KR102520302B1 - 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1h-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents

메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1h-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102520302B1
KR102520302B1 KR1020197024548A KR20197024548A KR102520302B1 KR 102520302 B1 KR102520302 B1 KR 102520302B1 KR 1020197024548 A KR1020197024548 A KR 1020197024548A KR 20197024548 A KR20197024548 A KR 20197024548A KR 102520302 B1 KR102520302 B1 KR 102520302B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
formula
compound
reaction
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020197024548A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190121770A (ko
Inventor
세르기 파체노크
크리슈티안 푼케
프리드리히 아우구슈트 뮐트하우
마크 제임스 포드
아른트 네프
클라우스-울리히 쉬퍼
Original Assignee
바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트, 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20190121770A publication Critical patent/KR20190121770A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102520302B1 publication Critical patent/KR102520302B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법.
본 발명은 1-위치에서 치환된 이미다졸 염기의 존재 하에 또는 1-위치에서 치환된 이미다졸 염기 (N-알킬이미다졸) 를 포함하는 염기의 혼합물의 존재 하에 4-메톡시카르보닐-2-메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드로부터 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법
본 발명은 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (보통 명칭 "티엔카르바존-메틸" 로 알려짐) 의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논의 제초 활성은 문헌 DE 199 33 260 A1 및 문헌 WO 01/05788 A1 (여기에서 DE 199 33 260 A1 의 우선권이 주장된다) 로부터 알려져 있다.
선택된 치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논, 예컨대 티엔카르바존-메틸은 특히 양호한 제초 활성을 갖는다.
양호한 활성으로 인해, 앞서 언급된 제초제의 제조 방법의 개선은, 또한 제조의 환경 적합성에 관하여, 화학 연구의 지속적인 노력이었다.
문헌 DE 19933260 A1 은, 네 개의 추가의 방법 대안에 더하여, 대안 (c), 술포닐 이소시아네이트를 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 반응시킴으로써 치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논을 제조하는 방법을 사용하는 것을 개시한다. 이들 앞서 언급된 방법 대안의 경우에, 임의로 반응 조제의 존재 하에 및 적절한 경우 희석제의 존재 하에, 치환된 티오펜-3-술포닐 클로라이드를 치환된 트리아졸리논 및 금속 (티오)시아네이트와 반응시키는 가능성은 식 계획에 의해서만 개요서술되고 (참조, DE 19933260 A1, 페이지 7), 상세한 예에 의해서는 증명되지 않는다.
방법 대안 (a) 내지 (e) 와 관련하여, 임의적 반응 조제가 DE 19933260 A1 에서 개시된다. 상기 반응에 관하여, 이들은 전형적으로 사용될 수 있는 산결합제를 나타낸다. DE 19933260 A1 의 페이지 9 에서 언급된 선택은 또한 포타슘 tert-부톡시드, 및 염기성 질소 화합물 예컨대 아민, 이에 포함되는 것으로, 트리부틸아민 및 피리딘 예컨대 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘을 포함한다.
대조적으로, 이미다졸은 DE 19933260 A1 에서 반응 조제로서 언급되지 않는다.
문헌 DE 10 2004 063192 A1 은 DE 19933260 A1 에 공개된 방법 대안 (즉, 술포닐 이소시아네이트를 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 반응시키는 것에 의하는 티엔카르바존-메틸의 제조) 을 사용하여 술포닐 이소시아네이트를 제조하기 위해 술폰아미드 및 포스겐으로부터 출발하는 방법을 제안한다.
