TW294672B - - Google Patents

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TW294672B TW083102553A TW83102553A TW294672B TW 294672 B TW294672 B TW 294672B TW 083102553 A TW083102553 A TW 083102553A TW 83102553 A TW83102553 A TW 83102553A TW 294672 B TW294672 B TW 294672B
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C Broughton Mary
M Nakatsukasa Walter
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Dowelanco Co
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 294672 A6 __ B6 五、發明説明（） 本發明係有關醱S#產物AS3543之新成份。 列為消滅目標之昆蟲對目前使用之殺昆蟲劑很快就發 展出抗性。對殺昆蟲劑出現抗性之節肢動物種類很多，至 少有400個品種對一種或多種殺昆蟲劑具有抗性。對過去 殺昆蟲劑如：DDT，胺基甲酸酯，及有機磷酸鹽等所發展 之抗性在文獻中已有詳細記載（見布拉斯頓（Bra ttst on >等 人（19S6)，Science，231: 1255)。對合成殺昆蟲劑之抗 性發展柑當快速，包括對較新頴之擬除蟲菊酯殺昆蟲劑之 抗性發展（見皮考特（Pickett) (1988)，Chem. Britain， 137〉。因此需要新穎殺昆蟲劑。 最近發掘出來之醱脖產物AS3543，係史賓多泡酵母菌 (charopolvspora spinosa)所生產之一条列相關化合 物，顯示具有®越之殺昆蟲活性。AS3543及其痼別化合物 適甩於控制蟎與昆蟲，特定言之辚翅目（Lep〖 do Pt era)與 雙翅目（D i p t e r a〉品種。 “ AS354 3化合物”係指注I 5 . 6，5-三環条擷合---屆 12員大環内酯，中注搪及胺基搪而Μ成之成份（見克靳持 (Kirst)等人（1991)，d.tiAj?—32 : 4839)。 A83543天然成份族群包括epo串請栗χ〇. 0375316所指示 之種類且其通式如下： (請先W讀背面之，注意事境再拉寫本頁) •裝· .訂.
294672 A 6 B6 五、發明説明（）式中R1為Η或如下式之基團 (ch3)2n
(Ο ch3 (ch3)nh——ο
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 且Ra，R4，R3，Re與R6為氫或甲基；或當R1不為氫時，為其酸加成鹽。 AS3543醱酵產物之化合物族群包括個別成份AS3543A ,A83543B,A83543C,A83543D,A83543E,A83543F,A83543G> A8354 3H及A83543J (見歐洲專利公告案“川^了卩316);茴 別成份AS3 543L，A8354 3M及A33543N (見同在申請中之美國 專利申請案No . 07 1 790 , 2S了，申請日期1991年11月8日〉 ;及丨固別成份 A83543Q，A3354 3K’ AS3543S 與 A8 354 3T (見 同在申謓中之美國專利申請察，持那（Turner),布勞頓 (Broughton)，胡柏（Huber)與明德靳（Mynderse)，標題鳥 “新穎 AS3543化合物及其製法·’（、New AS3543 Compounds a n cl P r o c e s s e s f o r P r ο (1 u c !。r 丨 T 1丨 e r e 0 f 〗（美國守利申請案条列案號07/ 973 .丨21 ’申請日期1992年11月6日） 。丨比等値別成份之結構ft其衍生物之假塘苷配基化合物 (P s e u d 〇 a g 1 y c ο n e s)如下： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ’装· •訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210χ29< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 294672 A6 B6 五、發明說明（） OR1 OR5
{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· .訂· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公釐) 5 ^94672 A6 B6 五、發明説明（ ） A83543成份之結構 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成份 R1 R2 R3 R4 R5 R6 A (a) Me H Me Me Me B (b) Me H Me Me Me C (c) Me H Me Me Me D (a) Me Me Me Me Me E (a) Me H H Me Me F (a) H H Me Me Me G (d) Me H Me Me Me Η (a) Me H Me H Me J (a) He H Me Me H L (a) Me Me Me Me H Μ (b) Me H Me Me H N (b) Me Me Me Me H Q (a) Me Me Me H Me R (b) Me H M e H Me S (a) Me H H H Me 丁 (a) Me H Me H H P s a A 1 H Me u 1 Me Me Me P y a D 1 H Me Me Me Me P s a E 1 H Me | il il Me Me P s a F 1 H H r Π M e Me Me P s a H 1 H Me H Me H Me P s a J 1 H Me H Me Me H F1 s a L 1 H Me Me Me Me !( P s a Q 1 H Me Me Me H Me P s a fi 1 H Me H Me H Me PsaSl H Me H H H Me P sail H Me H [ Me 1 H il ......................................;..................Z ........................裝......................訂----------------1' 彳 【請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙珐尺度適用中g國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公笼） 6 A6 B6 五、發明説明（） —種來自撤生物之抗生素散弗金（Si nefugU)已顯示 可抑制專一性依賴S-腺苷基甲硫胺酸之甲基轉移酶。以化 合物可有效抑制下列哺乳動物之甲基轉移酶：去甲基腎上 腺素N-甲基轉移酶，組織胺甲基轉移酶及兒茶酚0-甲基 轉移酶（見富勒（Fuller)與那加拉揚（Nagaraj an) (1978)， B i ochfim i na 1 Pharmacology , 2Y : 1981)。散弗金亦可有 效抑制生產艾維米丁素（Aver meet i n)之艾維米_徽菌 (S t r eptomvees averm i t i 1 Is.)中依賴S-腺苷基-甲硫胺 酸之0-甲基轉移酶（見舒曼（Schulman)等人（ 1985)， J. Antibiotics，38 : 1494)。最近更有報告指出散弗金 可有效抑制弗氏鏈徽_ (f radian)中依賴S-腺苷基甲硫胺酸之0-甲基轉移酶（見庫玆曼（Kreuzman)等 人，（1988)，.?. Biological CligJiLsJix’ 263:15626)。 本文揭示一種利用散弗金抑制史賓多泡酵母中〇-甲基轉移 誨之方法。 本發明係明關A83543化合物族群之新物質’該物質包 括式1化合物： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本百) .訂· 經濟部中央標爭局員工消費合作杜印51
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2ί〇Χ297公發） -7 - 294672 A 6 B6 五、發明説明（）
(CH3)2N
(a) (b)
(CH3)2N 或 (c) (d) CH3 請 先 閲 讀 背 & 5- ί 事 巧i- 再一 塡 寫 本 頁 装 R B , R 3，R 1。，R 1 1與R 1 2分別為氫或甲基，但其限制條件 為R 1 1與R 1 2不同時爲氫；或當ίΓ不爲氫時，為其酸加成 鹽。 特定言之，本發明係有關醱脖產物A83543之新成份。 此稱為式2化合物之新成份卯下式： 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 R13P,
(2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇) 8
CH3 A 6 B6 五、發明説明（） 式中R13為如下式之基團： <CH3)2N— δ (a)
h2N—〇 (CH3)2N 或 (0 (d) 且R 1 4 , R M，R ^ , R 1 7與Pi > a分別為氫或甲基，但其限制 條件爲R17與R1 8不同時爲氫；或當R1不為氫時，爲其酸加 成鹽。 較佳者，本發明係有關新穎AS3 5 4 3成份，式2成份， 稱爲 A83543K，A835430，AS3543P，AS3 543L!，A83543V ’ A835 4 3W及 A8354M，其中新成份之 f;1 34，R1 5，R1 6， Fi1 7與R 1 8如下式： (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) •訂· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ，線 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货) 294672 A6 B6 i、發明説明（ 成份 R13 R14 R1 5 R1 6 R17 R1 8 K (a) CK3 H CH3 CH3 ch3 〇 (a) CH3 CH3 CHa ch3 CHs P (a) ch3 H CHa ch3 H U (a) CHa H CH3 H CH3 V (a) CH〇 CH3 CHa H ch3 W (a) CH3 ch3 CHa CH3 H Y (a) CHo H H ch3 CHa (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作托印製 本發明另一方面為一種生產式1化合物之方法，其包 括使選自菌種 NRPvL18395 US3543_ 1〉，NRRL18537 (A8354 3. 3 )-NRRL18538 (A83543.4) > NRRL 1S539 (AS3543.5) > NRRL 18719U83543.6〉及 NRRL18S23U.S 3 5 43.9 )，或其生產式 1 之突變種中之一種史賓多泡酵母菌種於含有約50徹克/毫 升至約200微克/毫升散弗金之合適培養基中，在底部有 氧條件下培養，直到產生可回收量式1.化合物時爲止。利 用極性有機溶劑，自醱酵液及菌絲體中萃取式1化合物 再利用相關技II上習知之技衔如：管柱層析法，進一步纯 化化合物。 本發明另一方面為生產式1化合物之方法，其包括使 史賓多泡酵母菌種NRRL1S743 U83 54 3. 8 )或其生產A83543K 突變種於合適培養基中，在底部有氧醱酵條件下培養，直 10 公 C.' 五、發明説明（
到產生可回收量之式1化合物為止。可依本文所述單離及 純化式1化合物。 由於菌種NRRL18743為新發現之菌種，本發明尚提供 此徹生物之生物性纯培養物。 式2化合物適用於控制蟎與昆蟲，特定言之鱗翅目， 同翅目與雙翅目品種。因此殺昆蟲與殺蟎组合物，及利用 此等化合物減少昆蟲與蟎族群之方法亦為本發明之一部份 0 圖式簡要銳明: 第Ϊ圖出示A835431(於KBr中之紅外線吸收光譜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 譜 譜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 譜 m 第2圖出示AS3543K於丙詷-d6中之質子核磁共振先 第3圖出示AS3543K於EtOH中之UV光譜。 第4圖出示AS3543C於KBr中之红外線吸收光譜。 第5圖出示AS35430於丙銅中之質子核孩共振光 第6圖出示AS35430於EtOH中之UV光譜： 第7圖出示AS3543P於KBr中之红外線吸收光_。 第8圖出示A83543P於丙酿I 中之質子核磁共搌光 第9圖出示A83543 P於EtOH中之m譜：. 第10圖出示A83543U於KBr*中之紅外線吸收光譜。 第11圖出示.AS3543U於丙酮d s中之質子核磁共振光 第12圖出示A.S3543L;於EtOH中之IV光譜。
•裝· • -\?r· ·: •線. -11 - 五、發明 A7 B7 第13圖出示A83543V於KBr中 譜 譜 第14圖出示A33543V於丙嗣-de中之質子核磁共振光 第15圖出示A83543V於EtOH中之UV光譜。 第16圖出示A83543W於KBr中之紅外線吸收光譜。 第17圖出示A83543W於丙酮-ds中之質子核磁共振光 第18圖出示A83543W於EtDH中之UV光譜。 第19圖出示A83543Y於KBr中之紅外線吸收光譜。 第20圖出示A83543Y於丙嗣-ds中之質子核磁共振光 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 譜 第21圖出示AS3543Y於EtOH中之UV光譜。 第 22 圖出示菌種 A83543.1，AS3543.3，AS3543-4， A83543.5， AS3543.6, AS3543.7， A83543.S及 AS3543.9之 脂肪眩分析之主要成份圖。 發明詳細説明 本發明係明關A83543化合物族群之新物質，該物質包 經濟部中央橾準局男工消费合作社印製 括式1化合物： r7o
