TW202106663A - 芳基磺酸酯化合物之製造方法 - Google Patents

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近藤光正
島田淳平
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日商日產化學股份有限公司
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Abstract

本發明為提供一種芳基磺酸酯化合物之製造方法，其特徵為具備下述第1步驟與第2步驟者； 第1步驟：將式(1)所示芳基磺酸在DMF觸媒之存在下，與鹵化試藥進行反應而製造式(2)所示鹵化物時，將芳基磺酸的DME溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於鹵化試藥中之步驟； 第2步驟：將所得之鹵化物，於有機溶劑中，在式(3)所示鹼之存在下，且在15℃以下，與醇進行反應的第2步驟；
Figure 109113583-A0101-11-0001-1
(A表示芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的芳香族基，n為滿足1≦n≦4之整數，q為滿足1≦q之整數)
Figure 109113583-A0101-11-0001-2
(式中，X為鹵素原子，A、B、n、q與前述相同)

Description

芳基磺酸酯化合物之製造方法
本發明係關於芳基磺酸酯化合物之製造方法。
有機電致發光(以下稱為有機EL)元件在如顯示器或照明之領域中的實用化受到期待，以低電壓驅動、高亮度、高壽命等作為目的，進行著有關材料或元件結構之種種開發。 在該有機EL元件中，雖使用複數層功能性薄膜，但其中之1的電洞注入層，擔任陽極與電洞輸送層或與發光層之電荷的施與受的角色，欲達成有機EL元件之低電壓驅動及高亮度之重要角色。
近年來，已有報告發現由將低分子寡苯胺系材料或寡聚噻吩系材料溶解於有機溶劑而成為均勻的溶液所成的電荷輸送性塗漆，將由該塗漆所得之電洞注入層插入於有機EL元件中，而可得到底基板之平坦化效果或使有機EL元件具有優良特性。 作為此等低分子寡苯胺系材料之電子受容性物質，本案申請人已有有關較佳芳基磺酸酯化合物之報告(參照專利文獻1及2)。
然而，對於前述專利文獻1及2，芳基磺酸酯化合物係將芳基磺酸化合物的吡啶鎓鹽或鈉鹽，在DMF等溶劑中以亞硫醯氯進行醯氯化(第1步驟)後，再以吡啶等鹼中進行酯化(第2步驟)而製造。 然而，對於第1步驟，對於作為出發原料使用鹽的專利文獻1及2之方法中，因需要使芳基磺酸成為鹽之額外步驟，而不適合於量產上，故使芳基磺酸直接進行醯氯化的方法受到期待，但因該方法會產生急激酸性氣體，故難以控制，在安全性的層面上有著問題，進一步擴大規模之情況，於反應中會產生大塊狀，攪拌會變得困難。於反應後必須進一步餾去過剩的亞硫醯氯而進行濃縮乾固，因此亦有著無法得到重現性佳的目的物等課題，而不適合於量產上。 又，即使有第2步驟之酯化，但當規模變大時，因反應時間或產率等原因點而使重現性降低，特別為若酯化部位增加時，原料之醯氯(Acid chloride)或生成物之酯化物的分解會變多，故難以得到高產率的目的物，且濃縮乾固等步驟成為必要，在高產率且有效率地得到目的物上有者改善的空間。 由如此觀點來看，可望一種可對應量產的新穎之芳基磺酸酯的製造方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2007/099808號 [專利文獻2]國際公開第2017/217457號
[發明所解決的問題]
本發明為有鑑於如此事情所得者，以提供一種安全且反應時間或產率等重現性為高，且可高產率下得到目的物之芳基磺酸酯化合物的製造方法作為目的。 [解決課題的手段]
本發明者們，欲達成前述目的而進行重複詳細檢討的結果，發現將芳基磺酸化合物之1,2-二甲氧基乙烷溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於鹵化試藥中而製造芳基磺酸鹵化物，進一步將該磺酸鹵化物使用特定鹼，在低溫下使其酯化後，解決前述課題而完成本發明。
即，本發明為提供以下發明者。 1. 一種芳基磺酸酯化合物的製造方法，其特徵為具備將下述式(1)
Figure 02_image001
(式中，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數)所示芳基磺酸化合物，在N,N-二甲基甲醯胺觸媒的存在下，與鹵化試藥進行反應後製造出如下述式(2)
Figure 02_image003
(式中，X表示鹵素原子，A、B、n及q表示與前述相同意思)所示芳基磺酸鹵化物時，將前述芳基磺酸化合物的1,2-二甲氧基乙烷溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於前述鹵化試藥中，使前述磺酸基進行鹵化後合成前述芳基磺酸鹵化物之第1步驟，與將在前述第1步驟所得之芳基磺酸鹵化物，於有機溶劑中，在下述式(3)
Figure 02_image005
(式中，R各獨立，表示可含有雜原子之碳數1~10的烷基，但與2個R所鍵結的氮原子可共同形成環結構)所示鹼的存在下，於15℃以下，且在下述式(4)
Figure 02_image007
(式中，D1 表示取代或非取代的二價烴基，D2 表示單鍵、O、S或取代或者非取代的2價胺基，D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時，可為氫原子)所示醇化合物進行反應而合成下述式(5)
Figure 02_image009
(式中，A、B、D1 、D2 、D3 、n及q表示與前述相同意思)所示芳基磺酸酯化合物之第2步驟。 2. 一種芳基磺酸酯化合物的製造方法，其特徵為具備將下述式(2)
Figure 02_image011
(式中，X表示鹵素原子，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數)所示芳基磺酸鹵化物，於有機溶劑中，在下述式(3)
Figure 02_image013
(式中，R各獨立，表示可含有雜原子之碳數1~10的烷基，但與2個R所鍵結的氮原子可共同形成環結構)所示鹼之存在下，在15℃以下與下述式(4)
Figure 02_image015
(式中，D1 表示取代或非取代的二價烴基，D2 表示單鍵、O、S或取代或者非取代的2價胺基，D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時，可為氫原子)所示醇化合物進行反應而合成下述式(5)
Figure 02_image017
