TW201735906A - 含口服給藥用球狀吸附炭的片劑及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係在於，提供一種口服給藥用球狀吸附炭之收穫率高，且口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑之均勻性高的片劑及其製造方法。上述課題可以透過下述片劑而解決，該片劑的特徵在於：規定的5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下；規定的3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下；或者規定的5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下，且規定的3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下。

Description

含口服給藥用球狀吸附炭的片劑及其製造方法
本發明有關於一種含口服給藥用球狀吸附炭的片劑及其製造方法。根據本發明，可提供一種收穫率優異的片劑之製造方法。
口服給藥用吸附劑可以口服，透過在消化道內吸附有害物質來治療腎功能障礙或肝功能障礙(專利文獻1)。為確保該口服給藥用球狀吸附炭發揮吸附有害物質的藥理效果，維持口服給藥用球狀吸附炭的球形，並維持其細孔結構很重要。該口服給藥用球狀吸附炭例如作為商品名「Kremezin(註冊商標)膠囊200mg」及「Kremezin(註冊商標)細粒分包2g」(以下稱作「Kremezin」)銷售。
對腎病患者的Kremezin每日投藥量為6g，將其分3次服用，每次服用量為2g。2g Kremezin細粒劑的體積約為4cm3，服用的體積絕對不少。因此，服用4cm3細粒劑時，球狀活性炭不溶解在水中，因而口腔內留有粗澀感，有些患者會不喜歡。
另一方面，Kremezin膠囊劑不會在口腔內產生粗澀感。然而，膠囊劑中會形成球狀活性炭以外的無效體積，因此與細粒劑的體積相比，膠囊劑的體積約增加到1.5倍(約6cm3)。具體而言，體積 約0.613cm3的膠囊劑一次必須服用10粒，有些患者抱怨服用量太多。
此外，為消除細粒劑的粗澀感，或者由於膠囊劑服用量太多的緣故，很多患者服用細粒劑或膠囊劑時，不得不用大量水送服。腎病患者或腎功能不全患者中，有些患者需控制水分攝取量，這些患者服用細粒劑或膠囊劑等時，要求用盡量少的水送服，因而會對原本需要大量水送服的患者帶來巨大痛苦。
【先行技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】日本專利特公昭62-11611號公報
【專利文獻2】日本專利特開2006-8602號公報
【專利文獻3】國際公開2012/121202號公報
為解決所述課題，可將口服給藥用球狀吸附炭製成片劑。然而，口服給藥用球狀吸附炭與普通藥物不同，不可通過壓縮等進行打片成型(專利文獻2)。即，口服給藥用球狀吸附炭與玻璃一樣，非常堅硬，缺乏變形性，具有易碎的性質，若對其進行打片成型，則口服給藥用球狀吸附炭被破壞，無法維持球形。
本發明人等發現通過使用具有薄膜形成能力的顆粒製劑用添加劑的捏合法，可製造出能夠實際使用的含口服給藥用球狀吸附炭的 片劑(專利文獻3)。但是，採用捏合法製造片劑時，球狀活性炭之收穫率較低。此外，用捏合法獲得的片劑的口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑的均勻性較差。另外，用捏合法獲得的片劑的DL-β-胺基異丁酸的吸附量與顆粒剤或膠囊劑相比，可能降低。
因此，本發明之目的係在於，提供一種口服給藥用球狀吸附炭之收穫率高，且口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑之均勻性高的片劑及其製造方法。
本發明人對口服給藥用球狀吸附炭的收穫率較高且口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑的均勻性較好的片劑及其製造方法進行深入研究後，驚奇地發現，通過將含黏合用添加劑的溶液噴到或滴到口服給藥用球狀吸附炭上，採用壓縮成型法製造片劑，可獲得口服給藥用球狀吸附炭的收穫率得到飛躍改善，進而口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑的均勻性亦得到飛躍提高的片劑。
本發明基於上述見解而得到。
因此，本發明有關於一種片劑以及片劑的製造方法。
[1]一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，用X射線CT顯微鏡對從上面觀察所述片劑時的中心部、以及位於從中心向四方延伸的直線端部的從上面到下面的邊長1mm的5個棱柱的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時，5 個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下。
[2]一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，在將所述片劑的扁平方向長度分割成3等分的各分割體中，用X射線CT顯微鏡對位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的片劑中心的邊長2mm立方體的體積率進行解析時，3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下。
[3]一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，用X射線CT顯微鏡對從上面觀察所述片劑時的中心部、以及位於從中心向四方延伸的直線端部的從上面到下面的邊長1mm的5個棱柱的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時，5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下；在將所述片劑的扁平方向長度分割成3等分的各分割體中，用X射線CT顯微鏡對位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的片劑中心的邊長2mm立方體的體積率進行解析時，3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下。
[4]如[1]至[3]中任一項所述的片劑，其中，所述添加劑為選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚 維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑。
[5]如[1]至[4]中任一項所述的片劑，其中，所述口服給藥用球狀吸附炭為球狀活性炭。
[6]如[5]所述的片劑，其中，所述球狀活性炭的平均粒徑為0.02至1mm。
[7]一種片劑的製造方法，其特徵在於，包含：(1)將包含選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑的溶液噴到或滴到口服給藥用球狀吸附炭上，用黏合用添加劑覆蓋口服給藥用球狀吸附炭的製程；(2)向被覆蓋的所述口服給藥 用球狀吸附炭添加溶媒，然後通過壓縮成型，獲得成型體的壓縮成型製程；以及(3)對獲得的成型體進行乾燥的製程。
