JPH07196496A - トロンボモジュリン発現を増大するための医薬組成物 - Google Patents

トロンボモジュリン発現を増大するための医薬組成物

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JPH07196496A
JPH07196496A JP6314544A JP31454494A JPH07196496A JP H07196496 A JPH07196496 A JP H07196496A JP 6314544 A JP6314544 A JP 6314544A JP 31454494 A JP31454494 A JP 31454494A JP H07196496 A JPH07196496 A JP H07196496A
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thrombin
thrombomodulin
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David S Calnek
デイビッド・スコット・カルネック
Brian W Grinnell
ブライアン・ウィリアム・グリンネル
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 トロンボモジュリン発現を増大する方法、血
栓症障害または事象を抑制する方法、およびプロテイン
Ｃの活性化率を増大する方法を提供する。また、該方法
に使用する医薬組成物を提供する。 【構成】 本発明の方法は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、必
要とするヒトに投与することより成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】血液凝固、すなわち血栓症の過程は、トロ
ンビンの形成をもたらす複雑なタンパク分解カスケード
により誘発される。トロンビンは、血漿中に溶解してい
るフィブリノゲンのＡαおよびＢβ鎖から活性化ペプチ
ドをタンパク分解的に取り出し、不溶性のフィブリンの
形成を開始させる。
【０００２】現在、抗凝固は、ヘパリンやクマリンの投
与によって為されている。凝固や血栓症の非経口的な薬
理学的制御は、ヘパリン使用によるトロンビンの抑制に
基づく。ヘパリンは、内因性アンチトロンビンIII(トロ
ンビンの主要な生理的抑制物質)の抑制効果を促進する
ことで、トロンビンに間接的に作用する。アンチトロン
ビンIIIのレベルは血漿中で種々に変化し、また表面結
合したトロンビンはこういった間接的な機序には耐性で
あるらしいので、ヘパリンは無効な処置となる場合があ
る。特定の凝固アッセイは効率と安全性を伴うべきと考
えられるので、通常はヘパリンのレベルを凝固アッセイ
(特に、トロンボプラスチン半活性化時間(the activate
d partial thromboplastin time)(ＡＰＴＴ)アッセイ)
でモニターする。クマリンは、プロトロンビンやこうい
ったタイプの他のタンパクを合成する際の翻訳後γ−カ
ルボキシル化を阻害することで、トロンビンの産生を妨
げる。このクマリンの作用機序により、クマリンの効果
は、投与後６〜２４時間といったようにゆっくりとしか
発現し得ない。さらに、クマリンは選択的な抗凝固物質
ではない。クマリンもまた、凝固アッセイ(特に、プロ
トロンビン時間アッセイ)によってモニターする必要が
ある。
【０００３】本発明をもっとよく理解してもらうため、
以下に凝固酵素系の要約を説明する。時に「カスケー
ド」と称される凝固系は、チモーゲンを活性セリンプロ
テアーゼへと連続的に活性化し、最終的にはトロンビン
酵素の産生をもたらす反応を包含する連鎖反応として最
もよく理解される。トロンビンは、限定タンパク分解に
より、血漿フィブリノゲンを不溶性ゲル、すなわちフィ
ブリンへと転化する。凝固カスケードにおける２つの重
要な事象は、凝固因子ＩＸＡによる凝固因子ＸのＸaへ
の転化、および凝固因子Ｘaによるプロトロンビンのト
ロンビンへの転化である。
【０００４】これらの反応は共に細胞表面、とりわけ血
小板の内皮細胞表面上で起こり、また両反応共、補助因
子を必要とする。主要な補助因子、すなわちＶおよびＶ
III因子は比較的不活性な前駆体として循環している
が、最初のトロンビン分子が幾つか形成されると、トロ
ンビンが限定タンパク分解により補助因子を活性化す
る。活性化された補助因子、すなわちＶaおよびＶIIIa
は、プロトロンビンのトロンビンへの転化およびＸ因子
のＸa因子への転化の両者を共に３桁の大きさまで促進
することである。
【０００５】活性化プロテインＣは、加水分解すること
で不可逆的に破壊する２つの血漿タンパク基質を圧倒的
に好む。これらの血漿タンパク基質は、凝固因子Ｖおよ
びＶIIIの活性化型(各々、補助因子ＶaおよびＶIIIa)で
ある。活性化プロテインＣは不活性な前駆体、すなわち
補助因子ＶおよびＶIIIを最小限度でしか減成しない。
活性化プロテインＣは主要な生理的フィブリン溶解酵
素、すなわち組織プラスミノーゲン活性化因子の循環レ
ベルを急激に増大させることが、イヌにおいて示され
た。
【０００６】しかし、プロテインＣの活性化には、凝固
カスケードにおける最後のセリンプロテアーゼであるト
ロンビン、および内皮細胞膜に結合した糖タンパクであ
るトロンボモジュリンが絡む。トロンボモジュリンは、
トロンビンと１:１の化学量論的な堅い複合体を形成す
る。トロンボモジュリンがトロンビンと複合体を形成す
ると、実質的にはトロンビンの機能特性が変わる。通
常、トロンビンは凝固経路においてフィブリノゲンを凝
固し、血小板を活性化して、凝固補助因子ＶおよびＶII
