HUT71470A - Pharmaceutical compositions for increasing thrombomodulin expression containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions for increasing thrombomodulin expression containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71470A HUT71470A HU9403664A HU9403664A HUT71470A HU T71470 A HUT71470 A HU T71470A HU 9403664 A HU9403664 A HU 9403664A HU 9403664 A HU9403664 A HU 9403664A HU T71470 A HUT71470 A HU T71470A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protein
- thrombin
- thrombomodulin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
A véralvadás folyamatát, a trombózist a trombin keletkezéséhez vezető, összetett proteolitikus kaszkád indítja be. A trombin proteolitikusan eltávolítja az aktivációs peptideket a vérplazmában oldva lévő fibrinogén Aa és BE láncairól, ezzel kiváltva az oldhatatlan fibrin keletkezését.
A véralvadás gátlása jelenleg a heparin vagy a kumarin bejuttatásával történik. A koaguláció és a trombózis parenterális befolyásolása a trombinnak a heparinnal történő gátlásán alapszik. A heparin közvetve hat a trombinra, felerősítve az endogén antitrombin III (a trombin fő fiziológiai inhibitora) gátló hatását. Minthogy az antitrombin III szintje a plazmában változik és a felülethez kötött trombin ellenállni látszik ennek a közvetett mechanizmusnak, a heparinos kezelés hatástalan is lehet. Minthogy bizonyos koagulációé vizsgálatokat hatásosnak és biztonságosnak tekintenek, a heparinszintet általában koaguláció vizsgálatokkal állapítják meg (különösen használatos az aktíváit részleges tromboplasztin idő vizsgálat; activated partial thromboplastin time, APTT). A kumarin a trombin keletkezését oly módon akadályozza, hogy a protrombin és más hasonló típusú fehérjék szintézisénél gátolja a transzláció utáni gamma-karboxilációt. A hatásmechanizmusa miatt a kumarin hatása csak lassan alakul ki, 6-24 órával a beadás után. Továbbá nem szelektív antikoaguláns. A kumarin ugyancsak koagulációs vizsgálatokkal követhető nyomon (különösen a protrombin idő vizsgálattal).
A találmány jobb megértéséhez az alábbiakban röviden ismertetjük a véralvadás enzimrendszerét. A koagulációs rendszer, ·· ···· ·»·· · • β a ·· • · · · · · • · · » « · • · ·· · ··· melyet némelykor kaszkádnak neveznek, leginkább egy láncreakciónak tekinthető, melyben egymást követően a zimogének aktív szerin-proteázokká alakulnak, ami végűlis elvezet a trombin enzim keletkezéséhez. A trombin egy korlátozott proteolizisen keresztül a plazma-fibrinogént oldhatatlan géllé, fibrinné alakítja át. A véralvadási kaszkád két kulcseseménye az X faktor átalakítása Xa faktorrá az IXa alvadási faktor segítségével és a protrombin átalakítása trombinná az Xa alvadási faktor közreműködésével.
Mindkét reakció sejtfelületen, leginkább a vérlemez és az endothel-sej felszínén zajlik le, és mindkettő kofaktorokat igényel. A fő kofaktorok, az V faktor és a VIII faktor viszonylag inaktív előanyagjaik alakjában vannak a vérkeringésben, de miután az első néhány trombin létrejött, azok korlátozott proteolízissel aktiválják a kofaktorokat. Az aktíváit Va és Villa faktorok kb.három nagyságrenddel meggyorsítják úgy a protombin-trombin, mint az X faktor-Xa faktor átalakulást.
Az aktíváit C protein mindenekelőtt két plazmaproteint hidrolizál és bont el megfordíthatatlanul: az V és VIII faktorok aktív alakjait, azaz az Va és Villa kofaktorokat. Az inaktív előanyagokat, az V és VIII alvadási faktorokat csak minimális mértékben bontja. Kutyákban kimutatták, hogy az aktíváit C protein hirtelen megnöveli a fő fiziológiai fibrinolítikus enzimnek, a szöveti plazminogén aktívátornak a szintjét a vérben.