本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4規格（2Η)χ297公釐） 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 請 先 閱 讀. 背 之 注 意 事 項 再 ^一 本 頁 訂 A6 B6 s^4672 五、發明説明（） 且R 1 *，R1 »，R1 8，R w與R ^ β分別爲氫或甲基，但其限制 條件爲R17與Rie不同時為氫；或當R1 3不為氫時，為其酸 加成鹽。 本發明另一個較佳方面為式2化合物，式中RH為CH3 ，且R13爲如下式之基圍：
較佳者，本發明係有關新穎之A83543成份，式2化合 物，稱爲 A83543K，A835430，AS3543P，A83543U, AS3543V ，A83543W，及 AS3543Y，其中各新成份之 R1 3 , R1 * , ru ，R 1 s，R ^ 7與r ^ β分別如下： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成份 R1 3 R1 1 F(.1 s R 1 G R1 7 R1 H Κ (a) CH3 K Γ H □ ch3 CH〇 〇 (a) ·- Π ；i HU C H 3 ch3 CII3 Ρ u、 C H 3 H CH〇 ch3 H U (a) CH：, H ch3 H CH〇 V (a ) CH3 CH, (:H 3 H ch3 W U) C H 3 l： H , C H 3 CH3 H Υ (a) ch3 H H ch3 ch3 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公贷) 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 294672 A6 ___B6 五、發明説明（) 此等新成份之化學結構係利用光譜測定法決定，包括 質譜、紅外線光譜（IR)，核磁共振光譜（NMR)，及紫外線 光譜（UV)，並與A83543成份比較來決定（見上述克斯特 (Kirst)等人（1991〉）。下列章節說明成份A83543K， A83 5430, A83 543P,A83 543U,A83 543V,A83543W及 A83543Y之 物理與光譜性質。 為了方便讀者，下列A83543K之圖示提供下文所出示 A83543天然因子之所有NMR光譜數據之位置编號：
18354.?K ： AS3543K之持戤如下： 分子量：7 1 7 實驗式：C 4。H e a N i。 !JV (EtOH) ： 243nm ( ε = 10 > 657) MS (FAB) ： (M + H) m/ z 718 I R ( K B r ):見圖 i ：. ( -- -—---—.~-— -- 肀國國衣標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） -15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂· A 6 B6 五、發明説明（） 表1綜合了如第2圖所示之AS3543K(於丙酮-ds中）之 4與1 3C NMR光譜數據。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I A83543K於丙嗣-ds中之1 Η與 13C NMR數據 位置 1 3 C 1 H1* 1 172.69 — 2 34.57 3. 07/ 2.46 3 4S . 46 2.94 4 42.41 3. 50 5 129.34 5.86 6 130.39 5.92 7 4 2.18 2.16 8 3 7.24 1 . 97/ 1 . 38 9 7 7.09 4.35 10 ' ^ 1) - 1 3 7 / 1 . 3 S 11 47.15 0.9 3 12 5 0 . 4 2.8 5 13 148.32 7.0 6 14 145.78 -一 15 203.15 — •有些數據來自1 Η / 1 a C相關性。 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0x 297公釐) 16 A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 I (绪） 位置 1 3 C 1 Η* 16 48.41 3.31 17 81.23 3.53 18 35.18 1. 50 19 22.44 1.78/ 1. 17 20 31.12 1. 50 21 76.86 4.65 22 29.15 1.48 23 9. 56 0.81 24 14.42 1.12 1 ' 97.47 4.85 2， 7 S . (J 6 3.55 3' S 2 . 4 2 3.33 4 ' 7 2 7 8 3.41 5 ' 69.8 0 3.53 ό， 1 S . 2 6 1 . 19 2 ' - 0 C Η 3 5 9.02 3. 42 3, -0CH3 57.39 3 . 39 1" 104.20 4.46 2!， 3 2.02 1. 94/ 1 . 38 3 ” 18.93 1.81/1.48 4" 6 6.1 0 2.11 5 ” 74.17 2. 56 6" 19.44 1.20 N ( C Η α ) 2 41.02 2.21 '有些數據來自1H/ 相闊性 (請先閲讀背面之注意事項命填寫本頁) .¾. *打· •線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 17 294672 A6 B6 五、發明説明（） A835430之持'獻如下： 分子量：731 賁驗式·· CuHsdCK。 liV (EtOH) : 243nia( ε = 9，267〉 FD (Μ+ ) m/ z 731 IR(KBr):見圖 3。 表E綜合了如第4圖所示A835430 (於丙酮-ds中）之 lH與13C核磁共振（NMR〉光譜數據。 表H A835430於丙銅-<Κ中之1 Η與1 3 C NMR光譜 位置 1 3 C 1 172.G0 — 2 34.29 3.08/2.42 3 4 8 . 8 8 2.91 4 42.71 3.45 5 123.26 5. 55 6 i ί . i 0 — 7 4 5.3 2 2.19 8 35.52 1! . 0 2/ 1.45 9 7 6 . S 0 4.64 10 3 8.59 2. 37/ 1.41 11 46.92 1.03 12 4 9.94 2.78 13 1 4 S . 4 6 7.03 14 145.07 — 15 203.09 經濟部中央標準局員工消費合作杜印" "數據來自異核單鍵2D相關性光諶 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i〇x 297公證) A 6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表 Π 位置 1 3 c 1 Η* 16 48.39 3.30 17 80.88 3.55 18 35.00 1.50 19 22.49 1. 80/ 1. 17 20 30.84 1. 50 21 76.50 4.34 22 29.08 1. 48 23 9.54 0.80 24 16.26 1. 13 6-CH3 20.8 5 1 . 73 1 ' 9 7.21 4.87 2' 77.80 3. 56 3' 82.23 3.33 (' 72. 54 3.41 5 1 69.6 1 3.55 6' 18.21 1.19 2 ' - 0 C Η 3 5 S . 〇 6 3.41 3，- 0 C Η 3 57.31 3.39 Γ' 104.02 4.46 2,' 31.85 1.94/1 39 3" 18.74 1.82/1 52 4’. 6 5.90 2.12 1) 0 73.90 3 . 57 19.39 1.20 N(CH3 ) a 4 0.92 2.20 a數據來自異核單鍵2D相關性光譜： (請先閲讀背面之注意事項I填寫本頁) •打· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發) 19 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明說明（） A83543P之待性如下: 分子量：703 實驗式：CasHsiNOi。 UV (EtOH) : 243nm(ε = 13，760) MS (FAB) ： (M+ H) m/ z 704 IR(KBr):見圖 5。 表M綜合了如第6圖所示A83 543P(於丙麵_心中）之 4與13C核磁共振（NMR)光譜數據。 表Η Α83543Ρ於丙銅-cU中之1 Η與1 3C NMR數據 位置 1 3 C 1 HM 1 172.62 — 2 3 4.43 3.06/ 2. 44 3 4S . 74 2.94 4 42.26 3 . 50 5 129.70 5.86 6 13Π.30 5.89 7 4 2.0 ή 2.14 δ 37.15 1.97/1.34 9 7 6.84 4 . 34 10 38.2 8 2. 36/ 1 . 36 11 47.0 5 0.92 12 50. 37 2.86 13 148.43 7.03 14 1 4 4 . S 5 - 15 203.09 — 數值來自異核單鍵2D相閗性光譜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公蹵） -20- 294672 A 6 B6 五、發明說明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 i (續） 位置 1 3 C 1 H* 16 48.35 3.31 17 80.96 3.55 18 35.06 1. 50 19 22.44 1.78/ 1. 16 20 30.91 1.55 21 76.84 4.64 22 29.11 1.47 23 9.5 5 0.80 24 16.29 1.11 b 8 07 41
9 6 82 72 7 4 6 9 IS 8 6 33 63 30 53 19 2，-〇CH3 5。· i2 3.41 1" 104. OS 4.45 2" 31.89 1 . 92/ 1 . 37 3" 1 S . 7 2 1 . 82/ 1 . 52 4" 65.97 2.11 5 ” 7 4.03 3.56 6" 19.39 1.19 N (CH3) a 4 0.95 2.20 數據來自異核單鍵2D相關性光 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公发） 21 A6 B6 五、發明説明（） A83543U ·· A83543U之特性如下： 分子量：703 實驗式：C^H^NCh。 UV (EtOH) ： 242nm(ε = 17 > 095) MS (FAB) ： (M+ H) in/ z 704 IR(KBr):見圖 7。 表IV綜合了如第8圖所示A83 5 4 3U(於丙酮-cJ6中）之 4與13C核磁共振（NMR)光譜數據。 表IV A83543U於丙郵I-ds中之1 Η與1 3C NMR數據 位置 13 C 1H* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 2 〇 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 7 2 . 6 S 3 4.53 48 4:: 129 13 0 4 2 47 5 0 14S 144 20 3 4 1 15
i b 8 I 4h ^ ·- )i 9 6 10 10/ 2.49 2.9 7 3.54 5.91 5.93 2.19 00/ 1.41 4. 38 41/1.42 0. 97 2.91 7.09 訂. 數值來自ID或反2[)單鍵相關性光諶 數值可能有倒置。 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0χ297公¢) 394672 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表 IV (續） 位置 1 3 C 1 Η" 16 48.63 3.35 17 81.15 3.57 18 35.15 1. 57/ 1.51 19 22.45 1. 82/ 1. 21 20 31.06 1. 58/ 1. 49 21 76 . S5“ 4.69 22 29.04 1.54/ 1. 50 23 9.5 7 0.83 2 4 16.39 1. 16 Γ 99.92 4.80 2， 6 S . 3 4 3. 97 S2 . 36 3. 29 4' 72.45 3.48 5， 69.42 3.62 6, 1 S . 2 1 1.24 2’ -0CH3 57.06 3.42 Γ' 10 4. L o' 4.49 1" 31.98 1 . 97/ 1 . 42 3" 18. 67 1 . 86/ 1 . 55 4" 6 6.06 2.14 5" 7 4.13 3.60 6" 19.43 1 . 24 N(CH〇)2 41.01 2.24 "數值來自1 D或反2D單鍵相關性先譜。 "數值可能有倒置。 (請先聞讀背面之注意事項#填寫本頁) .襄· .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） -23 - A6 B6 五、發明説明（） mMll"· AS3543V之特性如下： 分子量：717 實驗式：C4DHS3N〇1D UV(EtOH) : 242nm(ε = 10 ， 140) MS (FAB) ： (M+ H) m/ z 718 IR (KBr):見圖 9。 表V綜合了如第10圖所示A83543V(於丙醒-ds中）之 4與13C核磁共振（NMR)光譜數據。 