(式中，A、B、D1 、D2 、D3 、n及q表示與前述相同意思)所示芳基磺酸酯化合物之步驟。 3. 前述式(3)所示鹼為N,N-二甲基-4-胺基吡啶或4-嗎啉代吡啶之1或2的芳基磺酸酯化合物之製造方法。 4. 前述芳基磺酸鹵化物與前述醇化合物之反應在-30~10℃下進行的1~3中任一芳基磺酸酯化合物之製造方法。 5. 前述芳基磺酸鹵化物與前述醇化合物之反應在-20~10℃下進行的4之芳基磺酸酯化合物的製造方法。 6. 前述式(3)所示鹼對於前述芳基磺酸鹵化物所具有磺酸鹵化物基1mol而言，使用1.1mol以上的1~5中任一芳基磺酸酯化合物之製造方法。 7. 前述B為，該至少1個氫原子由氟原子所取代的q價之碳數6~20的芳香族基之1~6中任一芳基磺酸酯化合物之製造方法。 8. 前述B為，該所有氫原子由氟原子所取代的q價之碳數6~20的芳香族基之7的芳基磺酸酯化合物之製造方法。 9. 前述q為2之1~8中任一芳基磺酸酯化合物之製造方法。 10. 前述B為下述式(B1)所示2價的基之9的芳基磺酸酯化合物之製造方法，
Figure 02_image019
。 11. 前述q為1之1~8中任一芳基磺酸酯化合物的製造方法。 12. 前述B為下述式(B2)~(B6)中任一種所示2價基之11的芳基磺酸酯化合物之製造方法。
Figure 02_image021
13. 前述A為苯環或萘環之1~12中任一芳基磺酸酯化合物的製造方法。 14. 前述鹵化試藥為亞硫醯氯之1、3~13中任一芳基磺酸酯化合物的製造方法。 15. 於前述第1步驟中，含有合成芳基磺酸鹵化物後，於所得之反應液中加入弱溶劑而析出芳基磺酸鹵化物的操作之1、3~14中任一芳基磺酸酯化合物的製造方法。 16.將下述式(1)
Figure 02_image023
(式中，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數)所示芳基磺酸化合物在N,N-二甲基甲醯胺觸媒之存在下與鹵化試藥進行反應而製造下述式(2)
Figure 02_image025
(式中，X表示鹵素原子，A、B、n及q表示與前述相同意思)所示芳基磺酸鹵化物之方法，其特徵為具備將前述芳基磺酸化合物的1,2-二甲氧基乙烷溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於前述鹵化試藥中，使前述磺酸基進行鹵化之步驟者。 17. 含有合成芳基磺酸鹵化物後，於所得之反應液中加入弱溶劑，析出芳基磺酸鹵化物之操作的16之芳基磺酸鹵化物的製造方法。 [發明之效果]
本發明之芳基磺酸酯化合物的製造方法為，因可適切地控制酸鹵化物製造時之氣體產生而具有優良的安全性，又不僅於酯化反應中之反應時間或產率等重現性高，反應速度亦快，且目的物之產率亦良好。 且，本發明之製造方法亦具有因可簡略化鹵化反應後及酯化反應後之濃縮乾固等步驟之優點。 具有如此特徵之本發明的製造方法不僅可作為在實驗室規模之合成方法，亦適用於以量產化作為目的之工業製法上。
[實施發明的型態]
以下對於本發明進行進一步的詳細說明。 (1)第1步驟 有關本發明之芳基磺酸酯化合物的製造方法之第1步驟為，如上述，將下述式(1)所示芳基磺酸化合物，在N,N-二甲基甲醯胺(以下亦簡稱為DMF)觸媒之存在下，與鹵化試藥進行反應而製造下述式(2)所示芳基磺酸鹵化物時，將芳基磺酸化合物的1,2-二甲氧基乙烷(以下亦簡稱為DME)溶液或二乙二醇二乙基醚(以下亦簡稱為DEGDEE)溶液滴入於鹵化試藥中，使磺酸基進行鹵化之步驟。
Figure 02_image027
對於前述各式，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數，X表示鹵素原子。
作為A的碳數6~20的芳香族基，可舉出苯環、萘環、蒽環、聯苯基環等，但以萘環、蒽環為佳，以萘環為較佳。且，A可由鹵素原子、氰基、硝基等磺酸基以外的取代基所取代。 作為B的碳數6~20的芳香族基，可舉出苯環、萘環、蒽環、聯苯基環等，但以苯環、萘環、聯苯基環為佳，以聯苯基環為較佳。 作為B所具有鹵素原子，可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，以氟原子為佳。且，B可由氰基、硝基、全氟烯丙基等鹵素原子以外的取代基所取代。 B為，該至少1個，較佳為2個以上，更佳為所有氫原子可由氟原子進行取代(具有全氟結構)的碳數6~20的芳香族基。其中，以4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯基、4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基、4-硝基-2,3,5,6-四氟苯基、3,4-二氰基―2,5,6-三氟苯基、4-全氟烯丙基-2,3,5,6-四氟苯基、全氟聯苯基二基為佳，以全氟聯苯基-4,4’-二基、4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯基為較佳。
又，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，但以2~4的整數為佳，以2或3為較佳，以2為更一層佳。 q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q的整數，但以1~4的整數為佳，以1或2為較佳，以2為更一層佳。 作為X的鹵素原子，可舉出在前述B所例示者，但以氯原子、溴原子為佳，以氯原子為較佳。
於本發明中作為較佳A-(SO3 H)n 基，可舉出下述式(A1)及(A2)所示基，但並未限定於此等。此等中亦以(A1)為佳。
Figure 02_image029
又，於本發明中，較佳B可舉出下述式(B1)~(B6)所示者，但並未限定於此等。此等中亦以(B1)為佳。
Figure 02_image031
作為本發明之製造方法的第1步驟之原料的前述式(1)所示芳基磺酸化合物之具體例子，可舉出下述式所示者，但並未限定於此等。
Figure 02_image033
於第1步驟中，對於使用於芳基磺酸化合物之DME溶液的調製之DME 於第1步驟中，使用於芳基磺酸化合物之DME溶液或DEGDEE溶液的調製之DME或DEGDEE的量，若為溶解芳基磺酸化合物之量即可，並無特別限定，但若考慮到芳基磺酸化合物之溶解性與滴入量之平衡，以質量比表示時，對於芳基磺酸1，以0.1~10為佳，以1~7為較佳，以1~3為更一層佳。
作為鹵化試藥，可使用適宜地選自過去公知者，例如可舉出亞硫醯氯、草醯氯、氯化磷醯基、硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷等，但若考慮到反應性、安全性、作業性、價格等時，以亞硫醯氯為佳。 鹵化試藥之使用量若為芳基磺酸化合物所具有的所有磺酸基被鹵化之理論量以上即可並無特別限制，但若過少時反應的進行會變慢，或會有殘存作為觸媒使用的來自DMF之雜質的情況，由反應速度、結晶化後之磺酸化合物之產率或純度、作業性、重現性、成本的觀點來看，通常對於芳基磺酸化合物，通常使用1~10質倍程度，該下限值以1.5質量倍為佳，該上限值以5質量倍為佳，較佳為3.5質量倍。 本發明中，於鹵化試藥本體中滴入芳基磺酸化合物之DME溶液或DEGDEE溶液，或亦可於鹵化試藥與有機溶劑之混合物中滴入前述DME溶液或前述DEGDEE溶液。此時，作為所使用的有機溶劑，若為對反應不產生影響之有機溶劑即可，並無特別限制，以使用於芳基磺酸化合物之溶解的DME或DEGDEE為佳。
