RU2164418C2 - Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения - Google Patents

Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2164418C2
RU2164418C2 RU96123916/14A RU96123916A RU2164418C2 RU 2164418 C2 RU2164418 C2 RU 2164418C2 RU 96123916/14 A RU96123916/14 A RU 96123916/14A RU 96123916 A RU96123916 A RU 96123916A RU 2164418 C2 RU2164418 C2 RU 2164418C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
composition
amount
derivative
compositions
Prior art date
Application number
RU96123916/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96123916A (ru
Inventor
Путтеман Петер
Карел Йозеф Франсуа Марк
Каролус Леонарда Снукс Эрик
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of RU96123916A publication Critical patent/RU96123916A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2164418C2 publication Critical patent/RU2164418C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и представляет собой применение циклолекстрина или его производного как мукоадгезива в эмульсии или водном растворе, причем упомянутые циклодекстрин или его производное используются в количестве от 10 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Изобретение позволяет создать более эффективную композицию за счет усиления ее адгезии к слизистым оболочкам. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Создание эффективной и легко выполнимой композиции для вагинального применения требует удовлетворительной адгезии композиции к слизистым оболочкам влагалища для того, чтобы предотвратить выделение продукта. Поэтому желательно, чтобы вагинальная композиция обнаруживала адекватные мукоадгезивные свойства. Гели, пены, кремы, суппозитории и таблетки, которые в настоящее время используются для лечения болезней влагалища, разрушаются очень быстро после введения в полость влагалища и имеют недостаточное биосцепление со стенками влагалища. В результате после введения часто случается неприятная утечка, и эффективность таких продуктов ограничена. Настоящее изобретение решает эту проблему предоставлением мукоадгезивной эмульсии, которая содержит от 10 мас.% до 70 мас.% циклодекстрина.
В частности, настоящее изобретение относится к применению циклодекстрина или его производного как мукоадгезива в эмульсии или водном растворе, причем указанный циклодекстрин или его производное используется в количестве от 10 мас. % до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Мукоадгезивные композиции, о которых идет речь, могут наноситься на слизистые оболочки, например, носа, полости рта и, особенно, влагалища. Предпочтительно композиция содержит лекарственное средство, такое как, например, антибактериальное, антивирусное, противозачаточное или, в частности, противогрибковое. Противогрибковыми средствами, которые могут быть введены в состав композиции настоящего изобретения, являются, например, миконазол, клотримазол, кетоконазол, терконазол, эконазол, бутоконазол, флуконазол и предпочтительно интраконазол.
С другой стороны, настоящее изобретение относится к мукоадгезивным эмульсиям, содержащим интраконазол и циклодекстрин или его производное в количестве от 10 мас.% до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Необязательно композиции настоящего изобретения могут содержать кроме циклодекстрина другие компоненты, имеющие мукоадгезивные свойства.
Интраконазол является противогрибковым соединением широкого спектра действия и описан в US 4267179. Кроме своих полезных мукоадгезивных свойств интраконазоловые композиции настоящего изобретения обнаруживают также то преимущество, что показатели эффективности лечения болезней влагалища выше, а частота рецидивов ниже по сравнению с коммерчески доступными противогрибковыми композициями. Более того, интраконазоловые композиции настоящего изобретения имеют превосходную физико-химическую стабильность.
Интраконазол - характерное название 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил) -2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил]-1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3H-1,2,4 -триазол-3-она. Термин "интраконазол", как он здесь используется, включает форму свободного основания, фармацевтически приемлемые соли присоединения, их стереохимически изомерные формы и их таутомерные формы. Предпочтительным интраконазоловым соединением является (±)-(цис)-форма формы свободного основания.
Формы присоединения кислоты могут быть получены реакцией формы свободного основания с подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную кислоту; азотную кислоту; фосфорную кислоту и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандиовая, пропандиовая, бутандиовая, (Z)- бутендиовая, (Е)-бутендиовая, 2-оксибутандиовая, 2,3- оксибутандиовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4- метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Термин "соль присоединения", упомянутый выше, включает также сольваты. Имеется в виду, что упомянутые сольваты должны быть включены в объем настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Образование соли присоединения лекарственного средства может быть выбрано с целью повышения растворимости лекарственного средства в водной фазе.
