TW213904B - - Google Patents

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82. 2· 2，修正 ; 1 - Π "~------M j^l f 專利申請當 ¢1象呢摩畜 一 發明說明.（1 ) 其製法及涉及此福β綱使 本發明乃闊於新穎之噁畊鲷 用以製備紫杉酚之方法。 紫㈣乃其一成员询中……類在生物界及化學 二已W廣泛興趣，紫杉龄為—有展望之癌症的化學治療 ^其具有_寬廣範園之治蔡〔抗〕白灰病反抑制腔瘤之 %攻久具有下示之構造
因此男展望之蔡效，紫杉酚目前在法國和美國正接受臨床 試驗。 經 濟 部 中 準 局 印 這些臨床試驗所需之紫杉酚現時係取自幾種絮杉之樹皮， &紫杉驗只.以.少量發現C存在）於這些生長缓慢酚之長青樹 ’故5丨'起相當·之關切，即此有限供應之紫杉酚不敷需要， 因之近年來化學家將彼等精力投注於試圊發現紫衫盼製備 < f行的合成途桎，迄今，結.果未能令人完全滿意。 已倡議 < 一種合成途徑乃關於從化拳物商品合成口環 t£-ane ，紫杉盼同展·之物紫杉素〔-t axu s i η )之合成 已被H〇l ton諸氏報莘於JACS 1 1〇期.6 5 5 8頁（1 Μ 8〕， 不管此法之進步如何，紫杉酚之最後全部合成似乎是一個 多步掇繁瑣而又费錢之方法。 甲 4(210X297 公沒) 4 經 濟 部 中 標 準 局 印 A6 B6 五、發明説明（2 ) 紫杉紛另一製法已被Greene諸氏在TACS iiO期5917 頁C 1988 )中述及，涉及紫杉酚同屬物即具有下示構造 之10 —脫去Ci·商泛基泵果素〔baccatin )ΠΙ
OH
使用’此丨0 -脫去基漿果素冚較紫杉盼更易取得，.因 真可得自漿果紫杉之葉。根據Gr eene詩氏之法，κ)—脫去 基漿果素正可被轉變為紫杉酚，即藉經由C —〗3醇與 芦一‘破< 胺基竣駿旱位之制匕而連接上C H)乙酿基及連接上c.13/9— 虢胺賭側鏈以達致，雖然此法需要相當少之步驟，惟卢— I胺基羧酸單位之合成却為一以低產量進行之多步驟穸法 而該偶合C逹接）反應既繁瑣且又係以低產量進行，然而 逞偶合反應却為一主要步骤，紫杉酚式其生物上活化衍生 物之每一試過之合成切需該步驟，v/a n i諸氏在JACS % 期2325頁c INI )中說明··在Cl3處之p —微胺基側鍵之存 在為消瘤效果所需。 紫杉盼和其他可能之消瘤劑的合-成之主要困難為缺之一 容易連接至C】3中氣而成/3 —酿胺酯側鏈之易用單位，此 單位（展開及其以大量連接乏方法蔣有助於紫杉盼及具有 許多環上取代基或C η側鏈之相關的消瘤劑兩者之合成， 甲 4(210X297 公发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· A6 B6 21390! 五、發明說明（3) 此需要已因一種新的易得之側鎚先質化學單位及其在 C 13處氧連接之有效方法的發現而滿足。 是以，在本發明諸目的中，為提供一種側缝先質以供紫 杉盼之合成及提供—種方法以使相當大量之側鏈先質連接 而成紫杉酚中間體。 簡言之，是以本發明乃閼於一種側鏈先質即下式之喔# S同1 · 双， 八:I乃♦基、取代之芳基、淀基、烯基或块基；h 乃虱、L氧基C基、縮醛或其他的羥基之保護基，·及I 乃芳基、取代之芳基、㈣、烯基或块基。 3 本發明亦闊於紫杉盼中間體之製法，此法包含：使醇4 ㈣酮i於足量活化劑存在下及在能使喔一酮1與 Π:::下接一成可™合成― ，發明亦關於紫後製法，此法包含：使 1於足量活化^存在及在能使_‘料反 知件'下㈣以形成卜酿㈣之紫杉㈣ 這、3 隨後用於紫杉酚之合成。 . 