PL179619B1

PL179619B1 - Kompozycja przylepna do sluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179619B1
Application number: PL95317257A
Authority: PL
Inventors: Peter Putteman; Marc Karel Jozef Francois; Eric Carolus Leonarda Snoeckx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 2000-10-31
Also published as: KR970702719A; SK146996A3; RO117145B1; BG62754B1; ATE174790T1; BG100955A; NO964853L; NZ285761A; IL113742A; AP9600873A0; AP731A; MY113846A; DE69506857T2; CN1091590C; KR100369703B1; NO309507B1; PL317257A1; JPH10500121A; EP0759741A1; DE69506857D1

Abstract

1. Kompozycja przylepna do sluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego, zna- mienna tym, ze zawiera 10 - 70% wagowych cyklodekstryny lub jej pochodnej w odniesieniu do calkowitej masy srodka, 0,1 - 5% wagowych substancji czynnej w odniesieniu do calkowi- tej masy kompozycj i i odpowiednia ilosc kwasu lub zasady, która utrzymuje pH kompozycj i w zakresie 1 - 4. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja przylepna do śluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego.

Rozwijanie skutecznych i łatwo stosowanych kompozycji przeznaczonych do podawania dopochwowo wymaga zadowalającej przylepności kompozycji do śluzowych błon pochwy w celu zapobiegania wydzielania produktu. Tak więc dopochwowe kompozycje, korzystnie powinny wykazywać odpowiednie właściwości przylepne do śluzówki. Żele, piany, kremy, czopki i tabletki obecnie stosowane w celu leczenia chorób pochwy, bardzo szybko tracą swą wartość po wprowadzeniu do pochwy i wykazują niedostateczną przylepność do ścianek pochwy. Dlatego często po podaniu leku zachodzi nieprzyjemne wyciekanie i skuteczność takich preparatów jest ograniczona.

Niniejszy wynalazek rozwiązuje ten problem, gdyż zapewnia kompozycję przylepną do śluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego, która według wynalazku zawiera 10 - 70% wagowych cyklodekstryny lub jej pochodnej w odniesieniu do całkowitej masy środka, 0,1 - 5% wagowych substancji czynnej w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji i odpowiednią ilość kwasu lub zasady, która utrzymuje pH kompozycji w zakresie 1 - 4.

Kompozycja według wynalazku jako substancję czynną korzystnie zawiera itrakonazol.

Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera 0,1- 5% itrakonazolu, 10 - 70% cyklodekstryny lub jej pochodnej, przy czym stosunek itrakonazolu do cyklodekstryny wynosi od 1:700 do 1:2,0,05 - 5% środka zagęszczającego, 0,5 -10% środka emulgującego, 0,5 -10% środka stabilizującego, 0,5 - 50% dermatologicznie dopuszczalnego oleju, bufor, kwas lub zasadę w ilości utrzymującej pH kompozycji w zakresie 1 - 4, przy czym stosunek i wartości procentowe podano jako wielkości wagowe.

W szczególnie korzystnej postaci kompozycja według wynalazkujest typu woda w oleju.

Przedmiotem działania przylepnych do śluzówki kompozycj i mogąbyć błony śluzówki, na przykład, nosa, ust, a zwłaszcza pochwy. Korzystnie kompozycja obejmuje takie leki jak, na przykład, środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, antykoncepcyjne lub szczególnie przeciwgrzybicze. Jako środki przeciwgrzybicze kompozycja może obejmować, na przykład, miko179 619 nazol, klotrimazol, ketokonazol, terkonazol, ekonazol, butokonazol, flukonazol i korzystnie itrakonazol.

A więc, przedmiotem wynalazku są przylepne do śluzówki emulsje obejmujące itrakonazol i cyklodekstrynę iub jej pochodne w ilości pomiędzy 10% i 70% wagowymi w odniesieniu do łącznej masy kompozycji. Ewentualnie wymieniona kompozycja może obejmować, poza cyklodekstryną, również dodatkowe składniki o właściwościach przylepiania się do śluzówki.