A C protein aktiválásában pedig részt vesz a trombin - a koagulációs kaszkád végső szerin-proteáza - és a trombomodulin az endoteliális sejtmembránnal kapcsolatos glikoprotein. A trom·· ···· r···« * 4 ·«« ♦·» · · · • · · v *· ·· ·· · *·♦ bomodulin szoros, 1:1 sztöchiometriai arányú komplexet képez a trombinnal. A trombomodulin, ha komplexet képez a trombinnal, lényegesen módosítja annak működési tulajdonságait. A trombin a koagulációs folyamatban kicsapja a fibrinogént, aktiválja a vérlemezeket és átalakítja az V és VIII alvadási kofaktorokat az aktív Va és Villa formává. A trombin egymaga hat ugyan az aktív C proteinre, de csak nagyon lassan és kis hatékonysággal. Ezzel szemben a trombin a trombomodulinnal képzett 1:1 arányú komplexben nem csapja ki a fibrinogént, nem aktiválja a vérlemezeket és nem alakítja át az V és VIII faktorokat az aktív formájukká. A trombin/trombomodulin komplex serkenti a C protein aktívációját; a C protein aktiválásának sebességi konstansa a komplex esetében 20000-szer nagyobb, mint a trombin esetében.
Az aktív C protein ezért szélesebb terápiás indexszel rendelkezik, mint más antikoaguláns, például a heparin vagy az orális, hidroxi-kumarin típusú véralvadásgátlók, mint amilyen a warfalin. Sem a C protein, sem az aktíváit C protein nem hatásos addig, amíg a trombin nem keletkezik valamelyik lokális helyen. Az aktíváit C protein valójában hatástalan a trombin nélkül, mert trombin szükséges az V és VIII faktorok aktív Va és Villa faktorokká alakulásához. Amint már említettük, a két aktíváit faktor az aktíváit C protein elsődleges szubsztrátjai. Ha C protein zimogént infúziálunk a betegbe, az inaktív marad, amíg trombin nem keletkezik. A trombomodulin/trombin komplex nélkül a C protein zimogén nagyon lassan alakul át aktív C proteinné.
A jelen találmány olyan vegyületek létrehozására irányul, »· ··«< ·<*<
melyek fokozzák a trombomodulin expresszióját és szájon át adhatók.
A találmány tárgya eljárás a trombomodulin expressziójának fokozására, mely abból áll, hogy az arra rászoruló embernek az (I) általános képletű - ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=O)-alkil általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos , -C(=O)-Ar általános képletű csoport, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport vegyület, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány további tárgya, eljárás trombózisos állapotok vagy események gátlására, ami abból áll, hogy az arra rászoruló betegnek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány további tárgya eljárás a C protein aktiválásának meggyorsítására, ami abból áll, hogy az (I) általános képletű vegyületet adjuk be.
A jelen találmány olyan (I) általános képletű, a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének különálló csoportját képező vegyületekkel foglalkozik, melyek alkalmasak a trombomodulin expressziójának fokozására. A jelen találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósítása azt jelzi, hogy az emberi vagy emlős szervezetbe az ··· · * » • · « · · * ·♦ · ··· (I) általános képletü vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának olyan mennyiségét juttatjuk be, ami trombomodulin expressziót növelő hatással rendelkezik.A találmány szerinti eljárás gyógyító és/vagy megelőző kezelést jelent a kívánalomnak megfelelően.
A gátlás kifejezésen értjük a megakadályozást, megelőzést, késleltetést, lassítást vagy a folyamatmegfordítást.
A raloxifén a találmány egyik vegyülete, az (I) általános képletü - ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-piperidinil-csoport - vegyület hidroklorid sója.
A jelen találmány eljárásaiban alkalmazott vegyületek a
133 814, a 4 418 068 és a 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett eljárásokkal készíthetők el. Általában az eljárás 6-hidroxilcsoportot és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot hordozó benzo[b]tiofénekből indul ki. A kiindulási vegyület védett, alkilált vagy acilezett, ezért az (I) általános képletü vegyületek kialakításához a védőcsoportokat el kell távolítani. A vegyületek előállítására a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban találunk példákat.
Az adott esetben helyettesített fenilcsoport fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, triklór-metil-, trifluor-metil-csoporttal, klór- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sav - és bázisaddíciós sókat ·» ♦··« ♦··· • 4·
4·· *V
4 4 4·
4« ··· képeznek a szerves és szervetlen savak és bázisok széles körével. Ezek a fiziológiai szempontból alkalmazható sók általánosan használatosak a gyógyszerkémiában. Az ilyen sók alkalmazása ugyancsak részét képezi a találmány oltalmi körének. A sóképzéshez általában alkalmazott szervetlen savak: a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav, stb.; szerves savak: alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, hidroxi-alkán-disavak, aromás savak, aromás és alifás szulfonsvak, stb. A savval képezett só lehet például: acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiét, fumarát, glikolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebekát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát, stb. Előnyös só a hidroklorid.