本發明之製造方法的第1步驟中，以反應加速、提高轉化率之目的下添加DMF等觸媒。作為觸媒而使用的DMF之使用量，雖無特別限定，但若過少時反應的進行會變遲，另外若過多時會生成來自DMF之雜質，故若考慮到此等平衡時，對於芳基磺酸所具有磺酸基1mol，以0.025mol以上為佳，以0.025~0.25mol為較佳，以0.075~0.125mol為更一層佳。對於芳基磺酸1mol之莫耳當量(以下標記為eq)可對應芳基磺酸所具有磺酸基之數目而適宜地設定，例如當芳基磺酸為具有4個磺酸基者時，以0.1eq以上為佳，以0.1~1eq為較佳，以0.3~0.5eq為更一層佳。 DMF等觸媒可添加於被滴入的芳基磺酸之DME溶液中或DEGDEE溶液中，亦可添加於鹵化試藥中，亦可添加於該雙方，但由反應速度、氣體產生控制容易度，及操作簡便化等觀點來看，以添加於鹵化試藥中者為佳。
反應溫度僅為可反應進行即可，並無特別限制，但若考慮可快速進行反應，同時考慮到可適度地調節酸性氣體之產生時，以30~85℃程度為佳，以50~85℃為較佳，以60~80℃為更一層佳。 且，於芳基磺酸化合物的DME溶液或DEGDEE溶液之滴入時，將鹵化試藥於前述溫度範圍下進行加熱者為佳。
反應時間雖可考慮到所使用的觸媒之種類或量、反應溫度等而適宜地設定，但通常為1~48小時程度。 反應終了後，加入弱溶劑而析出芳基磺酸鹵化物，使此經過濾分離，並洗淨、乾燥等後可得到目的物。本發明中，藉由於反應液中加入弱溶劑而析出芳基磺酸鹵化物，與藉由反應液之濃縮進行分離的方法做比較，更可容易且確實地除去殘留於反應液之鹵化試藥，且亦可得到重現性佳的目的物。
作為弱溶劑，若未有使目的之芳基磺酸鹵化物沈澱，且促進該芳基磺酸鹵化物之分解等壞影響者即可，並無特別限定，例如可舉出脂肪族烴類(戊烷、n-己烷、n-庚烷、n-辛烷、n-癸烷、十氫萘等)、芳香族烴類(苯、硝基苯、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯、三甲苯等)、鹵化芳香族烴類(氯苯、溴苯、o-二氯苯、m-二氯苯、p-二氯苯等)、醚類(二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二-n-丁基酮、環己酮等)、腈類(乙腈、丙腈、丁腈等)等，此等溶劑亦可單獨使用，或混合2種以上而使用。此等中，亦以脂肪族烴類(戊烷、n-己烷、n-庚烷、n-辛烷、n-癸烷、十氫萘等)、芳香族烴類(苯、硝基苯、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯、三甲苯等)、醚類(二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二-n-丁基酮、環己酮等)、腈類(乙腈、丙腈、丁腈等)為佳，以甲苯、n-庚烷、乙腈為佳。
(2)第2步驟 有關本發明之芳基磺酸酯化合物的製造方法之第2步驟為，將在如上述第1步驟所得之芳基磺酸鹵化物，在有機溶劑中，於下述式(3)所示鹼之存在下，於15℃以下與下述式(4)所示醇化合物進行反應而合成下述式(5)所示芳基磺酸酯化合物之步驟。
Figure 02_image035
對於式(3)，R各獨立，表示可含有雜原子之碳數1~10的烷基，但亦可與2個R所鍵結的氮原子共同形成環結構。
R之碳數1~10的烷基可為直鏈狀、分支鏈狀、環狀中任一者，例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基等碳數1~10的直鏈或分支鏈狀烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、聯環丁基、聯環戊基等碳數3~20的環狀烷基等。 又，作為雜原子，可舉出氧原子、硫原子、氮原子等。 此等中，作為R，以可含有雜原子的碳數1~5之烷基或R彼此鍵結所形成的碳數2~5之伸烷基為佳，以甲基、乙基、四亞甲基、五亞甲基、3-氧雜五亞甲基為較佳，以2個R皆為甲基且2個R皆為乙基，2個R鍵結之3-氧雜五亞甲基為更佳。
作為前述式(3)所示鹼之具體例子，可舉出N,N-二甲基-4-胺基吡啶(以下簡稱為DMAP)、N,N-二乙基-4-胺基吡啶、4-嗎啉代吡啶(以下簡稱為4MP)等，但若考慮到提高反應速度，且同時使所有磺酸鹵化物基進行酯化而提高目的物之產率時，以DMAP最佳。
式(3)所示鹼之使用量，雖無特別限定，但若過少時，反應之進行會變慢，另外若過多時，芳基磺酸鹵化合物或目的物之分解會進行，故若考慮到提高反應速度，且同時使所有磺酸鹵化物基進行酯化而提高目的物的產率時，對於芳基磺酸鹵化物所具有磺酸鹵化物基1mol，以1.1mol以上為佳，以1.1~1.5mol為較佳，以1.1~1.3mol為更一層佳。對於該芳基磺酸鹵化物1mol之莫耳當量(eq)可對應芳基磺酸鹵化物所具有磺酸鹵化物基之數目而適宜設定，例如芳基磺酸鹵化物具有4個磺酸鹵化物基者時，以4.4eq以上為佳，以4.4~6.0eq為較佳，以4.4~5.2eq為更一層佳。
Figure 02_image037
對於式(4)，D1 表示取代或非取代的二價烴基，D2 表示單鍵、O、S或取代或者非取代的2價胺基，D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時亦可為氫原子。
作為D1 的取代或非取代之二價烴基，例如可舉出取代或非取代之碳數1~5的伸烷基、碳數1~2伸烷氧基碳數1~2伸烷基、碳數1~2伸烷基硫代碳數1~2伸烷基、碳數1~2伸烷基羰基碳數1~2伸烷基，或此等基之氫原子的一部分或全部進一步由羥基、胺基、矽烷醇基、硫醇基、羧基、磺酸酯基、磷酸基、磷酸酯基、酯基、硫代酯基、醯胺基、硝基、一價烴基、有機氧基、有機胺基、有機矽基、有機硫代基、醯基、磺基、鹵素原子等所取代者。本發明中，以碳數1~5的伸烷基為佳。作為碳數1~5的伸烷基，例如可舉出亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、四亞甲基及五亞甲基，以亞甲基、伸乙基、伸丙基及三亞甲基為佳。
D2 為單鍵、O、S、或取代或者非取代的2價胺基，但在本發明中以O為佳。其中，作為2價取代胺基，可舉出-N(CH3 )-、-N(C2 H5 )-、-N(C3 H7 )-等。
