CZ288983B6 - Farmaceutický prostředek ke zvyąování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyąování aktivace proteinu C - Google Patents

Farmaceutický prostředek ke zvyąování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyąování aktivace proteinu C Download PDF

Info

Publication number
CZ288983B6
CZ288983B6 CZ19943211A CZ321194A CZ288983B6 CZ 288983 B6 CZ288983 B6 CZ 288983B6 CZ 19943211 A CZ19943211 A CZ 19943211A CZ 321194 A CZ321194 A CZ 321194A CZ 288983 B6 CZ288983 B6 CZ 288983B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
protein
use according
Prior art date
Application number
CZ19943211A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ321194A3 (en
Inventor
David Scott Calnek
Brian William Grinnell
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ321194A3 publication Critical patent/CZ321194A3/cs
Publication of CZ288983B6 publication Critical patent/CZ288983B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Pou it slou eniny benzothiofenu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.3.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), kde Ar znamen fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakr t alkylovou skupinou s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxyskupinou s 1 a 4 atomy uhl ku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R.sup.2.n. je vybr n ze souboru sest vaj c ho z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli nebo solv tu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku ke zvy ov n thrombomodulinov exprese, k inhibici thrombotick²ch poruch nebo p° hod, nebo ke zvy ov n aktivace proteinu C.\