«· «··· ···« • 9 9·· ··· ♦ · ·
9 9 9 · · ·· ·« · ···
A gyógyászati szempontból alkalmazható sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet egyenértéksúlynyi vagy feleslegben alkalmazott savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerükben reagáltatjuk egymással, ami lehet például dietil-éter vagy benzol. A só 1 óra és 10 nap közötti időszak alatt általában kiválik a reakcióelegyből és szűréssel vagy az oldószer szokásos eltávolításával kinyerhető.
A sóképzésre általában használt bázisok: ammónium-hidroxid, az alkáli- és az alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátja, az alifás primer, szekunder vagy tercier-aminok és az alifás diaminok. Az addíciós sók előállítására különösen használt bázisok: az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sóknak általában jobb az oldékonysága, mint a kiindulási vegyületnek, ezért gyakran alkalmasabbak oldatok és emulziók elkészítésére.
A gyógyszerkészítmények ismert módon elkészíthetők. A vegyületet például a szokásosan alkalmazott közeganyagokkal, hígítókkal vagy vívőanyagokkal tablettává, szuszpenzióvá, porrá feldolgozzuk vagy kapszulába töltjük, stb. Alkalmas közeganyag, hígító- vagy vívőanyag lehet például: a keményítő, cukrok, mannitol és szilíciumszármazékok, mint töltelékanyagok; karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin, polivinil-pirrolidon, mint kötőanyagok; glicerin, mint nedvesítő anyag; kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, mint szétesést elősegítő anyagok; paraffin, mint a késleltetett ·· ···« ···· beoldódást okozó anyag; kvaterner ammóniumvegyületek a felszívódás elősegítésére; cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, mint felületaktív anyagok; kaolin és bentonit, mint adszorbtív vivőanyagok; talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietil-glikolok, mint sikosítóanyagok.
A készítmények elkészíthetők szájon át adagolható elixír vagy oldat alakjában, parenterálisan bejuttatható oldatként, ami alkalmas intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás bevitelre. A vegyületek alkalmasak olyan készítmények összeállítására is, melyből a dózis késleltetve szabadul fel. A készítmény összeállítható úgy, hogy a hatóanyag csak vagy elsősorban az intestinális rendszer adott szakaszán szabaduljon fel egy adott időn túl. Alkalmazhatók bevonó, borító, védő rétegek, például polimerek vagy viaszok.
A trombomodulin-expresszió növeléséhez, a trombózisos állapot vagy esemény gátlásához vagy a C protein aktiválódás sebességének növeléséhez az (I) általános képletű vegyület szükséges dózisa a kezelendő állapot súlyosságának és természetének, a bevitel módjának és más olyan tényezőknek a függvénye, melyeket a kezelőorvosnak kell megállapítania. Az elfogadott és hatásos napi dózis általában 0,1-1000 mg között van, előnyösen 50-200 mg. A dózist az arra rászorulónak beadhatjuk egy adagban, vagy napi három részadagra szétosztva vagy még gyakrabban olyankor, amikor a trombomodulin-expresszió fokozása, a C protein aktívizáció növelése vagy a trombózisos állapot gátlása azt megkívánj a.
Az (I) általános képletü vegyületet rendszerint előnyös savaddiciós sójaként beadni, amire lehetőséget ad, hogy a vegyület általában egy bázikus csoportot, például piperidino-
| csoportot hordoz. Előnyös ezeket | a vegyületeket szájon át be- |
| juttatni. Erre a célra az alábbi | készítmények alkalmasak: |
1) Zselatinkapszulák
A keményzselatin kapszulák töltelékének összetétele:
| alkotórész | mg/kapszula |
| hatóanyag | 0,1-1000 |
| keményítő, NF | 0-650 |
| keményítő, oldható por | 0-650 |
| szilikonolaj, 350 centistock | 0-15 |
A hatóanyagokat összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük és a keményzselatin kapszulába töltjük.
A hatóanyag kifejezésen az (I) általános képletü vegyü letet értjük.
