TW201718650A - Ｐｄ－ｌ１抗體 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於結合人類漸進式細胞死亡1配位體1(PD-L1)的抗體，該等抗體可單獨及與化學療法及其他癌症療法組合用於治療實體及血液腫瘤。

Description

PD-L1抗體
本發明係關於醫藥領域。更特定而言，本發明係關於結合人類漸進式細胞死亡1配位體1(PD-L1)的抗體，該等抗體可單獨及與化學療法及其他癌症療法組合用於治療實體及血液腫瘤。
腫瘤細胞經由多種機制逃避免疫系統的偵測及排除。免疫核查點路徑用於維持自身耐受性及控制T細胞活化，但癌細胞可利用此等路徑抑制抗腫瘤反應且防止其毀壞。
PD-L1/人類漸進式細胞死亡1(PD-1)路徑為一種此類免疫核查點。人類PD-1發現於T細胞上，且PD-L1結合至PD-1可抑制T細胞增殖及細胞激素產生。PD-1/PD-L1抑制軸已被腫瘤征服，此為天然選擇性過程的一部分，在抗腫瘤免疫反應之情形下發生腫瘤演進。PD-L1亦結合B7-1(CD80)；B7-1為T細胞活化之其他負調節劑。相應地，PD-L1受到多種腫瘤類型的異常表現，且已發現腫瘤細胞上之PD-L1表現增強與許多癌症之糟糕預後相關。作為免疫活化及促炎性細胞激素產生的結果，PD-L1表現在免疫及其他細胞的腫瘤微環境中亦受到上調，進一步促成T細胞免疫抑制環境的建立。阻斷PD-L1可促進腫瘤反應T細胞之再活化，恢復其有效偵測及殺死腫瘤細胞的能力。
針對人類PD-L1的人類IgG1抗體MPDL3280A已顯示可阻斷與PD-1及B7-1的結合，且已在人類臨床試驗中加以測試(Herbst等人，Nature(2014)515：563；Cha等人，Seminars in Oncology(2015)42(3)：484；及 美國專利申請案2010/0203056)。針對人類PD-L1的人類IgG1抗體MEDI4736已顯示可阻斷與PD-1及B7-1的結合，且已在人類臨床試驗中加以測試(Ibrahim等人，Seminars in Oncology(2015)42(3)：474；及美國專利申請案2013/0034559)。
仍需要提供結合人類PD-L1且中和PD-L1與PD-1及B7-1相互作用的替代抗體。特定而言，仍需要提供以更有利屬性(諸如較好結合速率)結合的PD-L1抗體。較快結合至靶標對於醫療性抗體而言可轉變成較佳活體內活性。另外，仍需要提供較佳增強針對腫瘤之T細胞反應的PD-L1抗體，如根據對腫瘤尺寸的影響、CD3陽性T細胞的浸潤水準及在活體內模型中呈CD8陽性之T細胞的百分比所量測。
相較於已建立之腫瘤模型及未建立之腫瘤模型，本發明之某些抗體調節針對腫瘤之增強之T細胞反應，如根據腫瘤尺寸所量測。相較於某些先前技術抗體，本發明之某些抗體在模型中調節針對腫瘤之增強之T細胞反應，如根據CD3陽性T細胞浸潤所量測。
相應地，在一些實施例中，本發明提供結合人類PD-L1(SEQ ID NO：1)的抗體，其包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該輕鏈包含輕鏈可變區(LCVR)且該重鏈包含重鏈可變區(HCVR)，且其中LCVR包含分別由胺基酸序列SGSSSNIGSNTVN(SEQ ID NO：5)、YGNSNRPS(SEQ ID NO：6)及QSYDSSLSGSV(SEQ ID NO：7)組成的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，且其中HCVR包含分別由胺基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO：2)、GIIPIFGTANYAQKFQG(SEQ ID NO：3)及ARSPDYSPYYYYGMDV(SEQ ID NO：4)組成的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3。
在一些實施例中，本發明提供包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)的抗體，其中輕鏈包含輕鏈可變區(LCVR)且重鏈包含重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR具有SEQ ID NO：9中所指定之胺基酸序列，且 HCVR具有SEQ ID NO：8中所指定之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供抗體，其中LC具有SEQ ID NO：11中所指定之胺基酸序列，且HC具有SEQ ID NO：10中所指定之胺基酸序列。
在一個實施例中，本發明提供包含兩個輕鏈及兩個重鏈的抗體，其中各輕鏈具有SEQ ID NO：11中所指定之胺基酸序列，且各重鏈具有SEQ ID NO：10中所指定之胺基酸序列。
在另一個實施例中，本發明提供抗體，其中重鏈之一與輕鏈之一形成鏈間二硫鍵，且另一重鏈與另一輕鏈形成鏈間二硫鍵，且重鏈之一與另一重鏈形成兩個鏈間二硫鍵。
在另一個實施例中，本發明提供抗體，其中抗體經糖基化。
在一個實施例中，本發明提供包含DNA分子之哺乳動物細胞，該DNA分子包含編碼具有胺基酸序列SEQ ID NO：11之多肽的聚核苷酸序列及編碼具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之多肽的聚核苷酸序列，其中細胞能夠表現包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：11之輕鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之重鏈的抗體。
在另一個實施例中本發明提供一種產生抗體的方法，該抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：11之輕鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之重鏈，該方法包含在使得抗體受到表現的條件下培育本發明的哺乳動物細胞及回收經表現的抗體。
