CN1044679C - 苯并噻吩类化合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了增加血栓调节蛋白表达、抑制血栓病或血栓形成过程、以及增加蛋白C活化速率的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，
其中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、
Figure 94119739.5_AB_0
(C1-C6烷基)或
Figure 94119739.5_AB_1
，这里Ar为任意取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

Description

苯并噻吩类化合物的新用途
导致凝血酶形成的复杂的蛋白水解级联反应触发血凝过程和血栓形成。凝血酶通过蛋白水解作用从溶于血浆中的纤维蛋白原Aα和Bβ链上除去活化肽，引起不溶性纤维蛋白形成。
目前通过施用肝素类和香豆素类获取抗凝作用。胃肠外给药的药理学控制凝集和血栓形成是基于使用肝素类抑制凝血酶而实现的。肝素类通过促进内源性抗凝血酶Ⅲ(凝血酶的主要生理抑制剂)的抑制作用间接地作用于凝血酶。由于在血浆中抗凝血酶Ⅲ水平有变化，并且由于表面结合的凝血酶似乎对上述间接机制有抗性，因此肝素可能是无效的治疗。因为据信某些凝集试验关系到效果和安全，因此一般用凝集试验(特别是活化部分凝血致活酶时间(APTT)试验)监测肝素水平。香豆素类通过阻滞凝血酶原和其它此类蛋白质合成中转录后的γ-羧化作用而阻碍凝血酶的生成。由于其作用机制，香豆素类的效果仅能在给药后6-24小时才慢慢地呈现。而且它们不是选择性的抗凝剂。香豆素类也需要用凝集试验(特别是凝血酶原时间试验)监测。
为更好地理解本发明，下文提供了凝固酶系统的简要说明。有时被称作“级联反应”的凝固系统，最好看作为一种链反应，该链反应包括依次将酶原活化为活性丝氨酸蛋白酶，所述蛋白酶最终导致凝血酶的产生。通过有限的蛋白水解作用，凝血酶使血浆纤维蛋白原转变为不溶性的胶态纤维蛋白。凝血级联反应中两个关键过程是通过凝血因子Ⅸa转化凝血因子Ⅹ成为Ⅹa和通过凝血因子Ⅹa转化凝血酶原成为凝血酶。
上述两种反应均发生在细胞表面，特别是血小板内皮细胞表面，并且两种反应都需要辅因子。主要的辅因子，即因子Ⅴ和Ⅷ，作为相对无活性的前体循环，但当形成首批少量凝血酶分子时，凝血酶通过有限的蛋白水解作用而活化辅因子。活化后的辅因子Ⅴa和Ⅷa以约3个数量级的速度加速凝血酶原向凝血酶的转化以及因子X向因子Ⅹa的转化。
活化后的蛋白C主要优选两种血浆蛋白底物，该活化后的蛋白C水解及不可逆转地破坏所述血浆蛋白底物。这些血浆蛋白底物是凝血辅因子Ⅴ和Ⅷ的活化形式(分别为辅因子Ⅴa和Ⅷa)。活化后的蛋白C仅最低限度地降解无活性前体，即凝血因子Ⅴ和Ⅷ。已表明活化后的蛋白C明显增加狗体内主要生理上的纤维蛋白溶酶、组织纤维蛋白溶酶原激活因子的循环水平。
但是，蛋白C的活化涉及凝血酶，即凝固级联反应中最终的丝氨酸蛋白酶，和内皮细胞膜结合的糖蛋白，即血栓调节蛋白。血栓调节蛋白与凝血酶形成紧密的1∶1化学计量复合物。当与凝血酶复合时，血栓调节蛋白实质上改变了凝血酶的功能性质。凝血酶在凝固途径中通常凝集纤维蛋白原、活化血小板，并转化凝血辅因子Ⅴ和Ⅷ成为其活化形式的Ⅴa和Ⅷa。凝血酶单独作用可活化蛋白C，但仅是很缓慢的作用并且效率低。相反，当与血栓调节蛋白形成1∶1复合物时，凝血酶不能凝集纤维蛋白原，不能活化血小板，并且不能转化凝血因子Ⅴ和Ⅷ成为其活化形式。这种凝血酶：血栓调节蛋白复合物促进蛋白C的活化，对于凝血酶：血栓调节蛋白复合物，其蛋白C活化的速度常数是凝血酶单独的速度常数的20000倍。
因此，活化后的蛋白C是一种抗血栓形成剂，与其它抗凝剂例如肝素和口服羟基香豆素类抗凝剂(如华法令)比较，活化后的蛋白C具有更宽的治疗指数。在一些局部位点产生凝血酶之前，蛋白C和活化后的蛋白C都是无效的。没有凝血酶，活化后的蛋白C实质上无效，因为对于使凝血因子Ⅴ转变成Ⅴa和使Ⅷ转变成Ⅷa，凝血酶是必须的。如上文所述，上述两种辅因子的活化形式是活化后的蛋白C的优选底物。当给患者输注后，蛋白C酶原保持无活性，直至产生了凝血酶。若没有血栓调节蛋白：凝血酶复合物，蛋白C酶原以很慢的速率转变成活化后的蛋白C。
本发明发现了下述定义的本发明化合物增加血栓调节蛋白表达，并具有口服生物利用度。
本发明提供了增加血栓调节蛋白表达的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物，
Figure C9411973900071
其中R1和R3各自独立地是氢、-CH1、
Figure C9411973900072
(C1-C6烷基)或
Figure C9411973900073
Ar，这里Ar为任意取代的苯基；
R2系选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明还包括一种抑制血栓病或血栓形成过程的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明还包括一种增加蛋白C活化速率的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物。
