TW273509B - Method for rapidly building image space relation using plane filtering limitation - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 273509 A7 B7 五、發明説明（1 ) 血液凝固之過程（血栓形成）係由導致凝血梅形成之複 雜蛋白質水解階式反應所引起。凝血酶可經蛋白質水解而 移除溶於血漿中之纖維蛋白原Αα及B/3 -鏈之活化作用肽 ，啟始不溶性纖維蛋白之形成。 目前係藉由施用肝素及香豆素而進行抗凝血作用。非經 腸道之藥理控制為血及血栓形成係基於肝素之使用可抑制 凝血酶。肝素係經促進内生性抗凝血_1(其為生理上主 要之凝血酶抑制劑）之抑制作用而間接地對凝血酶作用。 因為抗凝血酶II在血漿中之量不定·且因表面结合性凝血 酶對該間接機制有抗性，肝素治療可能無效。由於某些凝 血分析被認為和功效及安全有關，一般係以凝血分析（特 別是經活化部份凝血激酶時間（ΑΡΤΤ)分析）監控肝素之含 量。香豆素可經由阻斷凝血原酶合成中之轉譯後7 -羧基 化作用而阻礙凝血酶之生成。香豆素因作用機制之故，作 用出現媛慢，係於施用後6-24小時出現。此外，其並非選 擇性抗凝血劑。香豆素亦需藉凝血分析（特別是凝血原酶 時間分析）監控。 茲Μ下文扼要說明凝血作用之酵素糸統，俾利對本發明 之瞭解。凝血糸統有時稱·^為凝血階式反應，將其視為連瑣 反應最適當，其依續將酵素原活化成活性絲胺酸蛋白酶而 最後導至凝血酶之生成。凝血酶經有限之蛋白質水解而使 血漿纖維蛋白原轉化成不溶性膠，即纖維蛋白。凝血階式 反應中之兩個主要關鍵為凝血因子X經凝血因子IXa轉化 成凝血因子Xa，及凝血原酶經凝血因子Xa轉化為凝血酶。 本紙伕尺度通用中國固家榡率（CNS ) A4現格（210x297公釐） ---------裝------訂-----f球 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 273509 A7 B7 五、發明説明（2) 該二反懕均係於细胞表面進行，特別是血小板内皮细胞 之表面，且二反應均需輔助因子。主要之輔助因子即V及 VDI,其係呈相對不活化之前驅物於血中循環，但當最初少 數之凝血酶分子形成後，凝血酶經由有限之蛋白質水解作 用而活化該等輔助因子。經活化之輔肋因子即Va及VBIa , 可加速（約十的三次方倍）凝血原酶至凝血酶與因子X莹 因子Xa之轉化作用。 經活化之蛋白質C極度偏好水解及不可逆地破壞兩種血 漿蛋白質基質。該等血漿蛋白質基質為呈活化態之凝血輔 助因子V及VB1(分別為輔因子Va及Via )。經活化之蛋白 質C僅最低度地降解該不活化前驅物，即凝血因子V及堋 。業經顯示，犬隻體内之經活化蛋白質C可急刺增加主要 之生理性纖維水解酵素（組織胞漿素原活化劑）於循環血 中之量。 不過，蛋白質C之活化作用涉及凝血酶（其為凝血階式 反應中之最終絲胺酸蛋白酶）及内皮细胞胞膜結合性糖蛋 白（凝血調節素，thrombomodulin )。凝血調節素可與凝 血酶形成緊密之1 : 1化學> 量複合物。當與凝血酶複合時 ，凝血調節素可實質上修飾凝血酶之功能性質。在凝血過 程中，凝血酶一般可使纖維蛋白原凝固、活化血小板、並 將凝血_助因子V及V10轉化成其活化態，即Va及Via 。凝 血酶可單獨作用而活化蛋白質C ,但作用非常媛慢且效率 差。相對地，在與凝血調節素所形成之1:1複合物中之凝 本紙張尺度遑用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） .— 一γ裴------訂-----4沭 ί靖先閎碛背面之注意事項再填寫本頁} 273509 a? B7 五、發明説明（3 ) 血酶則無法使纖維蛋白原凝固、不能活化血小板，無法使 凝血因子V及VI轉化成活化態。凝血酶：凝血調節素複合 物可促進蛋白質C之活化速率，凝血酶：凝血調節素複合 物之蛋白質活化速率常數較凝血酶單獨之速率活化常數高 20，000倍。 因此，經活化之蛋白質C係一種抗栓塞劑，其治療指數 較他種抗凝血劑為廣，如肝素及口服羥基香豆素型抗凝血 劑，如殺鼠靈（warfar in )。無論是蛋白質C或者經活化 之蛋白質C,至凝血酶在某些局部位置生成後才有作用。 