表V A83543V於丙酮-(U中之1Η與 13C NMR數據 位置 1 3 1 HM 1 172 . 63 — 2 34. 3 4 3. 10/2.45 3 48. S8 2.8 8 4 4 2. 6 3 3.49 5 123 . 2 0 5. 57 6 137 . 25 — 6 - C Η 3 2U . ί ! 1.76 7 45 . .1' 2.21 8 3 5 . 4 4 2. 0 2/1.45 9 76. 2 2 4.36 10 3S . h" 2. 40/1.41 11 46. 3 9 1 . 07 12 49. 9 2 2.8 0 13 US . 51 7 . 08 14 145. 10 — 15 20 3 . 11 — "數值來自1D與2D反轉實驗： (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝· .訂. .綠· 尽纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -24 - 294672 A 6 B6 五、發明説明（） 表 V (續） 經濟部中夬標準局員工消費合泎社印製 位置 16 48. 46 3.34 17 80. 80 3. 56 18 35 12 1. 54/ 1.50 19 22 50 1. 82/ 1.21 20 30 81 1.56/ 1,51 21 76 71 4.67 22 29 01 1. 51 23 9 38 0. 82 24 16 17 1. 14 1， 9 9 88 4.67 2， 69 03 3.69 3' S2 19 3.28 4， 72 21 3 . 46 5' 6S IS 3.61 6， IS 0 5 1.22 3，- 0 C Η 3 5 6 9S 3.41 1'， 1 (J 4 u 4.49 2” 31 9 1 1. 95/ 1.41 3" 18 6 2 1. 84/ 1. 54 4" 6 5 9 2 2.14 5" 73 92 3.59 6" 19 31 1.22 N (CHa ) 3 40 7S 2.23 數值來自1D與2D反轉實驗 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) •訂· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) A 6 B6 五、發明説明（） kMMM.· A83543W之特擻如下： 分子量：717 實驗式：CuH^NCK。 UV (EtOH) ： 244nm(ε = 10 > 254) MS(FAB) ： (M+ H)m/ z 718 IR(KBr):見圖 11。 - 表VI綜合了如第12圖所示AS3543W(於丙酮-ds中〉之 4與13C核磁共振（NMR)光譜數據。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+夬標準局員工消費合作社印製 表VI A83543W於丙銅-(U中之1 Η與1 3C NMR數據 位置 1 3 1 ΗΜ 1 172. Ό 2 — 2 34 . 4 6 3.08/2 44 3 4 9 . 0 0 2.90 4 42. 6^ 3. 46 5 123. 5 2 5.55 6 137 . — 6-CH, 2 0 . r；3 1.76 7 4 5 . 5's 2.21 8 3 5. δ 3 2.04/ i 46 9 7 6 . 〇7 4.35 10 38. δ 1 2. 39/ 1 41 11 47. 27 1.04 12 50 . Ο1：! 2. SO 13 146. 4 1 7.04 14 14 5. 15 - 15 203. 11 — "數值來自1 Η與1 3 C反鞞單键招關性光譜： 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i〇x29 了公泠） -26 - A 6 B6 五、發明說明（） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印¾ 表 VI (縳） 位置 1 3CM 1 H* 16 48. 45 3.32 17 81.05 3.56 18 35. 19 1.51 19 22.62 1.81/1.19 20 31.08 1.51 21 76.94 4.66 22 29.31 1.49 23 9. 58 0.80 24 16.26 1.11 1， 9 6 . 9 4 4.88 2， 82.42 3.34 3 ' 72. 56 3. 64 4 ' 7 4 . 4 S 3. 32 5， 69. 5 4 3. 56 6' IS . 27 1.20 2’ -0CH3 59. 13 3.43 1" 104.34 4.47 2" 32. 13 1 . 96/ 1 . 40 3" 1 S . S 4 I . 83/ 1 . 54 4" 66.26 2.12 5" 7 4.20 3.59 6" 19. 56 1.21 N ( C Η ο ) 2 41.15 2.22 數值來自1 H/ 1 3 C反轉單键相關性光譜 {請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装. .訂— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公贽) 2Ί A6 B6 五、發明説明（） A83543Y之特徵如下： 分子量：703 實驗式：CasHsiNQi。 UV(EtOH) : 243nm(ε = 14 ， 042) MS(FAB) : (Μ+ H)m/ ζ 704 IR(KBr):見圖 11。 表Vfl綜合了如第12画所示A83543Y (於丙酮_ds中）之 1與13C核磁共振（NMR)光譜數據。 (請先閑讀背面之注意事項再塡寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印^ 表VO A83543Y於丙飼-ds中之1Η與1 3C NMR數據 位置 1 3CH 1 H" 1 172.42 — 2 34.86 3.07/2.42 3 48.80 2.96 4 42.04"* 3.44 5 129.68 5.87 6 130.32 5.91 7 42.00" 2. 16 8 37.08 1. 98/ 1. 38 9 76.86 4.35 10 38.26 2.38/ 1/ 39 11 47.07 0.94 12 50.30 2.S7 13 14S.45 7.06 14 144.72 — 15 203.06 - '數值得自1D, ，反轉異核相關性 ,同核去隅合及COSY實驗° H *數值可能有倒置。 .裝· • · . •線. 本紙張尺度適用中國國^i^(CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（） A 6 B6 表 (續） 經濟部中夬標苹局員工消費合作钍印製 位置 1 3 CM 1 HW 16 47.97 3.35 17 81.23 3.56 18 34.86 1.61/ 1.52 19 22.22 1. 78/ 1. 19 20 33.56 1.54/ 1.47 21 72.97 4.69 22 21.58 1. 12 23 — — 24 16.42 1. 13 1' 9 7.2 4 4.8 5 2’ 7 7.81 3.55 y 8 2.25 3.31 4 . 7 2.61 3.41 5 ' 6 9.64 3. 55 6， 18.21 1.19 2'~〇CHa 5 S . 9 4 3.41 3 ' - 0 C H a 57 . 2S 3.40 Γ’ 1 0 4 . i b 4.47 2” 3 1.90 1.94/1.41 3" 18.71 1.82/1.53 4〃 6 5.94 2. 12 5 ” 7 4.02 3.5 7 tr 19.37 1.21 S ( C l·! a ) 2 40 . 9 3 0 0 0 '•數值得自1 D 反轉異核相關性 .同核去（禹合及COSY實驗。 數值可能有倒置 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（） 化合物 R1 9 R30 Ra 1 Ra 8 A83543K 假糖苷配基化合物 Η CHa CHa ch3 A835430 假糖苻配基化合物 ch3 CH3 C H 3 CHa A83543P 假糖苷配基化合物 Η ch3 ch3 H A83543U 假糖苷配基化合物 Η ch3 H ch3 A83543V 假糖苷配基化合物 CH3 CHa H ch3 A83543W 假糖苷配基化合物 ch3 CHa CHa H A83543Y 假搪苷配基化合物 Η H CHa CH3 f請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合泎社印製 式2丨b合物用於製備式3化含物時，係使式2化合物 與酸反應，脫除胺基糖。合適之酸包括鹽酸與硫gg >較適 於轉形作用之肢爲硫酸。該反®最好在極性有機溶劑中， 極性有機溶劑與水之混合物中，或水中進行，合適之有機 溶劑包括：甲醇，T HF，乙谓及二氧陸圃。轉形作用之較 佳溶劑為甲醇與水之混合物，或水。該反應可在約2 5 °C至 約9VC之溫度下進行，M 80':C較佳。 假糖苷配基化合物適用為製備新穎AS3543化合物之起 始物質，例如：假糖苷配基化合物可在含有胺基糖處之羥 基上進行糖基化。此糖基化作m可利用化學合成法或微生 物之生物轉化法進行。 本發明另一方面為某些式1化合物之化學去甲基化作 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21 〇 X 29?公發) A 6 B6 ^94672 五、發明説明（） 用。式1化合物可分爲3個S!l族群.ΙΑ, 1B與1C。式1A化 合物為式1化合物，式中R7爲如下式基團： CH3 (CH3)2h
式1B化合物為式1化合物，式中R7爲如下式基團 CH3
(CH3)NH
式ic化合物為式1化合物，式中R7為如下式基圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 如本文所逑，式1 B化合物可由式丨A化合物製備°同樣 地，式1C化合物可由式1B化合物製備之此等化合物可由相 應之新穎A83543成份進行化學去甲基化作用製得。此等副 族群中各成份亦爲式2化合物之次族群。 N-去甲基衍生物，式I B化合物係由式1 A化合物與碘及 乙酸鈉反應製得。該反應在極性有機溶劑中如：甲醇’或 極性有機溶劑與水之混合物，如：甲醇水溶液中進行。利 用例如：PH9緩衝劑，使反應保持PH9。該反應最好在约3〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X297公贽）
它至約70°C之溫度下進行约2至約6小時。 二-N-去甲基衍生物，式1C化合物可由式1B化合物與 甲醇鈉/碘之反應製備。該反應最好在極性有機溶劑如： 甲醇中進行。此外，該反應係在約10¾至約15Ό，最好在 0 t至5 t之溫度間進行。反應時間可自約4小時至約6 小時之間變化。 式1B與1 C化合物之說明實例示於下式： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
•裝· •線 經濟部中央標肀局員工消費合作社印製 中國國家標準（CNS) T4規格(210x297公；T) A6 B6 五、發明説明（ ） 其中各化合物之R7，R3，R1 °，R11與R12分別如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7 R9 R1 0 R1 1 R1 2 N-去甲基-A83543K (b) H CHa CH3 ch3 二-N-去甲基-A83543K (c) H CHa CHa ch3 N-去甲基-A835430 (b) CH3 ch3 ch3 ch3 二-N-去甲基-A835430 (c) ch3 ch3 CHa CHa N-去甲基-A83543P (b) H ch3 CHa H 二-N-去甲基-A8 3543P (c) H C H 3 ch3 H N-去甲基-A83543U (b) H CH3 H CHa 二-N-去甲基- A83543U (c) H ch3 H CH3 N-去甲基-A83543V (b) CH3 ch3 H ch3 二-N-去甲基-A83543V (c) ch3 C H 3 丨 C ；M 3 N-去甲基-A83 54 3W (b ) C H 3 C H 3 CH3 H 二去甲基-AS3543W (c) CH3 CH. CHa H Ν'-去甲基-A83543Y (b) H H CHa i ： K 3 二-Ν;-去甲基-Α83543Υ (c) H H ch3 C H 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式2化合物為式1中R7不爲氫之化合物，可反應形成 各種鹽，其亦為本發明之一部份。此等鹽類適周於例如： 分離及純化式2化合物=此外，有些鹽型可具有提高之水 溶解度。此等鹽類係使用製備鹽之標準製法製得，例如： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） ^94672 A6 B6 五、發明説明（） NRRL No. 菌 種 No. 18395 A83543. 1 18537 A83543.3 18538 A83543.4 18539 A83543.5 18719 A83543.6 18720 A83543.7 18743 A83543. 8 18823 A83543.9 經濟部中央標準局員工消費合作让印製 培養物A83543. 1係由AS3543培養物之化學突變得到， 其係自雜示島（V i r g i η I s 1 a n d s)上收到之固體樣本中單 離出。莫茲（Mertz)與堯（Yao) (1990)，Int’l J. of Systematic Bacteriolagy，40: 34。培養物 A83543.4 來自培養物从3543.1。483543.3,483543.4，4835 4 3.5 A83543.6及 A83543. 7各菌種係由 A83543. 1 經 N-甲基-Ν’ -硝基-Ν-亞硝基呱進行化學誘發突變而衍生成。