CN101939308A

CN101939308A - (3s,4s)-3-己基-4-((r)-2-羟基十三烷基)-环氧丁烷-2-酮的制备方法及其利用此方法制备的产品

Info

Publication number: CN101939308A
Application number: CN2008801265479A
Authority: CN
Inventors: 秦勇; 邓祥林; 周旋; 于国锋; 王科; 宋颢; 王晓琳; 黄山
Original assignee: Sichuan University; Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhien Biotechnology Co.,Ltd.; Sichuan University
Priority date: 2008-05-26
Filing date: 2008-05-26
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2028-05-26
Also published as: KR101221078B1; WO2009143664A1; US20110046400A1; SI2280007T1; US8431726B2; PL2280007T3; EP2280007B1; DK2280007T3; EP2280007A1; ES2543376T3; EP2280007A4; KR20100129343A; CN101939308B

Abstract

一种制备(3S，4S)-3-己基-4-((R)-2-羟基十三烷基)-环氧丁烷-2-酮的制备方法及其利用此方法制备的产品。所述方法包括步骤：a)利用还原剂将式(II)表示的物质还原为式(III)表示的物质，然后在碱性条件下利用氧化剂将式(III)表示的物质氧化为式(IV)表示的物质；b)利用二氯亚砜将正辛酸酰化得到正辛酰氯，然后将得到的正辛酰氯与2-巯基吡啶在碱性条件下缩合反应生成式(V)表示的物质，然后将式(V)表示的物质在碱性条件下反应生成式(VI)表示的物质；c)将步骤a)得到的物质和步骤b)得到的物质在路易斯酸催化条件下反应生成式(VII)表示的物质，然后与路易斯酸反应。各式中的标号和说明书中含义相同。

Description

(3S， 4S) -3-己基 -4- ( (R) -2-羟基十三烷基） -氧杂环丁烷- 2-酮的制备方法及利用此方法制备的产品

技术领域

本发明涉及一种 -内酯中间体制备方法及其利用此方法制备的产品。背景技术

随着人们物质生活水平的提高，并且饮食结构不尽合理，因此患有肥胖症的人数呈逐年上升趋势，由于肥胖可能诱发或加重糖尿病、脂肪肝、心脑血管系统疾病等，因此肥胖已成为严重危害人类健康的疾病之一。由瑞士 Roche公司研发的减肥药物奥利司他（Orlistat )是一种非全身作用的、长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂，可在胃肠道通过与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸残基共价结合使酶失活，从而抑制食物中约 30%的脂肪的水解和吸收，达到减轻患者体重的目的。研究表明，该药物在长期控制肥胖患者体重的同时，还能降低患者的高血脂、高血压和高血糖等肥胖相关疾病的发病率。奥利司他具有全身吸收少、重复用药无积蓄作用、血药浓度低、无耐受性等优点，其不良反应主要是胃肠道反应。作为美国食品及药物管理局（FDA )首个批准上市的非处方减肥药物，奥利司他已在 100多个国家上市，目前全球约有 800 万人在服用奥利司他，居世界减肥药物市场销量第一位，因此开发奥利司他具有广阔的市场前景。目前，临床上使用的奥利司他原料药通常以天然产物利普司他汀（lipstatin ) 为原料还原制备，由于该天然产物不易获得，因而使用该方法制备奥利司他导致生产成本过高，患者难以承受。因此，通过化学全合成方法制备奥利司他，有利于降低肥胖患者的用药成本。通过对奥利司他的结构进行分析可知， -内酯中间体是合成奥利司他的重要中间体，该中间体通过 Mitsunobu反应即可得到目标产物奥利司他。因此，开发一种合成路线短、成本低廉、适于工业化生产的制备 -内酯中间体的方法具有重要应用前景和经济价值。

本发明中提及的 -内酯中间体是（3 & -3-己基 -4- ( ( R ) -2-羟基十三烷基） - 环氧丁烷 -2- 酮，英文名称为（ 3 & 4S ) -3-hexyl-4-((i?)-2-hydroxytridecyl)-oxetan-2-one, 具体结构式口式 ( I ) 所示：

由 β—内酯中间体制备奥利司他的反应式为:

