TW414796B - Cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

414796 A7 B7 五、發明説明 本發明指示了由以下通式所代表的新穎頭孢菌素核烯 衍生物

X ^ Y

其中〇爲被隨意取代的吡啶鑰基團，經由環上的碳原子與 硫原子相連接；X爲鹵素；γ爲氫或鹵素；六爲（：〇211， p 〇 3 Η 2 > S〇3H或四氮雜茂；L1爲呋喃基，噻吩基， Cs—Ci。烷基，或被一個以上的獨立地選自乙烯基，S ’ so，S〇2，SOsNH， n H -- -1 II - - n 1^1 ---- I---- 丁 ,0 I τ·^、1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 或 Η

V ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ 的基團所中斷的C2—C1()烷基；η爲Ο或1 :而R1爲氫 或羧基保護基；或其藥學上可接受的鹽及/或預藥。該衍 生物係革蘭氏陽性菌的制菌劑，特別有用於由抗甲氧基盤 尼西林金球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus (在下文中也有提到的MR S A或methicillin-resistant .S aureus )所引起的疾病治療上° 本文獻揭示具有多種C - 3及C 一 7取代基之大量的 頭孢菌素核烯衍生物。 關於本發明之之C-7取代基，美國專利3 ，34 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨公釐） -4-

YwR II

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 414796 A7 B7 - -—— —-----^—- 五、發明説明^ ) ，3 6 6揭示下列型式之頭孢菌素核烯衍生物

〇 II

C〇2M 其中Ri爲氫或氯，Rs爲經基或氨基，Z爲氧或硫’ A爲 乙醯氧基或氮-吡啶鑰，而當A爲氮一吡啶鑰時’ M爲氫 ，藥學上可接受的無毒性陽離子或陰離子電荷。此方法於

Antimicrob.Ag.Chemother.Meeting, 1968,109-1 14 頁(Iiobby，G .L.)以及JP 50083383中被加以探討° EP 638，574 A1揭示下列通式之頭孢菌 素核烯衍生物 o -ch2—·Ln 其中空缺，—〇—，一5—，—3〇—，—3〇2— -N H -； Y 二一C Η，N —； Z = — H，鹵素，一OH，Ci-Cs 氧烷基’ -OCH2CONH2 - - OCONHa · m n I— n n . n n n n n n T _ · 身-$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -5- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明& ) -OSO2NH2 · - OCH2CN ' - NH2 本身或以Ci—Ce烷基團’ -NHCOCHa ' - NHSO2CH3 -—NHS〇2 —^ ch3 ，C 1 — C 4 直鏈酸 之醯胺，苯及甲苯衍生物之醯胺’一NO2 ’ -N〇，- CHO，- CHaOH， -COOH > - SH > - SOH > - SO2H -_S〇3H1_S-院基（院基部份爲Ci一 C 3 » — C F 3 ) ;R^ — H，—〇H，Ci — C5 — ◦—烷基，烷基部份可能含有鹵素，酸官能 基單體或以鹼金屬或鹼土金屬，以鹼性官能基 (如- OCH2CH2NH2， -OCH2CH2NH-CH3 - - 0CH2 (鄰，間，對）一 D比陡基，_ 0 C Η 2 C Μ ’ -OCH2CONH2 > —OCH2S〇2NH2)加以鹽化； η = 0 — 4 ; Α = — S —，一 ◦ —，一 CH2_，_ S 0 — ' S 0 2 -：

Ri=頭孢菌素之結構基特徵，如一 C <， —Η，一 OCH3 ' — CH2OCH2NH2 ’ —CH2OCH3 * — CH3 ' — CH — C Η — C Η 3 1 一 CF3 1 - CO2R2 1 —s 〇2R，其中r2爲烷基或芳基團 ^1. I --I . - -- - · F—1-- ------ - Kc _ ^—Y « - W3. 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 414796 A7 B7 五、發明説明 -CH2-OCOCH3 N-N ,-CH2-S—^ ,N CH3 ^ I (CHjfe-N-CHg Θ 'CH,

N-N -CH2-S—^ N Nr CH3 -CH= CH,

ch3、n，n 〇h CHyS-W A N O •CHrS~YS y CH2COOH ch3 , CH3 >0

CHjCOOH CHrS^.

-CHj-S NH /N· 0¾

.N. A N -ch2-s sJJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 它們的藥學上可接受的鹽及其c 6以及c 7差位立體異構物 本發明之化合物中使用的c _ 3取代基爲頭孢菌素核 烯衍生物技藝中所熟知，但先前並未與本發明之C - 7取 代基相結合。申請人已發現本發明之化合物提供的C - 3 及C - 7取代基之結合意外地得到可大量生產的拮抗抗甲 氧基盤尼西林金球菌的頭孢菌素核烯產物所需的溶解度及 毒性分布，以及活性。 本發明提供以下通式之新系列的頭孢菌素核烯衍生物 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4規格（2〗〇>< 297公釐） -7- A7 B7 Η

五、發明説明 A- 其中Q爲被隨意取代的吡啶鑰基團’經由環上的碳原子與 硫原子相連接：X爲鹵素：Υ爲氫或鹵素；Α爲C〇2H ’ P〇3H2，S〇3H或四氮雜茂；L1爲呋喃基，噻吩基’

C2— C!〇烷基，或被一個以上的獨立地選自乙烯基，S Η · ，SO，S〇2，S〇2NH， 或的基團所中斷的C^-Ci。烷基；η爲0或 1 :而爲氫或羧基保護基；或其藥學上可接受的鹽及/ 或預藥。 式I化合物係於治療人類以及其他動物由革蘭氏陽性 菌之變種（尤其是抗甲氧基盤尼西林金球菌）所引起的感 染中所用的殺菌劑。 本發明亦包括製造式I化合物及含有前述化合物與藥 學上可接受的載劑或賦形劑相結合的藥學組成物之方法》 本發明提供上文通式I之新穎之頭孢菌素核烯衍生物 ，該化合物爲治療人類及其他動物之傳染病所用的殺菌劑 。該化合物顯示出良好的拮抗多種革蘭氏陽性菌（例如， 肺炎葡萄球菌，釀膿葡萄球菌，金黃葡萄球菌，糞便腸球 1_，表皮葡萄球蘭，溶血性葡萄球菌）之活性，而特別有 用於拮抗抗甲氧基盤尼西林金球菌之菌株。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） n I H I —I I - - n t I— 1 --i T * · 0¾ i (請先閱讀背面之注^t項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -8- A7 B7 五、發明説明 式I化合物可藉由在頭孢菌素核烯環上3的位置之下 列型式之隨意取代的硫代甲基吡啶鎩基團： CH, 以及下列型式之7的取代基而加以鑑定 ^CH2-C-NH- 其中X爲鹵素；y爲氫或鹵素：八爲0〇2^1，ρ〇3η2 ，SOsH或四氮雜茂：1^爲呋喃基，噻吩基，c2 -Ci。院基，或被一個以上（以1或2爲宜）的獨立地選自 乙烯基，S，SO，S〇2，S〇2NH， ---_---^----笨------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η y 或 'Τ ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

R2 的基團所中斷的C2_C1()烷基；而η爲ο或1 本發明之合宜的具體化包含下式之化合物：

(L】 其中X爲鹵素；Υ爲氫或鹵素；a_c〇2h，ρ〇3Η 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2] ΟΧ 297公釐） -9- 414796 A7 ____B7 五、發明説明f ) ，S03H或四氮雜茂：Lig呋喃基，噻吩基，c2 — C1Q烷基，或被一個以上獨立地選自乙烯基，S，SO， Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S ◦ £，S 0 2 Ν Η，/Νγ^或/Νγ^ 的基團所中斷的 c2— Ci。烷基；η爲0或1 ; R°3及R4各獨立選自氫或 C^ — Ce烷基；R2爲氫，NH2，吡咯烷基，Ci — C6 院基，C3 - C6環院基，C2 — Ce院基而被一個以上獨 選自下列基團之取代基所取代者：OH，NR5R6 (其中 尺5及只6各爲獨立的氫或（：1一（：6烷基），（：〇2；«，嗎 〇

II 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 啉基，嗎啉基而被Ci- c6烷基所季化者，氧絡（C)， 鹵素，S〇3H，P〇3H2，咪唑基，咪唑基被1一2個 Ci-Ce烷基所取代基，四氮雜茂基，四氮雜茂基被1 _ 乞個匚：一 c6烷基所取代者，或N = 〇R7 (其中R7爲呋 喃或噻吩環而被一C〇2H或-S〇3H隨意取代者），苯 基或苯基而被1 - 3個獨立選自下列基團之取代基所取代 者：OH，NR5R6，（其中R5和Re乃如上文所述）， C 0 2 Η，嗎啉基，嗎啉基而被C i — C 6烷基所季化者， 氧絡，鹵素，S〇3H，P〇3H2，咪唑基，咪唑基而被 1 _2個（：1_(：6烷基所取代者，四氮雜茂基，四氮雜茂 基而被1 — 2個（：1— C6烷基所取代者，或N = CR7 ( 其中R7乃如上文所述）：而R1爲氫或羧基保護基，或其 藥學上可接受的鹽及/或預藥。 另一個合宜的具體化包含下式之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -10 - A7 B7 Η

414^96 五、發明説明) X.

A—(L1； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X爲鹵素；Y爲氫或鹵素；八爲（：〇211，P〇3H2 ，S〇3H或四氮雜茂；L1爲呋喃基，噻吩基，c2— Ci 0烷基或C 2 - C iD烷基而被一個或兩個獨立選自下列基團 所中斷者：乙烯基’ s，SO，S〇2，SOsNH，之取 Η Η 代 或’V" ; 11爲0或1 ; R3及R4各獨立選 自氫或Ci—CsiS基；R2爲氫，NH2，吡咯烷基，

Ci — C6烷基，Ci — Ce烷基而被一個或兩個獨立選自下 列基團之取代基所取代者：〇H，NR5R6 (其中R5及 R6各爲獨自的氫SCi-Cfi烷基），C02H，嗎啉基， 嗎啉基而被c1_c6烷基所季化者，氧^，鹵素， S〇3H，P〇3H2，四氮雜茂基-|^n^CH3 或一ί^ν (其中R7爲呋喃或噻吩環而被一 c 〇2Η或—S 〇3^1隨 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 意取代者），苯基或苯基而被1-2個獨立選自下列基團 之取代者：OH，NR5R6 (其中R5及R6乃如上文所述 )，C〇2H，S〇3H，P〇3H2，四氮雜茂基， ch3 -n^n-ch3或鹵素；而R1爲氫或羧基保護基；或其藥學上可 接受的鹽及/或預藥。 上文所述的式I化合物及式IA化合物中式 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2:0X297公釐） 414796 A7 B7 五、發明説明 A- X ^ V A fL\ 之特別合宜的基團包括： S ^ S C1

CI C1 丫 ' α 〇=s s ^ s CU Js^ c]

C〇2H

Cl 〇了 、a 〇=s、· :s、 o co2h

C〇iH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cl Cl

Cl

Cl co2h s ^

Cl H na^i ^in-im ^—J— I H I «3. 4 ·I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) o

Cl

Cl o=s = o I HN、

C〇2H R3 式之特別合宜的基團包括： R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2!0X297公釐） -12- 414796 A7 B7 五、發明説明b

CHaί® Ν- ΜΗ^ CH3

ch3 /OH CH3 n-nh2 0¾ . nh2

ch3 NH?

o OHG穿谷。2h h3c

CH·, OH

CC^H ch3 ch3 n-ch3 H^I n^— f —^^pi J^il r —^—t —^^i— -_' 淨 、\& (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明之特定合宜的具體化包括如下 A-(

X /vY ο Ο

ch2-s-q COORi 其中R 1爲氫或羧基保護基 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（2!OX297公釐） -13-

414796五、發明説明L A7 B7 X ρ Α—α'ίη £ (a)

1-〔3 —〔氮（氮一甲基）嗎啉代〕〕一丙-1基〕一 4 一〔 〔 （6R) -反式—2_ 搜基-氧代一7 -〔 (2 ，5 —二氯一 4 一（2 -羧基乙烯基）苯基硫代）乙 醯胺撐〕一 5 -硫雜一 1—氮雜二環〔4 . 2 0〕一辛 一 2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 S 〆 ΓΉ-(b) α， X 八CI ch3 co2h I-----7----策------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2 ，6 —二甲基一 1 一〔氨基〕-4 —〔 〔 （6R)-反 式—2 —羧基一 8 -氧代 一7_〔 （2 ’ 5 -二氯—4 — (2 -殘基乙嫌基）苯基硫代）乙酸胺擦〕一 5—硫雜-1_氮雜二環〔4 _ 2 0〕—辛—2烯_3基〕甲基硫 代〕吡啶鑰內鹽 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Μ規格（2ίΟχ297公釐） -14 - 414796 A7 B7 五、發明説明$ 2 (c)