Itrakonazol jest związkiem przeciwgrzybiczym o szerokim zakresie działania, ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4 267 179. Poza ich korzystnymi właściwościami przylepiania do śluzówki, kompozycje z itrakonazolem według niniejszego wynalazku, wykazują również inne zalety. Kompozycje te wykazują wyższą procentową wartość wyleczeń przy stosowaniu w chorobach pochwy i niższy stopień nawrotów choroby, w porównaniu z innymi, dostępnymi w handlu kompozycjami przeciwgrzybiczymi. Ponadto kompozycje z itrakonazolem charakteryzuje dobra stabilność fizykochemiczna.

Nazwa chemiczna itrakonazolu jest następująca:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1 -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on. Określenie „itrakonazol”, stosowane w niniejszym opisie, oznacza wolną zasadę, sól addycyjną dopuszczoną do stosowania w farmacji, ich stereochemicznie izomeryczne postacie i ich postacie tautomeryczne. Korzystnie itrakonazol jest związkiem w postaci (+/-)-cis i w postaci wolnej zasady.

Postać soli addycyjnej można uzyskać, za pomocą reakcji związku w postaci zasadowej z odpowiednim kwasem. Określenie odpowiedni kwas obejmuje, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak, kwasy chlorowcowodorowe, na przykład, kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, hydroksybursztynowy, dihydroksybursztynowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowty, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy,

2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Określenie „sól addycyjna” stosowane w niniejszym opisie obejmuje również solwaty. Wymienione solwaty znajdująsię również w zakresie niniejszego wynalazku. Przykłady takich solwatów obejmują, na przykład, wodziany, solwaty z alkoholami i tym podobne.

Tworzenie soli addycyjnych leku można przeprowadzać w celu zwiększenia jego rozpuszczalności w fazie wodnej.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają cyklodekstrynę (CD) lub jej pochodne. Odpowiednimi pochodnymi cyklodekstryny są α-, β-, γ-cyklodekstryny lub ich etery lub ich etery mieszane, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych w anhydroglikozowej jednostce cyklodekstryny została podstawiona grupą ^-alkilową, zwłaszcza grupą metylową, etylową lub izopropylową; grupąhydrbksy-(C₁.₆alkilową), zwłaszcza hydroksyetylową, hydroksypropylową, lub hydroksybutylową; grupąkarboksy-fCj.--alkilową), zwłaszcza karboksymetylową, lub karboksyetylową; grupą C^-alkilokarbonylową, zwłaszcza acetylową; grupą (C₁_--alkdksy)karbdnylo(C_l_--alkilową) lub karbbksy(C_l.--alkilo)oksy(C₁.--alkllową), zwłaszcza karboksymetoksypropylową lub karboksyetoksyprbpylbwą; grupą (C, .--alkil^karbonyloksy(C,.--alkilową), zwłaszcza 2-acetyloksypropylową. Jako czynniki kompleksujące i/lub rozpuszczające warto wymienić β-CD, 2,6-dimetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-e-CD,

2-hydroksyetylo-Y-CD, 2-hydroksypropylo-Y-CD, oraz ^-karboksymetoksy^ropylo-e-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-e-CD.

Określenie „mieszany eter” oznacza pochodne cyklodekstryny, w których przynajmniej dwie grupy hydroksylowe w jednostce cyklodekstryny są przeprowadzone w grupy eterowe z różnymi grupami takimi jak, na przykład,' hydroksypropylową i hydroksyetylową.

Wartość średniego podstawienia molowego (M. S.) 'stosuje się w celu określenia średniej liczby moli grup alkoksylowych w odniesieniu do mola anhydroglikozy. Wartość średniego pod4

179 619 stawienia molowego można określić za pomocąróżnych metod analitycznych, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektroskopia masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od stosowanej metody, dla tej samej pochodnej cyklodekstryny można uzyskać wartości nieznacznie różniące się między sobą. W przypadku hydroksyalkilowej pochodnej cyklodekstryny, stosowanej do kompozycji według niniejszego wynalazku średnia wartość podstawienia molowego określana metodą spektroskopii masowej waha się w zakresie 0,125 do 10, zwłaszcza 0,3 do 3 lub od 0,3 do 1,5. Korzystnie średnia wartość podstawienia molowego zawiera się w zakresie od około 0,3 do około 0,8, zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5 i najkorzystniej wynosi około 0,4. Średnie wartości określane metodą magnetycznego rezonansu jądrowego lub metodą spektroskopii w podczerwieni korzystnie wahają się w zakresie 0,3 do 1, zwłaszcza od 0,55 do 0,75.