Композиции настоящего изобретения содержат циклодекстрин (ЦД) или его производное. Подходящими производными циклодекстрина являются α-,β-,γ-циклодекстрины или их простые эфиры, или смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6- алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом; гидрокси-C1-6-алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-C1-6-алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6-алкилкарбонилом, в частности ацетилом; C1-6-алкилоксикарбонил-C1-6-алкилом или карбокси-C1-6-алкилокси-C1-6-aлкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; C1-6-алкилкарбонилокси-C1-6-алкилом, в частности 2-ацетилоксипропилом. Особенно заслуживающими внимания, как комплексообразователи и/или солюбилизаторы, являются β-ЦД, 2,6-диметил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил γ-ЦД, 2-гидроксипропил-γ-ЦД и (2-карбоксиметокси)пропил-β- ЦД, а особенно - 2-гидроксипропил-β-ЦД.
Термин "смешанный простой эфир" обозначает производные циклодекстрина, в которых по меньшей мере две циклодекстриновые гидроксигруппы этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (М.З.) используется как мера среднего числа молей алкокси-звеньев на моль ангидроглюкозы. Величина М.З. может быть определена различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия в инфракрасной области (ИК). В зависимости от примененной методики могут быть получены слегка отличающиеся величины для одного данного производного циклодекстрина. В гидроксиалкильных производных циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению М.З., как определено масс-спектрометрией, находится в пределах от 0,125 до 10, особенно от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1,5. Предпочтительно величина М.З. колеблется в пределах приблизительно от 0,3 до 0,8, в частности от 0,35 до 0,5, и особенно - около 0,4. Величины М.З., определенные ЯМР или ИК, находятся преимущественно в пределах от 0,3 до 1, в особенности от 0,55 до 0,75.
Средняя степень замещения (С.З.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Величина С.З. может быть определена различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия в инфракрасной области (ИК). В зависимости от примененной методики могут быть получены слегка отличающиеся величины для одного данного производного циклодекстрина. В производных циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению С.З., как определено масс-спектрометрией, находится в пределах от 0,125 до 3, особенно - от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Преимущественно С.З. колеблется в пределах приблизительно от 0,2 до 0,7, в частности от 0,35 до 0,5, и особенно - около 0,4. Величины С.З., определенные ЯМР или ИК, преимущественно находятся в пределах от 0,3 до 1, в особенности - от 0,55 до 0,75.
Предпочтительно количество незамещенного β- или γ-циклодекстрина составляет менее 5% от общего содержания циклодекстрина, и в частности менее 1,5%. Особенно интересным производным циклодекстрина является беспорядочно (статистически) метилированный β-циклодекстрин. Еще более заслуживающими внимание гидроксиалкильными производными β- и γ-циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению являются частично замещенные производные циклодекстрина, в которых средняя степень алкилирования гидроксильных групп в различных положениях звеньев ангидроглюкозы составляет около 0% - 20% для положения 3, 2 - 70% для положения 2 и около 5% - 90% для положения 6.
Наиболее предпочтительными производными циклодекстрина для применения в настоящем изобретении являются частично замещенные простые эфиры β-циклодекстрина или смешанные простые эфиры, имеющие гидроксипропил-, гидрокосиэтил- и в особенности 2-гидроксипропил- и/или 2-(1-гидроксипропил)-заместители. Наиболее предпочтительным производным циклодекстрина для применения в композициях настоящего изобретения является гидроксипропил-β-циклодекстрин, имеющий М.З. в пределах от 0,35 до 0,50 и содержащий менее 1,5% незамещенного β-циклодекстрина.
Величины М.З., определенные ЯМР или ИК, колеблются в пределах от 0,55 до 0,75.