事實上，經活化之蛋白質C無凝血海則無效，因為凝血因 子V至Va與V1D至VIDa之轉化作用需要凝血酶。如前述者， 該兩種輔助因子之活化態為經活化之蛋白質C所偏好之基 質。進入患者體中時，蛋白質C酵素原在凝血酶生成之前 均不活化。無凝血調節素：凝血酶複合體，則蛋白質C酵 素原轉化成經活化之蛋白質C之速率極低。 本發明係有關本發明如下文所述之化合物可增加凝血調 節素表現並具有口服生物可利用性之發現。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一種增加凝血調節素表現之方法，其包含將 有效量之式（I )化合物及"其豁藥可接受鹽或溶合物施用於 需治療之人 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 273509 A7 B7 五、發明説明（4)
其中R1及R3各為氫、-CHr-C-Ui-Ce烷基）或-C-Ar ,其 中Ar為視情況經取代之苯基； R2係選自吡咯啶基、六亞甲基亞胺基及六氫吡啶基。 本發明亦包括一種抑制栓塞性疾病或病況之方法，其包 括將有效量之式（I )化合物施用於需治療之人。 本發明尚包括一種增強蛋白質C活化作用之方法，其包 括施用式（I )化合物。 本發明係闞於一群選擇性之式（I )2-苯基-3-芳釀基笨 并噻盼化合物可用於增加凝血調節素表現之發現。本發明 方法係將可有效增加凝血調節素表現之劑量之式（I )化合 ί物或其K藥可接受鹽或溶合物施於需要之人或哺乳動物。 本發明方法包括視需要而為之翳蔡治療及/或預防性處理 Ο 抑制涵括其一般所接受之意義，包括阻礙、預防、限制 、減緩或逆轉。 1 羅西芬（Raloxifene )係一種本發明之化合物，為R1及 R3為氫且R 2為卜六氫吡啶基之式（I )化合物之鹽酸鹽。 —般而言，該化合物係與習用之佐劑，稀釋劑或載劑一 起調配.壓縮成錠劑，或數成便於口服之酏劑或溶液劑， 或藉肌肉或靜脈注射途徑施用。該化合物可經皮施用，且 本紙浪尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I--( '裝------訂-----4涨 (請先M讀背面之注意ί項再填寫本頁) 273509 A7 B7 五、發明説明（5 ) 可調製成延遲釋放劑型等。 本發明方法所用化合物可依已知之方法製備，如美國專 利第 4,133,814, 4,418,068 及 4,380,635 號所詳述者，此 等文獻為本文之參考。大體而言，該方法係以具6-羥基及 2-(4 -羥基苯基）基Η之笨并[b]噻吩為起始物。該起始化 合物經保護、醯化及去保護而形成式（I )化合物。前述美 國專利揭示此等化合物之製備實例。視情況經取代之苯基 运括經Ci-Ce烷基、Ca-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟 或三（氟或氛）甲基單或二取代之笨基。 本發明方法所用之化合物可與廣泛種類之有機及無機酸 及鹼形成醫藥可接受酸及鹼加成鹽，其包括常用於藥劑化 學之生理可接受鹽。此等鹽類亦構成本發明之一部份。用 於形成鹽之典型無機酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸 ，硫酸，磷酸及次磷酸等。亦可使用衍生自有機酸之鹽， 該有機酸諸如脂族單元及二元羧酸，烴苯基取代之烷酸， 羥烷酸及羥烷二酸，芳族酸，及脂族及芳族磺酸。因此， 醫藥可接受鹽包括乙酸鹽，苯乙酸鹽，三氣乙酸鹽，丙烯 酸鹽，抗壊血酸鹽，笨甲酸鹽，氯笨甲酸鹽，二硝基苯甲 酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲> 基笨甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽， 0 -乙醢氧基苯甲酸鹽，萘-2-苯甲酸鹽，溴化物，異丁酸 鹽，笨丁酸鹽，卢-羥基丁酸鹽，丁炔-1,4 -二酸鹽，己 炔-1,4 -二酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，氣化物，肉桂酸鹽， 檸樣酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，羥乙酸鹽，庚酸鹽， 馬尿酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，順丁烯二酸鹽，羥丁烯二 -8 - 本紙張尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4礼格（2丨0X297公釐） ^^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、»! 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 經濟部中央橾準局男工消費合作杜印裝 273509 A7 B7 五、發明説明（6) 酸鹽，丙二酸鹽，笨乙醇酸鹽，甲磺酸鹽，菸鹼酸鹽，異 菸鹼酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，酞酸鹽，對呔酸鹽，磷酸鹽 ，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔 酸鹽，丙酸鹽，苯丙酸鹽，水楊酸鹽，癸二酸鹽，琥珀酸 鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽 ，亞硫酸氫鹽，磺酸鹽，笨磺酸鹽，對-溴笨磺酸鹽，氯 苯磺酸鹽，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，甲磺酸發，萘_ 1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，對甲-笨磺酸鹽，二甲笨磺 酸鹽，及酒石酸鹽等。較佳之鹽為鹽酸鹽。 醫藥可接受之酸加成鹽通常係藉式（I )化合物與等冥耳 或過量之酸反應而形成。反應物通常係於相容之溶劑中混 合，如乙醚或苯。該鹽通常係於約1小時至10日内由溶液 中析出，可藉過滤或習知之方法汽提溶劑而使之分離。 常用於形成鹽之鹼包括氫氧化銨，鹼金屬及鹼土金靥氫 氧化物，碳酸鹽，及脂族及一级，二级及三鈒胺，脂族二 胺。特別可用於製備加成鹽之鹼包括氫氧化铵，碳酸鉀， 甲胺，二乙胺，乙二胺及環己胺。 翳藥可接受鹽與其母化合物相較，通常具較高之溶解度 ，因此較易配製成液體或乳劑。 路藥姐合物可藉此技f已知之方法製備。例如，可使化 合物與常用佐劑，稀釋劑或載劑調製成錠劑，膠II劑，懸 浮液劑及粉劑等。適用於該調配物之佐劑，稀釋劑及劑 包括：填料及增量劑，如澱粉，糖，甘兹酵及砂酸衍生物| ;黏合劑，如梭甲基纖維素及他種纖維素衍生物II鹽 -9 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4現格（2丨0 X 297公釐） Π裝------訂------4课 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 273509 五、發明説明（7 ) ，明膠及聚乙烯吡咯啶萌；濕潤劑，如甘油；崩解劑，如 碳酸鈣及碳酸氫納；溶離延遲劑，如石蠟；吸收加速劑， 如四級銨化合物；界面活性劑，如鯨蠟醇，甘油單硬脂酸 酯；吸附載劑，如高嶺土及膨土；及潤滑劑，如滑石粉， 硬脂酸鈣及鎂，與固態聚乙二醇。 該化合物亦可製成便於口服之酏劑或溶液劑，或逋於非‘ 經腸道施用之溶液劑，如用於肌肉，皮下或靜脈注射。此 外，該化合物適於製成延遲釋放劑型或類似者。該劑型可 製成使活性成份僅於腸道或較佳係於腸道之特定部位釋放 ，可能的話係於一段時間内釋放。可使用例如聚合性物質 及蠟作為包衣，外膜及保護性基質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 『 '裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 增加凝血調節素表現、抑制栓塞性疾病或病況、或增強 蛋白質C活化作用所需之本發明式（I )化合物之特定劑量 依病症之嚴重性與性質，施用途徑，與相闞因素而異，其 可由輅師所決定。一般而言，可接受之每日有效劑量介於 約0.1至約1000毫克，更典型為介於約50至約200毫克。 需治療之個體每日服用該劑量一至約三次，或視需要更多 次，Μ有效增加凝血調節素表現、抑制栓塞性疾病或病況 、或增強蛋白質c活化作*用。 