式中也标出了 β -内酯中间体 3位和 4位的位置。

通过文献调研可知， -内酯中间体的构建方法主要有以下三种：一是烷醛和含己烷碳侧链的烯醚或硅烯酮通过路易斯酸催化的缩合、环合反应来构建 β -内酯中间体；二是通过烷醛和正辛酸酯通过 Aldol缩合反应或以三取代的六元内酯中间体及其类似物为关键中间体首先合成羟基酸，羟基酸再经内酯化完成 -内酯中间体的合成；三是利用烯内酯为原料通过光催化烷基化反应直接构建 -内酯中间体。在上述三种构建方法中，和第二种方法相比较，第一种方法所需反应步骤较少，更有利于降低奥利司他工业化生产的成本，具有明显的成本优势；虽然第三种方法反应步骤少，然而该方法所需试剂成本高，且光催化烷基化时需要特殊的反应环境，不利于工业化生产的实现。可见，第一种方法是目前较为有利的降低生产成本的合成路线。上述三种方法的合成路线如下所示：

第一种方法的一种实现形式

第一种方法的另一种实现形式 C

第二种方法第三种方法在上述三种方法中， R为羟基保护基。

从上述主要的 -内酯中间体的合成方法可见，在第一种构建方法中，烷醛是奥利司他全合成中重要的前体化合物。目前最常用的烷醛的合成方法是通过 DIBAL试剂在 -78°C的低温条件下，经一步反应还原烷酸酯得到醛，所使用的 -羟基保护基通常为苄基、四氢吡喃基、叔丁基二曱基硅烷基等。然而该方法所用的还原试剂 DIBAL价格较昂贵，所需的低温反应条件苛刻，经济实用价值较低，不利于工业化大生产。利用 DIBAL试剂构建 -内酯中间体的方法如下所示：

其中， R为羟基保护基 ₍

发明内容

本发明的一个目的是提供一种 -内酯中间体的制备方法，该制备方法反应条件要求低，经济实用，利于工业化大生产。本发明的另一个目的是提供一种利用上述 -内酯中间体的制备方法制备的产品。

为了实现以上的发明目的，本发明釆用以下的技术方案：

一种式（I)表示的化合物的制备方法， ( I ) 包括如下步骤：

a)利用还原剂将式（II)表示的物质还原为式（III)表示的物质，

式（II) 中表示羟基保护基， R₂表示直链或者支链饱和或者不饱和烷基，

式（III) 中与式（II) 中的含义相同，

然后在碱性条件下利用氧化剂将式（III)表示的物质氧化为式（IV)表示的物

式（IV) 中与式（II) 中的含义相同，

所述还原剂选自：硼烷二曱基硫醚络合物、硼烷二曱基硫醚络合物 /硼氢化钠、硼氢化钠 /三氯化铝、硼氢化钠 /碘、硼氢化钠 /三曱基氯硅烷和硼氢化钠； b)利用二氯亚砜将正辛酸酰化得到正辛酰氯，然后将得到的正辛酰氯与 2- 基吡啶在碱性条件下缩合反质，然后将式（V)表示的物质在碱性条件下反应生成式（VI)表示的物质，

式（VI) 中与式（II) 中的含义相同；

c)将步骤 a)得到的物质和步骤 b)得到的物质在路易斯酸催化条件下反应生成式（VII)表示的物质，

式（VII) 中与式（II) 中的含义相同，

然后与酸反应生成式（I)表示的化合物；

步骤 a)和步骤 b) 不分先后顺序。

步骤 a)和步骤 b)制备的物质是相互独立的，可以先进行步骤 a), 也可以先进行步骤 b), 也可以同时进行步骤 a)和步骤 b), 也可以有另外的一些组合方式。

下面对各个步骤分别进行阐述：

步骤 a)

式（II)表示的物质中，表示羟基保护基，羟基保护是化学合成中常用的手段，羟基保护的方法很多，具体可以参见《有机合成中的保护基》（华东理工大学出版社， 2004 年第一版）一书的第二章。在本发明中，羟基保护基的选择以容易离去为原则，例如可以选自叔丁基二曱基硅烷基、苄基和四氢呋喃基，优选为叔丁基二曱基硅烷基。

R₂可以为直链或者支链饱和或者不饱和烷基，可以选自 1-8个碳原子的烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等，优选为曱基。

此步骤中所述还原剂可以选自：硼烷二曱基硫醚络合物、硼烷二曱基硫醚络合物 /硼氢化钠、硼氢化钠 /三氯化铝、硼氢化钠 /碘、硼氢化钠 /三曱基氯硅烷和硼氢化钠；优选使用硼氢化钠 /三氯化铝。利用本段所述的还原剂进行反应，反应的条件比较温和，不需要一定在 -78°C的温度下，只需要室温反应即可进行。反应式为：