Iを転化して、それらの活性型、すなわちＶaおよびＶII
Iaとする。トロンビンはプロテインＣを活性化するのに
単独で作用するが、ただ非常に遅くて非能率的である。
これとは対照的に、トロンビンがトロンボモジュリンと
１:１の複合体を形成すると、フィブリノゲンを凝固せ
ず、血小板を活性化せず、また凝固因子ＶおよびＶIII
をそれらの活性型へと転化しない。トロンビン：トロン
ボモジュリン複合体はプロテインＣの活性化を促進し、
トロンビン：トロンボモジュリン複合体のプロテインＣ
活性化率の速度定数はトロンビン単独での速度定数より
も２０,０００倍も大きく高い。
【０００７】従って、活性化プロテインＣは、ヘパリン
といったような他の抗凝固物質やワルファリンといった
ようなヒドロキシクマリン型の経口用抗凝固物質より広
範囲にわたる治療指数を有する抗凝固物質である。幾つ
かの局所部位でトロンビンが産生されているうちは、プ
ロテインＣまたは活性化プロテインＣはいずれも有効で
ある。活性化プロテインＣはトロンビンがなくなると実
質的には無効となるが、これは、凝固因子ＶをＶaへ
と、またＶIIIをＶIIIaへと転化するのにトロンビンが
必要だからである。上記のように、これら２種の補助因
子の活性化型が活性化プロテインＣの好ましい基質であ
る。トロンビンが産生されるまでは、プロテインＣチモ
ーゲンを患者に注射しても不活性のまま残存するであろ
う。トロンボモジュリン：トロンビン複合体が存在しな
ければ、プロテインＣチモーゲンは、非常に低率でしか
活性化プロテインＣへと転化されない。
【０００８】本発明は、以下に定義したような本発明の
化合物がトロンボモジュリン発現を増大し、また経口に
よるバイオアベイラビリティーを有するという発見に関
する。
【０００９】本発明は、トロンボモジュリン発現を増大
する方法であって、式Ｉ
【化７】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量を、そのような増大を必要とす
るヒトに投与することより成る方法を提供する。本発明
はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供する。
【００１０】本発明はまた、血栓症障害または事象を抑
制する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量
を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することよ
り成る方法をも包含する。
【００１１】本発明はまた、プロテインＣの活性化率を
増大する方法であって、式Ｉで示される化合物を投与す
ることより成る方法をも包含する。
【００１２】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、トロンボモジュリン発現を増大
するのに有用であるという発見に関する。本発明により
提供される使用方法は、トロンボモジュリン発現を増大
するのに有効である、式Ｉで示される化合物または製薬
的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与
量を、必要とするヒトまたは哺乳類に投与することによ
り行う。本発明の方法は、適切な医学治療的処置および
／または予防的処置の両方を包含する。
【００１３】「抑制」という語は、その一般的に容認さ
れた意味を包含すると定義され、これには、遅延するこ
と、予防すること、拘束すること、緩徐すること、また
は回復させることが包含される。
【００１４】本発明の化合物の１つであるラロキシフェ
ンは、式Ｉで示され、Ｒ1とＲ3が水素、またＲ2が１−
ピペリジニルである化合物の塩酸塩である。
【００１５】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈
剤、または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もし
くは経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として
製剤化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与
する。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放
性投与形態等に製剤化することができる。
【００１６】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,418,０６８号および
同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立さ
れている手順に従って製造することができる［これらは
全て引用によって本明細書に包含される］。通例、その
製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始され
る。その出発化合物を保護し、アルキル化またはアシル
化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合物となる。
そのような化合物の製造例は、上述の米国特許に記載さ
れている。置換されていることあるフェニルには、フェ
ニル、およびＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(ク
ロロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されて
いるフェニルが包含される。