在另一個實施例中，本發明提供藉由本發明方法產生的抗體。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明的抗體及可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供治療癌症之方法，包含向有需要之患者投與有效量的本發明抗體。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，包含向有需要之患者投與有效量的本發明抗體， 其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症的方法，其中該癌症為黑色素瘤。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為肺癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為頭頸癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為胰臟癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為胃癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為腎臟癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為膀胱癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為前列腺癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為肺癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為食道癌。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症的方法，其中該癌症為軟組織肉瘤。在另一個實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該癌症為肝細胞癌。
在另一個實施例中，此等方法包含將有效量的本發明抗體與一或多種抗腫瘤藥劑以同時、分開或依序組合投與。抗腫瘤藥劑之非限制性實例包括雷莫蘆單抗(ramucirumab)、萊西單抗(necitumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、高倫替布(galunisertib)、阿貝力布(abemaciclib)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin)、多西他賽 (docetaxel)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及小紅莓、溫諾平(navelbine)、艾日布林(eribulin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、可注射懸浮液用之經太平洋紫杉醇蛋白質結合之顆粒、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡培他濱(capecitabine)、FOLFOX(甲醯四氫葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及奧沙利鉑(oxaliplatin)、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan))，及西妥昔單抗(cetuximab)。
在另一個實施例中，此等方法包含將有效量的本發明化合物與一或多種免疫腫瘤學藥劑以同時、分開或依序組合方式投與。免疫腫瘤學藥劑之非限制性實例包括納武單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、曲美單抗(tremelimumab)、優瑞路單抗(urelumab)、利瑞路單抗(lirilumab)、阿特唑單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
在一個實施例中，本發明提供用於治療的本發明抗體。在一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為黑色素瘤。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為肺癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為頭頸癌。在另一實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為結腸直腸癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為胰臟癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的 本發明抗體，其中該癌症為胃癌。在另一實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中癌症為腎臟癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為膀胱癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為前列腺癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為乳癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為卵巢癌。在另一實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為食道癌。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為軟組織肉瘤。在另一個實施例中，本發明提供用於治療癌症的本發明抗體，其中該癌症為肝細胞癌。