Określenie średni stopień podstawienia (D. S.) oznacza średnią ilość podstawionych grup hydroksylowych w jednostce anhydroglikozy. Wartość średniego podstawienia molowego można określić za pomocąróżnych metod analitycznych, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektroskopia masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od stosowanej metody, dla tej samej pochodnej cyklodekstryny można uzyskać wartości nieznacznie różniące się między sobą. W przypadku pochodnej cyklodekstryny, stosowanej do kompozycji według niniejszego wynalazku średnia wartość podstawienia molowego określana metodą spektroskopii masowej waha się w zakresie 0,125 do 3, zwłaszcza 0,2 do 2 lub od 0,2 do 1,5. Korzystnie średni stopień podstawienia zawiera się w zakresie od około 0,2 do około 0,7, zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5 i najkorzystniej wynosi około 0,4. Średnie wartości określane metodą magnetycznego rezonansu jądrowego lub metodą spektroskopii w podczerwieni korzystnie waha się w zakresie 0,3 do 1, zwłaszcza od 0,55 do 0,75.

Korzystnie ilość niepodstawionej β- lub γ-cyklodekstryny jest mniejsza niż 5% całej cyklodekstryny, zwłaszcza mniejsza niż 1,5%. Szczególnie interesującą pochodną cyklodekstryny jest statystycznie metylowana β-cyklodekstryna. Bardziej szczegółowo, hydroksyalkilowe pochodne β- i γ-cyklodekstryny stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku są pochodnymi cyklodekstryny częściowo podstawionymi w których średni stopień alkilowania grup hydroksylowych w różnych położeniach w jednostce anhydroglikozy, waha się w granicach od około 0% do 20% dla położenia 3,2% do 70% dla położenia 2 i około 5% do 90% dla położenia 6.

Najkorzystniejszymi pochodnymi cyklodekstryny stosowanymi w kompozycji według niniejszego wynalazku, są częściowo podstawione etery lub mieszane etery β-cyklodekstryny posiadające podstawnikhydroksypropylowy, hydroksyetylowy, a zwłaszcza 2-hydroksypropylowy i/lub 2-(1-hydroksypropylowy). Najkorzystniejszą pochodną cyklodekstryny stosowaną w kompozycjach według niniejszego wynalazku jest hydroksypropyloRcyklodekstryna o średnim podstawieniu molowym w zakresie od 0,35 do 0,50 i zawierająca mniej niż 1,5% niepodstawionych β-cyklodekstryn. Wartość średniego podstawienia molowego określana za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego lub widma w podczerwieni korzystnie waha się w granicach 0,55 do 0,75.

Podstawione cyklodekstryny można wytwarzać zgodnie ze sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer US-3459731, europejskich opisach patentowych numery EP-A-0149197 i EP-A-0197571, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer US-4535152, światowym opisie patentowym numer WO-90/12035 i w brytyjskim opisie patentowym numer GB-2189245. Inne pozycje literaturowe opisujące cyklodekstryny odpowiednie do zastosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku, które stanowią przewodnik do wytwarzania, oczyszczania i analizowania cyklodekstryn obejmują poniższe odnośniki: „Cyclodextrin Technology” József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) w części Cuclodextrins in Pharma-ceuticals; „Cyclodextrin Chemistry” M. L. Bender i współpracownicy, Springer-Verlag, Berlin (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry”, tom 12, M. L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) w części The Schardinger Dextrins, Dexter French, strony 189-260; „Cyclodextnns and their Inclusions Complexes” J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapeszt, Węgry (1982); I. Tabushi, Acc.