Α835 4 3.8 與Α83543.9菌種係由Α83543. 4經Ν-甲基-Ν’ -硝基-Ν-亞硝 基胍進行化學誘發突變而衍生成。除了 Α83 543成份之生產 差異外，此等單離株似乎與母培養物相同， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 五、發明說明（） 擒萎恃渤 (請先Μ讀背面t注意事^'—堪寫本页) 培養物 A83543.1，A83543.3，A83543.4，A83543.5 , A83543.6，A83543.7，A83543.8及 A83543.9係生長在 12値 洋菜盤培養基上，並比較生長，反面顔色，氣生菌絲之產 生，孢子群顔色，及可溶性色素之產生。所採用之任何培養 基均未觀察到顯著差異。複合培養基及限制培養基上之培 養物均生長良好。大多數所採用之培養基均產生氣生菌絲 。氣生孢子群顔色主要呈白色，且反面為黃至黃褐色。未 出現持殊之色素；然而有可溶性褐色素釋入一些培養基中 ° A83543.3， A83543.4， A83543.5， A83543.6， A83543.7 ，A83543. 8及AS3543. 9之培養特徵類似AS3543. 1之原來分 類說明（見上述冥Η與堯（1990) >。 形篛拮徽 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 大多數培養基中出現完全形成之氣生_絲，其係分裂 成孢子長鐽，孢子呈釣狀或開放環狀排列。亦可見到螺旋 狀，但卻小且不完全。一殷外形爲育形，可彎曲狀。各菌 種之氣生菌絲具有獨特之念珠狀外觀，孢子_中有許多空 間。此特色證實有孢子鞘套住於孢子鐽，此乃多孢酵母靥 之持色。除了 Α83 5 4 3成份生產上之差異外，此等單離株似 乎與母培養物相似。 牛理待渤 比較來自各菌種之脂肪肢分祈。細胞於28 °C下，在胰 蛋白誨大豆汁中（密西根升丨底待律市狄夫可實驗室（D丨 L a b o r a t o r i e s，D e t r o i t , Μ ί )生長 9 6 小時。利用热相液 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货) A6 ______B6 五、發明説明（） 相層析儀，使用5898A型電腦控制氣相-液相層祈条统（加 州巴洛雅圖市惠普公司（Hewl ett-Packard Co.，Palo A1 to，CA>分析脂肪酸甲酯（見米勒與桕格之“ M全細胞 脂肪酸之氣相層析鑑別細菌”，惠普公司應用手冊228-41 (Miller and Berger» uBacterial Identification by Gas Chromatography of Whole Cell Fatly AcidsM > Hewlett-Packard Application Note 228-41)。此等結果 示於表)。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格〔21 f) v 297公修) 五、發明説明（） A6 B6 15 16 16 15 16 17 17 17 17 17 17 16 100 18 11 1 Iso F 1 Cis 9 0 ISO OISO 1 Cis 9 ◦ ISO 20H Ο 1 Isop 01 so 0 Anteiso 13 67 20 52 55 39 14 52 26 007 55 34 15_95 28.71 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
5.74 0004 2 19 17 24 0 42 34 92 78 72 43 52 61 02 67 17 AS3543.1 AS3543.3 A83543.4 A83543.5 AS3543.6 AS3543.7 AS3543.S AS3543.9 (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本页) -裝· .訂· 尽纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2 iΟ X 297公釐） 294672 A6 B6 五、發明説明（） 基本成份分析為一種多變數統計，其係處理一組變數 之內在關係，此分析中，試驗結果之原數據中最大量差異 係Μ基本成份表示。（見艾德森（Alderson)之“ The Application and Relevance of Nonheirarchic Mettods in Bacterial Taxonomy).Computer-Assisted Bacterial Systematics 227 (1985))。可作圖顯示分散性或差異性 。檢視差異性即可評估其關係，並判斷撤生物族群之特性 。由菌種 A83543.1，A83543.3，A83543.4，A83543.5， A83543.6 , A83543.7 * A83543.8 及 A83543.9之脂肪酸分 析之雙向基本成份圖示於第13圖。其數值係表示所涉及菌 種之間之分離程度。菌種之間差異在分類上不顯著。 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若需要其他有機體時，使產生A83 543菌種之持性改變 。因此利用相關技藝上已知之物理與化學方法即可得到此 等_種之突變種。例如：可利用化學物質如：N-甲基-N ’ -硝基-N-亞硝基胍處理，得到其他菌種。史賓多泡薛母菌 種NRRL18395， NRRL1S537， NRRL18538， NRRL1S539， NRRL 18719，NRRL 18720，NRRL1S743 與 NRRL 18823之天然與誘 發突變種於適當條件下培養，若仍保留生產可回收量式1 化合物之特性時，則可應用於本發明。 本發明一方面為式1化合物之生產，其係由選自： NRRL18395，NRRL 18537，NRRL18538與NRRL18539或其生產 A83543A之突變種中之生產A83543A史賓多泡酵母菌種於含 有散弗金之合適培養基中培養產生。“生產A83543A之突 變種”為衍生自任一種生產AS3543A之史賓多泡酵母菌種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ，NRRL18395，NRRL18537，NRRL18538 , NRRL18539中之菌 種，該菌種可以生產可回收量之A83 543A且當於含散弗金之 合適培養基中培養時，可同時產生A83543K與A835430。 本發明另一方面爲式1化合物之生產，其係使生產 A83543H之史賓多泡酵母舗種如：NRRL18823或其生產 A83543H突變種，於含散弗金之合適培養基中培養。“生 產A83543H之突變種”為一種衍生自任一種生產A83543H之 史賓多泡酵母菌種，NRRL 18823，其可生產可回收量之 A83 543H，且當於含散弗金之合適培養基中培養時，可同 時產生 AS3543U與 A83543V。 本發明另一方面為式1化合物之生產，其係使生產 A83543J之史賓多泡酵母K種，如：NRRL18719或其生產 A83543J之突變種於含散弗金之合適培養基中培養。“生 產A8 3543J之突變種“爲一種ίΰ生自住一種生產AS3543J之 史賓多泡酵母菌種，NRRL 187 19或NRRL 1S720，其可生產可 回收量之A83543.J，旦當於含约克/毫升至200毫克/ 毫升散弗金之合適培養基中培蔻時，可同時生產Α83543Ρ 與 A83543W。 典型地，散弗金係在4S-72小時後加至生產培養基中 ，或若大規模生產時，則延後直到氧被吸收，表示培養物 開姶生長時才添加散弗金。較佳者，散弗金係於接種約4S 小時至約72小時後才加至醱酵培養基中。散弗金可呈固體 或溶液添加3為了方便，當散铕金加至大規模醱酵中時， 呈醇溶液添加較洼。這種溶液之製備係使散弗金溶於足量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) .裝· •訂· •線 A6 B6 五、發明説明（） 甲醇中，然後溶液經過0.45撒米濾紙過濾除菌。 或者，式1化合物之生產為於未添加散弗金之合適 培養基中培養史賓多泡酵母菌種NRRL18743 (其生產成份 A83543K，A835430 及 A83543Y)，或其生產 A83543K 之 突變種。“生產A83543K之突變種〃為一種衍生自史賓 多泡酵母NRRL18743之gi種，其可生產可回收量之A83543K 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再垓寫本頁) 生產後，利用相關技藝上習知之各種單離法及純化製 程，自培養基中分離式1化合物。為了生產經濟性，最佳 收量，及容易單離產物，以某些培養基較佳。例如：大規 模醱酵之較佳碳源為葡萄糖與油酸甲酯，儘管核糖，木糖 ，果糖，半乳糖，甘露糖，甘露糖醇，可溶性毅粉，馬鈐 薯糊精，油類如：大豆油等等亦可使用。較佳気源為棉籽 粉，蛋白腺化奶及玉米浸漬液，儘管魚粉，分解大豆粉， 酵母萃物，gf素水解酪蛋白*牛肉萃物等等亦可使用。可 加至培養基中之營養素無機鹽為習知可產生鋅，納，鎂， 鈣，銨，氯離子，碳酸根，硫酸根，硝酸根等離子之可洛 性鹽。有機體之生長與發展所必要之基本徹量元素亦應包 含在培養基中。這種徹量元素通常為培養基中其他組成之 雜質，其量足以滿足有機體之生長需求。 通常，若出現起泡問題時，可在大規模醱酵培養基中 添加少量（即0.2毫升/升）消泡劑如：聚丙二醇。然而若 使用生產A83543培養物時，習用之消泡劑會抑制A83 543之 生產。在培養基中添加大豆油或PU:R0N K L- 10丨（纽澤西 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贽) 經濟部中央標準局員工消費合作社印- A6 B6 五、發明説明（） 州巴希班尼市 BASF 公司（BASF，Parsipanny NJ)(1 〜3%) 來控制起泡現象。若泡沫繼續形成，可再添加油。 大量生產生1化合物時，Μ攪拌之生物反應器進行底 部有氧醱酵較佳；然而，由振盪燒瓶培養即可得到少量式 1化合物。由於生產時間拖延通常與接種大型生物反應器 之有機體孢子型有關，因此Μ使用營養性接種體較佳。營 養性接種髏之製法為自保存在液態氮中之保存培養物取出 少量培養基接種，得到有機體之新鮮，活性生長之培養物 。營養性接種體隨後移至更大型生物反應器中。營養性接 種體培養基可與較大型醱酵所採用之培養基相同，但其他 培養基亦適合。 當生產Α83543之菌種於約24¾至約33它之溫度間生長 時，即產生式1化合物。最適當之生產溫度似乎約2S〜30 C。 如同習知之底部有氣培養過程，將無菌空氣自底部通 入槽中，同時利用習知之渦旋窠销攪拌培養基。通常通氣 速率與攪拌速率應足以保持瑢氧量在8ϋ%或以上，槽内壓 力為約0· 34大氣壓。 醱酵期間可測試汁液之萃物，追蹤式1化合物之生產 。追蹤生產之較佳方法爲利用高效液相層析法（HPLC)分析 汁液萃物。合適之分析条統述於實例1。 於振盪燒瓶中或!S拌反應器中生產後，可利用相關技 II上習用之方法，自醱酵培養基中回收式1化合物。生產 AS3543之菌種於醱酵期間生產之it合物出現在菌絲體與汁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i〇X297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦裝· •綠· A6 B6 五、發明説明（） 液中。式1化合物爲親脂性；當採用相當多量油進行醱酵 時，汁液之總萃取更有效率。若僅使用少量油時*大部份 式1化合物含在菌絲體中。這種情況下，先過濾培養基， 分離汁液與菌絲體群（生質），可更有效回收式1化合物 0 可利用許多種技術自生質中回收式1化合物。合適之 技術涉及以水洗滌所分離之生質，排除剩餘之汁液，生質 與可溶解式1化合物之極性溶劑，例如：甲醇或丙銅混合 ，分離並濃縮溶劑，以非極性溶劑萃取濃縮物，且/或吸 附在逆相矽膠吸附劑上，如：逆相（:8或（:18樹脂或高孔性 聚合物如：HP-20或HP-20SS (日本三Μ化學工業公司）：利 用合適溶劑如，例如：Η 2 0 :乙精：甲醇混合物，可視需 要含少量THF，自吸附劑上溶離活性物質。 自生質中單離式1化合物之較佳技術涉及添加等體積 丙嗣至全汁液中，於陶質濾器中過濾混合物，排除生質， 並Μ乙酸乙酯萃取濾液。乙酸乙酯萃液真空濃縮，排除丙 嗣，分離水層與有機層。乙酸乙酯瑢液進一步真空濃縮， 以稀釋水溶液（ΡΗ3〉萃取濃縮物。式1化合物可再胶本文 所述層析純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自生質中單離式1化合物之更佳技術涉及添加等體積 丙酮至全汁液中，混合物於陶質濾器中過濾去除生質，調 整滹液pH至約pH 9至約pH 13。添加此溶液至HP-20SS (日 本三菱化學工寨公司），並以甲醇、乙精及水（1 : 1 : 2)之 混合物洗滌管柱。Μ含〇 . 1%乙酸銨（pH S . 1)之95 ·· 5甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 294672 A6 B6 五、發明説明（） /乙腈（1: 1〉混合物溶離。合併含有式1化合物之溶離份 ，並冷凍乾燥。式1化合物可再依本文所述層析純化。 或者，培養物固體，包括培養基組成份及菌絲體，可 未經萃取或分離，但最好經過排水後，即可作為式1化合 物來源。例如：生產式1化合物後，全醱酵汁液可利用冷 凍乾燥法，鼓式乾燥法，或共沸蒸餾與乾燥法乾燥。乾燥 之汁液即可直接使用，例如：直接混入飼料預混合物中或 混入調配物中供噴灑及撒粉。 殺昆蟲與殺蟎活性 式2化合物適用於控制昆蟲舆蟎。因此本發明另一方 面係有關抑制昆蟲或蟎之方法，其包括在蟎或昆蟲之所在 位置施用昆蟲-或蟎-抑制量之式2化合物。 昆蟲或蟎之“所在位置”係指昆蟲或蟎棲息或產卵 之環境，包括其周遭空氣，所攝食食物，或所接觸物品。 例如：控制掠食植物之昆蟲或蟎時，可施用活性化合物至 昆蟲或蟎覓食或棲息之植株部份.尤指葉部。 “抑制昆蟲或蟎” 一詞係指存活昆蟲或蟎之數目減少 或可存活之昆蟲卵或蟎卵數目減少。