、中間禮 指^明⑽〜部份將在枚 甲 4(210X297 公发） A6 B6 五、發明説明（4) 本發明乃關於福叫'酮1及其衍生物，其構造示之如下 'XC, \)Ra 1 如上所述，K乃芳基、取代之芳基、烷基、烯基或焕基； R 2乃氩、己氧基己基、縮醛或其他鈞羥基之保護基；及 R3乃旁基、取代之芳基、烷基、烯基或坱基。最好是1 乃苯基、取代之苹基或芳基；R2乃乙氧基乙基、2,2,2 —三 氣C*氧基甲基或其他縮醛型羥基之保設基；及r3乃苯基、 取代之苯基或芳基。其中R 3均為苯基及r2為G氧基 基之較佳的噁崎酮之構造示之如下：
根據IUPAC原則，糾綱2之名稱為ο ，5 — —•氮〜1，3 —喔叫 1 —乙氧基乙氧基）一4, 綱 二 笨基 f請先閲精背面之注意本項再填寫本页) •装. •訂_ 0 :資 部 中 依據本么％，提供紫杉紛中間體、·天然紫衫盼和非天然 米等具$下示構造者之製法： 梯 印 肀 4 (210X297 公发） 五、發明説明（5) OUV uf XTS VA ΟΛ
Ε
I A6 B6 式中 A和,Β各為氩或低垸鈹氧基、烯,狀氧基 献氧基或 Α和Β合而形成氧〔代）； L和D各為氩或羥基或低淀献氧基、烯疏氧基、块孤氧 基或芳；§无氧基； - W U E和F各為氛或低淀魏基、祕氧基、祕氧基或芳 iSC氧基*或 E和F合而形成氧（代）； G爲氩或Μ基或低喊氧基、祕氧基.、块麵基或芳硫 氧基，或 G和Μ合而形成氧〔代）或cCH2 ,气 G和K合而形成氧代環氣1基，或 Μ和F合而形成氡代環氣丙基； J為氬、羥基或低烷疏氣基、烯蜋氣基 f服氧基，或 + 經 濟 標 準 焕萄1氧基或芳 块、?^氣基或芳 块锨氧基或芳 I為氩、羥基或低烷颳氧基、烯醑氧基 羅魏基，·或 土、 甲 4(210X297 公发)
fu先閃靖背面之注意事硕再填其本W} k· •打· 參 五、發明說明（6 ) 1和j合而形成氧C代：），·及
經濟部中央標準局印裝 K為氳、羥基或低烷氧基、烷酰氧基、 氧基或芳紙氧基，及 船1氧基、块親 P和Q各為氣或低旄疏氧基、稀鞔氧基 藐氧基，或 基或芳 p和Q合而形成氧C代）；及 减氧^ Ϊ錢或低L &_氣基、峨氧基或芳 s和τ合而形成氧（代〕；及 基各為氩或低燒基、烤基、块基、芳基或取代之芳 y為芳基、取代之芳基、低燒基、烤基或块基。 紫杉酚中<院基或為單獨者或帶有上文界定各取代 最好是‘在主鏈内含有卜6<@c原子，，且達】原^之 低烷基。彼等為直鏈或支鏈，包括甲基、乙基、丙夹 丙基：丁基、異丁基、权丁基、芳基、己基等。… 紫杉紛中之烤基或為單獨者或帶有上文界定各取代 最好是’’在主鏈内含有2 — 6個0原子”且達】〇個4子 《低稀基，彼等可為直鍵或支鍵，包括。烤基、丙烤基、異 丙烯基、丁烯基、異丁烯基、芳基、己烯基等。 紫杉驗中炔基或為旱獨者《帶長上文界定之各取代基者 最好是“在主鏈内有2_6個0原子”且達原子 之低块基’彼等可直缝或支鏠，包括已炔基、丙缺基、丁 块基、異丁缺基、芳基、己炔基等。
(請先聞讀背面<at事Jfl再嗔窝本ir〉 -訐. 4. 經濟部中央標準局印製 A6 B6 五、發明説明（7、） 例示之烷氣基包括〇酸％、丙醆賭、丁酸賭、戍酸醏 、異丁睃酯等，較佳之烷齒t氣基為G酸酯。 紫杉盼中芳基部份或為單揭者或帶有各取代基者含有 6 — 10個C原子，包括苯基、α —莕基或莕基等。 取代基包括烷氧基、羥基、鹵基、烷基、芳基、稀基 、齒L基、部£氧基、硝基、胺基、g汔胺基等’笨基為較佳之 芳基。 _
取代基 A，B，D，L，E，F，G , M j p , 1，J，K ，Q ，S ，T ，ϋ，V和W.之較佳意義列_ - j不在下表]; 甲 4(210X297 公发） {請先《讀背面之注意事項再填穽本页.)