179 619

Chem. Research, 1982, 15, strony 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, strony 343-361 (1981); A. R Croft i A. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, strony 1417-1474 (1983); Ine i współpracownicy, Pharmaceutical Research 5, strony 713-716 (1988); Pitha i współpracownicy, Int. J. Pharm. 29,73, (1986); niemieckie opisy patentowe numery DE-3118218 i DE-3317064; europejski opis patentowy numer EP-A-94157; opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki numery US-4659696 i US-4383992.

Cyklodekstryna i jej pochodne znane sąjako środki rozpuszczające i/lub zwiększające rozpuszczalność. Szczególnie w kompozycji z itrakonazolem, według niniejszego wynalazku, cyklodekstryna wywiera korzystne działanie na rozpuszczalność tego środka przeciwgrzybowego w wodnej fazie kompozycji. Niespodziewanie, kompozycje zawierające więcej niż 10% wagowych, w odniesieniu do łącznej masy preparatu z cyklodekstryną lub jej pochodną wykazują zwiększone użyteczne właściwości przylepne w odniesieniu do śluzówki.

W niniejszym opisie ilości każdego ze składników emulsji wyraża się w procentach wagowych w odniesieniu do łącznej masy preparatu. Podobnie stosunki wyraża się jako stosunki wagowo-wagowe.

Bardziej szczegółowo, stężenie leku może wahać się w zakresie od 0,1% do 20%, korzystnie od 0,5% do 10%, bardziej korzystnie od 1% do 5%, w szczególności 1% do 2%. Ilość cyklodekstryny w kompozycjach według niniejszego wynalazku waha się w zakresie od 10% do około 70%, korzystnie od 25% do 60%, w szczególności wynosi 40% do 50%. Zwykle stosunek leku, zwłaszcza itrakonazolu do cyklodekstryny waha się w zakresie od około 1:700 do 1:2, korzystnie od 7:120 do 1:10, w szczególności waha się pomiędzy 1:50 i 125.

Emulsje według niniejszego wynalazku zawierająfazę wodnąi fazę olejową. Kompozycje mogą tworzyć postać emulsji typu - olej w wodzie - (O/W), w których faza olejowajest fazą wewnętrzną lub zawieszoną, podczas gdy faza wodna jest fazą zewnętrzną lub fazą ciągłą. Wymienione emulsje O/W wykazują tę zaletę, że lek, zwłaszcza itrakonazol, rozpuszcza się w wodzie, która jako faza zewnętrzna ma bezpośredni kontakt z błoną śluzówki. Ta ostatnia właściwość pozwala na zwiększenie skuteczności leku i może pozwolić na obniżenie liczby niezbędnych stosowań w jednostce czasu.

Alternatywnie, kompozycje mogą przyjmować postać emulsji typu - woda w oleju (W/O), w których faza wodna jest fazą wewnętrzną lub fazą zawieszoną, podczas gdy olej stanowi fazę zewnętrzną lub fazę ciągłą. Emulsja W/O wykazuje zalety wynikające z korzystnych właściwości zwilżających i optymalnych zdolności przylegania do śluzówki, tym samym stanowi korzystne użyteczne wcielenie wynalazku. Korzystnie faza olejowa emulsji obejmuje oleje mineralne, zwłaszcza olej parafinowy.

Kompozycje można stosować w postaci konwencjonalnych produktów, takich jak, kremy, kapsułki, pessarium, kapsułki żelatynowe, powlekane tampony, preparaty do bezpośredniego wprowadzania do pochwy za pomocą tub do wyciskania lub wyciskanych mechanicznie (pianki w rozpylaczu, ang. spray) i tym podobne.

Oprócz leku i cyklodekstryny, wymienione kompozycje mogą zawierać również różne dodatki, takie jak, środki emulgujące, układy buforowe, kwasy lub zasady, środki stabilizujące, środki zagęszczające, środki ochraniające i tym podobne.