在另一個實施例中，本發明提供與一或多種抗腫瘤藥劑同時、分開或依序組合使用的本發明抗體。在另一個實施例中，本發明提供與一或多種選自由以下組成之群的抗腫瘤藥劑同時、分開或依序組合用於治療癌症的本發明抗體：雷莫蘆單抗、萊西單抗、奧拉單抗、高倫替布、阿貝力布、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體小紅莓、多西他賽、環磷醯胺及小紅莓、溫諾平、艾日布林、太平洋紫杉醇、可注射懸浮液用之經太平洋紫杉醇蛋白質結合之顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)，及西妥昔單抗。
在另一個實施例中，本發明提供與一或多種免疫腫瘤學藥劑同時、分開或依序組合使用的本發明抗體。在另一個實施例中，本發明提供與一或多種選自由以下組成之群的免疫腫瘤學藥劑同時、分開或依序組合用於治療癌症的本發明抗體：納武單抗、伊匹單抗、皮立珠單抗、派立珠單抗、曲美單抗、優瑞路單抗、利瑞路單抗、阿特唑單抗及德瓦魯單抗。
在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途，其中該藥劑與一或多種抗腫瘤藥劑同時、分開或依序投與。在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之用途，其中該藥劑與一或多種選自由以下組成之群的抗腫瘤藥劑同時、分開或依序投與：雷莫蘆單抗、萊西單抗、奧拉單抗、高倫替布、阿貝力布、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體小紅莓、多西他賽、環磷醯胺及小紅莓、溫諾平、艾日布林、太平洋紫杉醇可注射懸浮液用之經太平洋紫杉醇蛋白質結合的顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)，及西妥昔單抗。
在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途，其中該藥劑與一或多種免疫腫瘤學藥劑同時、分開或依序投與。在另一個實施例中，本發明提供本發明抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途，其中該藥劑與一或多種選自由以下組成之群的免疫腫瘤學藥劑同時、分開或依序投與以治療癌症：納武單抗、伊匹單抗、皮立珠單抗、派立珠單抗、曲美單抗、優瑞路單抗、利瑞路單抗、阿特唑單抗及德瓦魯單抗。
本發明抗體為經工程改造之非天然存在之多肽複合物。本發明之DNA分子為非天然存在之DNA分子，其包含編碼具有本發明抗體之多肽之一之胺基酸序列之多肽的聚核苷酸序列。
本發明抗體為IgG型抗體且具有經由鏈內及鏈間二硫鍵交聯的 「重」鏈及「輕」鏈。各重鏈包含N末端HCVR及重鏈恆定區(「HCCR」)。各輕鏈包含LCVR及輕鏈恆定區(「LCCR」)。當在某些生物系統中表現時，具有原生人類Fc序列的抗體在Fc區中發生糖基化。典型地，在抗體Fc區中，在高度保守性N-糖基化位點發生糖基化。N-聚糖典型地連接至天冬醯胺。抗體亦可以在其他位置發生糖基化。
視情況，本發明之某些抗體含有來源於人類IgG1的Fc部分。IgG1熟知可結合至Fc-γ受體家族(FcγR)之蛋白質以及C1q。與此等受體的相互作用可誘法抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。因此，視情況，本發明之某些抗體為缺乏Fc效應功能的完全人類單株抗體(IgG1，λ，無Fc)。為了獲得無Fc的IgG1抗體，必需在IgG1 Fc區之CH2區域內選擇性誘發殘基突變。將胺基酸取代L234A、L235E及G237A引入IgG1 Fc中以減少與FcγRI、FcγRIIa及FcγRIII的結合，且引入取代A330S及P331S以減少C1q介導性補體結合。
為了減少當投與人類時對免疫反應的潛在誘導，某些胺基酸可能需要回復突變以匹配抗體生殖系序列。本發明之某些抗體的可變重鏈含有E1Q及S94R突變且可變輕鏈含有T76S及A80S突變。
HCVR及LCVR區域可進一步再分成高變區(稱為互補決定區(CDR))，其散置於更保守的區域(稱為構架區(「FR」))中。各HCVR及LCVR由三個CDR及四個FR組成，其自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本文中，重鏈之三個CDR稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」且輕鏈之三個CDR稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」。CDR含有與抗原形成特異性相互作用的大部分殘基。目前抗體有三種CDR命名系統，用於描述序列。Kabat CDR定義(Kabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest，」美國國家衛生研究院(National Institutes of Health),Bethesda,Md.(1991))係基於抗體序列可變性。Chothia CDR定義(Chothia等人，「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」,Journal of Molecular Biology,196,901-917(1987)；Al-Lazikani等人，「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))係基於抗體之三維結構及CDR環之拓撲結構。除HCDR1及HCDR2之外，Chothia CDR定義與Kabat CDR定義一致。North CDR定義(North等人，「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」，Journal of Molecular Biology，406,228-256(2011))係基於大量晶體結構之親和力擴展叢集。出於本發明之目的，使用北方CDR定義。