Замещенные циклодекстрины могут быть получены в соответствии со способами, описанными в US 3459731, EP-A 0149197, EP 0197571, US 4535152, ВОИС 90/12035 и GB 2189245. Другие ссылки, которые описывают циклодекстрины для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением и которые служат руководством для получения, очистки и анализа циклодекстринов, включают следующее: "Технология циклодекстрина", Джозеф Зейтли, Клувер Академик Паблишерз (1988) в главе "Циклодекстрины в фармацевтических препаратах"; "Химия циклодекстрина", М. Л.Бендер и др., Спрингер-Верлаг, Берлин (1978); "Достижения в химии углеводов", т. 12, М.Л.Волфром, Академик Пресс, Нью-Йорк (157) в главе "Шардинджер декстрины", Декстер Френч, стр. 189-260; "Циклодекстрины и их комплексы включения", Дж. Зейтли, Академиа Киадо, Будапешт, Венгрия (1982); И. Табуши, Асc. Кем. Ресиарч, 1982, 15, стр. 66-72; В. Санджер, Ангевандте Кемис, 92, стр. 343-361 (1981); А.П. Крафт и Р.А. Бартч, Тетраэдрон, 39, стр. 1417-1474 (1983); Ирай и др., Фармацевтикал Ресиарч, 5, стр. 713-716 (1988); Пита и др. Инт. Дж. Фарм, 29, 73 (1986); DE 3118219; DE 3317064; EP-A 94157; US 4659696 и US 4383992.
Циклодекстрин и его производные известны как агенты, улучшающие растворимость и/или стабильность. В частности, в итраконазоловых композициях настоящего изобретения циклодекстрин оказывает благоприятное воздействие на растворимость противогрибкового средства в водной фазе композиции. Неожиданно было найдено, что композиции, содержащие более 10 мас.% циклодекстрина или его производного от общей массы состава, обнаруживают полезные мукоадгезивные свойства.
Далее, количества каждого из ингредиентов в эмульсиях выражаются в массовых процентах по отношению к общей массе состава. Подобным образом обозначают массовые отношения.
В частности, концентрация лекарственного средства может изменяться в пределах от 0,1% до 20%, предпочтительно - от 0,5% до 10%, предпочтительнее - от 1% до 5% и особенно - от 1% до 2%. Количество циклодекстрина в композициях настоящего изобретения изменяется в пределах от 10% до 70%, предпочтительно - от 25% до 60% и особенно - от 40% до 50%. В основном, отношение количества лекарства, в частности интраконазола, к количеству циклодекстрина изменяется в пределах от 1:700 до 1:2, предпочтительно - от 7:120 до 1:10 и, в частности, находится между 1:50 и 1:25.
Эмульсии настоящего изобретения состоят из водной фазы и масляной фазы. Композиции могут принимать форму эмульсии масло-в-воде (М/В), в которой масляная фаза считается внутренней или дисперсной фазой, в то время как водная фаза считается внешней или непрерывной фазой (дисперсионная среда). М/В эмульсии настоящего изобретения имеют то преимущество, что лекарственное средство, в частности интраконазол, растворено в водной, следовательно, внешней фазе, которая находится в непосредственном контакте со слизистыми оболочками. Последнее будет повышать эффективность лекарственного средства и может снижать требуемое число аппликаций на единицу времени.
Альтернативно, композиции могут принимать форму эмульсии вода-в-масле (В/М), в которой водная фаза считается внутренней или дисперсной фазой, в то время как масляная фаза считается внешней или непрерывной фазой. Эмульсия В/М имеет то преимущество, что обнаруживает благоприятные свойства распространения по поверхности и оптимальные мукоадгезивные свойства, создавая, таким образом, наиболее благоприятный для пользователя вариант осуществления изобретения. Предпочтительно масляная фаза эмульсии содержит минеральное масло, а более конкретно, содержит парафиновое масло.
Композиции могут быть использованы в форме обычных продуктов, таких как кремы, капсулы, маточные кольца, желатиновые капсулы, покрытые тампоны, препараты для непосредственного введения во влагалище с помощью устройств с подающим наконечником с ручным или механическим давлением (распыление пены) и т.п.