本发明发现选自2-苯基-3-芳酰苯并噻吩类(苯并噻吩类)的式Ⅰ化合物可用于增加血栓调节蛋白的表达。本发明提供的使用方法是通过给需要所述治疗的人或哺乳动物施用增加血栓调节蛋白表达有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物而实现的。当适当时，本发明方法包括治疗和/或预防治疗。
抑制是指包括其通常已被接受的意义，包括缓延、预防、遏制、减慢或逆转。
雷洛昔芬为本发明的一个化合物，是其中R1和R3为氢并且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐。
一般来讲，本发明化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制并且可压制成片剂，或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或者通过肌内或静脉途径给药。本发明的化合物还可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。
可以按照已有方法制备本发明方法中的化合物，如按美国专利4,133,814、4,418,068和8,380,635所述方法进行制备，所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲，该方法从带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。起始化合物被保护、烷基化或酰化，并且进行脱保护，生成式Ⅰ化合物。以上美国专利叙述了制备上述化合物的实施例。术语“任意取代的苯基”包括苯基和用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述药学上适用的盐包括有乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐一般可通过式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺，脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，药学上适用的盐一般具有提高溶解度的性质，因此它们通常更适用于配制液剂或乳剂。
药物制剂可以按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻带溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
本发明化合物也可以配制成方便口服的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉途径)给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成，以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位并可能在一定时间内释放活性成分。包衣材料、包袋材料和保护材料可以由例如聚合物质或蜡制得。
为增加血栓调节蛋白的表达、抑制血栓病或血栓形成过程、或者增加蛋白C的活化速率，需应用的本发明式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于由主治医师决定的病症的严重性和性质、给药途径以及有关的因素。一般来讲，每天接受的有效剂量为约0.1～1000mg，更一般的是约50～200mg。该剂量每天将对需要这种治疗的患者一次或分大约三次、或根据需要分更次施用，以便有效地增加血栓调节蛋白的表达、增加蛋白C活化、或者抑制血栓病。
正如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，以酸加成盐的形式施用式Ⅰ化合物通常是优选的。通过口服途径施用这类化合物也是有益的。为此，可利用下述口服剂型的药物。
                          制剂
在下述制剂中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1：明胶胶囊剂
硬明胶胶囊剂按下面方法制备：
成分                   量(mg/胶囊)
活性成分               0.1-1000
淀粉，NF               0-650
可流动的淀粉粉末       0-650
聚硅氧烷流体(350厘沲)  0-15
将上述成分混合，通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。
已经制备的雷洛昔芬的具体胶囊剂实施例包括下述制剂：
制剂2：雷洛昔芬胶囊剂
成分                  量(mg/胶囊)
雷洛昔芬              1
淀粉，NF              112
可流动的淀粉粉末      225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲) 1.7