如帶有像六氬吡啶環等之鹼性基團之藥劑之習用施用法 .一般較佳者係施用呈酸加成鹽之式（I)化合物。該化合 物亦適於口眼_用。下示口服劑型可適用於該目的。 讁配物 下文調配物中”活性成份”係指式（I )化合物。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Μ現格（21〇χ297公釐） 273509_五、發明説明（8 ) A7 B7 調配物 明膠膠囊 以下示成份製備硬明膠膠囊 成份 活性成份 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽酮液體，350厘沲 量（毫克/膠囊） 0.1-1000 0 - 650 0 - 650 0 - 15 將成份摻合，通過美國篩目第45號篩，並將其填充至硬 明膠膠囊中。 已製備之羅西芬膠囊調配物之實例如下示： 調配物2 :羅西芬膠囊 量（毫克/膠囊） 1 112 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製 成份 羅西芬 澱粉，HF 澱粉可流動粉末 矽_液體，3 5 0厘沲 調配物3 :羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽嗣液體，3 5 0厘沲 調配物4 :羅西芬膠囊 成份 225 .3 量（毫克/膠囊） 5 108 225.3 量（毫克/膠囊） 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 273509 A7 B7 五、發明説明（9) 羅西芬 澱粉，N F 澱粉可流動粉末 矽酮液體，350厘沲 調配物5 :羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽酮液體，350厘沲 3.0 上述特定調配物可依合理差異而改變。 Μ下示成份製備錠劑調配物： g固配物fi :錠劑 10 103 225.3 量（毫克/膠囊） 50 150 397 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份 活性成份 微晶纖維素 發煙二氧化矽 硬脂酸 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 量（毫克/錠） 0.1-1000 0-650 0-650 0- 15 混合各成份，將之壓製城錠。 或者，依下示者製備每錠含0.卜1000毫克活性成份之錠 劑： 調配物7 :錠劑 成份 量（毫克/錠劑） 活性成份 0.1-1000 -12 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 273509 五、發明説明（10 ) 澱粉 45 微晶纖維素 35 聚乙烯吡咯啶_ 4 (10¾水溶液） 羧甲基纖維素納 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石粉 1 使活性成份，澱粉及纖維素通過美國篩目第45號篩，充 分混合。混合聚乙烯吡咯啶酮溶液與生成之粉末，然後通 過美國篩目第14號篩。於50 - 60¾下乾燥所得顆粒，通過 美國篩目第18號篩。然後將先前通過美國篩目第60號篩之 羧甲基纖維素納，澱粉，硬脂酸鎂及滑石粉加至顆粒中， 混合後，於製錠機上壓製成錠。 依下示者製備每5毫升劑量含0.1 -1000毫克藥劑之懸浮 液： 調配物8 :懸浮液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 成 份 量（毫克/5毫升 活 性 成 份 0. 1 - 1 000¾ 克 羧 甲 基 纖 維素钠 J 50毫 克 糖 漿 1 . 25毫 克 笨 甲 酸 溶 液 0. 10 毫 升 香 料 足 量 色 素 足 量 純 化 水 加至5毫 升 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ说格（210X297公嫠〉 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 Α7 273509 Β7 五、發明説明（11) 使藥劑通遇美國篩目第45號篩，使其與羧甲基孅維素納 及糖漿混合，形成均勻糊劑。