TW201833088A - 製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯之方法 - Google Patents
製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯之方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯之方法。 本發明係關於一種在1-位置處取代的咪唑鹼存在下或在包含1-位置處取代的咪唑鹼(N-烷基咪唑)的鹼之混合物存在下自4-甲氧羰基-2-甲基噻吩-3-磺醯氯製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯之方法。
Description
本發明係關於一種製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(以常見名稱「噻酮磺隆-甲基」已知)之改良方法。
經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮之除草活性自文件DE 199 33 260 A1且自文件WO 01/05788 A1已知，其中主張DE 199 33 260 A1之優先權。 所選經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮(諸如噻酮磺隆-甲基)具有特定言之良好的除草活性。 由於良好的活性，製備前述除草劑之本方法在製備之環境相容性方面的改良亦為化學研究的持續努力。 除四個其他方法替代方案之外，文件DE 19933260 A1揭示使用替代方案(c)，一種藉由使異氰酸磺醯酯與5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮反應製備經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮的方法。在此等前述方法替代方案的情況下，視情況在反應助劑存在下且若適宜在稀釋劑存在下使經取代之噻吩-3-磺醯基氯化物與經取代之三唑啉酮及金屬(硫基)氰酸酯反應的可能性僅藉由公式(cf. DE 19933260 A1，第7頁)流程概述，但不藉由詳述實例驗證。 與本方法替代方案(a)至(e)結合，視情況存在之反應助劑揭示於DE 19933260 A1中。對於該等反應，此等通常指代可使用之酸性黏合劑。在DE 19933260 A1之第9頁上提及之選擇亦包含第三丁醇鉀及鹼性氮化合物，諸如胺，包括三丁胺及吡啶，諸如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶。 相比之下，咪唑不作為反應助劑在DE 19933260 A1中提及。 文件DE 10 2004 063192 A1提出一種以磺醯胺及光氣為起始物質使用揭示於DE 19933260 A1中之本方法替代方案(亦即藉由使異氰酸磺醯酯與5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮反應製備噻酮磺隆-甲基)製備異氰酸磺醯酯的方法。 然而，揭示於DE 10 2004 063192 A1中之本方法因使用歸類為高毒性的光氣之緣故為危險的且因此複雜的且昂貴的。
針對此背景，本發明之目標由以下組成：提供一種製備經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮、尤其噻酮磺隆-甲基(即式(I)化合物)之改良方法，其中改良方法意欲實現製備高純度及高產率的目標化合物噻酮磺隆-甲基。 目標藉由根據技術方案1的方法來達成，該技術方案1藉由以下製備式(I)化合物：使式(II)化合物與式(III)之金屬氰酸鹽反應， 其中Me為Li、Na、K或Cs， 與式(IV)化合物反應， 其中反應在式(V)之咪唑存在下進行， 其中基團R1為未經取代之(C1
-C12
)烷基或未經取代之苯甲基。 已出人意料地發現，在根據本發明本方法之上下文中，使用經烷基取代之咪唑、尤其N-烷基咪唑實現製備經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮、尤其製備特定言之高純度及高產率的4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(噻酮磺隆-甲基)。 本發明因此基於以下結果：式(I)化合物噻酮磺隆-甲基在某些條件下，亦即在1-位置處經取代之咪唑鹼存在下或在包含1-位置處經取代之咪唑鹼的鹼(N-烷基咪唑)的混合物存在下可直接自高純度及高產率的4-甲氧羰基-2-甲基噻吩-3-磺醯氯(式(II)化合物)製備。 反應流程：以上反應流程展示在反應開始時以一鍋式合成進行反應時，4組分體系存在。 在兩階段反應方案情況下，在自式(II)化合物及式(III)化合物在式(V)之N-烷基咪唑存在下形成異氰酸磺醯酯後，僅將式(IV)之反應物5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮添加至混合物中。 反應物之合成，即以上反應流程中之式(II)化合物及式(IV)化合物的合成，揭示於DE 19933260 A1中。式(III)化合物及式(V)化合物可商購。 假定在1-位置處經烷基取代之咪唑(N-烷基咪唑)特定言之充分地在形成異氰酸磺醯酯中充當活化劑(=活化試劑)且/或在形成異氰酸磺醯酯中充當穩定劑。 