【００１７】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１８】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１９】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
【００２０】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００２１】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤、または担体と配合して、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。
そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の
例には、以下のものが包含される。デンプン、糖、マン
ニトール、およびケイ素誘導体といったような充填剤お
よび増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロール
といったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナ
トリウムといったような崩壊剤、パラフィンといったよ
うな溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったよう
な吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノス
テアレートといったような界面活性剤、カオリンおよび
ベントナイトといったような吸着担体、並びにタルク、
ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固
形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００２２】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００２３】本発明によれば、トロンボモジュリン発現
を増大し、血栓症障害または事象を抑制し、あるいはプ
ロテインＣの活性化率を増大するのに必要な、式Ｉで示
される化合物の個々の用量は、容体の重篤度および性
質、投与経路、並びに関連要因によって異なり、これら
は担当医師により決定されるであろう。通例、一日の許
容有効量は約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的
には約５０〜約２００mg／日である。そのような用量を
毎日１〜約３回、トロンボモジュリン発現を有効に増大
し、プロテインＣの活性化率を有効に増大し、あるいは
血栓症障害を有効に抑制するのに要すればそれ以上の回
数で、処置を必要とする対象患者に投与する。
【００２４】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。またそのような化合物を経口経路で投与す
るのも有利である。そのような目的のためには、以下の
経口投与剤形を利用できる。
【００２５】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
【００２６】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤以下の
成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２７】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。
【００２８】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２９】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００３０】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００３１】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００３２】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
【００３３】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００３４】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３５】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００３６】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３７】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００３８】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３９】さらなる態様において、本発明は、ヒトま
たは動物における、血栓症障害の抑制が必要とされる病
態の処置に関する。血栓症障害または事象、あるいは血
栓塞栓症疾患には、血管内凝固を伴う、広範囲にわたる
種々の後天的疾患病態が包含され、これには、深静脈血
栓症、肺動脈塞栓症、心筋虚血、心筋梗塞、脳血栓症、
全身病態、局所凝固性亢進病態、および炎症性過程が関
与するような全身化組織傷害、微小血管系動脈血栓症、
末梢動脈血栓症、心臓または末梢動脈から発生する塞
栓、急性心筋梗塞、血栓症発作、および散在性血管内凝
固が包含される。散在性血管内凝固は、重傷、大手術、
熱射病、敗血症、急性および慢性肝臓疾患を包含する多