以些許水稀釋笨甲酸溶液， 香料及色素，攪拌中加入。然後加入足量之水至所需體積 0 本發明進一步之具體實施例$關於治療人類或哺乳動物 中需抑制栓塞疾病之病症。栓塞性疾病或病況，或血栓性 栓塞疾病包括多種涉及血管内凝血之後天性病症，包括深 部靜脈栓塞、肺部血栓、心肌缺血、心肌梗塞、腦性栓塞 、一般狀態、局部過凝血態及全身性姐損傷（因其與炎症 反應有關）、微動脈栓塞、周邊動脈栓塞、起因於心臓或 周邊動脈之血栓、急性心肌梗塞、栓塞性中風、及擴散性 血管内凝血。擴散性血管内凝血係多種病症之併發症，包 括大創傷、大手術、中暑、敗血症、急性與慢性肝病、惡 性腫瘤，包括固態腫瘤、白血病及淋巴瘤、各種细菌性、 真菌性、寄生蟲性與病毒性感染、產科併發症、溶血過程 、心因性休克、任何原因之循環癱瘓、嚴重漸進性中風、 蛇咬傷、膠原蛋白血管疾病、暴發性紫斑病、急性胰臓炎 、過敏性血管炎、紅血球過多症、血小板過多症及潰瘍性 结腸炎等。雖尚未經發現'但可能於血栓性栓塞患者體内 ，凝血調節素之表現有先天之缺陷。可Μ式（I )化合物作 為該種病患之急性治療。 亦相信式（I )化合物可用於治療栓塞性中風。凝血調節 素在腦部血管之含量低，因此，調升其量對栓塞性中風重 要。現今，中風一般並不使用習知之抗凝血劑治療。雖然 -14 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4说格（210Χ 297公釐） I--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 273509_ 五、發明説明（12 ) Μ肝素或口服抗凝血劑治療中風偶爾有效，但具有使血流 S梗塞腦部區域因而使伴随中風出現之神經性缺陷惡化之 高危險性。 再者，亦相信本發明化合物可用於治療急性心肌梗塞， 因為證據顯示，凝血調節素及衍生物之主要作用機制（即 活彳b蛋白質C抗凝血劑途徑）係對循環系統動脈產生抗血 检作用並降低重灌注傷害之極有效方法。目前對急性心肌 梗塞解检劑之試驗與動物實驗顯示，以肝素作為對循環系 統動脈產生作用之抗血栓劑之輔助治療相當無效。 此外，咸信本發明化合物可用於治療擴散性血管内凝血 ("DIC”）。實驗證據顯示，諸如IL-i、TNF及LPS内毒 素等之炎症反應調介物可急剌地調降凝血調節素於内皮细 胞上之表現，使得蛋白質C抗凝血途徑之活化不全。已有 多數臨床試驗將肝素及口眼抗凝血劑施用於擴散性血管內 凝血之患者，但該等試驗之结果令人失望。典型地，擴散 性血管内凝血之患者出現廣泛之微循環血栓，常伴隨嚴重 因主要凝血因子耗盡之出血問題，該因子首經活化，然後 在廣泛微循環性纖微蛋白血栓形成之期間被不活化。 經濟部中央橾率局貞工消费合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 因為凝血調節素為多種炎症反應調介物所調降，該化合 物較佳之用途為改菩與微血管血栓有關之炎症狀況。其可 廣泛地包括任何出現顯著血管内皮功能不全之病況，如發 生於敗血症、涉及主要組織損害及創傷之傷害、全身性炎 症反懕症侯群、敗血症侯群、敗血性休克及多發性器官功 能不足症侯群（包括DIC )中者。 -15 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 273509 a7 _B7 五、發明説明（13 ) 證據顯示習用之抗凝血蔡劑，特別是殺鼠靈，可用於治 療擴張性惡性腫瘤。多數腫瘤细胞可產生引發凝血糸統活 化作用之物質而導致局部纖微蛋白沉積。該等纖微蛋白沉 積之功能類似一”網"，癌症细胞可於其中分裂成轉移病 灶。一臨床研究顯示，除了接受癌症化學治療Μ外尚服用 殺鼠靈Μ治療肺部小细胞瘤之患者，較僅接受化學治療之 患者存活較久，且轉移病灶蔓延較少。不過，該研究中所 用之癌症化學治療較今日臨床腫瘤學所認為適當之強度低 。強度較高之癌症化學治療則幾乎均造成血小板數之急剌 下降，血小板減少症加上殺鼠靈治療使病患面臨令人無法 接受之高程度嚴重出血併發症危險性。 預期該化合物在其他血液凝固作用為基礎病程或繼發性 病理起源之疾病中有作用，如癌症，包括轉移，炎症性疾 病，包括闞節炎，及糖尿病。