그러나, DE 10 2004 063192 A1 에 공개된 방법은, 고도 독성으로 분류되는 포스겐의 사용으로 인해, 위험하고, 그러므로 복잡하고 비용이 많이 든다.
이를 배경으로 하여, 본 발명의 목적은 치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논, 특히 티엔카르바존-메틸, 즉 식 (I) 의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것으로 이루어지며, 이러한 개선된 방법은 목표 화합물 티엔카르바존-메틸을 높은 순도 및 수율로 제조하는 것을 가능하게 해준다.
이 목적은 청구항 1 에 따른 식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure 112019086053275-pct00001
식 (II) 의 화합물을
Figure 112019086053275-pct00002
식 (III) 의 금속 시아네이트
MeOCN (III)
[식에서 Me 은 Li, Na, K 또는 Cs 이다]
및
식 (IV) 의 화합물
Figure 112019086053275-pct00003
과 반응시키는 것에 의하고, 반응은 식 (V) 의 이미다졸의 존재 하에 수행되는 방법에 의해 달성된다
Figure 112019086053275-pct00004
[식에서 라디칼 R1 은 치환되지 않은 (C1-C12)-알킬 또는 치환되지 않은 벤질이다].
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법의 맥락에서, 알킬-치환된 이미다졸, 특히 N-알킬이미다졸의 사용은, 치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논의 제조, 특히 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트(티엔카르바존-메틸)의 제조를, 특히 높은 순도 및 수율로, 가능하게 한다는 것이 발견되었다.
본 발명은 그러므로 식 (I) 의 화합물, 티엔카르바존-메틸은, 특정 조건 하에, 즉 1-위치에서 치환된 이미다졸 염기의 존재 하에 또는 1-위치에서 치환된 이미다졸 염기 (N-알킬이미다졸) 를 포함하는 염기의 혼합물의 존재 하에, 4-메톡시카르보닐-2-메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드 (식 (II) 의 화합물) 로부터 직접 높은 순도 및 수율로 제조될 수 있다는 발견에 기초한다.
반응식:
Figure 112019086053275-pct00005
상기 반응식은, 반응의 시작시에 원 포트 (one-pot) 합성으로서 반응을 수행할 때, 4-성분계가 존재한다는 것을 보여준다.
이단 (two-stage) 반응 방식의 경우에, 반응물 식 (IV) 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 오직 식 (V) 의 N-알킬이미다졸의 존재 하에 식 (II) 및 (III) 의 화합물로부터 술포닐 이소시아네이트의 형성 후에 혼합물에 첨가된다.
반응물의 합성, 즉 상기 반응식에서 식 (II) 및 (IV) 의 화합물의 합성은 DE 19933260 A1 에 공개되어 있다. 식 (III) 및 (V) 의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
1-위치에서 알킬 라디칼로 치환된 이미다졸 (N-알킬이미다졸) 은 술포닐 이소시아네이트의 형성에서 활성화제 (= 활성화 작용제) 및/또는 술포닐 이소시아네이트의 형성에서 안정화제로서 특히 잘 작용한다고 추정된다.
그러나, 본 발명의 핵심은 금속 시아네이트가 식 (V) 의 N-알킬이미다졸의 존재 하에 당해 티오펜 화합물의 술포닐 기와 (상기 반응식에서 식 (II) 의 메틸 4-(클로로술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트와) 선택적으로 반응하여 술포닐 이소시아네이트를 초래하고, 이것으로부터 치환된 티엔-3-일술포닐아미노카르보닐트리아졸리논 (상기 반응식에서 목표 화합물 티엔카르바존-메틸 (I)) 이 후속적으로 형성된다는 놀라운 발견과 관련된다.
반응식에 제시된 반응의 예상 외의 선택성은 트리아졸리논 (IV) 이 오직 술포닐 이소시아네이트의 형성 후에 추가로 동일한 것과 반응하여 티엔카르바존-메틸을 초래한다는 사실로 이루어진다.
또한, 화학 반응에서 금속 시아네이트의 사용에 관하여, 금속 시아네이트가 강염기인 것 (예를 들어, 소듐 시아네이트 (NaOCN) 는 pH 가 10 이다) 은 상당히 일반적인 관심의 대상이다. 동시에, 금속 시아네이트는 O-친핵체로서 작용한다.
N-알킬이미다졸의 존재 하에, 특히 N-메틸이미다졸의 존재 하에, 본 발명에 따라 사용되는 금속 시아네이트의 O-친핵성은 놀랍게도 그러나 특별히 본 반응의 과정, 즉 그의 수율 및 선택성에 영향을 미치지 않는다.