Odpowiednie środki emulgujące obejmują, na przykład, anionowe, kationowe lub bardziej korzystnie niejonowe środki emulgujące, takie jak, na przykład, estry sacharozy; estry glikozy; polioksyetylowane estry kwasów tłuszczowych; polioksyetylowane etery alkoholi tłuszczowych; estry gliceryny, na przykład, monostearynian gliceryny; estry sorbitanu, na przykład, monopalmitynian sorbitanu (= Span 40®), monostearynian sorbitanu (= Span 60®); estrowe polioksyetylenowe pochodne sorbitanu, na przykład, polisorbat 40 (=Tween 40®), polisorbat 60 (= Tween 60®), kopolimer wielohydroksylowy dimetikon cetylowy i tym podobne. Korzystnie stosuje się kopolimer wielohydroksylowy dimetikon cetylowy w ilości 0,5% do 10%, korzystnie w ilości około 2%.

Układy buforowe obejmują mieszaniny odpowiednich ilości kwasu, takiego jak, fosforowy, bursztynowy, winowy, mlekowy lub cytrynowy i zasady, zwłaszcza wodorotlenku sodowego lub

179 619 itrakonazol w liości cyklodekstrynę w ilości środek zagęszczający w iiości środek emulgujący w ilości środek stabilizujący w ilości wodorofosforanu dwusodowego. Korzystnie wymieniony układ buforowy utrzymuje wartość pH postaci farmaceutycznej w granicach 1 do 4, bardziej korzystnie w granicach 2 do 3. Alternatywnie wartość pH kompozycji można doprowadzić za pomocą dodawania kwasu, takiego jak, kwas solny lub zasady, takiej jak, wodorotlenek sodowy i tym podobnych. Kompozycja według niniejszego wynalazku o wartości pH poniżej 3 będzie dobrze tolerowana przez błony śluzowe pochwy. Jest to informacja niespodziewana, gdyż wartość pH kompozycji stosowanych dopochwowo, zwykle utrzymuje się tylko na poziomie nieznacznej kwasowości (pH około 4). Jednak niższa wartość pH kompozycji wywiera korzystny wpływ na jej przeciwbakteryjne działanie.

Odpowiednimi czynnikami stabilizującymi, które zwiększająfizykochemiezriąstabilność kompozycji, są na przykład, sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodowy i tym podobne,

1.2- propanodiol, gliceryna i tym podobne. Korzystnie stosuje się chlorek sodowy i 1,2-propanodiol, w ilości od 0,5% do 5%, każdego, korzystnie w ilości około 1% chlorku sodowego i 3%

1.2- propanodiolu.

Lepkość wymienionej kompozycji można zwiększać za pomocą dodania środka zagęszczającego, takie jak, na przykład, środek liofobowy, taki jak, na przykład, 1-oktadekanol, 1-heksadekanol, monostearynian gliceryny, wosk Carnuba, wosk pszczeli, trihydroksystearynian i tym podobne; lub środek liofilowy, taki jak, na przykład, pochodne celulozy, na przykład, karboksymetyloceluloza sodowa; glikol polietylenowy; chityna i jej pochodne, na przykład chitosan; poloksamery; glinki; naturalne gumy, pochodne skrobii i tym podobne. Korzystnie stosuje się trihydroksystearynian w ilości 0,05 do 5%, korzystnie w ilości około 0,5%.

Korzystne kompozycje zawierają:

ci 0,1 do 5%;

;i 10 do 70%;

;i 0,05 do 5%;

' 05 do 10% ; oaaz ' 0,5 do 10%.

Bardziej korzystne kompozycje zawierają, w procentach wagowych w odniesieniu do łącznej masy kompozycji:

(a) 0,5 do 3% itrakonazolu;

(b) 30 do 70% cyklodekstiyny;

(c) 0,1 do 1% środka zagęszczającego;

do 5% środka emulgującego;

do 4% środka stabilizującego;

bufor, kwas lub zasadę, w celu utrzymania wartości pH na poziomie pomiędzy 1 i 3;

0,5 do 50%) oleju dopuszczonego do stosowania na powierzchnię skóry; oraz wodę.

Szczególnie korzystna kompozycja, w przybliżonych wartościach procentowych, w odniesieniu do łącznej masy kompozycji, zawiera:

(a) 1% itrakonazolu;

około 43% hydroksy-P-cyklodekstryny;

0,5%) trihydroksystearynianu;

2% kopolimeru wielohydroksylowego dimetikonu cetylu;

1% chlorku sodowego i 3% 1,2-propandiolu;

około 0,4% kwasu solnego i dostateczną ilość wodorotlenku sodowego, w celu utrzymania wartości pH kompozycji na poziomie około 2,7;

20% oleju parafinowego;

wodę.