該抗凝血化合物係口服、非 經腸道施用，如靜脈输液（iv)、肌肉注射（in)或皮下注射 (sc) 〇 經濟部中央梂丰局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明方法亦可與血塊溶解劑併用，如姐織胞漿素原活 化劑（tPA),經修飾tPA ,鍵激酶（streptokinase )或 尿激酶（u r· 〇 k i n a s e ) , 降低重灌注傷害。若已產生血 塊且動脈或靜脈被阻塞時（完全或部份），通常使用血塊 溶解劑。本發明可於胞用該溶解劑之前或同時使用，或於 單獨施用溶解劑後繼之使用、或與溶解劑一起施用，更佳 者係與阿斯匹番一起施用以防止血塊再度形成。 本發明方法亦可與血小板糖蛋白Ilb-IIIa受體拮抗劑併 -16 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 273509 at _______B7 五、發明説明（W ) 用，K抑制血小板聚集。本發明化合物可於施用 Ilb-IIIa受體拮抗劑之前或同時施用，或於其後施用，以 預防血塊再度形成。 本發明方法亦可與阿斯匹靈併用。本發明化合物可於_ 用阿斯匹靈之前或同時施用，或於其後施用，以預防血塊 形成及再形成。如前述者，較佳者，本發明化合物係與血 塊溶解劑及阿斯匹靈併用。 試賒方法 分析1 為進一步暸解式（I )化合物對血管平滑肌细胞之作用及 其增強抗凝血作用之角色，需研究凝血調節素（TM)於該等 细胞表面之活性之變化。亦可使用式（I )化合物逆轉/修 正傾向於調降該等细胞表面上TM活性之調介物之作用。 將約40,000 - 80,000預經繼代之内皮（動脈、靜脈或微 血管）或血管平滑肌细胞植入24小格细胞培養皿中，培養 至融合。續K漢氏緩衝生理溶液（HBSS)或無血清培養基沖 洗二至三次。24小時後，將各種濃度（微莫耳至低於微微 莫耳）之式（I)化合物加入细胞中，進行三重覆。陰性對 照姐细胞係培養於每格^等量載劑之無血清培養基中。 係使用雙向醢胺水解分析為進行细胞表面TM活性测量之 方法。於該分析之第一相中，在M HBSS或SFM沖洗细胞之 後，將0.4毫升含有人類蛋白質C(終濃度11.2微克/毫 升）及人類α-凝血酶（終濃度0.1NIHU /毫升）之SFM 加至细胞單暦，於3 7 C、5 S! C 0 2下恆溫培養。於1 5 , 3 0及 -17 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） --------Ί装------訂------^線 - -·-... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 278509 __B1 五、發明説明（15 ) 45分鐘時，由各格移除1〇〇微升培養基，於37Ί〇下加至含 於微滴定格中之50微升過量水蛭素（20抗凝血梅U /毫升 )5分鐘，以使進一步之凝血酶活性终止。在無细胞之情 形下，如前述者，M SF Μ與蛋白質C及凝血_為陰性 對照姐，進行類似之處理。 於該分析之第二相中，將50微升之3 mM蛋白質C螢光基 質2366加至處理過之培養基/水蛭素混合物中，Μ自動 培養皿判謓器量測0D4O5 ，監控ΤΜ活性之動力學4分鐘。 該動力學分析完成後，MBCA法進行總蛋白質之测量。以 增加％表示最終之TM活性。化合物A係R1及R3為氫而R2為 1-吡咯啶基之式（I )化合物。 化 合物A TM活性 a « (η Μ) .(增加.衾 1 x ι〇-4 14 1 x ι〇-2 15 1 x ίο-1 15 1.00 17 10 . 00 17 分析2 使用美國專利第5,009, 889號（其本文之參考）所$之 大腸桿菌誘發性敗血症之狒拂橫式說明式（I )化合物^乍為 抗血栓劑之作用，及其改善炎症反應引起之内皮功能不足 之功效。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家梂隼（CNS ) A4«l格（210X297公釐） I I I I I n I M 裝 I I I I I 訂— {球 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 273509_ϋ 五、發明説明（16) 表影 素之 節面 調正 血生 凝產 對徵 中特 法等 析率 分速 之化 述活 上 C 一 質 任白 <ff S § 可或 物病 合疾 化性 明塞 發检 本、 現 響 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