이는 다른 염기성 질소 화합물 예컨대 피리딘, 피콜린 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (이는 예를 들어 카르보닐 할라이드의 전통적 활성화제로서 여겨질 수 있다) 의 사용에는 적용되지 않는다. 무기 염기 예컨대 K2CO3 또는 포타슘 tert-부톡시드 (KOtBu) (이는 또한 부적합한 것으로 입증되었다) 의 사용에 동일한 것이 적용된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법을 사용할 때 티엔카르바존-메틸의 수율은 다른 대안적 염기성 질소 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 경우와 비교하여 예상 외로 높다는 것이 실시예에 의해 증명되었다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 식 (V) [식에서 라디칼 R1 은 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬, 또는 치환되지 않은 벤질이다] 의 이미다졸의 존재 하에 수행된다. 식 (V) [식에서 라디칼 R1 은 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 치환된 벤질이다] 의 이미다졸의 존재 하에 방법을 수행하는 것은 바람직하지 않지만 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명에 따른 방법은 특히 바람직하게는 식 (V) [식에서 라디칼 R1 은 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬이다] 의 이미다졸의 존재 하에 수행된다. R1 로서 매우 특히 바람직한 것은 비분지형 (C1-C4)-알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다.
본 발명에 따른 방법은 가장 바람직하게는 N-메틸이미다졸 (NMI) (즉, 식 (V) 에서 라디칼 R1 이 메틸일 때) 의 존재 하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 식 (I) 의 화합물을 제조하기 위해서, 시약은 바람직하게는 등몰량으로 또는 과잉량으로 사용된다.
일반적으로, 각각의 mole 의 술포닐 클로라이드, 즉 식 (II) 의 화합물에 대해, 1 내지 2.5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1 내지 1.8 mol 의 식 MeOCN (III) 의 금속 시아네이트가 사용된다. 그러나, 더 많은 과잉량의 식 (III) 의 화합물의 사용도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
바람직한 구현예에서, 식 MeOCN (III) 의 화합물에서 Me 은 Na 또는 K 이다. 본 발명에 따른 방법에서 가장 바람직한 금속 시아네이트는 NaOCN 이다.
게다가, 일반적으로 각각의 mole 의 술포닐 클로라이드에 대해, 마찬가지로 1 내지 2 mol, 바람직하게는 1 내지 1.5 mol, 특히 바람직하게는 1 내지 1.1 mol 의 (5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온), 즉 식 (IV) 의 화합물이 사용된다.
그러나, 더 많은 과잉량의 식 (IV) 의 화합물의 사용도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
방법은 유기 용매에서 수행되며, 비-극성 및 극성 용매가 적합하다.
적합한 비-극성 용매는 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트이다.
극성 용매는 특히 바람직하게는 아세토니트릴, 부티로니트릴, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸-THF, 디메톡시에탄, 술포란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세타미드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용매로서 가장 바람직한 것은 아세토니트릴 및 THF 이다.
상이한 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
반응물의 반응은 바람직하게는 20° 내지 110° 의 온도 범위에서 3 시간 내지 24 시간의 기간 (반응 시간, 반응 기간) 에 걸쳐 수행된다.
매우 특히 바람직한 것은 30° 내지 90° 의 온도 범위에서의 반응물의 반응이다. 반응물의 반응은 가장 바람직하게는 50° 내지 80° 의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명의 추가의 양상은 식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한, 식 (V) 의 이미다졸의 용도에 관한 것이다
Figure 112019086053275-pct00006
[식에서 라디칼 R1 은 치환되지 않은 (C1-C12)-알킬 또는 치환되지 않은 벤질이다]
Figure 112019086053275-pct00007
.
바람직한 것은 식 (V) [식에서 R1 은 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬이다] 의 이미다졸의 용도이다.
특히 바람직한 것은 식 (V) [식에서 R1 은 비분지형 및 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다] 의 이미다졸의 용도이다.
