TW300881B - - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 【發明說明】 本發明關於一種新穎的L -肉毒鹼鹽及使用其製造口 服，尤其是丸粒、片劑、錠劑、膠囊、粉末等等形式的固 體組成物。 熟知L 一肉毒鹸鹽本身具有各種治療用途。 例如，L—肉毒鹸已經用於心與血管領域，於治療急 性及慢性心肌缺血、狹心症、心律不整及心官能不足。在 腎病學中，L —肉毒鹼已經用在給薬予尿毒症病患，該病 患受到規則之血液透析處理以便能消解肌肉無力及肌肉痙 孿之發作。 更進一步之治療用途係將全部腸外營養中的HD L/ LD L+VLDL比率回復到正常。 亦已知道肉毒鹼鹽具有與那些所謂的^內鹽'相同之 治療活性，而因此可用於代替之，倘若它們是，藥學上可 接"鹽。因此實務上，、內鹽與真正肉毒鹼鹽間的選擇 係大部分視何化合物可較易地或較經濟地取得及在藥學科 技的考量而定，而非在於治療活性的考量。所以，例如， (見美國專利第4，9 6 8，7 1 9號）適合的藥學上可 接受鹽包括酸加成鹽且可含有當作陰離子的：醋酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、天門冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、二葡糖酸鹽、十二磺酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、 氯化物、溴化物、碘化物、2 -羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、順 丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2 -某磺酸鹽、菸鹸酸鹽、草酸 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-4 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 —苯基丙酸鹽、 苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、甲苯磺酸鹽、十二酸鹽等等。 最近，愈來愈多的不必經過醫師處方即可購買的含L 一肉毒鹼之製劑上市上，經過科學根據之認可：L -肉毒 鹸對運動員在供應肌肉能量以及增進耐力和壓力容忍度有 顯著貢獻。此外L 一肉毒鹸係素食者不可缺少的營養供給 物，素食者的飲食中肉毒鹼及兩種胺基酸（離胺酸及甲硫 胺酸）不足，其爲人體肝及腎中L -肉毒鹸生物合成的前 體。 因此，該些消費者中有產生對適當形式的給藥，尤其 是口服製劑且較佳爲固體配方之需求。 已知，L-肉毒鹼內鹽係一種高吸濕性化合物，因此 不易於儲存、處理及複合，尤其是製造固體給藥形式時。 此外，因爲微量三甲胺之存在，所以L_肉毒鹼常有難聞 之魚腥味。 將L 一肉毒鹼轉化成非吸濕性之藥學上可接受鹽的問 題已經獲得解決。例如，歐洲專利第0 150 688 號揭示一些該鹽一列如L -肉毒鹸酸延胡索酸鹽之製備。 本發明之目的在於提供一種新穎的非濕性、穩定性及 無臭味的L 一肉毒鹼之藥學上可接受鹽，即式（I ) L 一 肉毒鹸甘醇酸鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3G0881 at B7 五、發明説明（3 )

COCH (I) 此新穎鹽可易於被儲存及加工成穩定的固體口服製劑 ，尤其適於運動員及素食者之營養供給。此係令人驚異地 ，因爲甘醇酸係有些吸濕性的。 L 一肉毒鹼甘醇酸鹽可如下製備得： 眚例 L 一肉毒鹼甘醇酸鹽（ST 1 1 36)之製備 將L —肉毒鹼內鹽（16. 1克；0· 1莫耳）溶解 於100毫升水中。將甘醇酸（7. 6克；0. 1莫耳） 加入該溶液中。 於4 0°C真空下濃縮所得溶液》用異丙醇吸收所形成 殘留物，及將固體濾出。得到2 3克。 從熱的異丙醇中結晶出化合物。 熔點=112. 3 °C (DSC) 元素分析：CeH17NOe _C % Η % Ν % 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ^ϋ'—m· ^^^1 HI m n^i 1_ 1^- ^^^1 n^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 計算值 4 5 . 9 5 7 . 2 8 5 . 9 5 實測值 4 6 . 17 8 . 4 6 6 . 0 6 水含量 0.3% ρ Η = 3 - 9 ία) « = 1 9 . 9〇 (c = 1%，H20)

H P L C

管柱：Ai BondapackH (ΙΟίίηι) 30〇mmx 3 . 9mm 溫度：3 0 °C 流動相：CHaCN/KHaPO^mM ρ H 5 . 2 6 5/35 流速：1. 0毫升/分鐘 甘醇酸=4. 91分鐘31. 6% L —肉毒鹸鹽111:=8. 99分鐘68. 4% NMR D 2 Ο δ 4. 5-4. 4(lH«m- C Η Ο Η) ； 3 . 9 ( 2 Η - s > C Η g Ο Η ) ； 3 . 3 (2H，m，CH2N + ) ； 3 . l(9H，s，( C Η a ) a Ν + ) ； 2 . 4(2H，dd，CH2COO) 對L -肉毒鹼甘醇酸鹽作吸濕性測試，而爲了比較之 緣故，亦對高吸濕性的L -肉毒鹼內鹽和兩種已知的無吸 濕性L —肉毒鹼鹽即L —肉毒鹸L —酒石酸鹽（見Muller 等人，Hoppe-Sey I er’s Ζ· Ph i s i ο I. Chem. 3 5 3, 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-7 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（5 ) 618 — 622 ’ 1972)及L —肉毒鹼酸延胡索酸鹽 (見歐洲專利第1 5 0 6 8 8號）作吸濕性測試。上述 鹽樣品暴露於2 5 °C之9 0%濕度環境中’測量它們在不 同時間的卡耳一費雪（κ· F)指數， 測試結果如下： 卡耳- 費雪指數（在以下時間後） 0 小時 16 小時 24 小時 40 小時 112 小時 L —肉毒鹼內鹽 0.20 3.40 4.40 7.60 12.90 L 一肉毒鹼L 一 0. 30 0.30 0.30 0. 30 0. 50 酒石酸鹽 L —肉毒鹼延胡 0.50 0. 50 0. 75 0. 82 0.91 索酸鹽 L 一肉毒鹸甘醇 0.30 0.50 0.50 0. 50 0.50 酸鹽 依本發明，片劑、丸粒、膠囊、錠劑等等可以含有以下成 分：黏合劑，如微晶纖維素、西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑 ，如澱粉或乳糖；崩散劑，如海藻酸、普利摩膠（ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -8 - (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

300881 A7 _______B7 五、發明説明（6 )

Prim〇gei)、玉米澱粉等等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或司特 若得斯（Sterotes);助流劑，如膠體二氧化矽；甜味劑 ’如蔗糖或糖精，或調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橘 香料。當劑量單元形式係膠囊時，其除了上述種類材料外 *尙可含有液體載體’如脂肪油。其它劑量單元形式可含 有其它不同之材料，此材料改變劑量單元的物理形式，例 如包衣。因此片劑或丸粒可以塗被有糖、蟲膠、或其它腸 溶衣劑。糖漿除了含有效化合物外尙可含有當作甜味劑的 蔗糖以及一些防腐劑、染料及著色劑和香料。 用於製備該些種種組成物的材料應爲藥學上純的且所 用的量係無毒的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本«) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 9 一

Claims (1)

1. r300^8^1^ B8 fM .fr 产 C8 」..'的丨丨_ 六臭到範圍， 附件一A:第84106325號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年11月修正 1. L一肉毒鹼甘醇酸鹽。 2 ·—種含低吸溼性之L 一肉毒鹸之固態口服用藥學 組成物，其係包含L -肉毒鹼甘醇酸鹽及其藥學上可接受 之載體或賦形劑。 3.如申請專利範圍第2項之組成物，其係爲丸粒、 片劑、錠劑、膠囊或粉末之形式。 4 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其更含有至少 —選自下列族群的成員：黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流 劑、流動性調整劑、甜味劑及調味劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 本紙張尺度逍用中國國家揲率（CNS > A4規格（210X297公釐）