Кроме лекарственного и циклодекстринового компонентов эмульсии настоящего изобретения могут также содержать различные добавки, такие как эмульгаторы, буферные системы, кислоты или основания, стабилизирующие вещества, загустители, консерванты и т.п.
Подходящими эмульгаторами являются, например, анионные, катионные или, более предпочтительно, неионогенные эмульгаторы, такие как, например, сложные эфиры сахарозы; сложные эфиры глюкозы; полиоксиэтилированные жирные сложные эфиры; полиоксиэтилированные простые эфиры жирных спиртов; сложные эфиры глицерина, например моностеарат глицерина; сложные эфиры сорбитана, например монопальмитат сорбитана (= Span 40, зарегистрированный товарный знак), моностеарат сорбитана (= Span 60®); полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбитана, например полисорбат 40 (= Tween 40®), полисорбат 60 (= Tween 60®), сополиол цетил-диметикон и т.п. Преимущественно используют сополиол цетил-диметикон в количестве от 0,5 до 10%, предпочтительно - в количестве приблизительно 2%.
Буферные cистемы содержат смеси подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и основания, в частности гидроксида натрия или вторичного кислого фосфата натрия. Предпочтительно, указанные буферные системы обеспечивают pH состава между 1 и 4, более предпочтительно - между 2 и 3. Альтернативно, pH композиции может быть зафиксирован добавлением кислоты, такой как хлористоводородная кислота, или основания, такого как гидроксид натрия, и т.п. Композиция настоящего изобретения, имеющая pH ниже 3, хорошо переносилась слизистыми оболочками влагалища. Это, очевидно, неожиданно, если иметь ввиду pH известных вагинальных композиций, которые обычно являются только слабокислыми (pH около 4). Также низкий pH композиции будет оказывать полезное влияние на антимикробное действие композиции.
Подходящими стабилизирующими веществами, которые обеспечивают физико-химическую стабильность композиции, являются, например, неорганические соли, например хлорид натрия и т.п., 1,2-пропандиол, глицерин и т.п. Предпочтительно хлорид натрия и 1,2-пропандиол используются, каждый, в количестве от 0,5 до 5%, предпочтительно хлорид натрия - в количестве приблизительно 1% и 1,2-пропандиол - в количестве 1%.
Вязкость составов настоящего изобретения может быть повышена добавлением загустителей, таких как, например, лиофобные вещества, такие как, например, 1-октадеканол, 1-гексадеканол, моностеарат глицерина, карнаубский воск, пчелиный воск, тригидроксистеарат и т.п.; или лиофильные вещества, такие как, например, производные целлюлозы, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль; хитин и его производные, например хитозан; полоксамеры; глины; натуральные камеди; производные крахмала и т.п. Предпочтительно использовать тригидроксистеарат в количестве от 0,05 до 5%, более предпочтительно - в количестве приблизительно 0,5%.
Предпочтительными композициями являются композиции, имеющие состав в мас.%:
интраконазол - от 0,1 до 5%;
циклодекстрин - от 10 до 70%;
загуститель - от 0,05 до 5%;
эмульгатор - от 0,5 до 10% и
стабилизирующее вещество - от 0,5 до 10%.
Более предпочтительные составы композиций следующие:
(а) 0,5 - 3% интраконазола;
(б) 30 - 70% циклодекстрина;
(в) 0,1 - 1% загустителя;
(г) 1 - 5% эмульгатора;
(д) 1 - 4% стабилизирующего вещества;
(е) буфер, кислоту или основание для обеспечения pH композиции между 1 и 3;
(ж) 0,5 - 50% дерматологически приемлемого масла и
(з) воду.