数の疾患病態、固形腫瘍、白血病およびリンパ腫を包含
する悪性腫瘍、広範囲にわたる種々の細菌、真菌、寄生
虫およびウイルス感染、産科合併症、溶血過程、心原性
ショック、いろいろな原因による循環虚脱、激しい進行
性発作、ヘビの咬創、膠原血管障害、電撃性紫斑病、急
性膵炎、アレルギー性血管炎、真正赤血球増加症、血小
板血症、および特に潰瘍性大腸炎に対する合併症として
起こる。今だ発見されてはいないが、トロンボモジュリ
ン発現における先天的欠損が、血栓塞栓症問題を有する
患者において見受けられ得る。そのような患者における
急性エピソードは、式Ｉで示される化合物を用いての処
置を行いやすいであろう。
【００４０】式Ｉで示される化合物はまた、血栓症発作
の処置において有用であるとも考えられる。脳内血管中
ではトロンボモジュリンのレベルが低いことから、上方
調節(upregulation)することが血栓症発作において重要
となるであろう。現在では、通常、従来の抗凝固物質を
用いては発作を処置しない。ヘパリンあるいは経口用抗
凝固物質のいずれかを用いての発作の処置は、時に有利
ではあるが、脳の梗塞領域内へ出血することで発作に伴
う神経欠損を悪化させるという高い危険性を伴う。
【００４１】さらに、本化合物は、急性心筋梗塞の処置
において有用であると考えられるが、それは、トロンボ
モジュリンやこれから得られる誘導体の主な作用機序、
すなわちプロテインＣの抗凝固経路の活性化が循環系の
動脈サイドに抗血栓症効果を与え、再潅流傷害を減らす
非常に有効な手段を構成するという証拠があるからであ
る。急性心筋梗塞において、血栓融解剤を用い、動物実
験により現在行われている試みでは、付加物治療の場
合、ヘパリンは、循環の動脈サイドでは抗血栓症剤とし
て比較的無効であるように思われる。
【００４２】本化合物はまた、散在性血管内凝固(「Ｄ
ＩＣ」)の処置においても有用であると考えられる。イ
ンターロイキン(ＩＬ)−１、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、お
よびリポ多糖体(ＬＰＳ)内毒素といったような炎症性メ
ディエーターが、内皮細胞上でのトロンボモジュリン発
現を急激に下方調節(down regulate)することで、プロ
テインＣの抗凝固経路の活性化を不完全なものとすると
いう実験的証拠がある。大規模な臨床的試みにおいて、
散在性血管内凝固をおこしている患者にヘパリンおよび
経口用抗凝固物質を与えたが、これらの試みの結果は芳
しいものではなかった。散在性血管内凝固をおこしてい
る患者の特徴は、随伴性で多くは激しい出血問題を起こ
す微小循環を伴う広範囲の血栓(thrombi)を有すること
であるが、この出血問題は、広範囲にわたる微小循環の
フィブリン血栓が形成する間に最初は活性化され、後に
不活性化される必須凝固因子の「消費」が原因である。
【００４３】トロンボモジュリンは、種々の炎症性メデ
ィエーターにより下方調節されることから、本化合物
は、微小血管系血栓症を伴う炎症病態を治療する際に使
用するのが好ましい。概して、このことは、ＤＩＣを含
む、敗血症、重い組織傷害および重傷に伴う傷害、全身
性炎症応答症候群、敗血症症候群、敗血症ショック、お
よび多発性臓器機能不全症候群において起こるような機
能不全性血管内皮により示される幾つかの病態を包含す
るであろう。
【００４４】従来の抗凝固物質、特にワルファリンは、
侵入性悪性腫瘍の処置において有用であるという証拠が
ある。多くの腫瘍細胞は、凝固系を活性化するきっかけ
となる物質を産生することから、結果として局所的なフ
ィブリンの付着を起こす。これらフィブリンは、「細胞
巣」としての機能を担っており、このうち癌細胞は分裂
して転移病巣を形成し得る。ある臨床研究において、肺
の小さな癌細胞を処置するための癌の化学療法に加えワ
ルファリンを投与した患者は、化学療法のみを受けてい
る患者より長く生存し、また広範囲にわたる転移病巣が
少ないということが示された。しかし、こういった研究
に利用された癌の化学療法は、現在、臨床的な腫瘍学に
おいて最適であると考えられている癌の化学療法ほど強
度なものではなかった。より強度な癌の化学療法形態で
は、ほとんど常に血小板数の急激な減少を起こし、また
患者は、ワルファリン治療を組み合わせた血小板減少症
により、許容できないほど重篤な出血性合併症の高い危
険性にさらされる。
【００４５】本化合物は恐らく、転移を含む癌、関節炎
を含む炎症性疾患、および糖尿病といったような、血液
凝固が重要な原因過程、または二次病状の原因となり得
る他の疾患において有用性があるだろうと思われる。抗
凝固化合物は、経口的に、非経口的に(例えば、静脈注
射(iv)、筋肉注射(im)または皮下注射(sc)により)投与
する。
【００４６】本発明の方法はまた、再潅流傷害を減らす
ために、血餅溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活
性化因子(tＰＡ)、変性tＰＡ、ストレプトキナーゼまた
はウロキナーゼ)を共に用いても行う。血餅形成が起こ
り、動脈または静脈が閉塞された場合には、通常、部分
的にもしくは全体的に血餅溶解剤を使用する。本発明の
化合物は、溶解剤を与える前または溶解剤と共に、もし
くは溶解剤を単独で使用した後または溶解剤と共に投与
することができ、さらに好ましくは、血餅形成の再発を
防止するため、アスピリンと共に投与する。
【００４７】本発明の方法はまた、血小板凝集を抑制す
る血小板糖タンパクIIb−IIIa受容体拮抗物質と共に用
いても行う。本発明の化合物は、血餅形成の発生または
再発を防止するため、IIb−IIIa受容体拮抗物質を与え
る前またはIIb−IIIa受容体拮抗物質と共に、もしくはI