利用化合物減少之程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 度當然尚依化合物之施用率，所使用之特定化合物，及目 標昆蟲或蟎品種而定。至少應使用使昆蟲或蟎不活化之量 〇 昆蟲不活化量”及“瞒不活化量”名詞用來說明足 以使所處理之昆蟲或蟎族群逹可測得之減量程度之用量。 通常活性化合物用量範圍在约1至约lOOOppm (或0. 〇1至1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（） 公斤/英畝）。 式2化合物對許多種昆蟲與蟎展現活性，更明確言之 ，該等化合物對屬於璘翅目之甜菜夜蛾與菸夜蛾具有活性 。鱗翅目之其他典型成員為南方粘蟲，頻果蠢蟲，地老虎 ，衣蛾，印度粉娱，捲葉蟲，棉鈐蟲（corn ear worm， cotton bollworm),歐洲玉米鑽蛀蟲，菜青蟲，粉蚊夜蝶 ，粉紅棉鈐草，袋蛾幼蟲，美洲天幕毛蟲，紫草蛾（s〇d webworm〉，及草地粘蟲。 式2化合物亦對屬於同翅目之葉蟬展現活性。同翅目 之其他成員包括棉蚜，飛虱，梨黃木虱，蘋果虱（apple sucker〉，介殼蟲，粉虱，及吹泡蟲，及許多種其他宿主 專一性蚜蟲。 此外，式2化合物對屬於雙翅目之廄蠅，麗蝿，及蚊 亦具有话性。雙翅目之另一個典型成員為常見之家褪。 式2化合物對屬於蜱蟎目（A c a r i n a )之棉紅蜘蛛亦具 有活性，蜱蟎目之其他典型成員包括疥蟎，馬壤蟎，羊權 蟎，難皮剌蟎，膝疥蟎，雞羽蟎，及狗蠕形蟎。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 打· 式2化合物適用於減少昆蟲與瞒之族群數，且可周於 抑制昆蟲或蟎族群之方法，其包括施用使昆蟲或蟎不活化 之有效量式2化合物至昆蟲或蟎之所在位置。一項較佳具 體賁施例中，本發明係有關抑制感受性鱗翅目昆蟲之方法 ，其包括在植物上施用使昆蟲不活化之有效量根據本發明 式2化合物。本發明另一項較佳具體實施例中，係有關抑 制動物體內雙翅目之螫姆之方法，其包括爲動物經口投與 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公； A6 B6 五、發明説明（） 非經腸式或局部投與抑制害蟲有效量之式2化合物。另 一項較佳具體實施例中，本發明係有關抑制感受性同翅目 昆蟲之方法，其包括在植物上施用使昆蟲不活化之有效量 式2化合物。本發明另一項較佳具體實施例中，係有關抑 制蜱蟎目蟎類之方法，其包括在蟎之所在位置施用使蟎不 活化用量之式2化合物。 瞒/昆蟲師選法 依下列蟎/昆蟲篩選法測試式2化合物之殺蟎與殺昆 蟲活性。調配各試驗化合物時，使化合物溶於丙酮-醇 (1 : 1)混合物中，其中每升混合物另含有23克TOX I MUL R (磺酸鹽/非離子性乳化劑摻合物）及13克TOX [ MliL S (磺酸 鹽/非離子性乳化劑摻合物）。加水稀釋此混合物至指定 濃度。 將棉紅蜘蛛與棉蚜加至壓扁之子葉上，並使之留在二 個菜表面。隨後使用1(〕ps i之[)e V i丨b i ss窈化噴灑器噴ϋ 5 毫升試驗溶液至葉面上。葉子二値表面均噴灑到滴下來爲 止，使乾燥1小時。經過標準曝露期後，評估死亡率百分 比。採用類似調配物及評估過程評估其他昆蟲。結果示於 表IX。採用下列縮寫： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝‘ • Λ37::、 經濟部中夬標準局員工消費合作·杜印製 •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货) A6B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 縮寫 害 蟲 學 名 ALH 紫莞葉蟬 Macrosteles fascifrons BAW 甜菜夜蛾 Spodoptera ex i qua CA 棉蚜 Aphis gossypii Glover GECR 德國蟑螂 B1 atte11 a german i c a NEM 根瘤線蟲 Mel i i odyne spp SCRW 南瓜十二星葉甲 Diabrotica undec i mpunctata howard i TBW Μ夜蛾 Heliothis virescens TSSM 棉紅蜘蛛 T etranychus urticae (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂· ,線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -48 - 394672
6 6 A B 五、發明説明（） 锎®油 S [樹 ΙίπτΙι Ό 1®Π -〇雜叉 1¾郅 嚮雒 书ίΛ 迮玄: w葫 苕S 愛一
ALH BAW CA GES NEM SCRW τ§ TSSM oooooooooooooooooo oooooooooooooooooo I—* 1L |_A O O O O O o o o o o o o o o O O' o o S c >—» I—» CD LJ1 >~~1 '—〇 O 一 d： ΟΊ O O H—* «v 〇Z 'v_n O ^J\ o o 〇 〇· 一一 0(53 § (M5S 100 l l
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>—-^ — p—^ o o o o ’CD 二· CD O CO cc o o o 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 20 60 100 S 10S5S 100 o(5e 100 l·—* I—» η—* I—* o o o o
苕莒 ί 聊 1¾¾¾¾樹S渤s。A83543K A83543Q AS3543P A83543LI ACO3543W AS3543Y N 丨w-fflg;K {請先閱讀背面之注意事邛再蟥寫本页) 抖2命卟兹涊s\蘩讓閱碎r-It-rvDSH? •裴. •訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公发）
A B 五、發明説明（) 依下列分析法評估式2化合物，來決定對抗美洲菸夜 蛾（Heliothis virescens)之 LDs。。將培養皿（1〇〇 毫米 X 20毫升）顛倒放置，在蓋上襯一張#1定性分析用濾紙。將 美洲Μ夜蛾幼蟲置於各培養皿中，取1毫升試驗溶液滴至 昆蟲上。隨後將培養皿底盤蓋在蓋子上，使幼蟲留置其内 。處理1小時後，在各盤中添加小片夜蛾飼料（改良之漿 狀物（S 〇 u t h 1 a n d P r 〇 d u c t s，L a k e V i 1 1 a g e，A R)。在 2 4 及 48小時時評估死亡率。重覆試驗三次。結果示於表X。 表 X 對抗美洲菸夜蛾之活性 (請先閱讀背面^-注意事項再磅寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 L D 5 〇 (p p m) a Α83543Κ 3.5 AS35430 1. 4 AS3543P >64 A83543U 22 A83543W >64 Α83543Υ 20 Ν-去甲基-Κ 9.8 a.二傾試驗平均值 •綠· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格ί 210 γ 297公依） A6 B6 五、發明説明（） 殺昆蟲化合物 本發明式2化合物係呈組合物形式施用，此組合物亦 為本發明之一部份。此等組合物於植物學上可接受之惰性 載體中含有使昆蟲或蟎不活化用量之式2化合物。式2化 合物栝性成份可呈單一式2化合物，二種或多種式2化合 物之混合物，含至少一種A83543K，A835430，A83543P， A83543U，A83543V，A83543W 及 A83543Y之混合物，或含 至少一種 A83543K，A835430，A83543P，A83543U，A83543 V，A83543W及AS3543Y與生產此等物質之醱酵培養基之 乾燥部份之混合物。 組合物係根據農業化學技Μ上習知之製程與配方製得 ，但由於其中含有本發明一種或多種化合物，因此為新穎 且重要之組合物。组合物係可為分散在水中施用之濃縮調 配物，或爲不需要另外處理之撒粉或粒劑調配物。 施用化合物或祖製乾燥物質之分散液最常由化合物或 粗製物質之濃縮調配物製成水性懸浮液或乳液。這種水可 溶性，水可懸浮，或可乳化之調配物為固髏（通常已知為 可濕化粉末）或液體（通常已知為可乳化濃縮物或水性懸浮 液）。 可壓成水可分散性顆粒之可濕化粉末含有活性化合物 ，惰性載體，與界面活性劑之均勻混合物。活性化合物濃 度通常約1至約90重量％。惰性載體通常選自輝石拈土 (attapulgite clay)，滎脫土，矽藻土或純矽酸監ί。 佔可濕化粉末约ϋ · 5%至约1 0%之有效界面活性劑爲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） {請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. •綠. A6 B6 五、發明説明（） 磺酸化木質素，縮合萘-磺酸鹽，萘-磺酸鹽，烷基-苯磺 酸鹽，烷基硫酸鹽，非離子性界面活性劑如：烷基苯酚之 環氧乙烷加合物。 化合物之可乳化濃縮物含有合宜之化合物濃度，如： 每升液體約50至約500克，相當於約10%至約50%，溶於 可與水互溶之溶劑或不與水互溶之有機溶劑與乳化劑之混 合物之惰性載體中。適用之有機溶劑包括：芳香糸，尤指 二甲苯，及石油餾份，尤指石油之高沸點環烷糸與烯烴糸 部份，如：重或芳香条石腦油。其他有機溶劑亦可使用如 :萜品条溶劑，包括松香衍生物，脂糸嗣類如：環己嗣， 及複合醇類如：2-乙氧乙醇。適合可乳化濃縮物之乳化劑 選自習知之非離子性界面活性劑如上述者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 水性懸浮液包括本發明水不溶性化合物分散在水性載 劑中之懸浮液，濃度範圍為约5至約50重量％。製備懸浮 液時，磨碎化合物，並激烈攪拌混合至由水及選自上述界 面活性劑組成之載劑中。亦可添加惰性成份，如：無機鹽 與合成膠或天然膠，以提高水性載劑之密度及粘度。通常 最有效之作法為同時硏磨及混合化合物，其係於如：砂磨 機，球磨機或活塞式均質機之設備中製備水性混合物並均 質化。 式2化合物亦可呈顆粒組合物施用，這種組合物特別 適合施用於土壤。顆粒組合物通常含有約〇 · 5至約10重量 %式2化合物，分散在完全或大部份由粘土或類似之廉價物 質組成之惰性載體中。製備這種組合物時，通常使化合物 52 (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 294672 A6 B6 五、發明説明（） 溶於合適溶劑中，施用至已預先成型為約0.5至3毫米範 圍內適當粒子大小之顆粒載體上。調配這種組合物時，亦 可將載體做成麵糯狀或糊狀，使活性成份混合物於麵播狀 或糊狀載體中乾燥，壓碎乾燥之組合物，得到所需粒子大 小0 製備含化合物之撒粉時，使粉末形式之化合物與合適 之撒粉農業載體如：高嶺土，火山岩磨粉等等混合均勻。 撒粉中宜含有約1 %至約10%式2化合物。 任何理由下需要時*同樣可施用含於合適有機溶劑中 之化合物溶液形式，該有機溶劑通常為溫和之石油，潤滑 油，如：農業化學上廣泛使用之嗔淋油。 殺昆蟲劑與殺媒劑通常呈活性成份含於液體載體中之 分散液形式施用。習慣上以載體中话性成份濃度來表示施 用率。最常用之載體為水。 經濟部中央標準局員工消費合作社印1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式2化合物亦可呈氣溶膠組合物形式施用。這種組合 物中之活性化合物係溶於惰性載體中，其係一種可產生靈 力之推進劑組合物。氣溶嘐Μ合物包装在容器内，混合物 透過霧化開關分散開來。推進劑混合物包含可與有機溶劑 混合之低沸點烴，或可經惰性氣體或氣態烴加壓之水性懸 浮液。 施用於昆蟲與蟎所在地之化合物用量並不重要，且相 關技藝專家們根據所提供之實例即可決定。通常式2化合 物在約lOppm至約5000ppm之濃度下應可提供良好之控制效 果。許多化合物在約1 0至约1 Π 〇 〇 p P m之濃度下即足夠。對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -53 - A6 B6 五、發明説明（） 田間作物如：大豆與棉花之合適化合物施用率為約0.01至 約1公斤/公頃，典型地施用5至50加侖/英畝噴灑劑調 配物。 式2化合物之施用地點可為昆蟲或蟎之任何棲息地點 ，例如：蔬菜作物，果樹與堅果樹，葡萄藤，及觀賞性植 物。由於瞒卵對毒性劑具有獨特之抗性能力，因此如同其 他已知殺蟎劑，需要重覆施用，來控制新孵化之幼蟲。 殺外寄牛蛊沃桦 式2化合物亦可活性對抗雙翅目昆蟲之成員。表XI與 X I I綜合了式2化合物於48小時時，對抗麗蝿幼蟲與廄螫 蝿成蟲之活體外試驗。 (請先«I讀背面之注意事項再塡寫本页) •装. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表 XI 對抗麗蝿幼蟲之活性 化合物 活性 施用率（P P m〉 死亡率％ A83543K 2.5 40 A83543P 10.0 10 A83543W 10.0 0 A83543Y 10.0 100 •訂.‘ •線. 本纸張尺度適用中國國家標準（C N S)甲4規格（210 X 2 97公犛） 294672 A6 B6 五、發明説明（ ) 表 χπ 對抗廄螫蝿成蟲之活性 化合物 活性 施用率（ppm〉 死亡率％ Α83543Κ 2.5 90 Α835430 5 100 Α83543Ρ 10 90 A83543W 10 40 Α83543Υ 10 90 钤外寄牛H 方法 進行本發明之殺外寄生蟲方法爲投與式2化合物纟含宿 主動物，控制昆蟲與捭蟎目寄生蟲：可經皮庸，經口或非 經腸式途徑投與動物。 寄生性昆蟲與蜱蟎目包括吸血性及食肉性品稽’且® 其整値生命週期或僅部份生命週期間寄生，如：僅幼1^ 期或僅成蟲期寄生。代表作品種包括下列： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •泉 經濟部中央標準局DK工消費合作.