Особенно предпочтительная композиция содержит приблизительно, по массе по отношению к общей массе композиции,
(а) 1% интраконазола;
(б) около 43% гидроксипропил-β-циклодекстрина;
(в) 0,5% тригидроксистеарата;
(г) 2% сополиола цетил-диметикон;
(д) 1% хлорида натрия и 3% 1,2-пропандиола;
(е) около 0,4% хлористоводородной кислоты и достаточное количество гидроксида натрия для обеспечения pH композиции около 2,7;
(ж) 20% парафинового масла и
(з) воду.
Другая особенно предпочтительная композиция содержит приблизительно, по массе по отношению к общей массе композиции,
(а) 2% интраконазола,
(б) около 50% гидроксипропил-β-циклодекстрина;
(в) 0,5% тригидроксистеарата;
(г) 2% сополиола цетил-диметикон;
(д) 1% хлорида натрия и 3% 1,2-пропандиола;
(е) около 0,9% хлористоводородной кислоты и достаточное количество гидроксида натрия для обеспечения pH композиции около 2,2;
(ж) 12,5% парафинового масла и
(з) воду.
Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства и циклодекстрин соединяют в гомогенную смесь с водной и масляной фазой эмульсии. В предпочтительном варианте приготовление эмульсии настоящего изобретения содержит следующие стадии:
(1) готовят водную фазу, содержащую лекарственное средство и циклодекстрин;
(2) кислоту, основание или буферные вещества добавляют к фазе (1) до достижения желательного pH;
(3) масляную фазу готовят при перемешивании при температуре 80 - 85oC;
(4) фазу (3) охлаждают ниже 40oC и добавляют эмульгаторы;
(5) фазу (2) и фазу (4) смешивают при помощи мешалки.
Полученные таким образом композиции могут быть необязательно гомогенизированы с использованием приемов, известных в технике.
Необязательно, вышеупомянутую процедуру проводят в инертной атмосфере, например, азота или свободного от кислорода аргона. Может быть полезно использовать микронизированные формы лекарственного средства. Микронизированные формы могут быть получены известными способами микронизации, например размалыванием в подходящих мельницах и просеиванием через подходящие сита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанных выше композиций для профилактики, облегчения или лечения болезней слизистых оболочек, в частности влагалища.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики, облегчения или лечения нарушений слизистых оболочек и связанных с ними болезненных состояний, в частности инфекций влагалища, у теплокровных животных, в частности, у человека, который включает введение во влагалище упомянутым теплокровным животным описанной выше композиции в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения или лечения болезни.
Вообще, предполагается, что эффективной дозировкой композиции настоящего изобретения должна быть обработка один раз в сутки в течение 1-3 суток. Очевидно, что указанная эффективная дозировка может быть уменьшена или увеличена в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего применение композиции настоящего изобретения. Поэтому упомянутая выше эффективная дозировка является только ориентировочной и не должна в какой-либо степени ограничивать объем или применение изобретения.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации объема настоящего изобретения в его различных проявлениях, но не предназначены для его ограничения.
Пример 1: F1 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 10
Хлористоводородная кислота р.а. - 4,4
Гидроксипропил-β-ЦД - 436
1,2-Пропандиол - 30
Гидроксид натрия - pH 2,7
Хлорид натрия - 10
Парафиновое масло - 200
Сополиол цетил-диметикон - 20
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода (q.s. ad) - 1 г
Процедура приготовления:
(1) 10 мг итраконазола и 4,4 мг хлористоводородной кислоты растворяют в 30 мг 1,2-пропандиола при перемешивании при 35-40oC;
(2) 436 мг гидроксипропил-β-ЦД растворяют в 284,6 мг очищенной воды при перемешивании;
(3) затем фазу (1) и фазу (2) смешивают при перемешивании;
(4) 10 мг хлорида натрия растворяют в фазе (3) при перемешивании;
(5) добавляют концентрированный гидроксид натрия до pH 2,7;
(6) 200 мг парафинового масла и 5 мг тригидроксистеарата смешивают при перемешивании (25 об/мин) при 80-85oC в течение 30 мин;
(7) фазу (6) охлаждают при перемешивании до температуры ниже 40oC и добавляют 20 мг сополиола цетил-диметикон при перемешивании;
(8) затем фазу (5) и фазу (7) смешивают при перемешивании в течение 30 мин.
Подобным образом приготовляют кремы F2 и F3.
F2 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 20
Хлористоводородная кислота р.а. - 8,9
Гидроксипропил-β-ЦД - 500
1,2-пропандиол - 30
Гидроксид натрия q.s. - pH 2,2
Хлорид натрия - 10
Парафиновое масло - 125
Сополиол цетил-диметикон - 20
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
F3 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 25
Хлористоводородная кислота р. а. - 11,1
Гидроксипропил-β-ЦД - 530
1,2-пропандиол - 35
Гидроксид натрия q.s. - pH 2
Парафиновое масло - 45
Сополиол цетил-диметикон - 15
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
Пример 2
Шести самкам новозеландского белого кролика вводят интравагинально 0,05 г крема F3 на кг массы тела. Всех животных подвергают обследованию ежедневно в течение 4 недель для выявления клинических признаков ухудшения здоровья, аномального поведения или необычного внешнего вида, случаев неблагоприятных клинических эффектов и проявлений раздражающей, токсической фармакологической реакции.
Выводы
Крем при испытании не оказывает воздействия на клинические признаки и поведение. Никакой утечки из влагалища не наблюдается ни у одного из подопытных животных в течение 4-недельного периода.
Пример 3
Проверяемый раствор:
Бензойная кислота - 2 мг
Гидроксипропил-β-ЦД - 250 мг
Концентрированная HCl q.s - pH 3,04
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
Трем самкам кроликов альбиносов вводят интравагинально 0,25 г проверяемого раствора на кг массы тела в течение 5 дней. Никакого выброса препарата не наблюдается ни у одного из подопытных животных в течение 5-дневного периода.

Claims (9)

1. Применение циклодекстрина или его производного в качестве мукоадгезива в эмульсии или водном растворе.
2. Применение по п.1, где композиция представляет собой лекарственное средство.
3. Применение по п.2, где лекарственное средство является вагинальным препаратом.
4. Композиция, обладающая противогрибковым действием, представляющая собой мукоадгезивную эмульсию, содержащую итраконазол и циклодекстрин или его производное, причем циклодекстрин содержится в количестве от 10 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции.
5. Композиция по п.4, в которой количество циклодекстрина содержится в пределах от 30 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции.
6. Композиция по п.4, которая является эмульсией вода в масле.
7. Композиция по п.4, в которой рН составляет от 1 до 4.
8. Композиция по п.4, в которой массовое отношение итраконазола к циклодекстрину находится в пределах от 1 : 700 до 1 : 2.
9. Композиция по п.4, имеющая следующий состав, мас.%:
Итраконазол - 0,1 - 5
Циклодекстрин - 10 - 70
Загуститель - 0,05 - 5
Эмульгатор - 0,5 - 10
Стабилизирующий агент - 0,5 - 10
10. Способ получения композиции по любому из пп.4 - 9, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество интраконазола и циклодекстрина или его производное смешивают с водной и масляной фазой до однородного состояния.
RU96123916/14A 1994-05-18 1995-05-10 Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения RU2164418C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94201402.8 1994-05-18
EP94201402 1994-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96123916A RU96123916A (ru) 1999-02-27
RU2164418C2 true RU2164418C2 (ru) 2001-03-27

Family

ID=8216883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96123916/14A RU2164418C2 (ru) 1994-05-18 1995-05-10 Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5814330A (ru)
EP (1) EP0759741B1 (ru)
JP (1) JP3862748B2 (ru)
KR (1) KR100369703B1 (ru)
CN (1) CN1091590C (ru)
AP (1) AP731A (ru)
AT (1) ATE174790T1 (ru)
AU (1) AU680767B2 (ru)
BG (1) BG62754B1 (ru)
BR (1) BR9507873A (ru)
CZ (1) CZ285606B6 (ru)
DE (1) DE69506857T2 (ru)
DK (1) DK0759741T3 (ru)
EE (1) EE03304B1 (ru)
ES (1) ES2127529T3 (ru)
FI (1) FI964589A (ru)
HK (1) HK1010688A1 (ru)
HU (1) HU218082B (ru)
IL (1) IL113742A (ru)
MY (1) MY113846A (ru)
NO (1) NO309507B1 (ru)
NZ (1) NZ285761A (ru)
OA (1) OA10321A (ru)
PL (1) PL179619B1 (ru)
RO (1) RO117145B1 (ru)
RU (1) RU2164418C2 (ru)
SK (1) SK282623B6 (ru)
TW (1) TW438601B (ru)
WO (1) WO1995031178A1 (ru)
ZA (1) ZA954023B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8354095B2 (en) 2004-12-10 2013-01-15 Hallux, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US8591870B2 (en) 2004-12-10 2013-11-26 Hallux, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US9375558B2 (en) 2013-03-14 2016-06-28 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2188802T3 (es) * 1995-11-28 2003-07-01 Univ Johns Hopkins Med Vectores viricos de replicacion condicional y su uso.
ATE279173T1 (de) * 1996-10-24 2004-10-15 Procter & Gamble Verfahren zur verminderung von körpergeruch
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
WO1999033467A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ330726A (en) * 1998-06-18 2000-10-27 Dec Res Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate
GB9920167D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Avery Dennison Corp Pressure sensitive adhesive compositions
AU1911400A (en) * 1999-11-09 2001-06-06 Procter & Gamble Company, The Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
KR100388605B1 (ko) * 2000-06-13 2003-06-25 코오롱제약주식회사 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US7544348B2 (en) 2001-02-15 2009-06-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
NZ549469A (en) 2001-02-15 2009-02-28 Access Pharma Inc Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
AU2002350115A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
CN100384865C (zh) * 2001-11-02 2008-04-30 嵌入治疗公司 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物
US20030144362A1 (en) * 2002-01-28 2003-07-31 Utterberg David S. High viscosity antibacterials for cannulae
US20050042240A1 (en) * 2002-01-28 2005-02-24 Utterberg David S. High viscosity antibacterials
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US6824763B2 (en) 2002-05-30 2004-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Anti-fungal powder having enhanced excipient properties
US7977532B2 (en) 2002-09-05 2011-07-12 The Procter & Gamble Company Tampon with clean appearance post use
US20060140990A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
BRPI0414500A (pt) * 2003-09-19 2006-11-07 Drugtech Corp formulação farmacêutica composição para tratar uma infecção vaginal, e, métodos para tratar uma infecção vaginal, para estabilizar uma formulação de clindamicina, para tratar ou prevenir uma recorrência de uma infecção vaginal em uma paciente e para tratar condições vaginais
US20060024372A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Utterberg David S High viscosity antibacterials
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
AU2006244260A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Drugtech Corporation Modified-release pharmaceutical compositions
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) * 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EA200870153A1 (ru) * 2006-01-05 2008-12-30 Драгтек Корпорейшн Композиция и способ ее использования
CA2635994A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Drugtech Corporation Drug delivery system for bioadhesion to a vulvovaginal surface
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
SI3354276T1 (sl) 2007-11-13 2020-09-30 Meritage Pharma, Inc. Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnega vnetja
US20090143343A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20090264392A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
CN104491864A (zh) 2008-04-21 2015-04-08 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
EP2306975A4 (en) 2008-07-21 2012-10-31 Otonomy Inc CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS MODULATING THE OTIC STRUCTURE AND MODULATING THE NATURAL IMMUNE SYSTEM AND METHODS OF TREATING OTIC DISORDERS
WO2010021636A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 The Regents Of The University Of California Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
CA2993645A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Otonomy, Inc. Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions
AU2017290256A1 (en) 2016-06-29 2019-01-17 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
ES2058503T5 (es) * 1988-03-29 1999-04-16 Univ Florida Formulaciones farmaceuticas para uso parenteral.
US5055303A (en) * 1989-01-31 1991-10-08 Kv Pharmaceutical Company Solid controlled release bioadherent emulsions
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
ATE138561T1 (de) * 1992-02-12 1996-06-15 Janssen Cilag S P A Liposomale itraconazol formulierungen
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
FR2719999B1 (fr) * 1994-05-17 1996-08-02 Georges Serge Grimberg Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Егоров И.С. Циклодекстрины: Научный обзор. - М., 1988. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8354095B2 (en) 2004-12-10 2013-01-15 Hallux, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US8591870B2 (en) 2004-12-10 2013-11-26 Hallux, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US8747820B2 (en) 2004-12-10 2014-06-10 Hallux, Inc. Methods for treating conditions of the nail unit
US9446009B2 (en) 2004-12-10 2016-09-20 Hallux, Inc. Methods for treating conditions of the nail unit
US9375558B2 (en) 2013-03-14 2016-06-28 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
US9498612B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
US10456568B2 (en) 2013-03-14 2019-10-29 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit

Also Published As

Publication number Publication date
DE69506857D1 (de) 1999-02-04
FI964589A0 (fi) 1996-11-15
AP731A (en) 1999-02-08
TW438601B (en) 2001-06-07
JPH10500121A (ja) 1998-01-06
AP9600873A0 (en) 1996-10-31
HU218082B (hu) 2000-05-28
SK282623B6 (sk) 2002-10-08
US5814330A (en) 1998-09-29
ZA954023B (en) 1996-11-18
HU9603188D0 (en) 1997-01-28
KR100369703B1 (ko) 2003-04-16
ATE174790T1 (de) 1999-01-15
CN1148335A (zh) 1997-04-23
CZ336996A3 (en) 1997-02-12
CZ285606B6 (cs) 1999-09-15
HUT76326A (en) 1997-08-28
NZ285761A (en) 1997-05-26
KR970702719A (ko) 1997-06-10
AU680767B2 (en) 1997-08-07
NO964853L (no) 1996-11-15
MY113846A (en) 2002-06-29
NO309507B1 (no) 2001-02-12
NO964853D0 (no) 1996-11-15
IL113742A0 (en) 1995-08-31
JP3862748B2 (ja) 2006-12-27
PL317257A1 (en) 1997-04-01
SK146996A3 (en) 1997-05-07
EP0759741A1 (en) 1997-03-05
PL179619B1 (pl) 2000-10-31
AU2526495A (en) 1995-12-05
DK0759741T3 (da) 1999-08-23
HK1010688A1 (en) 1999-06-25
EE03304B1 (et) 2000-12-15
BG62754B1 (bg) 2000-07-31
CN1091590C (zh) 2002-10-02
WO1995031178A1 (en) 1995-11-23
DE69506857T2 (de) 1999-08-05
EP0759741B1 (en) 1998-12-23
IL113742A (en) 1999-09-22
BR9507873A (pt) 1997-09-23
FI964589A (fi) 1996-11-15
ES2127529T3 (es) 1999-04-16
OA10321A (en) 1997-10-07
BG100955A (en) 1998-04-30
RO117145B1 (ro) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2164418C2 (ru) Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения
JP4130358B2 (ja) メトロニダゾール含有ゲル組成物
EP1501496B1 (en) Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6348203B1 (en) Nitroimidazole gel composition
US5538721A (en) Stabilization of aminosteroids for topical ophthalmic and other applications
CA2470492C (en) Aqueous compositions containing metronidazole
JP2000513029A (ja) ボリコナゾールを含有する薬剤製剤
EP1858510A1 (en) Antifungal compositions comprising sertaconazol and hydrocortisone and/or an antibacterial quinolone compound
JPH05194219A (ja) 局所用抗かび剤
WO2001001955A1 (en) Nasal formulation of an antifungal
US5977180A (en) Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same
CA2189863C (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin
EA003908B1 (ru) Фармацевтический комплекс элетриптана и производного циклодекстрина
MXPA96005659A (en) Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr
BR112015016331B1 (pt) Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
US5744484A (en) Lubeluzole intravenous solutions