Description

(57) Anotace:
Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod, nebo ke zvyšování aktivace proteinu C.
Farmaceutický prostředek ke zvyšování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyšování aktivace proteinu C
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku ke zvyšování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyšování aktivity proteinu C.
Dosavadní stav techniky
Proces koagulace krve, thrombóza, je spouštěn komplexní proteolytickou kaskádou vedoucí k vytvoření thrombinu. Thrombin proteolyticky odstraňuje aktivované peptidy z Aa- a Ββřetězce fibrinogenu, který je rozpustný v krevní plazmě za iniciace vytváření nerozpustného fibrinu.
Antikoagulace se v současnosti dosahuje podáváním heparinů a kumarinů. Parenterální farmakologické řízení koagulace a thrombózy je založeno na inhibici thrombinu prostřednictvím použití heparinů. Hepariny působí nepřímo na thrombin urychlování inhibičního působení endogenního antithrombinu III (hlavního fyziologického inhibitoru thrombinu). Jelikož se hladina antithrombinu III v plazmě mění a protože povrchově vázaný thrombin se jeví jako rezistentní k tomuto nepřímému mechanismu, mohou být hepariny neúčinným ošetřením. Jelikož se určité koagulační zkoušky jeví jako spojené s účinností a bezpečností, sledují se hladiny heparinů zpravidla koagulačními zkouškami (zvláště zkoušky doby parciálně aktivovaného thromboplastinu, APTT = activated partial thromboplastin time assay). Kumariny brání generaci thrombinu blokováním post-translační gamma-karboxylace v syntéze prothrombinu a jejich proteinů tohoto typu. Pro mechanismus svého působení se účinek kumarinu může toliko pomalu rozvíjet, 6 až 24 hodin po podání. Kromě toho kumariny nejsou selektivními antikoagulanty. Kumariny rovněž vyžadují sledování koagulační zkouškou, obzvláště zkouškou prothrombinové doby.
Pro lepší porozumění vynálezu se připojuje krátký popis koagulačního enzymového systému. Koagulační systém, někdy označovaný jakožto „kaskáda“, je nejlépe posuzován jakožto řetězcová reakce zahrnující postupnou aktivaci zymogenů do aktivních serinových proteáz, která vede popřípadě k produkci enzymu, thrombinu. Thrombin prostřednictvím proteolýzy, konvertuje plazmový fíbrinogen na nerozpustný gen, fíbrin. Dvěma klíčovými okolnostmi v koagulační kaskádě je konverze srážecího faktoru X na Xa srážecím faktorem IXa a konverze prothrombinu na thrombin srážecím faktorem Xa.
Obě tyto reakce probíhají na površích buněk, nejvýrazněji na destičkových endoteliálních površích buněk a obě reakce vyžadují kofaktory. Hlavní kofaktory, kofaktor V a VIII, cirkulují jako poměrně neaktivní prekurzory, jestliže se však nejprve vytvoří několik molekul thrombinu, aktivuje thrombin za omezené proteolýzy kofaktory. Aktivované kofaktory Va a Vlila uiychlují přibližně o tři řády jak konverzi prothrombinu na thrombin, tak konverzi faktoru X na faktor Xa.
Aktivovaný protein C nepřekonatelně preferuje dva plazové proteinové substráty, které hydrolýzuje a nevratně rozkládá. Tyto plazmové proteinové substráty jsou aktivovanými formami srážených kofaktorů V a VIII (kofaktor Va a Vlila). Aktivovaný protein C pouze minimálně degraduje neaktivní prokurzory, srážecí kofaktory V a VIII. V případě psů aktivovaný protein C vykazuje ostrý vzrůst hladiny cirkulace hlavního fyziologického fíbrinolytického enzymu, tkáňového plazminogenového aktivátoru.
Aktivace proteinu C však zahrnuje thrombin, konečnou serinovou proteázu koagulační kaskády a s endoteliální buněčnou membránou asociovaný glykoprotein, thrombomodulin. Thrombo
-1CZ 288983 B6 modulin vytváří těsný 1 : 1 stechiometrický komplex s thrombinem. Thrombomodulin, pokud je komplexován s thrombinem, modifikuje v podstatě funkční vlastnosti thrombinu. Thrombin vkoagulační cestě normální ráží fíbrinogen, aktivuje krevní cestičky a konvertuje srážecí kofaktory V a VIII na jejich aktivované formy Va a Vlila. Thrombin samotný působí na aktivaci proteinu C, avšak toliko velmi pomalu a neúčinně. Naproti tomu thrombin ve formě 1 : 1 komplexu s thrombomodulinem nesráží fíbrinogen, neaktivuje krevní destičky a nekonvertuje srážecí faktory V a VIII na jejich aktivované formy. Komplex thrombomodulinu s thrombinem podporuje aktivaci proteinu C s konstantní rychlostí aktivace proteinu C, která je 20 OOOkrát větší než v případě komplexu thrombomodulinu s thrombinem, než je konstantní rychlost pro thrombin samotný.
Aktivovaný protein C je proto antithrombotickým činidlem se širším therapeutickým indexem než jiné antikoagulanty, jako je heparin a orální antikoagulanty hydroxykumarinového typu, jako je například warfarin. Ani protein C, ani aktivovaný protein C nejsou účinné, dokud se thrombin nevytvoří v určitém místech. Aktivovaný protein C je skutečně neúčinný bez thrombinu, jelikož je thrombin potřebný ke konverzi srážecího faktoru V na Va a VIII na Vlila. Jak je uvedeno, aktivované formy těchto dvou kofaktorů jsou výhodnými substráty pro aktivovaný protein C. Protein C zymogen při infuzním podání pacientovi zůstává neaktivní dokud se nevytvoří thrombin. Bez komplexu thrombomodulinu s thrombinem se protein C zymogen konverzuje na aktivovaný protein C velmi pomalu.
Přítomný vynález je založen na zjištění, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou popsány dále, zvyšují expresi thrombomodulinu a jsou orálně biologicky dostupné.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II —C—(C |—Cňalkyl) nebo —C—Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 288983 B6 hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování thrombomodulinové exprese.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití svrchu vymezené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici thrombotických poruch nebo příhod.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití svrchu vymezené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického 15 prostředku ke zvyšování aktivace proteinu C.
Při výhodném provedení všech předmětných použití, sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné provedení všech předmětných použití spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, ke zvyšování thrombomodulinové exprese nebo k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyšování aktivace proteinu C.
Ještě jiné výhodné provedení všech předmětných použití spočívá v použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Tento vynález je založen na zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofeny) obecného vzorce I je užitečná pro zvyšování thrombomodulinové exprese. Způsoby použití poskytované tímto vynálezem se provádějí podáváním osobě nebo zvířeti, které také ošetření potřebuje, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, která je účinná pro zvyšování thrombomodulinové exprese. Způsob zahrnuje jak 40 terapeutické, tak profylaktické ošetřování, jak je vhodné.
-3CZ 288983 B6
Výraz „inhibice“ je definován tak, že zahrnuje osobně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje zastavení, prevence, potlačení, zpomalení nebo obrácení pochodu.
Raloxifen jako sloučenina podle tohoto vynálezu, je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 představuje piperidinylovou skupinu.
Obecně se předmětné sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami (nosiči) a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Předmětné sloučeniny se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na dávkové formy s prodlouženým uvolňováním a podobně.
Předmětné sloučeniny používané způsobem podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo US 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635. Obecně se vychází z benzofbjthiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fiímarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfít, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitan a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin,
-4CZ 288983 B6 jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy ahydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukiy, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je acetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro zvyšování thrombomodulinové exprese, pro inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo pro zvyšování míry aktivace proteinu C se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost a povaha ošetřovaného stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně lOOOmg/den, s výhodou přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivního zvýšení exprese thrombomodulinu, zvýšení aktivace proteinu C nebo inhibice thrombotických poruch.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodná je pro tento účel orální cesta. Pro takové účely jsou vhodné příkladné orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
-5CZ 288983 B6 účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapsli se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
1,0
112,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
5,0 108,0 225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
10,0
103,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen50,0 škrob, NF150,0 škrob, rozplývavý prášek397,0 silikonová kapalina 350 mPas3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
-6CZ 288983 B6
účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do 0,01 až 1000 mg 50,0 mg 1,25 ml 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Vynález umožňuje ošetřování lidí a zvířat v případě stavů, kdy je žádoucí inhibice thrombotických poruch. Thrombotické poruchy nebo stavy nebo thromboembolická onemocnění zahrnují nejrůznější získané chorobné stavy, mezi které se zahrnuje intravaskulámí koagulace, včetně thrombózy hloubkových žil, pulmonámí embolie, ischemie myokardu, infarktu myokardu, mozkové thrombózy, celkový stav, místní hyperkoagulovatelné stavy a obecné poškození tkání,