10 2139^ A6B6 五、發明説明（8) N) < C Ο Η » 3： uan v-ph、 wuph. s 丨ffi H—ooo匁_ 15 ρ^ρα>Λ^^^(β、ρ”Η qboac. :K>QH、 wo, 1° G^ncasICHM, L*x D*OH、 nls, F—OAC、 G*CHU ?0 n
A_H ωιο>Ω〆 L·丨§ Di、 E 丨°AC ‘ F* 丨K u丨K .v_Ar‘ sUAr 一 G-0 Sl°KM c^sb" I丨c〇ph J 丨K; -IO-OR, pn〇c0w ?H、 si TNO33, ahoo〇w ill; toM°Fa>^^^ St, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) u-5 vhh. 艿丨0003R、 P=?H; s-oc§ T 丨' I*c〇Ar J丨M; UUAr vhh. sm〇；r hh' KHOOOArl
Iltsog。 F--s\cs αϊ^β^'· cu^ vu' SU〇H TnH, MUOH;,
GnH 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公发） UUVUH, smh thoh; 11 〇 21390^ A6 B6 五、發明説明（9 )通式内例舉之化合物示之如下，其中之R代表烷基： OAc Ph
OAc O Ph Ο w。, Η OH
{請先聞讀背面之注意事ifi再填寫本頁) OAc
OAc
7 .装' OAc
OAc Ar- V Y、〇hii"i H OH
經濟部中央標準局印焚 甲 4(210X297 公沒） 12 五、發明説明（10 ) OAc
10 OAc
12 OAc
14 A6 B6 OAc
11
OAc 〇 Ph Ο H OH
13 OAc
15 (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) -it· •打· -線. 經濟部中.央標準局印¾ 甲 4(210X 297 公沒） 13 213904 A6B6 五、發明説明（11 ) OAc
16
OAc Ar' W Υ、〇川"1， Η OH
17 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁)
Ph
I = H OH OAc
OAc 0 Ph O "丨丨丨" H OH
.裝. 18 19 OAc
20 OAc
21 •線. 經濟部中.央標準局印欠‘ 甲 4(210X297 公发） 五、發明説明（12 )
OAc 〇 Ar Ο W〇 H OH
22 OAc
24 OAc
26 A6B6
OAc Ο Fh 〇 R WHd""⑴ i 1 H OH
23 OAc
25 OAc
27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· •綠· 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公发） 15 2ΐ-9α： 公 口 /•r A6 B6 五、發明説明·（ 13)
〇 ΑΓ 0 P N = Οηηιη I = H OH
28 OAc
{請先閱請背面之注意事項再蜞荈本百) 根據本發明之'方法，於醇和活化劑最.好為叔胺似三乙胺 、二兴丙匕基胺、吡啶、N —甲基咪唑和4 .一二甲胺 基。比卩疋C DMA?〕之存在下將噁叫·酮1轉變為卢一就胺醏 ，例如，’〆井酮！與具有taxane四環及c 口羥基之化合 物於4 一二甲_胺基0比嗅〔DMAP〕已存在下反應而得在 CD處有卜—“基之物.質。更最好地是，此碎乃7 . -三乙基甲衫淀基漿果素瓜，叾可如Greene詩氏在 «JACS 110 期 5917 頁 — 〔1988〕中所述或相其他途^製 ，一如Greene諸氏所報導，依 长媒下不夂應圖將1〇 —脫 己敢基漿果素E轉變為7-〇〜= .二G基甲矽烷基衆果素瓜 .HO -·
CSiCC2H5)3 經濟部中央標準局印"-* -0 之 去
