CN102304088A - 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物，具体涉及7，8-二甲氧基-3-{3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基}-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定盐酸盐一水合物，还涉及该化合物的制备方法以及以该化合物为活性物质的药物组合物。本发明化合物与伊伐布雷定盐酸盐相比，具有更好的稳定性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。

Description

一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的伊伐布雷定化合物，特别涉及一种伊伐布雷定水合物、制备方法及其药物组合物，属医药领域。

背景技术

心率是冠心病等心血管疾病的重要危险因子，降低心率除了有益于预防心绞痛，也更有利于冠心病患者的预后，对提高冠心病患者的生存率有着重要作用。目前临床上最常用的降低心率药物是β受体阻滞剂，β受体阻滞剂通过降低心率能够在很大程度上有效的减少心绞痛的发生，但是其副作用(包括疲劳、抑郁和性功能障碍等)和其禁忌症(包括气道阻塞、房室传导阻滞、失代偿性心力衰竭等)以及β受体阻滞剂内在的负性肌力作用对左心室收缩功能具有不利的影响，使临床医生对β受体阻滞剂的使用以及患者的依从性均受到一定程度的限制。

伊伐布雷定(Ivabradine为第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它作用于窦房结细胞，通过特异性的抑制If起搏电流降低窦房结节律，从而减慢心率。伊伐布雷定最早公开于专利EP534859中，结构式如下：

，

相对于β受体阻滞剂而言，伊伐布雷定不仅能够特异性的减慢心率，而且没有内在的负性肌力作用，不影响冠脉血运。许多大型临床试验研究均证实，伊伐布雷定对预防心绞痛、对冠心病及心力衰竭的预后非劣于β受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和临床医生的重视。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定药用盐化合物。

本发明的另外两个目的是提供所述伊伐布雷定化合物的制备方法及其药物组合物。

本发明的目的是以如下技术方案实现的：

一种具有良好稳定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定药用盐化合物，所述盐为盐酸盐，所述化合物为一水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·H₂O ，

（Ⅰ）

本发明所述的伊伐布雷定化合物分子式为C27H36N2O5·HCl·H₂O，分子量为523.05。

本发明的伊伐布雷定化合物在常温下非常稳定，并且与现有的伊伐布雷定盐酸盐无水物分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下相比，具有更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述伊伐布雷定化合物的制备方法，该方法按如下步骤进行：

a．制备伊伐布雷定盐酸盐：称取伊伐布雷定，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含盐酸的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中60℃下干燥2h，得伊伐布雷定盐酸盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得伊伐布雷定盐酸盐，溶于60℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述伊伐布雷定化合物。

上述制备化合物的方法，所述步骤a中有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮或异丙醇。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中逐步冷却并搅拌的具体操作为首先冷却至15～20℃搅拌1小时，再冷却至5～10℃搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中干燥的条件为温度20-40℃、相对湿度50-70％、干燥4-10小时；其中温度优选30-35℃，相对湿度优选60-65%，干燥时间优选6-8小时。

本发明所述制备伊伐布雷定化合物的方法，具有有机溶剂使用种类少，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明所述的伊伐布雷定化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元含有本发明所述伊伐布雷定化合物的量以伊伐布雷定计为2～15mg，优选5mg、7.5mg。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选口服固体制剂，包括含有本发明伊伐布雷定化合物的片剂或胶囊剂等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂或吸附载体等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

药物组合物最小单元是指一片、一颗胶囊、一袋颗粒或一支注射剂等。

本发明所述的伊伐布雷定化合物与上市的伊伐布雷定盐酸盐活性形式都是伊伐布雷定，故适用于使用伊伐布雷定盐酸盐的所有疾病场合。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

本发明中出现了伊伐布雷定、伊伐布雷定盐酸盐和伊伐布雷定盐酸盐一水合物三种称谓，本发明主题所述的伊伐布雷定化合物是特指伊伐布雷定盐酸盐一水合物。

实施例1：伊伐布雷定盐酸盐的制备

将5.05g(0.01mol)伊伐布雷定,溶于400ml丙酮中，室温下边搅拌边加入溶有盐酸0.365g（0.01mol）的丙酮溶液40ml，加完后继续搅拌60分钟，然后置冰浴中再搅拌40分钟，过滤，滤饼用丙酮80ml洗涤，在循环空气干燥器中60℃下干燥2h，得5.01g伊伐布雷定盐酸盐无水物，收率95.8%。

元素分析：

实施例2：本发明所述伊伐布雷定化合物的制备

取实施例1中伊伐布雷定盐酸盐2g，加入100ml60℃的热水溶解，冷至15℃搅拌1小时，再冷至10℃搅拌1小时，最后冷却至-5℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于20℃、50％相对湿度条件下干燥4小时，得到本发明所述伊伐布雷定化合物1.73g，收率86.3％。

元素分析：

用卡尔-费休氏法测得本发明所述伊伐布雷定化合物中的水分为3.36％(理论：3.44％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例3：本发明所述伊伐布雷定化合物的制备

取实施例1中伊伐布雷定盐酸盐2g，加入100ml 60℃的热水溶解，冷至20℃搅拌1小时，再冷至5℃搅拌1小时，最后冷却至0℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于40℃、70％相对湿度条件下干燥10小时，得到本发明所述伊伐布雷定化合物1.75g，收率87.3％。

元素分析：

用卡尔-费休氏法测得本发明所述伊伐布雷定化合物中的水分为3.48％(理论：3.44％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例4：本发明所述伊伐布雷定化合物片剂（5mg）的制备

处方：伊伐布雷定盐酸盐一水合物      5g（以伊伐布雷定计）

微晶纤维素                    5g

可压性淀粉                   5.5g

羧甲基淀粉钠                  1g

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量

硬脂酸镁                       1.5g

滑石粉                          1g

制成                          1000片

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取伊伐布雷定盐酸盐一水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟，使均匀，压片即得。

实施例5：本发明所述伊伐布雷定化合物片剂（7.5mg）的制备

处方：伊伐布雷定盐酸盐一水合物     7.5g（以伊伐布雷定计）

微晶纤维素                    7g；

可压性淀粉                    8g；

羧甲基淀粉钠                  1.5g；

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量；

硬脂酸镁                      2g；

滑石粉                         1g；

制成                        1000片。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取伊伐布雷定盐酸盐一水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟，使均匀，压片即得。

实施例6：本发明所述伊伐布雷定化合物胶囊（5mg）的制备

处方：伊伐布雷定盐酸盐一水合物       5g（以伊伐布雷定计）；

微晶纤维素                     4g；

可压性淀粉                   4.5g；

羧甲基淀粉钠                   3g；

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量；

硬脂酸镁                       1g；

制成                           1000粒。

工艺： 

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取伊伐布雷定盐酸盐一水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例7：本发明所述伊伐布雷定化合物胶囊（7.5mg）的制备

处方：伊伐布雷定盐酸盐一水合物     7.5g（以伊伐布雷定计）；

微晶纤维素                    2g；

可压性淀粉                    2g；

羧甲基淀粉钠                 3.5g；

2%羟丙基甲基纤维素           适量；

硬脂酸镁                         1g；

制成                             1000粒。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取伊伐布雷定盐酸盐一水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例8：本发明所述伊伐布雷定化合物与伊伐布雷定盐酸盐在高温条件下的稳定性对比试验

     取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在60℃高温条件放置变化情况：

由上表可见，在高温60℃条件下放置5天后，伊伐布雷定盐酸盐的有关物质升高1.04％，对高温比较稳定；本发明所述伊伐布雷定化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好，明显优于伊伐布雷定盐酸盐。 

实施例9：本发明所述伊伐布雷定化合物与伊伐布雷定盐酸盐在高湿条件下的稳定性对比试验。

     取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况：

由上表可见，在高湿92.5％相对湿度条件下放置5天后，伊伐布雷定盐酸盐的有关物质升高4.78％，对高湿极不稳定；本发明所述伊伐布雷定化合物有关物质有一定升高，对高湿较稳定，优于伊伐布雷定盐酸盐。

实施例9：本发明所述伊伐布雷定化合物与伊伐布雷定盐酸盐在强光照射条件下的稳定性对比试验。

     取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在光照5000Lx条件下放置变化情况：

由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，伊伐布雷定盐酸盐的有关物质升高2.15％，对光照的稳定性较差；本发明所述伊伐布雷定化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好，显著优于伊伐布雷定盐酸盐。

Claims (10)

1.一种伊伐布雷定化合物，其特征在于，所述化合物为7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定化合物，所述化合物结构式如下：

·H₂O   。

2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：

a．制备伊伐布雷定盐酸盐：称取伊伐布雷定，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含盐酸的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中60℃下干燥2h，得伊伐布雷定盐酸盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得伊伐布雷定盐酸盐，溶于60℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得所述伊伐布雷定化合物。

3.根据权利要求2所述制备化合物的方法，其特征在于，所述步骤a中有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮或异丙醇。

4.根据权利要求3所述制备化合物的方法，其特征在于，所述步骤b中逐步冷却并搅拌的具体操作为首先冷却至15～20℃搅拌1小时，再冷却至5～10℃搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌10小时。

5.根据权利要求4所述制备化合物的方法，其特征在于，所述步骤b中干燥的条件为温度20-40℃、相对湿度50-70％、干燥4-10小时。

6.根据权利要求5所述制备化合物的方法，其特征在于，所述温度为30-35℃，相对湿度为60-65%，干燥时间为6-8小时。

7.一种药物组合物，其特征在于，它以权利要求1所述的伊伐布雷定化合物作为药物活性成分。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物最小单元含有伊伐布雷定化合物的量以伊伐布雷定计为2～15mg。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为口服固体制剂。