根據本發明的含口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)的片劑的製造方法，可改善使用的口服給藥用球狀吸附炭的收穫率。此外，採用本發明的製造方法獲得的含口服給藥用球狀吸附炭的片劑可防止口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑的局部分佈，提高口服給藥用球狀吸附炭及黏合用添加劑的均勻性。因此，獲得的片劑的硬度得到改善。另外，上述片劑可示出優異的DL-β-胺基異丁酸的吸附能力。即，根據本發明的片劑的製造方法，與專利文獻3中記載的捏合法相比，可改善片劑的製造方法的口服給藥用球狀吸附炭的收穫率及硬度，還可期待改善DL-β-胺基異丁酸的吸附能力。
根據本發明的片劑，可提供一種與膠囊劑相比能夠減少體積，且服用性得到改善的片劑。即，服用膠囊劑的情況下，體積約0.613cm3的膠囊劑一次必須服用10粒，有些患者抱怨服用量太多，對此，本發明的片劑可將體積減少到膠囊劑的65%(約4cm3)，服用性提高。此外，根據本發明的片劑，可提供一種與細粒劑相比改善粗澀感等服用性缺點的片劑。根據本發明的片劑，可提供一種維持口服給藥用球狀吸附炭的球形，細孔結構不被破壞，且能夠充分發揮口服給藥用吸附劑功能的片劑。
圖1是從上面(A)及側面(B)對在本發明的片劑中解析片劑體積率的3個立方體的位置進行示意的圖。
圖2是示出用本發明的製造方法獲得的片劑(A)、以及用過去的捏合法獲得的片劑(B)的添加劑的局部分佈的X射線CT顯微鏡(nano3DX)的解析圖像。
圖3是從上面(A)及側面(B)對在本發明的片劑中解析添加劑體積率的5個棱柱的位置進行示意的圖。
圖4是示出用X射線CT顯微鏡對本發明的片劑的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時的變化的曲線圖。
圖5是示出利用捏合法製造的球狀活性炭殘存在攪拌造粒機(A)、以及附著在成型模具(B)的照片。
圖6是基於256級亮度訊息對用解析軟體ImageJ計算添加劑的體積率時的添加劑與球狀活性炭進行區分的曲線圖以及照片。
〔1〕含口服給藥用球狀吸附炭的片劑
本發明之含口服給藥用球狀吸附炭的片劑含有黏合用添加劑。上述黏合用添加劑，優選從藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖 維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成之組中進行選擇。另外，上述口服給藥用球狀吸附炭優選為球狀活性炭。
《口服給藥用球狀吸附炭》
口服給藥用球狀吸附炭只要是可用於醫療的口服給藥用球狀吸附炭，則並無特別限定，但優選為口服給藥用球狀活性炭，即，可內服用於醫療的球狀活性炭。另外，本說明書中，作為口服給藥用球狀吸附炭的示例，可能使用球狀活性炭進行說明。
例如，本發明的片劑所含的球狀活性炭的平均粒徑並無特別限定，但優選為0.02至1mm，更優選為0.03至0.90mm，進一步優選為0.05至0.80mm。此外，所述球狀活性炭的粒徑(直徑)範圍優選為0.01至2mm，更優選為0.02至1.5mm，進一步優選為0.03至1mm。
「球狀活性炭」的BET比表面積為100m2/g以上，但用於本發明的球狀活性炭的BET比表面積優選為500m2/g以上，更優選為700m2/g以上，進一步優選為1300m2/g以上，特別優選為1650m2/g以上。
片劑所含的口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)為維持其細孔結構，發揮吸附有害物質的藥理效果，其形態優選為維持口服給藥用球狀吸附炭的球形。即，由於毒性物質的吸附能力，例如選擇吸附率會受到直徑、平均粒徑、比表面積、以及指定細孔直徑範圍的細孔容積等的影響，因而優選為維持口服給藥用球狀吸附炭不破損且對直徑或平均粒徑造成影響的球形，並維持對比表面積、細孔容積造成影響的細孔結構。進而，通過維持球形，可防止便秘等副作用。
《添加劑》
本發明之片劑中所使用之添加劑含有黏合用添加劑。透過含有黏合用添加劑，能夠得到均勻性高、且強度優異之片劑。
本發明的片劑的特徵在於作為添加劑而含有所述黏合用添加劑，但還可以含有黏合用添加劑以外的添加劑(以下稱作「其他添加劑」)。即，本發明的片劑作為添加劑可以含有黏合用添加劑、以及其他添加劑，此外還可以只含有黏合用添加劑。換言之，用於本發明的添加劑可以由黏合用添加劑、以及其他添加劑構成，還可以由黏合用添加劑構成。
(添加劑的含量)
口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)與添加劑的重量比只要可獲得本發明的效果，則並無特別限定，例如添加劑優選為1至35重量%，更優選為1.5至35重量%，進一步優選為2至35重量%。口服給藥用球狀吸附炭與添加劑的重量比在上述範圍內的情況下，能夠得到均勻性高的片劑。在添加劑的量過少的情況下，有時難以形成片劑。另外，如果添加劑過多，則可能片劑體積較大，片劑服用量較多。
《片劑的體積率的均勻性》
本發明的片劑之片劑內的體積率均勻。即，本發明的片劑與將普通化合物作為有效成分的片劑相比時，含有口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)作為有效成分，因此根據圖1等可明確得知，口服給藥用球狀吸附炭彼此之間存在空隙。如果存在該空隙密集的部分及空隙稀疏的部分，則片劑的硬度或磨損度等可能降低。換言之，如果在片劑內由口服給藥用球狀吸附炭及添加劑構成的體積率存在不均勻，則片劑的硬度或磨損度等可能降低。即，片劑的體積率均勻，可提高片劑的硬度及磨損度等。
本發明的片劑的體積率的均勻性例如可採用以下方法指定。即，在將片劑的扁平方向長度分割成3等分的各分割體中，用X射線CT顯微鏡對位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的片劑中心的邊長2mm立方體的體積率進行解析時，如果3 個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下，則可判定片劑的均勻性較好。
如圖1所示，片劑除了圓球狀的丸劑外，具有扁平形狀。圖1(A)示出從上面觀察的扁平片劑，而圖1(B)示出從側面觀察的扁平片劑。從上面觀察片劑時，片劑多數呈圖1(A)所示的圓形、或者橢圓形、四邊形、或長方形等形狀，但片劑通常具有對稱形態，如圖1(A)的正方形虛線所示，可指定「從上面觀察的片劑中心的立方體」。此外，從側面觀察扁平片劑時，如圖1(B)所示，可將扁平方向長度分成3等分，形成分割體，在各分割體中，如虛線所示，可指定「位於扁平方向長度的中央的立方體」。因此，可指定「位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的片劑中心的邊長2mm的3個立方體」。另外，片劑為圓球狀的丸劑時，可將扁平方向設為任意方向，來指定「扁平方向長度的中央」及「從上面觀察的片劑中心」等。
可使用X射線CT顯微鏡對所述3個立方體進行解析，計算各立方體的體積率。而且，計算得到的3個立方體的體積率的相對標準偏差，如果相對標準偏差為5%以下，則判定片劑的均勻性較好。
另外，片劑的扁平方向長度不足6mm時，邊長2mm的3個立方體可能部分重疊。然而，3個立方體重疊時，仍然可計算3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差，如果該相對標準偏差為5%以下，則可判定片劑的均勻性較好。