甲 4(210X297公沒） A6 B6 21390 五、發明説明（w) 在報導為最佳條件下，使〗〇 —脱去乙敵基漿果素瓜與2〇 當量之C C2HS〕3 SiCl在23。(：及Ar下並於按每毫莫耳10 一脫去乙鉍基漿果素I計50毫升吡卩定之存在下反應2〇小 時而得在純化後84 — 86 %產量之反應物即7 _三乙基 甲矽烷基一10 —脱去乙gl基聚果素（31 a〕，此反應產 物隨奴經5當量CH3 COCl及按每毫莫耳31 a計25毫升。比 啶在0。(：及Ar下蘇化牯小時而得86 %產量之7 — 〇 —三 已基甲石夕虎+基漿i果素C 3】b ),請見Greene諸氏在 JACS Γΐ_0.鄉 917—5918 (1988〕.中報導）。 一如在下列反應圊中所示，7-0 —三已基甲矽烷 基漿果素冚31 b可與本發明之竭μ酮在室孟下反應而传 紫杉酚中間後，其中C — 7和c — 2，處之經基分別被三 乙基甲矽烷基和已氧基G基這兩保護基保護，這些 基然後在溫和條件下水解俾不干搔紫杉盼取代基之睹鍵 。紫衫盼從噁4酮2之合成如下所示： .· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· *訂'
Ph
Ph czz •綠， 經濟部中央標準局印製 31b ζ1) dh^p.
甲 4(210X297公沒） 17
2139G A6 B6 經 濟 中 央 標 準 局 印 裂 五、發明説明（15) 雖本圏閼於天然產物紫衫畛之合成，其亦可經改良之 噁_酮或四環醇，其係取自天然來源或朴天然來源，用來 製取本發明內容涵蓋之其他合成紫杉酚。 或者’噁唞酮1可於活化劑及非7 — 0 —三G基甲烷基彔果素1Π之醇存在下轉變為卢一否文胺酯以形成紫杉盼 中間體，纗用這紫杉唤中間技在合逋之反應條件下礼 杉岭之合成。 7繁 喔__中烷基或為單獨者或帶有前文界定各取代基者最 好是“在主鏈内含有1 — 6個c原子“及達5個c原子之低 挽基，彼等可為直鏈或支鏈，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芳基、，己基等。 、 噁#酮中烯基或為單獨者或帶有前文界定各取代基者最 好是“在主鐽内含有2 — 6個C原子“及達15個c原子之 低烯基，彼等可為直鏈或支鏈，包括乙烤基、丙烯基、異 丙烯基、丁烯基、異丁烯基、芳基、己烯基等。.、 噁所酮中块基或為單獨者或帶有前文界定各取代基者最奸 的是“在主鏈内舍有2 — 6個C原子“及達ls個c原子之低 炔基，彼莩可為直鏈或支鏈，包括乙缺秦、丙块基、丁炔气 、異丁炔基、芳基、·己炔基等。 例舉之.噁崤酮中烷蘇氧基包括g酸根、丙駿根、丁酸根 、戊酸根、異丁酸根等，較佳之烷、5笊氧基為乙酸根。 述及之噁呻酮中芳基或為早獨者或帶有各取代基者含有6 —丨5個C原子，包括苯基、莕基或卢―萘基等。取代 基包括烷氧基、羥基、鹵基、烷基、芳基、烯基、社基、 f請先閃項背面<注意事項再填考本Irj ..¾. •It"· •線. 甲 4 (210X 297 公沒） :t ,~9 ,,^,1
CO 6 A B 五、發明說明<lt-) 疏氣基、硝在·、胺基、戤咹基莩，苯基為较佳之芳甚。 如上所述，噁4酮1中RZ可為烷基、酿基、G氧芦G丼 、2，2，2 —二氣乙氧基甲基或其他之經基的保獲農，作^ 醛和譴’即甲氧基甲基、$氧甲基；醏似乙醪醏；碳酸醏 似碳睃甲自t等。羥基之多種保護基及其合成可來看 John Wiley and S2ns公旬在1981年出版之，，有機八成 所用之保護^”。所遵之羥基的保獲基應在極溫和條件下 易被降去俾不·會干擾紫杉咚中間链内-之醏鍵或其他取代臭， 然而，R 2較好今G氧基G基或2，2, 2 _三氣匕氧基甲美 ，及最好是G氧基G基。 A 喔叫朗中取代基RpP”考σ R3之較佳意義列示在下 文
Rl"ph Ri=Ar R]_-P-Me〇Ph 院基 R2-EE R2-SiR3 R2-院基 R2»OCOr R3=Ph R3-Ar R3-P-Me〇Ph R3院基
Ry烯基Rf炔基 r1=h r2-mom r2*ci3cch2och2 R3·晞基r3-快基 (請先聞¾背面之注意事項再琪寫本頁) -¾.. •訂· 經 濟 部 中 搮 準 局 印 因喔十同1具有幾個不對稱之c原子，精於此道者自知 本發明化合物具有不對稱C原子者可y非對映異構態、外 涓旋態或旋光態者存在，所有這些形想者均在本發明範園 内，更確定言之’本發'明包括對映異構體、非對映異構趑 、外消旋混合物及其另外之混+合物.。 此噁‘叫酮1可根據下示反應圖製自易得之原料， •線. 甲 4(210X297 公尨）
