TW306910B - - Google Patents

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經濟部中央楞準局貝工消費合作社印S A6 __ _B6_ 五、發明説明（]) 本發明是有關於一種技術上單純，用以製備經取代之 1 -茹滿酮類化合物的製法。 這類化合物是製備二茂金屬錯合物時的重要中間物， 因爲1 -茹滿酮類可隨時被轉換成相對應的芘類化合物。 芘類化合物被用作合成二茂金屬錯合物時的配位基系統（ E P - A 336 1 2 8 )° 此外，經取代之1 - 15滿酮類具工業重要性，可作香 料（scents) (EP — A 1 6 2 4 6 5 )，以及在製 備藥物或其他具生物活性化合物時爲有價値的中間物（ EP-A 4 2 1 7 5 9 ； J . Med . Chein. 25 ( 1 990 ) 765 )。 已有好幾種用以製備經取代之1 -芘滿酮類的製法發 表在文獻上。 要製備在六環上接有取代基的1一喆滿酮類化合物可 由相對應經取代的芳香族化合物開始，方法是以二一或六 合成步驟將五環結合起來。（J.Org. Chem. 55(1990) 247; Bull. Soc. Chera· Fr.6(1969)1981)。 同樣地，製備在五環上或兩個五環上有取代基的1 一 Ιί滿酮類的製法亦已爲人知。（J . Org . Chem . 46 ( 1981 ) 3758; J.Org. Chein. 2 3 ( 1 9 5 8 ) 1 4 4 1 ) 〇 這些方法的缺點是它們通常爲多重步驟，並且只有非 常少之所需求產物的總產量。許多的合成不能以一般方式 來應用，反而限定要用特定的衍生物。此外1起始原料也 不是隨手可得，要不就是非常昂貴。某些在芳香環上的取 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲.1規丨5· (210 X 297 〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .1T. 經濟部中央桴準局肖工消費合作社印52 A6 B6 五、發明説明（2 ) 代模式也無法以道些方法達到。少數已知的單步探合成方 法的缺點是它們限定於特定的衍生物，並且產率很差，因 此必須作技術複雜的純化操作。大部份道些反應藉著過量 的 Friede-Crafts催化劑一如A1CU—之助來進行。道些 反應需要技術複雜的逐步提升（work up)步騍，如此將 伴隨大纛鹽類的生成。 在大量過量液髅氫飙酸存在下，使像二甲苯或苊類的 芳香族化合物和甲基丙烯酸酐水溶液、丁烯酸或肉桂酸作 用來製備經取代喆滿酮類化合物的方法業已爲人知（J. Am. Cheni . Soc , 6 1 ( 1 939 ) 1 272 ; J . Am . Chein.Soc. 72 ( 1 950 ) 3287)。產率在6 2%至8 1%之間。這個方法的缺點是 存在或形成的水會明顯減弱Friede卜Crafts催化劑的活性 。這會導致低產率和腐蝕問題的產生。 EP 93 106 649. 2說明了一種方法， 可以由相當便宜的起始化合物開始，以單一步驟來製備經 取代的1 一芘滿酮類化合物。在某些起始物的情形，道個 方法會生成兩個或多個異構物，很顯然沒有辦法只製備這 些異構物中的一個。對於高度去活化的芳香族化合物而言 ，這個方法還另外的非常耗時或不適用。 因此本發明目的在找出一個製造上述喆滿酮類的方法 ，並可避免先前方法的缺點。 令人驚訝的是，業已發現在液體氫氟酸中，如下面分 子式I的芳香族化合物和市售分子式I I的羧酸酐或分子 式I I I的羧酸氟化物作用，並且和三氟化硼迅速作用， (請先閲讀背面之注竟事項再填寫本頁) 裝. *1T. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1垅格（210 X 297 ) 齡舞2

试專利申讀索中文说碘書修A霄 良興85命10禺易 五、發明説明（3 ) 在幾乎是定量的以及即令在相當溫和的條件下生成如分子 式I V/I Va的芘滿酮類。此外，某些根據先前方法只 有在複雜合成下才能獲得的菇滿酮類也可經由單—步琢來 製備。 因此本發明有關一種製備如分子式IV或如其分子式 IV a異構物的方法

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 其中 Rl、R2、R3、R4、RS、Re和R7彼此可相同或不同 ，可爲氫：（C^Cu)烷基：（Ce— C14)芳香基； (C:— C10)烷氧基；（C2-C10)烷烯基：（c7-C2。）芳香烷基：（C7— C2。）烷芳香基：（Ce— Ci〇 )芳香氧基：（Cl— c10)氟烷基；（ce— c10)鹵素 芳香基：（c2— Cl。）块基；一個S i Re3基其中118爲 (C C 10)烷基或一個鹵素原子或五或六環具有一個. 或多個雜原子的芳香環基；R1 — R 4鄰近基，以及將之連 接在一起的原子，所形成的一個或多個經取代或未取代的 環：這包括使分子式I的化合物 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 6 五、發明説明（4 )

和分子式I I的化合物

或和分子式I I I的化合物 0

A6 B6 -請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) .裝-

-1T 經濟.那中央桴準局g工消費合作社印5农 其中R1— R7如上面所定義的，在液體的無水氫氟酸中作 用並和三氟化硼作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CN「S)甲.1規》(210 X 297 Xii )

S0691Q A6 B6 五、發明説明（5 ) 在道些分子式中，焼基爲直鏈或有分枝的焼基。 爲氤、氣、溴或碘，尤其是氟或氣。芳香族環基的例子有 _吩甲基（theny丨）、呋喃基和吡啶基。 在分子式I V和I V a中，較宜爲R1、R2、R 3和 R4彼此相同或不同，可爲氫；（C:— C1〇)烷基；( cr-c*)烷氣基；（c2— c6)烷烯基：（c6-c14 )芳香基.（Ci— Ce)氮垸基：（Ce — C14)芳香氧 基或一個鹵素原子：或者R1和R2基、R2和R3基或R3 和R 4基，連同連接它們的原子，形成一個五一或六環， 以及R5、R6和R7彼此相同或不同，可爲氫；(C 1-C 10)燒基或（C6 - C 14)芳香基。 由鄰近R R 4基形成的環可以使用如R1 — R 7定義 ，或如提到之較適宜意義的取代基來取代。 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印ii (琦先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝丨 特別適宜R1、R2、R 3和R 4彼此相同或不同，可爲 氫；（C^— C!。）烷基：（C6—C14)芳香基：（Ca —C4)烷氧基：或一個鹵索原子；或者R1和R2基、R2 和R3基或R3和R4基，連同連接它們的原子，形成一個 五-或六環，較宜爲六環、飽和或未飽和環碳環；以及 R5、R6和R7彼此相同或不同，可爲氫、甲基或苯基。 由鄰近R 1- R4取代基形成的飽和或未飽和五一或六 環（環碳）環還可另外有取代基，較宜爲（Ci—Cxo) 烷基。 分子式I V和I V a可能提到的化合物例子有： 6 ，7 —苯幷—2 -甲基茹滿—1—酮， 衣紙張又度適用中國國家標準（CXS)甲'1规丨S- (2!0 X 297么'¥ ) 經-部中央標準局爵工消費合作社印- A6 B6 五 '發明説明（6 ) 4 ，5—苯幷一2 -甲基Ιδ滿一1—酮， 5，7 —二異丙基一2 —甲基IS滿一1—酮， 4 ，6 —二異丙基一 2 —甲基喆滿—1—酬， 2 ，5 —二甲基滿—1—酮， 2 ，6 —二甲基15滿一1—酮， 5 —異丁基一2 —甲基15滿一1 —酮， 2 ，5 ，7 —三甲基一1— 15滿酬， 2 ，4 ，6 —三甲基一1 一 Ιί滿酮， 2 —甲基芘滿—1 —酮 2 ，4 ，5 ，6 —四甲基滿一1—銅， 5 —苯基一二甲基茹滿一1 —酮， 8 —甲基一4 ，5，7 ，8 —四氫環戊（e)苊烯棻一9 —酮， 2 —甲基一3 ，9 —二氫一2H —環戊（b)芴一1—酮 ， 2 —甲基—2 ，1 0 —二氫一1H - 環戊（b)芴一3 — 酮， 1 6 —甲基一6 ，7 ，1 5 ，1 6 —四氫環戊（a)菲一 1 7 —酮， 9 一甲基一 5 ，6 ，9 ，1 0 —四氫一環戊（b)菲一8 —酮， 5 —甲氧基一2 —甲基芘滿一1 —酮和 5 ，6 —二甲氧基一 2 —甲基15滿一2 —酮。 視在芳香環上的取代型式而定，可製備成如分子式 乂請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) I裝- 1T. 本紙張尺度適用中圉國家標準（CMS) f 4规格（2】0 X 297公兌） A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) I V和I V a兩種組成異構物形式的Ii5滿酮類’這些異構 物可以單一形式或以混合物以作進一步的反應。在製備二 茂金屬錯合物以及當1 -菇滿酮類被用作香料時，可以使 用異構物滿酮類· 喆滿酮類I V/ I V a的製備較宜使分子式I的芳香 族化合物和分子式II酐類作用來進行。 分子式I的起始化合物爲市售可得，或可利用文獻中 已知的方法來製備。 分子式III的羧酸氫化物可利用文獻中已知的方法 使已知的羧酸氦化物或羧酸酐（分子式I I )和氫氟酸作 用來製備。（參見，如 Advanced Organic Chemistry, 1 983, 399 ) · 在製備化合物I V/ I V a時，可加入另外的溶劑至 氫氟酸中，但是該反應較宜以純深、無水氫氰酸來進行。 分子式I化合物、化合物II或III 、和氫氟酸之 間的莫耳比可在很大的限制範園內變化。I : I I或 III :HF的莫耳比較宜由1:0. 5-2. 0:5 — 100，尤其是由 1:0. 9 — 1. 2:20 — 50。這 表示氫氟酸是以過置來使用。 如果X是起始化合物中醚基、酮基、硫代基或羧基的 總數，則三氟化硼和分子式I化合物間的莫耳比是由C 0 . 5 - 1 . 5 ) X : 1。 反應溫度較宜在—3 0°C至1 3 0°C之間，尤其是在 一 10°C 至 80°C 之間 * 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~~~' 一 10 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 訂 • 1— 經濟部中央標準居爵工消費合作社印52 ^〇69l〇 A6 B6 五、發明説明（8 ) 反應時間通常在1 0分鐘至2 4小時之間變化，較宜 在3 0分鐘至8小時之間。 反應通常是在應力範園爲1至15大氣應力下進行。 較宜在開始先引進化合物I和I I (或I和I I I ) ，並且以氫氟酸爲單位來量測。相反的加入順序也是有可 能的。 當反應完全後，氫氟酸可利用蒸餾來除去，並且幾乎 定量地且沒有顯著雜質下回收。基本上回收三氟化硼也是 有可能的。 分子式I V和I V a的芘滿酮類可藉著以N a2c 〇3 、N a H C 0 3或Κ Ο Η溶液和水沖洗，並以傳統乾燥劑 —如N asS 〇4、Mg S 〇4或分子篩一乾燥以去除酸的 成份。由於反應通常幾乎是定是的，在大多數情況可省略 作進一步的純化。然而通過矽膠、氧化鋁或像赛萊特（ Celite)之類的過濾輔助物來進行過濾是常有的。如有需 要，可利用蒸餾、管柱色層分析法或結晶法來作進一步的 純化。如有需要，結構異構物I I I和I I I a可利用矽 膠或氧化鋁的管柱層析法來使彼此分離。 本發明方法的特別不同處在於不同取代的1 —芘滿酮 可以一個簡單和短的合成（單一步驟方法）來獏得，以及 幾乎是定置的產率。和先前方法相較下，使用三氟化硼可 明顯改進空間-時間產率。這個方法另外的優點是只要稍 微修改反應條件（比如溫度）就能夠選擇性地使產物最佳 化。本發明方法的一項特別的優點是允許像氟化苯之類的 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝- *1T. 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲.1現烙（210 X 297 H ) 11 A6 B6 經-郎中央楞準局負工消費合作社印纪 五、發明説明（9 ) 缺镰子芳香族化合物轉換成相對應的芘滿酮類，道在先前 方法中是無法達到的。 芘滿酮I V / I V a較宜用於二茂類的製備（參見如 EP—A 336 128)或用作香料（EP — A 1 6 2 4 6 5 )° '以下的實施例用以更詳細地說明本發明。 實施例A 6 ，7 —苯幷一2 —甲基15滿-1—酮（1)和4 ，5 — 苯幷一2 —甲基芘滿一1—酮（la) 2 5 0毫升不銹鋼高壓釜中加入12. 6克（9 8 mmoi?)棻、1 5. 8 克（1 03mmo5)甲基丙烯 酸酐和1 0 0克（5mo e )氫氟酸後，加入1 4克三氟 化硼，然後在- 1 o°c下反應一小時。反應混合物接著倒 入1公升的冰中，並且以稀KOH來中和該溶液。在水相 已重覆以乙酸乙酯沖洗後，有機相可被分離出來、乾燥並 在眞空下和溶劑分離，生成18. 7克（9 5%產率）的 (1 )和（1 a )的混合物，其中選擇性分別爲8 1和 1 9 % 〇 A的對照實施例 12. 6 克（98mmoi?)某和 15. 8 克（ 1 0 3mm〇又）甲基丙烯酸酐在1 〇 〇克（5moi?) H F中，以5 0 °C的溫度反應1 8小時。混合物（w 〇 r k - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

T -裝- .1T. 本纸張尺度適用中國國家標準（O.s)甲丨蝌6 (:?丨Ο X 297父蛩） -12 306910 A6 經濟部t央標芈局W工消費合作社印« B6 五、發明説明（1〇 ) up)以類似實施例A的方式來反應，生成1 9克（9 7% 產率）的產物。選擇性爲5 8%的化合物（1 )和3 9% 的化合物（1 a ) ° 實施例B 5 —氟一 2 —甲基一 15滿一1—酮（2 ) 如實施例A將1 4克（2 0 6mmo i?)三氟化硼加 入 9. 6 克（lOOmmoi?)氟化苯、15. 8 克（ 1 0 3mmo又）甲基丙烯酸酐和1 0 0克（5莫耳） HF中，使混合物在5 0°C時攪拌三小時。反應混合物如 實施例A進行反應，生成1 6克（產率9 7%)幾乎無色的 液體。對（2 )的選擇性爲8 2%。 B的對照實施例 9. 6 克（lOOmmoj^)氟化苯、16 克（ 1 0 4mmo又）甲基丙烯酸酐和1 〇 〇克（5莫耳） HF在7 0°C時作用1 8小時。反應混合物如實施例A — 般進行反應，但未分離出5 ~氟—2 —甲基筘滿—1 -酮 〇 實施例c 2 —甲基_ 5 —苯基1$滿一1 —酮（3 ) 15. 4 克（lOOrnmo 又）聯苯、ι6 克（ 1 0 4mm〇5)甲基丙烯酸酐、1 〇 〇克（5莫耳） Ί) 本紙張尺度通用中國國家標準（C_NS) 規格（210 X 297 82. 5. 20,000 -(請先閲讀背面之注意事項再堉寫各頁) .裝. 訂. 13 A6 B6 五、發明説明（Π ) HF和1 4克（2 0 6mm〇5 ) BF3如實施例A —般 在5 0°C時反應兩小時，並且逐步進行。分離出2 2克（ 產率9 9%)的產物。對（3 )的選擇性爲9 4%。 C的對照實施例 15. 4 克（lOOmmoj?)聯苯和 16 克（ 1 0 4mm〇j?)甲基丙烯酸酐在7 0°C時和1 0 0克（ 5莫耳）H F作用6 0小時。反應混合物如實施例A進行 反應生成2 2 . 2克（產率1 0 0%)的產物。純度爲 9 2%。 乂請先閲讀背面之注意事項再瑣寫4頁) —裝. 訂- 經濟部中央標準局8工消費合作社印髮 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)识4規格（210 X 297公蛩） ,. 82. 5. 20,000

Claims (1)

1. 附件^第8210Ή 08躺專利申鏞茱中文補充實施例 實施例1 : 民画的年12月呈 8-甲基-4,5· 7,8-四癟壞戊（e)巵-9-酮（9) 以同於實施例A的方式將28g (412mrao 1)之三氣化硼加入30.84g ( 200mmo 1) /¾、35s (228mroo 1)甲基丙爛酸酐和50g (2.5rao 1) HF裡 ，然後令此混合物在30C之溫度携拌3小時。以同於實例A的方 式收取産物，得到44g化合物（9),純度為94» (理論值的92¾)。 實施例2 : 2-甲魅-3,9-二餛-2Η-Ϊ璜;戈[b]妨-1-_(1〇)及2-甲基-2,10-二氳-1H-琿戊[a]鼓-3-酮(10ε>) 以間於實施例Α的方式將33.24g (200mmo 1) Μ和35κ (228 mmo 1)甲 基丙嫌酸辭與50s (2.5m〇 1) HF和28S (412 inmo 1〉三嫌:化硼在室溫下 反應2小時。以间於货施例A的方式:收取産物，得到46s化合物（10 )和（10a)。（10)和（10a)之純度為96% (理論值的93%),二者之間 的其耳比為2:1。 實施例3 : 16-甲基-6,7,15,16-四鍾;琿戊[a]菲-17-酮（11)及9-甲基-5,6,9, 10-四戊[b]雜-8-_ (11a) 以同於資施例A的方式:將18s (lOOmroo 1) 9,10-二氫菲和16S ( 104nuno 1)甲基丙嫌酸断與90s (4. 5rao 1) HF和 14s (206mmo 1)三氣化《 硼在室溫下反應3小時。以同於實施例A的方式收取産物，得到24. 7s化合物（11)和（11a )。（11)和（11a)之純度為93¾ (理綸值的92¾) 二者之間的契耳比為6:4。

   第82 1 07 1 08號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年10月修正 i， 一種製備式IV之化合物或其或式IVa之異構 物的方法

   (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) R ，R2，R3和R4彼此相同或不同，可爲氫，（Ci 一 Cio)垸基，（Ci— C4)垸氧基，（c2— c6)烯基， 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 (C6— C10)芳香基，或鹵原子，或者^^和尺。基，R2 和R3基或R3和R4基，連同連接它們的原子，一起形成 —個五一或六元環，R5爲氫或（Ct—Ca)烷基，R6及 R 7爲氫·此方法包括使式I的化合物 本紙張尺度逋用中困國家梂率（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ο 1 9 6 ϋ ABCD 六、申請專利範圍

   ο 訂 經濟部中央梯準局S工消费合作社印装 ，（Ci— Cl。）院基’ （Ce—Ci。）芳香基 起形成 其中如上面所定義的，在液髏的無水氣氟酸中反 應並和三氟化硼反應，其中反應溫度是自一 3 〇°c至 1 3 0°C及反應時間是1 0分鐘至2 4小時’及化合物1 :化合物I I :氟化氫的莫耳比是1 ·· 0 · 5 - 2 _ 0 : 5 — 100。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中在式1▽和 IVa中，R1，R2，R3和R4彼此相同或不同，可爲氣 C ^ l t. ^ / tv u --- w 、·> f 一 — 烷氣基，或一個鹵原子，或者R 1和R2基、尺2和 或R 3和R 4基，連同連接它們的原子， 本紙張尺度遴用中因國家搮準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） ABCD 306910 六、申請專利範圍 專利範圔第1項所定義者· 3·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中化合物 1:化合物II:氫氟酸的其耳比是在1 :〇· 9—1. 2:20—50之間· 4. 如申請專利範園第1或2項之方法•其中三氟化 硼：化合物I的莫耳比是在（〇. 5 — 1. 5)X:1之 間’其中X爲起始化合物中醚基、酮基或羧基的總數· 5. 如申請專利範園第1或2項之方法，其中分子式 I的化合物和分子式II的化合物起反應· I 1!· m 1 1 I :··- n (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局只工消費合作社印装 本紙浪尺度適用中國國家標李（CNS )八4洗格（2ι〇χ 297么慶）