9 IX 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公告本 申請曰期 83.12.19 案 號 83111836 類 別 (以上各攔由本局i/·^) 修正補充输Θ心产 A4 C4 修正頁（85年元月）273509 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 發明 新型 專利説明書…^ 發明 一、新型名稱 中’文 增加凝血調節素（THROMBOMODULIN)表現之組合物 英文 "COMPOSITIONS FOR INCREASING THROMBOMODULIN EXPRESSION" 姓 名 1. 大衛·史考特·卡納克 2. 布萊恩·威廉·葛林納爾 __發明， 國 籍 均美國 一創作Λ 住、居所 1, 美國印第安那州印第安那普利市東朵洛南街7040號 2. 美國印第安那州印第安那普利市東Π街3625號 • 姓 名 (名稱） 美國禮來大藥廠 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國印第安那州印第安那普利市禮來公司中心 1_____1 代表人 姓 名 彼得· G *史君格 -1 - 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準( CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    丨修正 ;補充本以丨， J73509 弟83111836號專利申謓荼 虫文申請專利節園修7F± (_叫、 六、申請專利範圍 —種用於增加凝血調節素（thrombomodulin )表提之發 藥組合物，其含有下式化合物 I n H ϋ I ϋ I I n ·1 tfll n n n I (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) "tf 份 成 性 ;活 -C基為 C1啶物o-.u ‘，!%合 /-C基氬劑 、苯六溶 H3之及或 -C代基鹽 、取啶受 氫經咯接 為況吡可 各情自藥 R3視選醫 中及為係其 其 pArR2或 或 Λ}/ 基 烷 中 其 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該 中 其 物 合 姐 藥 醫 之 項 1± 第 圍 範 利 專 請 申 據 根係 物 合 線
    本紙張尺度適用中國國家標準（CN^A4規格（MO X Μ7公釐） 經濟部中央標準局R工消費合作社印焚 273509 b? C8 D8 六、申請專利範圍
    或其鹽酸鹽。 3· 一種用於抑制栓塞性疾病或病況之醫藥組合物，其含 有下式化合物 m
    (I) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 I D I I n n · n n n n n I n (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局w工消贽合作社印製 273509 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其R1中R2或根物 或一有
    ----------^ —裝 訂 j 線 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中'國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 273509 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    ,.OCH2CH2—R-
    太紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2Q7公釐）
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