D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時亦可為氫原子。作為取代或者非取代的一價烴基，可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基、n-己基、n-辛基、2-乙基己基、癸基等烷基；環戊基、環己基等環烷基；聯環己基等聯環烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、己烯基等烯基；苯基、二甲苯基、甲苯基、聯苯基、萘基等芳香環基(芳基)；苯甲基、苯基乙基、苯基環己基等芳烷基，或此等基之氫原子的一部分或全部進一步由上述取代基所取代者。本發明中，以甲基、乙基、n-丙基、n-丁基及苯基為佳。
又，式(4)所示醇化合物係以前述D1 、D2 及D3 成一起而具有下述式(D’)所示結構之下述式(4’)所示醇化合物為佳。
Figure 02_image039
式(D’)及式(4’)中，R1 及R2 各獨立表示氫原子、直鏈狀或者支鏈狀之一價脂肪族烴基，R3 表示直鏈狀或者支鏈狀的一價脂肪族烴基或烷氧基。但，R1 、R2 及R3 的碳數之合計為2以上。R1 、R2 及R3 的碳數合計雖無特別限定，以20以下為佳，以10以下為較佳。
作為前述直鏈狀或者支鏈狀之一價脂肪族烴基，雖無特別限定，但可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基、n-己基、n-辛基、2-乙基己基、癸基等碳數1~18的烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、己烯基等碳數2~18的烯基等。
作為烷氧基，以碳數1~10的烷氧基為佳，具體可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基及苯氧基等。
作為R1 ，以甲基為較佳。作為R2 ，以氫原子為佳。作為R3 ，以烷氧基為佳，以甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基及苯氧基為較佳，以乙氧基、n-丁氧基及苯氧基為更一層佳。
作為式(4)所示醇化合物之具體例子，可舉出甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、i-丁醇、sec-丁醇、t-丁醇、n-戊醇、n-己醇、環己醇、n-庚醇、環庚醇、n-辛醇、2-乙基-1-己醇、n-壬醇、3-壬醇、2-丁基-1-辛醇等醇類；丙二醇單乙基醚、丙二醇單丙基醚、丙二醇單丁基醚、丙二醇單苯基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單己基醚等甘醇單醚類等，但並未限定於此等。 此等中，亦以2-乙基-1-己醇、2-丁基-1-辛醇、1-辛醇、丙二醇單乙基醚、丙二醇單丙基醚、丙二醇單丁基醚、丙二醇單苯基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單己基醚為佳。
醇化合物之使用量雖非特別限定者，但由反應速度或鹼的溶解性之觀點來看，在質量比下，對於芳基磺酸鹵化物1而言，以2~10為佳，以3~7為較佳，以3.5~6為更一層佳。 又，芳基磺酸鹵化物與醇化合物之溶液或泥漿中的醇化合物之量，在質量比下，對於芳基磺酸鹵化物1而言，以2~10為佳，以3~6為較佳。
Figure 02_image041
(式中，A、B、D1 、D2 、D3 、n及q表示與前述相同意思)
又，作為前述式(5)所示芳基磺酸酯化合物之較佳態樣，例如可舉出下述式(5’)所示芳基磺酸酯化合物，但並非限定於此等者。
Figure 02_image043
(式中，A、B、R1 、R2 、R3 、n及q表示與前述相同意思)
第2步驟之反應為，僅可將式(2)所示芳基磺酸鹵化物，在有機溶劑中，於式(3)所示鹼之存在下，在15℃以下與式(4)所示醇化合物進行反應而賦予較佳式(5)所示芳基磺酸酯化合物即可，該操作並非特別限定者，可於式(2)所示芳基磺酸鹵化物，與式(4)所示醇化合物及有機溶劑中任一方或雙方之混合溶液或泥漿中，滴入式(4)所示醇化合物及有機溶劑中任一方或雙方，與式(3)所示鹼之混合溶液，但若考慮到式(2)所示芳基磺酸鹵化物或目的物之安定性、反應速度、鹼之溶解性、作業性、反應時之溫度管理的容易性等時，於式(2)所示芳基磺酸鹵化物與式(4)所示醇化合物之溶液或泥漿中，滴入式(4)所示醇化合物與有機溶劑與式(3)所示鹼的混合溶液或者有機溶劑與式(3)所示鹼的混合溶液者為佳。對於該情況，滴入的組成物(例如滴入漏斗內之組成物)與接受該滴入的組成物(例如反應燒瓶內之組成物)皆含有式(4)所示醇化合物時，由可在高產率下得到目的之酯體的觀點來看，必須僅使用對應該酯體之醇化合物。
作為前述有機溶劑，若對反應不會產生壞影響者即可，並無特別限制。作為該具體例子，可舉出脂肪族烴類(戊烷、n-己烷、n-辛烷、n-癸烷、十氫萘等)、鹵化脂肪族烴類(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、硝基苯、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯、三甲苯等)、鹵化芳香族烴類(氯苯、溴苯、o-二氯苯、m-二氯苯、p-二氯苯等)、醚類(二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二-n-丁基酮、環己酮等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、內醯胺及內酯類(N-甲基-2-吡咯啶酮、γ-丁內酯等)、尿素類(N,N-二甲基咪唑啉酮、四甲基脲等)、亞碸類(二甲基亞碸、環丁碸等)、腈類(乙腈、丙腈、丁腈等)等。 又，作為在第2步驟之反應所使用的有機溶劑，除上述有機溶劑以外，亦可使用式(4)所示醇化合物。換言之，對於本發明，式(4)所示醇化合物具有原料化合物與有機溶劑之雙方功能。 且，溶劑可單獨下使用，亦可混合2種以上而使用。
此等中，亦以醚類(二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二-n-丁基酮、環己酮等)、腈類(乙腈、丙腈、丁腈等)、內醯胺類(N-甲基-2-吡咯啶酮等)為佳，以乙腈、丙腈、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯啶酮(以下簡稱為NMP)為較佳。 前述有機溶劑的使用量若為不影響反應，滴入含有前述式(3)所示鹼之混合溶液時，可溶解該鹼之量即可，無特別限定，但若過多時，反應會變慢，過少時反應無法完成，故在質量比下，對於芳基磺酸鹵化物1而言，通常為1~10，以2~10為佳，以2~7為較佳，以2~6為更一層佳，2~4為更佳。 又，使用未溶解前述式(3)所示鹼的量之有機溶劑時，在質量比下，對於芳基磺酸鹵化物1而言，將對應目的之酯體的醇化合物1~2加入此而可溶解該鹼。
於本發明中，作為較佳A-(SO3 -D1 -D2 -D3 )n 基，可舉出下述式(A3)及(A4)所示基，但並未限定於此等。此等中，亦以(A3)為佳。
Figure 02_image045
(式中，D1 、D2 及D3 表示與前述相同意思)