2) Raloxifen kapszula
| alkotórész | mg/kapszula |
| raloxifen | 1 |
| keményítő, NF | 112 |
| keményítő, oldható por | 225,3 |
| szilikonolaj, 350 centistock | 1,7 |
• · · · · ·
3) Raloxifén kapszula alkotórész mg/kapszula
| raloxifén | 5 |
| keményítő, NF | 108 |
| keményítő, oldható por | 225,3 |
| szilikonolaj, 350 centistock | 1,7 |
| 4) Raloxifén kapszula | |
| alkotórész | mg/kapszula |
| raloxifén | 10 |
| keményítő, NF | 103 |
| keményítő, oldható por | 225,3 |
| szilikonolaj, 350 centistock | 1,7 |
| 5) Raloxifén kapszula | |
| alkotórész | mg/kapszula |
| raloxifén | 50 |
| keményítő, NF | 150 |
| keményítő, oldható por | 397 |
| szilikonolaj, 350 centistock | 3,0 |
A fenti adott készítmények összetétele változtatható, az indokolható készítményt nyerve.
6) Tabletta alkotórész mg/tabletta hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilícium-dioxid, kolloidális sztearinsav
Az
7) Tabletta alkotórész alkotórészeket összekeverjük
0,1-1000
0-650
0-650
0-15 és tablettákká sajtoljuk mg/tabletta hatóanyag 0,1-1000 keményítő45 cellulóz, mikrokristályos35 polivinil-pirrolidon (10 % vizes oldat)4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz4,5 magnézium-sztearát0,5 talkum1
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. Az így nyert port összekeverjük a poliviil-pirrolidon oldattal és 14 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük. A granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük. A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot 60 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a granulátumhoz és összekeverés után tablettákká sajtoljuk.
8) Szuszpenzió
Az 5 ml térfogatban 0,1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó készítmény összetétele:
alkotórész mennyiség/5 ml hatóanyag
0,1-1000 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz mg szirup
1,25 mg benzoesavoldat
0,10 ml ízanyag tetszés szerint színanyag tetszés szerint tisztított vízzel kiegészítve ml-re
A hatóanyagot 45 mesh U.S.
szitaszámú szitán engedjük át és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egy homogén pasztát nyerünk. A víz egy részével meghígítjuk a benzoesav-oldatot, az íz- és színanyagot és hozzákeverjük a pasztához, majd kellő mennyiségű vízzel a térfogatát a kívánt értékre beállítjuk.
A továbbiakban az ember vagy emlős trombózisos állapotának meggátlására irányuló kezelés módjával foglalkozunk. A trombózisos állapot, esemény vagy a tromboemolikus betegségek a szerzett betegség széles változatát foglalják magukba: az intravaszkuláris véralvadásokat, beleértve a mélyvéna-trombózist, tüdőembóliát, szívizom ischémiát, myocardialis trombózist, agytrombózist, általános válsághelyzetet, helyi hypercoaguabilis • · · · helyzetet és általános szöveti károsodást, mely gyulladásos folyamatokkal kapcsolatos microvascularis artériatrombózist, perifériás artériatrombózist, szívből vagy perifériás artériákból kiinduló embóliát, akut myocardialis infarktust, trombózisos hűdést és disszeminált intravascularis véralvadást. A disszeminált intravascularis coagulatio több betegség komplikációjaként jelenik meg, például nagyfokú trauma, nagymértékű sebészi beavatkozás, hőguta, vérmérgezés, akut és krónikus májbetegségek, rosszindulatú daganatok, beleértve a szilárd tumorokat, leukémiákat és nyirokszövet-daganatokat, különféle bakteriális, gomba-, parazita- vagy vírusfertőzések, szülészeti komplikációk, haemolyticus folyamatok, cardiogen shock, bármilyen vérkeringési elégtelenség, súlyos progresszív hűdések, kígyómarás, kollagén vascularis betegségek, purpura fulminans, akut pancreatis, allergiás vasculitis, polycythemia vera, thrombocythemia, colitis ulcerosa és mások esetében. Noha még nem bizonyított, a trombomodulin-expresszióban veleszületett defektusok kimutathatók a tromboembolikus problémákkal küzködo betegeknél. Az ilyen betegek akut eseményei kezelhetők az (I) általános képletű vegyületekkel.