Θ N— NH, 1—〔氨基〕—4一〔 〔 （6R) - 反式一 2 -羧基—8 一氧代_7 —〔 （2，5—二氯一 4一（2 —羧基乙烯基 )苯基硫代）乙酸胺撐〕一 5 -硫雜一 1 一氮雜一環〔4 .2 . 0〕一辛一2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 s〆 (d) α

C〇,H

© 1—〔氮-¾咯院並〕一 4 一〔〔 （6R) - 反式一 2 -羧基-8—氧代-7-〔2，5 —二氯一 4 一（2 -羧基 乙烯基）苯基硫代）乙醯胺撐〕一 5 -硫雜一 1 一氮雜二 環〔4 . 2 . 0〕_辛_2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鐵 內鹽 1^1 I I . —I— I > - - 士义 n -1 -- I ^^1 言 I (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (e)

f-CH, 1-〔甲基〕一4_〔 〔 （6R)—反式一 2 — 羧基一 8 —氧代一7 —〔 （2，5 —二氯一 4 一（2 —羧基乙烯基 )苯基硫代）乙醯胺撐〕_5 —硫雜一 1 一氮雜二環〔4 .2 . 0〕—辛—2 —烯一 3 —基〕甲基硫代〕吡啶鐵內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15-

414796五、發明説明L A7 B7

Cl

ch3 N—* CHt

OH 1-〔2 —羥基乙基〕一 4 — 〔〔 ¢6 R) - 反式一 2_ 羧基一 8_ 氧代一 7_〔 （2 ，5-二 氯一 4— (2 —〔〔 （IS)—(殘基一1—乙基（氛基 )羰基）苯基硫代）乙醯胺撐〕一 5 —硫雜一1—氮雜二 環〔4 . 2 . 0〕一辛一 2烯_3基〕甲基硫代〕吡啶錫 內鹽 (g)

co2h f Νί- ΝΗ2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1_〔氨基〕—4 —〔 〔 （6R) _ 反式—2_ 殘基 _8 —氧代一 7 — 〔 （2 ，5 —二氯_4_ (竣基甲基硫代） 苯基硫代）乙醯胺撐〕—5 —硫雜一 1 一氮雜二環〔4 . 2 . 0〕一辛一 2烯-3基〕甲基硫代〕毗啶鑰內鹽

ΝΗ· 2 本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ 297公釐） -16- 414796 A7 __B7 五、發明説明“） 1_〔氨基羰基甲基〕-4- 〔 〔 （6R)-反式—2 — 羧基—8 —氧代一〔 （2 ’ 5_二氯一 4一 （羧基甲 基硫代）苯基硫代）乙隨胺擦〕-5 -硫雜_ 1 _氮雜一 環〔4 . 2 . 0〕_辛—2烯_3基〕甲基硫代〕吡啶鐵 內鹽

COjH (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

nh2 OH 1—〔2_ 羥基-3 - 氨基—丙 _1 基〕—4 —〔 〔 （6 R)—反式-2 -羧基—8-氧代—7-〔 （2，5-二 氯_4 一（ 2 —羧基乙烯基）苯基硫代）乙醯胺撐〕_5 —硫雜_1 一氮雜二環〔4 · 2 · 0〕_辛—2烯_3基 〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

co2h 1-〔3-羥基-4 —羧基苯基〕-4—〔 〔 （6R) -反式一 2 —羧基—8 —氧代—7-〔 （2 ’ 5 -二氯—4 一（2 -羧基乙烯基）苯基硫代）乙醯胺撐〕-5 -硫雜 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） A7 B7 五、發明説明) 一 1 _氮雜二環〔4 硫代〕吡啶鑰內鹽 2 〇] _辛一2烯一3基〕甲基 (k) α

co2h

^Ν^ί!τ5〇3Η 1—〔5 —(擴酸咲喃一 2基）_甲亞fee〕_4_〔〔（ 6R)—反式 _2 —殘基 _8_ 氧代-7_〔 （2 ’ 5 — 二氯一 4 一 （2 -羧基乙烯基）苯基硫代）乙醯胺撐〕_ 5_硫雜一 1_氮雜二環〔4 基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 .0〕一辛一 2 烯-3 n I - -I— -II ^^^1 *.0/. m ----- \ J · US 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)

ch3 CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2，6 -二甲基一 1一〔2_羥基—3 —氨基一丙—1基 〕一4 —〔 〔 （6R) —反式—2_ 殘基—8—氧代—7 —〔（2，5_二氯一 4 一（2 —羧基乙_1基）苯基硫 代）乙醯胺撐〕_5_硫雜_1_氮雜二環〔4 . 2 . 0 〕一辛一 2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 414796 A7 B7 五、發明説明k

Cl

=\® N- CH, WH3 、N、ch3 1 一〔3 - (1 , 2— 二甲基一1H —咪唑-3 基）丙― 1基〕-4 —〔 〔 （6R) _反式一2 —羧基一8 -氧代 一 7_〔 （2 ，5 —二氯一 4_竣基本基硫代）乙酿β女撐 〕—5 —硫雜_1 一氮雜二環〔4 · 2 _ 0〕一辛_2烯 - 3基〕甲基硫代〕吡啶鎗內鹽

α co2h

Θ N-

OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一〔2 —羥乙基〕一4 —〔〔 （6R)—反式一 2 -羧 基一 8 -氧代_7_〔 （2 ’ 5 -二氯一 4_ (羧基甲磺 隨）苯基硫代）乙醯胺撐〕—5 -硫雜一 1 一氮雜一環〔 4 . 2 . 0〕一辛_2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 ⑹

2 ，6 甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 414796 A7 B7 五、發明説明l ) 1H -咪唑 _3 基）丙一1 基）一4 —〔 〔 （6R) -反 式—羧基一8- 氧代 _7—〔 （2，5 -二氯—4_ (羧基甲磺醯）苯基硫代）乙醯胺撐〕一5 -硫雜一 1 一 氮雜二環〔4 . 2 · 0〕-辛一 2烯一 3基〕甲基硫代〕 吡啶鑰內鹽 (p) ci

•OH {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) co2h 1 一〔2 —羥乙基〕-4—〔 〔 （6R)-反式一2-羧 基一 8 —氧代—7 —〔 （2 ’ 5_ 二氯—4_ (((羧基 甲基）氨基）羰基）乙醯胺撐〕苯基硫代）乙醯胺撐〕-5 -硫雜一1-氮雜二環〔4，2 _ 0〕一辛一 2烯-3 基〕甲基硫代]吡啶鑰內鹽 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

C1

OH 1_〔2 —羥乙基〕—4-〔 〔 （6R)—反式一2-羧 基—8 -氧代—7 -〔 （2 ’ 5—二氯一4 — (2 —(( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 414796 A7 B7 五、發明説明) (羧甲基）氨基）羰基）乙烯基）苯基硫代）乙醯胺撐〕 —5 —硫雜—1-氮雜二環〔4 . 2 . 0〕一辛—2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鎰內鹽 (r)

ch3 0 N- ch3

1 一 〔3 - (3 - (1 ，2 -二甲基-1H — 咪唑-3 基 )丙—1 基）—4_ [ 〔 （6R)—反式—2 - 殘基一 8 -氧代—7 —〔 （2 ，5_ 二氯一 4_ (5 —羧基一2 — 噻吩）苯基硫代）乙酶胺撐〕一 5 -硫雜一 1 一氮雜一環 〔4 . 2 0〕—辛一 2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內 鹽

,ch3 二~乂® N-叫 CH, ml - — i 1 ml I- - I- 士欠 I! - ^^1---------- ^—V -v1· - V (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟·邓中央標準局員工消費合作社印製 2 ，6 —二甲基-1—〔氨基〕一4 — 〔 〔 （6R)-反 式-2—羧基一 8 —氧代—7 —〔 （2，5 —二氯 _4一 (2 -（（（羧基甲基）氨基）羰基）乙烯基）苯基硫代 )乙醯胺撐〕-5—硫雜-1—氮雜二環〔4 . 2 · 0〕 -辛一 2烯-3基〕甲基硫代〕吡啶鑰內鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -21 - 414796 A7 B7 五、發明説明) S〆

2 ，6 —二甲基一1—〔氮 —〔〔（6R)—反式—2 2，5-二氯—4- (2 — 乙烯基）苯基硫代）乙醯胺 環〔4.2.0〕—辛一 2 內鹽

-(氮一甲基）嗎啉代〕一 4 一羧基—8 —氧代—7 -〔（ (((羰基甲基）氨基）羰基 撐〕_5 —硫雜_1_氮雜一 烯-3基〕甲基硫代〕吡啶鑓 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

co2h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，6 -二甲基一 1— 〔 1 3基〕丙-1基〕—4_〔 _8_ 氧代一 7 —〔 （2 ， 氨基磺醯）苯基硫代）乙醯 二環〔4.2.0〕一辛— 鏺內鹽 或 ，2 -二甲基一1H —咪唑-〔（6R)—反式一2—竣基 5 —二氯—4 一 （氮_竣甲基 胺撐〕一 5 —硫雜-1—氮雜 2烯一 3基〕甲基硫代〕吡啶 -22- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 414796 A7 B7 五、發明説明ί〇 ) \y)

1 〜⑻ // 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基—8 —氧代—7 —〔 （2，5_ 二氯一 4 — (5_ 竣基 —2_呋喃）苯基硫代）乙醯胺撐〕—5_硫雜一 1—氮 雜二環〔4 . 2 . 0]—辛—2烯一3基〕甲基硫代〕毗 啶鑰內鹽；或藥學上可接受的鹽及/或預藥。 式I及式I A化合物之取代基之定義詳述： (a)，鹵素〃包括氯，溴，氟及碘，而以氯或溴爲宜， 最好是氯。 (b )脂肪族的w烷基〃可能是直鏈或是支鏈的*含有指 定的數目之碳原子。 本文中所用的^藥學上可接受的鹽v意欲 機酸或有機酸之無毒性酸加成鹽，例如鹽帶有 酸，磷酸，硫酸，順式丁烯二酸，醋酸，檸檬 ，苯甲酸，反式丁烯二酸，苯乙醇酸，對甲苯 酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸，三氟乙酸，氫 酸等）者。若干本發明之化合物具有酸式氫 用鹼以傳統方式轉化爲藥學上可接受之鹽。這 如銨，鹼土金屬鹽（尤其是鈣或鎂），以及鹽 有機鹼（諸如低級烷基銨（甲胺，乙胺，環己 帶有經取代的低級烷基胺（例如經羥基取代的 包括帶有無 酸（諸如鹽 酸，丁二酸 磺酸，甲磺 碘酸，氫溴 因此可以利 類的鹽，例 帶有合適的 胺等），或 胺基胺（諸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 414796 A7 B7 五、發明説明L ) 如二乙醇胺，三乙醇胺或三個羥甲基的氨基甲烷）’或帶 有鹼（諸如哌啶或嗎啉）’亦想被包含在^藥學上可接受 的鹽"之中。 酸加成鹽形式之本發明之化合物可被寫成 A-d1)；

經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 其中乂0代表酸的陰離子，而R1爲氫或羧基保護基。該逆 陰離子X Θ可加以選擇以提供治療上投服作用的藥學上可 接受的鹽。 羧基保護基R 1意欲包括易於移除的酯基，該酯基已 於傳統上於製造本發明之化合物所用的反應階段期間被用 來堵塞羧基團，而該酯基可利用不會使分子剩餘的部份產 生任何可察知的分解，例如：化學水解或酵素水解，以化 學還原劑於溫和條件下予以處理，以紫外線照射或觸媒氫 化。這類保護基之實施例包括：二苯甲基，對硝基苄基， 2 —萘基甲基，烯丙基，苄基，對甲氧基苄基，三氯乙基 ，甲矽烷基（如三甲基甲矽烷基），苯醯甲基，乙醯甲基 ，鄰硝基苄基，4 -吡啶基甲基及Ci—Ce烷基（如甲基 ，乙基或叔丁基）。包括在這類保護基之內者係於生理條 件下被水解者，諸如：特戊醯氧甲基•乙醯氧甲基，酞基 ，茚滿基，α -乙醯氧乙基，特戊醯氧乙基以及甲氧 基甲基。本發明之化合物帶有這類生理上可水解的羧基保 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210乂297公着） •24- 414796 五、發明説明k ) 護基者係本文所提到之^預藥"。本發明之化合物中的R1 係生理上可移除之保護基可直接充作殺菌劑使用。化合物 (R1保護基不是生理上可移除者）被充作中間物使用，該 化合物可藉由精於此藝的人士所熟知之傳統去保護步騾而 被輕易地轉化爲生物活性的形式。 本發明之化合物中的羥基取代基以於生理條件下可水 解的基團加以酯化者也包括在本文中所用的 '預藥#範圍 內。這類羥基保護基可被用如（例如）提昇頭孢菌素核烯 衍生物之溶解度°這類型之合適酯^預藥〃之例證爲化合 物（其中一個以上的羥基取代基被轉化成硫酸根（ —OS〇3H)或磷酸根（―QP〇3H2)基團）。 本發明之化合物可藉由傳統方法而加以製得。合宜的 步驟藉由以下的反應計畫被加以槪述： 11»11.111111 ___丁 . * 、τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V co2r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂

IV 去保護基

III 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 414796 五、發明説明如） A7 B7

R2 對上述的方法加以陳述，首先製造V I型之中間物（ 例如與下面所述的方法相似）： C1 α

Cl CO:t-Bu

Bu3N, DMF, 80°C Ph3r>, Pd(0Ac)2 α Cl

Cl CO〇t-Su fI '* c請先鬩讀背面之注意事項再填寫本W)

NaS^C02CH3 DMF

C〇2t-Bu

NaOH

C〇2t*Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之後令酸中間物V I與合宜的頭孢菌素核烯中間物（ 具有3的位置之取代基爲離去基）偶合。舉例說明，該離 去基可以是乙醯氧基或鹵素。於反應計畫所述之合宜具_ 化中，頭孢菌素核烯中間物爲3 —氯化甲基頭孢菌素V， 而其他的合宜頭孢菌中間物（於3的位置上具有相當的取 代基者）亦可被使用。頭孢菌素核烯中間物1可以VI或 其反應衍生物予以醯化（藉由頭孢菌素技藝中廣爲人知的 傳統醯化方法）而得經醯化的氮之中間物I V。此外，使 用游離的芳硫代醋酸，例如以合宜的冷凝劑（如二環己基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414796 at _______B7_ 五、發明説明“） 碳化二亞胺），醯化劑V I可以等量的醯化劑（如酸酐， 混合酐，活化酯或醯基鹵）的形式被加以應用。頭孢菌素 中間物較合宜是羧基藉由傳統的羧基保護基（可被輕易移 除）被加以保護。這類保護性基團之實施例上文中已被加 以討論，包括：苄基，4 —硝基苄基，1 ，1 一二甲基乙 基，4 -甲氧基苄基，二苯甲基，烯丙基等。合宜保護性 基團其他的實施例於 Protective Groups in Organic Synthesi ，第二版，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，1991)， 第五章中被加以討論。在一個具體化中，中間物；^可以酸 VI於二氯己基碳化二亞胺存在下及於惰性溶劑（如四氫 呋喃或二氯甲烷）之中被加以醯化。典型上反應溫度乃介 於—2 0 °C至5 0 °C之間。反應完成後，不溶性物質以過 濾加以移除，令濾溶液加以濃縮，而殘渣則以相對無極性 之溶劑（如二乙醚或乙酸乙酯）加以處理，得沈澱物之所 要產物。或者，酸VI可藉由（舉例）以亞硫醯氯用不用 溶劑（如二氯甲烷）皆可被加以轉化爲對應的醯基氯，接 著以頭孢菌素核烯胺1於鹼（如三乙胺或氮-甲基嗎啉） 存在下加以偶合而得中間物IV。俟水處理後，頭孢菌素 核烯I V被典型地加以離析’將揮發性溶劑予以蒸發，接 著以相對無極性的溶劑（如二乙醚或乙酸乙酯）將該化合 物加以碾製。此中間物可於下一個反應階段中充作X二氯 化物衍生物而被加以使用，或者可藉由以合適的金屬鹵化 物之溶劑（如丙酮）加以處理而被轉化爲X二溴化物或X 二碘化物衍生物。 n- n m n n - - - - I I · n n .^1 1 i^i T 、T (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） -27- 414796 A7 _______ B7 五 '發明説明h ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令中間物I V於酸性條件下被施以去保護，接著將所 得之中間物IV >與硫代吡啶酮衍生物I I I加以反應以 製造季頭孢菌素核烯丄_，舉例說明，當R1爲二苯甲基或4 -甲氧基苄基時，頭孢菌素核烯酸I V ~藉由以三氟乙酸 (純的或於惰性溶劑（如二氯甲烷）中）加以處理IV而 得到。試劑（如苯甲醚）也可以被用來淸除被釋出的酯保 護基。反應溫度通常是在室溫下或是在室溫以下。去保護 作用可藉由以其他的質子酸（如鹽酸之溶劑（如甲醇）溶 液）加以處理而進行。最終產物典型上藉由沈澱或結晶而 被加以分離。I V '與硫代吡啶酮衍生物I I I於溶劑（ 如二甲基甲醯胺，二甲亞碩，乙醇，甲醇或其他合適的溶 劑）中，於一 2 0 - 1 0 0 °C溫度下加以反應而得目標季 頭孢菌素核烯丄_。最終產物以上文所述之法被加以分離。 硫代吡啶酮I I I 一般是依據與T.Takahashi等人，歐洲專 利申請案2 0 9 7 5 1號以及I.E.E卜Kholy等人，J.Heteroc yclic Chem.vol. ll，p.487(1 974)之中所述相似的方法而製得 。此步驟需於0_78°C令4 一硫代吡喃酮（歐洲專利 2 0 9 7 5 1號）與合適伯胺於溶劑（如含水的甲醇或乙 醇）中相反應。該伯胺可以是兩性離子的形態（實施例中 有游離酸基存在於分子中）。這些場合中，將鹼（如氫氧 化鈉，碳酸氫鈉或吡啶）加入以就地生成游離胺。產物可 如其鈉鹽一般被加以分離藉由將揮發性溶劑蒸發，接著以 溶劑（如二乙醚或乙酸乙酯）加以碾製。或者，反應混合 物可以被加以酸化，再以有機溶劑予以萃取而得游離羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 414796 A7 _____B7 五、發明説明始） 產物。假若羧酸鹽如酯般被加以保護時，該胺可以是游離 的或是如酸式鹽一般地存在。在稍後的場合中’將鹼（如 氫氧化鈉，碳酸氫鈉，或吡啶）加入以就地生成游離胺。 俟移移揮發性溶劑後，一般該產物以沈澱或以逆相管柱層 離被加以分離。 其他代表性的中間物VI基團可以如下面段落中啓始 物質之製造所述的被加以製得。 吾人該瞭解上述之反應中所用的取代基團含有若干反 應靈敏的官能基（如氨基或羧酸鹽基，可能導致不想要的 副反應），這類基團可藉由精於此藝的人士熟知之傳統保 護性基團而被加以保護。舉例來說，式I I I之硫代吡啶 酮中間物可具有如叔丁氧氨基甲酸酯般受保護的胺官能基 。合適的保護性基團以及移除它們的方法被予以引證，例 如 Protective Groups in Organic Synthesis,第二版，Theodo ^\¥.0“6116(】〇11[1\\^16¥&3〇115，1991)中所述的。吾人意欲 這類a受保護#的中間物以及最後產物被包括在本說明及 申請專利範圍之範圍內。 式I之吾人想要的最後產物可以如兩性離子或以藥學 上可接受的酸加成鹽之形式被加以回收（例如藉由將合適 的酸（如HC< ，HI或甲磺酸）加至兩性離子）。式I 化合物（其中R1爲氫或陰離子電荷者），或其藥學上可接 受的鹽可以藉由傳統的方法被轉化爲對應的化合物（其中 R1爲生理上可水解的酯基）。 令人重視的是在式I範圍內的若干產物可擁有C 一 3 n n - - - u u n n n i ϋ T ^ 03 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} -29- 414796 A7 _____B7_ 五、發明説明分） 取代基，能夠導至光學異構物之生成。吾人意欲本發明包 括在其範圍內所有這類的光學異構物以及其差向異構混合 物，即R —或S -或外消旋形態。 總括的式I (包括I A化合物）之新穎之頭孢菌素衍 生物，其中R1爲氫，陰離子電荷或生理上可水解的羧基保 護基，或其藥學上可接受的鹽及/或預藥*係有效的拮抗 許多革蘭氏陽性菌的抗生素活性。當它們被充作（例如） 促進動物生長之食物添加物，食物防腐劑，工業上使用的 殺菌劑（例如於以水爲主的塗料中以及於造紙廠之白色水 中以抑止有害細菌的生長），以及破壞或抑止內科及牙醫 儀器上有害細菌的生長之消毒劑時，在人類及其他動由對 新穎衍生物敏感的革蘭氏陽性菌引起的傳染病之治療上特 別有用=由於它們的極佳之拮抗抗甲氧基盤尼西林金球菌 活性的緣故，它們被特別用於這類細菌所引起的感染之治 療。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 本發明之藥學活性化合物可以單獨地或以藥學組成物 (包括活性的頭孢菌素核烯成份，藥學上可接受的載劑或 稀釋劑）之調和物被加以利用。化合物可以不同的方法被 加以投服，例如：口服，局部投服或腸胃外投服（靜脈內 注射或肌內注射）。藥學組成物可能是固體形態（如膠囊 ，藥錠，粉末等）或是液體形態（如溶液，懸浮液或乳液 )。注射用的組成物合宜的遞送途徑可以單位劑量形式之 安瓿或多重劑量的容器被製備’也可包含添加物（如懸浮 劑，安定劑及分散劑）。組成物可於遞送之時以合適的賦 -30- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 414796 A7 ___B7 五、發明説明如） 形劑（如無菌水）重組爲待用的形態或粉末的形態。 投服之劑量相當大程度是視使用的個別化合物，調和 的個別組成物，投服的途徑，宿主之本質及症狀，個別位 置以及要處理的微生物而定》個別合宜的劑量及應用之途 徑之選擇則留待內科醫師或獸醫的斟酌。一般來說，該化 合物可以腸胃外投服或口服方式施與哺乳類宿主（以大約 5 Omg/日_ 2 0 g/日左右。投服通常是以被加以均 分的劑量方式（例如一天3 - 4次）被加以進行·與投服 頭孢菌素（如頭孢菌素酸（cefotaxime )相似。 試管內活性 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 於下文實施例1 _ 2 2中俟以水製成溶液及以營養內 湯予以稀釋後所製得之化合物之實施例顯示出以下的最小 抑制濃度（Μ I C )數値對由試管稀釋加以測得之被指定 的微生物。最小抑制濃度可使用肉湯微稀釋試驗依據國家 委員會臨床上實驗室標準（NCCL S)所推薦的而被加 以測得。穆勒辛頓（Mueller-Hinton )培養基被加以使用， 除了鏈球菌屬之外，它是以陶得海威特（Todd Hewm )內 湯來加以測試。最終的細菌接種含有約5xi〇5c fu/ m 1，而培養碟於3 5 t被培養1 8小時（於周圍大氣之中 ，於5%C〇2中的鏈球菌）。最小抑制濃度乃如下所述： 防止可察知的生長之最低藥物濃度。 微生物 最小抑制濃度（u g / m 1 ) -31 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明ί9 ) 金薈葡萄球菌A27223 ，抗甲氧基盤尼西林 肺炎葡萄球菌A9585 ^ 2 釀膿葡萄球菌A9604 ^ 2 糞便腸球菌A20688 ^ 8 金黃葡萄球菌A9537, ^ 1 陰性盤尼西林酶 金黃葡萄球菌A 15090, 陽性盤尼西林酶 ^ 1 表皮葡萄球菌A24548 客1 表皮葡萄球菌A25783, 抗甲氧基盤尼西林 ^ 2 溶血性葡萄球菌A2 1638 客8 活體內活性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於下文實施例1 - 2 2中製得之化合物之活體內治療 效力（在對老鼠進行肌內注射而使老鼠實驗性感染上具代 表性的抗甲氧基盤尼西林金球菌菌株A — 2 7 2 2 3之後 )亦可被加以測得。 殺菌劑對全身性感染金黃色葡萄球菌之老鼠的有效力之測 微生物:試驗的生物（用抗甲氧基盤尼西林金球菌菌株A 2 7 2 2 3使老鼠全身感染）係於兩片巨大的腦心浸漬瓊 本紙張尺度通用中國國家榇準（0奶）八4说格（210乂297公釐） -32- 414796 A7 __B7 五、發明説明) 脂碟上生長。在每一片碟上’ 〇 . 5m£的冷凍製就培養液 被覆上。令培養碟於3 0 °c下被加以培養1 8小時。次曰 各碟以腦心浸漬肉湯加以洗濯’再聚集在一起。微生物之 顯微鏡直接計數的實行乃使用稀釋比1 : 1 〇 0 0的碟洗 液稀釋液。俟獲得直接的計數後，計算得到每毫升中微生 物之數目。該計數可藉由以4%的豬粘蛋白加以稀釋而被 調整爲所希望的菌數。所須的動物試驗之細菌數目（給予 老鼠的菌數）爲抗甲氧基盤尼西林金球菌菌株A 2 7 2 2 32 · 4xl08c f u/0 , 5mC /鼠。老鼠以 0 . 54 的動物試驗細菌數目予以腹膜內感染。未處理的受感染之 老鼠被對照著加以使用。 所用的鼠爲雄性I CR鼠。雄鼠之平均體重爲20_ 2 6克。 藥物製造及處理:化合物被配成4份（25，6 . 25 ’ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 . 56及0 . 39mg/kg)方式被加以試驗，以及 於5 %克利莫弗（Cremophor )中被製造，除非另有指定。 萬古黴素被充作對照化合物來使用，並被配分成 6.25，1.56，0.39&0.098mg/ kg。萬古黴素係於〇 . 1M磷酸鹽緩衝劑中被製得。每 —配藥水平有5隻受感染的老鼠，而老鼠被施以0.2d 的試驗化合物處理，以肌內注射爲宜。於感染後1 5分鐘 以及2小時開始處理。 •33· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 414796 A7 _______B7五、發明説明ίι ) 試驗期間:PD5fl (所施劑量有50%的老鼠未死）實驗 實行5天。在這段期間內，每日檢查老鼠之死亡數並將死 亡鼠加以記錄。每一配藥水平之累進死亡率係被用於計算 各化合物之PD5。値。尙生存之老鼠於第5日終了以吸入 C Ο 2方式將其犠牲。 計算：P D 5 〇之實際計算係以電腦程式利用Spearman-karb er程序被實行。 結果:活體內效力（以PD5〇値表示）爲大約0 . 80 -22 . 〇mg/kg (對若干化合物而言，一次以上的試 驗被進行者：當多次試驗已完成時’指定的範圍支持至少 一次的試驗效果）。 做爲例證的實施例 以下的實施例作爲本發明之例證，但並非想要限制本 發明。實施例中所用的縮寫係精於此藝之人士熟知的傳統 縮寫。若干使用的縮寫如下： h =小時 mol =莫耳 mmol =毫莫耳 g =公克 T H F =四氫呋喃 H- ^^1 1 —^1 ^^1 - . 士欠 ϋ^— —^^1-_ j . i an -" -- : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -34- 414796 A7 B7 五、發明说明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 公升 m L =毫升 E t 2 0 =二乙醚 E t 0 A c =二乙酸 乙 酯 B 〇 c 二丁氧羰 基 D C c =二環己 基 碳 化 二 亞胺 D P M =二苯基 甲 基 P h 3 P 二三苯膦 t — B u =叔丁基 E t 0 H 二乙醇 B u 3 N ==三丁胺 Μ e 0 H =甲醇 D M F =二甲基 甲 醯 胺 D A B C 0 =1，4 — 一 氮 雜 二環 T F A =三氟醋 酸 D M S =—甲硫 m — C P B A =間氯過 氧 苯 甲 酸 T F A A =三氟醋 酸 酐 T E A =三乙胺 2 〕辛烷 在以下的實施例中，溫度皆以°C來表示。質子核磁共 振（iH NMR)光譜係被記錄在Bruker AM-300或Varia n Gemiru 300分光計上。所有的光譜係於CDCh’ DMSO - de ’ CDsOD或D2O中被加以測定，除非 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4規格（2!0x297公釐） -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 414796 Δ7 Α7 ___Β7五、發明説明（33 ) 另有指定。化學位移係以d單位來記錄的，與四甲基矽院 (TMS )或參考溶劑高峰有關，而質子間偶合常數乃以 赫茲（Η z )來記錄。分裂的型態被標明如下：s ，單峰 ;d ，雙峰；t ，三峰；q，四峰；m，多峰；br ，寬 的峰；dd，雙峰之雙峰；dt ，三峰之雙峰：以及 a PP d，表觀的雙峰等。質譜係被記錄於Kratos MS-50 或 Finnegan 4500 儀， 利用直 接化學 離子化 （ DCI,異丁烯 )，快速原子撞擊（FAB)，或電子離子噴射（ESI )0 分析薄層層析（丁 L C )保於預先塗覆的矽膠碟（ 60F — 254)上進行，再利紫外線，碘蒸氣使其可見 化，及/或與甲醇磷鉬酸一起加熱而染色。管柱層析，或 被稱爲沖洗層析乃於玻璃管柱中使用精細分割的矽膠 > 於 略高於大氣壓的壓力下以指定的溶劑加以實施。逆相分析 薄層層析係於預先塗覆的逆相碟上進行，再利用紫外線或 碘蒸氣使其可見化。逆相管柱層析係於玻璃管柱（使用 Baker十八烷基（C18) ，40mm)中予以進行。 ^^1 .In -II In ^—ϋ »—^1 n^i n^i 、 * 条 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） -36- 414796 A7 B7 五、發明説明（34 ) 鸹始物質之製備 計畫2