此步骤中所述氧化剂可以选自：活性二氧化锰、 Swern氧化试剂和氯铬酸吡啶嗡盐等常用的氧化剂，优选为氯铬酸吡啶嗡盐。 Swern氧化试剂是由二曱亚砜和草酰氯组成的一种温和氧化剂 , 反应式为：

氧化反应过程在碱性条件下进行，可以使用三乙胺、醋酸钠、二环 [4.3.0]-1,5- 二氮 _5-十一烯和二异丙基乙胺和吡啶，优选为三乙胺。更加的改进措施是在反应过程中，使用硅胶作为载体添加剂。研究表明，使用硅胶作为载体添加剂，不仅能够极大地加速反应的进行，而且使得反应后的后处理变的简单，易于操作，对于实现工业化生产有利，并且具有明显的成本优势。氧化反应的过程中使用的溶剂选自：曱苯、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、 1, 2 -二氯乙烷、正己烷、乙醚和异丙醚，优选为二氯曱烷。氧化反应的温度为 -78°C ~ 100°C, 优选为 20°C ~ 30°C, 更优选为 25°C。

步骤 b )

首先利用二氯亚砜将正辛酸酰化得到正辛酰氯，反应式为：

O P CH₃(CH₂)₅ ^ ^SOC'² > CH₃(CH₂)₅、

ΌΗ

此反应使用的溶剂可以为 Ν, Ν-二曱基曱酰胺。

然后在碱性条件下将正辛酰氯与 2-巯基吡啶反应，反应式为:

此反应使用的碱可以为三乙胺，溶剂可以为二氯曱烷

然后，在碱性条件下发生如下反应：

其中，的含义和步骤 a ) 中的含义相同。此反应生成两种顺反异构体，使用的碱选自：二异丙基氨基锂/ Ν, Ν-二曱基曱酰胺 /三乙胺、二异丙基氨基锂 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺、二异丙基氨基锂 /六曱基磷酰三胺、二异丙基氨基锂 /三乙胺、六曱基二硅氨基锂 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺、六曱基二硅氨基锂 /六曱基磷酰三胺、六曱基二硅氨基锂 /三乙胺、六曱基二硅氨基钾 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺、六曱基二硅氨基钠 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺和六曱基二硅氨基锂 /1, 3-二曱基 -3, 4, 5, 6-四氢 -2-嘧啶酮 /三乙胺，优选为六曱基二硅氨基锂 /六曱基碑酰三胺 /三乙胺。使用的溶剂选自：曱苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯曱烷和 Ν, Ν- 二曱基曱酰胺，优选四氢呋喃。反应时间可以为 10分钟〜 120分钟，优选为 20分钟〜 30分钟。反应温度为 -40°C ~ -85°C, 优选为 -75°C ~ 80°C, 更优选为 -78°C。此反应的收率可以达到 91%以上。生成的两种顺反异构体的 E/Z比例可以达到 98: 1 , 其中 E表示反式， Z表示顺式。而以往的研究表明，反式异构体较顺式异构体更有利于生成 -内酯中间体。

步骤 c )

将步骤 a )得到的物质和步骤 b )得到的物质在路易斯酸催化条件下反应，反应式为：

第一种反应物第二种反应物产物

此反应可以使用氯化辞和溴化铜组成的双重催化剂，使用的溶剂可以为二氯曱烷，反应温度可以为 -20°C ~ 30°C。溴化铜的使用一方面能够与第二种反应物形成铜离子中间体，催化 -内酯中间体环状结构的形成；另一方面能够消耗过量的第二种反应物，极大地简化了产物的纯化过程。反应完成后不需要柱层析分离纯化，即可进行下面的步骤。在此反应中还生成了如反应式中表示的产物的部分异构体，此部分异构体是非期望的异构体，非期望的异构体的量是反应式中表示的产物的 1/8以下。

然后与酸反应脱除保护基。反应式为：

此反应中使用的酸可以是氢氟酸，优选为浓度为 35 ~45%的氢氟酸，更优选为浓度为 40%的氢氟酸。使用的溶剂可以为乙腈。

在完成反应后，可以进行重结晶操作分离制备光学纯的内酯中间体。重结晶使用的溶剂选自：正已烷、正戊烷、石油醚，乙醚和乙醇，优选为石油醚和乙醚的混合物。经过重结晶分离得到的 -内酯中间体纯度达到 99.7%以上，非对映异构体纯度达到 99.9%以上。