Az (I) általános képletű vegyületekről feltételezhető, hogy alkalmasak a trombózisos hűdések kezelésére is. A trombomodulin szintje alacsony az agyi erekben, ezért fontos a szint emelése a trombotikus hűdésnél. Ma általában a hűdéseket nem kezelik a szokásos antikoagulánsokkal. A hűdésnek heparinnal vagy orális véralvadásgátlókkal való alkalmi kezelése jó hatással járhat ugyan, de magával hordozza annak veszélyét, hogy vérzést okoz az infarktusos agyi területen, és ezáltal súlyosbítja a hűdés okozta idegi károsodást. Úgy véljük továbbá, hogy a nevezett vegyületek alkalmasak az akut myocardialis infarktus kezelésére, ami abból következik, hogy a trombomodulin és származékainak fő hatásmechanizmusa, azaz a C protein antikoaguláns aktiválása igen hatásos eszközt nyújt a keringés artériás részén az antitrombózisos hatás kiváltására, valamint a reperfúziós károsodás kivédésére .
Az akut myokardiális infarktusnál trombolitikus anyagokkal végzett vizsgálatok és az állatkísérletek azt mutatják, hogy a járulékos terápiaként alkalmazott heparinos - mint antitrombótikus hatóanyaggal végzett - kezelés viszonylag hatástalan a keringés artériás rendszerében.
Úgy véljük továbbá, hogy az (I) általános képletü vegyületek alkalmasak a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) kezelésére. Kísérletileg bizonyított, hogy a gyulladásos mediátorok, mint amilyen az IL-1, TNF (tumor necrosis faktor) és LPS (lipopoliszacharid) endotoxin erőteljesen visszaszorítják a trombomodulin endothelium sejtekben történő expresszióját, ami viszont a C proteinnel kapcsolatos antikoaguláns folyamat csökkent aktiválásával jár. Kiterjedt klinikai vizsgálatokban kaptak a disszeminális intravascularis véralvadásban szenvedő beetegek heparint vagy orális véralvadásgátlókat, de ezek a kísérletek nem hoztak eredményt.
A disszeminált intravascularis coagulatioban szenvedő •· ···· ···« · • · · · w betegeknél jellemzően kiterjedt trombusképződés van a hajszálerekben, ami kísérőjelenségekkel és gyakran súlyos vérzési problémákkal jár együtt. Ez annak következménye, hogy a lényeges véralvadási faktorok elfogynak. Ezek a faktorok a mikrocirkulációs fibrin-trombusok kiterjedt keletkezése alatt először aktiválódnak, majd inaktiválódnak.
Minthogy a trombomodulin szintet a különböző gyulladási faktorok leszorítják, előnyös a vegyületeket a hajszálerek trombosisával összefüggő gyulladásos állapotok kezelésével együtt alkalmazni. Széles értelemben ideszámítjuk mindazokat az állapotokat, melyeket a vascularis endothelium rendellenes működése jellemez. Ez történik a sepsisnél, kiterjedt szöveti károsodásnál és traumánál, a szisztémás gyulladásos betegségeknél, a sepsis szindrómánál, a septicus shocknál, az összetett szervműködési rendellenességeknél, beleértve a DIC-t.
Bizonyított, hogy a szokásos véralvadásgátló szerek, különösen a warfalin, alkalmasak a ráterjedő rosszindulatú daganatok kezelésére. Több tumorsejt termel olyan anyagokat, amelyek a coagulatios rendszer aktiválódását váltják ki, helyi fibrinkicsapódást eredményezve. Ezek a fibrinkicsapódások olyan fészekként szolgálnak, melyben a ráksejtek osztódhatnak, áttételes laesiokat képezve. Klinikai vizsgálat bizonyítja, hogy azok a betegek, melyek a kissejtes tüdőrák kezelésére szolgáló kemoterápia mellett warfalint is kaptak, tovább éltek és kevésbé kiterjedt metastaticus laesiokat mutattak, mint azok a betegek, melyek csak a kemoterápiában részesültek. Ebben a vizsgálatban • · · · · · · alkalmazott kemoterápia azonban kevésbé volt intenzív, mint amilyet ma a klinikai onkológia optimálisnak tart. A rák kemoterápiájának legintenzívebb formáinál csaknem mindig a vérlemezek számának erős csökkenése figyelhető meg, és a warfalin terápiánál együttjáró trombopenia a beteget a súlyos vérzési komplikációk nagy kockázatának teszi ki.
Várható, hogy az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók más olyan betegségek esetében is, ahol a véralvadás alapvető folyamat vagy egy szekunder patológiai esemény forrása; például rák - beleértve a metastasist -, gyulladásos betegségek beleértve az arthritist -, diabetes esetében. Az antikoaguláns vegyületeket szájon át vagy parenterálisan - például intravénás fúzióval (i.v.), intramuszkuláris injekcióval (i.m.) vagy szubkután (s.c.) - adjuk be.