編碼HCVR區之經分離DNA可藉由將編碼HCVR之DNA可操作地連接至編碼重鏈恆定區之另一DNA分子，來轉化成全長重鏈基因。人類以及其他哺乳動物重鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知。包含此等區域之DNA片段可藉由例如標準PCR擴增來獲得。
編碼LCVR區域之經分離DNA可藉由將編碼LCVR之DNA可操作地連接至編碼輕鏈恆定區之另一DNA分子來轉化成全長輕鏈基因。人類以及其他哺乳動物輕鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知。包含此等區域之DNA片段可藉由標準PCR擴增來獲得。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區。對於本發明之抗體而言，輕鏈恆定區較佳為λ恆定區。
本發明之聚核苷酸可在序列已可操作地連接至表現控制序列之後，表現於宿主細胞中。表現載體在宿主生物體中典型地可以游離基因體或宿主染色體DNA之整體部分形式複製。通常，表現載體含有選擇標記(例如四環素(tetracycline)、新黴素(neomycin)及二氫葉酸還原酶)以允許對經所要DNA序列轉型之彼等細胞進行偵測。
本發明抗體可容易在諸如CHO、NS0、HEK293或COS細胞之哺乳動物細胞中產生。可使用此項技術中熟知的技術培養宿主細胞。
含有所關注之聚核苷酸序列(例如編碼抗體多肽之聚核苷酸及表現控制序列)之載體可藉由熟知方法轉移至宿主細胞中，該等方法視細胞宿主類型而異。
可採用各種蛋白質純化方法且此類方法在此項技術中已知且描述於例如Deutscher，Methods in Enzymology 182：83-89(1990)及Scopes，Protein Purification：Principles and Practice，第3版，Springer，NY(1994)中。
在本發明的另一個實施例中，編碼上述者之抗體或核酸以分離形式提供。如本文所使用，術語「分離」係指蛋白質、肽或核酸不含或實質上不含細胞環境中所發現之任何其他大分子物質。如本文所用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸包含超過80%(以莫耳濃度計)，較佳超過90%且更佳超過95%之現存大分子物質。
本發明抗體或包含其之醫藥組合物可藉由非經腸途徑(例如皮下及靜脈內)投與。本發明抗體可利用醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，以單次或多次劑量，單獨投與患者。本發明醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製備(例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版(2012),A.Loyd等人，Pharmaceutical Press)且包含如本文所揭示的抗體，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
術語「治療(treating)」(或治療(treat)或「治療(treatment)」)係指減緩、中斷、遏制、緩解、中止、減少或逆轉現有症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度。
除非另外指明，否則如本文提及抗體針對人類PD-L1之親和力時所用，「結合」意指小於約1×10-6M、較佳小於約1×10-9M之KD，如 藉由此項技術中已知之常見方法所測定，包括藉由在37℃使用表面電漿子共振(SPR)生物感測器，基本上如本文所述。
「有效量」意謂研究者、醫生或其他臨床醫師正尋求之本發明抗體或包含本發明抗體之醫藥組合物的一定量，其將誘發組織、系統、動物、哺乳動物或人類之生物學或醫學反應或所要治療作用。抗體之有效量可根據因素而變，諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重以及抗體誘發個體中之所要反應之能力。有效量亦為治療學上有益作用超過抗體之任何毒性或有害影響的量。
本發明藉由以下非限制性實例進一步說明。
實例1：抗體表現及純化
重鏈及輕鏈可變區之多肽、抗體A之完整重鏈及輕鏈胺基酸序列及編碼其之核苷酸序列列舉於下文標題為「胺基酸及核苷酸序列」之章節中。另外，抗體A之輕鏈、重鏈、輕鏈可變區及重鏈可變區之SEQ ID NO顯示於表1中。
本發明之抗體包括(但不限於)基本上可如下製得且經純化之抗體A。可利用預定的最佳HC：LC載體比或編碼HC及LC之單一載體系統，用分泌抗體之表現系統短暫或穩定地轉染適當宿主細胞，諸如HEK 293或CHO。其中已分泌有抗體的經澄清培養基可以利用許多常用技術中的任一者純化。舉例而言，培養基可方便地施加至供Fab片段用的MabSelect管柱(GE Healthcare)或KappaSelect管柱(GE Healthcare)上，該管柱已利用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4))平衡。可洗滌管柱以移除非特異性結合組分。所結合的抗體可藉由例如pH梯度(諸如20mM Tris緩衝液pH 7至10mM、檸檬酸鈉緩衝液pH 3.0，或磷酸鹽緩衝鹽水pH 7.4至100mM甘胺酸緩衝液pH 3.0)溶離。抗體溶離份可藉由諸如SDS-PAGE偵測且接著可混合。視預定用途而定，視情況進一步純化。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗 體。可藉由常見技術(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換、多模式或羥基磷灰石層析)有效移除可溶性聚集物及多聚物。此等層析步驟之後的抗體純度大於95%。產物可緊接著在-70℃冷凍或可凍乾。
分析 活體內活性-WINN分析
可利用Winn分析來測試本發明抗體的活體內免疫調節活性。在Winn分析中，將人類腫瘤細胞與人類免疫細胞(同種異體)一起同時注射至免疫缺乏小鼠中，且接著隨後給與免疫調節劑。可評估免疫調節劑在模型中延遲或阻遏腫瘤生長的能力。量測腫瘤體積以確定免疫調節劑在分析中的作用且確定針對腫瘤的免疫反應是否增強。
如本文所用，2.14H9OPT為使用得自美國專利申請案2013/0034559之重鏈及輕鏈序列的人類IgG1 PD-L1抗體。如本文所用，S70為使用來自美國專利申請案2010/0203056之重鏈及輕鏈序列的人類IgG1 PD-L1抗體。就2.14H9OPT與S70而言，使重鏈與含有位於L234A、L235E、G237A、A330S及P331S之殘基變化的人類IgG1恆定區之可變區融合，以使與Fc γ受體及補體級聯有關的效應功能靜默。就2.14H9OPT與S70而言，重組蛋白質表現於哺乳動物細胞中且藉由標準ProA純化方法純化。
本發明抗體對同種異體抗原之免疫反應增強可在NCI-H292人類NSCLC異種移植模型中加以測試。第0天，將2×106個H292細胞，或2×106個H292細胞與1×106個人類PBMC於HBSS(0.2ml總體積)中之混 合物皮下植入得自Jackson Laboratories之NSG小鼠(7週齡，雌性，8-10個小鼠群組)的側腹中。第1天開始，經由腹膜內(i.p.)注射10mg/kg抗體(每週一次)來處理小鼠。監測動物健康及行為(包括梳理毛髮及步態)，每週至少兩次。
量測體重及腫瘤體積，一週兩次。第36天收集所有群組的腫瘤樣本。使用兔抗小鼠CD3抗體(對人類具有交叉反應，Abcam)對腫瘤樣品執行免疫組織化學(IHC)染色，隨後用結合HRP之二次抗兔IgG(Dako)染色。
細胞植入後的第4天開始，每週兩次使用電子測徑規量測腫瘤體積。腫瘤體積(mm3)=π/6 *長度*寬度2。抗腫瘤功效係以T/C比率表示(百分比)且如下文所概述來計算：
若幾何平均值△T>0，則利用式100△T/△C計算%T/C。△T=藥物處理組在研究最後一日時的平均腫瘤體積-藥物處理組在初始給藥日時的平均腫瘤體積；△C=對照組在研究最後一日時的平均腫瘤體積-對照組在初始給藥日時的平均腫瘤體積。另外，若△T<0，則利用式=100×△T/T初始計算回歸%。腫瘤不可量測的動物視為完全反應者(CR)且回歸>50%的腫瘤為部分反應者(PR)。
利用時間及處理之雙向重複量測變異數分析，使用SAS軟體(版本9.2)之MIXED程序分析直至第35天的腫瘤體積資料。所分析的反應為腫瘤體積的對數轉換。對數轉換為使跨越時間及處理組之變異數相等所必需的。重複量測模型的相關結構為空間冪。針對各時間點，進行處理組與對照組之預定義成對比較。
亦可藉由使用CD3染色量測CD3陽性T細胞之存在及經由Aperio掃描範圍進行分析，來分析模型腫瘤切片中的CD3陽性T細胞浸潤。IHC核影像分析係在使用者所選擇且量化其強度的彼等區域中對個別細胞之標靶色原體的核染色進行宏觀偵測。由活腫瘤面積得到三至五 個註釋且用於調整參數直至算法結果產生一致的細胞鑑別。接著保存宏觀偵測資料且進入載片以便分析。藉由Aperio軟體，以占細胞總數的百分比形式計算CD3陽性細胞%。
腫瘤體積
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，以10mg/kg給與(qw，ip)的抗體A具有良好耐受性，如根據體重及臨床觀測結果所監測。當免疫缺乏動物中不添加免疫細胞作為實驗對照組(植入肺癌細胞株H292、但不植入PBMC的小鼠)時，相較於人類IgG的處理，10mg/kg給與(qw，ip)的抗體A或2.14H9OPT處理對H-292腫瘤生長無影響。
當免疫缺乏動物中添加免疫細胞及測試抗體時，抗體A產生的結果顯著優於對照IgG，而2.14H9OPT則不然。經NCI-H292腫瘤與PBMC共植入且給與10mg/kg(qw)抗體A的小鼠產生35%之T/C，此顯著不同於經IgG處理之對照小鼠(p=0.006)。經NCI-H292腫瘤與PBMC共植入、給與10mg/kg(qw，ip)2.14H9OPT的小鼠產生54%之T/C，此與人類IgG處理的差異不顯著(P=0.102)。
CD3陽性T細胞浸潤
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，根據IHC分析，肺腫瘤細胞株H292與人類PBMC之共植入(作為對照組)使得腫瘤中存在的人類CD3 T細胞提高10%，如植入後第36天所量測；而僅植入H292細胞之動物中的CD3 T細胞提高3%。PBMC與抗體A處理(給與10mg/kg，qw，i.p.)使得人類CD3 T細胞提高13%；PBMC+抗體A處理組相較於PBMC+IgG對照組的統計顯著性具有0.021之p值。相較於經H292細胞與人類PBMC共植入之IgG處理對照組，PBMC與2.14H9OPT處理(給與10mg/kg，qw，i.p.)未提高人類CD3 T細胞浸潤百分比(2.14H9OPT組的CD3 T細胞提高9%，相對而言，對照組的CD3 T細胞提高10%)。
用PBMC達成人類化之NSG小鼠中所建立的人類腫瘤異種移植模型
可利用NCI-H827人類NSCLC異種移植模型測試本發明抗體的功效，以評估延遲或摧毀模型中之所建立腫瘤的能力。第0天，將1×107個H827細胞皮下植入NSG小鼠(7週齡，雌性，每組10隻小鼠)的側腹中。建立人類異種移植腫瘤後，第34天向小鼠中輸注(靜脈內)5×106個人類PBMC。第35天開始，小鼠每週腹膜內給與10mg/kg(3次總劑量)人類IgG或PD-L1抗體。監測動物健康及行為(包括梳理毛髮及步態)，每週至少兩次。量測體重及腫瘤體積，一週兩次。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，相較於人類IgG處理，抗體A處理使得人類化NSG小鼠中的腫瘤生長得到顯著抑制(表2)。
本發明抗體的功效亦可藉由量測NCI-H292人類NSCLC異種移植模型中針對同種異體抗原的免疫反應來測試。
第0天，將2×106個H292細胞皮下植入NSG小鼠(7週齡，雌性，每組10隻小鼠)的側腹中。建立腫瘤後，第17天向小鼠中輸注(靜脈內)10×106個人類PBMC。第18天開始，小鼠腹膜內給與10mg/kg抗體，每週3次(3次總劑量)。監測動物健康及行為(包括梳理毛髮及步態)，每週至少兩次。量測體重及腫瘤體積，一週兩次。第32-36天，處死小鼠且使用TruCountTM管分析血液中的周邊T細胞移植以評價對人類T細胞區室之周邊移植的影響，以及T細胞亞群的耗竭表型。
在基本上如此分析中所述針對每組兩隻小鼠進行的實驗中，相較於人類IgG處理組，經抗體A處理的有腫瘤小鼠顯示所改變CD4：CD8比率偏向CD8區室(表3；抗體A組之T細胞有63%為CD8，相比之下，IgG對照組為47%)。就絕對的周邊T細胞計數(CD4計數+CD8計數)而言，抗體A處理組與IgG處理組無顯著不同，但顯示血液中周邊T細胞計數高於2.14H9OPT處理組(hIgG組的血液為43×103個細胞/微升，抗體A組的血液為45×103個細胞/微升，且2.14H9OPT組的血液為10×103個細胞/微升)。
監測T細胞活化時，T細胞的PD-1含量可視為耗竭型T細胞的標誌。PD-1+ T細胞的數目少於對照組，表明T細胞活化大於PD-L1抗體。在使用每組兩隻小鼠的此項研究中，相較於IgG處理組(53% PD-1+)，發現抗體A處理組(15% PD-1+)及2.14H9OPT處理組(32% PD-1+)中的T細胞PD-1表現減少。
混合型淋巴細胞反應
本發明抗體阻斷PD-L1信號的功能可藉由量測細胞激素在T細胞活化期間的釋放來評價。若本發明抗體處理促進T細胞活化，則預期某些細胞激素(諸如IFN-γ)的含量會增加。
使用MACS珠粒(Miltennyi)自獲自健康供者的新鮮人類PBMC(AllCells)分離出CD14+單核細胞。藉由將此等單核細胞在12ml完全RPMI-1640培養基中、在1000IU/ml hGM-CSF及500IU/ml hIL-4存在 下培養4天來產生不成熟樹突狀細胞(DC)。藉由負向選擇(Milteny)而自不同健康供者的新鮮人類PBMC(AllCells)中純化CD4+ T細胞。接著將兩種類型的細胞混合於具有100μl完全AIM-V培養基之96孔盤之個別孔中，其中每孔含有1×105個CD4+ T細胞及4×103個不成熟DC(E：T=25：1)。添加100μl含有2nM人類IgG1或人類PD-L1抗體的完全AIM-V培養基，一式6份。在37℃、在5% CO2培育2天之後，收集上清液且使用ELISA套組(R&D Biosystems)量測人類IFN-γ。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A、S70或2.14H9OPT的添加各自以劑量依賴性方式增強T淋巴細胞產生IFN-γ。在最高測試濃度(33.3nM)下，相較於3.05倍(S70)及4.51倍(2.14H9OPT)，抗體A增加5.71倍。
抗體之重鏈優勢
依3.7Å及3.2Å解析度，針對兩種各別晶體解析抗體A/hPD-L1共複合物之結構。分析時，每一者均顯示抗體A之HCDR3區域直接接觸hPD-L1，而抗體A之LCDR3偏離抗原決定基。抗體A之輕鏈CDR與任一個hPD-L1域的接觸不顯著。在6Å截止範圍內，抗體A之互補位包含十八個重鏈殘基及僅七個輕鏈殘基。PD-L1/PD-1結合位點胺基酸已報導於Lin等人(2008)PNAS 105(8)：3011-3016中。抗體A之可變輕鏈在PD-L1上的接觸點不為涉及PD-L1/PD-1相互作用的胺基酸。
為了證實在晶體結構中所發現的抗體A之重鏈優勢，量測對其中抗體A之重鏈與置換抗體A輕鏈之無關輕鏈配成對之抗體之結合的影響。根據ELISA，配成對所產生之抗體與PD-L1之結合性類似抗體 A；此抗體含有的輕鏈中，在可變輕鏈CDR中均未保留抗體A互補位胺基酸。此結果表示，抗體A與PD-L1之結合幾乎完全由重鏈介導。可分析抗體A之熱力學特性，以評估重鏈優勢是否正面影響PD-L1之結合。
抗體A之熱力學特性解迴旋
抗體優先結合至標靶可成為開發醫療性抗體的關鍵。快速識別及結合標靶的抗體為醫療性抗體的所需特徵。抗體重鏈的結合優勢可意謂在結合之前需要發生的構形變化不大。
為了評估抗體A之重鏈優勢產生所需結合特徵的可能性，對PD-L1阻斷的熱力學特性進行解迴旋。針對抗體A、S70及2.14H9OPT的Fab完成熱力學研究。
將抗體A Fab、S70 Fab及2.14H9OPT Fab的重鏈及輕鏈選殖入GS載體中。根據製造商說明書，在懸浮搖瓶培養物中培育人類293-Freestyle細胞(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA)且用GS載體轉染。簡言之，允許未切割的質體DNA及293費克汀(293 fectin)複合25分鐘。將HEK 293細胞再懸浮於新鮮培養基中(渦旋以移除結塊)且隨後與DNA/費克汀(fectin)複合物合併，隨後在37℃培育。6天之後收集經過調理之上清液，且分析蛋白質表現。使用CaptureSelectTM IgG-CH1親和基質(Thermo Fisher Scientific)套組純化得自HEK 293表現上清液的所有Fabs。
藉由表面電漿子共振(SPR)進行Fabs之結合。人類PD-L1單體作為配位體於感測器晶片表面上發生的胺偶合固著係在25℃進行。抗體A-Fab、S70-Fab及2.14H9OPT-Fab各自用作分析物，且注射於經人類PDL-1單體固著的感測器晶片表面上。所有樣品分析物均以3倍連續稀釋(抗體A之起始濃度為3nM且S70與2.14H9OPT之起始濃度均9nM)、6個完全稀釋液(在中間濃度及零點進行一次雙重複)中進行。在 操作緩衝液HBS-EP(0.01M HEPES pH 7.4，0.15M NaCl，3mM EDTA，0.005% v/v界面活性劑P20)中製備樣品梯度。在四種不同溫度下重複進行結合實驗：20℃、25℃、37℃及42℃。在整個動力學實驗中，流速維持在30μl/min且全部三種Fab的結合/接觸時間為180秒。S70-Fab的解離時間為600秒且抗體A-Fab及2.14H9OPT-Fab的解離時間為420秒。解離之後，0.75M NaCl、25mM NaOH溶液使所固著的hPD-L1再生，且接著用操作緩衝液使表面穩定化30秒。2.14H9OPT-Fab、S70-Fab及抗體A-Fab的再生接觸時間連續地為18秒、24秒及30秒。使用Biacore T200評價軟體(版本3.0)分析結合動力學。資料與空白流動池參比，且將資料與1：1朗格繆爾結合模型(1：1 Langmuir binding model)擬合。
利用範特霍夫圖(Van't Hoff plots)分析hPD-L1單體與抗體A、S70及2.14H9OPT之Fab的相互作用。穩態、結合及解離為所分析的三種結合相。使用MATLAB進行線性回歸分析。全部三種Fab在全部三種結合相中的線性回歸擬合優度度量R2 0.97。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，LSMeans的史都登氏檢驗(Student's T)證明所有線性圖的斜率在統計學上彼此不同，但2.14H9OPT-Fab及抗體A-Fab的解離相線性圖除外。
就結合而言，抗體A-Fab/hPD-L1相互作用在所有複合物中具有最有利的結合相。△Son為結合度量；△Son值愈負，則相互作用愈有利。抗體A具有-26.0之△Son值，而S70及2.14H9OPT分別具有-11.7及-19.4之△Son值。此資料證明在此等條件下，抗體A與PD-L1的結合相互作用比S70及2.14H9OPT更有利。
結合動力學及親和力
使用表面電漿子共振(Biacore)，測定本發明抗體針對人類PD-L1的動力學及平衡解離常數(KD)。
本發明抗體單體作為配位體於感測器晶片表面上發生的固著係在25℃進行。可溶性人類PD-L1-Fc融合蛋白(且在一些情況下，為食蟹獼猴PD-L1-Fc融合蛋白)作為分析物以0.0123nM-9nM範圍內的濃度注射。分析係在37℃進行。各樣品的接觸時間在30μl/min下為180秒。解離時間為240-1500秒。用0.95M NaCl/25mM NaOH，以30μl/min使所固著表面再生18秒，且接著穩定化30秒。使用Biacore T200評價軟體(版本3.0)分析結合動力學。資料與空白流動池參比，且將資料與1：1結合模型擬合。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A以82pM之KD結合至人類PD-L1。
ELISA分析：抗體A結合至重組PD-L1
可利用ELISA分析來量測本發明抗體結合人類PD-L1的能力。在PD-L1結合分析中，96孔盤(Nunc)在4℃用人類PD-L1-Fc(R&D Systems)塗佈隔夜。孔用阻斷緩衝液(含有5%脫脂乾燥牛乳的PBS)阻斷2小時。孔用含有0.1% Tween-20的PBS洗滌三次。接著添加抗PD-L1抗體或對照IgG(100ul)且在室溫下培育1小時。洗滌之後，將培養盤與100μl山羊抗人類IgG F(ab')2-HRP結合物(Jackson Immuno Research)一起在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且接著與100μl 3,3',5,5'-四甲基聯苯胺一起培育。用微定量盤讀取器讀取450nm吸光度。使用GraphPad Prism 6軟體計算半最大有效濃度(EC50)。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A以0.11nM之EC50結合至人類PD-L1。在全部三種溫度條件(4℃、25℃及40℃)下經歷4週之後，抗體A保持其結合活性。抗體A針對PD-L1顯示的結合 活性類似於S70及2.14H9OPT。
流式細胞術分析：抗體A結合至細胞表面PD-L1
本發明抗體結合至細胞表面上所表現之人類PD-L1的能力可利用流式細胞術分析加以量測。MDA-MB 231細胞(PD-L1陽性人類乳腺癌細胞株)於200μl染色緩衝液中以每孔1.5×105個細胞添加至U形底96孔盤中且在4℃培育30分鐘。培養盤以1200rpm離心5分鐘且移除上清液。添加100μl抗體-生物素(自10ug/ml開始，1：4連續稀釋)。評價總共6個連續稀釋液。在4℃培育30分鐘之後，細胞用DPBS洗滌兩次。添加100μl含有5μl抗生蛋白鏈菌素-PE的偵測緩衝液。在4℃培育30多分鐘，將培養盤離心且用DPBS洗滌兩次。將細胞再懸浮於200μl DPBS中用於FACS分析。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A以劑量依賴性方式結合至MDA-MB231細胞的細胞表面PD-L1，其中EC50為0.14nM。
ELISA分析：抗體A阻斷PD-L1與PD-1的相互作用
本發明抗體阻斷PD-L1結合至PD-1的能力可利用ELISA分析加以量測。在受體-配位體阻斷分析中，將不同量的抗PD-L1抗體或對照IgG與固定量的生物素化PD-L1-Fc融合蛋白(100ng/孔)混合且在室溫下培育1小時。將混合物轉移至預塗有PD-1-Fc(1μg/ml)的96孔盤中且接著在室溫下再培育1小時。洗滌之後，添加抗生蛋白鏈菌素HRP結合物，且讀取450nm吸光度。IC50表示將PD-L1與PD-1之結合抑制50%所必需的抗體濃度。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A以0.95nM之IC50阻斷PD-L1與PD-1的相互作用。在全部三種溫度條件(4℃、25℃及40℃)下經歷4週之後，抗體A保持其阻斷活性。抗體A證明阻斷PD-L1與PD-1相互作用的能力類似於S70及2.14H9OPT。
ELISA分析：抗體A阻斷PD-L1與B7-1的相互作用
人類PD-L1亦結合至B7-1。本發明抗體阻斷PD-L1結合至B7-1的能力可利用ELISA分析加以量測。PD-L1/B7-1阻斷分析的程序類似於PD-L1/PD-1阻斷分析，但其中培養盤塗有1μg/ml B7-1-Fc(R&D Systems)。將PD-L1與PD-1之結合抑制50%所必需的抗體濃度(IC50)係使用GraphPad prism 6軟體計算。
在基本上如此分析中所述進行的實驗中，抗體A以2.4nM之IC50阻斷PD-L1與B7-1的相互作用。抗體A顯示阻斷PD-L1與B7-1受體相互作用的能力類似於S70及2.14H9OPT。
胺基酸及核苷酸序列
SEQ ID NO：1(人類PD-L1)
SEQ ID NO：2(抗體A之HCDR1) KASGGTFSSYAIS
SEQ ID NO：3(抗體A之HCDR2) GIIPIFGTANYAQKFQG
SEQ ID NO：4(抗體A之HCDR3) ARSPDYSPYYYYGMDV
SEQ ID NO：5(抗體A之LCDR1) SGSSSNIGSNTVN
SEQ ID NO：6(抗體A之LCDR2) YGNSNRPS
SEQ ID NO：7(抗體A之LCDR3) QSYDSSLSGSV
SEQ ID NO：8(抗體A之HCVR)
SEQ ID NO：9(抗體A之LCVR)
SEQ ID NO：10(抗體A之HC)
SEQ ID NO：11(抗體A之LC)
SEQ ID NO：12(抗體A之HC之DNA)
SEQ ID NO：13(抗體A之LC之DNA)
<110> 美國禮來大藥廠
<120> PD-L1抗體
<130> X20754
<150> 62/209056
<151> 2015-08-24
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 1
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<220>
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<220>
<223> 合成構築體
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<220>
<223> 合成構築體
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<211> 1359
<212> DNA
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<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 13

Claims (18)

  1. 一種結合人類PD-L1(SEQ ID NO：1)的抗體，該抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該輕鏈包含輕鏈可變區(LCVR)且該重鏈包含重鏈可變區(HCVR)，且其中該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，該等輕鏈互補決定區分別由胺基酸序列SGSSSNIGSNTVN(SEQ ID NO：5)、YGNSNRPS(SEQ ID NO：6)及QSYDSSLSGSV(SEQ ID NO：7)組成，且其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，該等重鏈互補決定區分別由胺基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO：2)、GIIPIFGTANYAQKFQG(SEQ ID NO：3)及ARSPDYSPYYYYGMDV(SEQ ID NO：4)組成。
  2. 一種包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)的抗體，其中該輕鏈包含輕鏈可變區(LCVR)且該重鏈包含重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR具有SEQ ID NO：9中所指定之胺基酸序列，且該HCVR具有SEQ ID NO：8中所指定之胺基酸序列。
  3. 如請求項2之抗體，其中該LC具有SEQ ID NO：11中所指定之胺基酸序列，且該HC具有SEQ ID NO：10中所指定之胺基酸序列。
  4. 如請求項3之抗體，其包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中各輕鏈具有SEQ ID NO：11中所指定的胺基酸序列，且各重鏈具有SEQ ID NO：10中所指定的胺基酸序列。
  5. 如請求項4之抗體，其中該等重鏈之一與該等輕鏈之一形成鏈間二硫鍵，且另一重鏈與另一輕鏈形成鏈間二硫鍵，且該等重鏈之一與另一重鏈形成兩個鏈間二硫鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗體，其中該抗體發生糖基化。
  7. 一種包含DNA分子的哺乳動物細胞，該DNA分子包含編碼具有 胺基酸序列SEQ ID NO：11之多肽的聚核苷酸序列及編碼具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之多肽的聚核苷酸序列，其中該細胞能夠表現包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：11之輕鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之重鏈的抗體。
  8. 一種用於產生抗體的方法，該抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：11之輕鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO：10之重鏈，該方法包含使如請求項7之哺乳動物細胞在可以表現該抗體的條件下培育，及回收所表現之抗體。
  9. 一種藉由如請求項8之方法產生的抗體。
  10. 如請求項1至5或9中任一項之抗體，其用於治療。
  11. 如請求項1至5或9中任一項之抗體，其用於治療癌症。
  12. 如請求項11之所用抗體，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
  13. 如請求項1至5或9中任一項之抗體，其與一或多種抗腫瘤藥劑同時、分開或依序組合用於治療癌症。
  14. 如請求項13之所用抗體，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6或9中任一項之抗體及可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種如請求項1至6或9中任一項之抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、軟組織肉瘤或肝細胞癌。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該藥劑係與一或多種抗腫瘤藥劑組合以便同時、分開或依序投與。
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