CI /C02H S co2h h2 C1A Cl Pt〇2 ^V^ci 2 S CO^t-Bu G〇2t*Bu 計畫3 Q 〇〇2^β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

S^/〇2M0 e c〇2Me 〇H

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NaS. .C〇2Me i COaH 9 'Cl DMF C〇2t-Bu 10 經濟部_央標準局員工消費合作社印繁 S、 /C〇2Me

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Cl COat-Bu 11 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -37- 414796 A7 B7 五、發明説明（35 畫5 XOgMe

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^^1- In ^^^1 tn ^^^1 nd 1^1 1,J h . i . i (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)

計畫7 S02CI s JCO2M6 H2N^C02t-BuΕφ o=s=o

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Cl o=s=o 21 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 HN^C02t-Bu 22 HN^COat-Bu 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 414796 A7 五、發明説明（36 ) 計畫8

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 COat-Bu 32 A .酸2之合成 令酸 1 (2.00g，0.0〇6mol)於 50 ml乙醇中溶解，再加入二氧化舶（1 · 〇〇g， 0 . 004πιο 1 )。該混合物於20p s i下被氫化達 1 8小時"^H — NMR分析指出該反應只進行了 3 0%的 轉化。再加入二氧化舶（0 . 400g，◦ . 〇〇2 mol)，並於2 0 P s i下再加以氫化6小時。此時反 應只完成5 0%。使固體被過濾出，而濾液以新鮮的二氧 化鉑（1 00g ，0 . 004mo 1)予以處理，並於 2 〇 p s i下再加以氫化2 0小時。反應物仍舊顯示出有 一些啓始的烯烴。此刻令混合物被加以過濾，再令濾液被 加以濃縮。令殘渣於矽膠上以二氯甲烷洗提行層離作用’ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414796 at ______B7_五、發明説明（37 ) 接著以甲醇/二氯甲烷（至1 5%甲醇）施以分級洗提。 獲得白色固體之酸2 (0 . 750g，〇 . 〇〇2mo 1 :產率3 3 % )。 1H — NMR (300MHz ， CDC 之 3) :57.40 (s，ΙΗ’ΑγΗ) ，7. 30 (s，1Η，ΑγΗ) ，3.72(s，2H，SCH2) - 2 . 9 6 ( t > 2 Η ，J=8Hz’ArCH2)，2.54(t，2H，J 二 8Hz > CH2C〇2R) ，1.43(s，9H， C ( C H 3 ) 3 ) 0 B .酸4之合成 令二酯 3 (7 · OOg ’ 0 . 0l9m〇 1)於 4〇 m 1二氯甲院中懸浮。加入苯甲醒（1 )，接著加入 1 5m 1的三氟醋酸。令混合物於室溫下被攪拌達1小時 。將溶劑濃縮成大約1 5m 1 ，並加入過量的乙醚以生成 白色固體之沈澱。該固體被加以收集1以乙醚洗濯，再於 真空下乾燥而得酸4 (4 · 85g，0 . 〇15mo 1 ; 產率7 9 % )。 'H-NMR (300MHz > DMS〇-de) 'δ 8.08 (s - lH>ArH) ，7.71(d，lH， J = 16Hz，ArCH=C) ，7.43 (s，1H’ A r H ) ，6,69(d，lH，J = l6Hz’C = {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -40- A7 414796 B7 — -— --- — -..____ 五、發明説明（38 ) C H C 0 2 ) ，4.19(s，2H，SCH2)， 3.66(s，3H，OCH3)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C .餺某琥珀醯亞胺酯5之合成 於氮氣氛下令酸4 (8 . 75g，〇 . )於5 5 m 1四氫呋喃中懸浮。依序加入二環己基碳化二 亞胺（於二氯甲烷中爲1M，2 8·. 7mL， 0 . 0 2 9 m ο 1 )，氮—羥基琥珀醯亞胺（3 . I4g ’ 0 . 〇27mo 1 )。使反應物於室溫下被攪拌達3小 時。混合物以約3 OmL的丙酮加以稀釋，過濾以移除二 環己脲，再濃縮至約2 5mL。生成的固體被濾出，而濾 液被蒸發至乾燥。得到白色固體之粗產物5(12.3g )被充分地純化以供接下來的反應使用。 'H-NMR (300MHz，DMSO-dB) : δ 8-27(s>lH-ArH) > 8 . 〇 1 ( d - 1 Η - 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印策 J = 16Hz，ArCH=C) ’7.50 (s，lH， A r H ) ，7. 17 (d，1H，J = 16Hz，C = C H C 0 2 ) ，4.23(s，2H，SCH2)， 3.68(s，3H，OCH3) ，2.84(m，4H， C H 2 C H a )。 D 酿胺6之合成 於氮氣氛下令鹽酸叔丁基甘氨酸（5 . 1 9 g， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 414786 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 _____ B7_____ 五、發明説明（39 ) 〇 . 03 lmo 1 )於60mL的無水二甲基甲醯胺中懸 浮。加入氮—甲基嗎啉（3 · 9〇mL，0 . 036 mol)，然後將混合物冷卻至0 °C。加入粗製的羥基琥 珀醯亞胺酯5 (12 . 3g)，並於0°C將混合物攪拌 1 0分鐘。移去冷卻浴，並將反應物攪拌1小時。令反應 物被加以濃縮，使殘渣於乙酸乙酯中溶解，並置於分液漏 斗中。令溶液依序以0 . 4N鹽酸，0 . 1N碳酸氫鈉水 溶液，水|鹽水加以洗濯。令有機層被加以乾燥（ M g S 0 4 )，並蒸發而得淡黃色固體之提純的醯胺6 ( 10.4g，0.024mol ;由酸4 產出 89%)。 ]H-NMR (300MHz > D M S Ο - d 6 ) : <5 8.42(t>lH>J-8Hz-NH) -7.81( s，lH，ArH) ，7.59(d，lH，J = 16H z - A r C H = C ) ，7.47(s，lH，ArH)， 6 . 8 0 ( d - 1H，J = 16Hz -C-CHCONH )，4.20(s，2H，SCH2) :3.85(d，2 H，J = 8Hz，NCH2C〇2) > 3 · 6 7 ( s · 3 H -0 C H 3 ) ，1.41(s，9H，C(CH3)3)〇 E . 2，4，5 -三氯苯甲醛8之合成 令酯 7 (1 .03g，3 · 35mm〇l)於 200 mL二氯甲烷及1 0 OmL甲醇中溶解。令混合物冷卻至 一 7 8°C，於溶液中，通入臭氧氣泡至溶液變成藍色。混 --Ί—---裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐} •42 - 414796 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（40 ) 合物以氧加以淸淨’再加入1 ，3 m L的甲基硫。令混合 物被加溫至室溫，再將溶劑蒸發掉。令粗製的殘渣分布於 乙醚以及水之中。令乙醚層以水及鹽水加以洗濯’之後以 Mg S 〇4加以乾燥。令乙醚層被加以濃縮，接著於矽膠上 以2 5%的二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用而得白色 固體之 8 (0 . 55g ，2 . 63mmo 1 ;產率 79% )° 'H-NMR (300MHz · CDC^a) ： (5 10.34 (s-lH-CHO) > 7 9 8 ( s - 1 Η > A r Η ) ，7.58(s，lH，ArH)。 F · 2，4，5_三氯苯甲酸9之合成 令2，4，5 -三氯苯甲醛（0 . 275g， 1.3lmmo1)於8mL的丙酮中溶解。加入輕微過 量的〗ones試劑，令混合物於室溫下被攪拌達1小時。加入 約6mL的甲醇，俟5分鐘後令混合物分布於二氯甲烷以 及水之中。令含水層以三氯甲烷萃取2次，而複合的有機 提取物依序以水，鹽水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4加 以乾燥，並加以濃縮而得白色固體之純的2，4，5 -三 氯苯甲酸9 (0.285g，1 .26mmol ;產率 9 6%)。 'H-NMR (300MHz - C D C ^ 3 ) : (58-01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) (s，lH，ArH)，7.61(s，lH，ArH) ύ G · 2，4，5 —三氯苯甲酸叔丁酯1 o之合成 令置於Parr氫化瓶（於氮氣氛下）中的酸9 ( 2 · 93g，13 · Ommo 1 )以 55mL 的二嚼院加 以溶解。令該瓶被冷卻至-7 8 °C ’再小心地加以5 m L 的濃硫酸，接著加入約5 OmL的液態異丁烯（被冷卻至 -7 8 °C )。該瓶被密封，並於Parr震盪器上被攪拌整夜 (約1 9 . 5小時）。令密封的瓶子漏氣，將溶液緩緩加 至分液漏斗（含有半飽和的碳酸氫鈉水溶液以及乙醚）中 。令含水層以乙醚萃取，而複合的有機層以Mg S 〇4加以 乾燥，並加以濃縮。於矽膠上依序以己烷，2 5%的二氯 甲烷/己烷溶液洗提行層離作用而得淺黃色油狀之酯10 (2.56g，9.1〇mmol;產率 70%)，該酯 於冰箱中被加以固化一整夜而成非純白色的固體= 'H-NMR (3〇〇MHz » CDC^s) :57.81 (s - 1 Η · A r Η ) ，7.53(s，lH，ArH) ’ 1-58(s，9H，C(CH3)3)。 Η .二酯1 1之合成 使用下文所述之二酯3之合成法將酯10 (2 . 5g， 1 1 . 3mmo 1 )轉化爲二酯 1 1 (3 . 20g， 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210 X 公釐） -44- —----Ί--裝-- - - < (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 414796 A7 ___ B7 五、發明説明（42 ) 9 _ 12mmo 1 ;產率81%)。於矽膠上以80%的 二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用而得二酯11。 iH-NMR (300MHz，CDC(3) : (57 . 75 C’lH’ArH) ，7.30(s，lH，ArH)， 3.75(s，3H，〇CH3)，3.72(s，2H， S C H 2 ) ’1.58(s，9H，C(CH3)3)。 I .酸1 2之合成 令一醋 11 (1 ·6〇Ε，4.56ηΊΐηο1)於 5mL 的二氯甲烷中溶解。加入三氟醋酸（2mL)，而混合物 於室溫下被攪拌達4小時。將溶劑蒸發而得充份純化之褐 色固體 12 (1 . 24g，4 . 20mmo 1 ;產率 92 % )，於下個反應中用到。 —^1· ^^1 ι^ϋ ^^1 ^^1 I I— ...... In .^n * U3.-# • . L (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