A találmány szerinti eljárás együtt alkalmazható a vérrögoldó szerekkel, például szöveti plazminogén aktívátorral (tPA), módosított tPA-val, sztreptokinázzal vagy urokinázzal, hogy csökkentsük a reperfúzióval járó károsodást. Abban az esetben, ha a vérrögképződés már megtörtént és az artéria vagy a véna részben vagy teljesen elzárt, rendszerint vérrögoldó anyagokat használnak.
A találmány vegyületeit beadhatjuk a vérrögoldó anyaggal egyidőben, annak adagolása előtt vagy után, adhatjuk külön vagy együtt, és előnyös aszpirinnel együtt adni, hogy megakadályozzuk a vérrög újraképződését.
Ugyancsak együtt alkalmazható a találmány szerinti eljárás «I vérlemez glikoprotein Ilb-IIIa receptor antagonista adagolásával, ami gátolja a vérlemezek aggregációját. A találmány szerinti eljárás vegyülete adható a Ilb-IIIa receptor antagonista alkalmazásával egyidőben, az előtt vagy az után, hogy meggátoljuk a vérrög keletkezését vagy újrakeletkezését.
A találmány szerinti eljárás alkalmazható aszpirin adagolással kiegészítve. A találmány vegyületét adhatjuk az aszpirinnel együtt vagy az aszpirin adagolása előtt vagy után, hogy megakadályozzuk a vérrögképződést vagy újraképződést. Mint fentebb említettük, előnyös a találmány vegyületét vérrögoldó szerrel és aszpirinnel együtt beadni.
Vizsgálati eljárások:
1. vizsgálat
Az (I) általános képletű vegyületek működését az érbelhártya simaizomsejtjein tanulmányozzuk. A véralvadásgátlás fokozásában játszott szerepük megértéséhez vizsgáljuk a trombomodulin (TM) akívitás változását az említett sejtek felszínén. Az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak felhasználhatók az olyan mediátorok hatásának megfordítására/helyrehozására, melyek visszaszorítják a TM aktivitást ezeknek a sejteknek a felszínén.
000 - 80 000 passzált endothel-sejttel (artéria, véna vagy hajszálér) vagy érbelhártya simaizomsejttel beoltunk egy 24 lyukú sejttenyésztő lemezt és hagyjuk, hogy a sejtek összefüggően benőjék a felületet. Az egyrétegű sejteket 2-3-szor Hank féle pufférőit sóoldattal (HBSS) vagy szérummentes közeggel (FSM) • ·· * · · · · ·· ·· · mossuk. Három párhuzamos kísérletben az(I) általános képletü vegyületet adjuk különböző koncentrációban (mikromoláristól szubpikomolárisig) a sejtekhez 24 órára. A negatív kontrolinál a sejtek csak az (I) általános képletü vegyűlet oldószerét tartalmazó szérummentes tápközegben vannak (mennyisége ugyanannyi, mint a teszt közegben).
A sejtfelületi TM mérésére a kétfázisú amidolitikus módszert használjuk. A vizsgálat első fázisában a HBSS-sel vagy SFM-mel átöblített sejtekhez 0,4 ml C proteint (végső koncentráció: 11,2 ^g/ml) és humán α-trombint (végső koncentráció 0,1 NIHU/ml) tartalmazó SFM-et adunk, és 37°C hőmérsékleten inkubálunk 5 % szén-dioxidot tartalmazó légtérben. A 15., 30. és 45. percben mindegyik lyukból 100 μΐ tápközeget veszünk ki, és egy mikrotitterlemez lyukaiban lévő 50 μΐ hirudin felesleghez adjuk (20 antitrombin U/ml). A reakcióelegyet 37°C hőmérsékleten tartjuk 5 percen át, hogy leállítsuk a további trombinaktívitást. Ugyanezt az összetételű oldatot használjuk (SFM, C-protein, a-trombin) sejtek nélkül negatív kontrollként és ugyanúgy járunk el a kontrolinál is.