21B9G A6 B6 五、發明説明（17 )
〇 R, Ο KOH
KOtBu CH3S〇3Cl ’OR， 32 33 1 狡酸33'或可依據Greene諸氏在J ACS 110期59 17頁 C 1988 )中所述之方法以製之。卢一内威u胺32可製自易 得之原料，一如在下示反應圖中就其中I和& 3 為苯基 及iC2 ’為氧基乙基者所示：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局印^ 〇
cd
.訂. .線· 甲 4(2iOX 297Y 发） 20 2ia9Gi A6 B6 經 部 央 標 準 局 印 裝 五、發明說明（) 用 md CH2ci2，25ΐ，18小時；（b)4 當量之 峭酸時銨，dCN，-10, 10 分鐘；⑹ K〇H，thf , H2〇 , 〇 c ,30分鐘；⑹乙基乙烯基瞇，《pjjf ,甲苯磺 睃（觸嫖）10 C，1.5小時；⑻CH 3L.i ，L醚，〜78 t， 10分鐘；笨甲西t氣，一 78 eC，1小時。 此類始料易得，a -M氣基⑽基氣製自觀基匕酸並於 叔胺存在下與製自酸和對甲氧基苯胺之亞胺起環靖合而得 1 -對甲氧基苯基-3 -跋氣基—4〜芳基一氮四和—2 酮》 經由用硝酸：鈽錄氧化而使對甲氣基苯基易被除去， 氧基可在嫻於此道者熟悉之標準條件下被水解而得3 一羥 基一 4 —芳基一氣四IJ1— 2 —酮。 3 —羥基可被多種標準保獲基似卜乙氧^基所保護 ’最好將外消旋之3 —經基一4 一芳基一氮四_ — 2 —商同 解離成純對映異構髏，此可在使對應之苯基已酸2 —甲氧 基- 2 -〔三氟f基）⑫結晶以保獲之前行之，僅右旋之 對映異構體用於㈣酚之製備，無論如何，藉經驗〔敵是正 丁基裡）及芳在-78。(：或更低之温度下處理可辟3 — C 1 -。氧基L氧基）-4 —苯基—氣四園—2 — _轉變 為卢——内兩尤按32 〇 下列諸例說明本發明。 例1.:順一2, 4 —二笨基一5 4, 5 —二氩一1, 3 —噁&什一6 己氣基G氣基）— 酮之製備 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 甲 4(210X297 公沒） 21 A6 B6 2H39C， 五、發明説明（四 二1 —對，基笨基…已疏氡基…苯基一 風四:在7 62毫克c 456毫莫耳）衍自苯甲 移和對甲氧基苯胺之亞胺及α85冑升（6Q7毫莫耳）三已 胺溶於15毫升CH 2 C 1 2之液中，於—2〇 t下滴入4卫3毫克 C 3.04毫莫耳；）α — c疏氧基基氣溶於朽毫升 之液，讓反應混合物在〗8小時內升溫至，反應 混合物隨後經胱毫升CH2Cl2稀釋並使此液經3〇毫升1〇% HC1水容液萃取，以30毫升水和30毫升NaHC03飽和水溶液 洗有钱液層，在Na肌上乾燥，濃縮，遂得， 此固體和以5〇毫升己烷研磨，過滹這混合物，所遺之固二 令自乙睃已醏/己烷中結晶而得6 4 5毫克C 68 % )順1 對甲氧基苯基一3 —己地氣基—4 —苯基 —2 —酮成白色結晶者，m . p . 1 6 3 X：。 順一3砩氣基—4 —苯基—氮四丨2 —酮：在 20.2克順—i 一對甲氧基苯基—3 ―匕後氧基〜笨笑 —氪四]S — 2 _酮溶於700毫升己腈之液中 本土 τ，於〜urc 下及一小時内，緩缓加入硝酸铈銨溶於450毫汁水之液， —10 t：下视袢該混合物30分鐘，以5〇〇毫升乙醚稀辞' 、 二份100毫升已醚萃取含水層，合併之有機液 ，以 4 , d ' 份 iCO 奢 升水、二份丨00毫升NaHS〇3飽和私溶液、二份丨⑻窀升 五 經 濟 部 中 標 準 局 印 製
NaHC〇3飽和水溶液相.繼洗之，濃縮而得i 8 5 固體自丙酮/己烷中結晶’而〖寻123克〔92 % ^ 氣墓~4 —笨基一氮四I置|~~2 一綱成白色結晶體者 m.p。1 52 — 1 5 4 *C ° 甲 4 (210X297 父发） 22 B?
互 ' 發咧說明（20 喂—3 -羥基一4 __ X 冬此基〜氦四丨Ϊ] - 2 —酮：在200 奄升THF和280毫幵之〗Xf 」 仏 0 V> it « χ λ 1 Κ〇Η水溶液之混合物中， C下及40力竣内經由滴 su 丨欠漏斗加入4.59克〔22.4紊苴 耳〕順一3 -匕麻氧基〜 义毛共 〇 Λ _ 本基一紙四— 2 ~~嗣:¾'於 265毫升THF之液，此 毫升水及伽毫升賊。〇 :0。。下攪拌一小時，加入伽 料取说合物，公併之有^液’以四份200 4汁已歧乙 ' Γ 育钱液層在Na、召04上乾燥，濃缩 而得3.54克〔 97% )外消奸、 展‘伯 一-V ιψ] 錢之顺一3 —裡基一4 —笨美 见四HI— 2 —嗣成白 本基 叫禮者，m，ρ · 1 4 7—14 9°C ， 使其2 —甲氧基—2 箱 ( 二氣甲基〕本Cj蜂賭自己•完/ {請先閔讀讦*之注意事項再琪寫本頁) 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 丙财結晶及接著水解7…厂.… r 、， ^〜迷晶體解離成其對映異構 〔a〕Hg I”。。 順—3 —（ 1—W基G氧基乂 、苯基一氪四liJ— 2 —酮：在 3·4 1克C 2 0.9毫莫耳；）淑 仕 |f\ „ 〜3—羥基一4 —苯基一氮四 衝―2 ~酮溶於15毫升THp、 ^ 羝 ，„ <液，〇 C下加入5毫..升Γ其 乙烯基瞇和20毫克（〇.2毫 开G基 下挽聲20 3竣，被20毫汁NaHC〇 3抱和水容液稀辞並 經三份40毫升G駿⑽萃取，合併之c*酸⑽層在 Na’iS〇4上乾螓，濃縮而得4·87克C 99 % )之順一3〜c i 一 G氧基G氧基）—4，苯基一氮四丨雾1- 2 ~酮成無色油 技者。 - 順一 1〜笨甲»1基一 3 — C 1 —G氣基G氧基）〜4〜 苯基一氮四園—2 -酮： 在2.35克C 10毫莫耳）順一3 — ( 1 - G氣基c氧基）
Sit m. » k. -訂. •綵. 甲 4(210X297 公沒） 23 21390. A6 B6 五'發明説明（21) ~ 一~ 4苯基氣四® 一 2 —酮落於4C毫升THF之液中， …下加入，i毫升（歸毫莫耳〕i65M之正丁基輕 溶於己貌之液’ —78°C下挠拌混合物1D分鐘，加入！.42克 C L0·1毫兵耳）笨甲面充氣溶於1〇毫升TKF之液，此混合 物在-78 C下桄袢〜小時並經％毫升Nafic〇3飽和水溶液稀 镡及經二份50毫升。酸。醋萃取，合併之乙酸乙醏萃出物 疒2 4上乾燥，濃縮而得3.4 5克油體，油體在矽膠上層 析，用C酸G §γ己乾洗提，遂得3 2 2克〔％ %〕之順一 1 :苯基―3—㈠一己氧基已氧基〕-4 -笨基-氮四丨獨—2 一酮成無色油體者。 2R，3S- Ν -苯甲蘇基_〇 — ( 1_乙氧基已基）一 3 — 苯基異4胺酸：在46 〇毫克（〗3 6毫莫耳）順—i —苯甲 酰基一3 - ( 1 —乙氡基l氧基〕_4 _苯基一氲四（U ~ 2 —酮溶於2〇毫升THF之液中，於0 t下加入I”毫升 之1M的KOH水溶液C玉3 5毫莫耳），此混合物在〇七下挽 拌10分鐘，蒸去THF，使衝昆合物分配於u毫升之】N HC 1水溶液和30毫升CHCl 3之間，含水層經又二份3〇毫升 CHC13萃取，合併之氣仿萃出物在Na；i SCh上乾燥，濃縮， 遂得416毫克（86%〕之2R，3S _N—笨甲- 〇 —( 經 濟 部 中 捃 準 局 印 1 — G氧基已基）一3〜笨基異奔胺酸（式33其中和 只3均為苯基及1^2為乙氣基乙基）。 順一2,4 —二苯基一5〜j 氧基己氣基）—4, 5 —二氩~~ 1，3 —噁,一6〜酮2 :在416毫克（Ll6毫 具耳）之2R，3 S —N-笨甲疏基—〇 一（ 氧基G氣基 甲4(210X 297公发) 24 、+ -Λ \ 仏今η曰 修正 \ Α6 Β6 五、發明説明（22) )—3 —芋基異絲胺睃溶於20毫升THF之液中，加入2 6丄 毫克C2.33毫莫耳固禮叔丁氧化鉀，此混合物在乃。c下按 拌3〇分鐘，加入1S4毫克〔莫耳〕甲礙趿氣溶於毫幵ΤΗ? 之液，此混合物在25 °C下攪拌1.5小時，此混合物經8〇毫 开己烷和G酸LJi&#释並使液經20毫升飽和NaHCO 3水溶液和 1〇毫升塩液萃取'，有機相在Na2SO,上乾燥，濃縮，遂得 2 5 6毫克‘ 65 % )之順一 2, 4 —二苯基一5 —(；【一 G氧 基G氧C基）一4，5 —二氩一 1, 3 —噁兩一6 —酮2成無 色油梭者，〔α〕
Hg -22 0 C CHCl 3 , c [55 〕。 {請先閃^背面之注专事邛再填寫本頁) 例2 :紫杉酚之製備 在一小反應器内，加入77毫克.0.218毫莫耳）之（ —順一 2V 4 — 二苯基一 5—（ 己氧基G氡基）一4, 5 .装. 經濟部中央梂準局印紫 ——風一1，3 —喔口诗一6 —辆2，40毫克〔〇. 〇57毫莫耳〕 7 —-0 -三G基甲矽烷基漿果素冚、6, 9 毫克 （〇.〇57.毫莫耳〕4 ~二甲胺基。比啶〔-一 ΙΧνίΑΡ〕和〇.〇 2 9毫升咕啶，此滿合物在25 °C下攙拌12小時 並經伽毫升G酸G醏稀釋，此G酸C醏液經20毫开之1〇 % C u SO 4水溶液萃取，在N a 2 S 0 ;上乾燥，濃縮，經由矽 膠栓滹出残物，用〇酸已睹洗提，在砂發上行快速層析， 用酸C*睹/己虎洗提，_自已酸己睹/己淀中結晶得46毫克〔77%)之2，一0 — Cl— G氧基已基）一 7 一 0 —三匕基甲敕烷基紫杉阶，英圣#銳像異構物約2 : 1之混合物，及9·3毫見（23%) 7-0 —三c基甲笳烷 -· •綠. 甲 4(210X297 公尨） 25 ι基甲矽烷基漿果 A6 B6 真、發明說明（23) 基漿果素I，基於所消耗之7 一〇 一 素I的產率係經定量的。 使5毫克樣品之2,—C1 -乙氧基己氣基〕一7— 0 —三 乙基甲矽烷基紫杉齡溶於2毫升乙醇中，加入〇5毫升 之0.5% HCI水溶液，此混合物在〇它下挠拌3〇小時並經 50毫升乙酸G醏稀釋，此液經2〇毫升NaHC〇3飽和水溶液萃 取，在Na：S〇4上乾螵’濃縮，在矽膠上進行管拄層析以純化 残物，用G酸G睹/己烷洗提而得3.S爱見（約9〇 % )之 紫杉酚，在所有方面均與實際樣品相同。 — 鑒於上述，可見本發明之幾個目的已達致 。 因對上述之組成物及製法可作不同之改褂工了 ， 變而不逡離本發 明之範囡，上述説明中所有内容均為說明而非限制。 (請先聞讀背面之注意事項再填荈本百) m 濟 部 中 標 準 印 甲 4(210X297 公犮） 26

Claims (1)

  1. 1. 一種下式之噁畊酮 經濟部中央搮準局印裝
    其中 Ri為笨基；Rz為氫、Ο東基基、2 ， 2，2 —三氣七氣基甲基或其他選自縮醛、醚、嵴、 破酸醏和甲矽烷基之羥基保謾基；及R3為笨基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心乏羥基保護 基係選自由縮趁、醚、Sg*和破酸賠組成之族群中。 3. 根铼申請專利範圍第1項之化合物，其中&為笨基；长2 為G氧基G基或2, 2,2一三氯己氧基甲基。 4· 一獯製備紫杉酚中閎禮之方法，其包括將具下式之四環 醇 AcO
    其中R4為羥基保護基 甲 4(210X297 公羶) 一 1 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) ^ B7 C7 D7 六、申請專利範面 與下式之噪辆接觸：
    經濟部中央橾準局印裴 其中I為笨基R2為11基I基、2 ，2，2 >三氯乙氧基甲基或其他選自縮醛、醚、醏 、碳酸醋和甲矽烷基之羥基·保謾基；R3為.笨基；該醇與 噁哄鲷之接觸係於作為活化劑之三級胺以足量存在下進行，使噁畊酮 與醇反應形成遥合作為紫杉酚合成中間禮的卢―醯胺醏 Ο 5. 杈據申請專利範園第4項之方法，共中R2之羥基保護基係選自 縮醛、鍵、睹和碳酸gf 。 6. 粮據申請專利範園第4項之方法，其中幻為笨基；112為 I氧基G基或2，2 ，2 —三氯己氧基甲基。 7·根據申請專_利範圍第4項之方法，其中R /系選自醚、 it、碳睃睹和甲矽烷基。 8·根據申請專利範圍第4項之方法，其中R 4為己氧基G 基、三甲基甲矽烷基或三G基〒矽烷基。 9.根據申請專利範園第4項之方法，其中該活化劑為三已 胺、二異丙基 己基胺、吡啶、N —甲·基味唑或4 一二 甲胺基吡啶。 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) •装. .打. •綠· 甲 4 (210X297公遵） 一 2 — 2,1390^ A7 B7 C7 D7 六、申犄專利範® 10.—種製備紫杉酚之才法， 其包括將具下式之四環醉 • AcO Ηοιιιηπ
    其中L為經基保謾基 與下式之噁哄酮接觸
    蛀 濟 部 ί m 準 Jh 印 製 其中心為苯基；為I來基G基、2,2， 2 —三氣匕軋基甲基或其他逡自縮趁、醚、醏、硖酸醏 和甲总综基之羥基保護基；r3為笨基；- 該醇典脅弁網芝接觸係於作為活化劑之存在下造行，使穩畊锎 與醇反應以形成適合作為紫杉酚合成中間禮的卢一籬缺賠| ，，並將該中間《捋化成紫杉酚。 | 11·根據申請專利範圍第10項之方法，其中厌：之經基保護基遽; 自缩醛、醚、鞋•和硪酸踣。1Z根據申請專.利範圍第1()項之方法，其中越活化則係三乙按 、二異丙基已基胺、吡啶、N —甲基米唑气4 , 基吡啶。—’ 〜二甲脖 ——一 f 4 (210X297 公灃)
    ......................................................其..............................#r..............................«L (請先閱讀背面之注意事項再填奪本頁)
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