가장 바람직한 것은 식 (V) [식에서 R1 은 메틸이다] 의 이미다졸의 용도이다.
실시예:
본 발명에 따른 제조 방법은 원 포트 방법으로서 또는 이단 반응으로서 수행할 수 있다.
원 포트 방법에서, 모든 화학물질을 유기 용매에서 혼합하고, 그 후 교반하면서 가열한다. 반응의 발열도를 더 양호하게 제어하기 위해서, 식 (III), (IV) 및 (V) 의 시약을 예를 들어 아세토니트릴에 초기에 충전하고, 그 후 반응 온도에서 용액으로서 식 (II) 의 술포닐 클로라이드에 서서히 계량에 넣는 것이 또한 바람직하다.
반응 동안 활성 성분 또는 그의 염이 반응 혼합물로부터 침전되고, 그 후 단순히 여과될 수 있다.
활성 성분을 불용성 Li, Na, K 또는 Ca 염으로서 단리하기 위해서, 반응의 종료시에 혼합물에 무기 염기 예컨대 LiOH, K2CO3, NaHCO3, NaOH, Na2CO3, CaCO3 또는 KOH 를 첨가하는 것이 특히 유리하다. NaHCO3 의 사용이 바람직하다. 이러한 방식으로 활성 성분을 매우 높은 순도로 단리하는 것이 가능하다.
사용되는 염기의 양은 반응을 수행할 때 얼마나 많은 양의 금속 시아네이트가 사용되는지에 따라 좌우된다. 오직 1 당량 (eq) 의 NaOCN 을 사용할 때, 활성 성분을 염으로 완전히 전환시키기 위해서 1 당량의 염기가 상응하여 요구된다 (실시예 1). 예를 들어, 2 eq 의 금속 시아네이트, 예를 들어 2 eq 의 NaOCN 을 사용하여 반응을 수행하는 경우에, 부가적 염기가 요구되지 않는다 (참조, 실시예 3).
염을 산 (예를 들어 HCl, H2SO4) 으로 처리함으로써, 활성 성분이 방출되고, 여과 후에 단리된다.
식 (VI) 의 술포닐 이소시아네이트를 생산하기 위해서 첫째로 식 (V) 의 화합물의 존재 하에 식 (II) 의 화합물을 MeOCN 과 반응시키는 것이 또한 가능하다. 그 후, 제 2 단계에서, 술포닐 이소시아네이트를, 임의로 사전 단리 없이, 식 (IV) 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 반응시킨다.
단계 1 후에 술포닐 이소시아네이트의 함량의 분석, 확인 및 측정은 메탄올로 유도체화하여 상응하는 식 (VII) 의 카르바메이트를 초래하는 것에 기초한다.
Figure 112019086053275-pct00008
필요한 경우에, 이소시아네이트를 진공 증류에 단리 및 정제할 수 있다.
표 1
다양한 반응 조제를 사용하여, 아세토니트릴, NaOCN 2 eq 에서, 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (티엔카르바존-메틸) 를 제조하는 경우의 LC 분석에 의한 수율의 표로 나타낸 비교.
Figure 112019086053275-pct00009
상기 표는 본 발명에 따른 방법을 사용하고 N-부틸이미다졸 및 N-메틸이미다졸을 사용할 때 티엔카르바존-메틸의 수율이 다른 질소 염기과 비교하여 예상 외로 높다는 것을 확인해 준다. 대조적으로, 질소 염기 트리부틸아민의 비교 사용의 경우에, 목표 생성물 티엔카르바존-메틸은 액체 크로마토그래피 (LC) 에 의해 낮은 % 범위에서 검출가능하다. 산 결합제 포타슘 tert-부톡시드 (KOtBu) 를 사용할 때, 생성물 검출은 심지어 가능하지도 않다.
합성예
실시예 1
메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (원 포트 방법)
25.4 g 의 메틸 4-(클로로술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 6.5 g 의 NaOCN, 12.9 g 의 N-메틸이미다졸 및 12.9 g 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 초기에 200 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 70℃ 로 가열했다. 혼합물을 이 온도에서 교반하면서 12 hr 동안 가열하고, 20℃ 로 냉각시켰다.
혼합물에 8.5 g 의 NaHCO3 을 첨가하고, 현탁액을 20℃ 에서 3 hr 동안 추가로 교반했다. 침전물을 여과해내고, 50 ㎖ 의 10% HCl 및 100 ㎖ 의 물로 세정하고, 50℃ 에서 건조시켰다. 이는 31.6 g 의 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이론의 80%, 융점 201℃, 및 순도 99%) 를 초래했다.
실시예 2
메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (원 포트 방법)
25.4 g 의 메틸-4-(클로르술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 11,7 g NaOCN, 8,2 g N-메틸이미다졸 및 12.9 g 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 초기에 220 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 70℃ 로 가열했다. 혼합물을 이 온도에서 교반하면서 18 hr 동안 가열하고, 20℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 1.7 g 의 NaHCO3 을 첨가하고, 현탁액을 20℃ 에서 2 hr 동안 추가로 교반했다. 혼합물을 60℃ 로 가열하고, 침전물을 여과해내고, 50 ㎖ 의 아세토니트릴로 세정했다. 그 후에 침전물을 70 ㎖ 의 20% H2SO4, 100 ㎖ 의 뜨거운 (70℃) 물 및 50 ㎖ 의 아세톤으로 세정하고, 50℃ 에서 건조시켰다. 이는 31.4 g 의 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이론의 79 %, 순도 98 %) 를 초래했다.
실시예 3
메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (원 포트 방법)
25.4 g 의 메틸 4-(클로로술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 13 g 의 NaOCN, 12.9 g 의 N-메틸이미다졸 및 12.9 g 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 초기에 200 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 70℃ 로 가열했다. 혼합물을 12 hr 동안 교반하면서 이 온도에서 가열하고, 20℃ 로 냉각시켰다.
침전물을 여과해내고, 50 ㎖ 의 10% HCl 및 100 ㎖ 의 물로 세정하고, 50℃ 에서 건조시켰다. 이는 33.6 g 의 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이론의 84.4%, 순도 98%) 를 초래했다.
실시예 4
메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이단 방법)
25.4 g 의 메틸 4-(클로로술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 6.5 g 의 NaOCN, 12.9 g 의 N-메틸이미다졸을 초기에 150 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 hr 동안 가열했다. 현탁액을 아르곤 하에 유리 프릿을 통해 여과하고, 12.5 g 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 여과물에 첨가했다. 혼합물을 그 후 70℃ 에서 8 hr 동안 가열하고, 20℃ 로 냉각시켰다.
혼합물에 8 g 의 NaHCO3 및 1 ㎖ 의 물을 첨가하고, 현탁액을 추가의 3 hr 동안 교반했다. 침전물을 여과해내고, 50 ㎖ 의 10% HCl 및 100 ㎖ 의 물로 세정하고, 50℃ 에서 건조시켰다. 이는 29.6 g 의 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이론의 75.6%, 융점 201℃, 및 순도 >99%) 를 초래했다.
실시예 5
메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이단 방법)
25.4 g 의 메틸-4-(클로르술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 11.7 g 의 NaOCN, 12.3 g 의 N-메틸이미다졸을 초기에 150 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 hr 동안 가열했다. 현탁액을 아르곤 하에 유리 프릿을 통해 여과하고, 12.5 g 의 5-메톡시-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 여과물에 첨가했다. 그 후 혼합물을 70℃ 에서 12 hr 동안 가열하고, 20℃ 로 냉각시켰다.
혼합물에 1.7 g 의 NaHCO3 및 1 ㎖ 의 물을 첨가하고, 현탁액을 추가의 3 hr 동안 교반했다. 침전물을 여과해내고, 50 ㎖ 의 10% HCl 및 100 ㎖ 의 물로 세정하고, 50℃ 에서 건조시켰다. 이는 30.5 g 의 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (이론의 77 % 및 순도 98%) 를 초래했다.
실시예 6
메틸 4-(메톡시카르보닐술파모일)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트
25.4 g 의 메틸 4-(클로로술포닐)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트, 6.5 g 의 NaOCN, 12.9 g 의 N-메틸이미다졸을 초기에 150 ㎖ 의 아세토니트릴에 충전하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 hr 동안 가열했다. 현탁액을 아르곤 하에 유리 프릿을 통해 여과하고, 30 ㎖ 의 메탄올을 첨가했다. 1 hr 후에, 용액을 완전히 농축시키고, 침전물을 물로 세정하고, 건조시켰다.
이는 24 g 의 메틸 4-(메톡시카르보닐술파모일)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1H NMR: (d6 DMSO) 2.72 (s), 3.62 (s), 3.79 (s), 8.01 (s), 12.01 (s) ppm) 를 초래했다.

Claims (15)

  1. 식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112019086053275-pct00010

    식 (II) 의 화합물을
    Figure 112019086053275-pct00011

    식 (III) 의 금속 시아네이트
    MeOCN (III)
    [식에서 Me 은 Li, Na, K 또는 Cs 이다]
    및
    식 (IV) 의 화합물
    Figure 112019086053275-pct00012

    과 반응시키는 것에 의하고, 반응은 식 (V) 의 이미다졸의 존재 하에 수행되는 방법
    Figure 112019086053275-pct00013

    [식에서 라디칼 R1 은 치환되지 않은 (C1-C12)-알킬 또는 치환되지 않은 벤질이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬 또는 치환되지 않은 벤질인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 이 메틸인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 MeOCN (III) 의 화합물에서 Me 이 Na 또는 K 인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 반응이 아세토니트릴, 부티로니트릴, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸-THF, 디메톡시에탄, 술포란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세타미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 극성 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 반응이 아세토니트릴 및 THF 으로 이루어지는 용매 혼합물에서 수행되는 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응물의 반응이
    - 20℃ 내지 110℃ 의 온도 범위에서 및
    - 3 시간 내지 24 시간의 반응 시간으로
    수행되는 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 반응물의 반응이 30℃ 내지 90℃ 의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 반응물의 반응이 50℃ 내지 80℃ 의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020197024548A 2017-02-23 2018-02-15 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1h-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법 KR102520302B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17157615 2017-02-23
EP17157615.0 2017-02-23
PCT/EP2018/053771 WO2018153767A1 (de) 2017-02-23 2018-02-15 Verfahren zur herstellung von methyl 4-[(4,5-dihydro-3-methoxy-4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazole-1-yl)carbonyl)sulfamoyl]-5-methylthiophene-3-carboxylat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190121770A KR20190121770A (ko) 2019-10-28
KR102520302B1 true KR102520302B1 (ko) 2023-04-10

Family

ID=58158923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197024548A KR102520302B1 (ko) 2017-02-23 2018-02-15 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1h-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10906893B2 (ko)
EP (1) EP3585785B1 (ko)
JP (1) JP7001699B2 (ko)
KR (1) KR102520302B1 (ko)
CN (1) CN110352193B (ko)
BR (1) BR112019017396B1 (ko)
DK (1) DK3585785T3 (ko)
ES (1) ES2857821T3 (ko)
IL (1) IL268358B (ko)
MX (1) MX2019009998A (ko)
TW (1) TWI668211B (ko)
WO (1) WO2018153767A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19933260A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Thien-3-yl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one
WO2004046141A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
DE102004063192A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophensulfonylisocyanaten

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3139250A1 (de) * 1981-10-02 1983-04-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Pflanzenwachstumsregulierende azolylalkyl-2,3-dihydrobenzofurane und ihre verwendung
DE4017338A1 (de) * 1990-05-30 1991-12-05 Bayer Ag Sulfonylierte carbonsaeureamide
DE19650196A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
US7092465B2 (en) 2002-11-14 2006-08-15 Freescale Semiconductor, Inc. Method and apparatus for processing an amplitude modulated (AM) signal

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19933260A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Thien-3-yl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one
WO2004046141A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
DE102004063192A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophensulfonylisocyanaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Advanced Synthesis & Catalysis, Vol. 352(8), pp. 1223-1276(2010.05.20.)

Also Published As

Publication number Publication date
CN110352193B (zh) 2022-11-11
US20200048234A1 (en) 2020-02-13
BR112019017396A2 (pt) 2020-03-31
MX2019009998A (es) 2019-11-05
IL268358B (en) 2021-01-31
EP3585785B1 (de) 2021-01-27
TWI668211B (zh) 2019-08-11
TW201833088A (zh) 2018-09-16
US10906893B2 (en) 2021-02-02
WO2018153767A1 (de) 2018-08-30
EP3585785A1 (de) 2020-01-01
KR20190121770A (ko) 2019-10-28
JP2020508322A (ja) 2020-03-19
ES2857821T3 (es) 2021-09-29
DK3585785T3 (da) 2021-03-29
BR112019017396B1 (pt) 2023-02-14
CN110352193A (zh) 2019-10-18
IL268358A (en) 2019-09-26
JP7001699B2 (ja) 2022-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190080972A (ko) 할로겐화 환형 화합물의 합성 방법
JP4004226B2 (ja) トリアゾリンチオン誘導体の製造方法
KR100777868B1 (ko) 설폰아미드의 제조방법
US5726324A (en) 1-(nitroaryl)pyrrole intermediates to pesticidal 1-(haloaryl)pyrroles
KR20150035586A (ko) 4-[5-(피리딘-4-일)-1h-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법 및 그의 중간체
KR100386312B1 (ko) 트리아졸리논의제조방법및신규한중간체
KR102520302B1 (ko) 메틸 4-[(4,5-디히드로-3-메톡시-4-메틸-5-옥소-1h-1,2,4-트리아졸-1-일)카르보닐)술파모일]-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조 방법
US20230018429A1 (en) Process for synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine
EP1235795A1 (en) Process for the preparation of sulfamides
KR20200110381A (ko) 술펜트라존의 합성 방법
EP0296864B1 (en) Process for preparing ureas
US6147222A (en) Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under pH controlled conditions
US5508420A (en) Process and intermediates for the preparation of triazolinones
EP3559001B1 (en) Process for preparing temozolomide and an intermediary compound
JPH07118267A (ja) スルホニルウレア誘導体の製造方法
EP0500952B1 (en) Process for producing nitrogenous heterocycle
JP2001206878A (ja) スルホニルアミノカルボニルトリアゾリノン類の塩の製造方法
US6147221A (en) Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof
JP2851919B2 (ja) トリアゾロン誘導体の製造法および新規中間体
US5166378A (en) Selective monoacylation of substituted hydrazines
CZ304209B6 (cs) Hydrazonoylové deriváty
DE19610785A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Thiocarbonsäureamiden
JPH0710859B2 (ja) ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法
US20140275562A1 (en) Preparation of certain (substituted phenyl)-triazolyl-(substituted phenyl) molecules, and intermediates and insecticides related thereto
MXPA00012746A (en) Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under ph controlled conditions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant