CN101357922A - 新的dpp-iv抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(1)所示的新的DPP－IV抑制剂、其药学上可接受的盐及其异构体：其中R¹、R²、Ar、Q如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

Description

新的DPP-IV抑制剂

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新的DPP-IV抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

2、背景技术

II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)是以胰岛素耐受、高血糖和高血脂为主要特征的一种代谢性疾病，研究发现胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)能治疗II型糖尿病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)能活性多肽部分或完全失活。GLP-1，GIP就是其作用底物之一。因此，抑制了DPP-IV对GLP-1，GIP的酶解作用就能从上游控制II型糖尿病。

DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。该类化合物的用途是基于体内的DPP-IV易于灭活胰高血糖素样肽-1和胃抑制肽的机制。胰高血糖素样肽-1和胃抑制肽是肠降血糖素，作用是刺激胰岛素的产生。DPP-IV的抑制作用是使肠降血糖素灭活下降，引起血清胰岛素水平的提高。目前上市的DPP-IV的抑制剂是sitagliptin phosphate，其结构如下，以及Vildagliptin(维格列汀)结构式如下，是由诺华开发的口服DPP-IV抑制剂，已在欧洲多个国家上市。

有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。然而高活性的DPP-IV抑制剂很多，对DPP-IV的选择性，特异性问题很难解决。急需开发更多新的的DPP-IV的抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

本发明的目的是进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，提供安全、有效的治疗糖尿病的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，提供治疗和/或预防糖尿病药物的制备方法，还提供了这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，Ar代表被1-5个R³取代或未被取代的苯基；所述的R³独立的选自：卤素原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基或低级烷氧基；

R¹代表氢原子，氨基或低级烷基；

Q代表C-R⁴或者N，

R⁴代表氢原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基，或被1-5个卤素原子、氰基、羟基、羧基、低级烷基、OR⁵、NHSO₂R⁵、SO₂R⁵或CO₂R⁵取代或未被取代的苯基；所述的R⁵代表被一个或多个卤素原子、羧基取代或未被取代的低级烷基；

R²代表氢原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基，或被1-5个卤素原子、氰基、羟基、羧基、低级烷基、OR⁵、NHSO₂R⁵、SO₂R⁵或CO₂R⁵取代或未被取代的苯基；所述的R⁵代表被一个或多个卤素原子、羧基取代或未被取代的低级烷基。

优选的化合物为：

其中，Ar代表被1-5个氟原子、溴原子、三氟甲基、氰基取代或未被取代的苯基；

R¹代表氢原子或者氨基；

Q代表C-R⁴或者N，

R⁴代表氢原子，被一个或多个氟原子取代或未被取代的低级烷基，或者被1-3个独立的选自氟原子、甲氧基、三氟甲氧基取代或未被取代的苯基；

R²代表氢原子，被一个或多个氟原子取代或未被取代的低级烷基，或者被低级烷基取代或未被取代的苯基。

进一步优选的化合物为：

其中，Ar代表苯基，2-氟代苯基，3，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2-氟-4(三氟甲基)苯基，4-溴-2，5-二氟苯基；

R¹代表氢原子或者氨基；

Q代表C-R⁴或者N，

R⁴代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基或1，1，1，2，2-五氟乙基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基或者三氟乙基。

再进一步优选的化合物为：

其中，Ar代表苯基，2-氟代苯基，3，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2-氟-4(三氟甲基)苯基；

R¹代表氢原子或氨基；

Q代表-CH，-C-CF₃，-C-CH₃或N；

R²代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基或三氟乙基。

本发明部分化合物列表如下：

本发明所述“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本发明所述“低级烷基”为C_1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述“低级烷氧基”为C_1-6直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

特别优选的化合物的化学名称和结构式如下：

化学名称：7-[2-(2，4，5-三氟苯甲胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪，简称化合物18，结构式如下：

化学名称：7-[2-(N-2，4，5-三氟苄胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪，以下简称化合物22，结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下述方法：

反应方程式：

反应步骤：

步骤1  式1化合物的制备

于干燥的反应瓶中，加入原料1和DMF，稍加热搅拌溶解后，降温，缓慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应。然后升温，搅拌。反应液中加入水，于冰水浴下用5％的碳酸氢钠溶液缓慢调pH。分出有机层，水层，再用二氯甲烷萃取。合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得式1化合物。

步骤2  式2化合物的制备

将式1化合物加入干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷、三乙胺，加热搅拌至回流。于氮气保护下滴入原料2，回流反应，反应完毕，反应液水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，即得式2化合物。

步骤3  式3化合物的制备

于干燥反应瓶中加入步骤2所得式2化合物，溶于乙腈中，室温下缓慢加入亚硝酸叔丁酯的乙腈溶液，搅拌反应。然后加入36％的醋酸，搅拌升温至回流，分次加入锌粉，回流反应直至反应液由红棕色转变为灰白色，停止反应。反应完毕，冷却至室温，分层，将上层清液倒入烧杯中，冰浴冷却下用稀碱调pH，析出固体，过滤，水洗，干燥，即得式3化合物。

以上反应方程式中的R²、Ar和Q代表的基团如前文所述，R^1’代表氨基，羟基，羧基或者低级烷基。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的非毒性盐，包括有机酸盐、无机酸盐。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。本发明所述的部分化合物含有烯烃双键，除非特别说明，本发明均包括顺式或反式几何异构体。本发明所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

如果本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(1)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(1)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与(1)化合物联合用药及或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：

(a)其它二肽酶-IV抑制剂；

(b)胰岛素敏化物包括(i)PPARγ激动剂例如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如acarbose)

(f)高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和

(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶2选择抑制剂。

上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(1)的化合物与两种或多种选自双胍、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，降采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用格活性成分的有效剂量。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(1)所示的化合物1mg～1g，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.8g、0.9g、1g等所述的活性成分。可按每日1-4次的安排，优选每日1-2次给予所述化合物。

本发明化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了新的DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)脂质疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，精液能动性，龈炎，骨质疏松症等。

本发明新的DPP-IV抑制剂与现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明新的DPP-IV抑制剂化合物可以更好的抑制DPP-IV(负责降解GLP-1的酶)的活性，使体内GLP-1水平更加稳定；

(2)本发明新的DPP-IV抑制剂化合物在体内具有良好的安全性和耐受性，不良反应的发生率更加降低；

(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例  本发明化合物的体外药理活性

供试品：

化合物18、22，自制，其化学名称和结构式如前文所述；

对照品：磷酸西他列汀、维格列汀：自制，其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法：准确称取供试品及对照品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成100mM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至10mM、1mM、100μM、10μM。取上述溶液4μl，加入396μl的缓冲液，充分混匀，配成100μM、10μM、1μM、100nM。

1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：

取5μl正常小鼠血清，加入1μl不同浓度的待测化合物及24μl MgCl₂缓冲液，混匀后室温中预孵育5分钟，然后加入10μl 100μM反应底物以及20μl缓冲液，避光混匀后进行荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，每隔3分钟测定1次，第20分钟时加入25％乙酸40μl终止反应，室温避光放置5分钟后，再次进行荧光测定。

2、荧光法检测化合物对DPP-7的抑制作用：

以0.1mg/ml的BSA和100mM的二甲胂酸盐的缓冲液(pH 5.5)为反应液，5μM的Nle-Pro-AMC为底物与1μl化合物在37℃反应15分钟(激发光和发射光波长分别为360nm和460nm)。

3、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：

以0.1mg/ml的BSA和50mM的磷酸钠缓冲液(pH8.0)为反应液，100μM的Ala-Pro-7-amino-4-trifluormethylcoumarin为底物与1μl化合物在37℃反应15分钟(激发光和发射光波长分别为400nm和505nm)。

4、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：

以0.1mg/ml的BSA和100mM的Tris/HCl缓冲液(pH7.4)为反应液，100μM的Gly-Pro-AMC为底物与1μl化合物在37℃反应30分钟(激发光和发射光波长分别为360nm和460nm)。

实验结果和结论：

表1  本发明化合物对DPP-IV的活性及选择性

由表1可见，与磷酸西他列汀及维格列汀相比，本发明化合物18、22对DPP-IV的活性较磷酸西他列汀略好，对DPP-7、DPP-8、DPP-9的选择性较维格列汀优秀，因此，化合物18、22既安全又有效。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1  7-(2-氯-乙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪的制备

于干燥的反应瓶中，加入9.6g(50mmol)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(其制备方法参见J.Med.Chem.2005，48，141-151)，100mlDMF，稍加热搅拌溶解后，降至-5～0℃，缓慢滴加6.8g(60mmol)氯乙酰氯的二氯甲烷液100ml，滴毕，保温反应5h。然后升至室温，搅拌0.5h。反应液中加入100ml水，于冰水浴下用5％的碳酸氢钠溶液缓慢调pH9。分出有机层，水层再用二氯甲烷50ml萃取2次。合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色粘稠油状物11.5g，收率：85.4％。

实施例2  7-[2-(2，4，5-三氟苯甲胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a] 吡嗪的制备

将10.7g(40mmol)的7-(2-氯-乙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪加入干燥的反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，8g(80mmol)的三乙胺，加热搅拌至回流。于氮气保护下滴入6.8g(42mmol)2，4，5-三氟基苄胺，回流反应12h，反应完毕，反应液水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂梯度从10％乙酸乙酯和90％的石油醚到90％乙酸乙酯和10％的石油醚)。得淡黄色固体10.8g，收率：68.6％。

分子式：C₁₅H₁₃F₆N₅O

分子量：393.29

元素分析：

实测值：C，45.63％；H，3.56％；F，28.72％；N，17.94％

理论值：C，45.81％；H，3.33％；F，28.98％；N，17.81％

质谱(m/e)：394(M+1)

氢谱(DMSO，600MHz)：

δ3.60(d，2H)δ3.77(t，2H)δ3.91(s，2H)δ4.11(s，1H)δ4.23(s，1H)δ4.89(s，1H)δ4.95(s，1H)δ7.49(t，1H)δ7.53(m，1H)

实施例3  7-[2-(N-2，4，5-三氟苄胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a] 吡嗪的制备

于干燥反应瓶中加入上步所制7-[2-(2，4，5-三氟苯甲胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪19.7g(50mmol)，溶于50ml乙腈中，室温下加入缓慢加入亚硝酸叔丁酯6.2g(60mmol)/50ml乙腈溶液，搅拌反应5h。然后加入36％的醋酸100ml，搅拌升温至回流，分次加入锌粉9.8g(150mmol)，回流反应直至反应液由红棕色转变为灰白色，停止反应。反应完毕，冷却至室温，分层，将上层清液倒入烧杯中，冰浴冷却下用稀碱调pH7，析出固体，过滤，水洗，干燥后得目标产物10.8g，收率：53.1％。

分子式：C₁₅H₁₄F₆N₆O

分子量：408.3

元素分析：

实测值：C，44.21％；H，3.70％；F，27.75％；N，20.67％

理论指：C，44.12％；H，3.46％；F，27.92％；N，20.58％

质谱(m/e)：409(M+1)

氢谱(DMSO，600MHz)：

δ3.61(d，2H)δ3.75(t，2H)δ3.92(s，2H)δ4.09(s，1H)δ4.22(s，1H)δ4.42(s，2H)δ4.90(s，1H)δ4.93(s，1H)δ7.50(t，1H)δ7.54(m，1H)

实施例4  本发明化合物片剂的制备

1、处方：

化合物18或22                    100g

微晶纤维素                      220g

交联羟甲基纤维素钠              20g

硬脂酸镁                        5g

                                            

共制备                          1000片

2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物18或22和微晶纤维素混合均匀，加入适量的水，搅拌均匀，制成适宜软材；过18目尼龙筛制颗粒；湿粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛钢丝筛整粒；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。

Claims (10)

1、通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，Ar代表被1-5个R³取代或未被取代的苯基；所述的R³独立的选自：卤素原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基或低级烷氧基；

R¹代表氢原子，氨基或低级烷基；

Q代表C-R⁴或N，

R⁴代表氢原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基，或被1-5个卤素原子、氰基、羟基、羧基、低级烷基、OR⁵、NHSO₂R⁵、SO₂R⁵或CO₂R⁵取代或未被取代的苯基；所述的R⁵代表被一个或多个卤素原子、羧基取代或未被取代的低级烷基；

R²代表氢原子，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未被取代的低级烷基，或被1-5个卤素原子、氰基、羟基、羧基、低级烷基、OR⁵、NHSO₂R⁵、SO₂R⁵或CO₂R⁵取代或未被取代的苯基；所述的R⁵代表被一个或多个卤素原子、羧基取代或未被取代的低级烷基。

2、通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，Ar代表被1-5个氟原子、溴原子、三氟甲基、氰基取代或未被取代的苯基；

R¹代表氢原子或氨基；

Q代表C-R⁴或N，

R⁴代表氢原子，被一个或多个氟原子取代或未被取代的低级烷基，或被1-3个独立的选自氟原子、甲氧基、三氟甲氧基取代或未被取代的苯基；

R²代表氢原子，被一个或多个氟原子取代或未被取代的低级烷基，或被低级烷基取代或未被取代的苯基。

3、通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，Ar代表苯基，2-氟代苯基，3，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2-氟-4(三氟甲基)苯基，4-溴-2，5-二氟苯基；

R¹代表氢原子或氨基；

Q代表C-R⁴或N，

R⁴代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基或1，1，1，2，2-五氟乙基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基或三氟乙基。

4、通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，Ar代表苯基，2-氟代苯基，3，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2-氟-4(三氟甲基)苯基；

R¹代表氢原子或氨基；

Q代表-CH，-C-CF₃，-C-CH₃或N；

R²代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基或三氟乙基。

5、如权利要求4所述的化合物，为

7-[2-(2，4，5-三氟苯甲胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪，或

7-[2-(N-2，4，5-三氟苄胺基)-乙酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪，

及其药学上可接受的盐、其异构体。

6、包括权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其他活性成分的药物组合物。

7、包括权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

8、如权利要求7所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9、如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一项所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体1mg～1g作为必需的活性成分。

10、权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体在用于制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。