R M N - H 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 /- s o ， /_V H 3 0 1 2 H ， - c s 4 o ^ H c H 7 sM，丨 \Jy JI o Tr ο H 2 r 丨 z 7 ) Η 8 Η 3 - Γ ， 7 A s ， ( : H 8 \ly —1 no 3 * /p 丨 c D c 6 s . L ( Jm胺

胺I 醯I 成 合 之 4 亞酸 1 二氨 於化甘 }碳基 1 基丁 ο 己叔 m環， mn } ο 入 ·—_ 2 加 Ο ,序m 4 依m ， 〇 g 解 2 4 溶 -2 中 4 . 喃 ， .—•峡 S ^ 氫 6 2 四 6 1 水 00 酸無 · 令的 ο 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（2I0X297公釐） -45- 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) (0 . 55〇g，4 . 20mmo 1 )，而混合物於室溫 下被攪拌達2小時。將乙醚加至燒瓶中，藉由過濾而移除 固體。令濾液被蒸發而得1.96g的粗製物質。於矽膠 上以8 0%的二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用’接著 以2 0%的乙酸乙酯/己烷溶液洗提行第2次層離而得白 色固體之醯胺 1 3 (0 . 844g ’ 2 - 07mmo 1 ; 產率4 9 % )。 'H-NMR (300MHz * DMSO-de) 7.78(s，lH，ArH) ，7.31(s，lH， A r H ) ，4.12(d，2H，J = 6Hz， N C H 2 C 0 2 ) ，3.77(s，3H，OCH3) ’ 3.72(s-2H>SCH2) ，1.48(s’9H， C ( C H 3 ) 3 )。 K .醋1 5之合成 令2，4，5 —三氯苯硫酚（35 . Og， 〇 . 166mo 1)於500mL的二氯甲烷中溶解，並 冷卻至0°C。依序加入三乙胺（22 . Og，0 217 mol)，溴乙酸叔丁酯（35_lg’0.180 m〇 1 )之1 〇〇mL二氯甲烷溶液（達5分鐘）。俟於 〇°C下攪拌2 0分鐘後，將冰浴移走，再繼續攪拌1小時 。將混合物置於分液漏斗之中，依序以水（X2) ，1〇 %的磷酸，鹽水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4加以乾燥 本纸張尺度通用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _d〇 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414796 A7 B7 五、發明説明（44 ) ，並加以蒸發而得白色固體（以己烷加以洗濯）。獲得之 酯 15(51g，〇.156m〇l ;94%)具合宜的 純度於接下來的反應中被使用。 'H-NMR (300MHz ， CDC 之 3) :57.47 (s，1 Η > A r Η ) -7.45 ( s ，1 Η - A r Η )

，3.66(s，2H，SCH2) ，1.43(s，9H ' C ( C H 3 ) 3 )。 L .亞硯1 6之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令酯15 (50.0g，0.153mol)於 5 0 OmL三氯甲烷中溶解，並被冷卻至〇°C。將間氯過 氧苯甲酸（5 0 — 6 0%，自Aldrich公司取得，4 8 . 0 g，0 · 140 — 0 · 168mo 1)以小份地加入達 30分鐘。移走冰浴，並於室溫下繼續被攪拌2·5小時 。以過濾移除固體，令濾液被依序以稀亞硫酸氫鈉水溶液 ，5 %的碳酸鈉水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液，鹽水加 以洗濯。以Mg S 〇4使有機層乾燥，再加以蒸發。令粗製 物質於矽膠上被依序以二氯甲烷，3%的曱醇/二氯甲烷 溶液洗提行二次層離而得白色固體之亞碩1 6 ( 3 5 . 0 g，0.102mol;產率 67%)。 'H-NMR C300MHz > CDC^a) ： <5 7 . 9 5 (s - 1 Η - A r H ) ，7.53(s，lH，ArH)

本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4現格（2ΐοχ 297公釐) ~Z A7 ________B7_ _ 五、發明説明（45 ) '4.05 (d - 1H* J-14Hz - CH2S (Ο)) ’ 3 .70 (d，1H，J = 14Hz，CH2S (Ο)) ’1.43(s，9H，C(CH3)3)。 M · i酯1 7之合成 使用下文所述之二酯3之合成法將亞碾16 ( 35 · 〇g ’ i〇5mmo 1)轉化爲二酯 17 ( 32 . 5g ’ 78 . 7mmo 1 ;產率 75%)。於矽膠 上依序以二氯甲烷，3%的甲醇/二氯甲烷溶液洗提行層 離作用而得經分離的白色固體化合物。 RΜ Ν - Η \—\ 3 Vi C D C 2 ΗΜ ο ο I, - - - - - I ^Jn n ^^^1 ^^^1 HI 1^1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) s f t z ( » H 8 43) 2 1 H • II c 7 J o )Η H H 1 3Γ ， ， Ads T -c (V H 2 7 , ο ) ( 2 S Η 2 c Η s c 7 5 Η

) ) Η Η ) 2 rot ， A ( s ζ 1 S ( Η Η ^ 1 4 1 Η 7 1 C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N ο 成 合 之 ο 2 酯 7 酯 二 將 m 2 m } 發 1 蒸 〇 劑 m溶 m 將 Θ加酐室蒸 , 序酸於並 g依醋俟， ο 。 氟。烷 . 解三 }甲 δ 溶，鐘氯 〇〇中}分二 C 酬 1 5 入 丙 ο 花加 的mi = ο m m 納 化 碘 入 於 ’ 於 後溶 時渣 小殘 1出 拌取 攪 。 被次 下 2 溫發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） -48- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414796 A7 ____^____B7_ _ 五、發明説明<46 ) 二氯甲烷中’依序以亞硫酸氫鈉水溶液（X3) ’水’鹽 水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4加以乾燥’並加以蒸發 。令殘渣於矽膠上以二氯甲烷洗提行層離作用而得白色固 體之二酯 20 (23 . 5g，59 . 2mmo 1 :產率 8 7%)。 'H-NMR ( 300MHz - CD C ^ 3 ) :57.38

(s，lH，ArH) ，7.35(s，lH*ArH) ，3.74(s，3H，OCH3) ，3.66(s，2H ，SCH2) ，3.60(s，2H，SCH2)。 0 .碳1 8之合成 令醋 15 (7 . 〇〇g，21 . 4mmo 1)於 40 mL的三氯甲烷中溶解，再以間氯過氧苯甲酸（約6 0% ，自 Aldrich 公司取得，1 2 . 0g，約 42mmo 1 )。 俟於室溫下被攪拌1小時後，以過濾移除固體，而濾液依 序以稀亞硫酸氫鈉水溶液，5 %的碳酸鈉水溶液，飽和的 碳酸氫鈉水溶液，鹽水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4加 以乾燥，並加以蒸發。令殘渣於矽膠上被依序以二氯甲烷 ，3%的甲醇/二氯甲烷溶液洗提行層離作用而得白色固 體之碾 18 (7 . 〇〇g，19 . 5mmo 1 :產率 93 % )。 'H-NMR (300MHz，CDC 之 3) : 58 · 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八顿洛（2丨0X297公釐) _ 4q _ 71~ n. I .裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（47 )

(S， _ 1 Η，A r Η ) >7.67 (s，1 Η ，A r Η ) ，4 . 3 2 ( s，2 Η， S C Η 2 ) >1.33 (s ，9 H 'C ( C Η 3 ) 3 ) ° ρ .二酯Ί 9之合成 使用下文所述之二酯13之合成法將碾18( 7 . 20g ’ 20 . Ommo 1)轉化爲二酯 19 ( 8 . 〇5g，18 · 8mmo 1):產率 94%)。於矽 膠上依序以二氯甲烷，3 %的甲醇/二氯甲烷溶液洗提行 層離作用而得經分離的白色固體化合物。 ^-NMR (300MHz 1 C D C ^ 3 ) : <58, 05 Cs’lH’ArH) ，7，40(s，lH，ArH) ’4.28(s，2H，S〇2CH2) ，3.78(s， 3H，OCH3)，3.77(s，2H，SCH2)。 Q -確醯胺2 2之合成 於氮氣氛下令叔丁基甘氨酸（2 . 62g，20 . ◦ mmo 1)以及三乙胺（2 . 50g，25 . Ommo 1 )於2 0 m L的三氯甲烷中溶解。該溶液以冰浴加以冷卻 ’再花5分鐘加入2，4，5 —三氯苯磺醯氯（ 5 · 60 . 20 . Ommo 1)之30mL三氯甲烷溶液 。移走冰浴，令混合物於室溫下被攪拌1小時。令溶液被 依序以1 0 %的磷酸，水，鹽水加以洗濯。令有機層以

In HI ^^^1 - - In、一94 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210 X 297公釐） -50- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414796 A7 B7五、發明説明（48 ) Mg S 〇4加以乾燥，並加以蒸發而得白色固體之提純磺醯 22 胺（7 · OOg，18 · 8mmo 1 ;產率 94%) 〇 'H-NMR (300MHz > C D C ^ 3 ) : (58 . 1 0 (s，lH，ArH) ，7.63(s，lH，ArH) ，3.72(s，2H，NCH2C〇2) > 1 . 3 3 ( s ，9H，C(CH3)3)。 R .二酯2 3之合成 使用上文所述之法將磺醯胺22 (3 . 70g， 10 Ommo 1)轉化爲二酯 23 (2 . 37g， 7 · 3〇mmo 1 ;產率74%)。於矽膠上依序以二氯 甲烷，5 %的甲醇/二氯甲烷溶液洗提行層離作用而得經 分離的白色固體化合物。 'H-NMR (300MHz > CDC<i3) :57.96 (s，lH，ArH) ，7.36(s，lH，ArH) '5 · 6 5 ( t，1H，J = 5Hz，NH)， 3.85(s，3H，OCH3) ，3.78(s，2H， S C H 2 ) ，3.71(d，2H，J = 5Hz， N C H 2 C 0 2 ) ，1.34(s，9H，C(CH3)3) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -51 - 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 414796 A7 ____B7_五、發明説明（49 ) S . 2，5——氯—4 —确苯酸2 4之合成 將2，5—二氯苯酚（20.4忌，0.125 mo 1 )置於1 L的圓底燒瓶（裝備大型蛋形攪拌棒）中 ，並以3 0 7mL的二氯甲烷加以溶解。在快速的攪拌下 ，依序加入碘（46,6g，0.183mol)，硫酸 銀（42 . 3g，0 . 136mo 1 )。令紫色的溶液被 攪拌一天，此刻整份之NMR分析指出反應完全。 令反應物被二氯甲烷（約2 0 OmL )所稀釋，並通 過多孔的瓷漏斗以濾除銀鹽。令銀鹽被二氯甲烷（約 1 0 OmL )加以洗濯。將有機濾液移至分液漏斗，並依 序以硫代硫酸鈉溶液（約4 0 g |溶於約2 0 0 m L水中 ’此舉可移除過量的碘），鹽水加以洗濯。令有機層以 Mg S 〇4加以乾燥，並加以蒸發而得淺粉紅帶黃色的固體 之 24(34.5g，0.108mol :產率 86%) 。該物的純度足夠供接下來的應用。 'H-NMR (300MHz > CDC^3) :57.75 (s，lH，ArH) ，7.14(s，lH，ArH) ，5.62(br，lH，OH)。 T .硫代氨基甲酸鹽2 5之合成 將碘苯酚24(34.59&，0.108111〇1) 置入5 0 OmL的圓底燒瓶（裝備有隔膜，氮氣入口以及 攪拌棒）中。以13〇mL的二甲基甲醯胺溶解酚。依序 mt ^^^1 ^^^1 , —^n 1^1^1 kp—^^¢^ -, :- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -52- A7 B7 414796 五、發明説明（5〇 ) n· m ^n· i m I -* . U3 、v* (锖先聞讀背面之注^>項再填寫本頁) 加入DABC〇（24.2g，0.216mol)，二 甲基氨荒醯氯（21 . 6g，0 . 175mo 1 )。令混 合物於室溫下被攪拌約1小時，然後以乙酸乙酯（約 4 0 OmL )予以稀釋，之後倒入裝有約3 0 OmL的冰 水之分液漏斗中。今含水層以約3 0 OmL的乙酸乙酯萃 取2次。令複合的有機提取物被依序以水（約1 〇 〇mL )，鹽水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4加以乾燥，並加 以蒸發而得黑色油狀之2 5。將該油於二氯甲烷中溶解， 再一次以M g S 0 4加以乾燥。俟施以蒸發後得黃色固體（ 約35g)。該化合物的純度足夠供下個反應使用。 'H-NMR (300MHz » CDC^a) : <57 . 90 (s’lH’ArH) ，7.24(s，lH，ArH) ’3.46(s，3H，CH3) - 3.37(s，3H， C H 3 )。 L . 2 6之合成 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 上文所得之粗製物於氮氣氛及2 2 0°C下被均句地加 熱2小時。俟冷卻後，將該物於二氯甲烷中溶解，再通過 一管的矽膠而被加以過濾。含有產物的部份被加以蒸發而 得棕色固體（3 0 · 2 g )。令該物於矽膠上被依序以1 :1的二氯甲烷/己烷溶液（以最少量的二氯甲烷溶解管 柱所承載的物質），約70%的二氯甲烷/己烷溶液加以 洗提行層離作用。得到黃色晶狀固體之化合物2 6 ( 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414796 A7 _______B7 五 '發明説明（51 ) 工3 , 〇g ’ 36 · Ommo 1 ;由 2 ’ 5— 一氯本紛所 製得之產率33%)。 1h'NMR (300MHz，CDC〆 3) :67.95 (s>iH，ArH) >7-62 (s · ΙΗ-ArH) ，3.i〇(brs，3H，CH3)，3-〇〇(brs ’ 3 H，C H 3 )。 v 2，5 —二氯_4 —碘硫茉酚2 7之合成_ 令氨基甲酸鹽（Carbamate ) 2 6 ( 9 . 8 0 g ’ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 〇 . 〇26mo 1 )於40mL的乙醇中溶解，再以3〇 m L的3 N氫氧化鉀溶液予以處理。令混合物於氮氣氛下 被回流加熱（伴隨攪拌）達3小時。令溶液被冷卻，之後 被3N鹽酸加以酸化至pH〜3。令混合物以二氯甲烷萃 取3次，再使複合的有機層被依序以水，鹽水加以洗濯。 令提取物以Mg S 〇4加以乾燥，再加以蒸發。令粗製物於 矽膠上以1 : 1的二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用。 得到白色固體之硫代物27 (6 . 43g，〇 . 021 m 0 1 ;產率 8 1 % )。 'H-NMR (300MHz ， CDC^3) : <57 ,83 (s’lH’ArH) ，7.56(s，lH，ArH) ο W .酯2 8之合成 -54- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414796 A7 _________B7_ 五、發明説明（52 ) 令硫代物 27 (6 · 43g，0 · 021mol)於 5〇mL的二氯甲烷中溶解，加入三乙胺（2 · 52g， 〇.025111〇1)。花5分鐘將溴醋酸甲酯（3.82 g ’ 0 . 02 5mo 1 )加入。令產生的混合物於室溫下 被攪拌1 _ 5小時，此時1H — NMR分析指出反應完全。 令混合物被二氯甲烷（約2 0 OmL )所稀釋。再依序以 水’ 1 N鹽酸，水，鹽水加以洗濯。令有機層以M g S 0 4 加以乾燥，再加以蒸發，令粗製物於矽膠上以二氯甲烷/ 己烷溶液洗提行層離作用。得到白色固體之酯2 8 ( 7.20g，0.0.19mol;產率 90%)。 ^-NMR (300MHz ， CDC^3) : <57 · 82 (s - 1 Η 1 A r Η ) ，7.42(s，lH，ArH)

’ 3.75(s，3H，OCH3) ，3.68(s，2H ，S C H 2 )。 X ·錫烷2 9之合成 於氮氣氛下使雙三丁基錫（2 9 _ 5 g，5 0 . 9 mm 0 1 )於7 OmL無水四氫呋喃中被溶解。令溶液被 冷卻至一 2 0°C，再花2 0分鐘一滴滴地加入丁基鋰（溶 於己焼中 1 * 6M，31 . 2mL，49 · 9rnmo 1) ，將浴溫保持在-2 0°C。然後將溶液冷卻至—5 0°C， 然後加入溴化亞銅甲基硫錯合物（5 . l〇g，24 . 8 mmol)。令混合物於—40 °C被攪拌15分鐘，再被 冷卻至一 78°C。加入溴糠酸叔丁酯（4 · 10g， 11U---Γ"----裝------訂------" (讀先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -55- 414796 A7 B7 五、發明説明fe3 ) 16.6mmo1)之15mL四氫呋喃溶液’而混合物 於—78 °C被攪拌3小時。使反應混合物被注入1 L的乙 醚以及約3 0 OmL的半飽和的氯化銨水溶液。俟攪拌5 分鐘後，將乙醚層傾析於另外的約3 0 OmL的半飽和氯 化銨水溶液上。俟5分鐘後，令雙相混合物被加以分離， 而有機層以鹽水加以洗濯，以M g S 0 4加以乾燥，再加以 蒸發。於矽膠上依序以己烷，2 5%的二氯甲烷/己烷溶 液洗提行層離作用而得淸淨油狀之錫烷2 9 ( 5 . 0 5 g ，11 lmmol ，產率 67%)。 'H-NMR (300MHz > CDC^a) :57.04 (d，lH，J=4Hz，HetArH) ，6.56( d，1H，J=4Hz，HetArH) -1.59-1 47 Cm - 3H - SnBua) ，1·37 — 1.24 (m，9H，SnBu3) ，1.13 — l.〇5(m，6 H > S η B u 3 ) ，0.89(t，9H，J=6Hz, S η B u 3 )。 經濟部t央橾準局員工消費合作社印裝 Y ·二酯3 0之合成 令錫院 29 (1 . 5〇g ’ 3 . 28m mo 1)於 8 m L的無水四氫呋喃中溶解。依序加入芳基碘2 8 ( 0-928g*2.46mmol)，雙三苯膦—二氯化 鈀（0 · 160g，0 228mmo 1)。該溶液被回 流加熱達6小時。該混合物被約1 5 m L的四氫咲喃所稀 -56- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2I0X297公釐） 414796 A7 B7 五、發明説明匕4 ) 釋，加入4mL的濃氟化鉀水溶液，將混合物攪拌2 0分 鐘。加入乙醚，之後將混合物過濾移除不溶的錫固體。令 雙相濾液被加以分離，而含水量被乙醚加以萃取。令複合 的有機層以鹽水加以洗濯’以M g S 0 4加以乾燥，再加以 蒸發。在蒸發期間，晶體開始生成，而在被倒出之後液體 僅保留約5mL。令固體被己烷加以洗濯，然後送氣乾燥 。得到白色固體之二酯30 (0 . 793g，1 . 91 mmol ;產率 78%)。 'H-NMR (300MHz > CDC^a) :5 7.99 (brs，lH，ArH) ，7.40(brs，lH， A r Η )，7.19(d，lH，J = 2Hz，

He t A r H ) ，7.13(d，lH，J = 2Hz，

He t A r H ) ，3.75(s，3H，OCH3)， 3.71(s'2H-SCHa) ，1.60(s，9H， C C C H 3 ) 3 )。 Z .錫烷3 1之合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 利用上文所述之方法將5 -溴_ 2 —噻吩羧酸叔丁酯 (4 · 52g，17 2mmo 1)轉化爲錫烷 31 ( 4.33g，9.l6mmol;產率53%)。於矽膠 上以2 5 %的二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用而得淡 色油狀之經分離的化合物。 'H-NMR (300MHz - CDC^a) : <57 . 80 -57- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414796 A7 B7 五、發明説明)

(d，lH，J = 3Hz，HetArH) ，7.12( d，lH，J = 3Hz，HetArH) ，1.58(m ，1 5 H - S η B u 3 ) ，0.92 ( t ，9H，J = 6 H z - S η B u 3 ) ，0.85 - 0.80(m，3H, S η B u 3 )。 A A .二酯3 2!之合成 利用上文所述之二酯3 0之合成法將錫烷3 1 ( 1 , 70s，3 · 60mmo 1)及芳基碘 28 ( 1 · 03g，2 73mmo 1)轉化爲二酯 32 ( 0.920g，2. 13mmol ，產率 78%，淡黃色 固體）。 'H-NMR (300MHz - CDC ^3) ： ¢57-66 (d，lH，J = 3Hz，HetArH) -7.55( s - 1 Η - A r Η ) ，7.44(s，lH，ArH)， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7.27(d，lH，J = 3Hz，HetArH) ’ 3.78(s，3H，OCH3) ，3.73(s，2H， SCH2)*1.58(s，9H，C(CH3)3)。 實施例1 1_〔2-羥基 _3 —氨基-丙—1 基〕-4—〔 〔 （6 R)-反式—2-羧基一 8-氧代—7-〔 （2，5 —二 氯_4 一（2_羧乙烯基）硫苯基）乙醯胺撐〕—5 —硫 -58- - - - - - - J 二· -: ^ In n ^3. .VB • 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ29?公釐） 414796 五、發明説明) 雜一1 一氮雜一環〔4 · 基硫代1吡啶鐵內鹽 A7 B7 0〕一辛一2烧一 3基1 甲 計畫

CI CI C02t*Su α C| BU3N.DMFt80°C Ph3p,Pd(〇Ac>2 7

NaS C02Me ci

Cl C02t-Bu

Cl DMF

TFA

NHBOC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A ,烯烴7之合成 令2，4，5—三氯碘苯（25忌，81.3 mmo 1 )於80mL二甲基甲醯胺中溶解。加入丙嫌酸 叔丁酯（48mL，328mmo 1 ) ’ 三丁胺（58 mL,243mmol)，三苯膦（4.〇8g’ 15 _ 5mmo 1)以及醋酸鈀（3 - 23g ’ 14.4 mmol)，將混合物加熱至80°C達三小時°將溶劑加1 以蒸發，令殘渣分布於乙酸乙酯以及水之中。令含水層被 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -59- 414796 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裂 五、發明説明fe7 ) 乙酸乙酯加以淬取，令複合的有機層以鹽水加以洗濯，以 Mg S 〇4加以乾燥，再加以蒸發。令暗紅棕色油於矽膠上 以多孔瓷漏斗使用真空過濾，依序以3 0%的二氯甲烷/ 己烷溶液| 5 0%的二氯甲烷/己烷溶液加以洗提行層離 作用。得到淡紫色固體之丙烯酸酯7 ( 1 8 . 7 g， 60.8mmol ;產率 75%)。 !H-NMR (300MHz « CDC^3) -37-82 (d，lH，J = 16Hz，ArCH = C) >7.67 (s，lH，ArH) ，7.51(s，lH，ArH) ，6.34(d，1H，J = 1 6 H z · C = C H C 0 2 t —Bu)，1.51(s，9H，C(CH3)3)。 B .二酯3之合成 令丙烯酸酯7 (21 . 23g，69mmo 1)於 1 3 1 mL二甲基甲醯胺中溶解。加入酼基醋酸甲酯之鈉 鹽（17. 7g，粗製：見下文註解），令混合物於室溫 下被攪拌達1小時。令混合物分布於乙酸乙酯以及水之中 。令含水層以乙酸乙酯加以萃取，再令複合的有機層以鹽 水加以洗濯，以M g S 0 4加以乾燥，再加以蒸發。於多孔 瓷漏斗（真空過濾）之矽膠上依序以5 0%的二氯甲烷/ 己烷溶液，9 0%的二氯甲烷/己烷溶液洗提行層離作用 而得二酯 3 (19 . ，52 Ommo 1);產率 7 5%)。 〔請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -60- 414796 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明説明) 'H-NMR (300MHz -CDC^3) :57.86 (d«lH-J = 16Hz-ArCH=C) ，7·60 (s，lH，ArH) ，7.36(s，lH，ArH) ，6 · 35 (d，1H，J = 16Hz，C = CHC〇2t -B u ) ，3.77(s，3H，OCH3) -3.72( s，2H，SCH2) ，1.51(s，9H， c ( C H 3 ) 3 )。 註解：锍某醋酸甲酯之鈉鹽以使用前新製得者最佳。將約 3 OmL的锍基醋酸甲酯於約2 5 OmL四氫呋喃中溶解 。一當量的5 N氫氧化鈉被徐徐加入球管中，而混合物被 攪拌5分鐘。溶劑以真空加以移除（包括水在內），使粘 固體依序與乙醚（約200mL)，無水四氫呋喃（2x 2 0 OmL )共蒸發。令固體於高度真空下被送風乾燥數 小時至燒瓶不再因爲蒸發而冷卻。所得之自由流動的白色 固體被加以使用。通常過量的該試劑（1 . 5 — 2當量） 被加以使用。 C .酸1之合成 令二酯 3 (4. 40g，0.012 mol)於 30 mL四氫呋喃中溶解◊於該溶液中加入13mL的IN氫 氧化鈉，令混合物於室溫下被攪拌1.5小時。此時整體 的1 Η - NMR分析指出反應完全。於真空下移除四氫呋喃 ^^1' —^1 ^^^1. HI In 1^1 m » ^^^1 ^^^1-y ^ 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 414796 at B7 五、發明説明) ，令濃體被水稀釋，再以乙酸乙酯加以萃取。令含水層被 1N鹽酸加以酸化至pH4，之後以二氯甲烷加以萃取。 令有機層以鹽水加以洗濯，以M g S 0 4加以乾燥，之後加 以蒸發。得到褐色固體之酸1 (3 . 80g，〇 . 〇 1 1 mol:產率 92%)。 iH-NMR (300MHz - CD C ^ 3 ) -67.82 (d> 1H1 J = 16Hz 'ArCH^C) ，7.56 (s’lH’ArH) ，7.33(s，lH，ArH) ，6.29(d，lH，J = 16Hz，C = C H C 0 2 t - B u ) >3.72 ( s * 2 H > S C H a ) ，1.51(s，9H，C(CH3)3)。 D ·頭孢菌素核烯I 之合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於氮氣氛下使頭孢菌素核烯醯胺V > ( 1 5 . 0 4 g ’ 0 . ◦ 3 5mmo 1 )於6 5mL四氫呋喃中懸浮。加 入二環己基碳化二亞胺之二氯甲烷（1M，36 . 2mL ，0 . 036mm〇 1 )溶液，再使混合物被攪拌5分鐘 。加入酸 l(13.15g，0.035mmol)，使 混合物被攪拌1 . 5小時。加入乙醚（〜30mL)，將 固體（大部份是二環己基脲）過濾掉。使紅色的濾液被蒸 發成〜2 5 — 3 OmL，再加入乙醚及戊烷使頭孢菌素核 烯產物沈澱固體狀頭孢菌素核烯被加以收集，以乙醚萃 取，再於真空下加以乾燥而得二酯IV〃 （14.2g， -62- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 414796 A7 _____B7_ 五、發明説明<bo ) 〇.〇l9mmol ;產率 54%)。 ^-NMR (300MHz * CDC^s) :(57.53 (d，lH，J = 16Hz，ArCH = C) ，7.45 —7.20(m，12H，ArH) ，6.98(s，l H - P h 2 C H ) ，6.35(d，lH，J = 16Hz， C = CHC〇2t-Bu) ，5.82(dd，lH，J = 5 . 8Hz > RiR2CHNR3) > 4 . 9 7 ( d - 1 H ’ J = 5 H z 1 C H (NR) (SR) ) ，4 37 ( m > 2H' C H 2 C ^ ) ，3.76(d，lH，J = 16 Hz’ArSCH2) ，3.55(d，lH，J = 16 Hz，ArSCH2) ，3.40(d，lH，J = 16 Hz > R A C H 2 R ) ，1 . 5 4 ( s，9H，C ( C H 3 )3 ) ° E .二酸I V 之合成 使二酯 IV# (0 · 760g ， 1 · OOmmo 1) 於4mL二氯甲烷以及〇.8mL苯甲醚中被溶解。加入 三氟醋酸（2mL )，使混合物被攪拌4小時。使溶劑被 蒸發掉’再將殘渣與二氯甲烷/乙醚加以碾製。令固體被 加以收集，以乙酸乙酯洗濯，再於真空下被加以乾燥。得 到淡黃色固體之二酸IV"1 (0.420g，0.780 mmol ;產率 78%)。 I.----：---A------，訂------k I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- A7 _______ B7 五、發明説明fel ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (3〇〇MHz - DMSO) : 5 9 .30( d，lH’J = 8Hz’RC(〇)NH)，8.07( s’lH’ArH) ’7.72(d，lH，J = 16H z - A r C H = C )，7.54(s，lH，ArH)， 6-68 (d，1H，J = 1 6 H z > C ^ C H C 0 2 H ) ’5.71 (dd，1H，J = 5 > 8 H z > R 1 R 2 C H NR3) *5. 13 (d* 1H-.J~5Hz 1 CH(NR) (SR))，4. 55 (m，2H，CH2C c ) '3-97 (m-2H>ArSCH2) -3.70( d’lH’J = l6Hz，RSCH2R)，3.53(d ，1H，J = 16Hz，RSCH2R)。 F ·頭孢菌素核烯I A >之合成 使一酸 IV11' (0 · 780g，1 . 45mmo i) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於3mL甲醇及8mL二氯甲烷中被溶解。加入硫代砒淀 酮 III (〇.395g，1.45mmol)，使混 合物於室溫下被攪拌4小時。將燒瓶置於4 r的冰箱中過 夜。使溶劑被加以濃縮，用乙醚使產物沈澱。過濾出固體 ，然後使固體於乙酸乙酯中懸浮，再加以攪拌3 0分鐘。 之後產物被加以過濾，而固體於真空下被加以乾燥。得到 褐色固體之頭孢菌素核烯IA> (0 . 690g， 0 . 850mmo 1 ;兩種非對映立體異構物之混合物之 產率5 9 % )。 -64- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414796 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明fe2 ) 1H-NMR (300MHz ，DMSO ，部份）：δ 9 ‘31 (d，lH，J = 8Hz，RC(〇）NH), 8.67(d，2H，J = 7Hz，SpyrH)， 7.98(d，2H，J=7Hz，SpyrH)， 8.07(s，lH，ArH) ，7.72(d，iH， J = 16Hz - ArCH=C) ，7.54(s，ih， ArH) ，6.69(d，lH，J = 16Hz，c = C H C O 2 H ) ，5 . 70 ( d d，1H，J = 5，8Hz R1R2CHNR3) ’ 5 . 14 ( d ’ 1H，J = 5H Z，CH(NR) (SR))，4.59-4.45(m '2H'CHaSpyr) ，4.4〇-4.3 2(m，2 H P r y C H 2 R ) ，4_05 — 3.95 (m，2H， A r C H 2 S ) ，1.38(s，9H，C(CH3)3) o G . g頁孢菌素核烯I A 〃之合成 使頭孢菌素核嫌IA 一 （〇 . 605g，0 . 747 mmo 1 )於3mL二氯甲烷中懸浮，再加入lmL的三 氟醋酸。使溶液被攪拌2小時，並將溶劑加以蒸發。使粗 製物於二氯甲烷中溶解，並以乙醚使之沈澱。使固體被加 以收集，於乙酸乙酯中懸浮，再加以攪拌3 0分鐘。使固 體被加以收集，並於真空下被加以乾燥（P. 2 0 5 )。得到 頭孢菌素核烯IV'(0.410g，0.609 mmol :產率 82%)。 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁} 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 414796 A7 B7五、發明説明（幻） iH — NMR (300MHz ，DMSQ，部份）：d 9 . 40-9 . 35 (m - 1H>RC (Ο) ΝΗ)， 8 . 77 — 8 . 72 (m* 2Η> SpyrH)， 8.23-8. 18 (m-2H-SpyrH)， 8.12(s，lH，ArH) > 7 7 7 ( d - 1 Η J = 16Hz - ArCH-C) ，7.62(s，lH， A r H ) ，6.75(d，lH，J = 16Hz，C = C H C 0 z H ) ，5 · 68-5 . 61 C m 1 H > R i R 2 C Η N R a ) ，_5 . 11 ( d，1H，J = 5Hz ’CH(NR) (SR))，4. 07-3. 97 (m， 2 H - A r S C H 2 )。 遵循總括之程序並使用上文所述之合適的啓始物，以 下的附加化合物被加以製得： I^ . -裝 i n --- . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） - L· ί - A7 B7 五、發明説明（β4 ) γ

COOH

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁― 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -67- 414辦 五、發明説明) A7 B7

5

α co2· Ν ult :| -ΐ n^/ I tt s — 1 • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 414796 五、發明説明（^) 9 。忒 5Ί co2- O5-nh2 10 s〆 3Ί CO{ \=^/ 11 s〆 C〇2* ^v/〇^.so3 L/n-n丨丨丫 12 c'4 C〇2 OH 13 C02- Hh3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（UOX297公釐） -- 414796 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 __B7 五、發明説明（幻） 14 αψα 〇^Ί c〇i \——/ 15 atk ☆ co2* ch3 ^=< Vn-ch CH3 lk3 16 αψ, C〇2~ 17 s〆 > ° <Q^oh 18 > C〇2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2]〇x2917公釐） 0 414796 五、發明説明（〇) A7 B7

20

Cl

,CH3 N— NH2 ch3 ---.--·---裝-- fc I · 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本K )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 一 Ή - 414796

A 7 β 五、發明説明

Ln L· υι S 薪室；rvirr Η-2 二”.::Μ;::' a丨6 co Ό ο： Ρ- !?ν co ί_/1 H.7

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· '-=φ· 7·47 (s) 7.45s s a' V 7) 2.4a (ui 812 s 777-7 16) 7.62(- 675 (d、J = 16)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '62(d、JH6) sb5 ('T 6j 8·77-872 (m) 8.23-8.181