A vizsgálat második fázisában a C protein kromogén szubsztrátjának, a 2366 anyagnak 3 mM koncentrációjú oldatából 50 μΐ-t adunk a közeg/hirudin elegyhez és egy automata lemezleolvasó készülékkel 4 percen át mérjük 405 nm-en a TM aktivitás kinetikáját. A kinetikus vizsgálat végén megállapítjuk BCA módszerrel az összfehérjét. A végső TM aktivitást százalékos növekedésben fejezzük ki. Az A vegyületnél az (I) általános képletben és • · «·« ·· ·« jelentése hidrogénatom, az R2 jelentése 1-pirrolidino-csoport.
A vegyüiet koncentrációja TM aktivitás (%-os növekedés)
1,00
10,00
2. vizsgálat
Az (I) általános képletű vegyüiet antitrombotikus hatásának és az endothelium gyulladás okozta működési zavaraira gyakorolt gyógyító hatásának szemléltetésére az 5 009 989 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt, E.coli indukálta sepsis babuin-modelljét alkalmazzuk.
Bármelyik fenti módszerrel szemléltethető, hogy a találmány vegyületei pozitív hatással vannak a trombomodulin expressziójára, a trombózisos betegségekre vagy a C protein aktiválódásának sebességére.
Claims (5)
1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletü - ahol r! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=0)-alkil általános képletü csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos, -C(=O)-Ar általános képletü csoport, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport ismert módon előállított vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját alkalmas vívőanyaggal összekeverjük és ismert módon trombomodulin expresszió fokozására, trombózisos betegségek és események kezelésére, és a C-protein aktiválásának fokozására szolgáló gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (I) általános képletü vegyület hidrokloridja.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény alkalmas megelőző kezelésre.
4. Az Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a (II) képletü vegyület vagy hidrokloridsója.
5. Gyógyszerkészítmény trombomodulin expresszió trombózisos betegségek és események kezelésére, és a C-protein aktiválásának fokozására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletü - ahol • · • w
R1, R2 és R3 jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/170,944 US5476862A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of increasing thrombomodulin expression |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403664D0 HU9403664D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT71470A true HUT71470A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22621914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403664A HUT71470A (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical compositions for increasing thrombomodulin expression containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5476862A (hu) |
| EP (1) | EP0659427B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07196496A (hu) |
| KR (1) | KR950016727A (hu) |
| CN (1) | CN1044679C (hu) |
| AT (1) | ATE220904T1 (hu) |
| AU (1) | AU692194B2 (hu) |
| CA (1) | CA2138490A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288983B6 (hu) |
| DE (1) | DE69431035T2 (hu) |
| DK (1) | DK0659427T3 (hu) |
| ES (1) | ES2180564T3 (hu) |
| HU (1) | HUT71470A (hu) |
| IL (1) | IL112036A (hu) |
| NO (1) | NO310596B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270169A (hu) |
| PH (1) | PH31325A (hu) |
| PT (1) | PT659427E (hu) |
| RU (2) | RU2125450C1 (hu) |
| TW (1) | TW273509B (hu) |
| UA (1) | UA27910C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9410079B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492927A (en) * | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
| US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| ES2180702T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1. |
| US6545027B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
| US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
| US7189703B2 (en) * | 1998-01-09 | 2007-03-13 | Intracell, Llc | Treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
| FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| PT1175433E (pt) | 1999-05-04 | 2005-11-30 | Strakan Int Ltd | Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica |
| AU2001292308A1 (en) * | 2000-09-30 | 2002-04-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for hemolytic anemia |
| US20060148695A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-06 | National Cheng Kung University | Novel angiogenic composition and use thereof |
| JP5526018B2 (ja) * | 2007-03-21 | 2014-06-18 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| AU672182B2 (en) * | 1991-11-27 | 1996-09-26 | Novo Nordisk A/S | Piperidine derivatives and their use in treating psychosis |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/170,944 patent/US5476862A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 CZ CZ19943211A patent/CZ288983B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AU AU81554/94A patent/AU692194B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 JP JP6314544A patent/JPH07196496A/ja not_active Ceased
- 1994-12-19 DE DE69431035T patent/DE69431035T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 CN CN94119739A patent/CN1044679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 KR KR1019940034918A patent/KR950016727A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 EP EP94309485A patent/EP0659427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 PT PT94309485T patent/PT659427E/pt unknown
- 1994-12-19 NZ NZ270169A patent/NZ270169A/en unknown
- 1994-12-19 ES ES94309485T patent/ES2180564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 DK DK94309485T patent/DK0659427T3/da active
- 1994-12-19 NO NO19944915A patent/NO310596B1/no unknown
- 1994-12-19 AT AT94309485T patent/ATE220904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 IL IL11203694A patent/IL112036A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 RU RU94044356/14A patent/RU2125450C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 ZA ZA9410079A patent/ZA9410079B/xx unknown
- 1994-12-19 CA CA002138490A patent/CA2138490A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 HU HU9403664A patent/HUT71470A/hu unknown
- 1994-12-19 PH PH49577A patent/PH31325A/en unknown
- 1994-12-19 UA UA94129188A patent/UA27910C2/uk unknown
- 1994-12-19 RU RU98113525/14A patent/RU2190405C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 TW TW083111836A patent/TW273509B/zh active
-
1995
- 1995-08-21 US US08/517,517 patent/US5700815A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH31325A (en) | 1998-07-06 |
| KR950016727A (ko) | 1995-07-20 |
| US5700815A (en) | 1997-12-23 |
| JPH07196496A (ja) | 1995-08-01 |
| DK0659427T3 (da) | 2002-09-02 |
| CA2138490A1 (en) | 1995-06-22 |
| PT659427E (pt) | 2002-11-29 |
| CZ321194A3 (en) | 1995-08-16 |
| NO944915L (no) | 1995-06-22 |
| TW273509B (en) | 1996-04-01 |
| EP0659427B1 (en) | 2002-07-24 |
| IL112036A0 (en) | 1995-03-15 |
| ZA9410079B (en) | 1996-06-19 |
| UA27910C2 (uk) | 2000-10-16 |
| NZ270169A (en) | 1997-07-27 |
| NO944915D0 (no) | 1994-12-19 |
| AU692194B2 (en) | 1998-06-04 |
| CZ288983B6 (cs) | 2001-10-17 |
| RU2190405C2 (ru) | 2002-10-10 |
| RU2125450C1 (ru) | 1999-01-27 |
| AU8155494A (en) | 1995-06-29 |
| DE69431035T2 (de) | 2003-01-30 |
| CN1108932A (zh) | 1995-09-27 |
| CN1044679C (zh) | 1999-08-18 |
| HU9403664D0 (en) | 1995-02-28 |
| US5476862A (en) | 1995-12-19 |
| ATE220904T1 (de) | 2002-08-15 |
| RU94044356A (ru) | 1996-10-10 |
| IL112036A (en) | 1999-01-26 |
| EP0659427A1 (en) | 1995-06-28 |
| NO310596B1 (no) | 2001-07-30 |
| DE69431035D1 (de) | 2002-08-29 |
| ES2180564T3 (es) | 2003-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71470A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing thrombomodulin expression containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| RU2452484C2 (ru) | Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха | |
| JPH07223947A (ja) | トロンビンを阻害するのに適した医薬組成物 | |
| CN101743001A (zh) | 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗 | |
| JPH10513475A (ja) | 細胞−細胞接着を阻止する方法 | |
| JP2022513919A (ja) | 血栓性または血小板塞栓性疾患および／または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および／または予防のための置換オキソピリジン誘導体 | |
| EP0181267B1 (en) | Fibrinolysis-enhancing agents | |
| JPH04503524A (ja) | 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤 | |
| US20080051388A1 (en) | Novel Compounds That Inhibit Factor Xa Activity | |
| JP4874482B2 (ja) | アスピリンを含有する医薬組成物 | |
| CN101654427B (zh) | 抗凝化合物、组合物及其用途 | |
| JP3040463B2 (ja) | 抗血栓症作用を有する組合せ調剤 | |
| CN102470128A (zh) | 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 | |
| JPH0597674A (ja) | コラーゲナーゼ阻害剤 | |
| Hara et al. | Preventive effect of argatroban on ellagic acid-induced cerebral thromboembolism in rats | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| AU707215B2 (en) | Thrombolytic agents | |
| Salgado et al. | Cardioembolic sources of stroke | |
| EP0811377A1 (en) | Thrombolytic agent | |
| Czuba | Antithrombotic agents | |
| CA2209619A1 (en) | Thrombolytic agents | |
| MXPA97001943A (en) | Compositions containing an acetilsalicilic acid association and an anti-xa oligosacarid and use of an anti-xa oligosacaride optionally in combination with acetilsalicil acid | |
| JP2007238609A (ja) | 糖尿病患者における虚血性疾患の予防のための医薬 | |
| EP0332346A2 (en) | Pharmaceutical combinations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative |