CZ185399A3 - Derivát cefalosporinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Derivát cefalosporinu obecného vzorce I, kde znamená Q popřípadě substituovanou pyridiniovou skupinu, spojenou s atomem S přes C atom v kruhu, X halogen, Y vodík nebo halogen, A CO2H, PO3H2, SO3H nebo tetrazol, L¹ skupinu furanovou, thiofenolovou, Ci-ioalkyl popřípadě rušený alespoň jednou skupinou souboru vinyl, S, -SO-, -SO2-, SO2NH- nebo /a/, n 0 nebo 1 a R¹ H nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy jsou gram-positivními antibakteriálními činidly zvláště vhodnými pro ošetřování bakteriálních infekcí způsobených kmenem Staphylococcus areus odolným methicillinu.

A o

“A

CHa-S-Q ČOOR¹

X

o ·· ···· • · · ·· ····

.. ..

• · · ··· ··· • · ·· ··

Derivát čefalosporinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje ;

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů cefalosporinu (cefemových derivátů) obecného vzorce I

kde znamená

Q popřípadě substituovanou pyridiniovou skupinu, spojenou s atomem síry přes uhlíkový atom kruhu,

X atom halogenu,

Y atom vodíku nebo halogenu,

A skupinu CO2H, PO3H2 , SO3H nebo tetrazolovou skupinu,

L¹ skupinu furanovou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku přerušenou jednou nebo několika skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-,

Λ_νχ

H nebo nebo 1 a

H ·· ···· ···· ···

R¹ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí a/nebo prodrog. Tyto deriváty jsou gram-ροζ itivními antibakteriálními činidly, užitečnými zvláště pro ošetřování nemocí způsobených methicillinu odolnými mikroorganismy Staphylococcus aureus, který se zde označuje jako MRSA nebo methicillinu odolný S. aureus. Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje.

Dosavadní stav techniky

V literatuře jsou posány četné deriváty cefalosporinu (cefemové deriváty) mající substituenty na atomu uhlíku 3 a 7.

Pokud jde o deriváty substituované v poloze 7, jsou v americkém patentovém spise číslo 3 345366 popisovány deriváty cefalosporinu obecného vzorce

O

kde znamená Ri atom vodíku nebo chloru, Rž hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, Z atom kyslíku nebo síry, A acetoxyskupinu nebo N-pyridiniovou skupinu a M atom vodíku, a farmaceuticky vhodné netoxické kationty nebo anionty pro případ, kdy A znamená N-pyridiniovou skupinu. 0 těchto sloučeninách pojednává také G.L. Hobby (Antimicrob. Ag. Chemother. Meeting, str. 109 až 114, 1968 a japonský patentový spis číslo JP 50083383.

V evropském patentovém spise číslo EP 638574 Al se popisují cefemové deriváty

kde

X chybí nebo znamená atom kyslíku, síry, skupinu -S0-, -SO2-, -NH- ,

Y znamená skupinu -CH nebo atom dusíku,

Z atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu -OCH2CONH2, -OCONH2, -OSO2NH2, -OCH2CN, -NH2, které jsou popřípadě substituovány alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NHCOCH3,

-NHSO2CH3, -NHSO2 y-CH3, skupinu amidů lineárních kyselin s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu amidových derivátů benzenu a toluenu, skupinu -NO2, -NO, -CHO, -CH2OH, -COOH, -SH, -SOH, -SO2H, -SO3H, S-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu,

R atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s í až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou v alkylovém podílu atomy halogenu, skupiny kyselé ve volné formě nebo ve formě solí s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, zásadité například skupinu -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NH-CH3, OCH2(o,m,p)pyridinylovou, -OCH2CN, -OCH2CONH2, -OCH2SO2NH2 n O až 4

A atom síry, kyslíku, skupinu -CH2-, -SO- nebo -SO2-, ·· ♦ ··· • · • · · · • · ·

R¹ strukturání skupinu charakteristickou pro cefalosporiny, jako jsou například atom chloru, atom vodíku, skupina -OCH3

-CH2OCH2NH2, -CH2OCH3, -CH3 , -CH=CH-CH3 , -CF3 , -CO2R2,

-SO2R, kde znamená R2 alkylovou nebo arylovou skupinu ·« ···· • · · · ·«· ι · · · ··· ·· ··· * -CH₂-OCOCH₃ ''W

N-N . -CH₂-S~X .N CH,

Ν I (CH^-N-CH,

N-N

-CH₂-S—,N N

ČH₃

-ch₂-s—< >-CH₂COOH N-\ ch₃

CHz-N^ ch₃ ^z ch₂cooh

N„

X N -ch₂-s _n__n

-CH₂-S

NH.

N.

X ^N -ch₂-s _sCH₃

n.

X ^N

-CH₂-S s-J jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich C6 a C7 epimery.

Substituenty C-3, používané ve sloučeninách podle vynálezu jsou známé v cefemové chemii, podle známého stavu techniky však nebyly kombinovány s C-7 substituenty. Podle vynálezu se s překvapením zjistilo, že C-3 a C-7 substituenty poskytují sloučeniny podle vynálezu, které mají s překvapením žádanou rozpustnost, aktivitu a profil texicity, kterých je zapotřebí pro obchodní anti-MRSA cefemové produkty.

·· ···· » · · ·· ··.

► · · · » · · · ··· ··· ···· ·«

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát cefalosporinu (cefemový derivátů) obecného vzorce I

I kde znamená

Q popřípadě substituovanou pyridiniovou skupinu, spojenou s atomem síry pres uhlíkový atom kruhu,

X atom halogenu,

Y atom vodíku nebo halogenu,

A skupinu CO2H, PO3H2, SO3H nebo tetrazolovou skupinu,

L¹ skupinu furanovou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku .nebo skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku přerušenou jednou nebo několika skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-,

H n O nebo 1 a

R¹ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

·· ··.

• · ?

.. .·♦· .*·.:··· ⁶ /--.. : ·’ ·:

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriálními činidly, užitečnými pro ošetřování nemocí lidí i zvířat způsobených různými gram-positivními bakteriemi, zvláště methicillinu odolným mikroorganismem Staphylococcus aureus.

Vynález se týká také způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči a excipienty.

Vynález se tedy týká nových cefemových derivátů obecného vzorce I, které jsou antibakteriálními činidly, užitečnými pro ošetřování nemocí lidí i zvířat. Sloučeniny obecného vzorce I mají dobrou účinnost proti nejrůznějším gram-positivním mikroorganismům, jako jsou například S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, E. faecalis, S. epidermidis a S. hemolyticus a které jsou zvláště vhodné pro ošetřování nemocí způsobených methicillinu odolným S. aureus.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou charakteristické popřípadě substituovanou pyridiniumthiomethylovou skupinou vzorce

N As-^zHD© 'Lj.A v poloze 3 cefemového kruhu a v poloze 7 substituentem vzorce

O

Ί1 ¹¹ s-ch₂-c-nha-(lV kde znamená

X atom halogenu; Y atom vodíku nebo atom halogenu; A skupinu CO2Η, PO3H2, SO3H nebo tetrazolovou skupinu; L¹ skupinu furanovou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku přerušenou jednou nebo několika (s výhodou jednou nebo dvěma) skupinami na sobě ·· ···· • · • ··· • · ···· • · • ··· • · · • · ··· ·· ··. • * · !

• · · · ·♦· ··· • « ·♦ ·· nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -SO-, -SO2-, SO2NH-,

nebo

H

O a n 0 nebo 1

Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IA

IA kde znamená

X atom halogenu; Y atom vodíku nebo atom halogenu; A skupinu L¹ skupinu furaatomy uhlíku nebo přerušenou jednou skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-,

CO2Η, PO3 H2 , SO3H nebo tetrazolovou skupinu; novou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo několika (s výhodou jednou nebo dvěma) nebo

-v a n O nebo 1; R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; R² atom vodíku skupinu NH2, pyrro1idinylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávis... ··· le volenými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a skupinu NR⁵R⁶, kde znamená R⁵ a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2H, morfolinylovou, morfol inylovou kvartem izovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxo(C), atom halogenu, SO3H, ΡΟ3H2, ·· ···· < ::..

·· ··♦· ♦ · • · · ♦ .······ ·· ♦·· substituovanou jednou atomy uhlíku, skupinu skupinu imidazolylovou, imidazo1y1ovou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 tetrazolylovou, tetrazolylovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu N=CR⁷, kde zněměná R⁷ skupinu furanovou nebo thiofenovou popřípadě substituovanou bud skupinou -CO2H nebo SO3H, skupinu fenylovou nebo fenylovou substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou a skupinu NR⁵R⁶, kde R^s a R⁶ mají shora uvedený význam, skupinu CO2H, morfolinylovou, morfolinylovou kvarternizovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu, atom halogenu, skupinu SO3H, PO3H2, skupinu imidazolylovou, imidazolylovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu tetrazolylovou, tetrazo1y1ovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu N=CR⁷, kde R⁷ má shora uvedený význam; a R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

Výhodnými podle vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce IA

kde znamená

X atom halogenu; Y atom vodíku nebo atom halogenu; A skupinu CO2Η, PO3H2, SO3H nebo tetrazolovou skupinu; L¹ skupinu fůra« C 99 9 999 novou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-,

SO2NH-, » · 9 9 99 • · · ·

9 9 99 atomy uhlíku nebo přerušenou jednou nebo a n O nebo 1; R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; R² atom vodíku skupinu NH2, pyrrolidinylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a skupinu NR⁵R⁶ , kde znamená R⁵ a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2H, morfolinylovou, morfolinylovou kvarternizovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu, atom halogenu, SO3H, PO3H2, skupinu tetrazolylovou, skupinu

CH₃ ©A — N^x N—CH₃ nebo kde zněměná R⁷ skupinu furanovou nebo thiofenovou popřípadě substituovanou bud skupinou -CO2H nebo SO3H, skupinu fenylovou nebo fenylovou substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou a skupinu NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam, skupinu CO2Η, SO3H, PO3H2, skupinu tetrazolylovou, skupinu vzorce

CH₃ ©A — N^x N— CH₃ nebo atom halogenu a R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu chrá9 9 9 9

10' • 999 mci karboxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

Obzvláště výhodné skupiny obecného vzorce

ve shora popsaných sloučeninách obecného vzorce vzorce IA zahrnují skupiny a obecného

COjH

HOzC

H • · · · • · · · · · • · • · · * · · · ·

9 β · · · · · · · · · · « 9 9 9 · ♦ Λ ······

9 9 9 * Λ 9

9999 999 ·· »99 99 ·*

Obzvláště výhodné skupiny obecného vzorce

A’

R^z zahrnují skupiny

CH, ^© n-nh₂

CH, v n-nh₂

NH,

OH

• 9 ·

9 9

1.2

9 99

9 9· • · 999

Obzvláště výhodným provedením vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

kde znamená R¹ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu

1-[31(N-(N-methy1)morfolino)]prop-l-yl]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2-karboxyetheny 1)feny1thio)acetamido]-5-1hi a-Ϊ-azabicyk1 o[4.2.0]-okt-2-en-3-y1]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

CO₂H

13' • · · ··· • ♦ · * • · · · · • « · · « · · • · ·

··>

99 • · · · • · · 9

9 999

9

99

2,6-dimethy1-1-[amino]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5dichlor-4-(2-karboxyetheny1)feny1thio)acetamido]-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methy11hi o]pyridi nová vnitřní sůl

\ N- NH₂ l-[amino]-4-[[(6R) - t rans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2karboxyetheny1)fenylthio)acetamido] — 5 — t h i a-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-y1]methy1thio]pyridinová vnitřní sůl

l-[N-pyrrolidino]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2-karboxyetheny1)feny 1thio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

1-[methy1] — 4—[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4( 2-karboxyetheny1)f enylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-ylJmethylthiojpyridinová vnitřní sůl

2,6-dimethy1-1-[2-hydroxyethyl]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo7-[(2,5-dichlor-4-(2 - [[(1S)-karboxy-1-ethy1(amino)karbonyl)feny 1 thio ) ace t amido] -5-thia- 1-azabi cyklo- [4 . 2 . O] -okt-2-en-3-y 1 ]methylthiojpyridinová vnitřní sůl

CO₂H l-[amino]-4-[[(6R)-t rans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4(karboxymethylthio)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.O]-okt-2-en-3-ylJmethylthio]pyridinová vnitřní sůl

S

CO₂H

O

l-[aminokarbonylmethyl]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5dichlor-4-(karboxymethylthio)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-y1 Jmethy11hi o]pyridi nová vnitrní sůl

- 15* ► 9 9 « 9

-_· · • 9 99

9 «· • · · 9

9 9 *

9 9 · 9 9

9

9 *· (i)

A T ^NH2

OH l-[2-hydroxy-3-aminoprop-l-yl]-4-[[(6R,-trans-2-karboxy-8-oxo7-[(2,5-dichlor-4-(2-karboxyethenyl)fenylthio)acetamido]-5thia-l-azabicyklo[4.2.O]-okt-2-en-3-y1]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

l-[3-hydroxy-4-karboxyfenyl]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo7-[(2,5-dichlor-4-(karboxyet heny 1)fenylthio)acetamido]-5thia-l-azabi cyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

W^N ii T

1-[5-(sulfony 1furan-2-y1)methylimin]-4-[t(6R)-t rans-2-karboxy8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(karboxyet heny 1)fenylthio)acetamido]-5 thia-l-azabi cyk1 o [ 4 .2.0]-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

4 it

4 4 4

4 4 ·» « ··4 444

4

9 9 4

- 16 44 444

2,6-dimethyl-l-[2-hydroxy-3-aminoprop-l-y1]—4—[[(6R)-trans-2karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(karboxyet h-l-y1)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.O]-okt-2-en-3-ylJmethylthio] pyridinová vnitrní sůl

— [3—(1,2-dimethy1-1H-imidazo1-3)prop-l-yl]-4-[[(6R)-trans-2karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-karboxyfenylthio)acetamido]5-thia-l-azabi cyklo[4.2.0j-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyr idinová vnitřní sůl

CO₂H

l-[2-hydroxyethylJ-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(karboxymethylsu1fony1)fenylthio)acetamido]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyridinová vnitřní sůl • · totototo i f · · · · • · to · · * to ·· • · · « · « · « «to · • · to « to to· ·· • ·· 9 • «· to • to to a to · · • ·

2,6-dimethyl-l-[3-(l,2-dimethyl-lH-imidazol-3) prop- 1-yl ] - 4[((6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dich1 oř-4-(karboxymethy1 sulfonyl)feny11hio)acetamido]-5-thia-1-azabicyk1 o[4.2.O]-okt2-en-3-yl]methylthiojpyridinová vnitřní sůl

^°^H

1-t2-hydroxyethyl]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(((karboxymethy1)amino)karbony 1)acet ami do)f eny1thio)acetamido]-5-thi a-1-azabicyklo[4.2.OJ-okt-2-en-3-y1]methy1thiojpyridinová vnitřní sůl

l-[2-hydroxyethyl3-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2-(((karboxyme thyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenylthio) acetamido]- 5-1hia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-y1Jmethylthiojpyridinová vnitrní sůl

9 99 • 9 9 9

9 9 ·

99 9 999

9

9 9 9

9999

9

1- (3-(1,2-dimethy1-1Η-imidazol-3-yl)prop-l-yl] — 4-[[(6R)-trans2- karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(5-karboxy-2-thiofen)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methylthio]pyridinová vnitrní sůl

2,6-dimethyl-l-[amino]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-((2,5dichlor — 4—(2—(((karboxyme thyl)amino)karbonyl)e t heny 1)fenylthio)acetamido]-5-thi a-1-azabicyk1 o[4.2.0]-okt-2-en-3-y1]methylthio]pyridinová vnitřní sůl

CH;

h₃c

CH,

2,6-dime.thyl-l-(N-(N-methyl )morfolino]-4-[[ (6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2-(((karbony 1met hyl)amino)karbonyl ethenyl)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2en-3-y 1 ] me t hy 11 h io ] pyr i d i nová vnitřní sůl

(u) Cl

Cl

co₂h

2,6-dimethyl-l-[(1,2-dimethy1-1H-imidazol-3-yl)prop-l-yl]-4[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(N-karboxymethylaminosulfonyl)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-yl]methy1thio]pyridinová vnitřní sůl nebo (v) Cl

Cl co₂h

1-[2-hydroxyethy1]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8-oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(5-karboxy-2-f uran)fenylthio)acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-3-y1]methy1thioJpyridinová vnitřní sůl nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

Význam jednotlivých skupin v obecném vzorci I a IA je následuj í cí :

a) Výrazem halogen se vždy míní atom chloru, bromu, fluoru a jodu a především atom chloru a bromu avšak zvláště atom chloru.

b) Výrazem alkylová skupina se vždy míní skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s daným počtem atomů uhlíku.

9 99 9 • •99 Λ · • · 9 9

9 9 «99

Výrazem farmaceuticky vhodná sůl se vždy míní netoxické adiční soli s anorganickými nebo s organickými kyselinami, jako jsou například soli s kyselinami ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, fosforečnou sírovou, maleinovou, octovou citrónovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, mandlovou, ρ-toluensulfonovou, methansulfonovou, askorbovou, mléčnou, glukonovou, trifluoroctovou, jodovodíkovou a bromovodíkovou. Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselý vodík a mohou se proto působením zásad převádět na adiční soli se zásadami. Jakožto takové soli se uvádějí příkladně soli amoniové, soli alkalických kovů, zvláště sodíku nebo draslíku, soli kovů alkalických zemin, zvláště vápníku organických zásad například ze alkylaminy (například methylamin, ethylamin, cyklohexylamin) neno substituované nižší alkylaminy (například hydroxylovou skupinou substituované alkylaminy jako diethanolamin, triethanolamin a tris-(hydroxymethy1)aminomethan). Zahrnuty jsou také zásady, jako je piperidin a morfolinu.

nebo hořčíku a soli vhodných souboru zahrnujícího nižší

Sloučeniny podle vynálezu ve formě adičních solí s kyselinami odpovídají obecnému vzorci

kde znamená X aniont kyseliny chránící karboxylovou skupinu, tak, aby vytvářel farmaceuticky podávání .

a R¹ atom vodíku nebo skupinu Protiiont X^- může být volen vhodnou sůl pro terapeutické

Symbol R¹ ve smyslu skupiny chránící karboxylovou skupinu zahrnuje snadno odstranitelné esterové skupiny, které se běžně » « · · · · «4 ··*·

• · · · · · · • · * · * « · · · ♦ ♦ « ♦· ·«···» 9 9 9 9 9 ··♦ 9 9 99 používají k blokování karboxylové skupiny v průběhu reakčních stupňů přípravy sloučenin podle vynálezu a které se mohou snadno odstranit bez odbourání zbylých částí molekuly například chemickou nebo enzymatickou hydrolýzou, zpracováním chemickými redukčními činidly za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým světlem nebo katalytickou hydrogenací. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina benzhydrylová, p-nitrobenzylová, 2-naftylmethylová, allylová, benzylová, p-methoxybenzylová, trichlorethylová, silylová například trimethylsilylová, fenacylová, acetonylová, o-nitrobenzylová, 4-pyridylmethylová a alkylová s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylová, ethylová a, terč.-butylová. Zahrnuty jsou také chránící skupiny, které se mohou odstraňovat hydrolýzou za fyziologických podmínek, jako jsou skupina pivaloyloxymethylová, acetoxymethylová, ftalidylová, indanylová, a-acetoxyethylová, α-pivaloyloxyethylová, a methoxymethylová skupina. Sloučeniny podle vynálezu s takovými fyziologicky hydrolyzovatelnými chránícími skupinami se zde také označují jako prodrogy Sloučeniny podle vynálezu kde znamená R¹ fyziologicky odstranitelnou chránící skupinu, se používají přímo jako antibakteriální činidla. Sloučeniny podle vynálezu, kde znamená R¹ fyziologicky neodstranitelnou chránící skupinu, se používají jako meziprodukty, které se mohou snadno převádět na biologicky aktivní formu pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby odstraňování chránících skupin.

Sloučeniny podle vynálezu, jejichž hydroxylové skupina je ester ifikovaná skupinou hydrolyzovatelnou za fyziologických podmínek, se zde označují jako prodrogy. Takové skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, se mohou například používat ke zvyšování rozpustnosti cefemového derivátu. Jakožto objasňující vhodné esterové prodrogy tohoto typu se uvádějí sloučeniny, ve kterých je alespoň jedna hydroxylové skupina převedena na sulfátovou (-OSO3H) nebo fosfátovou (-OPO3H2) sskupinu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Vhodný způsob objasňuje následující schéma:

A A A · A A •A ··♦· A A

A A A A

A A A A A AAAA A AA A

A AAA A A » ΑΑΑΑΑ»

A AAAA A A

AAA AAA AA ··* AA AA

Při provádění tohoto způsobu se nejdříve připraví meziprodukty obecného vzorce VI, například následujícím způsobem:

• · · · ·· ·· ·♦··

4 9

4 9

499 449

Cl

- 23'

Cl fa'' CO₂t-Bu 'Cl

Bu₃N, DMF, 80°C Ph₃P, Pd(OAc)₂

Cl

CO₂t-Bu

NaOH

Kyselé meziprodukty obecného vzorce VI se kopulují se vhodným cefemovým meziproduktem majícím v poloze 3 uvolňovanou skupinu. Uvolňovanou skupinou může být například acetoxyskupina nebo atom halogenu. Podle výhodného provedení, objasněného ve schéma, je cefemovým meziproduktem 3-ch1 ořmethy1cefem obecného vzorce V, mohou se však použít jiné vhodné cefemové meziprodukty s rovnocennými uvolňovanými skupinami v poloze 3. Cefemový meziprodukt obecného vzorce V se může acylovat sloučeninou obecného vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem o sobě známými acylačními způsoby v cefalosporinové chemii za získání N-acy1 ováného meziproduktu obecného vzorce IV. Kromě použití volné ary 1thiooctové kyseliny, například se vhodným kondenzačním činidlem, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, se mohou používat acylační činidla obecného vzorce VI ve formě rovnocenných acylačních derivátů, jako jsou andyrid kyseliny, směsný anhydrid, aktivovaný ester nebo halogenid kyše-

·««« • ♦ · « 9 9 9 99 9 • 9 9

9 999

9 9 9 9 9

9 9 9

999

líny. Cefemový meziprodukt má s výhodou karboxylovou skupinu chráněnou o sobě známými skupinami ke chránění karboxylové skupiny, které se mohou snadno odstraňovat. Jakožto příklady takových chránících skupin, shora uvedených, se uvádějí skupina benzylová, 4-nitrobenzy1ová, 1,1-dimethylethylová, 4-methoxybenzylová, difenylmethylová a allylová skupina. Jiné skupiny, vhodné pro chránění karboxylové skupiny, jsou uvedeny v literatuře (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 5. kapitola Theodora W. Greene, John Willey & Sons, 1991). Podle jednoho provedení se meziprodukt obecného vzorce V může acylovat kyselinou obecného vzorce VI v přítomnosti dicyklohexy1karbodiimidu a v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Reakce se provádí zpravidla při teplotě -20 až 50 °C. Po ukončení reakce se nerozpuštěný materiál odfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se zpracuje poměrně nepolárním rozpouštědlem, jako je diethylether nebo ethylacetát, za získání sraženiny žádaného produktu. Nebo se kyselina obecného vzorce VI může převádět na odpovídající chlorid kyseliny, například zpracováním thionylchloridem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan, a následně se kopuluje s cefemaminem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin nebo Nmethylmorfolin, za získání meziproduktu obecného vzorce IV. Cefem obecného vzorce IV se zpravidla izoluje po zpracování vodou a odpaření těkavého rozpouštědla triturací sloučeniny s poměrně nepolárním rozpouštěd1em, jako je diethylether nebo ethylacetát. Tohoto meziproduktu se může použít v dalším reakčním stupni jako X = chloridový derivát, naho se může převádět na X = bromidový nebo X = jodidový derivát zpracováním vhodným kovovým halogenidem v rozpouštědle, jako je aceton.

Pro přípravu kvarterního cefemu obecného vzorce I se z meziproduktu obecného vzorce IV odstraňuje chránící skupina za kyselých podmínek a získaný meziprodkt obecného vzorce IV’ se nechává reagovat s derivátem thiopyridonu obecného vzorce III.

• A AAAA A * A

♦A AAA· A A ··

A · · A A A A

A AAAA A ·· A

AA A AA AAA AAA

AAA · ·

AA AAA AA AA

Například v případě, kdy znamená R difenylmethy1ovou nebo

4-methoxybenzylovou skupinu, cefemová kyselina obecného vzorce IV’ se získá zpracováním sloučeniny obecného vzorce IV trifluoroctovou kyselinou samotnou nebo v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid. K zachycování uvolněné esterové chránící skupiny se může použít reakční činidlo, jako je anisol. Reakce se zpravidla provádí při teplotě, která je nižší než teplota místnosti. Odstraňování chránící skupiny se také může provádět zpracováním jinými protickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je methanol. Konečný produkt se zpravidla izoluje vysrážením nebo krystalizací. Reakce sloučeniny obecného vzorce IV’ s derivátem thiopyridonu obecného vzorce v rozpouštědle, jako jsou dimethy1formamid, dimethylsulfoxid, ethanol, methanol nebo jiná vhodná rozpouštědla při teplotě -20 až 100 “C poskytuje cílový kvarternání cefem obecného vzorce I. Konečný produkt se izoluje shora uvedeným způsobem. Thiopyridony obecného vzorce III se zpravidla připravují podobným způsobem, jaký popsal T. Tkahashi a kol., (evropský patentový spis číslo 209751 a I.E. ElKholy a kol., J. Heterocyclic Chem. sv. 11, str. 487, 1974). Při tomto způsobu se nechává reagovat 4-thiopyron (evropský patentový spis číslo 209751) se vhodným primárním aminem v rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo ethanol, při teplotě O až 78 “C Primární amin může být ve formě podvojného iontu v případech, kdy molekula obsahuje volnou kyselinovou skupinu. V takových případech se zásada, například hydroxid sodný, hydrogenuhl iči tan sodný nebo pyridin přidávají k vytvoření aminu in šitu. Produkt se může izolovat v podobě své sodné soli odpařením těkavých rozpouštědel s následnou triturací s rozpouštědlem, jako je diethylether nebo ethylacetát. Nebo se reakční směs může okyselit a extrahovat organickým rozpouštědlem k získání produktu v podobě volné karboxylové kyseliny. Pokud je karboxy1átová skupina chráněna v podobě esteru, může být amin volný nebo v podobě soli s kyselinou. V takovém případě zásada, například hydroxid sodný, hydrogenuhli čitan sodný nebo

9 ···· • 9« 999 9999 _ ···· 9 · 999 9 99 9

K 9— 999 9 99 999 999 ^Μ9 9999 9 9

9999 999 99 999 99 99 pyridin, se může přidávat za vytvoření volného aminu in šitu.

Produkt se zpravidla izoluje vysrážením nebo reverzní fázovou sloupcovou chrornatografii s následným odstraněním těkavých rozpouštědel.

Jiné representativní meziprodukty obecného vzorce VI se mohou připravit způsobem popsaným níže pro přípravu váýchozích látek.

Připomíná se, že v případech, kdy se při shora uvedených reakcích používá sloučenin, které obsahují určité funkční skupiny při reakci citlivé, jako jsou aminoskupiny nebo karboxylátové skupiny, které by mohly vést k nežádoucím vedlejším reakcím, mohou se takové skupiny chránit pracovníkům v oboru o sobě známými chránícími skupinami. Například thiopyridonový meziprodukt obecného vzorce III může mít funkční aminoskupinu chráněnou v podobě terc.-butyloxykarbamátu. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou v literatuře popsány (například Protective Groups in Organic CHemistry, 2. vydání, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 1991). Vynález zahrnuje rovněž takové chráněné meziprodukty a konečné produkty.

Zádariý konečný produkt obecného vzorce I se může získat bud jako podvojný iont nebo v podobě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, například přidáním vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková nebo methansulfonová do podvojného iontu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku nebo aniontový náboj, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, se mohou převádět o sobě známým způsobem na odpovídající sloučeniny, kde znamená R¹ fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu.

Připomíná se, že určité produkty v rámci obecného vzorce I mohou mít C-3 substituent, který může vést k vytváření op» · • · · ·* · • · • * ·

0*7 · ···

- 27 ·- * tických isomerů. Vynález zahrnuje všechny takové optické isomery stejně jako jejich epimerní směsi, to je R- nebo S- nebo racemické formy.

Nové cefalosporinové deriváty obecného vzorce I (včetně sloučenin obecného vzorce ΙΑ), kde znamená R¹ atom vodíku nebo aniontový náboj nebo fyziologicky hydro lyžovate1nou skupinu chránící karboxylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prodrogy jsou mocnými antibiotiky aktivními proti četným gram-ροζ itivním bakteriím. Jakkoliv se mohou používat například jako přídsady do krmiv pro zvířata pro podporu jejich růstu, jako konzervační činidla pro potraviny, jako baktericidy pro průmyslové účely, například pro nátěrové hmoty na vodné bázi a do bílých papírenských vod k inhibici růstu škodlivých bakterií a jako desinfekčních činidel pro rozrušení nebo inhibici růstu škodlivých bakterií v lékařských a zubolékarských zařízeních, jsou obzvláště účinné při ošetřování infekčních nemocí lidí a zvířat, způsobených gram-pozitivními bakteriemi, citlivými na nové sloučeniny podle vynálezu. Pro svoji vynikající účinnost proti MRSA organismům jsou zvláště vhodné pro ošetřování infekcí způsobovaných bakteriemi.

Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako takové nebo v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících kromě aktivní cefemové složky farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat nejrůznějším způsobem, například orálně, topicky nebo parenterálně (intravenozními nebo intramuskulárními injekcemi). Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou podobu, jako jsou například kapsle, tablety a prášky nebo kapalnou formu, jako jsou například roztoky, suspenze a emulze. Prostředky pro injekce jsou výhodnou formou podávání a mohou se připravovat ve formě jednotkových dávek v ampulích nebo v něko1ikadávkových obalech a mohou obsahovat přísady, jako jsou suspenzační , stabilizační nebo dispergační činidla. Prostředky mohou mít ·· ··*· ·* ··»· ·· ·*

4 4 4 4 · 4 · · ···· · · · · · · · · · ··· · · · 494 444

4 4 4 4 4 4

499 449 49 494 44 44 podobu k přímému použití nebo to mohou být prášky pro rekonstituci ve chvíli podávání se vhodným nosičem, jako je například sterilní voda.

Podávaná dávka závisí ve velké míře na určité používané sloučenině, na prostředku určitého složení, na cestě podání, na povaze a stavu ošetřovaného jedince a na zvláštěním stavu ošetřovaného organismu. Volba výhodné formy a cesty podávání závisí na ošetřujím lékaři a veterináři. Obecně se však sloučeniny podle vynálezu podávají parenterálně nebo orálně savcům v množství přibližně 50 mg/den až přibližně 20 g/den. Podávaná dávka se zpravidla dělí, například se podává třikrát nebo čtyřikrát za den podobně jako se podává cefalosporin, například cefotaxim.

Aktivita in vitro

Vzorky sloučenin, připravených podle příkladu 1 až 22, mají po rozpuštění ve vodě a po zředění živným prostředím následující hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (MIC) proti uvedené mikroorganismy podle stanovení zkumavkovým zřeďováním ve zkumavce. Hodnoty MIC se stanovují použitím zkoušek mikrozředování půdy podle doporučení organizace National Committee for Clinical Laboratory Standarde (NCCLS). Používá se prostředí Mue11er-Hinton s výjimkou pro Streptococci, které se zkoušejí v prostředí Todd Hewitt. Konečný bakteriální inokulát obsahuje přibližně 5 x 10⁵ cfu/ml a destičky se inkubují při teplotě 35 °C po dobu 18 hodin v okolním vzduchu (Streptococci v 5% oxidu uhličitém). MIC se stanovuje jako nejnižší koncentrace drogy, která zabraňuje viditelnému růstu.

·« · ··· ··«· • · • · · · • · ·· ····

Mikroorganismus

S. aureus methicillin resistant A27223

S. pneumoniae A9585

A9604 ^{* S.}

E. faecalis A2Q688

S. aureus A.9537, penicillinase negative

S. aureus A15090, penicillinase positive

5. epidermídis A24548

S. epidermidis A25783, methicillin resistant

S. hemolyticus A21638

Hodnoty MIC v ue/ml <8 <2 <2 <8 <1 <1 <1 <2 <8

Aktivita in‘vivo

Byla také měřena in vivo terpeutická účinnost sloučenin, připravených podle příkladech 1 až 22, po intramuskulární 'injekci myší pokusně infikovaných representativním MRSA kmenem A27223.

Stanovení účinnost i -antimikrobiálních činidel při systemickém infikování myší mikrobem Stafylococus aureus

Organizmus: Testovací organizmus MRSA kmen A27223, použitý k vyvolání systemické infekce u myší. je pěstován na dvou velkých agarových destičkách Brain Heart Infusion. Na každou destičku se nanese 0,5 ml zmrazené zásobní kultury. Destičky se inkubují 18 hodin při teplotě 30 °C. Následujícího dne se destičky promyjí 20 ml půdy Brain Heart Unfusion Broth a pak se spolu spojí. Přímé mikroskopické sečítání mikroorganismů se provede na oplachu destiček ve zředění 1:1000. Po získání přímého počtu se vypočte počet organismů na mililitr. Počet se nastaví na žádané množství inocula zředěním ve 4% vepřovém mucinu. Žádaná dávka (množství organismu předaného myším) je 2,4 χ 10⁸ cfu/0,5 ml/myš pro MRSA kmen A27223. Myši se infikují

A A A · A · A

- _Λ A AAA A AAAA A AA A ·~ AAAA A A AAA AAA

A AAA A A A

AAAA AAA *« O A A AA AA intraperitoneálně 0,5 ml dávky. Ke kontrole je ponecháno 10 neošetřených infikovaných myší.

AA AAAA • A ·· «···

Myši: Použije se samců myši až 26 g.

Příprava drogy a ošetření: dávkovačích množstvích (25, ví se, pokud není uvedeno trolní sloučenina se použije 0,39 a 0,098 mg/kg. Připraví každou dávku se použije pět ml testované sloučeniny, s

Ošetřování začne 15 minut a 2 hodiny testu: Pokus PDso (dávka podané drogy před uhynutím) trvá 5 dní. Během té a zaznamenává úhyn myší. Kumulativní se použije k výpočtu hodnoty PDso žilé myši se usmrtí na konci 5. dne

ICR. Průměrná hmotnost myší je 20

Sloučeniny se testují ve čtyřech 6,25, 1,56 a 0,39 mg/kg) a připrajinak, v 5% cremophoru. Jako konvancomycinu v dávkách 6,25, 1,56, se v O,1M fosfátovém pufru. Pro infikovaných myší a ošetří se 0,2 výhodou intramusku1ární injekcí.

po infikování. Trvání , která ochrání 50 % myší é doby se každý den sleduje í mortalita při každé dávce pro každou sloučeninu. Přeinhalací CO2.

provede počítačovým programem

Výpočet: Výpočet PDso se

Spearman-Karber.

Výsledky: Účinnost in vivo, vyjádřená hodnotou PDso, činí 0,8 až 22,0 mg/kg (pro určité sloučeniny bylo provedeno více testů než jeden; uvedený rozsah je pro alespoň jeden výsledek testu, když bylo provedeno více testů).

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Používané zkratky jsou běžně používanými zkratkami, známými pracovníkům v oboru.

h mo 1 hodina mo 1 • 9

- 31· «·Μ· • ·

9 99 — 9 9

999* • · ·

9 999

9 ·

9 · «·· • 9 99 • · · · 9 9 9 · » 999 ·9·

9

99

mrno 1	mrno 1
g	gram
THF	tetrahydrofuran
1	litr
ml	mililitr
Et20	diethylether
EtOAc	ethylacetát
BOC	butoxykarbony1
DCC	dicyklohexylkarbodiimid
DPM	di f enylmethy1
Ph3P	tri fenylfos f in
t-Bu	terč.-buty1
EtOH	ethanol
BU3 N	t ributlamin
MeOH	methano1
DMF	dimethylforamid
DABCO	1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan
TFA	trifluoroctová kyselina
DMS	dimethy1su1f id
m-CPBA	meta-ch1orperoxybenzoová kyselina
TFAA	anhydrid trif1uoroctové kyseliny
TEA	triethylamin

V následujících příkladech se teploty uvádějí ve ’C. Protonová nukleární magnetická resonanční PH NMR) spektra se zaznamenávají na spektrometru Bruker AM-300 nebo Varian Gemini 300. Všechna spektra se stanovují v DCCI3, DMSO-dó, CD3OD nebo D2O, pokud není uvedeno jinak. Chemické posuny se uvádějí v jednotkách δ se zřetelem na tetramethylsilan (TMS) nebo se referenční rozpouŠtědlový pík a interprotonové kopulační konstanty uvádějí v Hertz (Hz). Obrazce štěpení se označují například: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; m = multiplet; br = široký pík; dd = dublet nebo dublety; dt = dublet tripletů; appd = zdánlivý dublet. Hmotová spektra se zaznamenávají ma jenotce Kratos MS-50 nebo Finnegan 4500 za • · • · · ·· ···· » · · • · · · použití přímé chemické ionizace (DCI, isobuten), bombardování rychlými atomemy (FAB) nebo sprejem e lektroniontu (ESI).

Analytická chromatografie v tenké vrstvě (TLC) se provádí na předem povlečených destičkách silikagelu (6OF-254) a zviditelňuje se za použití ultrafialového světla, jodových par a/ nebo zabarvováním zahříváním s methanolovou fosfomo1ybdenovou kyselinou. Sloupcová chromatografie, označovaná také jako blesková chromatografie se provádí ve skleněném sloupci za použití jemného silikagelu za tlaku poněkud vyššího než je tlak okolí za použití uváděných rozpouštědel. Reverzní fázová analytická chromatograrfie v tenké vrstvě se provádí na destičkách s předem nanesenou reverzní fází a zviditelních ultrafialovým světlem nebo jodovými párami. Reverzní fázová sloupcová chromatografie se provádí ve skleněném sloupci za použití Baker Octadecyl (Cis), 40 mm.

Příklady provedení

Příprava výchozích látek

Schéma 2

h₂

PtO₂

Schéma 3

• · · · · <

> · · · · · • · « · « ·* · • · · · • · · · · · • · • · · *

·· · ·»

Jones /= Cl.

->H₂SO₄

Cl

NaS^CC^Me

Cl

CO₂t-Bu

DMF

Schéma 5 ?x^/CO2Me

Cl

CO₂t-Bu

Schéma 6

TFA

Cl

Cl CO₂H

DCC

S. .,CO2Me .. _ ¹ HaN^COst-Bu

Cl

Cl

SH

Cl

Br_v,CO₂t-Bu Cl

Cl

rn-CPBA Cl 1 eq.

Cl

Cl

S^^cO₂Me ^{15 s}X/CO₂t-Bu Ο^χ/⁰*¹'⁸“

DMF

NaS_x/CO₂Me^C'

Cl

Cl

Cl

Cl

S_x/CO₂Me o =^řb\_v,CO₂t-Bu

Nal

TFAA _o<^;SX_/C02t-Bu 18

Schéma 7

DMF

NaS^^CC^Me θ'·

Cl

CO₂Me ο^^δ\/^οθ2ί·^Βυ

Cl.

Cl

S^_/CO₂t-Bu

Cl

CL JL Cl > NaS_xzCO₂Me 'Cl

O=S=0

I

S_x/CO₂Me

DMF

HN^CO₂t-Bu

HN^COtf-Bu

• · · · • « » · · · » · · · • · · · · ·

O

A'

Schéma 8 s

A'

OH

Cl

Cl

CH₂C1₂

OH

AgSO₄ Cl

Cl

I

Me₂NC(S)Cl _C|

O N

' Δ 220°C~ ^Cl Cl

Cl i

SH

KOH ^C1

TEA ^C1 n-Bu3Sn-^o^CO2t-Bu

S^/COzMe ^Cl BrCH₂CO-,Me Υ ^{cl 1} « ¹ n-Bu₃Sn s COžt-Bu [

3«

CO₂t-Bu

S^yCO₂M^e

Cl

X^CI

CO₂t-Bu

A. Přípravy kyseliny vzorce 2

Kyselina vzorce 1 (2,00 g, 0,006 mol) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se oxid platičitý (1,00 g, 0,004 mol). Směs se hydrogenuje za tlaku 138 Pa po dobu 18 hodin. ¹H-NMR analýza dokládá, že reakce proběhla toliko za dosažení 30% konverze. Přidá se další oxid platičitý (0,400 g, 0,002 mol) a v hydrogenací za tlaku 138 Pa se pokračuje po dobu dalších 6 hodin. Po této době se dosáhne 50% konverze. Pevné látky se odfiltrují a do filtrátu se přidá čerstvý oxid platičitý (1 g, 0,004 mol) a v hydrogenací za tlaku 138 Pa se pokračuje po dobu dalších 20 hodin. V reakční směsi je stále ještě něco výchozího olefinů. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla s následnou gradientovou elucí systémem methano 1/methy1ench1orid (až do 15 % methanolu). Získá se kyselina vzorce 2 (0,750 g, 0,002 mol, 33 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

• · · · · · • · • · ·· • · ··· · · · ·· • * · · · · · • ···· · ·· · • · · · ······ • · · · · • · ··· · · · * ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,40 (s, IH, ArH), 7,30 (s, IH, ArH), 3,72 (s, 2H, SCH₂), 2,96 (t, 2H, J = 8 Hz, ArCH₂), 2.54 (t, 2H, J = 8 Hz, CH₂CO₂R),

1,43 (s,9H,C(CH₃)3)B. Příprava kyseliny vzorce 4

Díester vzorce 3 (7,00 g, 0,019 mol) se suspenduje ve 40 ml methylenchloridu. Přidá se anisol (1 ml) a 15 ml kyseliny trif1uoroctové. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří k získání objemu přibližně 15 ml a přidá se nadbytek etheru k vysrážení bílé Pevná látka se shromáždí, promyje se etherem a vakuu, čímž se získá kyselina vzorce 4 (4,85 g, pevné látky, vysuší se ve

0,015 mol, 79 % teorie).

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8/08 (s, IH, ArH), 7_;71 (d, IH, J = 16 Hz,

ArCH=C), 7,43 (s, ÍH, ArH), 6,69 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCO₂), 4,19 (s, 2H, SCH₂),3,66 (s, 3H, OCH3).

C. Příprava hydroxysukcinimidesteru vzorce 5

Kyselina vzorce 4 (8,75 g, 0,027 mol) se suspenduje v 55 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Přidá se dicyk1ohexy1karbodiimid (1M v methylenchloridu, 28,7 ml, 0,029 mol), pak N-hydroxysukcinimid (3,14 g, 0,027 mol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí přibližně'' 30 ml acetonu, zfiltruje se k odstranění dicyk1ohexy1močoviny.a zkoncentruje se na objem přibližně 25 ml. Pevné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří k suchu. Připraví se surový produkt vzorce 5 v podobě bílé pevné látky (12,3 g), který je dostatečně čistý pro použití v následujících reakcích • 9 · · · · • 9

9· 9 9· 9 • 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9

9 99 9 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, IH, ArH), 8,01 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,50 (s, IH, ArH), 7,17 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCC>2), 4,23 (s, 2H, SCH2), 3,68 (s, 3H, OCH3), 2,84 (m, 4H, CH2CH2).

D. Příprava amidu vzorce 6

Suspenduje se terč.-butylglycinhydrochlorid (5,19 g, 0,031 mol) v prostředí dusíku v 60 ml suchého dimethylformamidu. Přidá se N-methylmorfo 1in (3,90 g, 0,036 mol) a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C. Surový hydroxysukcinimidester vzorce 5 (12,3 g) se přidá a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vnese se do dělicí nálevky. Roztok se promyje O,4N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, O,1N vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá čistý amid vzorce 6 v podobě žluté pevné látky (10,4 g, 0,024 mol, 89 % teorie z kyseliny vzorce 4).

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,42 (t, IH, J = 8 Hz, NH), 7,81 (s, IH,

ArH), 7.59 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7.47 (s, IH, ArH), 6,80 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCONH), 4.20 (s, 2H, SCH2), 3,85 (d, 2H, J = 8 Hz, NCH2CO2), 3,67 (s, 3H, OCH3), 1,41 (s, 9H, C(CH₃)3)·

E. Příprava 2,4,5-1rich1orbenza1dehydů vzorce 8

Rozpustí se ester vzorce 7 (1,03 g, 3,35 mmol) ve 200 ml • · A · • · Α· · A • · · • A · A · » · ·

A A A • · · · ·

AAA AAA

A A

AA AA methylenchloridu a 100 ml methanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a roztokem se probublává ozon až do přesmyku barvy na modrou. Reakční směsí se vede kyslík a přidá se 1,3 ml methylsulfidu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědla se odpaří. Surový zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Etherová vrstva se zkoncentruje a chromatografuje se na oxidu křemičitém za použití systému 25 % methy1ench1oridu/hexan jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina vzorce 8 (0,55 g, 2,63 mmol, 79 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 10.34 (s, IH, CHO), 7,98 (s, IH, ArH), 7,58 (s,

IH, ArH).

F. Příprava 2,4,5-trichlorbenzoové kyseliny vzorce 9

Rozpustí se 2,4,5-trich1orbenza1dehyd vzorce 8 (0,275 g, 1,31 mmol) v 8 ml acetonu. Přidá se mírný nadbytek Jonesova činidla a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá se methanol (přibližně 6 ml) a po pěti minutách se reakční směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se extrahuje chloroformem ('2 x) a spojené organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se, čímž se získá čistá

2,4,5-trichlorbenzoová kyselina vzorce 9 (0,285 g, 1,26 mmol, % teorie) v podobě bílé pevné látky.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (s, IH, ArH), 7,61 (s, IH, ArH).

G. Příprava terc.-buty1 esteru vzorce 10 2,4,5-trich1orbenzoové kyše 1iny

V Pařrově hydrogenační baňce se 2,4,5-trichlorbenzoová kyselina vzorce 9 (2,93 g, 13,0 mmol) (v prostředí dusíku) rozpustí v 55 ml dioxanu. Baňka se ochladí na teplotu -78 ’C. a

- 38 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ···' · · · · • · ·* 9 · · · · · · · · * · · · · · · ······ φ · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· opatrně se přidá 5 ml koncentrované kyseliny sírové, načež se přidá přibližně 50 ml kapalného isobutylenu (ochlazeného na teplotu -78 ° C). Baňka se utěsní a míchá se v Parrově třepačce přes noc (přibližně 19,5 hodin). Utěsněná baňka se otevře, roztok se pomalu vnese do dělicí nálevky obsahující polonasycený vodný roztok hydrogenuh1 ičitanu sodného a ether. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojená organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Chromatografií na oxidu křemičitém, za použití jako elučního činidla hexanu a následně systému 25 % methy1ench1oridu/hexan se získá ester vzorce 10 v podobě bledě žlutého oleje (2,56 g, 9,1 mmol, 70 % teorie), který ztuhne přes noc v mrazničce za získání špinavě bílé pevné látky.

!H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,81 (s, IH, ArH), 7,53 (s, IH, ArH), 1,58 (s,

9H, C(CH₃)3).

H. Příprava diesteru vzorce 11

Způsobem popsaným pro přípravu diesteru vzorce 3 se převádí ester vzorce 10 (2,5 g, 11,3 mmol) na diester vzorce 11 (3,20 g, 9,12 mmol, 81 % teorie), Diester vzorce 11 se získá v podobě bílé pevné látky chromatografií na silikagelu za použití systému 80 % methylenchloridu/hexan jako elučního činidla ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.75 (s, IH, ArH), 7.30 (s, IH, ArH), 3.75 (s,

3H, OCH3), 3_;72 (s, 2H, SCHý), 1,58 (s, 9H, C(CH3)3)·

I. Příprava kyseliny vzorce 12

Diester vzorce 11 (1,60 g, 4,56 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu. Přidá se trif1uoroctová kyselina (2 ml) a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplot.ě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá kyselina vzorce 12 (1,24 g. 4,20 mmol, 92 % teorie) v podobě tříslově zbarvené • · · · · · • · · · « · • · pevné látky dostatečně čisté pro použití v dalším reakčním stupni.

H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 7,87 (s, IH, ArH), 7,46 (s, IH, ArH), 4.23 ' (s, 2H, SCH2), 3,68 (s, 3H, OCH3).

J. Příprava amidu vzorce 13

Kyselina vzorce 12 (1,24 g, 4,20 mmol) se rozpustí ve 14 ml suchého tetrahydrofuranu. Přidá se dicyklohexylkarbodiimid (0,866 g, 4,20 mmol), pak terč.-butylglycin (0,55 g, 4,2 mmol) Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Do baňky se přidá ether a pevné podíly se odfiltrují. Filtrát se odpaří, čímž se získá 1,96 g surového materiálu. Chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 80 % methy1ench1oridu/hexan a následnou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan se získá amid vzorce 13 (0,844 g, 2,07 mmol, 49 % teorie) v podobě bílé pevné látky ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (s, IH, ArH), 7,31 (s, IH, ArH), 4,12 (d,

2H, J = 6 Hz, NCH2CO2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 2H, SCH2), 1/8 (s, 9H, C(CH3)3).

K. Příprava esteru vzorce 15

2,4,5-Trich1 ořthiofeno 1 (35,0 g, 0,166 mol) se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se triethylamin (22,0 g, 0,217 mol), roztok terc.-butylbromacetátu (35,1 g, 0,180 mol) ve 100 ml methylenchloridu (v průběhu pěti minut). Míchá se po dobu 20 minut při teplotě 0 “C, ledová lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje- po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se vnese do dělicí nálevky a promyje se vodou (2 x), 10% roztokem kyseliny fosforečné a ·« ·♦·· ·· ···· ·· ·· ··· · · · . · · · · • ··· · ···· · ·· · • · · · · · · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··* ·· ·· solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá bílá pevná látka, která se promyje hexanem. Ester vzorce 15 (51 g, 0,156 mol, 94 % teorie) má vhodnou čistotu pro následující reakce.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,47 (s, IH, ArH), 7,45 (s, IH, ArH), 3,66 (s,

2H, SCH₂), 1,43 (s, 9H, C(CH₃)₃).

L. Příprava sulfoxidu vzorce 16

Ester vzorce 15 (50,0 g, 0,153 mol) se rozpustí ve 500 ml chloroformu a roztok se ochladí na teplotu O C. m-Chlorperoxybenzoová kyselina (50 až 60%, obchodní produkt společnosti Aldrich, 48,0 g, 0,140 až 0,168 mol) se přidá po malých částech v průběhu 30 minut. Ledová lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují, filtrát se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuh1 iči tanu sodného, 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje dvakrát na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a posléze systému 3 % methano 1u/methy1ench1orid, Čímž se získá sulfoxid vzorce 16 (35,0 g, 0,102 mol, 67 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.95 (s, IH, ArH), 7,53 (s, IH, ArH), 4,05 (d,

IH, J = 14 Hz, CH₂S(O)), 3.70 (d, IH, J = 14 Hz, CH₂S(O)), 1,43 (s, 9H,

C(CH₃)3).

M. Příprava diesteru vzorce 17

Způsobem popsaným pro přípravu diesteru vzorce 3 se pře4 · •4 4444

4 4 4 4

4444 4 4444

4 4 4 4

4 4 4

444944 44 444

4 9

9· 4 4 4 ·

44 vádí sulfoxid vzorce 16 (35,0 g, 105 mmol) na diester vzorce 17 (32,5 g, 78,7 mmol, 75 % teorie). Diester vzorce 17 se získá v podobě bílé pevné látky chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu a pak systému 3 % methanolu/methylenchlorid jako elučního činidla.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,83 (s, IH, ArH), 7_;28 (s, IH, ArH), 3.92 (d,

IH, J = 14 Hz, CH2S(O)), 3_f77 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 2H, SCH2), 3,57 (d, IH, J = 14 Hz, CH2S(O)).

N. Příprava diesteru vzorce 20

Diester vzorce 17 (28,0 g, 67,8 mmol) se rozpustí ve 500 ml acetonu. Přidá se jodid sodný (48,7 g, 325 mmol) a následně v průběhu pěti minut anhydrid trifluoroctové kyseliny (40,0 g, 191 mmol). Míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se methylenchlorid a dvakrát se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného (3 x), vodou a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se. Surový produkt se chromátografuje dvakrát na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá diester vzorce 20 (23,5 g, 59,2 mmol, 87 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,38 (s, IH, ArH), 7,35 (s, IH, ArH), 3,74 (s,

3H, OCH3), 3,66 (s, 2H, SCH2), 3,60 (s, 2H, SCH2)·

0. Příprava sulfonu vzorce 18

Ester vzorce 15 (7,00 g,

21,4 mmol) se rozpustí ve 40 ml • to ···· ·· to··· ·· ··· ··· ···· ···· · ···· · ·· · • · · · · ·· ······ • to · · · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ·· chloroformu a zpracuje se m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (přibližně 60%, obchodní produkt společnosti Aldrich, 12,0 g přibližně 42 mmol). Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují, filtrát se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje dvakrát na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu a posléze systému 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá sulfon vzorce 18 (7,0 g, 19,5 mmol, 93 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,17 (s, IH, ArH), 7,67 (s, IH, ArH), 4,32 (s,

2H, SCH2), 1.33 (s, 9H, C(CH3)3)·

P. Příprava diesteru vzorce 19

Způsobem popsaným pro přípravu diesteru vzorce 3 se převádí sulfon vzorce 18 (7,2 g, 20,0 mmol) na diester vzorce 19 (8,05 g, 18,8 mmol, 94 % teorie). Diester vzorce 19 se získá v podobě bílé pevné látky chromatografii na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu a pak systému 3 % methanolu/methylenchlorid jako elučního činidla.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,05 (s, IH, ArH), 7,40 (s, IH, ArH), 4,28 (s,

2H, SO2CH2), 3_f78 (s, 3H, OCH3), 3/7 (s, 2H, SCH2).

Q. Příprava sulfonamidu vzorce 22

Terč.-butylglycin (2,62 g, 20,0 mmol) a triethylamin (2,5 g, 25,0 mmol) se rozpustí ve 20 ml chloroformu v prostředí du43 • · 9 9·· « 9 • •99 ···· • 9 9 ·

9 · 9

999 999

9

99 siku. Roztok se ochladí v ledové lázni a v průběhu pěti minut se přidá 2,4,5-trich1orbenzensu1fony1chlorid (5,60 g, 20,0 mmol), rozpuštěných ve 30 ml chloroformu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny fosforečné, vodou a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá čistý sulfonamid vzorce 22 (7,0 g, 18,8 mmol, 94 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,10 (s, IH, ArH), 7,63 (s, IH, ArH), 3.72 (s,

2H, NCH2CO2), 1/33 (s, 9H, C(CH3)3).

R. Příprava diesteru vzorce 23

Shora popsaným způsobem se převádí sulfonamid vzorce 22 (3,70 g, 10,0 mmol) na diester vzorce 23 (2,37 g, 7,40 mmol, % teorie). Sloučenina se izoluje v podobě bílé pevné látky po chrornatografii na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu a pak systému 5 % methanolu/methylenchlorid jako elučního činidla.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.96 (s, IH, ArH), 7,36 (s, IH, ArH), 5,65 (t,

IH, J = 5 Hz, NH), 3^85 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 2H, SCH2), 3,71 (d, 2H, J = 5 Hz, NCH2CO2), 1,34 (s, 9H, C(CH3)3)·

S. Příprava 2,5-dichlor-4-jodfenolu vzorce 24

2,5-Dichlorfeno1 (20,4 g, 0,125 mol) se vnese do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 1, vybavené velkou vejcovitou míchací ·· ····

-· · · “*τ · ··· ·· ··♦· • · · • · · · · • · · • · · ·· ··* ·· ·· • · · · • · · · • *·· · · · • · ·« ·· tyčkou a rozpustí se ve 307 ml methylenchloridu. Za rychlého míchání se přidá jod (46,6 g, 0,183 mol) a následně síran stříbrný (42,3 g, 0,136 mol). Purpurový roztok se míchá jeden den, přičemž se analýzou NMR podílu potvrzuje, že reakce proběhla dokoná 1e.

Reakční směs se zředí methylenchloridem (přibližně 200 ml) a zfiltruje se fritovanou Buchnerovou nálevkou k odstranění soli stříbra. Sůl se promyje dalším methy1enchloridem (přibližně 100 ml). Organický filtrát se převede do dělicí nálevky a promyje se nejdříve roztokem thiosulfátu sodného (přibližně 40 g přibližně ve 200 ml vody, čímž se odstraní nadbytek jodu) a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá 2,5-dichlor-4-jodfenol vzorce 24 (34,59 g, 0,108 mol, 86 % teorie) v podobě světle růžovo/žluté pevné látky. Produkt je dostatečně čistý pro další reakci.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,75 (s, IH, ArH), 7,14 (s, IH, ArH), 5,62 (br,

IH, OH).

T. Příprava thiokarbamátu vzorce 25

Jodofenol vzorce 24 (34,59 g, 0,108 mol) se vnese do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, vybavené přepážkou, vstupem pro dusík a míchací tyčkou. Fenol se rozpustí ve 130 ml dimethy1formamidu. Přidá se DABCO (24,2 g, 0,216 mol) a následně dimethylthiokarbamylchlorid (21,6 g, 0,175 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně jedné hodiny, zředí se ethylacetátem (přibližně 400 ml) a vlije se do dělicí nálevky obsahující přibližně 300 ml ledové vody. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát přibližně 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou (přibližně 100 ml) a solankou. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá thiokarbamát vzorce ·· ···· • « • » ·· ·· ··>· • · • 4 ·· • · · · • · ··· 4 ♦ 4 · * ··· · · 4 ······ • · · 4 · · · ··· ··· 44 Mř «4 Μ v podobě tmavého oleje. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu a opět se vysuší (síranem hořečnatým). Po odpaření se získá žlutá pevná látka (přibližně 35 g). Sloučenina je dostatečně čistá pro použití v další reakci.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,90 (s, IH, ArH), 7,24 (s, IH, ArH), 3,46 (s,

3H, CH3), 3,37 (s,3H, CH3).

U. Příprava sloučeniny vzorce 26

Surový thiokarbamát vzorce 25 (přibližně 35 g) se zahříváním udržuje na teplotě 220 “C v prostředí dusíku po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí, materiál se rozpustí v methylenchloridu a zfiltruje se přes si 1 ikage1ovou vrstvu. Frakce, obsahující produkt, se odpaří, čímž se získá 30,2 g hnědé pevné látky. Tato látka se chromatografuje na oxidu křemičitém (po částech) za použití jako elučního činidla gradientu vycházejícího z 1:1 systému methy1ench1orid/hexan (materiál rozpuštěn v minimálním množství methylenchloridu pro vnesení na sloupec) do systému přibližně 70 % met hy 1 ench 1 or id/hexan. Sloučenina vzorce 26 se získá v podobě žluté krystalické pevné látky (13,0 g, 36,0 mmol, 33 % teorie z 2,5-dich1orfeno1u).

H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (s, IH, ArH), 7,62 (s, IH, ArH), 3_f10 (br s, 3H, CH3), 3,00 (br s, 3H, CH3).

V. Příprava 2,5-d i ch 1 or-4-j odt h io f eno lu vzorce 2.7

Karbamát vzorce 26 (9,80 g, 0,026 mol) se rozpustí ve 40 ml ethanolu a zpracovává se 30 ml 3N vodného roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se zahříváním za míchání v prostředí ····

• · • · dusíku udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Roztok se nechá vychladnout a okyselí se 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH přibližně 3. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem (třikrát) a spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou. Extrakty se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1:1 methy1ench1orid/hexan. Získá se thiol vzorce 27 (6,43 g, 0,021 mol, 81 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7/3 (s, IH, ArH), 7,56 (s, IH, ArH).

W. Příprava esteru vzorce 28

2,5-Dich1or-4-jodthiofeno1 vzorce 27 (6,43 g, 0,021 mol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se triethylamin (2,52 g, 0,025 mol). V průběhu pěti minut se přidá methylbromacetát (3,82 g, 0,025 mol). Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin, přičemž se zjistí, že podle ¹H-NMR analýzy reakce dokonale proběhla. Reakční směs se zředí methylenchloridem (přibližně 200 ml) a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 70 % methy1ench1orid/hexan. Získá se ester vzorce 28 (7,20 g, 0,019 mol, 90 % teorie) v podobě bílé pevné látky.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7/2 (s, IH, ArH), 7_Z42 (s, IH, ArH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 2H, SCH2).

X. Příprava cíničitanu vzorce 29

Bis(tributylcín) (29,5 g, 50,9 mmol) se rozpustí v pro• · · · · «

- 4 7·—·· ¹ · · · · středí dusíku v 70 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -20 ”C a po kapkách se přidá butyllithium ( 1,6M v hexanu, 31,2 ml, 49,9 mmol) v průběhu 20 minut za udržování teploty lázně -20 “C. Roztok se ochladí na teplotu -50 C a přidá se komplex bromidu mědného a methy1su1fidu (5,10 g, 24,8 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -40 °C po dobu 15 minut a ochladí se na teplotu -78 °C. Přidá se terc.-butylester 5-bromfuroové kyseliny (4,10 g, 16,6 mmol), rozpuštěný v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě -78 “C. Reakční směs se vlije do 1 1 etheru a přibližně 300 ml po 1onasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Míchá se po dobu pět minut, etherová vrstva se dekantuje do jiných přibližně 300 ml po 1onasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po pěti minutách se dvoufázová směs rozdělí a organická fáze se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. Chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla hexanu a posléze systému 25 % methylenchloridu/hexan se získá ciničitan vzorce 29 (5,05 g, 11,1 mmol, 67 % teorie) v podobě čirého oleje.

lH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,04 (d, IH, J = 4 Hz, HetArH), 6,56 (d, IH, J = 4 Hz, HetArH), 1,59-1,47 (m, 3 H, SnBu3), 1,37-1,24 (m, 9 H, SnBu3), 1,131,05 (m, 6 H, SnBu3), 0,89 (t, 9H, J = 6 Hz, SnBu3).

Y. Příprava diesteru vzorce 30

Ciničitan vzorce 29 (1,50 g, 3,28 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého tetrahydrofuranu. Přidá se aryljodid vzorce 28 (0,928 g, 2,46 mmol) a posléze chlorid bis(trifeny1fosfinpa11adnatý (0,160 g, 0,228 mmol). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Reakční směs se zředí přibližně 15 ml tetrahydrofuranu, přidají se 4 ml koncentrovaného vodného roztoku fluoridu draselného a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Přidá se ether a reakční směs se zfiltruje k odstranění nerozpuštěných cínových pevných podílů. Dvoufázový filtrát se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje etherem.

• · · • · · ·· · · · · • · • · · · « · · · · · 48·- ♦ · ι A * Α « • · · · · ι»

Spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. V průběhu odpařování se začnou vytvářet krystaly a zbylých přibližně 5 ml kapaliny se dekantuje. Pevná látka se promyje hexanem a pak se odčerpá do sucha. Diester vzorce 30 (0,793 g, 1,91 mmol, 78 % teorie) se získá v podobě bílé pevné látky.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,99 (br s, IH, ArH), 7,40 (br s, IH, ArH),

7,19 (d, IH, J = 2 Hz, HetArH), 7,13 (d, IH, J = 2 Hz, HetArH), 3.75 (s, 3H,

OCH3), 3.71 (s, 2H, SCH2), 1,60 (s, 9H, C(CH3)3)·

Z. Příprava cíničitanu vzorce 31

Shora popsaným způsobem se převádí terc.-buty1 ester 5brom-2-thiofenkarboxylové kyseliny (4,52 g, 17,2 mmol) na cíničitan vzorce 31 (4,33 g, 9,16 mmol, 53 % teorie). Sloučenina se izoluje v podobě lehce žlutého oleje po chromatograf i i na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 25 % methylenchloridu/hexan.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,80 (d, IH, J = 3 Hz, HetArH), 7,12 (d, IH, J = 3 Hz, HetArH), 1,58 (m, 15H, SnBu3), 0.92 (t, 9H, J = 6 Hz, SnBu3), 0/50.80 (m, 3H, SnBu.3).

AA. Příprava diesteru vzorce 32

Shora popsaným způsobem pro přípravu diesteru vzorce 30 se převádí ciničitan vzorce 31 (1,70 g, 3,60 mmol) a aryljodid vzorce 28 (1,03 g, 2,73 mmol) na diester vzorce 32 (0,920 g,

9« » 9 9 9 k 9 9 9

9 9 « 9 9

9

9 9 9 • · 9 9 · 9

2,13 mmol, 78 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky.

T-H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,66 (d, IH, J = 3 Hz, HetArH), 7,55 (s, IH,

ArH), 7,44 (s, IH, ArH), 7/7 (d, IH, J = 3 Hz, HetArH), 3/8 (s, 3H, OCH3),

3,73 (s, 2H, SCH2), 1,58 (s, 9H, C(CH3)3)· _{Λ Λ} 99 · ··

9 ·- · · · « 9

9« 9

Příklad 1

1-l2-Hydroxy-3-amino-prop-1-y1]-4-[[(6R)-trans-2-karboxy-8oxo-7-[(2,5-dichlor-4-(2-karboxyetheny 1)f eny1thio)acetam i do]5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yl]methy1thio]pyridiniová vnitřní sůl

Schéma 1 ci ci

_c, Bu₃N,DMF,80’C Ph₃P,Pd(0Ac)2

S. co₂h

CO₂t-Bu

S ^^,CO₂Me

Cl

NaOH ^ck-^y Τζίο“

Cl

CO2t-Bu sCL X O θ/Ny/ci ^S-ci CO₂H

V’ co₂dpm -►DCC

HC> nhboc

Cl ΙΠ'

. °fe^N

Cl

CO₂t-Bu

TFA

CO2t-Bu

IV

co₂h

Cl

CO2DPM

IV n

HO

Cl

CO₂H

CO₂H

IA'

NHBOC

TFA Cl ^Af^N*rY^S] 2TFAtS ⁰ ° ^ντ^⁸ύα+

V^ci co₂h

I IA

X^nh₃₊ • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· «· ···· ·- ::..

A. Příprava olefinů vzorce 7

2,4,5-Trich1orjodbenzen (25 g, 81,3 mmol) se rozpustí v 80 ml dimethy1formamidu. Přidá se terč.-buty1 akry 1át (48 ml, 328 mmol), tributylamin (58 ml, 243 mmol), trifeny1fosfin (4,08 g, 15,5 mmol) a acetát palladia (3,23 g, 14,4 mmol) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C po dobu tří hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. Tmavý červenohnědý olej se chromatografuje na oxidu křemičitém ve fritované Biichnerově nálevce za použití vakuové filtrace a za použití jako elučního činidla systému 30 % methylenchloridu/hexan a následně 50 % methylenchloridu/hexan. Akrylát vzorce 7 (18,7 g, 60,8 mmol, 75 % teorie) se získá v podobě nafialovělé pevné látky.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,82 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,67 (s, IH,

ArH), 7,51 (s, IH, ArH), 6,34 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCO2t-Bu), 1,51 (s, 9H, C(CH₃)3).

B. Příprava diesteru vzorce 3

Akrylát vzorce 7 (21,23 g, 69 mmol) se rozpustí ve 131 ml dimethylformamidu. Přidá se sodná sůl methylmerkaptoacetátu (17,7 g, surová, viz poznámku níže) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. Chromatografií na oxidu křemičitém ve fritované Buchnerově nálevce za použití vakuové filtrace a za použití jako elučního činidla systému 50 % methylenchloridu/hexan a následně systému 90 % methylenchlori-

du/hexan se získá diester vzorce 3 (19,6 g, 52,0 mmol, 75 % t eori e).

···· ···

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,86 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,60 (s, IH,

ArH), 7,36 (s, IH, ArH), 6,35 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCO2t-Bu), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 2H, SCH₂), 1,51 (s, 9H, C(CH₃)3)·

Poznámka: Sodná sůl methyImerkaptoacetátu se nejlépe připravuje čerstvě před použitím. Přibližně 30 ml methylmerkaptoacetátu se rozpustí přibližně ve 250 ml tetrahydrofuranu. Pomalu se pipetou přidá jeden ekvivalent 5N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu pěti minut. Rozpouštědla (včetně vody) se odstraní ve vakuu a lepkavá pevná látka se společně odpaří s etherem (přibližně 200 ml) a pak se suchým tetrahydrofuranem (2 x 200 ml). Pevná látka se odsává do sucha v průběhu několika hodin za vysokého vakua tak dlouho, až se již baňka v důsledku odpařování neochlazuje. Volně pohyblivá bílá pevná látka se používá ve stavu, v jakém se získá. Zpravidla se používá nadbytku (1,5 až 2 ekvivalentů) tohoto reakčního činidla.

C. Příprava kyseliny vzorce 1

Diester vzorce 3 (4,40 g, 0,012 mol) se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá 13 ml IN roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. V této době proběhne podle analýzy ¹H-NMR podílu směsi reakce úplně. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu, koncentrát se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. Kyselina vzorce 1 se získá v podobě tříslově zbarvené pevné látky (3,80 g, 0,011 mol, 92 % teorie).

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ' 7,82 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,56 (s, IH,

ArH), 7,33 (s, IH, ArH), 6,29 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCC>2t-Bu), 3,72 (s, 2H,

SCH₂), 1,51 (s,9H,C(CH₃)3).

D. Příprava cefemu vzorce IV’’

Cefemamin vzorce V’ (15,04 g, 0,035 mmol) se suspenduje v prostředí dusíku v 65 ml tetrahydrofuranu. Přidá se roztok DCC v methylenchloridu (ÍM, 36,2 ml, 0,036 mmol) a reakční směs se míchá po dobu pěti minut. Přidá se kyselina vzorce 1 (13,15 g, 0,035 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin. Přidá se ether (přibližně 30 ml) a pevné podíly (hlavně DCU) se odfiltrují, červeně zbarvený filtrát se odpaří na objem přibližně 25 až 30 ml, přidá se ether a pentan k vysrážení cefemového produktu. Pevný cefem se shromáždí, promyje se etherem, vysuší se ve vakuu, čímž se získá diester vzorce IV’’ (14,2 g, 0,019 mmol, 54 % teorie).

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.53 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7.45-7.20 (m, 12H, ArH), $.98 (s, IH, Ph2CH), 6,35 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCO2t-Bu),

5_f82 (dd, IH, J = 5,8 Hz, R1R2CHNR3), 4.97 (d, IH, J = 5 Hz, CH(NR)(SR)),

4,37 (m, 2H, CH2CI), 3,76 (d, IH, J = 16 Hz, ArSCH2), 3,55 (d, IH, J = 16 Hz, ArSCH2), 3,40 (d, IH, J = 16 Hz, RSCH2R), 1/54 (s, 9H, C(CH3)3)·

E. Příprava dikyseliny vzorce IV’’’

Diester vzorce IV’’ (0,760 g, 1,00 mmol) se rozpustí ve 4 · · · · · • · • ···

9999

9 ♦ • · · · 9

9 · · · ··

9 ’

9 9 99 ·· · • 9 ml methylenchloridu a 0,8 ml anisolu. Přidá se kyselina trifluoroctové (2 ml) a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštqdlo se odpaří a zbytek se trituruje se systémem methylenchlorid/ether. Pevný produkt se shromáždí, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se dikyselina vzorce IV’’’ (0,420 g, 0,780 mmol, 78 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky.

H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,30 (d, IH, J = 8 Hz, RC(O)NH), 8,07 (s, IH,

ArH), 7,72 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,54 (s, IH, ArH), 6,68 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCO2H), 5j71 (dd, IH, J = 5,8 Hz, R1R2CHNR3), 5^13 (d, IH, J = 5 Hz, CH(NR)(SR)), 4,55 (m, 2H, CH2CI), 3,97 (χη, 2H, ArSCH₂), 3,70 (d, IH, J = 16 Hz, RSCH2R), 3,53 (d, IH, J = 16 Hz, RSCH2R)·

F. Příprava cefemu vzorce IA’

Dikyselina vzorce IV’’’ (0,780 g, 1,45 mmol) se rozpustí ve 3 ml methanolu a 8 ml methylenchloridu. Přidá se thiopyridon vzorce III’ (0,395 g, 1,45 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Baňka se umístí do chladničky o teplotě 4 “C přes noc. Rozpouštědla se odpaří a produkt se vysráží etherem. Pevná látka se odfiltruje, suspenduje se v ethylacetátu a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a pevná látka se vysuší ve vakuu. Cefem vzorce IA’ se získá v podobě tříslově zbarvené pevné látky (0,690 g, 0,850 mmol, 59 % teorie směsi dvou di astereomerů).

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO, paitiál): δ 9.31 (d, IH, J = 8 Hz, RC(O)NH),

8,67 (d, 2H, J = 7 Hz, SpyrH), 7,98 (d, 2H, J = 7 Hz, SpyrH), 8,07 (s, IH, ArH),

7,72 (d, IH, J = 16 Hz, ArCH=C), 7,54 (s, IH, ArH), 6,69 (d, IH, J = 16 Hz, '

4 4 •4 4444 • 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 • · 444 4

444 444

4

4 4 4

C=CHC02H)_z 5,70 (dd, IH, J = 5,8 Hz, RiR2CHNR3), 5,14 (d, IH, J = 5 Hz,

CH(NR)(SR)), 4,59-4,45 (m, 2H, CH2Spyr), 4,40-4,32 (m, 2H, pyrCH2R), 4,053,95 (m, 2H, ArCH2S), 1,38 (s, 9H, C(CH3)3).

G. Příprava cefemu vzorce IA’’

Cefem vzorce IA’ (0,605 g, 0,747 mmol) se suspenduje ve 3 ml methylenchloridu a přidá se 1 ml kyseliny trif1uoroctové. Roztok se míchá po dobu dvou hodin a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu a vysráží se etherem. Pevná látka se shromáždí, suspenduje se v ethylacetátu a míchá se po dobu 30 minut. Pevná látka se shromáždí a suší se ve vakuu (v přítomnosti oxidu fosforečného). Získá se cefem vzorce IA’’ (0,410 g, 0,609 mmol, 82 % teorie) ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO, partial): d 9.40-9.35 (m, IH, RC(O)NH), 8.778,72 (m, 2H, SpyrH), 8,23-8,18 (m, 2H, SpyrH), 8,12 (s, IH, ArH), 7,77 (d, IH,

J = 16 Hz, ArCH=C), 7,62 (s, IH, ArH), 6.75 (d, IH, J = 16 Hz, C=CHCC>2H),

5,68-5.61 (m, IH, R1R2CHNR3), 5,11 (d, IH, J = 5 Hz, CH(NR)(SR)), 4,073,97 (m, 2H, ArSCH2).

Obecným způsobem a za použiti vnodnycn vycnozicn iateK.'se získají další sloučeniny obecného vzorce uvedeného před tabulkou. V prvním sloupci obou tabulek je vždy uvedeno číslo pří k ladu

Průmyslová využitelnost

Antibakteriální gram-positivní derivát cefa 1ospori nu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště vhodných pro ošetřování bakteriálních infekcí způsobených zvláště kmenem Staphy1ococcus aureus odolným methici11 inu.

·· ····

9 99 i <

• · 9 9

	A—(L\	R3 C^-K2 R4
2	C02	ch3 \ OH ch3
3	s / CO2‘
4	s ' :í · CO2'	ch3 v n-nh2 ch3

·· ···· — · · ·· ·· ···· • · · • · »·· • · · • ·· · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · • « · ·

999·

9999

99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 » ··· · · ··· · 9 9 9 ~ 9 999.9 99 999999 • · · * · · · ·

9999999 99 999 99 99

10	X S“j COf	o
/7~ C N—	ý-NH2
11
	x		> z θχ/ 5θ3 υ
	τ'a
	S
	CO2·
12	s'
	σΆ		OH
	X	/7~/ \ NA	V-COf
	CO2·
13	s X	CH3 fi ® / V N—7 ch3	-λ© ch3 L
	COf
14	S s αΆ		/- OH
	ΤΌ
	COf
15	X o'sl COf	ch3 CZ/” ch3	A © ch3 ch3

·· · A • · · • · · ··· ··· • · ·» ·· ·· ···· ·· ···· • · · • · · · · • · '· · · • · · ·· ···

·> ♦··· *· ···· « t · • ··· • · · • · ·· ·«

9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9

9 9 999 999

9.9 · · · ·· « ·· ·· **·

6£r·^:··· • · · · · • * « » • β ··· • · A · • · · · · · ·! · »- <t · ·

CC

. NMR Data

X

CM

O o

- 61.«

^p	sO	o		Tť		Os
LO sO	CM sO	00 sO	OO CM	LO Cx	s0	00 Ό
II	II	II	sO	tl	sO	II
•			II	•	II	•
2	2	2	•	2		“Γ*
			2	2	2	2
V	»	-
X			2			ύ
eC	©	co	hlor	SJ	CG	hlori	co
				T		u
		£ £		ε ε
		»«—•''—x'
		CM O		(X ιό		<Z)
			«X	CO Cx		s-	^χ
		CO M	s	τρ co’		X en	V) 'Χχ.X
		CM O	LO	LO Ó		LO O
		CM cO*CM	cG“	TP 00		sOC>|^ CxtO^	00
	čx^P?	c^c^	SG'		cxř?	£?6C	CxCx
	II II	II II	II II	^Ž? U, ^_χ^ JO tn	II II	II II	II II
'éž?	tÍt?	tTtj'	SS		SS	SS
CM	r-» CO SsTU	CM CO OsjO	Os O sOjO_	LO CO	oo co LO CM	CO rSO O	CM sO <q,co
00	oo oo	co oo-	oo oo	cx CM	00 00	00 00	co oG
GT G t-h r—t	Co G* t—< r“·	G“ Co“ γη γη	G^G“ r*H ,—»	G' S^-x^-x »“* CO co			G\^G“ U O II
II II	II II	II II	II II	II II II II
*—« ·~~·	»—»►—»	►—> ·—,	·—,«—>	·—, >—,^^_s			>_ fx X—
	^^vfTj	«Λ T3 w TJ	J?'v?tj -c		VI co 'χχΧ'Χ-Χ-	SSS	*o «· Sk 3
Ή ff) OJ M	cm o m co	CO 00 so oo	o tx xr c-J	CO LO OO rl CO OS	X. o	lo as cx
	00 tn cO.tO.	O sp LO \o	^inrxCx	oo to ^p co oo *-<	τί< CO	sO co oo	^-Ax.^ Cxafso
tx. tx tx k\o	tx txtx o	00 Cx Cx Ό--	00 Cx Cx so	cx čx cx so cd τ-*Γ	Cs C< '	Cx
II	II	II	II	x	II	II
s	X S	s	s	Φ ř-	tj'	s r	>Š
cO	CO CM —	CMr_	Cx CM _	—X	00	Cx 9v-x	r4x
os oo	Os 00	Os 00	os“oo	N	Os CO	os óo	o >
0 z-xTj' x~x <>uo <>utí	A	'v?	VI	Lx	Z~x ε	ví	tj^tj'^ '^-χχρ x--Tp
\O CO o\ It ®L tl	sts	LO Os.	O <=k	LO O	Oo °\K	sO Os^	(Λ’-ΙΟΟ’-* °LII txil
COw^CO·—>	co co	CO		5Í4 t0	CO co	CO	cor-^cdw-χ
	τΓ TJ	Tj' TJ*		X~x			x-s
	*—X^-S'«—Χ'χ—·			£	TJ x-^TJ	TJ^TJx-x
		*^p ^p			^CO '—'CO	x-x^<
Cx	·«<1-1 Cx	1/1 i—' xř i—·	00	« ,-<	LO LO	Q r~í yQ 1-t
	Ά ιι 'O	Ό,χΙΙ ^11	r-4	«^«Ίχ	^11 II	”L.ii <T.n	TpJZh
^s*	TJ1 K-,τΤ	^P k—>^P ·—»	^P		tP , ·ςΡ	rf k-χ-ςρ k-^	Tf xř
uo	LO	LO			LO
u	tl	II	II	to	n	u	LO
·—»	—>	—v	—X	II			11
TJ	Tj'	T?	Tj·		tj'	tj'	·—X
TJ	TJ	TJ	TJ	tj'	TJ	TJ	TJ
						-x_X
τ—l	r-t	Z>	CM o	o	Os	00	CM
^-o.	X-^x		Cs_°o		CO	sQ^OO
to oo	LO 00	LO co	LO LO	LO	LO 00	LO IZ?	to
X—»	^_χ	χ	^—X	_^χ	\
LO	LO	LO	LO	LO	LO	LO	to
II	II	II	11	II	II	II	II
·—»			\	—χ			*>x
TJ	σ	Tj'	TJ	TJ	TJ	tj'	tj'
o		Z)	\0	to	CM	CO	SO
oy	°k	Os^	Αχ	«k	Os_	r~<	°k
·*$·			LO			to
II II	II II
>—» »—»»		II II	II II	II II	T	II II
* ř	x χ	I—χ k->>		> > -.		£
TJ. TJ	XJ Ό	χ χ		Π r
•K—* *		TJ TJ	TJ TJ	TJ T5	CM	TJ TJ	CM
^P x-^*O x~x	LO —^Os _	s0 —X.SO —x	iP^>so^-x t^CO LOx.OO	s— Xío	CO 1 sO	LO^CO^ CvSoLO^O	có 1
CO i—« CO «—<	CO τ-H CO «-»	CO rH CO H	CO r-* CO t“·	cO cO *“*	CO	CO CO	CO
τ1< i	LO i	SO	tx	OO í	OS !	o τ--<	rH t-H

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

9 «Ο

- 62,í»« · 4 · · » • « · · · · • · ·

9 9 99

9 · ·

9 9

9 9 99

- 6?

« · ·«·« *· * R • · · · · · · • ··** · ·· · • · ·*.«·· · · · « » « W · * · ··« · · « ·

SPOLEČNÁ ADVoKATNyKANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNER!

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika c

o >

Ό

O o,

C OT o

• r-* c

·>. -3

Π O ω

—. M

O O '«3

Ρ» c c

Ό O Ό

O £ O

Cl ΙΛ

II II II < CQ O •St * * * * *

- 64.·-·.:··* • AAA

A A AAAA f AA

A·· AAAA

A AAAA A AA A • A A A A A A AAA ·? 9 <* * · • A A | O «4 ··

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims (3)

1. Derivát cefalosporinu obecného vzorce I kde znamená

Q popřípadě substituovanou pyridiniovou skupinu, spojenou s atomem síry přes uhlíkový atom kruhu,

X atom halogenu,

Y atom vodíku nebo halogenu,

A skupinu CO2H, PO3H2, SO3H nebo tetrazoiovou skupinu,

L¹ skupinu furanovou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku přerušenou jednou nebo několika skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-, θ H ^neb° Λ/ o n O nebo 1 a

R¹ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

--.99 9999 9» 9999 99 99 “ 65 ·*· i** 9999

9999 ί 9999 9 99 9

9 · * 9 · »9·9·9«·

9 » 9 9 9 9 9

999« 999 9« 999 99 99

2. Dderivát cefalosporinu obecného vzorce IA kde znamená X atom halogenu;

Y atom vodíku nebo atom halogenu; A skupinu ; L¹ skupinu furaatomy uhlíku nebo přerušenou jednou

CO2H, PO3H2, SO3H nebo tetrazolovou skupinu novou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo několika (s výhodou jednou nebo dvěma) skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-,

N'

H nebo a n O nebo 1; R³ a R⁴ na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; R² atom vodíku skupinu NH2, pyrrolidinylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo více substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a skupinu NR⁵R⁶ , kde znamená R^s a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2Η, morfolinylovou. morf o 1 i ny 1 ovou kvar t erri i zovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu, atom halogenu, SO3H, PO3H2, skupinu imidazolylovou, imidazolylovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu tetrazolylovou popřípadě substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu N=CR⁷, z-zr ·· ·*·♦

- 66» · · · · · «« 4 4 4 4 4 4 *· » · « 4 · · « k 4 4 4· · 44 «

I 4 44444 441

4 4 4 4 1

44 ··· 44 »· kde zněměná R⁷ skupinu furanovou nebo thiofenovou popřípadě substituovanou bud skupinou -CO2H nebo SO3H, skupinu fenylovou nebo fenylovou substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou a skupinu NR⁵R⁶, kde R^s a R⁶ mají shora uvedený význam, skupinu CO2H, morfolinylovou, morfolinylovou kvarternizovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu, atom halogenu, skupinu SO3H, PO3H2, skupinu imidazolylovou, imidazo1y1ovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu tetrazolylovou, tetrazolylovou substituovanou jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu N=CR⁷, kde R⁷ má shora uvedený význam; a R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo prodrogy.

3.

Dderivát cefa 1ospori nu obecného vzorce IA kde znamená

X atom halogenu; Y atom vodíku nebo atom halogenu; A skupinu CO2Η, PO3H2, SO3H nebo tetrazolovou skupinu; L¹ skupinu furanovou, thiofenovou, alkylovou se 2 až 10 skupinu alkylovou se 2 až 10 atomy uhlíku nebo dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího vinylovou skupinu, atom síry, skupinu -S0-, -SO2-, SO2NH-, atomy uhlíku nebo přerušenou jednou

Λ,ζ

H nebo

H

-V a n O nebo 1: R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; R² atom vodíku skupinu NH2, • ® · » « * · • ··· · · ·♦·.

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99 · · 9 9 9

9 « 99 9 9

9 9 9 « • 9 9 9 · · 9 999

9 ' * « $> · · pyrrolidinylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a skupinu NR⁵ R⁶ , kde znamená R⁵ a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COaH, morfolinylovou, morfolinylovou kvarternizovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu, atom halogenu, SO3H, PO3H2, skupinu tetrazolylovou, skupinu ch₃ ©A

N—CH₃