江印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -55 - A 6 B6 五、發明説明（） 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印¢. 虻 Tabanus spp 廄蝿 Stomoxys calcitrans 墨蚊 S i mu 1 i υπι spp 鹱盲虱 Haematop i nus as i n i 疥蟎 Sarcoptes scab i e i 馬療織 Psoroptes equ i 螫蠅 Haematob i a i rr i tans 牛羽虱 B o v i c ο 1 a b o v i s 牛盲虱 Haematopinus eurysternus 犢長顎虱 L i η o q n a t h u s v i t u 1 i 剌蝿 G 1 o s s i n a spp 牛蠕形蟎 D e οι o d e x b 〇 v i s 具環方頭婢 B ο o p h i ! u s ϋΐ i c r o plus and B . decoloratus 海灣花婢 A m b 1 y o m m a n\ a c u 1 a t u m 美洲花婢 A m b 1 y o ni ：n a ri ;u e r 丨 r a π u m 耳殘喙婢 01. o b i u s ni e q η ί n i 安氏矩頭蜱 Derm a c n t o r r： n d e r s ο n i 螺旋錐蝿 C o c h l i o m y i a h o in ί n i u o r a x Μ 4 R e d u ius spp 蚊子 C u l i s e t a i η o r n a t a 血紅耳殘喙蜱 R h i ρ i c e p h a u s a p p e n d i c u l a t u s 非洲紅扇頭婢 R h i p i c e p h a l u s e e r t- s i (請先閑讀背面之注意事項再塡寫本頁) •訂* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發) A 6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 長婢 Amb 1 yomnia sp 長腳花蜱 Hya1omma sp 豬虱 Haematop i nus su i s 穿皮潛蚤 Tunqa penetrans 體虱 Haematop i nus ov i 1 1 us 足虱 L i noqnathus pedal is 綿羊虱蝿 Me 1 ophaqus ov i nus 羊癢蟎 Psoroptes ovis 絲光綠蝿 Phaen i c i a ser i cata 黒麗蝿 Phorm i a reqina 副螺旋錐蝿 C o c h1i o m y i a mace liar i a 羊麗蝿 Phaenicia cuprina 床虱 C i niex 1 ec tu 1 ar i us 禽毒蚤 E c h i d η ο p h a q a q a 1 1 i n a c e 波斯隱喙蜱 A r q a s p e r s i c u s 雞皮刺蟎 D e r ni a n y s s u s q a 1 1 i n a e 膝疥蟎 Knemidokoptes ni u tans 雞羽蟎 Knemidokoptes qa 1 ! i n a e 狗蠕形蟎 Demodex can is 狗櫛頭蚤 Ctenocephalis canis 美洲犬蜱 Derniacentor variabil is 血紅扇頭蜱 Rhipicephalus sangui ne (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂. •綠. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -57 - A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 本發明方法可用於保護經濟性動物及豢養動物免受外 寄生蟲之害。例如：化合物可有利地投與馬，牛，綿羊， 豬，山羊，狗，貓等等，及外國動物如：駱駝，駱馬，鹿 ，或其他常稱爲野生動物之品種。化合物亦可有利地投與 家禽及其他鳥類如：火雞，雞，鴨等等。該方法最好應用 在經濟性動物，Μ牛與綿羊最佳。 殺外寄生蟲組合物 本發明亦有關控制吸取宿主動物血液之外寄生性昆蟲 族群之組合物。此等組合物可用於保護經濟性，豢養性及 野生動物免受外寄生蟲之害。組合物亦可有利地投與家禽 及其他鳥類。 該方法之應用或所採用之組合物最好用於保護經濟性 動物，且Μ牛與綿羊最佳：有效施用法之施用率，施用時 間及施用方式將隨寄生蟲種類，寄生蟲侵害程度及其他因 子廣泛地變丨b 可在宿主整屆生命期中定期施用，或僅在 寄生蟲侵害之尖峰季節施用。通常，要控制外寄生蟲時， 局部施用含約0 . 〇〇〇5至约95%'式2化合物，以至高5 %較 佳，最好至高1 %式2化合物之液體配方。施用率約5至 約100毫克/公斤時，可達到有效之寄生蟲控制° 式2化合物係依習知之獸翳操作法施用於宿主動物。 化合物通常配成含有式2化合物與生理上可接受之載韹之 殺外寄生蟲組合物。例如：液體組合物可簡單地嗔灑在需 要控制外寄生蟲之動物上。亦可利用如：含有式2化合物 與布製成例如：動物可因行走而接辑到之背磨擦布處理動 {請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •装· •訂. _線. 本纸張尺度適用中國國家標芈焯松门10yM7/,v條） A6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 物本身。亦可使用浸泡槽投與活性劑给宿主動物。 進行經口投藥時，可混合化合物與動物之飼料或飲水 ，或投與劑量形式如：藥錠，膠囊，大丸藥或植入物。經 皮式投藥法宜利用皮下，腹膜内，或靜脈內注射可注射之 調配物。 式2化合物可配成經口投藥之一般形式如，獸醫用藥 水，藥錠或膠囊。這種組合物當然需要口服上可接受之惰 性載體，化合物亦可配成可注射溶液或懸浮液，供經皮下 ，經皮廣，經反芻胃内（intraruminal)，經腹膜内，經肌 內或經靜脈内注射。有些應用之化合物宜作為標準動飼料 中一値成份進行調配。此具體實施例中，通常先將本化合 物配成預混合物，使化合物分散在液體或粒狀固體載體中 。預混合物中每磅可含有约2至約250克式2化合物。預 混合物然後再依習知混合法配成最後飼料。 由於外寄生蟲之侵害通常發生在宿主動物生命期相當 長部份，因此投與式2化合物之形式最好能長期持續釋出 。習知之製程包括使用可物理性抑制溶解之基質，這種基 質爲蠟狀半固體如：植物擷，或高分子量聚乙二醇。一種 投與化合物之良好方式為利用持續作用之大九藥，如：拉 比（Laby)述於美國專利案N〇.4.25 1,506者.及辛浦森 (S i mpson)述於英國專利茱No . 2 , (〕59 , 767者，亦可利用植 入物如：含矽嗣橡膠逹到持續釋出本發明化合物之目的。 爲了更詳細說明本發明之搡作，提供下列筲例。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •装· .ΛΪΤ· •線· 尽纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公修） -5Q _ A6 B6 五、發明説明（） 添加2.5%洋菜至營養性培養基中，製成斜面或平盤 。接種後之斜面於301；下培養約10至約14天。Μ無菌工具 刮下成熟斜面培養物，鬆開孢子，去除及浸軟菌絲體纏結 物，所得到鬆開之孢子及培養物生長取約四分之一接種至 50毫升第一期營養性培養基中。或者可由液態氨安瓶接種 第一期培養基。 當培養物保存在液態氮中時，使用等體積營養性培養 物（30t：，培養48-72小時〉及懸浮培養基製備成安瓶。懸 浮培養基含有乳糖（100克），甘油（200毫升）及去離子水（適 量至1升〉。 使用液態氣安瓶接種含在250毫升錐形燒瓶中之50毫 升營養性培養基。培養物於3 CTC下·’在振盪機上環繞二吋 (5.08公分）之圓周，250”111培養48小時。 使用培養後之培養物（5宄v/ v接種體）接種含於250 毫升寬口錐形燒瓶中之3()毫升生裔培養基。培養基組成份 如下： (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作fi印製 本 CN:___. 準 標 {和 國 國 中 用 適 度 .規 4 甲
X 公 S94672 A6 B6 五、發明説明（ 生產培養基 成 份 用量（克） 葡萄糖 80 蛋白疎化處理奶** 20 棉籽粉 30 玉米浸漬液 10 CaC〇3 (工業级〉 5 油酸甲酯 30… 自來水 適量加至1升 (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) .装- 蛋白臃化處理奶營養素，纽約州諾雒市希菲德公司產 品（Sheffield Products， Norwich， ΝΌ。 田纳西州曼菲市崔德蛋白質公司，普弗洛產品（Prof 1 〇 Traders Protein j Memphis > T N) ° 油酸甲酯之用量為30毫升。 接種後之生產培養基於2 50毫升寬口錐形燒瓶中，於 30t：下，以環繞2吋圓周，250rpra之振盪器培養7天。接 種72小時後，添加散弗金，终濃度爲約1 〇〇撤克/毫升° 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ，訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） B.攪拌反應器醱酵 爲了提供較大體積接種體，使用依實例2A段所述製得 之10毫升培養後之第一期培養基接種至組成份與第一期培 養基柑同之400毫升第二期營養性培養基中。此第二期營 養性培養基係於2升寬口錐形燒瓶中，於30¾下，以環繞 圓周2时，250rpm之振盪器培養約48小時。 所製得培養後之第二期營養性培養基（2升〉用來接種 依實例2A段所述製得之11 5升無®生產培養基。於66小時 後，添加含散弗金之已過濾甲醇溶液至终濃度100徹克/ 毫升。 使接種後之生產培養基於165升攪拌生物反應器中， 30¾溫度下醱g孝7天。攪拌槽中之通氣流速與攪拌速度以 電腦控制，使溶氧量達空氣飽和度之約80%。 窨例A Μ 培養物 NRRL1S743 (A83 543 . 8)製備 M3543K，A835430及 Α83543Υ A .振盪燒瓶醱酵 使用呈冷凍乾燥小粒或保持在液態氮中之懸浮液形式 之史賓多泡酵母NRRL 18743培養物來接種組成份如下之營 養性培養基： 摩S)T_2 297公^ - 64 - (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) •裝. .訂· -線 五、發明説明（ Α6 Β6 營養性培養基2 成 份 用量（克） 胰蛋白酶大豆汁 30 酵母萃物 3 MgSO* ♦ 7Ha〇 2 葡萄糖 5 麥芽糖 4 去離子水 適量至1升 於120°C下高壓殺菌30分鐘 {請先聞讀背面之注意事項再堪寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作：ώ印製 馬里蘭州克菲利市巴爾的摩生物實驗室（Ba 1 U more Biological Laboratories» Cockeyville> MD) 添加2 · 5%洋菜至營養性培養基中，製成斜面或平盤 。接種後之斜面於30它下培養約10至約U天：以無菌工具 刮下成熟斜面培養物，鬆開孢子，去除及浸軟菌絲體纏結 物，所得到鬆開之孢子及培養物生長取約四分之一接種至 50毫升第一期營養性培養基中。或者可由液態氨安瓶接種 第一期培養基。 裂備液態気保存接種_時，使營養性培養物均質化 ，以甘油：乳糖：水（2 : 1 : 7)之無菌懸浮劑稀釋1 : 1 (韙 積：體積），並分配至無菌試管（1 . 5毫升/支）中。稀釋後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 明 説 明 發 > 五 A6 B6 之接種髏於適當儲存容器中Μ液態気保存，並作爲培養振 遵燒瓶培養物及醱酵槽接種體操作之保存接種體。 使液態気安瓶迅速解凍，取0.5毫升接種至含50毫升 營養性培養基之250毫升寬口錐形燒瓶中。培養物於321C 下，Μ環繞圓周2吋（5.08公分>，250rpm之振盪器上培養 48小時。 使用培養後之培養物（5%v/v接種體）接種組成份如 下之25毫升生產培養基中： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装. 經濟部中央標芈局員Η消費合作社印贺 生產培養基 成 份 用 量（克） «萄糖 80 蛋白膀化處理奶β 20 棉籽粉- 30 玉米浸潰液 10 CaC03 (工業级） 5 油酸甲酯 30 自來水 適量加至1升 •蛋白練化處理奶營養素，纽约川諶維市希菲德公司產 品（Sheffield Products， Norwich， NY)。 *·田纳西州曼菲市崔德蛋白質公司，普弗洛產品（Proflo Traders Protein > Memphis > ΐ N) ° •訂· 綵·
中國國家標準CCNS)甲4規格（210X公烙） A6 B6 五、發明説明（） 接種後之生產培養基於250毫升寬口錐形燒瓶中， 於30¾下，以環繞2吋圓周，250 rpm之振盪器培養7 天。 B.攪拌反應器醱酵 為了提供較大體積接種體，使用依實例3A段所述製得 之10毫升培養後之第一期培養基接種至組成份與第一期培 養基相同之400毫升第二期營養性培養基中。此第二期營 養性培養基係於2升寬口錐形燒瓶中，於32T下，以環繞 圓周2吋，250rpm之振盪器培養約48小時。 所製得培養後之第二期營養性培養基（2升）用來接種 依實例3A段所述製得之115升無菌生產培養基。 使接種後之生產培養基於165升攪拌生物反應器中> 30°C溫度下醱酵7天。攪拌槽中之通氣流速與攪拌速度以 電腦控制，使溶氧量達空氣飽和度之約80%或Μ上。 奮例4