Inna szczególnie korzystna kompozycja w przybliżonych wartościach procentowych, w odniesieniu do łącznej masy kompozycji, zawiera:

(a) 2% itrakonazolu;

(d) (e) (f) (g) (h) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)

179 619 (b) około 50% hydroksy-P-cyklodekstryny;

(c) 0,5% trihydroksystearynianu;

(d) 2% kopolimeru wielohydroksylowego dimetikonu cetylu;

(e) 1% chlorku sodowego i 3% 1,2-propandiolu;

(f) około 0,9% kwasu solnego i dostateczną ilość wodorotlenku sodowego, w celu utrzymania wartości pH kompozycji na poziomie około 2,2;

(g) 12.5% oleju parafinowego;

(h) wodę.

W celu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość leku i cyklodekstryny dokładnie miesza się z wodąi fazą olejową emulsji. Korzystny sposób wytwarzania wymienionych kompozycji obejmuje następujące etapy:

(1) przygotowuje się wodną fazę zawierającą lek i cyklodekstrynę;

(2) do fazy (1) dodaje się kwas, zasadę lub bufor do uzyskania pożądanej wartości pH;

(3) olejową fazę wytwarza się za pomocą mieszania w temperaturze w granicach 80 do 85°C;

(4) fazę (3) oziębia się do temperatury poniżej 40°C i dodaje środki emulgujące;

(5) łączy się fazę (2) z fazą (4) w czasie mieszania.

Ewentualnie uzyskane tym sposobem kompozycje można poddawać homogenizacji znanymi sposobami.

Ewentualnie powyższe postępowanie można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, na przykład, w atmosferze azotu lub argonu pozbawionego tlenu. Korzystnie można stosować lek w postaci zmikronizowanej. Zmikronizowaną postać można wytwarzać sposobami mikronizacji znanymi w tej dziedzinie wiedzy, na przykład, za pomocą mielenia w odpowiednich młynach i przesiewania przez odpowiednie sita.

Kompozycje według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie w zapobieganiu, zmniejszaniu lub leczeniu chorób błon śluzowych i stanów chorobowych z nimi związanych, zwłaszcza zakażeń pochwy u ciepłokrwistych zwierząt, zwłaszcza u ludzi. Sposób zapobiegania lub leczenia powyżych chorób obejmuje podawanie dopochwowo wymienionych powyżej ciepłokrwistym ssakom kompozycji opisanej powyżej, w ilości skutecznej dla zapobiegania, zmniejszenia lub wyleczenia tych stanów chorobowych.

Zwykle rozważa się, że skuteczne dawkowanie wymienionej powyżej kompozycji obejmuje podawanie raz dziennie w czasie około 1do 3 dni. Jest oczywistym, że wymienione skuteczne dawkowanie można zmniejszyć lub zwiększyć w zależności od wrażliwości pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza zalecającego kompozycję według niniejszego wynalazku. Dlatego wymienione powyżej, skuteczne dawkowanie stanowi jedynie przykład i nie zamieszcza się go w celu ograniczania zakresu lub możliwości stosowania wynalazku w jakimkolwiek wymiarze.

Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania wynalazku we wszystkich jego aspektach, bez ograniczania jego zakresu.

Przykład 1: F1 (krem).

Składnik itrakonazol kwas solny (czysty do analizy) hydroksypropylo- β-CD

1,2-propanodiol wodorotlenek sodowy w ilości koniecznej do doprowadzenia pH chlorek sodowy olej parafinowy kopolimer wielohydroksylowy dimetikon cetylu

Ilość, mg/g kremu 10 4,4

436 do 2,7

U

220 trihydroksystearynian 5 oczyszczona woda w ilości koniecznej do 1 g.