jaké se vztahuje kzánětlivým procesům, makrovaskulámí arteriální thrombóza, periferní arteriální thrombóza, embolie pocházející od srdce nebo od periferních artérií, akutní infarktu myokardu, thrombotické mrtvice a roztroušená intravaskulámí koagulace. Roztroušená intravaskulámí koagulace se dostavuje jakožto komplikace četných onemocnění včetně například velkého traumatu, po velkém chirurgickém zákroku, mrtvici z přehřátí, septikémie, akutního a chronického onemocnění jater, zhoubného bujení včetně pevných nádorů, leukemie a lymfomů, nejrůznějších bakteriálních, houbových, paraxitických a virových infekcí, komplikací při porodu, hemolytických procesů, kardiogenního šoku, cirkulačního kolapsu z jakýchkoliv příčiny, závažné progresivní mrtvice, uštknutí hadem, kolagenových vaskulámích poruch, prudké purpury, akutní pankreatidy, alergické vaskulitidy, polycythemie vera, thrombocythemie a vředové kolitidy, uvedeno mino jiné. Jakkoliv to dosud nebylo prokázáno, vrozená deficience exprese thrombomodulinu by se mohla doložit u pacientů s thromboembolickými problémy. Akutní epizody u takových pacientů by byly přístupné pro ošetření sloučeninami obecného vzorce I.
Také se předpokládá, že sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné pro ošetřování thrombotických mrtvic.
Thrombomodulinové hladiny jsou nízké v cévách v mozku, takže upregulace by byla důležitá u thrombotické mrtvice. V současné době není běžné ošetřovat mrtvice běžnými antikoagulanty. Ošetřování mrtvice buď heparinem, nebo orálními antikoagulanty, jakkoliv případně příznivé, je spojeno s nebezpečím vysokého rizika krvácení do infarktem postižené části mozku a tak se zhoršením neurologického defektu provázejícího mrtvicí.
Dále se předpokládá, že předmětné sloučeniny mohou být užitečné pro ošetřování akutního infarktu myokardu, protože je evidentní, že hlavní mechanismus působení thrombomodulinu a jeho derivátů, to je aktivace proteinu C antikoagulantovou cestou, je hlavním vysoce účinným prostředkem dosahování antithrombotického působení na arterie oběhového systému a ke snižování reperfuzního poškození. Ze současných zkoušek s thrombolytickými činidly v akutním myokardiálním infarktu a ze zkoušek na zvířatech je zřejmé, že heparin, jakožto podpůrná terapie, je poměrně neúčinný jakožto antithrombotické činidlo na arterie oběhového systému.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se jeví jakožto užitečné při ošetřování roztroušené intravaskulámí koagulace (DIC = „disseminated intravascular coagulation“). Je experimentálně potvrzeno, že mediátory zánětů, například IL—1, TNF a LPS endotoxin ostře snižují expresi thrombomodulinu na endoteliálních buňkách, což opět vede kdefektivní aktivaci cesty antikoagulantu proteinu C. Heparin a orální antikoagulanty se podávaly jedincům s roztroušenou intravaskulámí koagulací při extenzivních klinických zkouškách, avšak výsledky byly zklamáním. Charakteristiky jedinec s roztroušenou intravaskulámí koagulaci vykazuje roztroušené thromby včetně mikrocirkulace s doprovodným a často závažným problémem krvácení, ke kterému dochází v důsledku „spotřebování“ esenciálních srážecích faktorů, které se dříve aktivovaly a pak inaktivovaly v průběhu vytváření rozšířeného mikrocirkulačního fibrinového thfombu.
Protože se thrombomodulin snižuje různými mediátory zánětu, je výhodným použitím sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu korekce zánětlivých stavů, spojených s mikrovaskulámí thrombózou. To obecně zahrnuje jakýkoliv stav vyznačený dysfunkčním vaskulámím endoteliem, ke kterému dochází při sepsi, poruchy zahrnující poškození hlavní tkáně a trauma, syndrom systémové zánětlivé odezvy, syndrom sepse, septický šok a syndrom rozptýlené orgánové dysfunkce, včetně roztroušené intravaskulámí koagulace.
Je doloženo, že o sobě známé antikoagulační drogy, zvláště warfarin, jsou užitečné při ošetřování invazních maligních nádorů. Mnohé nádorové buňky produkují látky které spouštějí aktivaci koagulačního systému, což vede k lokálnímu ukládání fibrinu.
-8CZ 288983 B6
Tyto fíbrinové usazeniny působí jakožto „hnízda“, ve kterých se rakovinové buňky mohou dělit za vzniku metastázového poškození. V jedné klinické studii se ukázalo, že pacienti, kterým se dodává warfarin spolu s rakovinovou chemoterapií pro ošetřování malých buněčných karcinomů plic, žijí déle a mají méně extenzivní poškození metastázemi než pacienti ošetřováni samotnou chemoterapií. Avšak rakovinová chemoterapie užitá v této studii byla méně intenzivní, než se v současné době považuje za optimální v klinické onkologii. Intenzivnější formy chemoterapie rakoviny téměř vždy produkují ostrý pokles počtu krevních destiček a thrombocytopenie kombinovaná s warfarinovou terapii vystavuje pacienta nepřijatelně vysokému riziku vážných komplikací s krvácením.
Očekává se, že předmětné sloučeniny budou užitečné u dalších onemocnění, kde může být koagulace krve základním přispívacím procesem nebo zdrojem sekundárních patologických stavům, jako jsou například rakovina včetně metastáz, zánětlivá onemocnění včetně arthritidy a také diabetes. Antikoagulační sloučenina se podává orálně, parenterálně například intravenózní infuzí (iv) nebo intramuskulámí injekcí (im), nebo subkutánně (sc).
Způsob související s tímto vynálezem se provádí s podáváním činidel rozpouštějících shluky, jako jsou například tkáňový plazminogenový aktivátor (tPa), modifikovaný tkáňový plazminogenový aktivátor, streptokináza nebo urokináza, ke snížení reperfuzního poškození. V případě, kdy došlo k vytvoření shluků a k zablokování arterií nebo cév, buď částečnému, nebo totálnímu, se používá zpravidla činidel rozpouštějících shluky. Sloučenina podle vynálezu se může podávat před podáním činidla rozpouštějícího shluky nebo zároveň s ním nebo následně, a použít samotná nebo spolu s činidlem rozpouštějícím shluky a s výhodou s aspirinem k předcházení opětného vytváření krevních shluků.
Způsob související s tímto vynálezem se také může provádět ve spojení s antagonístou receptoru destičkového glykoproteinu lib—lila, který inhibuje agregaci krevních destiček. Sloučenina podle vynálezu se může podávat před podáním antagonisty receptoru lib—lila nebo současně s ním nebo následně, k předcházení vytváření nebo opětného vytváření krevních shluků.
Způsob související s tímto vynálezem se také může provádět se společným podáváním aspirinu. Sloučenina podle vynálezu se může podávat před podáním aspirinu nebo současně s ním nebo následně, a použít k předcházení vytváření nebo opětného vytváření krevních shluků. Jak shora uvedeno, podává se sloučenina podle vynálezu s výhodou současně s činidlem rozpouštějícím shluky a s aspirinem.
Testy
Test 1
Pro lepší porozumění působení sloučeniny obecného vzorce I na buňky hladkého svalstva a jejich úlohu ve zvyšování antikoagulačního účinku na krev je nutné zkoumat změny aktivity thrombomodulinu (TM) na povrchu těchto typů buněk. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat k obrácení/úpravě jakýchkoliv účinků mediátorů, které mají sklon snížit TM aktivitu na povrchu těchto buněk.
Přibližně 40 000 až 80 000 čerstvých pasážovaných endoteliálních (arteriálních, venózních nebo mikrovaskulámích) buněk nebo buněk hladkého svalstva intimy se naočkuje a nechá se růst ke slinutí na kultivační plotně se 24 jamkami. Buněčná monovrstva se následně promyje dvakrát až třikrát Hankovým pufrovaným fyziologickým roztokem (HBSS) nebo prostředím prostým séra (SFM). Po dobu 24 hodin za měnění koncentrací sloučeniny obecného vzorce I (od mikromolámích do subpikomolámích) se zkoušená sloučenina přidává k buňkám, přičemž se zkouška opakuje třikrát. Buňky uložené v negativních kontrolních jamkách se udržují v prostředí prostém séra s ekvivalentním množstvím přenášeče mezi všemi jamkami.
-9CZ 288983 B6
Existující způsob měření buněčné povrchové TM aktivity se provádí za použití dvoufázové amidolytické zkoušky. V průběhu první fáze zkoušky, po propláchnutí buněk pomocí HBSS nebo SFM, se přidá 0,4 ml SFM obsahujícího lidský protein C (konečná koncentrace 11,2 mg/ml) a lidský α-thrombin (konečná koncentrace 0,1 NIHU/ml) do monovrstvy a inkubuje se při teplotě 37 °C v prostředí s obsahem 5% oxidu uhličitého. Ve chvíli 15., 30. a 45. minuty se z každé jamky odebere 100 μΐ prostředí a přidá se do 50 μΐ nadbytku hirudinu (20U/ml antithrombinu) v mikrotitračních jamkách na dobu 5 minut při teplotě 37 °C, za účelem zastavení další thrombinové aktivity. V nepřítomnosti buněk se SFM plus protein C a α-thrombin, jak je shora uvedeno, používá jakožto negativní kontrola a ošetření se provádí podobně.
Ve druhé fázi zkoušky se přidá 50 μΐ 3mM 2366, chromogenního substrátu proteinu C, do směsi kondicionovaného prostředí/hirudinu a měří se OD405 automatických deskových snímacích zařízení ke sledování kinetiky TM aktivity ve 4minutové periodě. Po ukončení této kinetické zkoušky se provádí měření celkového proteinu za použití způsobu BCA. Konečná TM aktivita se vyjadřuje jakožto procentový vzrůst. Sloučeninou A je sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, kde R1 a R3 znamená vždy atom vodíku a R2 je 1-pyrrolidinoskupina.
Sloučenina A koncentrace (μΜ) fx 10* 1 x 10’2 1 x 10’1
1,00
10,00
TM aktivita (procentový vzrůst) ‘
Test 2
Použije se pavián s navozenou sepsí E. coli podle US 5 009 889 (který je zde zahrnut formou odkazu), k objasnění účinků sloučeniny obecného vzorce I jakožto antithrombotika a její schopnosti korigovat zánětlivě navozenou endoteliální dysfunkci.
Použitelnost sloučenin podle vynálezu je doložena pozitivním působením na expresi thrombomodulinu, na thrombotické poruchy a na aktivaci proteinu C v rozsahu charakteristickém při jakýkoli z výše uvedených zkoušek.
Průmyslová využitelnost
Využitelnost tohoto vynálezu je zaměřena na použití sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování thrombomodulinové exprese, pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici thrombotických poruch nebo příhod a také pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování aktivace proteinu C.

Claims (12)

1. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II —C—(C]—C^alkyl) nebo —C—Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávající z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování thrombomodulinové exprese.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
3. Použití podle nároku 1, sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podání, ke zvyšování thrombomodulinové exprese.
4. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina vzorce
-11 CZ 288983 B6 nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II. II —C—(C^—C^alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici thrombotických poruch nebo příhod.
-12CZ 288983 B6
6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
7. Použití podle nároku 5, sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I pro výrobu 5 farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod.
8. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina vzorce io nebo její hydrochloridová sůl.
9. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
25 0 0
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar,
-13CZ 288983 B6 kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšováni aktivace proteinu C.
10. Použití podle nároku 9, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
11. Použití podle nároku 9, sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, ke zvyšování aktivace proteinu C.
12. Použití podle nároku 9, kde sloučeninou benzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ19943211A 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek ke zvyąování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyąování aktivace proteinu C CZ288983B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,944 US5476862A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of increasing thrombomodulin expression

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ321194A3 CZ321194A3 (en) 1995-08-16
CZ288983B6 true CZ288983B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22621914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943211A CZ288983B6 (cs) 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek ke zvyąování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyąování aktivace proteinu C

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5476862A (cs)
EP (1) EP0659427B1 (cs)
JP (1) JPH07196496A (cs)
KR (1) KR950016727A (cs)
CN (1) CN1044679C (cs)
AT (1) ATE220904T1 (cs)
AU (1) AU692194B2 (cs)
CA (1) CA2138490A1 (cs)
CZ (1) CZ288983B6 (cs)
DE (1) DE69431035T2 (cs)
DK (1) DK0659427T3 (cs)
ES (1) ES2180564T3 (cs)
HU (1) HUT71470A (cs)
IL (1) IL112036A (cs)
NO (1) NO310596B1 (cs)
NZ (1) NZ270169A (cs)
PH (1) PH31325A (cs)
PT (1) PT659427E (cs)
RU (2) RU2125450C1 (cs)
TW (1) TW273509B (cs)
UA (1) UA27910C2 (cs)
ZA (1) ZA9410079B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
EP0747051B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-24 Eli Lilly And Company Treatment of diseases by inducing BEF-1 transcription factor
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US7189703B2 (en) * 1998-01-09 2007-03-13 Intracell, Llc Treatment and diagnosis of alzheimer's disease
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
AU2001292308A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for hemolytic anemia
US20060148695A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-06 National Cheng Kung University Novel angiogenic composition and use thereof
WO2008116141A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Emisphere Technologies, Inc. Allylqxy and alkyloxy benzoic acid delivery agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis

Also Published As

Publication number Publication date
AU8155494A (en) 1995-06-29
RU2190405C2 (ru) 2002-10-10
EP0659427B1 (en) 2002-07-24
DE69431035T2 (de) 2003-01-30
IL112036A0 (en) 1995-03-15
IL112036A (en) 1999-01-26
ZA9410079B (en) 1996-06-19
CZ321194A3 (en) 1995-08-16
JPH07196496A (ja) 1995-08-01
CA2138490A1 (en) 1995-06-22
TW273509B (en) 1996-04-01
UA27910C2 (uk) 2000-10-16
DK0659427T3 (da) 2002-09-02
ATE220904T1 (de) 2002-08-15
EP0659427A1 (en) 1995-06-28
RU2125450C1 (ru) 1999-01-27
DE69431035D1 (de) 2002-08-29
NO944915L (no) 1995-06-22
KR950016727A (ko) 1995-07-20
CN1044679C (zh) 1999-08-18
NO310596B1 (no) 2001-07-30
CN1108932A (zh) 1995-09-27
AU692194B2 (en) 1998-06-04
NZ270169A (en) 1997-07-27
US5700815A (en) 1997-12-23
NO944915D0 (no) 1994-12-19
RU94044356A (ru) 1996-10-10
PT659427E (pt) 2002-11-29
PH31325A (en) 1998-07-06
HUT71470A (en) 1995-11-28
ES2180564T3 (es) 2003-02-16
HU9403664D0 (en) 1995-02-28
US5476862A (en) 1995-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288983B6 (cs) Farmaceutický prostředek ke zvyąování thrombomodulinové exprese, k inhibici thrombotických poruch nebo příhod nebo ke zvyąování aktivace proteinu C
CZ287725B6 (en) Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful
AU2008239659B2 (en) Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
KR101472765B1 (ko) 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법
US20130064806A1 (en) Novel pharmaceutical salts and polymorphs of a factor xa inhibitor
JPH10513475A (ja) 細胞−細胞接着を阻止する方法
KR20030065558A (ko) 아스피린을 함유하는 의약 조성물
CZ299518B6 (cs) Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek
CN113166099A (zh) 用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的取代的氧代吡啶衍生物
ES2384740T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel
US20080051388A1 (en) Novel Compounds That Inhibit Factor Xa Activity
CN102470128A (zh) 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班
CN114105910B (zh) 一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途
JPH0597674A (ja) コラーゲナーゼ阻害剤
AU707215B2 (en) Thrombolytic agents
JPH04346923A (ja) ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤
CN104478869B (zh) 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
EP0811377A1 (en) Thrombolytic agent
CA2209619A1 (en) Thrombolytic agents
JPS6357404B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031219