自於含有散弗金下醱酵之NRRL1S719 (Α83543.6)中單離 Α83543Ρ與 A83543W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 處理前2天先冷藏醱酵液<190升，大致上依實例2Β所 述製備，但改用菌種Α83543.6)。Μ5Ν HC1調至ΡΗ3.0後， 添加丙嗣（190升）至全汁液中。所得混合物經陶質濾器過 濾，產生之濾液（335升）冷藏一個周末。以5Ν NaOH調整汁 液/丙嗣濾液至pH 10,再度經過陶質濾器過濾後，才以 流速1升/分鐘加至不誘飼管柱中（10升；10公分X 122公 分），管柱中含有HP-20ss樹脂（日本三菱化學工業公司）。 t 本纸張尺度適用中國國家標準iCNS)甲4規秣（2〗0乂297公势1 - 67 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 294672 A6 _B6_ 五、發明説明（） MCH3CN-CH3〇H-〇.l%NH4〇Ac水溶液（MNH«OH 調至 pHS.l) (25: 25: 50; 20升）洗滌管柱後，MCH3CN-CH3〇H-〇.l% NfUOAc 水溶液（ΜΝΗ*0Η 調至 ρΗ8·1)(95: 95: 10; 40 升） 溶離，收集2升溶離份。溶離份3〜9濃縮至乾，再度溶 於CH30H(100毫升）中，再度濃縮，隨後在CH3CN( 1升）中 沈澱。所得沈澱物過濾排出並丢索；澱液濃縮至乾。所得 殘質再溶於二氯甲烷（25毫升）中，並加至已於乙腈中平衡 之矽膠（EM级62，60〜200篩目）管柱上（7.5公分X 50公分） 。依序 M CH3CN(4 升），CH3CN，-CH3〇H(9 : 1 ; 5升），CH30H (1升）溶離管柱，收集1升溶離份。集合部份1 (溶離份3 〜4 )含有AS3543成份J與L ;集合部份3 (溶離份7〜 10)含有成份Μ與N。集合部份2 (溶離份5〜6 )含有新 成份ρ與W，濃縮此部份至乾。所得殘質溶於CH30H(10毫 升）中，加至 ti 於 H a 0 _ C Η 3 ΰ Η - L Η 3 N ( 3 0 : 3 5 : 3 5 ’ 含 0 1 % NfUOAc)中平衡之裂備性逆相HPLC管柱（Rainin Dynamix-60 A 8微米CIS，41. 4毫米i D x 25公分前面加装41 · 4毫米 x 5公分前導部份）。Μ由溶割“ .A ” Η 2 0 - C Η 3 0 Η - C H a C N ( 3 0 :35: 35,含 0_l%NH*0Ac)與溶劑 “Β” H2〇-CH3OH-CH3CN (10: 45: 45，含0.1% NIOAc)之梯度混合物，依40毫升 /分撞之流速溶離管柱。設計泵壓糸統程式，於6 〇分鐘内 產生25至75% B之線型梯度。Μ調至250nm之可變波長UV 檢測器追蹤分離過程。在6 X 3分鐘溶離份收集主要尖峰 部份。含新成份P之溶離份1〜2濃縮至40毫升後，於經 過 H2〇-CH3OH-CH3CN(30: 35: 35)中平衡之相同 HPLC 管柱 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公督) (請先閱讀背面之注意事項再堪寫本页) •裝· A6 B6 五、發明説明（) 上，以H2〇-CH3〇H-CH3CN(30: 35: 35)至1〇-(^3〇幵-(：{{3匸^ (10 : 45 : 45)之60分鐘線型梯度溶離進行脫鹽。收集UV吸 收尖峰（扣除頭2分鐘溶離份），濃縮至乾。所得殘質溶於 t-BuOH( 10毫升）中，冷凍乾燥，產生純成份p (479毫克） 。收集上述溶離份3〜4,含有成份P與W之混合物，濃縮 至 20 毫升，加至已於含有 0.1%NH40Ac2Ha0-CH30H-CH3CN <30: 35: 35)中平衡之製備性逆相HPLC管柱上，（Rainin Dynamix-60A 8 撒米 C18，21.4 毫米 IDX25 公分，加装 2 1.4毫米X 5公分前導部份），依10毫升/分鐘之流速， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) 以由溶劑 “A” LO-CHaOH-CHsCfUSO: 35: 35，含 0.1 % NtUOAc)與溶劑 “B” Ha0-CH30H-CH3CN(10: 45: 45，含 0.1%NH40Ac)之梯度混合物溶離。設計泵壓糸統程式，在 60分鐘内產生由25至75% B之線型梯度。收集2値主要 UV吸收峰（成份p，隨後為成份W )。收集含成份W之溶離 份，濃縮成小體積，然後於已於H30-CH30H-CH3CN(30 : 35 :35〉中平衡之相同HPLC管柱上脫鹽。MfUO-CHdH-CfUCN (30: 35: 35)至。0-(^3[^-(：!^~( 1 0: 45: 4 5 )之 60 分鐘 線型梯度，依10毫升/分鐘之流速溶離成份W，收集UV吸 收峰部份爲10 X 3分鐘溶離份。集合之溶離份2〜7濃縮 成殘質，溶於t-Bu0H中，冷凍乾燥，產生純成份W (82毫 克）。由上述得到含成份P之UV吸收峰依類似方式脫鹽， 再產生一份純成份P (132毫克〉。 奮例5 自含有散稆金下醱酵之菌種NRRL 18823 (A83543. 9)中單離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公煃) A6 B6 經濟郎中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） A83543U與 A83543V 大致依實例2A所述（但改用菌種A83543.9)製備醱酵液 (500毫升；30 X 250毫升振盪燒瓶），Μ甲醇（1.3升）攪拌 萃取1小時後，使用助濾劑（3% Hyilo)過濾，產生濾液 甲醇溶液（1.5升〉。Μ甲醇（700毫升）再度萃取生質，並過 濾。合併二份甲醇萃液，添加等體積水。添加ΗΡ-20樹脂 (75毫升），攪拌2小時後，將漿物倒入玻璃層於管柱中。 MCH30H-H20(1: 1)洗滌（500毫升〉管柱，流出物〈5升〉寨 置。隨後以丙酮（250毫升）溶離管柱。丙酮溶離液與全汁 液（500毫升；40X 250毫升振盪燒瓶）經過類似萃取與層析 後得到之溶離液合併，濃縮至乾：所得殘質溶於二氯甲烷 (10毫升）中，並加至已於乙睛中平衡之矽膠（EM级62，6 0〜200篩目）管柱（2 . 5公分X 25公分）中。Μ乙請洗硗管 柱後，Μ由乙請至乙精-甲醇U : 1)之線型梯度溶離，收 集25毫升溶離份。集合含有新穎Α8354 3成份U與V之溶離 份34〜43 (2⑽毫升），濃縮至乾。殘質溶於甲醇（2毫升） 中，加至已於含0.i%NHUH0-CH30H-CH3CN〇0: 35 :35)中平衡之製備性逆相HPLC管柱中（Rai ninDynamax-60 A 8撤米C18，21.4毫米IDX25公分，加裝21_4毫米x 5 公分前導部份），以由含 0. 1%' N10H2 H2〇-CHaOH-CfUCN1 (30: 35: 35)至含 0.1 %龍4以<;之[^0-(^3〇11-(^3〇叭1〇: 45 : 45>之60分鐘線型梯度，依10毫升/分鐘之流速溶離 管柱。先收集含新穎成份U與"之主要尖峰（叭於250^處 追蹤〉後，殘留成份Η與Q. 含成份U之集合部份於已於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) ♦裝· 訂· 綠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -7〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（） H3〇-CH3〇H-CH3CN(30: 35: 35)中平衡之相同 HPLC 管柱上 ,M*Ha〇-CH3〇H-CH3CN(30: 35: 35)至H30-CH30H-CH3CN (10 : 45 : 45)之線型梯度溶離，進行脫鹽，成份U於2分 鐘溶離份（10)中溶離出。收集溶離份2〜8，濃縮至乾。 殘質溶於t-Bu0H(5毫升）中，冷凍乾燥，產生純成份U (71毫克）。收集含成份V之溶離份，依相同過程脫鹽及冷 凍乾燥，產生純成份V(7毫克）。 審例fi 自含有散弗金下醱酵之NRRL18538 (A83543.4)中單離 A83543K與 A835430 大致依實例2B所述製備醱酵液（2 10升）。添加丙銅至 全汁液中，並調至PH 8 . 0。所得混合物經陶質濾器過濾， 產生濾液070升）。將汁液/丙嗣濾液Μ 1升/分鐘之流 速加至含有HP-20ss樹脂（日本三菱化學工業公司）之不锈 網管柱（10升，10公分X 122公分）中，收集流出物成爲單 一集合部份。以流速1升/分鐘之由溶劑“ Α”（0 . 1% ΝΗ., 〇Ac)與溶劑“B” （CH30H-CH3CN'; 1: 1)之梯度混合物溶離 管柱。設計泵壓条統之程式，傳送50% B 2分鐘後，Μ 50〜80% Β之線型梯度溶離（45分鐘），然後Μ 80〜90% Β之線型梯度溶離（33分鐘），收集20 X 4升溶離份。集 合含有成份Κ與0之溶離份13〜17。以5Ν NaOH調整管柱 流出物（見上文）至pH 9. 5 ,再加至HP-20ss管柱中。設計 泵壓糸統之程式，依1升/分鐘之流速，送出5(〕％ B 1分鐘，由50至75% B之線型梯度（30分鐘），由75〜S5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X297公發) (請先閏讀背面之注意事項再塡寫本页) -装· •訂·· 294672 A6 B6 五、發明説明（） %之線型梯度（45分鐘〉《由S5〜8S% B之線型梯度（15.4 分鐘），及由88·〜·100% B之線型梯度（20分鐘}’收集22 X 4升溶離份。集合溶離份7〜17,與來自第一次HP-20sS 層析法（見上文）之溶離份13〜17集合部份合併。合併之溶 離份濃縮成4升後，再濃縮至乾，再溶於CH30H(100毫升） 中，然後於CH3CN(3升）中沈澱。過濾排除所得之沈澱物 *以CH 3 CN洗滌，索置；濾液濃縮至乾。所得殘質再溶於 二氯甲烷中（50毫升〉，並加至已於乙腈中平衡之矽膠（EM 级62，60〜200篩目）管柱（6公分X 24公分）上。依序Μ CH3CN(4 升〉及 CH3CN-CH30H(9: 1; 10升）溶離管柱，取 10 X 250毫升溶離份，然後為7 X 1升溶離份。使含成份K 與Ο之溶離份6〜1 5濃縮至乾。所得殘質溶於CH 3 OH (100 毫升）中，（分20次操作）加至己KHa0-CHaOH-nhCNGO : 經濟部中央標準局員工消費合作社印- {請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 7 5 : 1 75 ,含0. 1% NUAc)中平衡之製備性逆相HP1.C管柱 中（Ra i n i n Dy namax-60 A 8 徹米（.:1 S，4 1 · 4毫米 I D x 25公 分，加裝4 1 . 4毫米x 5公分前導部份）。以40毫升/分鐘 之流速溶離管柱。利用調至250IU11之可變波長UV檢測器追 蹤分離過程。分7個集合部份收集UV吸收尖峰（來自20次 層析操作）。最大二個尖蜂相當於成份K與0。集合部份 3 ( 6升）含有成份K (純度98% )。集合部份4 ( 8升）含有 成份0與K，濃縮至200毫升，再於相同條件下層析（分4 次操作），K二個集合部份收集二値尖峰。集合部份1 (3 升）含有成份K (純度98% ):集合部份2 ( 5升）含有成份 Ο (95% )與成份K < 5 %。集合部份2濃縮至100毫升，於 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公澄) A6 B6 五、發明説明（） 相同HPLC管柱上層析（分三次操作），MH3〇-CH3〇H_CH3CN (30: 35: 35)至1^0-(：113011-(：}|3〔“10: 45: 45)之 60 分鐘 線型梯度溶離，進行脫鹽。在10X 3分鐘溶離份中牧集吸 收UV之溶出液。集合含有純度> 98%之成份〇之溶離份， 濃縮至乾，並且卜811〇11中冷凍乾燥，產生成份〇(2.5克； 纯度> 98% )。合併來自第一次製備性HPLC分離法之含成 份K集合部份3(6升）及再純化之成份0集合部份1 (3 升），濃縮至200毫升，依成份0之相同方式脫鹽。集合含 有純度> 98%成份K之溶離份，濃縮至乾，並自t-BuOH 中冷凍乾燥，產生成份K (11 · 1克；純度> 99% )。 富例7