179 619

Sposób postępowania:

(1) 10 mg itrakonazolu i 4,4 mg kwasu solnego rozpuszcza się w 30 mg

1.2- propanodiolu, mieszając w temperaturze 35-40°C;

(2) 436 mg hydroksypropylo-P-CD rozpuszcza się w 284,6 mg oczyszczonej wody, w czasie mieszania;

(3) następnie, łączy się fazę (1) z fazą (2), za pomocą mieszania;

(4) 10 mg chlorku sodowego rozpuszcza się w fazie (3) za pomocą mieszania;

(5) stężonym roztworem wodorotlenku sodowego wartość pH doprowadza się do 2,7;

(6) 200 mg oleju parafinowego i 5 mg trihydroksystearymanu miesza się przy szybkości obrotów (25 obrotów/minutę) w temperaturze 80-85 °C w czasie 30 minut;

(7) fazę (6) oziębia się w czasie mieszania do temperatury 40°C i w czasie mieszania dodaje 20 mg kopolimeru wielohydroksylowego dimetikon cetylu;

(8) następnie fazę (5) i fazę (7) łączy się i miesza w czasie 30 minut.

Sposobem podobnym wytwarza się:

F2 (krem)

Składnik Hoóść mg/g kremu itrakonazol 20 kwas solny (czysty do analizy) 8,9 hydroksypropylo-P-CD 500

1.2- propanodiol 30 wodorotlenek sodowy w ilości koniecznej do doprowadzenia pH do 2,,2 chlorek sodowy 10 olej parafinowy 125 kopolimer wielohydroksylowy dimetikon cetylu 20 trihydroksystearynian 5 oczyszczona woda w ilości koniecznej do 1 g.

F3 (krem)

Składnik Ilość, mg/g kremu itrakonazol 25 kwas solny (czysty do analizy) 11,1 hydroksypropylo-P-CD 530

1,2-propanodiol 33 wodorotlenek sodowy w ilości koniecznej do doprowadzenia pH do 2 olej parafinowy 45 kopolimer wielohydroksylowy dimetikon cetylu 15 trihydroksystearynian 5 oczyszczona woda w ilości koniecznej do 1 g.

Przykład 2

Sześciu samicom królików rasy New Zealand White dopochwowo podaje się 0,05 g kremu F3 na kilogram wagi ciała. Wszystkie zwierzęta bada się codziennie w czasie 4 tygodni pod kątem zdrowotnym, nienormalnego zachowania lub niezwykłego wyglądu, pojawiania się ubocznych klinicznych efektów i objawów podrażnienia, toksyczności i odpowiedzi farmakologicznej.

Wyniki:

Badany krem nie wywołuje działań pod kątem klinicznych objawów i zachowań. Nie obserwowano wyciekania z pochwy u żadnego z badanych zwierząt w czasie 4 tygodni badań.

179 619

Przykład 3 roztwór badany:

kwas benzoesowy 2 mg hydroksypropylo-p-CD 250 mg stężony kwas solny w ilości do pH 3,04 oczyszczona woda w ilości do 1 g.

Trzem samicom królików rasy Albino dopochwowo podaje się 0,25 g badanego roztworu na kilogram wagi ciała w czasie kolejnych 5 dni. Nie obserwowano wypierania preparatu u jakiegokolwiek badanego zwierzęcia w czasie 5 dni.

179 619

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja przylepna do śluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego, znamienna tym, że zawiera 10 - 70% wagowych cyklodekstryny lub jej pochodnej w odniesieniu do całkowitej masy środka, 0,1 - 5% wagowych substancji czynnej w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji i odpowiednią ilość kwasu lub zasady, która utrzymuje pH kompozycji w zakresie 1 - 4.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera itrakonazol.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 0,1 - 5% itrakonazolu, 10 70% cyklodekstryny lub jej pochodnej, przy czym stosunek itrakonazolu do cyklodekstryny wynosi od 1:700 do 1:2, 0,05 - 5% środka zagęszczającego, 0,5 - 10% środka emulgującego, 0,5 10% środka stabilizującego, 0,5 - 50% dermatologicznie dopuszczalnego oleju, bufor, kwas lub zasadę w ilości utrzymującej pH kompozycji w zakresie 1-4, przy czym stosunek i wartości procentowe podano jako wielkości wagowe.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest typu woda w oleju.