制剂3：雷洛昔芬胶囊剂
成分                      量(mg/胶囊)
雷洛昔芬                  5
淀粉，NF                 108
可流动的淀粉粉末         225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲)    1.7
制剂4：雷洛昔芬胶囊剂
成分                      量(mg/胶囊)
雷洛昔芬                 10
淀粉，NF                 103
可流动的淀粉粉末         225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲)    1.7
制剂5：雷洛昔芬胶囊剂
成分                     量(mg/胶囊)
雷洛昔芬                 50
淀粉，NF                 150
可流动的淀粉粉末         397
聚硅氧烷流体(350厘沲)    3.0
按照合理的改变，还可以将上述具体的制剂进行变化。
用下述成分制备片剂：
制剂6：片剂
成分              量(mg/片)
活性成分          0.1-1000
微晶纤维素        0-650
煅制的二氧化硅    0-650
硬脂酸            0-15
将上述成分混合并压制成片剂。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂可以按下法制备：
制剂7：片剂
成分                             量(mg/片)
活性成分                          0.1-1000
淀粉                              45
微晶纤维素                        35
聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液)    4
羧甲基纤维素钠                    4.5
硬脂酸镁                          0.5
滑石                              1
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国14号筛。得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量含0.1-1000mg药物的各个混悬液剂可按下法制备：
制剂8：混悬液剂
成分                量(mg/5ml)
活性成分            0.1-1000mg
羧甲基纤维素钠      50mg
糖浆                1.25mg
苯甲酸溶液          0.10ml
调味剂              适量
着色剂              适量
纯水          加至  5ml
将药物通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到调匀的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂稀释，然后于搅拌下加入。再加入足量的水至所需体积。
在进一步的具体实施方案中，本发明涉及治疗需要抑制血栓病的人或动物疾病。血栓病或血栓形成过程或者血栓栓塞病，包括许多种涉及血管内凝血的获得性疾病，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌缺血、心肌梗死、脑血栓形成、全身高凝状态、局部高凝状态和由于涉及炎症过程的全身性组织损伤、微血管动脉血栓形成、外周动脉血栓形成、源于血脏或外周动脉的栓塞、急性心肌梗死、血栓性中风、以及弥散性血管内凝血。弥散性血管内凝血作为多种疾病的并发症发生，所述疾病包括大创伤、大外科手术、中暑、败血症、急性和慢性肝病、包括实体瘤、白血病和淋巴瘤的恶性疾病，各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，产科并发症、溶血过程，心原性中风、任何原因的循环性虚脱、严重的进行性中风、蛇咬、胶原血管疾病、暴发性紫癫、急性胰腺炎、变应性脉管炎、红细胞增多症、血小板增多症、和溃疡性结肠炎等。虽然尚未被发现，但可以在有血栓调节蛋白问题的患者身上证明血栓调节蛋白表达中的先天性缺陷。这类患者的急性发作适用于用式Ⅰ化合物治疗。
相信式Ⅰ化合物也可用于治疗血栓性中风。脑血管中血栓调节蛋白水平低，因此在血栓性中风中血栓调节蛋白的上调将是重要的。现在，中风通常用常规抗凝剂治疗。用肝素或口服抗凝剂治疗中风，虽然偶然有益，但具有梗塞的脑区域出血的高度危险，因此加重伴随中风的神经性缺损。
而且，由于有证据表明，血栓调节蛋白及提供的衍生物的主要作用机制，即蛋白C抗凝途径的激活，构成一种高效的获取对循环动脉段(arteriod side)抗血栓形成效果以及减少再灌注损伤的方法，因此，相信本发明化合物可用于治疗急性心肌梗死。目前用溶血栓药剂在急性心肌梗死中进行的试验以及动物实验结果表明，作为辅助治疗，作为对循环动脉段的抗血栓形成药剂，肝素是相对无效的。