本发明还提供利用上述方法制备的 -内酯中间体。

本发明所述的 -内酯中间体的制备方法，与现有的技术相比，反应条件要求低，经济实用，在整个反应过程中无需提纯分离中间产物，并且经过上述三个步骤的反应后，目标产物 -内酯中间体的收率能够达到 30%以上，利于工业化大生产。本发明所述的制备方法，步骤 a) 的还原过程不需要在 -78°C 的苛刻条件下进行，而且反应时间较短，所选用的还原剂价格低廉；氧化过程选用的氧化剂价格低廉。步骤 b) 中利用正辛酸为原料，直至式（VI)所示的化合物的生成无需柱层析处理，大大增加了制备的效率，有利于实现工业化生产。具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的技术方案做进一步的阐述：

实施例 1

步骤 a)

(R ) -3 -叔丁基二曱基硅烷氧基-十四烷醇的制备，反应式为：

TBS叔丁基二曱基硅烷基。将（i?) -3 -叔丁基二曱基硅烷氧基-十四烷酸曱酯 380.1 g ( 0.95 mol )溶于 1.5 L二氯曱烷中，于室温下搅拌均匀后，加入硼氢化钠 58.8 g( 1.55 mol ),在水水浴条件下，分批緩慢加入三氯化铝 77.5 g (0.58mol), 加入完毕后于水水浴条件下继续反应。反应 0.5h后，控制反应温度 5~20°C, 滴加 0.5 mol/L的盐酸约 1.0 L至中性。反应液依次用石油醚 ( 2x1.0 L,表示用 1.0 L萃取 2次）、水（2x1.0 L)萃取，合并水层后用石油醚反萃水层（3x0.7 L), 合并有机层后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到 347.9 g浅黄油状物为反应产物，收率 98.5%。反应产物的核磁共振为： NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3.88 - 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 2.49 (t,J= 5.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.85 (m, 1H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.51 - 1.53 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 18H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H) ppm。然后，（i?) -3-叔丁基二曱基硅烷氧基-十四烷醛的制备，反应式为：

OTBS OTBS〇

I PCC I II

CH₃(CH₂)₁₀^^^^OH Et₃N CH₃(CH₂)₁₀^^^^H 将氯铬酸吡啶 375.0 g ( 1.74 mol )溶于 0.9 L二氯曱烷中，加入 300 ~ 400 目硅胶 346.9 g, 于室温下搅拌 10 min后，加入三乙胺 13.9 mL ( 0.10 mol )。将 (R) -3 -叔丁基二曱基硅烷氧基-十四烷醇 346.9 g ( 1.00 mol) 的二氯曱烷溶液于 10 min内滴加到反应液中，滴加完毕后，继续搅拌反应 5 h。向反应液中加入 0.9 L石油酸后继续搅拌 15 min, 过滤，石油醚（ 4x0.7 L )洗涤滤饼，减压蒸干滤液，得到 340.0 g棕黑色油状物为（i?) -3-叔丁基二曱基硅烷氧基 -十四烷醛，收率 77.8%。反应产物的核磁共振为 NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.81 (s, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 2.51 (dd,J= 5.6, 2.4 Hz, 2H), 1.47- 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.30 (m, 18H), 0.88 (s, 9H), 0.88 (t, J= 3.6 Hz, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H) ppm。

步骤 b)

正辛酰氯的制备，反应式为：

0 0

CH₃(CH₂)₅^^ ^S0C'² > CH₃(CH₂)₅^^

DMF ^Cl

将正辛酸 912.0 g ( 6.34 mol )和二氯亚砜 640 mL ( 8.89 mol )于室温下混合搅拌，有大量气体生成，反应液搅拌至气体不再大量增加后，加入 N, N-二曱基曱酰胺 5 mL, 室温下继续搅拌 2 h后，将反应液升温至回流。反应液回流 4 h后，减压浓缩蒸除反应液中过量的氯化亚砜后，减压蒸馏收集 68 ~ 70°C/0.096mPa馏分，得到 914.0 g浅黄色油状物为正辛酰氯，收率 88.8%。

然后，式（V )表示的物质的制备，反应式为:

将 2 -巯基吡啶 500.0 g ( 4.50 mol )和三乙胺 700.0 mL ( 5.03 mol )溶于 4.0 L二氯曱烷中，于水水浴下緩曼滴加辛酰氯 753.5 mL ( 4.41 mol ), 滴加完毕后于室温继续反应。反应 0.5 h后，加入 3.0 L水淬灭反应，分出有机层，依次用 10%Na₂CO₃ ( 3x2.0 L )和饱和食盐水（ 2x2.0 L )萃取有机层，合并有机层后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得棕红色油状物，该油状物溶于 5.6 L乙酸乙酯，依次用 10% K₂CO₃ ( 2x2.0 L )、水（ 2x2.0 L )和饱和食盐水 ( 2x2.0 L )洗涤后，有机层用 250.0 g无水硫酸钠和 50.0 g活性炭搅拌干燥脱色过夜，过滤，收集滤液，减压浓缩得到 1053.0 g棕红色油状物为式（ V )表示的物质，收率 100%。然后，式（VI )表示的物质的制备，反应式为:

(空了两格）将 (Me₃Si)₂NH 230.3 mL ( 1.10 mol )溶于 400 mL四氢呋喃中，搅拌并冷却至 -10°C。反应液中緩慢滴加正丁基锂 405.1 mL ( 1.01 mol ) , 约 30 min滴加完毕，在反应液中加入四氢呋喃 50 mL, 于 0°C反应 1 h后，将反应液冷却至 -78°C, 依次快速滴加三乙胺 353.5 mL ( 2.53 mol )、六曱基碑酸三胺 440.0 mL ( 2.53 mol )和 100 mL叔丁基二曱基氯硅烷 ( 165.3 g, 1.1 mol ) 的四氢呋喃溶液，各约 15 min滴加完毕。将式（ V )表示的物质 200.0 g ( 0.84 mol )溶于 100 mL四氢呋喃溶液中，并冷却至 -78°C, 然后滴加入上述反应液中，约 30 ~ 40 min滴加完毕，于 -78°C继续反应 20 ~ 30 min。反应液中加入 1.5 L石油醚后，将反应液升至室温，加入 500 mL水淬灭反应，分出有机层，水层用石油醚（ 3x500 mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到 270.5 g棕色油状物为反应式右边的产物，产率 91.2% ,E/Z>98:1 反应产物的核磁共振为 7.43(m, 4H), 5.28 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 1.29-1.41 (m, 8H), 0.88 (s, 9H) 0.80 - 0.94 (m, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 3H) ppm 步骤 c)

式（VII)表示的物质的制备，反应式为：

(3S, 4S) (3R, 4R) 将步骤 a )制备的物质 12.0 g ( 35.06 mmol )、步骤 b )制备的物质 ( 13.5 g, 38.5 mmol )和无水氯化辞 14.5 g ( 106.4 mmol )溶于 160 mL二氯曱烷中 , 于室温下搅拌。反应 61 h后，加入碑酸二氢钠 /碑酸氢二钠緩冲液（pH=7 )60 mL, 搅拌 30 min,用硅胶助滤，滤饼用 150 mL二氯曱烷洗涤，滤液用水萃取（ 2x250 mL), 合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕黄色油状物。将该油状物溶于 lOOmL二氯曱烷，加入溴化铜 10.2 g (45.9 mmol), 于室温下搅拌 2h后，浓缩反应液，得黑绿色粘稠液体。将该粘稠液体溶于 50 mL石油醚中， 200 ~ 300目硅胶助滤，滤饼用石油酸 /乙酸乙酯 = 50/1混合溶剂洗涤，滤液依次用 10%碳酸钾（ 2x100 mL)、水（ 2x100 mL)和饱和食盐水（ 2x100 mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色透明油状液体，即反应产物粗品，非对映异构体比例为 8:1 光学纯 -内酯中间体的制备，反应式为：