自菌種卩1?1^18743(六83543.8〉中單離六83 5431<，4835430及 A83543Y 經濟部中央標芈局員工消#合作·江印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 大致依實例3B所述，製備醱酵液（260升）。經5N HC1 調至pH 3.0後，添加丙酮（260升）至全汁液甲。所得混合 物經陶質濾器過濾，產生之濾液（480升）冷藏一個周末。以 25 %N’aOH調整汁液/丙嗣濾液至pH 12,經陶質濾器再過 濾2次後，才依〇. 5升/分鐘之流速加至含有HP-20ss樹脂 (日本三菱化學工業公司）之不锈銷管柱（10升，10公分 X122 公分）。以CH3CN-CH30H-0.1%NH40Ac 水溶液（以 NH40H 調至 pH 8, 1) (25 : 25 : 50 ; 20升）洗滌管柱。以 CH3CN-CH3〇H-〇.l%NH4〇Ac 水溶液（MNH4〇H調至 pH 8.1) (95 : 95 : 10 ; 30升〉依1升/分撞之流速溶離新成份K > 0與γ。溶出液（3〇升）濃縮，再溶於CH u 0Η中，再濃縮至 i 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS”p4規格（21〇><297公發） -73 - A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) 乾，再溶於CH3OH中（100毫升），再於CH3CN(2升）中沈澱 。過濾排除所得沈澱物，M CH3CN洗滌，並索置；合併濾 液與洗滌（3升〉濃縮至乾。所得殘質再溶於二氯甲烷（50 毫升）中，加至已於乙腈中平衡之矽膠（EM级62, 60〜200 篩目）管柱中（7.5公分\50公分）。依序以（^30(^(10升）， CH3CN-CH3OH(9: 1; 20升），及CH3CN-CH3〇H(8: 2; 10升） 溶離管柱，收集1升溶離份。合併溶離份11〜30,濃縮至 乾。所得殘質溶於CH30H(50毫升〉中，並（分1〇次操作）加 至已於 Ha0-CH30H-CH3CN(50: 175: 175;含 0.1%NH4OAc) 中平衡之製備性逆相HPLC管柱中（Rainin Dynamax-60A 8微米C18 , 4 1 . 4毫米I D x 25公分，加装4 1, 4毫米x 5公分 前導部份）。依40毫升/分鐘之流速，以由hs〇-ch3〇h-ch3cn ( 50: 175: 175，含 0.1%以140/\(：)至[^0-“31^-^〔1\(10 :45 : 45，含0 . 1% NH4 0A(:)之60分鐘線型梯度溶離管柱。 Μ調至250ηπ«之可變波長1JV檢測器追蹤分離過程。收集前 三個尖峰（合併10次操作）相當於瑢離出次要成份Y (集合 部份1，1升〉，成份K (集合部份2，b升）及成份0 (集 合部份3，4升）。集合部份2濃縮成小體積，然後於相 同管柱上，在無緩衝劑下溶離，再度層析脫鹽。使相當於 uV吸收尖峰之流出物濃縮至乾，溶於t-BuOH中，冷凍乾燥 ，產生純成份K (7 . 3克）。依類似方式使集合部份3脫鹽 並冷凍乾燥，產生純成份〇U . 4克）。集合部份1經類似 層析法脫鹽（RaininDynaraix-ftOA 8微米C18管柱，21.4 毫米ID X 25公分，加裝2 1 . 4毫米X 5公分前導部份）及冷 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 294672 A6 B6 五、發明説明（） 凍乾燥，產生純成份Y (46毫克〉。 啻例8 A835431(假糖苷配基化合物 使A83543K(100毫克）樣本溶於2N硫酸（10毫升）中。此 溶液於約80C下加熱1.25小時，使所得混合物冷卻至室溫 。過濾收集沈澱物，以冷去離子水洗滌，乾燥，產生59毫 克A83543K假糖苷配基化合物。 元素分析 MS(FD) ： ιη/ζ 576 ( 100% ) , 577 (60% , M+) , 500 ( 10% . 175 (40%鼠李糖基部份體） IR(CHC13) : 2936.0， 1714.9， 1659.0cm-1 UV (EtOH) : λ 243nm (定性） 審例9 A835430假糖苷配基化合物 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 使A835430 ( 500毫克）樣本懸浮在去離子水中（40毫升） ，添加足量體積IN H2S〇4，使其完全溶解（約0. 25毫升）。 所得溶液於約80°C下加熱3小時後，使之冷卻至室溫。過 濾收集沈澱物，以冷去離子水洗滌，並乾燥。滹液經NaC 1 飽和，以二氣甲烷萃取。合併二氯甲烷萃液，Μ鹽水萃取 ，脫水（K2c〇3)，並蒸發至乾。殘質與沈澱物合併，產生 348毫克粗產物。 粗產物經急驟層析法純化（矽膠60，230〜4(30篩目）Μ 乙眩乙酯與己烷（7 : 3)之混合物溶離。含有所需化合物之 溶離份蒸發至乾，產生146.5毫克Α835430假糖苷配基化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格ί 210 X 297公犛） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印$i 五、發明説明（） 物。 元素分析 MS(FD) ： m/z 590 (100^).591 (70%.M + ),592 (20% · M+H) ^ 593 (5% > M+2) IR(CHCU) : 3014.2，2932.2，1714.9，1659.0cm-1 UV(EtOH) ： λ max 242nm(ε 9 » 185) 奮例10 N-去甲基-A83543K 添加A83543K(101.5毫克，0.14毫冥耳）與乙酸納三水 合物（142.4毫克，1.05毫冥耳）至甲醇與PH 9缓衝液（麻州 李辛頓市費雪科技公司（Fisher Scientific，Lexington· Μ A)之混合物中。所得懸浮液加熱至約47 °C後，一次添加 全量碘（47 . 7毫克，0 . 19毫莫耳）：於下2 1/ 2小時後 ，使反應冷卻至室溫。於室温F再既拌3小時後，添加反 應溶液至5 %硫代硫酸鈉溶液中：.Μ乙继萃取所得到之無 色水性混合物。水層經N: a Π飽和，Μ二氯甲烷萃取。合 併二氯甲垸萃液與乙醚萃肢，Μ發水洗滌，Μ K 2 C0 3脫水 。脫水後之溶液真空蒸發至乾，產生79.3毫克去甲基-Α83543Κ之白色玻璃物質（收量S1% )。 MS(PD) : ra/z 703 (100% ， Μ-〉 ， 704 (57% ， Μ+Η)， 705(19% ， M+2〉 元素分析（C 3 3 H s i NO i。）計算值：C，66 · 55 ; Η，S . 73 ; N，1. i:)9 ;實測值：C，64 . 80 ; H * 8.67； N > 1.95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS).f 4規格（210x297公釐） -76 - (請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裴· •訂：·( •綠 A6 B6 五、發明説明（） IR(KBr) : 3462.7，2934.1，1721.7，1660.9， 1457.4cb'1 實俐11
二-N-去甲基-A83543K 使含N-去甲基-Α83543Π891毫克，1.27毫冥耳）之MeOH (40毫升）溶液冷卻至3¾。連續添加新鮮製備$1M Na0Me 之甲醇溶液（6.3毫升，6_ 3毫莫耳）與碘（1_61克，6.3毫 冥耳）至此溶液中。反應溶液保持3它5小時，然後加 至5%硫代硫酸鈉/氫氧化銨稀溶液中。K乙酸乙酯萃取 所形成之混合物。合併之乙酸乙酯萃液以鹽水洗滌，Η K2C〇3脫水。脫水後之溶液真空蒸發至乾，產生770毫克粗 產物。 所需化合物經急驟層析法部份纯化（矽膠60 , 230〜 400篩目，2时X 8吋），Μ二氯甲烷與甲醇（93 : 7)之混 合物溶離。所需化合物再經逆相HPLC纯化（inters Prep NOVA-Pak，ODS，60A，40毫米 X 300毫米 >，以甲醇 / 乙 請/0.25%乙酸銨（40 : 40 ·· 20)溶離，產生463 _6毫克（¾ 量53%)二-N-去甲基-A83543K之無色玻璃物質。 經濟部中央標芈局員工消費合作ui印Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析（C 3 β H s 3 NO t。）計算值：C，66 · 16 ; Η，8. 62 ; N，2 _ 03 ;實測值：C，66 . 29 ; Η > 8.63； Ν > 2.02 MS(FD) ： m/z 690 ( 100¾ > M + ) » 689 (70% )691 -(59% ^ M + H) - 704 (20% ) UV(EtOH) ： λ max 244nm(e 10- 328) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 294672 A 6 B6 五、發明説明（） IR(CHC13) ： 3700 > 3600^ 3550-3350 (br) « 3420 ^ 2975 ， 1700 ， 1675 ， 1620cm-1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂. 經濟郎中央標哗局員工消費合作杜印製 •線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發)

Claims (1)

  1. A? B7 C7 ------D7_ 六、申請專利範面 成份 A83543K, A835430, A83543P, A83543U, A83 543V， A83543W與A83543Y之結構不同於過去曾述及之化合物，本 發明化合物具有過去未曾述及之中性糖：成份A83543K， A835430及 A8 3 54 3 Y 具有一個中性糖稱為α -2，3-二-0-甲基鼠李糖；成份Α83543Ρ與A83543W具有之中性糖 稱爲2-0-甲基鼠李糖；成份A83543U與A83543V具有之中性 糖稱為3-0-甲基鼠李糖。 新穎Α83543成份可選擇性脫除胺基糖，產生新穎之 Α8354 3假糖苷配基化合物，稱為式3化合物。此等化合物 為本發明另一個方面，且係式1化合物，式中R1為氫。 Α8 3543Κ » AS35430 > Α83543Ρ - A83543U - A83543V < A83 543W及AS3543Y選擇性脫離胺基糖後，分別產生AS3543K 假糖苷配基化合物，AS35430假糖苷配基it:合物，AS3543P 假糖苷配基化合物，A83543L;假糖苷配基化合物，AS354 3V 假糖苷配基化合物，A83543W假搪苷配基化合物，及Α8 354 3 Ϊ 假糖苷配基化合物。此等化合物如下式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局R工消費合作社印製 OH
    〇r21
    OR22 —30 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 χ 297公釐） A7 B7 C7 D7 〃、申請專利範園 A83543K可經過適當酸中和，形成酸加成鹽。 酸加成鹽特別適用。代表性之合適鹽類之包括彼等依 檫準反應，與有機酸及無機酸形成之鹽類，此等酸類如， 例如：硫酸，鹽酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，檸樣酸，乳酸 ，顏果酸，富馬酸，膽酸，帕莫酸（pamoic acid)，粘酸 ，麩胺酸，樟腦酸，戊二酸，羥基乙酸，酞酸，酒石酸， 甲酸，月桂酸，硬脂酸，水楊酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨 酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸等類似酸類。 為了便於下文討論，生產A83543 A之菌種指定如下 :A83543.1 * AS3543.3 ， AS3543.4 ，及 AS3543.5 ° 亦將一種生產A83543K之新菌Μ指定為A83543.8 。 AS3543.1， Α83543.3， Α83543.4， AS3543.5， AS3543.6, Α83543.7，A83543.S及Α83543.9之培養物已經存放起來 ，且成爲美國農部農業硏究服務處中西部地區硏究中心（ Midwest Area Regional Research Center,Agricultural Research Service * United States Department of Agricul ture)之保存培養物收集中心之一部份，可自該中 心依下列登錄號公開取得： ...................................................^..............................訂…·..........................疼 *. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發) AT B7 C7 D7 六、申請專利範® 奮例L A83543分析法 下列分祈性高效液相層析法（HPLC)適用於追蹤生產 A83543K » A835430 > A83543P > A83543U > A83543V » A83543W，A83543Y及其他A83543成份之醱酵作用： 取自全汁液中之樣本經3倍體積乙腈稀釋，自菌絲體 中萃取物質。所得溶液再經0.45微米聚四氟（PTFE)濾紙過 濾，先去除顆粒物質後再注入HPLC分析糸統中。使用含100 毫克/毫升濃度之純A83543 A之甲醇溶液作為分析法之外 檫準，且所有A83543成份之尖峰面積均與此校正曲線成相 關性，即可測得各成份之濃度。 管柱單體：Y M C - P A C K 4 . 6 X 10 ϋ - Μ Μ 1 D 管柱，5 w 球狀， 1 2 0 A (Υ Μ C Inc. > Morris Plains- N J) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 移動相：含 0 · 0 5 % 乙酸銨之（.:丨 U C N / M e 0 H / H 2 0 ( 3 : 3 : 2 ) 流速：2毫升/分鐘 5 ϋ η πι Α83543Α 1 5 . 5 2分鐘 Α83543Κ 8 . 1 〇分鐘 AS35430 1 i . 4 0分鐘 Α83543Ρ 6 . 4 0分鐘 A83543U 5 . 22分鐘 AS3543V 7 . ϋ 5分鐘 AS3543W S . 4 7分鐘 Α83543Υ ή . 1 2分鐘 •綠. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货) A7 B7 C7 一- _____D7__ 六、申請專利範面 窗例P 由培養物犯壯18538(六83543.4)製備4835431(與六835430 A .振盪燒瓶醱酵 使用呈冷凍乾燥小粒或保持在液態氮中之懸浮液形式 之史賓多泡酵母NHRL18538培養物來接種組成份如下之營 養性培養基： (請先聞讀背面之注意事項再瑱窝本頁) •装· •訂· 綠· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 營養性培養基1 成 份 用量（克） 酵素水解之酪蛋白" 30 S孝母萃物 3 MgS04 * 7Ha0 2 葡萄糖 10 去離子水 適量至1升 PH6. 2，M NaOH調至 ρΗ6· 5 N Z Amine A，Sheffield Products，Norwich > N Y 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐)
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