ίΛ—pyrII ^.62丨4-57 (mj 430-4.2-11) 4.09-3.98 (m) 3.s-2.s{m) 2-0-2.64 fm) ¢

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It ^HMffi. 霞葳髂3. N—s + M=r h87 M 一 "- MS 楚荔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X邛7公釐） 、1卜 414796 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（7 Μ 1~~k 00 〇 αι 3.75 (d,J = is) 3.53 (dt}= IB) '6-3.2 (m) ! 3,4^ (dj = 16) 3.24 (dj = 16) i 3.76 (df J = 18) 3.56 (d,J = 18) 3.46 (d, J 17) 3,36 (dj = 17) 3.45 (d, J = 17) 3.29 H J 二 _1ZL ..._. 3.44 (d, J ; | 17) | 3.26 (d, J = Γ)——一 U) VO N> CjJ Ol 1—> w II Ul N) II ^/1 〇〇 U1 f—s Wa 11 Ln 5： a II \〇 U1 V 11 's〇 a II g 1 -V. 1! bo ijs A LH c〇 ^ 03 & II 00 «J1 一· w v〇 ? w-( II LH U1 a ii Ol VI a II 〇Q U1 & II yi C〇 Ul — Έ II yi 〇〇 Ln Ϊ Vwwt Ii yi CJ1 l〇 a 1_< II 4,40 (dt ]-14) 4.36 (d, J = 14) It fo II h 4.28-4.21 (m) s ^ W4 -r«- It ^ II ^ ^ — 5_n 4.64 (d, J = 14) 4.27 (d, 1=23) 4.37 (s) 1_ 4.41 (d, J = 13) 4.29 (d, U… \C s 3.90-3.70 (m) CA浴 私 s s 3.95 (s) ZtJ OJ be ^ WN> » 1 £ II bo U \〇 _i CO ^ 〇 s_^ CL··^· c_ W5私 •1 〇0 SD w—1 11 C〇 -y〇 II g^ n z c- OQ n〇 wisJ a： II 〇〇 ^ hJ <·_! 1! ao n£j —ho ω II 〇〇 W ^—s <·^ II C itl X n 7.65 (s) I 7.39 (s) | 3.87 (s) 7.47 (s) 7.36 (s) i _i 7.83 (s) 7.55 (dj = 16) 7.48(5) 6.81 (d,] = 16) 3.83 (qj = 8) 1-19 (dj-8) 8.10 (s) 7.57 (s) 7.74 (dj = 16) 6.72 (dj = 16) 8Ό3 (s) 7.68 (d,J = 16) 7.56 (s) 6.68 (dj = 16) 7.82 (s) 7.50 (s) 7.35 (dj = 16) 6.53 (d,] = 16) 7.B1 (s) 7.51 (s) 7.33 (d,] = 16) 7.02 (s) 6.51 (d,] = 16) 7.74 (s) 1 7.41 (s) 17.39 (dj = 16) 6,39 (d, ] = 16) 8.63 (d,) =： 7) i 8.01 (d, J ^ 7): \ 8.58 (d, J = 7) 8.23 (d, J = 7) j 1 775 (br s) 2.68 (s) 8.69 (d, J 6) 8.00 (dj 二 6) 8.92 (d,J = 7) 8.33 (d, J = 7) 8.61 (dj = 7) 8.23 (d, J = 7) 00 s CO vo t-n •s]办 <— II tt <J\ -s] n> Ο ΟΊ 一’ in 4.45-4.37 (m) 3.80-3.75 (m) 3.45 (s) 3.42-3.32 (m) 2.20-1.90 (m) 4.50-4.40 (m) 3.92-3.77 (m) 3.49-3.21 (m) 2.40^2.30 (m) m化物鹽 單鈉鹽/ 兩性離子 澄画 .*+1 氯化物鹽 單鈉鹽/ 兩性離子 '攀鈉鹽/ 兩性離子 單鈉鹽/ 兩性離子 _1 雙兩性 醌子 2 11 ON cc VC 2 Μ O' vU ο g II 5i 2 II hJ 00 % II 〇\ 00 ο II CN ro cr· 2 Ln 2 L! Ni (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用 -.笨------訂 414796 A7 B7 説 明 發 、 五 (7，） 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 本紙張尺度適用中鼠

Hut σ： ΟΊ h-* u> fo >—* rjJ V-· OJ N b4 一 Ό一 ISJ 一 w 一 σ^σ·^ 一 αο 一& Ln c： 一 u> — w 。。—LO Ff-^ j> ?~~? ''—I <—1 El II ^*~ν a cl 1 II II ΰι --*-k 11—V a a '«a 'w· II 1! C "» ^ 气 LlUi f〇 s a. II a a '―1 II li N> S' Ul μτ yi tn CJ1 U1 un 〇s H-1 N> 1—k r〇 ί-^ ω E： 一 Ui -^~v ·_· <>—· ^—S ? ·—H a! w· a «-Μ \\ as II II υι ΪΙ VJ Ιί (J1 11 II ΟΊ OD Ln 〇〇 iji Q0 CJ1 -w i_ oo un QD U1 0〇 ^/1 (Jl 03 一名 vO iu hJ a a： c*- a Q. s g f ^g·. u σ« II σ> II U1 ir yi II Ui Ιί Ul }| U1 . ?**. . **V II uj II ^ 一一一 1—· 'W d .. •—1 i^1—^ II ω It J_i CJ1 — »* Q*·'-** Ο-, 4.40-4.25 (m) 1_ 4.40 (d, J=14) 4.34 (d, J = 14) ΰί U> —O'· v 1 旦 4_46 (ci, J = 10) 4.44 (d, J = l〇) 亡fO 1 3 U办 3*95 {d, J = 14) 3.78 (d, 1-14} Ο 〇v ο CO s s £ ss 1 'w^· vC 09 s \D 00 v〇 CO 0D v〇 '-i» U1 00 \〇 <J1 00 c wLj 05 \〇 p c： Ώ p： s—* Q： TO X II s-x '—I g. oo UJ 〇v VJ vj 〇〇 W 'Sj V3 00 rfk va nj Λ. VJ vj ^ NJ VJ CO 〇 ς/ι ►-» nj σ» oo bo bo Ln ai bo 〇> >—· m 〇\ 一 hj bo 〇i a> 〇CJ VJ 〇 ω (J1 On 00 00 QD σ\ ^ co H-l W Ln OD σ> ON wb^ 00 oo s . wSS ii \i ti i} II N η- 3 3 s H-l *—i O O' >w^ -*3 ^ OD 〇J 00 pa ro sj 0〇 〇D hJ V3 oo 'νΰ 00 00 N> 0〇 o bs ao vq nj bo W N- boo Η- Ό N3 00 (J) U7 N- w Ip cs ON Νί οΓΞ V-—S a. a V)访 O.Q, 、 X ν*·»^·*·ν ΈΙ ol aa il II Π II V ml «—^ 1) El h—It—» n ii W, II II ^a& co CO φ -~r~~r^ V] -S] '··_*·«·_> UJ >u ω ^ ^ r〇 m nj vq Ul私 hj ω ^ vj vj 00 -0 --0 00 00 bo _ 00 bo ϋι ω π-* ςι? rffc vq QO 〇 jjs <J O C〇 O O <J1 〇m> be ^ O VI a、〇 hU > c〇 CTs SJ 〇 00 〇 Lo iu 〇 N- 〇S ^ 〇Q 00 U1 fO ΰ> >i^ -<3 C^l Ln Cs (»n、、 Ο Ο O O'—^ σ导 1 "I ^-erf-So： (jJ V 、 Έΐαϋα CL、_、 S s U Ln vi ^ ^ 3 Ki hJ N3 00 rv 2^· 弊 銶萆 S1 荖姻 rv~ fv rv Ρτ3· 瞟 ，聋 垄 荖 豸詣 票邏 窗 S.W m m s \ 2 2 S： 2 2 w ο 00 00 00 ro VO vj s Ni II 2 CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 74 ^ 414796 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Νί ro rj s CO p— >—* ω Co kj 〇〇 一 o— w yi I—i 1-^ {>3 »-· u> -- ω —W W μ. αΐ LJ ro ρϋ Έΐ ν. ^―s. l· &. ·— <» I X_ |] Ιί «w·1 II II II II M IE [<π 00 σ- 4k (X LH i-n 1—> Ln 〇Ί r·-> a ^—K a： 1 w II On II U1 u ^Jl II co m 00 U1 U1 SS CO CJ1 00 LJi 05 U1 WCJN o a I a a 、 <>^ a a. II en 11 w tn II 、U1 M ui 4.40-4.25 ㈣ 4.48 (d, J = 13) 4.34 (d, J = 13) 4.42 (d, J = 14) 4.22 (d, J = H) 4.39-4.29 ㈣ V·^ i II ω II p Ln 一 N3 JO <"* ΙΌ ·»~ν 'w Γί.^·· 2- IP g- U) 00 U)私 a NJ Q\ SD K) C/l g «s * ? c S- C〇 \C 〇V cp s—^«—» 00。 "-"k> nj C30 1—· Qo ^ w 〇J i\ ? II ·— i\ ^—' '― II ? 1 li ω vj v] oo v： vj sj ao C> vj >3 >3 *^3 VI S3 <3 C> 00 w O 〇 ζ/ΐ 〇 CJ1 W O S3 〇 〇〇 ^ Ln be ip S.O UJ _1 Ln ijv h bo u> UJ ro f〇 lj On 0D ^ tjl ►-* * · CL· Ο.'υί'^ί/Γ' 、 、 、——> A*^ II 丨 ^ - 1 tl (1 'v—t 11 _l \l li II II 1—k I—i I—1 I—· UJ u> V] bo H-» kj 00 oo OD CO U) ^ 05 办o b b> W 〇s s ΪΓ Cl C- II II to h〇 NJ W K? ^ ω oj ω ^ hJ is) W ^ ^ va ·-* 〇N ^ 05 O ^ ^ ji. ϋΐ r〇 ο υτ «-1 o hj vj it* s〇 〇j ui υι υι 〇i Ln ω 〇s vi ω o O i^. 0〇 v〇 bo Ln u> w …ϋ 一‘三Έ: ^»—<·*«—^ 〇ν UT、、 Ν 〇Ν ◦—一 ^ -T'C' II " 3 3 Ν5 hJ -S^i- N)^ 〇J OJ dj i_iw ^ bo Kj lh m m υι ^ ^ a： a： 〇〇 H~* L71·*—·*·~^ Ln y*v 3 3 3 3 3 sw^ C' ^C' ^ 11 3 3 s !—»i—^ 旦旦 ~p；j mn is! 1¾ 'β .涪 *>'， rv cv 蓖鬮 漤 漤 L-. Γ^< 騷 顒 g s 2 2 ii £ I_： !! CO L-i -J nj II 0〇 Νϊ II σ\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 公 414796 A8 B8 C8 D8 Ιί 申請專利耗圍 附件叫第86 1 1 7285號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 8年2月修正 種下式之化合物 X

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   COOR1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 及Q定義如下：

   (a) 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印製 (b)

   本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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   -1 - 公 414796 A8 B8 C8 D8 Ιί 申請專利耗圍 附件叫第86 1 1 7285號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 8年2月修正 種下式之化合物 X

   .S、 jS， a„(Lk A (L)n ο ^ ch2-s-q

   COOR1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 及Q定義如下：

   (a) 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印製 (b)

   本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   ch3=(® / N - NH= CH3

   -1 - A8 B8 C8 D8 414796 申請專利範圍 (c)

   、Θ Ν- ΝΗ, (d)

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   © Ν- CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) τ , 合 1 * Λ%..' (Ο 經濟部中央標嗥局員工消f合作社印製

   Cl Η

   ch3Θ Ν—1 CH, OH 本紙張又度適用中國困家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 4:4796 ^、申請專利範圍 A8 B3 C8 D8 (g) Cl

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   g-MH, C〇2H (h)

   NH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (i)

   OH NH? -^, ! (j) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   OH 本紙張尺度逋用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 3 414796 、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 ㈣ ㈨

   μ Kr<^^°v^S〇3H ^~Ν ΠΓ ⑴

   ch3 nh2 CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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   ch3 e^) ch: CH CH3 本紙浪尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4现格（210X297公釐） 4 4^4796 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (P)

   C^ul1 co2h

   Cl ο- OH (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (r)

   ch3®y^=<CH3CH3 綉！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   Cl

   CH, Θ n-nh2 CH, 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 414796 8 8 s S ABCD 六、申請專利範圍 S〆

   一 Θ\ 3 Η c C 3 Η 〔：〕 S〆

   CO,H

   3 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OH 經濟部中央標準局員工消f合作社印策 本紙张尺度逋用_國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -6 - 414796 8 8 8 8 ABC0 、申請專利範圍 而R1爲氫或羧基保護基； 或其藥學上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式之化 合物 0

   COOH

   II© CH飞 或其藥學上可接受之鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式之化 合物 HO ο O Cl Cl

   νη7 -¾ 'V5 梦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式之化 合物 ΟΗ Ο

   11® 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS > A4現格（210X297公釐） 7 414796 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 或其藥學上可接受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式之化 合物

   或其藥學上可接受之鹽。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物 物 C1 〇S、人U 其係下式化合 請 先 鬩 背i, 事 項 再 寫 本 頁 ΗΟ

   〇 C1

   COOH

   NH, ch3 或其藥學上可接受之鹽。 經濟部t央標準局員工消費合作社印策 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式之化 合物 .

   或其藥學上可接受之鹽 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -8 - 414796 A8 B8 C8 D8 六、申請專利圍 8 . —種用於治療細菌性感染之藥學組成物，其包 含有效殺菌量之如申請專利範圍第1項之化合物以及藥學 上可接受之載劑或賦形劑。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療 細菌性感染。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治 療由抗甲氧基盤尼西林金黃葡萄球菌之菌株所引起之細菌 性感染。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟·邱中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐）