BG62754B1 - Мукоадхезивна емулсия, съдържаща циклодекстрин - Google Patents
Мукоадхезивна емулсия, съдържаща циклодекстрин Download PDFInfo
- Publication number
- BG62754B1 BG62754B1 BG100955A BG10095596A BG62754B1 BG 62754 B1 BG62754 B1 BG 62754B1 BG 100955 A BG100955 A BG 100955A BG 10095596 A BG10095596 A BG 10095596A BG 62754 B1 BG62754 B1 BG 62754B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- amount
- itraconazole
- emulsion
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на циклодекстрин или на негови производни като мукоадхезив в емулсии или водни разтвори. Циклодекстринът или производните му са от 10 до 70% тегл. по отношение на общото количество на състава.
Description
Област на техниката
Разработването на ефикасни и удобни за манипулиране състави за вагинално прилагане изисква задоволителна адхезия на състава към слизестите мембрани на влагалището с цел да се предотврати екскрецията на състава. От това следва, че е за предпочитане вагиналните състави да притежават подходящи мукоадхезивни свойства.
Предшестващо състояние на техниката
Теловете, пените, кремовете, свещичките и таблетките, използвани понастоящем при лечението на вагинални заболявания, се разлагат много бързо след въвеждането им във вагиналната кухина и имат незадоволителна биовръзка с вагиналните стени. В резултат е налице неприятно изтичане след прилагането им и с това се ограничава ефективността на тези медикаменти.
Същност на изобретението
Настоящото изобретение предлага мукоадхезивна емулсия, която съдържа между 10 и 70% тегл. циклодекстрин.
По-точно, настоящото изобретение се отнася до използването на циклодекстрин или на негови производни като мукоадхезив в емулсии или водни разтвори, като циклодекстринът или производните му са включени в количество от 10 до 70% тегл. по отношение на общото количество на състава. Посочените мукоадхезивни състави могат да бъдат приложени към слизестите мембрани, например на носа, устата и по-специално на влагалището. За предпочитане е съставът да съдържа лекарствен препарат от вида, например, на антибактериално, антивирусно и антиконцептивно средство и по-специално - противогъбично средство. Противогъбичните средства, които могат да бъдат включени в посочените състави, са например миконазол, клотримазол, кетоконазол, тетраконазол, еконазол, бутоконазол, флуконазол, и за предпочитане - интраконазол.
В друг аспект изобретението се отнася до мукоадхезивни емулсии, съдържащи итраконазол и циклодекстрин или негови производни в количество между 10 и 70% тегл. по отношение на общото количество на състава. Посочените състави, независимо от циклодекстрина, могат евентуално да включват и други съставки, притежаващи мукоадхезивни свойства.
Итраконазолът е противогъбично съединение с широк спектър на действие и е описано в US 4 267 179. В допълнение на благоприятните им мукоадхезивни свойства итраконазолните състави от настоящото изобретение имат предимство и по отношение на по-бързото лечение и по-бавното възобновяване на вагиналните инфекции в сравнение с известните противогьбични състави. Освен това настоящите интраконазолни състави имат превъзходна физикохимична стабилност.
Интраконазол е родовото наименование на 4- [4- [4- [4- [ [2- [ (2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н1,2,4-триазол-1 -ил метил) -1,3-диоксолан-4ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил]-2,4дихидро-2- (1 -метилпропил) -ЗН-1,2,4-триазол-Зон. Терминът итраконазол в случая е използван за означаване на свободната основна форма, фармацевитчно приемливите присъединителни соли, техните стереохимични изомерни форми и тавтомерните им форми. Предпочитаното интраконазолно съединение (±)-(цис)-формата на свободната основна форма.
Киселинните присъединителни соли могат да бъдат получени при взаимодействие на основната форма с подходяща киселина. Подходящите киселини включват, например неорганични киселини като хидрохалогенните киселини, например хидрохлорна и хидробромна киселина, сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина и др.; или органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна,2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова, пропандиова, бутандиова, (2)-бутендиова, (Е)-бутендиова, 2-хдроксибутандиова, 2,3-дихидроксибутандиова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4метилбензенсулфонова, циклофексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други подобни киселини.Терминът “присъединителна сол”, в смисъла, в който е използван по-горе, включва и солватите на съответната сол. Посочените солавати се включват също в обхвата на настоящото изобретение. Примери за такива солвати са хидратите, алкохолатите и други.
Образуването на присъединителна сол на лекарствения препарат може да се възприеме като увеличаване на разтворимостта му във водната фаза.
Настоящите състави съдържат циклодекстрин или негови производни. Подходящи циклодекстринови производни са α-,β-,χ-циклодекстрини или техни етери и смесени етери, при които една или повече от хидроксилните групи на анхидроглюкозните единици на циклодекстрина са заместени с 6алкил, поспециално метил, етил или изопропил; хидроксиС, 6алкил, по-точно хидроксиетил, хидроксипропил или хидроксибутил; карбокси С алкил, по-специално карбоксиметил или карбоксиетил; С, 6 алкил-карбонил, по-специално ацетшцС, 6алкилоксикарбонил С 6 алкил или карбоксиС^ 6 алкилоксиЦ 6 алкил, по-точно 2ацетилоксипропил. Заслужаващи особено внимание като комплексообразуващи и/или разтворители са β-циклодекстрин, 2,6-диметил^циклодекстрин, 2-хидроксиетилф-циклодекстрин, 2-хидроксистил-%-циклодекстрин, 2хидроксипропил-х-циклодекстрин и (2-карбоксиметокси) пропилф-циклодекстрин и поспециално 2-хидроксипропил^-циклодестрин.
Терминът смесени етери означава циклодекстринови производни, при които поне две циклодекстринови хидроксилни групи са етерифицирани с различни групи, например хидроксипропил и хидроксиетил.
Средномоларното заместване (M.S.) е използвано като оценка на броя молове алкоксиединици на един мол анхидроглюкоза. Стойността на средномоларното заместване може да бъде определена по различни аналитични методи като ядрено-магнитния резонанс, масспектроскопията или инфрачервената спектроскопия. В зависимост от използвания метод, за дадено циклодекстриново производно могат да се получат леко различаващи се стойности. Средномоларното заместване в циклодекстринхидроксилалкилните производни, използвани в съставите съгласно настоящото изобретение, определено чрез мас-спектроскопия, е в интервала от 0.125 до 10, по-точно от 0.3 до 3.0 или от 0.3 до 1.5. За предпочитане е, средномоларното заместване да бъде в границите от около 0.3 до около 0.8 и по-точно от около 0.35 до около 0.5 и най-точно около 0.4. Стойностите на средномоларното заместване, определени чрез ядрено-магнитен резонанс или чрез инфрачервена спектроскопия, са за предпочитане в интервала от 0.3 до 1 и поточно от 0.55 до 0.75.
Средната степен на заместване (D.S.) се отнася до средния брой заместени хидроксилни групи на една хидроглюкозна единица. Стойността на средната степен на заместване може да бъде определена по различни аналитични методи като ядрено-магнитния резонанс, масспетроскопията или инфрачервената спектроскопия. В зависимост от използвания метод, за дадено циклодекстриново производно могат да се получат леко различаващи се стойности. Средната степен на заместване в циклодекстринхидроксиалкилнитс производни, използвани в съставите съгласно настоящото изобретение, определена чрез мас-спектроскопия, е в интервала от 0.125 до 3, по-точно от 0.2 до 2.0 или от 0.2 до 1.5. За предпочитане е средната степен на заместване да бъде в границите от около 0.2 до около 0.7 и по-точно от около 0.35 до около 0.5 и най-точно около 0.4. Стойностите на средната степен на заместване, определени чрез ядрено-магнитен резонанс или чрез инфрачервена спектроскопия, са за предпочитане в интервала от 0.3 до 1 по-точно от 0.55 до 0.75.
За предпочитане е количеството на β- или на χ-циклодекстрин да е по-малко от 5% от общото съдържание на циклодекстрин и обикновено е под 1.5%. Особен интерес представлява циклодекстриновото производно, което представлява произволно метилиран β- циклодекстрин. По-точно, β- и χ-циклодекстринови хидроксиалкилни производни, които се прилагат в съставите в съответствие с настоящото изобретение, са частично заместени циклодекстринови производни, при които средната степен на алкилиране при хидроксилните групи на различни места в хидроксицелулозните единици е около 0% до 20% за 3-то място, 2% до 70% за 2-ро място и около 5% до 90% за 6-то място.
Най-предпочитани циклодекстринови производни, които се използват в настоящото изобретение, са частично заместените β-циклодекстринови етери или смесени етери, съдържащи хидроксипропилов, хидроксиетилов и поточно 2-хидроксипропилов и/или 2-(1-хидроксипропил)ови заместители. Най-предпочитано циклодекстриново производно, използвано в съставите от настоящото изобретение, е хидроксипропилф-циклодекстрин, който има средномоларно заместване в интервала от 0.35 до 0.50 и съдържа поне 1.5% незаместен β- циклодекс трин. Стойността на средномоларното заместване според ядрено-магнитния резонанс или инфрачервената спектроскопия е от 0.55 до 0.75.
Заместени циклодекстрини могат да бъдат получени по методите, описани в US 3 459 731, ЕР А 0 149 197, ЕР А 0 197 571 US 4 535 152, WO 90/12035 и GB 2 189 245. Други източници, описващи циклодекстрини, използвани в съставите съгласно настоящото изобретение, и които представляват ръководство за получаване, пречистване и анализ на циклодекстрини са следните: Cyclodextrin Technology” от Jozsev Szejtly, Kluwer Academic Publishers (1988) в главата “Cyclodextrin in Pharmaceuticals”, M.L. Bender et al., “Cyclodextrin Chemistry”, SpringerVerlag, Berlin (1978); “Advances in Carbohydrate Chemistry”, Vol. 12, Ed M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) в главата “The Schardinger Dextrins by Dexter French”, 189-260; J. Szejtli, “Cyclodextrins and their Inclusions Complexes”, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981); A.P. Croft and R.A.Bartsch, Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983); Irie et al., Pharmaceutical Research, 5, 713-716 (1988); Pitha et al., Int. J. Pharm., 29, 73 (1986); DE 3 118 218; DE 3 317 064; ЕР A-94 157; US 4,659,696 и US 4,383 992.
Циклодекстринът и неговите производни са известни като стабилни и/или повишаващи стабилността съединения. По-точно, при итраконазолните състави от настоящото изобретение циклодекстринът оказва благоприятен ефект върху противогьбичното средство във водната фаза на състава. Установено е, че съставите, съдържащи циклодекстрин или негови производни повече от 10% тегл. по отношение на общото количество на състава, проявяват полезни мукоадхезивни свойства.
По-нататък в изложението количеството на всяка съставка в емулсиите е изразена като процентно съдържание спрямо общото тегло на състава. Аналогично, отношенията трябва да се приемат като тегловни съотношения.
По-точно, концентрацията на лекарствения препарат може да бъде в интервала от 0.1 до 20%, за предпочитане от 0.5 до 10%, по-добре от 1 до 5% и най-точно тя е от 1 до 2%. Количеството на циклодекстрина в настоящите състави е в границите от 10 до 70%, за предпочитане от 25 до 60% и по-точно то е от 40 до 50%. Приблизително съотношението между лекарственото средство, по-специално итраконазолът, и циклодекстрина е в интервала от около 1:700 до 1:2, за предпочитане от 7:200 до 1:10 и по-точно между 1:50 до 1:25.
Емулсиите от настоящото изобретение съдържат водна и маслена фаза. Съставите могат да бъдат под формата на маслено-водна емулсия, в която маслената фаза играе ролята на вътрешна или дисперсна фаза, докато водната фаза е с предназначението на външна или непрекъсната фаза. Посочените маслено-водни емулсии имат това предимство, че лекарственото средство, в частност итраконазолът, е разтворен във водната, т.е. външната фаза, която е в непосредствен контакт със слизестите мембрани. Това повишава ефективността на лекарствения препарат и може да понижи борят на необходимите прилагания в единица време.
Друга възможност е съставите да бъдат под формата на водно-маслена емулсия, в която водната фаза е с предназначението на вътрешна или дисперсна фаза, докато маслената фаза играе ролята на външна или непрекъсната фаза. Водно-маслената емулсия има това предимство, че проявява благоприятни мазилни качества и оптимални мукоадхезивни свойства и по този начин представлява едно особено предпочитано за потребителя изпълнение на изобретението. Предпочита се маслената фаза на емулсията да съдържа минерално масло и по-точно тя включва парафиново масло.
Съставите могат да бъдат прилагани под формата на традиционните продукти като кремове, капсули, песарии, желатинови капсули, тампони с покритие, препарати за директно въвеждане във влагалището посредством канюлени приспособления с ръчен или механичен натиск (пяна за впръскване) и др.
Освен лекарствената и циклодекстриновата съставка циментираните състави могат да съдържат и редица добавки като емулгатори, буферни системи, киселини или основи, стабилизатори, сгъстители, консерванти и др. Подходящи емулгатори са, например анионните, катионните или, за предпочитане, нейонните емулгатори, например захарни естери; глюкозни естери; полиоксиетилирани мастни естери; полиоксиетилирани мастноалкохолни етери; глицеролни естери, например глицеролмоностеарат; сорбитанови естери, например сорбитан монопалмитат (= Span 40®), сорбитан моностеарат (= Span 60®); полиоксиетиленови произовдни на сорбитановите естери, например полисорбат 40 (= Tween 40®), полисорбат 60 (= Tween 60®), цетилдиметиконов съполиол и др. Предпочита се използването на цетилдиметиконов съполиол в количество от 0.5 до 10%, за предпочитане в количество около 2%.
Буферните системи съдържат в подходящо количество киселина като фосфорна, сукцинова, винена, млечна или лимонена и основа - по-точно натриев хидроксид или динатирев кисел фосфат. За предпочитане е споменатите буферни системи да поддържат pH на състава между 1 и 4, още по-добре между 2 и 3. По-друг начинстойността на pH на състава може да бъде настроена чрез прибавяне на киселина като хидрохлорна киселина или основа като натриев хидроксид и др. Съставът от настоящото изобретение с pH под 3 се понася добре от слизестите мембрани на влагалището. Това е несъмнено неочаквано, като се има предвид pH на съществуващите състави, които обикновено са само слабо кисели (pH около 4). Освен това, ниското pH на състава оказва благотворно влияние върху антимикробния ефект на състава.
Подходящи стабилизатори, осигуряващи физико-химичната стабилност на състава, са например неорганичните соли като натриев хлорид и др., 1,2-пропандиол, глицерин и др. Предпочита се използването на натриев хлорид и 1,2-пропандиол, всеки от тях в количество от 0.5 до 5%, най-добре в количество около 1 % натриев хлорид и 3 % 1,2-пропандиол.
Вискозитетът на цитираните състави може да се повиши чрез прибавяне на сгъстители, например лиофобни агенти като 1-октадеканол, 1-хексадеканол, глицерол моностеарат, карнаубов восък, пчелен восък, трихидроксистеарат и др., или лиофилни агенти като целулозни производни, например натриева карбоксиметилцелулоза; полиетиленгликол; хитини и негови производни, например хитозан, полиоксамери; глини; естествени смоли, нишестени производни и др. Предпочита се използването на трихидроксистеарат в количество от 0.05 до 5%, за предпочитане в количество 0.5%.
Предпочитани състави са тези, при които:
количеството на итраконазола е от 0.1 до 5%;
количеството на циклодекстрина е от 10 до 70%;
количеството на сгъстителя е от 0.05 до 5%;
количеството на емулгатора е от 0.5 до 10%; и количеството на стабилизатора е от 0.5 до 10%.
Особено предпочитаните състави, по отношение на общото количество на състава, съдържат:
(a) от 0.5 до 3% итраконазол;
(b) от 30 до 70% циклодекстрин;
(c) от 0.1 до 1% сгъстител;
(d) от 1 до 5% емулгатор;
(e) от 1 до 4% стабилизатор;
(f) буфер, киселина или основа за поддържане на pH на система между 1 и 3;
(g) от 0.5 до 50% дерматологично приемливо масло и (h) вода.
Един особено предпочитан състав съдържа приблизително следните количества по отношение на общото количество на състава:
(a) 1% итраконазол;
(b) около 43% хидроксипропил-Р-циклодекстрин;
(c) 0.5% трихидроксистеарат;
(d) 2% цетилметиконов съполиол;
(e) 1% натриев хлорид и 3% 1,2-пропандиол;
(f) около 0.4% хидрохлорна киселина и достатъчно количество натриев хидроксид за поддържане на pH на състава около 2.7;
(g) 20% парафиново масло; и (h) вода.
Друг особено предпочитан състав съдържа приблизително следните количества по отношение на общото количество на съсатва:
(a) 2% итраконазол;
(b) около 50% хидроксипропил-Р-циклодекстрин;
(c) 0.5% трихидроксистеарат;
(d) 2% цетилметиконов съполиол;
(e) 1% натриев хлорид и 3% 1,2-пропандиол;
(f) около 0.9% хидрохлорна киселина и достатъчно количество натриев хидроксид за поддържане на pH на състава около 2.2;
(g) 12.5% парафиново масло; и (h) вода.
За получаването на фармацевтичните състави съгласно изобретението ефективно количество от лекарствения препарат и циклодекстрина се комбинират в интимна смес с водната или маслената фаза на емулсията. В предпочитания метод получаването на ци5 тираните състави включва следните етапи:
(1) Получава се водна фаза, съдържаща лекарственото средство и циклодекстрин;
(2) Киселината, основата или буферът се прибавят към фаза (1), докато се достигне желаното pH;
(3) Маслената фаза се получава при разбъркване при температура между 80 и 85°С;
(4) Фаза (3) се охлажда под 40°С и към нея се прибавя емулсията;
(5) Фаза (2) и фаза (4) се смесват при разбъркване.
Получената по този начин емулсия евентуално може да се хомогенизира при използване на познатите в тази област на техниката начини.
Горните процедури могат да се извършат евентуално в инертна атмосфера, например в среда на азот или на свободен от кислород аргон. Може да се окаже подходящо използването на микронизирани форми на лекарственото средство. Тези микронизирани форми могат да бъдат получени по познатите в практиката начини, например чрез смилане в подходящи мелници и пресяване през подходящи сита.
В друг аспект изобретението се отнася до приложението на дефинираните по-горе състави за профилактика, ограничаване или лечение на инфекции на слизестите мембрани и по-специално на влагалището.
Настоящото изобретение се отнася също и до метод за профилактика, ограничаване или лечение на нарушения в слизестите мембрани и свързани с това заболявания, по-специално на инфекции във влагалището, при женски топлокръвни животни, включително жени. Методът включва въвеждане във влагалището на посочения по-горе състав в количество, ефикасно за профилактика, ограничаване или лечение на инфекцията.
Преценява се, че ефективното дозиране на посочените състави ще бъде един път дневно в продължение на 1 до 3 дни. Очевидно е, че ефективната доза може да бъде намалена или увеличена в зависимост от реакцията на лекуваната пациентка и/или по преценка на лекаря, предписващ състава от настоящото изобретение.Споменатата по-горе ефективна дозировка е само насочваща и не трябва да се възприема като ограничаваща обхвата или приложението на изобретението.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1: F1 (крем)
| Съставка | Количество, mg/g крем |
| итраконазол | 10 |
| хидрохлорна киселина, р.а. | 4.4 |
| хидроксипропил- | |
| β-циклодекстрин | 436 |
| 1,2-пропандиол | 30 |
| натриев хидроксид | до pH = 2.7 |
| натриев хлорид | 10 |
| парафиново масло | 200 |
| цетилдиметиконов съполиол | 20 |
| трихидроксистеарат | 5 |
| пречистена вода | ДО 1 g |
Процедура:
(1) 10 mg итраконазол и 4.4 mg хидрохлорна киселина се разтварят чрез разбъркване при 35-40°С в 30 mg 1,2-пропандиол;
(2) 436 mg хидроксипропил-Р-циклодекстрин се разтварят при разбъркване в 284.6 mg пречистена вода;
(3) След това фаза (1) се смесва при разбъркване с фаза (2);
(4) 10 mg натриев хлорид се разтварят при разбъркване във фаза (3);
(5) Прибавя се концентриран натриев хидроксид до pH = 2.7;
(6) 200 mg парафиново масло и 5 mg трихидроксистеарат се разбъркват в продължение на 30 min при 80-85°С;
(7) Фаза (6) се охлажда при разбъркване под 40°С и също при разбъркване се прибавят 20 mg цетилдиметиконов съполиол;
(8) След това фаза (5) и фаза (7) се смесват при разбъркване в продължение на 30 min.
| По аналогичен начин е приготвен съста- | |
| вът: F2 (крем) Съставка | Количество, |
| итраконазол | mg/g крем 20 |
| хидрохлорна киселина, р.а | 8.9 |
| хидроксипропилβ-циклодекстрин | 500 |
| 1,2-пропандиол | 30 |
| натриев хидроксид | до pH = 2.2 |
| натриев хлорид | 10 |
| парафиново масло | 125 |
| цетилдиметиконов съполиол 20 | |
| трихидроксистеарат | 5 |
| пречистена вода | до 1 g |
| F3 (крем) Съставка |
Количество, mg/g крем итраконазол25 хидрохлорна киселина, р.а.11.1 хидроксипропилβ-циклодекстрин530
1,2-пропандиол35 натриев хидроксид до pH = 2 парафиново масло45 цетилдиметиконов съполиол 15 трихидроксистеарат5 пречистена вода до1 g
Пример 2. На шест женски новозеландски бели зайци интравагинално се въвежда 0.05 g на килограм телесно тегло от крема F3. Всичките животни се изследват ежедневно в продължение на 4 седмици за клинични признаци на влошаване на здравословното състояние, абнормално поведение или неестествен вид, поява на неблагоприятни клинични ефекти и проява на възбуда, както и за токсичност и фармацевтична реакция.
Заключение:
Изследваният крем не предизвиква ефект върху клиничния вид и поведение. През 4седмичния период не се наблюдава вагинално изтичане при нито едно от животните, под ложени на тестването.
Пример 3.
Изпитван разтвор: бензоена киселина хидроксипропилβ-циклодекстрин концентрирана НС1 пречистена вода mg
250 mg до pH = 3.04 до 1 g
На три женски заека Albino интравагинално са въвеждани 0.25 g на килограм телесно тегло от изпитваната течност в продължение на 5 последователни дни. През 5-дневния период не се наблюдава изтичане на състава при нито едно от животните, подложени на тестването.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Използване на циклодекстрин или негови производни като мукоадхезив в емулсия5 или воден разтвор, като посоченият циклодекстрин или негово производно е използвано в количество от 10 до 70% тегл. по отношение на общото количество на състава.
- 2. Използване съгласно претенция 1, при10 което количеството на циклодекстрина е от 30 до 60% тегл. по отношение на общото количество на състава.
- 3. Използване съгласно претенция 1, при което съставът съдържа освен това и лекарст-15 вено средство.
- 4. Използване съгласно претенция 1, при което съставът е вагинална лекарствена форма.
- 5. Мукоадхезивен състав, характеризиращ се с това, че съдържа итраконазол и цик-20 лодекстрин или негово производно в количество от 10 до 70% тегл. по отношение на общото количество на състава.
- 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че емулсията е водно-25 маслена емулсия.
- 7. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че pH е между 1 и 4.
- 8. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение между интаконазола и циклодекстрина е в интервала между 1:700 и 1:2.
- 9. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че количеството на итраконазола е от 0.1 до 5%; на циклодекстрина е35 от 10 до 70%; на сгъстителя е от 0.05 до 5%;на емулгатора е от 0.5 до 10% и на стабилизатора е от 0.5 до 10%.
- 10. Метод за получаване на състав съгласно всяка една претенция от 5 до 9, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от итраконазол и циклодекстрин или негово производно се смесват пряко с водна и маслена фаза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94201402 | 1994-05-18 | ||
| PCT/EP1995/001760 WO1995031178A1 (en) | 1994-05-18 | 1995-05-10 | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100955A BG100955A (bg) | 1998-04-30 |
| BG62754B1 true BG62754B1 (bg) | 2000-07-31 |
Family
ID=8216883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100955A BG62754B1 (bg) | 1994-05-18 | 1996-11-04 | Мукоадхезивна емулсия, съдържаща циклодекстрин |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814330A (bg) |
| EP (1) | EP0759741B1 (bg) |
| JP (1) | JP3862748B2 (bg) |
| KR (1) | KR100369703B1 (bg) |
| CN (1) | CN1091590C (bg) |
| AP (1) | AP731A (bg) |
| AT (1) | ATE174790T1 (bg) |
| AU (1) | AU680767B2 (bg) |
| BG (1) | BG62754B1 (bg) |
| BR (1) | BR9507873A (bg) |
| CZ (1) | CZ285606B6 (bg) |
| DE (1) | DE69506857T2 (bg) |
| DK (1) | DK0759741T3 (bg) |
| EE (1) | EE03304B1 (bg) |
| ES (1) | ES2127529T3 (bg) |
| FI (1) | FI964589A0 (bg) |
| HK (1) | HK1010688A1 (bg) |
| HU (1) | HU218082B (bg) |
| IL (1) | IL113742A (bg) |
| MY (1) | MY113846A (bg) |
| NO (1) | NO309507B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ285761A (bg) |
| OA (1) | OA10321A (bg) |
| PL (1) | PL179619B1 (bg) |
| RO (1) | RO117145B1 (bg) |
| RU (1) | RU2164418C2 (bg) |
| SK (1) | SK282623B6 (bg) |
| TW (1) | TW438601B (bg) |
| WO (1) | WO1995031178A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA954023B (bg) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1651577A (zh) * | 1995-11-28 | 2005-08-10 | 约翰斯·霍普金斯大学医学院 | 条件复制型病毒载体及其用法 |
| WO1998017240A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | The Procter & Gamble Company | Methods and compositions for reducing body odor |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| KR19990001564A (ko) | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| PL191181B1 (pl) | 1997-12-31 | 2006-03-31 | Choongwae Pharma Corp | Sposób wytwarzania doustnego preparatu itrakonazolu i doustny preparat itrakonazolu |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| NZ330726A (en) * | 1998-06-18 | 2000-10-27 | Dec Res | Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate |
| GB9920167D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Avery Dennison Corp | Pressure sensitive adhesive compositions |
| AU1911400A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Procter & Gamble Company, The | Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol |
| US6835717B2 (en) * | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
| KR100388605B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-06-25 | 코오롱제약주식회사 | 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 |
| US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| CA2441352C (en) | 2001-02-15 | 2010-05-25 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| CA2466148C (en) * | 2001-11-01 | 2013-01-08 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer |
| US8563592B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-10-22 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Bladder cancer treatment and methods |
| CN101259289B (zh) * | 2001-11-02 | 2012-05-30 | 嵌入治疗公司 | 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物 |
| US20030144362A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials for cannulae |
| US20050042240A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-02-24 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials |
| US6899890B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-05-31 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive drug delivery system |
| US6824763B2 (en) | 2002-05-30 | 2004-11-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-fungal powder having enhanced excipient properties |
| US7977532B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-07-12 | The Procter & Gamble Company | Tampon with clean appearance post use |
| US20060140990A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-29 | Drugtech Corporation | Composition for topical treatment of mixed vaginal infections |
| US20050095245A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-05-05 | Riley Thomas C. | Pharmaceutical delivery system |
| US20060024372A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Utterberg David S | High viscosity antibacterials |
| US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
| JP2008523101A (ja) | 2004-12-10 | 2008-07-03 | タリマ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 爪ユニットの状態を治療するための組成物および方法 |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| CA2605341A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Drugtech Corporation | Modified-release pharmaceutical compositions |
| US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| CN101365425A (zh) * | 2006-01-05 | 2009-02-11 | 药物技术公司 | 用于生物粘附到外阴阴道表面的递药系统 |
| BRPI0620908A2 (pt) * | 2006-01-05 | 2011-11-29 | Drugtech Corp | composição farmacêutica, sistema de distribuição antibacteriana e antifúngica vaginal e uso da composição farmacêutica |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| HUE038452T2 (hu) | 2007-11-13 | 2018-10-29 | Meritage Pharma Inc | Gyomor és bélrendszeri gyulladások kezelésére szolgáló kompozíciók |
| US8865692B2 (en) * | 2007-11-13 | 2014-10-21 | Meritage Pharma, Inc | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| CA2721927C (en) | 2008-04-21 | 2014-01-28 | Otonomy, Inc. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| CA2731769C (en) | 2008-07-21 | 2013-09-10 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8784870B2 (en) | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| WO2010021636A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | The Regents Of The University Of California | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| CA2904703A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| EP3328898B8 (en) | 2015-07-28 | 2024-04-10 | 6452728 Canada Corp. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| EP3478269A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-04-08 | Otonomy, Inc. | OTIC FORMULATIONS BASED ON TRIGLYCERIDES AND THEIR USES |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| EP0335545B2 (en) * | 1988-03-29 | 1998-09-23 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| WO1993015719A1 (en) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Janssen Farmaceutici S.P.A. | Liposomal itraconazole formulations |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| FR2719999B1 (fr) * | 1994-05-17 | 1996-08-02 | Georges Serge Grimberg | Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques. |
-
1995
- 1995-04-14 TW TW084103651A patent/TW438601B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 WO PCT/EP1995/001760 patent/WO1995031178A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-10 CZ CZ963369A patent/CZ285606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 RO RO96-02162A patent/RO117145B1/ro unknown
- 1995-05-10 HU HU9603188A patent/HU218082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 US US08/732,262 patent/US5814330A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 PL PL95317257A patent/PL179619B1/pl unknown
- 1995-05-10 CN CN95193083A patent/CN1091590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 BR BR9507873A patent/BR9507873A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 EE EE9600212A patent/EE03304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 DE DE69506857T patent/DE69506857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 JP JP52933695A patent/JP3862748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 AP APAP/P/1996/000873A patent/AP731A/en active
- 1995-05-10 AT AT95919433T patent/ATE174790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 EP EP95919433A patent/EP0759741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 NZ NZ285761A patent/NZ285761A/en unknown
- 1995-05-10 KR KR1019960706024A patent/KR100369703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 AU AU25264/95A patent/AU680767B2/en not_active Expired
- 1995-05-10 SK SK1469-96A patent/SK282623B6/sk unknown
- 1995-05-10 DK DK95919433T patent/DK0759741T3/da active
- 1995-05-10 RU RU96123916/14A patent/RU2164418C2/ru active
- 1995-05-10 ES ES95919433T patent/ES2127529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 IL IL11374295A patent/IL113742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 ZA ZA954023A patent/ZA954023B/xx unknown
- 1995-05-18 MY MYPI95001311A patent/MY113846A/en unknown
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100955A patent/BG62754B1/bg unknown
- 1996-11-08 OA OA60920A patent/OA10321A/en unknown
- 1996-11-15 NO NO964853A patent/NO309507B1/no unknown
- 1996-11-15 FI FI964589A patent/FI964589A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111557A patent/HK1010688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62754B1 (bg) | Мукоадхезивна емулсия, съдържаща циклодекстрин | |
| EP1501496B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| US4956351A (en) | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins | |
| US6348203B1 (en) | Nitroimidazole gel composition | |
| JP2000513029A (ja) | ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 | |
| US5631297A (en) | Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same | |
| JP5021305B2 (ja) | 水溶性ジテルペンの調製方法およびその適用 | |
| EP2018866A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing voriconazole | |
| WO1997039770A1 (en) | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use | |
| US20080166398A1 (en) | Antifungal Compositions | |
| US5977180A (en) | Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same | |
| CA2189863C (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| MXPA96005659A (en) | Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| EP0288019A1 (en) | Beta-cyclodextrin complexes having anti-mycotic activity | |
| KR20140119363A (ko) | 보리코나졸이 함유된 안정화된 조성물 |