所述體積率的相對標準偏差優選為4.7%以下，進一步優選為4.5%以下。相對標準偏差越小，均勻性越好，可改善片劑的硬度或磨損度等。因此，所述體積率的相對標準偏差的下限最優選為0%以上，實際使用中可以為0.1%以上，還可以為0.3%以上，亦可以為0.4%以上。所述體積率的相對標準偏差的範圍例如可以為0.1至5%，還可以為0.3至4.7%，亦可以為0.4至4.5%。
《添加劑的局部分佈的均勻性》
本發明的片劑之片劑內的添加劑的分佈均勻，即與過去的含球狀活性炭的片劑相比，本發明的片劑中添加劑的體積率的均勻性優異。例如，如圖2(B)所示，在用過去的捏合法得到的含球狀活性炭的片劑中，添加劑偏於靠近片劑上部表面的部分(用白色表示添加劑)，添加劑的均勻性較差。添加劑偏於某處時，片劑的硬度或磨損度等可能降低。換言之，如果在片劑內添加劑的體積率存在不均勻，則片劑的硬度或磨損度等可能降低。即，添加劑的體積率均勻，可提高片劑的硬度及磨損度等。
本發明的添加劑的體積率的均勻性例如可採用以下方法指定。用X射線CT顯微鏡對從上面觀察片劑時的中心部、以及位於從中心向四方延伸的直線端部的從上面到下面的邊長1mm的5個棱柱的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時，如果5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下，則可判定添加劑的分佈的均勻性較好。即，本發明的片劑中， 5個棱柱的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下。另一方面，過去的片劑中，5個棱柱的添加劑體積率的最大值及最小值的比值超過100，因此片劑的硬度或磨損度等降低。
如圖3所示，片劑除了圓球狀的丸劑外，具有扁平形狀。圖3(A)示出從上面觀察的扁平片劑，而圖3(B)示出從側面觀察的扁平片劑。從上面觀察片劑時，片劑多數呈圖3(A)的圓形、或者橢圓形、四邊形、或長方形等形狀，但片劑通常具有對稱形態，如圖3(A)的C正方形虛線所示，可指定「從上面觀察時的中心部的棱柱」。此外，可指定圖3(A)的N、E、S、以及W正方形虛線所示的「位於從中心向四方延伸的直線端部的棱柱」。此外，從側面觀察扁平片劑時，如圖3(B)的虛線所示，所述棱柱位於片劑的扁平方向的上面到下面。因此，可指定「從上面觀察時的中心部的棱柱」及「位於從片劑中心向四方延伸的直線端部的棱柱」。
可使用X射線CT顯微鏡對所述5個棱柱從上面到下面進行解析，計算各棱柱的添加劑的體積率。而且，可在棱柱的任意位置計算每1mm3的添加劑體積率，求出每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值。
本發明中，如果每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下，則可判定添加劑的分佈的均勻性較好，所述最大值及最小值的比值優選為99以下，更優選為98以下，進一步優選為96以下。最大值及最小值的比值越小，添加劑的均勻性越好，可改善片劑的硬度或磨損度等。因此，最大值及最小值的比值的下 限最優選為1以上，實際使用中可以為2以上，還可以為4以上，亦可以為6以上。最大值及最小值的比值的範圍例如可以為1至100，還可以為2至99，還可以為4至98，亦可以為6至96。
另外，根據片劑的形狀，與C位置的棱柱相比，N、E、S、以及W位置的棱柱高度可能較低，但此時通過求出能夠測定每1mm3的添加劑體積率的從上面到下面的添加劑體積率，可計算「添加劑體積率的最大值及最小值的比值」。
(X射線CT顯微鏡)
本發明的對片劑的體積率及添加劑的體積率進行解析的X射線CT顯微鏡是能夠以亞微米級的高解析度對材料、或片劑等試料的內部進行平面(2D)、或立體(3D)觀察的裝置。能夠以高解析度對材料、或片劑等的微細結構進行解析。例如，如本實施例中記載所示，能夠對由球狀活性炭及添加劑構成的片劑的體積率進行解析，或者僅對添加劑的體積率進行解析。
作為X射線CT顯微鏡，可使用市售的「nano3DX(高解析3DX射線顯微鏡：理學株式會社」及「三維測量X射線CT裝置TDM系列：大和科學株式會社」。所述裝置具有1μm以下的高解析度，可使用裝置附帶的軟體、或圖像處理軟體ImageJ等，計算片劑的體積率、或添加劑體積率。
(黏合用添加劑)
本發明的片劑中所使用的黏合用添加劑含有：藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、乙基糖醇類、或其組合。口服給藥用球狀吸附炭上覆蓋有黏合用添加劑且該黏合用添加劑使各口服給藥用球狀吸附炭結合的本發明的片劑具有105N以上的硬度。
(其他添加劑)
以下對可作為黏合用添加劑以外的添加劑(其他添加劑)使用的添加劑進行說明。
通常用於醫藥品的添加劑記載在「醫藥品添加物事典2016」中，例如可列舉出賦形劑、潤滑劑、崩散劑、表面活性劑、以及結合劑等。賦形劑、潤滑劑、崩散劑、以及結合劑的功能未必單一，例如分類為賦形劑的結晶纖維素在多數情況下還具有作為崩散劑的功能，此外在直接打片法中還具有作為提高成型性的結合劑的功 能。因此，賦形劑、潤滑劑、崩散劑、以及結合劑各自的功能可能重複。下述列舉出賦形劑、潤滑劑、崩散劑、以及結合劑的示例，但作為其他添加劑可以使用未分類為這些添加劑的添加劑。
賦形劑是主要用於增量(增量劑)或稀釋(稀釋劑)的添加劑，具體而言可列舉出澱粉、磷酸氫鈣、合成矽酸鋁、或三矽酸鎂等。
此外，結合劑是用於對主藥、增量劑賦予結合力並進行成型的添加劑，可用於維持劑型，防止包裝製程、運輸時的破損，並提高機械強度。具體而言，可列舉出結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉、完全預膠化澱粉、部分預膠化澱粉、葡聚糖、阿拉伯膠、藻酸鈉、黃蓍膠、精製明膠、聚乙烯醇、或聚維酮等。
進而，崩散劑是服用片劑時用於在消化道內浸潤，使製劑崩散並分散為微粒的添加劑。具體而言，可列舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、粉末纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉、或羥丙基澱粉等。
潤滑劑是在打片中具有對粉體流動性、填充性、附著性、以及成型性等諸性質進行改善的功能的添加劑，可用於提高片劑品質和製造效率。具體而言，可列舉出蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬脂酸鎂、或硬脂酸等。
表面活性劑可列舉出烷基芳基聚醚醇、高級醇硫酸化物、N-椰油醯-L-精氨酸乙酯DL-吡咯烷酮羧酸鹽、N-椰油醯-N-甲膠基乙磺酸鈉、膽固醇、自乳化型甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、角鯊烷、硬脂醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、鯨蠟醇、聚西托醇1000、皮脂酸二乙酯、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、十二烷基苯磺酸鈉、失水山梨醇三油酸酯、壬基苯氧基聚氧乙烯乙烷硫酸酯銨液、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯硬化蓖麻油20、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蠟、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)鯨蠟醇醚、聚氧乙烯(2 E.O.)月桂醇醚硫酸鈉(70%)、聚乙二醇35蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇400、失水山梨醇單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、N-椰子油脂肪酸醯基L-精氨酸乙酯-DL-吡咯烷酮羧酸鹽、月桂基二甲基氧化胺液、月桂基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、月桂酸二乙醇醯膠、月桂醯肌氨酸鈉、聚桂醇、月桂醇聚氧乙烯醚磷酸鈉或油醇聚氧乙烯醚磷酸酯(8MOL)等。
(黏合用添加劑的含量)
口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)與黏合用添加劑的重量比只要可獲得本發明的效果，則並無特別限定，但本發明的片劑的黏合用添加劑的含量優選為1重量%以上，更優選為1.5重量%以上，進一步優選為2重量%以上。黏合用添加劑的量過少時，獲得的片劑的硬度可能降低。黏合用添加劑的上限並無限定，但黏合用添加劑優選為35重量%以下，更優選為30重量%以下，進一步優選為25重量%以下。如果黏合用添加劑過多，則可能片劑體積較大，片劑服用量較多。從獲得的片劑的硬度容易為105N以上的方面出發，本發明的片劑的黏合用添加劑的含量範圍優選為1至35重量%(或者，1至30重量%或1至25重量%亦可)，更優選為1.5至30重量%(或者，1.5至25重量%或1.5至20重量%亦可)，進而更優選為2至25重量%(或者，2至20重量%或2至17重量%亦可)。
此外，本發明的片劑作為添加劑可以含有其他添加劑，黏合用添加劑與其他添加劑的重量比只要可獲得本發明的效果，則並無特別限定，但優選為相對於黏合用添加劑100重量份，其他添加劑優選為10000重量份以下，更優選為1000重量份以下，進一步優選為100重量份以下，最優選為50重量份以下。如果其他添加劑的量過多，則獲得的片劑的硬度可能降低。另外，上述重量比的下限並無特別限定，相對於黏合用添加劑100重量份，其他添加劑的含量例如可以為0.1重量份以上，還可以為1重量份以上，亦可以為10重量份以上。
〔2〕片劑的製造方法
本發明的片劑的製造方法包含以下製程：(1)將包含選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑的溶液噴到或滴到口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)上，用黏合用添加劑覆蓋口服給藥用球狀吸附炭的製程；(2)向被覆蓋的所述口服給藥用球狀吸附炭添加溶媒，然後通過壓縮成型，獲得成型體的壓縮成型製程；以及(3)對獲得的成型體進行乾燥的製程。
本發明的片劑的製造方法中使用的「黏合用添加劑」可使用所述「〔1〕含口服給藥用球狀吸附炭的片劑」項中記載的黏合用添加劑。
《覆蓋製程(1)》
覆蓋方法(1)將包含選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑的溶液噴到口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)上，用黏合用添加劑覆蓋口服給藥用球狀吸附炭。作為覆蓋方法，使用噴霧法。作為噴霧法，可列舉出頂噴方式、切線噴方式、底噴方式或側噴方式等。
例如採用頂噴方式時，將黏合用添加劑及其他添加劑溶解到溶媒中，調製出噴液。然後例如將口服給藥用球狀吸附炭投入轉動流動鍍膜裝置或流動層造粒裝置，從上部噴出噴液霧。
作為用於噴液的溶媒，並無特別限定，能夠使用可作為醫藥品添加物使用的所有有機溶媒，例如，可列舉出水、乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、 2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二氧六環、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基甲酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯或二甲苯等。此外，表面活性劑並無特別限定，可列舉出烷基芳基聚醚醇、高級醇硫酸化物、N-椰油醯-L-精氨酸乙酯DL-吡咯烷酮羧酸鹽、N-椰油醯-N-甲胺基乙磺酸鈉、膽固醇、自乳化型甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、角鯊烷、硬脂醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、鯨蠟醇、聚西托醇1000、皮脂酸二乙酯、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、十二烷基苯磺酸鈉、失水山梨醇三油酸酯、壬基苯氧基聚氧乙烯乙烷硫酸酯銨液、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯硬化蓖麻油20、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蠟、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)鯨蠟醇醚、聚氧乙烯(2 E.O.)月桂醇醚硫酸鈉(70%)、聚乙二醇35蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇400、失水山梨醇單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、N-椰子油脂肪酸醯 基L-精氨酸乙酯．DL-吡咯烷酮羧酸鹽、月桂基二甲基氧化胺液、月桂基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、月桂酸二乙醇醯胺、月桂醯肌氨酸鈉、聚桂醇、月桂醇聚氧乙烯醚磷酸鈉或油醇聚氧乙烯醚磷酸酯(8MOL)等。
相對於溶媒量的黏合用添加劑的量只要黏合用添加劑基本均勻覆蓋口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)，則並無特別限定，相對於溶媒，黏合用添加劑優選為0.01至100w/v%，更優選為0.1至50w/v%，進一步優選為1至15w/v%。
《壓縮成型製程(2)》
壓縮成型製程(2)向被覆蓋的所述口服給藥用球狀吸附炭(例如，球狀活性炭)添加溶媒，然後進行壓縮成型。例如，向被覆蓋的口服給藥用球狀吸附炭添加溶媒，進行壓縮成型後，可通過乾燥，獲得強度105N以上的片劑。
作為溶媒，可列舉出有機溶媒、水、或其混合液。有機溶媒及水的混合液中的有機溶媒與水的容量比並無特別限定，優選為5：95至95：5，更優選為15：85至85：15，進一步優選為30：70至70：30。採用所述範圍，能夠使水浸透覆蓋口服給藥用球狀吸附炭的黏合用添加劑。
(有機溶媒)
可用於所述製造方法的有機溶媒只要可獲得本發明的效果，則並無特別限定，例如，可列舉出乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二氧六環、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基甲酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯或二甲苯等。
《乾燥製程(3)》
本發明的片劑的製造方法中，對獲得的成型體進行乾燥。乾燥方法只要成型體的溶媒蒸發，則並無限定，例如，可列舉出凍結乾燥、減壓乾燥、送風乾燥、自然乾燥、或加熱乾燥。
例如，採用加熱乾燥時，加熱溫度並無特別限定，例如優選為50至200℃，優選為80至180℃。加熱時間亦無特別限定，優選為10分鐘至3小時，更優選為30分鐘至2小時。
然而，加熱溫度較高時，可縮短加熱時間，本行業技術人員可適當決定加熱溫度和加熱時間。
此外，通過乾燥製程(3)獲得的片劑的水分含量並無特別限定，優選為0.01至20重量%，更優選為0.1至10重量%。
【實施例】
以下，藉由實施例具體說明本發明，但該說明並非用來限定本發明的範圍。
《製造例1：多孔性球狀碳質物質的製造》
與日本專利特許第3522708號(日本專利特開2002-308785號公報)的實施例1中記載的方法同樣地獲得多孔性球狀碳質物質。具體操作如下所示。
將68kg石油類瀝青(軟化點210℃；喹啉不溶物1重量%以下；H/C原子比0.63)與32kg萘放入帶攪拌葉片且內容積為300L的耐壓容器中，在180℃下進行熔融混合後，冷卻到80至90℃擠出，獲得繩狀成型體。接著，將該繩狀成型體破碎為直徑與長度的比值約為1至2。
向溶解0.23重量%聚乙烯醇(皂化度88%)且加熱到93℃的水溶液中投入所述破碎物，通過攪拌分散而球狀化後，通過用水置換所述聚乙烯醇水溶液來進行冷卻，在20℃下冷卻3小時，使瀝青固化，並使萘結晶析出，獲得球狀瀝青成型體糊狀物。
通過過濾除去大部分水後，用重量約為球狀瀝青成型體6倍的正己烷提取除去瀝青成型體中的萘。一邊使用流體床對如此獲得的 多孔性球狀瀝青通入加熱空氣，一邊升溫到235℃後，在235℃下保持1小時進行氧化，獲得遇熱不熔的多孔性球狀氧化瀝青。
然後，使用流體床在含50vol%水蒸氣的氮氣環境下對多孔性球狀氧化瀝青在900℃下進行170分鐘活化處理而獲得多孔性球狀活性炭，進而使用流體床在氧濃度為18.5vol%的氮氣與氧氣的混合氣體環境下對該多孔性球狀活性炭在470℃下進行3小時15分鐘氧化處理，接著使用流體床在氮氣環境下在900℃下進行17分鐘還原處理，獲得多孔性球狀碳質物質。在以下的藥理試驗例中使用如此獲得的多孔性球狀碳質物質作為球狀活性炭。
獲得的碳質材料的主要特性如下所示。
比表面積1300m2/g(BET法)；細孔容積0.08mL/g
(通過水銀壓入法求出的細孔直徑為20至15000nm範圍的細孔容積)；平均粒徑350μm；總酸基0.67meq/g；總鹼基0.54meq/g；壓壞強度31.2MPa；以及施加2MPa壓力時的變形率0.7%。
《製造例2：多孔性球狀碳質物質的製造》
與日本專利特開2005-314416號公報的實施例1中記載的方法同樣地獲得多孔性球狀碳質物質(表面改質球狀活性炭)。具體操作如下所示。
將220g去離子交換水及58g甲基纖維素放入1L的可分離燒瓶，向該可分離燒瓶中適當添加105g苯乙烯、184g純度57%的二乙烯苯(57%的二乙烯苯與43%的乙烯基乙基苯)、1.68g 2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、以及63g作為成孔劑的1-丁醇後，用氮氣置換系統內部，以200rpm攪拌該二相系統，加熱到55℃後，保持其狀態20小時。對獲得的樹脂進行過濾，用旋轉蒸發器進行乾燥後，使用減壓乾燥機通過蒸餾將1-丁醇從樹脂中除去，然後在90℃下減壓乾燥12小時，獲得平均粒徑180μm的球狀多孔性合成樹脂。多孔性合成樹脂的比表面積約為90m2/g。
將獲得的100g球狀多孔性合成樹脂放入帶多孔盤的反應管內，用縱型管狀爐進行不融化處理。不融化條件如下，以3L/min使乾燥空氣從反應管下部向上部流動，以5℃/h升溫到260℃後，通過在260℃下保持4小時，獲得球狀多孔性氧化樹脂。將球狀多孔性氧化樹脂在氮氣環境下在600℃下進行1小時熱處理後，使用流體床，在含64.5vol%水蒸氣的氮氣環境下，在820℃下進行10小時活化處理，獲得球狀活性炭。進而使用流體床在氧濃度為18.5vol%的氮氣與氧氣的混合氣體環境下對獲得的球狀活性炭在470℃下進行3小時15分鐘氧化處理，接著使用流體床在氮氣環境下在900℃下進行17分鐘還原處理，獲得表面改質球狀活性炭。
獲得的表面改質球狀活性炭的主要特性如下所示。
比表面積1763m2/g(BET法)；細孔容積0.05mL/g
(通過水銀壓入法求出的細孔直徑為20至15000nm範圍的細孔容積)；平均粒徑111μm(Dv50)；總酸基0.59meq/g；總鹼基0.61meq/g；容積密度0.50g/cm3；壓壞強度436.5MPa；以及施加2MPa壓力時的變形率0.2%。
另外，本說明書中，雖然沒有記載使用製造例2中獲得的球狀活性炭製作片劑的實施例，但是與製造例1中獲得的球狀活性炭同樣地可獲得本發明的片劑。
《實施例1》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表1所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得535.5g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑15mm的片劑。
表2示出覆蓋品的回收率。覆蓋品的回收率(%)通過獲得的覆蓋品量/覆蓋品的理論量×100進行計算。上述回收率越高，口服給藥用球狀吸附炭的收穫率越高。
使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例2》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表3所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得751.78g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表4示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例3》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表5所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得512.5g覆蓋品。將獲得的覆蓋品填充到Teflon(註冊商 標)製成型模具(直徑12mm、深度10.2mm、R16mm)，以1g覆蓋品對應0.9mL的比例添加水後，用上部安裝到攪拌機的成型棒輕輕壓縮而修整片劑表面，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表6示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例4》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表7所示處方的噴液霧。然後，進行乾 燥，獲得500.0g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.9mL的比例添加乙醇/水混合液(4：6)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表8示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例5》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表9所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得506.8g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.4 mL的比例添加乙醇/水混合液(5：5)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表10示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例6》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表11所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得564.4g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表12示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例7》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表13所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得530.8g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(2：8)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表14示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例8》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表15所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得497.8g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(5：5)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表16示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例9》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表17所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得518.1g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.0 mL的比例添加乙醇/水混合液(4：6)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表18示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例10》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表19所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得537.3g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.4 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表20示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例11》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表21所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得525.2g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品應對1.3 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表22示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例12》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表23所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得622.6g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應0.6 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表24示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例13》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表25所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得548.3g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表26示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例14》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表27所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得524.0g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表28示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例15》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表29所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得543.5g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(4：6)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表30示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例16》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表31所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得531.9g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(5：5)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表32示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例17》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表33所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得543.3g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(4：6)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表34示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例18》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表35所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得502.9g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.4 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表36示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例19》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表37所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得515.4g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.2 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表38示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例20》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表39所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得530.8g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.4 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表40示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例21》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表41所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得552.0g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表42示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例22》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表43所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得490.6g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表44示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例23》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表45所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得545.5g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.1 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表46示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例24》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表47所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得516.4g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.0 mL的比例添加乙醇/水混合液(1：9)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表48示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例25》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表49所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得533.3g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應1.4 mL的比例添加乙醇/水混合液(6：4)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表50示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《實施例26》
將製造例1中獲得的500g球狀活性炭投入轉動流動鍍膜裝置(MP-01)，噴出表51所示處方的噴液霧。然後，進行乾燥，獲得520.7g覆蓋品。向獲得的覆蓋品中以1g覆蓋品對應0.9 mL的比例添加乙醇/水混合液(2：8)後，使用低壓成型機進行成型，並進行乾燥，從而獲得直徑12mm的片劑。
表52示出覆蓋品的回收率。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《比較例1》
使製造例1中獲得的500g球狀活性炭裝入攪拌造粒機(VG-01)中，一邊攪拌一邊添加將25g普魯蘭多糖溶解於600mL精製水中得到的溶液，且進行5分鐘，然後捏合10分鐘，回收捏合物。表53示出捏合物的回收率。
《比較例2》
使製造例1中獲得的20g球狀活性炭、1.2g普魯蘭多糖及0.18g月桂基硫酸鈉在燒杯內均勻分散，然後添加24mL精製水。使用抹刀將獲得的混合物捏合，避免添加劑結塊。將調製的捏合物(糊狀物)填充到成型模具(直徑12mm、深度10.2mm)，用抹刀刮平，用上部安裝到攪拌機的成型棒輕輕壓縮，修整片劑表面。對各成型模具進行乾燥，從而獲得片劑。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表54所示片劑的體積率及表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
《比較例3》
使製造例1中獲得的20g球狀活性炭、9.36g普魯蘭多糖及1.40g月桂基硫酸鈉在燒杯內均勻分散，然後添加28mL精製水。使用抹刀將獲得的混合物捏合，避免添加劑結塊。將調製的捏合物(糊狀物)填充到成型模具(直徑12mm、深度10.2mm)，用抹刀刮平，用上部安裝到攪拌機的成型棒輕輕壓縮，修整片劑表面。對各成型模具進行乾燥，從而獲得片劑。使用X射線CT顯微鏡對獲得的片劑進行解析後，獲得表55所示片劑內添加劑體積率的結果。
在比較例1的捏合法中，如圖5所示，球狀活性炭殘留於混合機上、或者附著於成型模具上，因而收穫率為87.8%，而在實施例1的本發明的製造方法中，球狀活性炭的收穫率為100.2%，得到飛躍性改善。
《使用X射線CT顯微鏡的片劑的體積率的解析》
使用X射線CT顯微鏡nano3DX(理學株式會社)用以下條件對實施例1中獲得的2個批次的片劑、以及比較例2中獲得的3個批次的片劑的內部進行解析。
線源：Mo
電壓：50kV
電流：24mA
像素尺寸：8.64μm/voxel
拍攝張數：1200張
拍攝時間：約3小時
使用附帶的解析軟體，求出分割為3部分的片劑的上部、中部、及下部的邊長2mm的立方體的體積率。比較例2中獲得的3 個批次的片劑的3個立方體的體積率之相對標準偏差(RSD)高達5.5%、7.1%以及5.3%。另一方面，實施例1中獲得的2個批次的片劑的3個立方體的體積率的RSD為1.0%及2.4%，本發明的片劑具有較好的均勻性(表54)。
使用X射線CT顯微鏡TDM1000H-II(2K)(大和科學株式會社)用以下條件對實施例2至實施例26中獲得的各1個批次的片劑的內部進行解析。
線源：W
電壓：50kV(實施例2至實施例26)
電流：0.080A(實施例2)、0.085mA(實施例3至實施例26)
像素尺寸：17.5μm/voxel(實施例2)、12.7μm/voxel(實施例3至實施例26)
拍攝張數：700至1500張(根據片劑厚度任意設定)
拍攝時間：20分鐘(實施例2)、10分鐘(實施例3至實施例26)
使用解析軟體ImageJ，求出分割為3部分的片劑的上部、中部、及下部的邊長2mm的立方體的體積率。根據獲得的圖像中的256級的亮度信息，透過基於大津的方法的自動閾值計算而將球狀活性炭以及添加劑與空隙分開，將該圖像積算相當於2mm厚度的數量時的球狀活性炭以及添加劑的像素數的比例設為體積率(表54)。
《使用X射線CT顯微鏡的片劑的添加劑體積率的解析》
使用X射線CT顯微鏡TDM1000H-II(2K)(大和科學株式會社)用以下條件對實施例1至實施例26中獲得的片劑、以及比較例2、3中獲得的片劑的內部進行解析。
線源：W
電壓：40kV(實施例1、比較例2)、50kV(實施例2至實施例26、比較例3)
電流：0.095mA(實施例1、比較例2)、0.080mA(實施例2、比較例3)、0.085mA(實施例3至實施例26)
像素尺寸：15.9μm/voxel(實施例1)、14.4μm/voxel(比較例2)、17.5μm/voxel(實施例2、比較例3)、12.7μm/voxel(實施例3至實施例26)
拍攝張數：700至1500張(根據片劑厚度任意設定)
拍攝時間：30分鐘(實施例1、比較例2)、20分鐘(實施例2、比較例3)、10分鐘(實施例3至實施例26)
使用解析軟體ImageJ對實施例1、實施例3至實施例26以及比較例2的各1個片劑、實施例2以及比較例3的各3各片劑，計算圖3的C、N、E、S、以及W的5個棱柱的添加劑的體積率。根據獲得的圖像的256級亮度的訊息，球狀活性炭對應亮度的像素數的分佈呈正規分佈，因此將該亮度的平均值加上標準偏差2.5倍所得值以上的亮度的部分定義為添加劑，將該像素數的比例設為添加劑面積率，將按指定厚度對應的數量累計該圖像時的添加劑的像 素數的比例設為添加劑體積率(圖6)。各棱柱的添加劑體積率的最大值與最小值的值、以及5個棱柱的最大值與最小值的比值如表55所示。此外，比較例2的位置C的添加劑面積率及體積率的從上面到下面的變動如圖4所示。
如圖4所示，用過去的捏合法獲得的片劑的添加劑體積率在片劑的上面到下面之間發生巨大變動。

Claims (7)

  1. 一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，用X射線CT顯微鏡對從上面觀察所述片劑時的中心部、以及位於從中心向四方延伸的直線端部的從上面到下面的邊長1mm的5個棱柱的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時，5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下。
  2. 一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，在將所述片劑的扁平方向長度分割成3等分的各分割體中，用X射線CT顯微鏡對位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的片劑中心的邊長2mm立方體的體積率進行解析時，3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下。
  3. 一種片劑，其含有添加劑、以及口服給藥用球狀吸附炭，其特徵在於，用X射線CT顯微鏡對從上面觀察所述片劑時的中心部、以及位於從中心向四方延伸的直線端部的從上面到下面的邊長1mm的5個棱柱的添加劑的體積率從上面到下面進行解析時，5個棱柱的每1mm3的添加劑體積率的最大值及最小值的比值為100以下，在將所述片劑的扁平方向長度分割成3等分的各分割體中，用X射線CT顯微鏡對位於扁平方向長度的中央且位於從上面觀察的 片劑中心的邊長2mm立方體的體積率進行解析時，3個分割體的立方體的體積率的相對標準偏差為5%以下。
  4. 如申請專利範圍1至3中任一項所述的片劑，其特徵在於，所述添加劑為選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑。
  5. 如申請專利範圍1至4中任一項所述的片劑，其特徵在於，所述口服給藥用球狀吸附炭為球狀活性炭。
  6. 如申請專利範圍5所述的片劑，其特徵在於，所述球狀活性炭的平均粒徑為0.02至1mm。
  7. 一種片劑的製造方法，其特徵在於，包含：(1)將包含選自由藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、茄替膠、角叉菜膠、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、榅桲籽膠、葡甘露聚糖、共聚維酮、結蘭 膠、明膠、羅望子膠、他拉膠、葡聚糖、玉米澱粉、黃蓍膠、透明質酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、普魯蘭多糖、聚維酮、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯二醇6000、乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸交聯澱粉、刺槐豆膠、瓊脂、寒梅粉、完全預膠化澱粉、結晶纖維素甲基纖維素鈉、氧化澱粉、低取代度羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、糖類、以及糖醇類所組成的組中的黏合用添加劑的溶液噴到或滴到口服給藥用球狀吸附炭上，用黏合用添加劑覆蓋口服給藥用球狀吸附炭的製程；(2)向被覆蓋的所述口服給藥用球狀吸附炭添加溶媒，然後通過壓縮成型，獲得成型體的壓縮成型製程；以及(3)對獲得的成型體進行乾燥的製程。
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