Ib−IIIa受容体拮抗物質を使用した後に投与することか
できる。
【００４８】本発明の方法はまた、アスピリンと共に用
いても行う。本発明の化合物は、血餅形成の発生または
再発を防止するため、アスピリンを与える前またはアス
ピリンと共に、もしくはアスピリンを使用した後に投与
することかできる。先に明示したように、本発明の化合
物は、血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与するのが
好ましい。
【００４９】アッセイ 〈アッセイ １〉式Ｉで示される化合物の作用、血管内
膜平滑筋細胞およびその血液凝固を高める役割をさらに
理解してもらうため、こういった種類の細胞表面上での
トロンボモジュリン(ＴＭ)活性の変化を調べることが必
要である。式Ｉで示される化合物はまた、これら細胞表
面上でのＴＭ活性を下方調節する傾向のあるメディエー
ターの幾つかの効果を逆転／矯正するのに使用すること
もできる。
【００５０】約４０,０００〜８０,０００個の初期継代
の内皮(動脈、静脈、または微小血管)平滑筋細胞、もし
くは血管内膜平滑筋細胞を２４ウエルの細胞培養プレー
トに播種して、全面成長するまで増殖させる。次いで、
細胞単層をハンクスの緩衝塩類溶液(ＨＢＳＳ)、または
無血清培地(ＳＦＭ)で２〜３回洗浄する。２４時間後、
いろいろな濃度(マイクロモルからサブピコモルの範囲
内)の式Ｉで示される化合物を各々３つずつ細胞に添加
した。ネガティブな調節ウエル中に存する細胞は、全て
のウエルにおける量と同じ量のビヒクルが入った無血清
培地で培養する。
【００５１】細胞表面のＴＭ活性を測定するための現法
は、二段階アミド分解アッセイを利用することにより行
う。第一段階アッセイの間に、細胞をＨＢＳＳまたはＳ
ＦＭですすいだ後、ヒトプロテインＣ(最終濃度 １１.
２ug／ml)およびヒト−α−トロンビン(最終濃度 ０.１
ＮＩＨＵ／ml)を含有するＳＦＭ ０.４mlを単層に添加
して、５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃でインキュベート
する。１５分、３０分、および４５分の時点で、培地１
００ulを各々のウエルから取り出し、これ以上のトロン
ビン活性を妨げるために過剰のヒルジン(２０アンチト
ロンビンＵ／ml)５０ulをマイクロタイター(microtite
r)のウエルに添加して、３７℃で５分間インキュベート
する。細胞が存在していない場合には、上記のように、
ＳＦＭを加えたプロテインＣとα−トロンビンとをネガ
ティブな調節として使用し、同様に処理する。
【００５２】アッセイの第二段階では、３mＭ ２３６６
５０ul、プロテインＣの色素産生基質をならし培地／
ヒルジン混合物に添加して、ＴＭ活性の動力をモニター
する自動プレート読み取り機によりＯＤ405を４分間に
わたって測定する。こういった動力アッセイが完了した
時点で、全タンパクの測定をＢＣＡ法を利用して行う。
最終的なＴＭ活性は、増加％として表わす。化合物Ａ
は、式Ｉで示され、Ｒ1とＲ3が水素、またＲ2が１−ピ
ペリジニルである化合物である。
【００５３】 化合物 Ａ ［濃度(μＭ)］ ＴＭ活性 ［増加％］ １ × １０-4 １４ １ × １０-2 １５ １ × １０-1 １５ １.００ １７ １０.００ １７
【００５４】〈アッセイ ２〉式Ｉで示される化合物の
抗血栓剤としての効果、および内皮機能不全を引き起こ
すその炎症治療能を示すために、米国特許第５,００９,
８８９［引用によって本明細書に包含される］に記載さ
れているような、敗血症を引き起こすヒヒ型の大腸菌
(Ｅ.Ｃoli)を使用した。
【００５５】上記の幾つかのアッセイで明示した、トロ
ンボモジュリン発現、血栓症障害、またはプロテインＣ
の活性化率特性に対するポジティブな効果により、本発
明の化合物の有用性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライアン・ウィリアム・グリンネル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・セブンティフ ァースト・ストリート3625番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トロンボモジュリン発現を増大するのに
    適した医薬組成物であって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する該医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 血栓症障害または事象を抑制するのに適
    した医薬組成物であって、式： 【化３】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する該医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 該化合物が 【化４】 またはその塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 プロテインＣの活性化率を増大するのに
    適した医薬組成物であって、式： 【化５】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する該医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 該化合物が 【化６】 またはその塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成
    物。
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