然而，本發明之核心係關於出人意料的結果：在式(V)之N-烷基咪唑存在下金屬氰酸鹽與相應的噻吩化合物(與以上流程中的式(II)之4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯)之磺醯基選擇性地反應以得到異氰酸磺醯酯，並且自此隨後形成經取代之噻吩-3-基磺醯基胺基羰基三唑啉酮(以上反應流程中的目標化合物噻酮磺隆-甲基(I))。 流程中存在之反應之未預期選擇性由三唑啉酮(IV)僅在形成異氰酸磺醯酯後進一步與其反應以得到噻酮磺隆-甲基的事實組成。 另外，關於金屬氰酸鹽在化學反應中之使用，金屬氰酸鹽係強鹼(氰酸鈉(NaOCN)，例如，pH為10)為相當普遍的問題。同時，金屬氰酸鹽充當O-親核試劑。 在N-烷基咪唑存在下，尤其在N-甲基咪唑存在下，根據本發明使用之金屬氰酸鹽之O-親核性出人意料地但特定言之不影響本發明反應過程，即其產率及選擇性。 此不適用於其他鹼性氮化合物(諸如吡啶、甲基吡啶或4-(二甲胺基)吡啶(DMAP))之使用，該等鹼性氮化合物可經視為例如羰基鹵化物之經典活化劑。其適用於無機鹼(諸如K2
CO3
或第三丁醇鉀(KOtBu))之使用，所述無機鹼亦已證實不適合。 例如，已藉由實例驗證，與使用其他替代性鹼性氮化合物進行反應相比，在使用根據本發明之方法時噻酮磺隆-甲基之產率出乎意料地高。 根據本發明之方法較佳在式(V)的咪唑存在下進行，其中基團R1
為未經取代之(C1
-C6
)烷基或未經取代之苯甲基。在式(V)之咪唑存在下進行本方法，其中基團R1
為經取代之(C1
-C6
)烷基，或經取代之苯甲基不為較佳的但亦處於本發明之範疇內。 根據本發明之方法尤其較佳在式(V)之咪唑存在下進行，其中基團R1
為未經取代之(C1
-C4
)烷基。極尤其較佳為未分支(C1
-C4
)烷基，即甲基、乙基、正丙基或正丁基作為R1
。 根據本發明之方法最佳在N-甲基咪唑(NMI)存在下，即在式(V)中之基團R1
為甲基時進行。 為藉由根據本發明之方法製備式(I)化合物，試劑較佳以等莫耳量或以過量使用。 一般而言，對於每莫耳磺醯氯，即式(II)化合物，使用1至2.5 mol、較佳1至2 mol、尤其較佳1至1.8 mol之式MeOCN (III)之金屬氰酸鹽。然而，更大過量式(III)化合物之使用亦處於本發明之範疇內。 在一較佳實施例中，式MeOCN (III)之化合物中之Me為Na或K。根據本發明之方法中之最佳金屬氰酸鹽為NaOCN。 此外，一般而言對於每莫耳磺醯氯，同樣使用1至2 mol、較佳1至1.5 mol、尤其較佳1至1.1 mol之(5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮)，亦即式(IV)化合物。 然而，更大過量式(IV)化合物之使用亦處於本發明之範疇內。 該方法在有機溶劑中進行，其中非極性及極性溶劑為適合的。 適合之非極性溶劑為甲苯、氯苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基異丙基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯。 極性溶劑尤其較佳選自由以下組成之群：乙腈、丁腈、四氫呋喃(THF)、甲基-THF、二甲氧基乙烷、環丁碸、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺。 最佳作為溶劑的為乙腈及THF。 亦可使用不同溶劑之混合物。 反應物之反應較佳經3小時至24小時之時段(反應時間、反應時段)在20℃至110℃之溫度範圍內進行。 極尤其較佳為反應物之反應在30℃至90℃之溫度範圍內。反應物之反應最佳在50℃至80℃之溫度範圍內進行。 本發明之另一態樣係關於式(V)之咪唑的用途， 其中基團R1
為未經取代之(C1
-C12
)烷基或未經取代之苯甲基，其係用於製備式(I)化合物較佳為使用式(V)之咪唑，其中R1
為未經取代之(C1
-C4
)烷基。 尤其較佳為使用式(V)之咪唑，其中R1
為未分支且未經取代之(C1
-C4
)烷基，即甲基、乙基、正丙基或正丁基。 最佳為使用式(V)之咪唑，其中R1
為甲基。
實例： 根據本發明之製備方法可以一鍋式方法或以兩階段反應進行。 在一鍋式方法中，所有化學品在有機溶劑中混合且隨後在攪拌下加熱。為更好地控制反應之放熱性，首先將式(III)、(IV)及(V)之試劑裝入乙腈亦為合理的，為隨後在反應溫度下在呈溶液的式(II)之磺醯氯中緩慢計量。 在反應期間，活性成分或其鹽自反應混合物沈澱，且可隨後簡單地經濾出。 在反應結束時向混合物中添加無機鹼(諸如LiOH、K2
CO3
、NaHCO3
、NaOH、Na2
CO3
、CaCO3
或KOH)以分離呈不可溶Li鹽、Na鹽、K鹽或Ca鹽的活性成分為尤其有利的。較佳使用NaHCO3
。以此方式有可能分離極高純度的活性成分。 待使用之鹼之量視在進行反應時使用多少金屬氰酸鹽而定。在僅使用1當量(eq) NaOCN時，則相應地需要1 eq.之鹼以將活性成分完全轉化為鹽(實例1)。舉例而言，若使用2 eq之金屬氰酸鹽(例如，2 eq之NaOCN)進行反應，則不需要額外的鹼(cf.實例3)。 藉由用酸(例如，HCl、H2
SO4