又，作為A-(SO3 -D1 -D2 -D3 )n 基的較佳態樣，可舉出下述式(A3’)及(A4’)所示基，但並未僅限定於此等。此等中，亦以(A3’)為佳。
Figure 02_image047
(式中，R1 、R2 及R3 表示與前述相同意思)
又，對於本發明之第2步驟的較佳B與在第1步驟的較佳者相同。
作為以本發明之製造方法所得之芳基磺酸酯化合物的較佳態樣，可舉出以下所示者，但並未僅限定於此等。
Figure 02_image049
(式中，D1 、D2 及D3 表示與前述相同意思)
又，作為本發明之製造方法所得之芳基磺酸酯化合物的較佳適當態樣，可舉出以下所示者，但並未限定於此等。
Figure 02_image051
(式中，R1 、R2 及R3 表示與前述相同意思)
第2步驟之反應系中的水分量由反應可良好地進行之觀點來看，以10mol%以下為佳，以8mol%以下為較佳，以7mol%以下為更一層佳。且下限值雖無特別限定，但通常為1mol%程度。 因此，在第2步驟使用的試藥以使用經脫水者為佳，特別使用有機溶劑的含有水分量未達50ppm者為佳。
作為第2步驟的較佳態樣，將使用於酯化的醇化合物、式(3)所示鹼及含有NMP或者乙腈之有機溶劑的混合溶液，於將芳基磺酸鹵化物使用於酯化的醇化合物進行溶解或懸浮的液中以滴入法添加的方法可舉出，但並未限定於此等。 且，此時，NMP或者乙腈的添加量以質量比表示時，對於芳基磺酸鹵化物1，通常為1~10，以2~10為佳，以2~7為較佳，以2~6為更一層佳，2~4為更佳。
在本發明中，由使反應時間設定在適當時間且同時抑制副反應的觀點來看，雖第2步驟的反應溫度在15℃以下行，但以-30~12℃為佳，以-25~10℃為較佳，以-20~10℃為更一層佳，以-15~0℃為更佳，以-15~-5℃為特佳。 反應時間為考慮到使用的鹼之量、反應溫度等而做適宜決定，但通常為1~48小時程度。於反應終了(完結)後長時間放置時，會增加副反應物，故於反應終了後快速地進行後處理者為佳。反應是否已結束，例如可以使用液體層析法的反應追跡來確認，但該方法並未限定。 反應終了後，將反應液經過濾，將過濾物以乙酸乙酯等溶劑進行洗淨，藉由鹽酸水溶液、氯化銨水溶液等進行洗淨等而可得到目的物。且，由抑制目的物之分解的觀點來看，洗淨步驟亦在低溫下進行為佳，該溫度通常為10℃以下，該下限值僅溶液不會冷凍即可，非特別限定者，通常為-10℃程度。
作為以本發明之製造方法而較佳得到的芳基磺酸酯化合物之具體例子，可舉出以下所示者，但未限定於此等。
Figure 02_image053
且，在前述說明中，雖提及藉由使用在第1步驟所得之芳基磺酸鹵化物的第2步驟之方法的酯化，但於本發明中之第2步驟的方法為適用於以第1步驟的方法以外之方法所製造的芳基磺酸鹵化物之酯化者，該原料並未限定於在第1步驟所得的鹵化物者。 [實施例]
以下，舉出實施例及比較例而藉由本發明進行具體說明，但本發明並非僅限定下述實施例者。且，使用的裝置如以下所示。又，對於實施例及比較例，質量倍表示對於各步驟之出發物質的後述芳基磺酸X或者X-2，或芳基磺酸X-Cl或者X-Cl-2的1質量份之質量比的意思。
PGEE：丙二醇單乙基醚 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮 MeCN：乙腈 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAc：N,N-二甲基乙醯胺 THF：四氫呋喃 DMAP：N,N-二甲基胺基吡啶 4MP：4-嗎啉代吡啶 NMI：N-甲基咪唑 Et3 N：三乙基胺 Py：吡啶 NEM：N-乙基嗎啉 DEGDEE：二乙二醇二乙基醚 SOCl2 ：亞硫醯氯
[1 H-NMR] 裝置：Varian公司製的傅立葉變感型超傳導核磁共振裝置(FT-NMR)「INOVA-400」400MHz 溶劑：DMSO-d6、CDCl3 內標準物質：四甲基矽烷(TMS)
[LC-MS] 裝置：Q-Exactive(Thermo製) 模式：APCI-APPI 管柱：XBridge C18，2.1mm×150mm，5μm 流速：0.22mL/min 溫度：45℃
[HPLC] ＜HPLC分析液的調製＞ 在後述的芳基磺酸X-PGEE之合成步驟所得的反應液及其原材料之芳基磺酸X-Cl的HPLC分析中，使用以CH3 CN將未反應醯氯成為醯胺體而進行分析。
Figure 02_image055
＜分析條件＞ 裝置：(股)島津製作所製，液體色譜儀「Prоminence-i」 管柱：Poroshell 120 EC-C18 2.7μm、3.0×50mm (Agilent) 烤箱：40℃ 檢測波長：254nm 流速：0.8mL/分鐘 溶離液：梯度 (A)水：(B)乙腈 梯度條件；0-5分鐘(B40A60→B100)、5-15分鐘(B100)、15-20分鐘(B100→B40A60)、20-30分鐘(B40A60) 試樣注入量：2μL 數據採取時間：20分鐘
下述式(P)所示化合物的結構與HPLC的保持時間之關係記載於表1及表2。其中，有關下述式(P)的R1 ~R4 ，表中之「Cl」表示未反應的Cl進行n-Bu2 N化者，「A」表示下述式(Q)所示基。
Figure 02_image057
(式中，*表示鍵結手)
Figure 02_image059
Figure 02_image061
在後述實施例及比較例中，對於藉由反應液之HPLC測定所得的色譜所顯示的各吸收峰算出吸收峰面積，依據於表1及表2所示與保持時間之關係，求得含於該反應液之生成物的比率。
[實施例1-1] 芳基磺酸X-Cl之合成 依據下述程序，合成磺醯基鹵化物化合物(芳基磺酸X-Cl)。
Figure 02_image063
氮環境下，於1L四口燒瓶中放入亞硫醯氯245g(3質量倍)、DMF 2.6g(0.4eq)，在73℃進行1小時攪拌。在40℃於DME 232g(2.9質量倍)中加入芳基磺酸X 30g而溶解。且，分出芳基磺酸X 30g與芳基磺酸X 20g並加入溶解後，移至滴入漏斗，以1,2-二甲氧基乙烷8g(0.1質量倍)進行洗淨。將該溶液在73℃下於亞硫醯氯、DMF之混合溶液中經4小時滴入，進行19小時攪拌。此時，酸性氣體產生至反應終了，故藉由迴流管上部通入氫氧化鈉水溶液後，釋出於系統外。又，此時，未產生團塊，攪拌亦良好。又，在滴入途中析出芳基磺酸X-Cl。將19小時後的反應液進行HPLC分析後，得到芳基磺酸X-Cl(98.0%)，3取代體(0.3%)。 確認反應終結後，將n-庚烷240g(3質量倍)自73℃至60℃經1小時滴入。滴入終了後，經2小時冷卻至25℃，進行2小時攪拌。將析出的芳基磺酸X-Cl經氮加壓過濾，以質量比4：1之n-庚烷：1,2-二甲氧基乙烷溶液160g(2質量倍)洗淨濾取物3次。此後，以n-庚烷80g(1質量倍)將濾取物洗淨2次。將所得的結晶在60℃進行減壓乾燥，得到芳基磺酸X-Cl之80.6g(產率：93.1%，LC area：98.0%)。1 H-NMR的測定結果如以下所示。1 H-NMR(400MHz、CDCl3 )：δ7.49(s、2H)、8.39、8.42(d、J=0.03Hz, 2H)、8.64(s、2H)、8.78、8.81(d、J=0.03Hz, 2H)、8.87、8.88(d, J=0.01Hz, 2H) 在實施例1-1中確認，藉由於亞硫醯氯之DMF溶液中滴入芳基磺酸X之DME溶液，不會有攪拌不良情況產生，而變得可調整酸性氣體之產生量，可安全且有效率地製造芳基磺酸X-Cl。