相信本发明化合物还可用于治疗弥散性血管内凝血(“DIC”)。实验证据表明，炎性介质如IL-1、TNF和LPS内毒素明显下调内皮细胞上血栓调节蛋白的表达，进而导致蛋白C抗凝途径的不良活化。在广泛的临床试验中，已对弥散性血管内凝血患者施用了肝素和口服抗凝剂，但这些试验的结果令人失望。弥散性血管内凝血患者具有涉及微循环的周身遍布的血栓特性，并常常伴有严重的出血问题，这是因为在周身微循环纤维蛋白血栓形成过程中，重要的凝血因子首先被活化然后使其失活，引起凝血因子的“消耗”。
由于各种炎性介质下调血栓调节蛋白，因此优选使用本发明化合物纠正与微血管血栓形成有关的炎症。广义地讲，所述病症包括任何以正如发生于脓毒病中的功能障碍性血管内皮为特征的病症、涉及大面积组织创伤和外伤的损伤、全身性炎性反应综合征、脓毒病综合征、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，包括DIC。
证据表明，常规的抗凝药特别是华法令，可用于治疗侵入性恶性肿瘤。许多肿瘤细胞产生触发凝集系统活化的物质，导致局部纤维蛋白沉积。这些纤维蛋白起“蜂窝”作用，在其中癌细胞能分裂以形成迁移性损害。一临床研究结果表明，为治疗肺小细胞癌，除癌症化学疗法之外接受华法令的患者比仅接受化学疗法的患者存活时间更长，并且适移性损害范围更小。但是，该研究中利用的癌症化学疗法其强度比现今临床肿瘤学中认为的最佳方案小。癌症化学疗法的更强形式几乎总是导致血小板数目的激剧下降，以及引起血小板减少症，同时华法令治疗使得患者处于严重出血并发症的难以接受的高危险状态。
预期本发明化合物可用于其它疾病，其中血液凝固可能是第二种病因学之基本作用过程或来源，例如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)和糖尿病。本发明抗凝化合物可口服给药、非胃肠道给药例如通过静脉输注(iv)、肌内注射(im)或皮下(sc)给药。
本发明方法也可与凝块溶解素如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、改性的tPA、链激酶或尿激酶组合实施，以降低再灌注损伤。在凝块已经形成并且部分或完全阻塞了动脉或静脉的情况下，通常使用凝块溶解素。本发明化合物可在使用凝块溶解素之前施用或与之一起施用，或者在施用凝块溶解素之后单独施用或与凝块溶解素一起施用，进一步优选与阿斯匹林一起施用，以防止凝块形成的复发。
本发明方法也可与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体拮抗剂组合实施。本发明化合物可在使用Ⅱb-Ⅲa受体拮抗剂之前施用或与之一起施用，或者在使用Ⅱb-Ⅲa受体拮抗剂之后施用，以防止凝块形成的发生和复发。
本发明方法还可以与阿斯匹林组合实施。本发明化合物可在使用阿斯匹林之前施用或与之一起施用，或者在使用阿斯匹林之后施用，以防止凝块形成的发生或复发。如上文所述，本发明化合物优选地与凝块溶解素和阿斯匹林组合施用。试验方法
试验1：
为进一步理解式Ⅰ化合物的作用、内膜平滑肌细胞及其在增强血液抗凝作用中的功用，需要研究这些类型细胞表面血栓调节蛋白(TM)活性的变化。式Ⅰ化合物也可逆转/矫正趋于下调这些细胞表面TM活性的介质的任何作用。
在24孔细胞培养板中接种约40000-80000早期通过的(earlypassaged)内皮(动脉、静脉或微血管的)细胞或者内膜平滑肌细胞并生长至融合。然后用Hank缓冲盐水溶液(HBSS)或无血清培养基(SFM)洗涤单层细胞2-3次。在24小时期间里，向细胞中加入变化浓度的式Ⅰ化合物(从微摩尔至微微摩尔)，实验一式三份，残存于阴性对照孔内的细胞用与所有其它孔等量的载体保存于无血清的培养基上。
通过两步(two-phase)酰胺分解实验来完成本发明测量细胞表面TM活性的方法。在实验的第一步期间，在用HBSS或SFM冲洗细胞后，向单层细胞中加入0.4ml含人蛋白C(最终浓度11.2μg/ml)和人α-凝血酶(最终浓度0.1NIHU/ml)的SFM，并于37℃和5％CO2中培养。在15、30和45分钟时间时，从每孔转移100μl培养基并加至各微滴孔中的50μl过量水蛭素(20抗凝血酶μ/ml内，于37℃维持5分钟，以进一步抑制凝血酶活性。如上文所述，在不存在细胞时，SFM加蛋白C和α-凝血酶用作阴性对照并按同样的方法处理。
实验的第二步中，向条件培养基/水蛭素混合物中加入50μl3mM2366(蛋白C的一种色原性底物)，并通过自动平板读数器测量OD405以监测4分钟内TM活性的动力学。一旦完成该动力学实验，用BCA法完成全部蛋白的测定。最终TM活性以％增加表示。化合物A是其中R1和R3是氢并且R2是1-吡咯烷基的式Ⅰ化合物。
C化合物A       TM活性
浓度(μm)     (％增加)
1×10-4      14
1×10-2      15
1×10-1      15
1.00          17
10.00         17
试验2：
用如美国专利5,009,889(本文收编该文献作为参考)所述的大肠杆菌诱发的狒狒脓毒病模型，阐述式Ⅰ化合物作为抗血栓形成药的作用及其矫正炎症诱发的内皮功能障碍的能力。
由上述任何实验呈现的本发明化合物对血栓调节蛋白的表达、血栓病、或蛋白C活化速率的正性效果，表明了本发明化合物的效用。

Claims (6)

1．式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物在制备增加血栓调节蛋白表达的药物中的用途：
Figure C9411973900021
其中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、
Figure C9411973900022
(C1-C6烷基)或
Figure C9411973900023
这里Ar为任意取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2．权利要求1的用途，其中所述化合物为下式化合物或其盐酸盐，
Figure C9411973900024
3．式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物在制备抑制血栓病或血栓形成过程的药物中的用途
Figure C9411973900031
其中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、
Figure C9411973900032
(C1-C6烷基)或
Figure C9411973900033
这里Ar为任意取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
4．权利要求3的用途，其中所述化合物为下式化合物或其盐酸盐，
Figure C9411973900034
5．式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物在制备增加蛋白C活化速率的药物中的用途：其中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、 (C1-C6烷基)或
Figure C9411973900043
Ar，这里Ar为任意取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
6．权利要求5的用途，其中所述化合物为下式化合物或其盐酸盐，
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
ES2180702T3 (es) * 1995-06-07 2003-02-16 Lilly Co Eli Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1.
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US7189703B2 (en) * 1998-01-09 2007-03-13 Intracell, Llc Treatment and diagnosis of alzheimer's disease
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
AU2001292308A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for hemolytic anemia
US20060148695A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-06 National Cheng Kung University Novel angiogenic composition and use thereof
JP5526018B2 (ja) * 2007-03-21 2014-06-18 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

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Publication number Publication date
PH31325A (en) 1998-07-06
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US5476862A (en) 1995-12-19
ATE220904T1 (de) 2002-08-15
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RU94044356A (ru) 1996-10-10
IL112036A (en) 1999-01-26
EP0659427A1 (en) 1995-06-28
NO310596B1 (no) 2001-07-30
DE69431035D1 (de) 2002-08-29
ES2180564T3 (es) 2003-02-16

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