(3S, 4S) (3R, 4R) 将上步反应所得粗品溶于 100 mL乙腈中，加入 25 mL40 %氢氟酸溶液，于室温下反应过夜。加入 500 mL石油醚，依次用水（ 3x100 mL)和饱和碳酸氢钠（2x100 mL)萃取反应液，并用饱和食盐水洗涤有机层至中性，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄棕色油状物，将该油状物用 40mL石油醚重结晶，得黄色固体，所得黄色固体用石油醚、石油醚与乙醚的混合溶剂或正己烷、正戊烷及其与乙醚的混合溶剂重结晶，得到 4.4 g白色针状晶体 -内酯中间体 (3 & S), 产率 35.7%。 [a]²⁽⁾ _D=-41。(c0.4, CHC1₃); 上述结晶经反相 HPLC分析，化学纯度大于 99.7% (色谱条件： C₁₈色语柱；流动相为水：曱醇 = 90: 10; 流速 1.0mL/min; 210 nm; t_R= U.7 min ); 以两种以上手性 HPLC分析，非对映异构体纯度大于 99.9% (色谱条件： AS-H色语柱；流动相为异丙醇：正己烷 =2: 98; 流速 1.0mL/min; 210 nm; ti = 8.1 min; t₂ = 9.8 min; 或 AD-H 色谱柱；流动相为异丙醇：正己烷 =5: 95; 流速 1.0 mL/min; 210 nm; ti = 6.9 min; t₂ = 6.3 min。其中为（3 & S -内酯中间体的保留时间， t₂为 (3R, 4Κ-β-内酯中间体的保留时间）， NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 4.48-4.53 (m, 1H), 3.80 -3.82 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 1.73 - 1.95 (m, 4H), 1.26 - 1.50 (m, 28H), 0.86 - 0.90 (m,6H) ppm。在实施步骤 a)的过程中，本发明进行了还原剂和氧化剂的筛选，筛选情况见表 1和表 2。

表 1还原剂筛选情况表

表 2 氧化剂选情况表

在实施步骤 b ) 的过程中，本发明进行了反应条件的筛选，筛选情况见表 3。表 3 反应条件筛选情况表

减体系名称保护基溶剂反应条件收率或反应情况甲苯

二氧六环

苯大量中间体未反三甲基硅烷反应时间： 30 min,

二氯甲烷应，目标产物很少基温度： -78 °C

N, N-二甲基甲 (小于 15 % ) 酰胺

四氢吱喃

甲苯 72.0% 二氧六环

目标产物很少（小苯

反应时间： 30 min, 于 15 % ) , 主要为二氯甲烷

六甲基二硅氨基温度： -78 °C 掉活性基团 2-巯基

N, N-二甲基甲

锂 /六甲基磷酰吡啶后的辛酸酰胺

三胺 /三乙胺

四氢吱喃 91.2%

反应时间： 25 min,

叔丁基二甲四氢吱喃 91.8%

温度： -78 °C

基硅烷基

反应时间： 30 min,

四氢吱喃 45.2%

温度： -60 °C

反应时间： 30 min,

四氢吱喃 25.7%

温度： -40 °C

反应时间： 1 h,温

四氢吱喃 80.6%

度： -78 °C

反应时间： 2 h,温

四氢吱喃 67.7%

度： -78 °C

表 3 (续）反应条件筛选情况表

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权利要求

1、一种式（I)表示的化合物的制备方法，

包括如下步骤：

a)利用还原剂将式（II)表示的物质还原为式（III)表示的物质: (_Π) 式（II) 中表示羟基保护基， R₂表示直链或者支链饱和或者不饱和烷基，

式（III) 中与式（II) 中的含义相同，

然后在碱性条件下利用氧化剂将式（III)表示的物质氧化为式（IV)表示的物 (_IV) 式（IV) 中与式（II) 中的含义相同，

所述还原剂选自：硼烷二曱基硫醚络合物、硼烷二曱基硫醚络合物 /硼氢化钠、硼氢化钠 /三氯化铝、硼氢化钠 /碘、硼氢化钠 /三曱基氯硅烷和硼氢化钠； b)利用二氯亚砜将正辛酸酰化得到正辛酰氯，然后将得到的正辛酰氯与 2-巯基吡啶在碱性条件下缩合反应生成式（V)表示的物质，

然后将式（V)表示的物质在碱性条件下反应生成式（VI)表示的物质,

式（VI) 中与式（II) 中的含义相同 C)将步骤 a)得到的物质和步骤 b)得到的物质在路易斯酸催化条件下反应生成式（VII)表示的物质，式（VII) 中与式（II) 中的含义相同，

然后与酸反应生成式（I)表示的化合物；

步骤 a)和步骤 b) 不分先后顺序。

2、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 c)之后还包括： d)重结晶将式（I)表示的化合物分离出来。

3、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，选自叔丁基二曱基硅烷基、苄基和四氢呋喃基，优选为叔丁基二曱基硅烷基。