[實施例1-2] 芳基磺酸X-PGEE之合成
Figure 02_image065
氮環境下，於500mL四口燒瓶中加入芳基磺酸X-Cl 60.0g、脫水PGEE 180g(3質量倍)，冷卻至-3℃。冷卻後，將DMAP 29.0g(3.9eq)、脫水NMP 128.6g(2.1質量倍)、脫水PGEE 51.4g(0.9質量倍)之混合溶液自-3℃至-0.6℃經45分鐘滴入。其後，將DMAP(4.8g、0.6eq)、脫水NMP 21.4g(0.4質量倍)、脫水PGEE 8.6g(0.1質量倍)的混合溶液自-1.7℃至-1.1℃經3小時滴入，在-4.8℃進行21小時攪拌。將21小時後的反應液進行HPLC分析後，得到芳基磺酸X-PGEE(96.2%)、3取代體(3.3%)、原料+中間體(0.02%)。其後過濾反應液，以冷卻至4℃的乙酸乙酯120g(2質量倍)洗淨濾取物2次。將所得之濾液升溫至5.5℃，冷卻至4℃加入乙酸乙酯360g(6質量倍)進行攪拌。自5℃至8℃，滴入冷卻至5℃的15質量%氯化銨水溶液600g(10質量倍)，在5℃繼續攪拌10分鐘後靜置3分鐘。除去水層後再次開始攪拌，將冷卻至5℃的15質量%氯化銨水溶液600g(10質量倍)再度自5℃設定為5.5℃，滴入並在5℃繼續攪拌10分鐘後靜置5分鐘。於除去水層後再次開始攪拌，將冷卻至5℃的15質量%氯化銨水溶液300g(5質量倍)於5℃下滴入，在5℃繼續攪拌10分鐘後靜置7分鐘。除去水層後，加入二異丙基醚270g(4.5質量倍)。於95mm桐山漏斗填充以乙酸乙酯：二異丙基醚=2：1(質量比)之溶液720g(12質量倍)進行懸浮的中性矽膠60N 240g(4質量倍)，過濾分液後之溶液。過濾後，進一步以質量比2：1的乙酸乙酯：二異丙基醚溶液1,880g(31質量倍)進行過濾，洗淨過濾器上之矽膠。將所得之溶液在25℃下減壓濃縮至462g(7.7質量倍)，加入乙酸乙酯(82g，1.3質量倍)，調整全量為540g(9質量倍)。將該溶液冷卻至3℃，一邊攪拌一邊將異丙醇(1,500g，25質量倍)自3℃至5℃經1小時滴入後，在3℃進行23小時攪拌。確認芳基磺酸X-PGEE析出後，將該溶液在25℃減壓濃縮至900g(15質量倍)，加入異丙醇(1,200g，20質量倍)。將再度溶液在25℃減壓濃縮至900g(15質量倍)，加入異丙醇1,200g(20質量倍)。過濾析出物，將濾取物以二異丙基醚120g(2質量倍)洗淨2次。將所得之結晶在25℃以5hPa進行12小時，在40℃以5hPa進行5小時的減壓乾燥，得到芳基磺酸X-PGEE72.2g(產率：94.2%，LC area：99.4%)。1 H-NMR及LC/MS的測定結果如以下所示。1 H-NMR(400MHz、CDCl3 )：δ0.92-0.97(m、12H)、1.34 and 1.40(a pair of d、J=6.5Hz, 12H)、3,32-3,52(m、16H)、4.80-4.87(m、4H)、7.37(s、2H)、8.22(d、J=8.5Hz, 2H)、8.45(s, 2H)、8.61(d, J=8.5Hz, 2H)、8.69(s, 2H) LC/MS(ESI+ ) m/z；1264[M+NH4 ]+
[實施例2] 氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg加入脫水PGEE600mg(3質量倍)，在-10℃將DMAP 113mg(4.5eq)、脫水NMP 500mg(2.5質量倍)、PGEE 200mg(1質量倍)之混合溶液約1分鐘下滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[實施例3] 將鹼變更為4MP以外，以與實施例2之同樣操作實施芳基磺酸X-PGEE之合成及藉由HPLC之分析。
[比較例1] 氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg中在0℃下將脫水氯仿1.66g(8.3質量倍)、脫水吡啶720mg(3.6質量倍)經5分鐘滴入，將脫水PGEE 260mg(1.3質量倍)經3分鐘滴入後，升溫至25℃進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例2] 氮環境下於芳基磺酸X-Cl 200mg在-10℃下加入脫水氯仿1.66g(8.3質量倍)。在-10℃將脫水吡啶720mg(3.6質量倍)經1分鐘滴入，將脫水PGEE 260mg(1.3質量倍)經3分鐘滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例3] 氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg在-10℃下將脫水吡啶720mg(3.6質量倍)經2分鐘滴入，將脫水PGEE 260mg(1.3質量倍)經3分鐘滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例4] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg在-10℃下將脫水吡啶720mg(3.6質量倍)經2分鐘滴入，將脫水PGEE 800mg(4質量倍)經3分鐘滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例5] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg在-10℃下將脫水吡啶200mg(1質量倍)經1分鐘滴入，將脫水PGEE 260mg(1.3質量倍)經3分鐘滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例6] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg加入脫水PGEE 800mg(4質量倍)，在-10℃下將脫水吡啶 700mg(3.5質量倍)經1分鐘滴入，進行4小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例7] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg加入脫水PGEE 800mg(4質量倍)，在0℃下將脫水吡啶700mg(43.6eq)經1分鐘滴入，進行23小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例8] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 10g加入脫水PGEE 30g(3質量倍)，在自1℃至4.5℃下將DMAP 5.63g(4.5eq)、脫水PGEE 35g(3.5質量倍)之混合溶液經1小時滴入，在4.5℃進行25小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例9] 在氮環境下，於芳基磺酸X-Cl 200mg加入脫水PGEE 600mg(3質量倍)，在-10℃將DMAP 113mg(4.5eq)、脫水PGEE 700mg(3.5質量倍)之混合溶液經1分鐘滴入，進行42小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
[比較例10] 在氮環境下，將脫水PGEE 84g(8.4質量倍)冷卻至4℃。在4℃下加入芳基磺酸X-Cl 2g，進行5分鐘攪拌，加入48質量%氫氧化鈉水溶液0.68g並進行5分鐘攪拌。自2℃至4℃進行5次重複該操作後，加入48質量%氫氧化鈉水溶液0.34g，進行42小時攪拌。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。其後過濾析出物，將濾取物以水20g(2質量倍)洗淨2次。將所得之結晶在25℃且5hPa下進行7小時減壓乾燥，得到芳基磺酸X-PGEE 0.78g(產率：6%，LC area：87.5%)
實施例2~3及比較例1~10的結果如表3表示。
Figure 02_image067
[比較例2-1~2-4] 將鹼變更為如表4所示的化合物以外，以與實施例2同樣操作下合成芳基磺酸X-PGEE。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
比較例2-1~2-4之結果如表4所示。且，表4中亦合併實施例2及3之結果。
Figure 02_image069
[實施例4、5] 將鹼的使用量變更為如表5所示量以外，以與實施例2同樣操作下合成芳基磺酸X-PGEE。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
實施例4~5之結果如表5所示。且，於表5中亦合併實施例2之結果。
Figure 02_image071
[實施例6~13] 將有關反應溫度之條件及/或溶劑的條件變更為表6所示條件以外，以與實施例2同樣操作下合成芳基磺酸X-PGEE。此時，在表所記載的反應時間之時點取樣一部分反應液，進行HPLC分析。
實施例6~13之結果如表6所示。且在表6中亦合併實施例2之結果。
Figure 02_image073
[實施例14~40] 將有關溶劑之條件變更為表7所示條件以外，以與實施例2之同樣操作實施芳基磺酸X-PGEE之合成及藉由HPLC之分析。結果如表7所示。且，在表7中亦合併實施例2之結果。
Figure 02_image075
[實施例41-1] 芳基磺酸X-Cl-2之合成 依據國際公開第2009/096352號之記載方法，合成下述式芳基磺酸X-2後，依據下述程序，合成磺醯基鹵化物化合物(芳基磺酸X-Cl-2)。
Figure 02_image077
氮環境下在40℃，將於DEGDEE 20.2g(0.9質量倍)溶解芳基磺酸X-2 22.4g之溶液放入於500mL四口燒瓶中，並加入亞硫醯氯33.8g(1.5質量倍)、DMF 0.32g(0.1eq)，於在75℃進行1小時攪拌的混合溶液中經30分鐘滴入，將使用滴入漏斗以DEGDEE 11.37g(0.5質量倍)洗淨後，在75℃進行4小時攪拌。此時，因至反應終了產生酸性氣體，自迴流管之上部通過氫氧化鈉水溶液而釋出於系統外。又，此時，未產生團塊且攪拌亦良好。又，在滴入途中析出芳基磺酸X-Cl-2。將3小時後之反應液以HPLC進行分析後，得到芳基磺酸X-Cl-2(98.0%)，1取代體(0.3%)。 確認反應終結後，將n-庚烷224g(3質量倍)自73℃至60℃經1小時滴入。滴入終了後，經1小時冷卻至25℃，進行10小時攪拌。將析出的芳基磺酸X-Cl-2以氮加壓過濾後，以n-庚烷44.8g(2質量倍)洗淨濾取物3次。將所得之結晶在50℃進行減壓乾燥，得到芳基磺酸X-Cl-2之20.5g(產率：85%，LC area：98.4%，1取代體0.2%)。
[實施例41-2] 芳基磺酸X-PGEE-2之合成
Figure 02_image079
在氮環境下，於100mL四口燒瓶中加入芳基磺酸X-Cl-2 2.5g、脫水PGEE 15g(6質量倍)，冷卻至2℃。冷卻後，將DMAP 1.2g(2.3eq)、脫水NMP 6.3g(2.5質量倍)、脫水PGEE 2.5g(1質量倍)之混合溶液自2℃至7℃經11分鐘滴入，在2℃進行3小時攪拌。將3小時後的反應液進行HPLC分析後，得到芳基磺酸X-PGEE-2(93.8%)、1取代體(2.0%)、原料(0%)。其後，加入冷卻至4℃的乙酸乙酯23g(9.2質量倍)並攪拌。自5℃至8℃，滴入冷卻至5℃的1M鹽酸12.53g，在5℃繼續攪拌10分鐘後靜置5分鐘。除去水層後再開始攪拌，將冷卻至5℃的15質量%氯化銨水溶液12.5g(5質量倍)再次自5℃至7℃下滴入，繼續在5℃下進行10分鐘攪拌後，靜置5分鐘。除去水層後再次開始攪拌，將冷卻為5℃之15質量%氯化銨水溶液12.6g(5質量倍)在5℃下滴入，繼續在5℃下進行10分鐘攪拌後，靜置5分鐘。除去水層後，加入二異丙基醚11.25g(4.5質量倍)。於40mm桐山漏斗中填充於乙酸乙酯：二異丙基醚=2：1(質量比)之溶液30g(12質量倍)懸浮的中性矽膠60N 10g(4質量倍)，過濾分液後之溶液。過濾後，進一步以質量比2：1的乙酸乙酯：二異丙基醚溶液47.5g(19質量倍)進行過濾，洗淨過濾器上之矽膠。將所得之溶液在25℃減壓濃縮至7.7g(3質量倍)，一邊攪拌一邊滴入異丙醇(25g，10質量倍)。滴入後冷卻至1℃後，在1℃進行2小時攪拌。此後過濾析出物，將濾取物以二異丙基醚2.5g(1質量倍)洗淨2次。將所得之結晶在25℃進行3小時的減壓真空乾燥，得到芳基磺酸X-PGEE-2之3.4g(產率：78.9%，LC area：98.0%)，1取代體(0.4%)。1 H-NMR及LC/MS的測定結果如以下所示。1 H-NMR(400MHz、CDCl3 )：δ0.88-0.96(m、6H)、1.31、1.33、1.38、1.40(each s、6H)、3,23-3,51(m、8H)、4.74-4.90(m、2H)、7.24(d, J=1.2Hz, 1H)、8.20(d、J=9.0、1.8Hz, 1H)、8.43(s, 1H)、8.55(d, J=9.0Hz, 1H)、8.67(d, J=1.8Hz, 1H) LC/MS(ESI+ ) m/z 693.1043[M+H]+

Claims (17)

  1. 一種芳基磺酸酯化合物的製造方法，其特徵為具備下述第1步驟與第2步驟者； 第1步驟：將下述式(1)所示芳基磺酸化合物，在N,N-二甲基甲醯胺觸媒之存在下，與鹵化試藥進行反應，製造出下述式(2)所示芳基磺酸鹵化物時，將前述芳基磺酸化合物之1,2-二甲氧基乙烷溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於前述鹵化試藥中，使前述磺酸基進行鹵化而合成前述芳基磺酸鹵化物之步驟； 第2步驟：將在前述第1步驟所得之芳基磺酸鹵化物，於有機溶劑中，在下述式(3)所示鹼之存在下，且在15℃以下，與下述式(4)所示醇化合物進行反應而合成下述式(5)所示芳基磺酸酯化合物之步驟； 式(1)：
    Figure 03_image001
    (式中，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數) 式(2)：
    Figure 03_image003
    (式中，X表示鹵素原子，A、B、n及q表示與前述相同意思) 式(3)：
    Figure 03_image005
    (式中，R各獨立，表示可含有雜原子之碳數1~10的烷基，但與2個R所鍵結的氮原子可共同形成環結構) 式(4)：
    Figure 03_image007
    (式中，D1 表示取代或非取代的二價烴基，D2 表示單鍵、O、S或取代或者非取代的2價胺基，D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時，可為氫原子) 式(5)：
    Figure 03_image009
    (式中，A、B、D1 、D2 、D3 、n及q表示與前述相同意思)。
  2. 一種芳基磺酸酯化合物的製造方法，其特徵為具備以下步驟者； 將下述式(2)所示芳基磺酸鹵化物，於有機溶劑中，在下述式(3)所示鹼之存在下，在15℃以下與下述式(4)所示醇化合物進行反應而合成下述式(5)所示芳基磺酸酯化合物之步驟： 式(2)：
    Figure 03_image011
    (式中，X表示鹵素原子，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數) 式(3)：
    Figure 03_image013
    (式中，R各獨立，表示可含有雜原子之碳數1~10的烷基，但與2個R所鍵結的氮原子可共同形成環結構) 式(4)：
    Figure 03_image015
    (式中，D1 表示取代或非取代的二價烴基，D2 表示單鍵、O、S或取代或者非取代的2價胺基，D3 表示取代或者非取代的一價烴基，但D2 為單鍵時，可為氫原子) 式(5)：
    Figure 03_image017
    (式中，A、B、D1 、D2 、D3 、n及q表示與前述相同意思)。
  3. 如請求項1或2之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述式(3)所示鹼為N,N-二甲基-4-胺基吡啶或4-嗎啉代吡啶。
  4. 如請求項1~3中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述芳基磺酸鹵化物與前述醇化合物之反應在-30~10℃下進行。
  5. 如請求項4之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述芳基磺酸鹵化物與前述醇化合物的反應在-20~10℃下進行。
  6. 如請求項1~5中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中對於前述芳基磺酸鹵化物所具有磺酸鹵化物基1mol而言，使用1.1mol以上的前述式(3)所示鹼。
  7. 如請求項1~6中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述B為，該至少1個氫原子由氟原子所取代的q價之碳數6~20的芳香族基。
  8. 如請求項7之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述B為，該所有氫原子由氟原子所取代的q價之碳數6~20的芳香族基。
  9. 如請求項1~8中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述q為2。
  10. 如請求項9之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述B為下述式(B1)所示2價之基；
    Figure 03_image019
    。
  11. 如請求項1~8中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述q為1。
  12. 如請求項11之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述B為下述式(B2)~(B6)中任一所示2價之基
    Figure 03_image021
    。
  13. 如請求項1~12中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述A為苯環或萘環。
  14. 3~13中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中前述鹵化試藥為亞硫醯氯。
  15. 3~14中任1項之芳基磺酸酯化合物的製造方法，其中對於前述第1步驟中，含有合成芳基磺酸鹵化物後，於所得之反應液中加入弱溶劑，析出芳基磺酸鹵化物的操作。
  16. 一種下述式(2)所示芳基磺酸鹵化物的製造方法，其為將下述式(1)所示芳基磺酸化合物在N,N-二甲基甲醯胺觸媒之存在下，與鹵化試藥進行反應後製造下述式(2)所示芳基磺酸鹵化物之方法，其特徵為具備以下步驟者； 將前述芳基磺酸化合物之1,2-二甲氧基乙烷溶液或二乙二醇二乙基醚溶液滴入於前述鹵化試藥中，使前述磺酸基進行鹵化的步驟； 式(1)：
    Figure 03_image023
    (式中，A表示碳數6~20的(n+1)價的芳香族基，B表示由鹵素原子所取代的q價的碳數6~20的芳香族基，n表示鍵結於A的磺酸基數，滿足1≦n≦4之整數，q表示B與氧原子之鍵結數，滿足1≦q之整數) 式(2)：
    Figure 03_image025
    (式中，X表示鹵素原子，A、B、n及q表示與前述相同意思)。
  17. 如請求項16之芳基磺酸鹵化物的製造方法，其中含有合成芳基磺酸鹵化物後，於所得的反應液中加入弱溶劑並析出芳基磺酸鹵化物之操作。
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