)處理鹽，活性成分經釋放且在過濾後分離。 亦有可能首先使式(II)化合物與MeOCN在式(V)化合物存在下反應以產生式(VI)之異氰酸磺醯酯。隨後在第二步驟中，視情況不事先分離的異氰酸磺醯酯與式(IV)之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮反應。 步驟1後之異氰酸磺醯酯之含量的分析、識別及測定係基於甲醇的衍生作用，得到式(VII)之相應胺基甲酸酯。必要時，異氰酸酯可藉由真空蒸餾分離且純化。 表1 使用在乙腈、NaOCN 2 eq.中製備4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(噻酮磺隆-甲基)之各種反應助劑藉由LC分析之產率的表格比較
上表證實，與其他含氮鹼相比，噻酮磺隆-甲基在使用根據本發明之方法及使用N-丁基咪唑及N-甲基咪唑時的產率出乎意料地高。相比之下，在含氮鹼三丁胺之比較用途的情況下，目標產物噻酮磺隆-甲基藉由液相層析(liquid chromatography，LC)在低%範圍內可檢測。在使用酸黏合劑第三丁醇鉀(KOtBu)時，產物檢測甚至為不可能的。 合成實例實例 1 4 -[( 4 , 5 - 二氫 - 3 - 甲氧基 - 4 - 甲基 - 5 - 側氧 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 羰基 ) 胺磺醯基 ]- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯 ( 一鍋式方法 )
首先將25.4 g之4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯、6.5 g之NaOCN、12.9 g之N-甲基咪唑及12.9 g之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮裝入200 ml乙腈中，且加熱至70℃。混合物在攪拌下在此溫度下加熱12 hr且冷卻至20℃。 向混合物中添加8.5 g之NaHCO3
，且將懸浮液在20℃下再攪拌3 hr。將沈澱濾出，用50 ml之10% HCl及100 ml之水洗滌，且在50℃下乾燥。由此得到31.6 g之4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，其為理論值的80%，熔點為201℃，且純度為99%。實例 2 4 -[( 4 , 5 - 二氫 - 3 - 甲氧基 - 4 - 甲基 - 5 - 側氧 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 羰基 ) 胺磺醯基 ]- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯 ( 一鍋式方法 )
首先將25.4 g之甲基-4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸酯、11,7 g之NaOCN、8,2 g之N-甲基咪唑及12.9 g之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮裝入220 ml乙腈中，且加熱至70℃。混合物在攪拌下在此溫度下加熱18 hr且冷卻至20℃。向混合物中添加1.7 g之NaHCO3
，且將懸浮液在20℃下再攪拌2 hr。將混合物加熱至60℃，將沈澱濾出，且用50 ml乙腈洗滌。此後將沈澱用70 ml之20% H2
SO4
、100 ml之熱(70℃)水及50 ml之丙酮洗滌，且在50℃下乾燥。由此得到31.4 g之4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，其為理論值的79 %，純度為98%。實例 3 4 -[( 4 , 5 - 二氫 - 3 - 甲氧基 - 4 - 甲基 - 5 - 側氧 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 羰基 ) 胺磺醯基 ]- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯 ( 一鍋式方法 )
首先將25.4 g之4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯、13 g之NaOCN、12.9 g之N-甲基咪唑及12.9 g之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮裝入200 ml乙腈中，且加熱至70℃。混合物在攪拌下在此溫度下加熱12 hr且冷卻至20℃。 將沈澱濾出，用50 ml之10% HCl及100 ml之水洗滌，且在50℃下乾燥。由此得到33.6 g之4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，其為理論值的84.4%，純度為98%。實例 4 4 -[( 4 , 5 - 二氫 - 3 - 甲氧基 - 4 - 甲基 - 5 - 側氧 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 羰基 ) 胺磺醯基 ]- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯 ( 兩階段方法 )
首先將25.4 g之4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯、6.5 g NaOCN、12.9 g之N-甲基咪唑裝入150 ml乙腈中，且將混合物在50℃下加熱4 hr。將懸浮液在氬氣下經由玻璃粉過濾，且將12.5 g之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮添加到濾液中。隨後將混合物在70℃下加熱8 hr且冷卻至20℃。 向混合物中添加8 g NaHCO3
及1 ml水，且將懸浮液攪拌另外3 hr。將沈澱濾出，用50 ml之10% HCl及100 ml之水洗滌，且在50℃下乾燥。由此得到29.6 g之4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，其為理論值的75.6%，熔點為201℃，且純度＞99%。實例 5 4 -[( 4 , 5 - 二氫 - 3 - 甲氧基 - 4 - 甲基 - 5 - 側氧 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 羰基 ) 胺磺醯基 ]- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯 ( 兩階段方法 )
首先將25.4 g之甲基-4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸酯、11.7 g NaOCN、12.3 g之N-甲基咪唑裝入150 ml乙腈中，且將混合物在50℃下加熱4 hr。將懸浮液在氬氣下經由玻璃粉過濾，且將12.5 g之5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮添加到濾液中。此後將混合物在70℃下加熱12 hr，且冷卻至20℃。 向混合物中添加1.7 g NaHCO3
及1 ml水，且將懸浮液攪拌另外3 hr。將沈澱濾出，用50 ml之10% HCl及100 ml之水洗滌，且在50℃下乾燥。由此得到30.5 g之4-[(4,5-二氫-3-甲氧基-4-甲基-5-側氧-1H
-1,2,4-三唑-1-基)羰基)胺磺醯基]-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，其理論值為77 %且純度為98%。實例 6 4 -( 甲氧羰基胺磺醯基 )- 5 - 甲基噻吩 - 3 - 羧酸甲酯
首先將25.4 g之4-(氯磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯、6.5 g NaOCN、12.9 g之N-甲基咪唑裝入150 ml乙腈中，且將混合物在50℃下加熱4 hr。將懸浮液在氬氣下經由玻璃粉過濾，且添加30 ml之甲醇。1小時後，將溶液完全濃縮，且將沈澱物用水洗滌且乾燥。 由此得到24 g之4-(甲氧羰基胺磺醯基)-5-甲基噻吩-3-羧酸酯(1
H NMR: (d6
DMSO) 2.72 (s), 3.62 (s), 3.79 (s), 8.01 (s), 12 .01 (s) ppm)。
Claims (15)
- 一種製備式(I)化合物之方法，該方法藉由使式(II)化合物與式(III)之金屬氰酸鹽反應， 其中Me為Li、Na、K或Cs 且 與式(IV)化合物反應實現， 其中該反應在式(V)之咪唑存在下進行， 其中基團R1 為未經取代之(C1 -C12 )烷基或未經取代之苯甲基。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為未經取代之(C1 -C6 )烷基或未經取代之苯甲基。
- 如請求項2之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為未經取代之(C1 -C4 )烷基。
- 如請求項3之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為甲基、乙基、正丙基或正丁基。
- 如請求項4之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為甲基。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中該式MeOCN (III)之化合物中的Me為Na或K。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中該反應在選自由以下組成的群之極性溶劑中進行：乙腈、丁腈、四氫呋喃(THF)、甲基-THF、二甲氧基乙烷、環丁碸、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中該反應在由乙腈及THF組成的溶劑混合物中進行。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中該等反應物的該反應在以下中進行 20℃至110℃之溫度範圍及 3小時至24小時之反應時間。
- 如請求項9之製備式(I)化合物之方法，其中該等反應物的該反應在30℃至90℃之溫度範圍內進行。
- 如請求項10之製備式(I)化合物之方法，其中該等反應物的該反應在50℃至80℃之溫度範圍內進行。
- 一種式(V)之咪唑的用途， 其中該基團R1 為未經取代之(C1 -C12 )烷基或未經取代之苯甲基，其係用於如請求項1至9中任一項之製備式(I)化合物之方法。
- 如請求項12之式(V)之咪唑的用途，其中R1 為未經取代之(C1 -C4 )烷基。
- 如請求項13之式(V)之咪唑的用途，其中R1 為甲基、乙基、正丙基或正丁基。
- 如請求項14之式(V)之咪唑的用途，其中R1 為甲基。
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