4、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于， R₂为 1-8个碳原子的烷基，优选为曱基。

5、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中所述的还原剂为硼氢化钠 /三氯化铝。

6、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中所述的氧化剂选自：活性二氧化锰、 Swern氧化试剂和氯铬酸吡啶嗡盐，优选为氯铬酸吡啶嗡盐。

7、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中所述碱性条件下使用的碱选自：三乙胺、醋酸钠、二环 [4.3.0]-1, 5-二氮 -5-十一烯和二异丙基乙胺和吡啶，优选为三乙胺。

8、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中利用氧化剂将式（III)表示的物质氧化为式（IV)表示的物质时使用硅胶作为载体添加剂。

9、根据权利要求 8所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中利用氧化剂将式（ III )表示的物质氧化为式（ IV )表示的物质时使用的溶剂选自：曱苯、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、 1, 2-二氯乙烷、正己烷、乙醚和异丙醚，优选为二氯曱烷。

10、根据权利要求 9所述的制备方法，其特征在于，步骤 a) 中利用氧化剂将式（III )表示的物质氧化为式（IV )表示的物质时，温度为 -78°C ~ 100°C, 优选为 20°C ~ 30°C, 更优选为 25°C。

11、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 b ) 中利用二氯亚砜将正辛酸酰化得到正辛酰氯时使用的溶剂为 N, N-二曱基曱酰胺。

12、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 b ) 中正辛酰氯与 2-巯基吡啶在碱性条件下缩合反应生成式（V )表示物质时，使用的碱为三乙胺，溶剂为二氯曱烷。

13、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 b )中将式（V ) 表示的物质在碱性条件下反应生成式（ VI )表示的物质时，使用的碱选自：二异丙基氨基锂 /N, N-二曱基曱酰胺 /三乙胺、二异丙基氨基锂 /六曱基磷酰三胺 / 三乙胺、二异丙基氨基锂 /六曱基磷酰三胺、二异丙基氨基锂 /三乙胺、六曱基二硅氨基锂 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺、六曱基二硅氨基锂 /六曱基磷酰三胺、六曱基二硅氨基锂 /三乙胺、六曱基二硅氨基钾 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺、六曱基二硅氨基钠 /六曱基磷酰三胺 /三乙胺和六曱基二硅氨基锂 /1, 3-二曱基 -3, 4, 5, 6-四氢 -2-嘧啶酮 /三乙胺，优选为六曱基二硅氨基锂 /六曱基碑酰三胺 /三乙胺。

14、根据权利要求 13所述的制备方法，其特征在于，步骤 b )中将式（ V ) 表示的物质在碱性条件下反应生成式（VI )表示的物质时，使用的溶剂选自：曱苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯曱烷和 Ν, Ν-二曱基曱酰胺，优选四氢吱喃。

15、根据权利要求 14所述的制备方法，其特征在于，步骤 b )中将式 ( V ) 表示的物质在碱性条件下反应生成式（ VI )表示的物质的反应时间为 10分钟 ~ 120分钟，优选为 20分钟 ~ 30分钟。

16、根据权利要求 15所述的制备方法，其特征在于，步骤 b )中将式（V ) 表示的物质在碱性条件下反应生成式（VI )表示的物质的反应温度为 -40°C ~ -85°C, 优选为 -75°C ~ 80°C, 更优选为 -78°C。

17、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，步骤 c )生成式 ( VII ) 表示的物质的反应使用双重催化剂，所述双重催化剂为氯化辞和溴化铜。

18、根据权利要求 17所述的制备方法，其特征在于，步骤 c )生成式（VII ) 表示的物质的反应过程中，使用的溶剂为二氯曱烷，反应温度为 -20°C ~ 30°C。 19、根据权利要求 18所述的制备方法，其特征在于，步骤 c) 与酸反应生成式（I)表示的化合物的反应过程中，使用的酸为氢氟酸，优选为浓度为 35~45%的氢氟酸，更优选为浓度为 40%的氢氟酸。

20、根据权利要求 20所述的制备方法，其特征在于，步骤 c) 与酸反应生成式（I)表示的化合物的反应过程中，使用的溶剂为乙腈。

21、根据权利要求 2所述的制备方法，其特征在于，重结晶使用的溶剂选自：正已烷、正戊烷、石油醚，乙酸和乙醇，优选为石油醚和乙醚的混合物。

22、根据权利要求 1 ~21任意一项所述的制备方法制备的产品。

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