TW201643141A - 吡啶中間體的製造方法及其化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡啶中間體的製造方法。本發明涉及使用氨基甲酸銨作為氮源，製造烯胺作為中間體化合物，使其再次與其它化合物反應，製造被取代的吡啶的方法。根據本發明的方法，可以利用至少包括2個步驟的方法，以高收率和短的反應時間製造被取代的吡啶。此外，這樣的方法是在無溶劑和無催化劑條件下進行反應，因此顯示出配置效率非常高的效果。由此，在醫藥或藥學領域中，可以廣泛用於製造被取代的吡啶的領域。

Description

吡啶中間體的製造方法及其化合物
本發明涉及用於製造顯示出作為化學式5所示的香草酸受體-1（VR1或TRPV1（暫態感受器電位香草酸受體-1（transient receptor potential vanilloid-1））的拮抗劑的功效的衍生物的中間體物質的製造方法。
作為對應於化學式5的衍生物的香草酸受體是作為辣椒的辣成分的辣椒素受體（8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺）。於1997年報告了屬於非選擇性陽離子通道（non-selective cation channel）的TRP通道體系（channel family）的TRPV1分子克隆（Caterina等，1997，自然（Nature），389，816-824頁）。
這樣的TRPV1被辣椒素、樹膠脂毒素（resiniferatoxin）、熱、酸、大麻素（anandamide）、脂質代謝產物等之類的刺激啟動或致敏而在哺乳動物中作為傷害性刺激的整合器（分子整合器，molecular integrator）而起到重要的作用（Tominaga）。此外，在伴隨嚴重痛症的疾病狀態下，TRPV1蛋白質會增加。由內源性/外源性（endogenous/exogenous）刺激引起的TRPV1的啟動，不僅傳遞傷害性刺激而且在神經中使P物質（substance-P）、CGRP（降鈣素基因相關肽（Calcitonin Gene-Related Peptide））等神經肽（neuropeptide）游離而引起神經性炎症。
此外，TRPV1在分佈於胃腸道（gastrointestinal tract）的所有區域的感覺神經元中有表達，在腸易激綜合征（irritable bowel syndrome）和炎症性腸病（inflammatory bowel disease）等炎症性疾病中有高表達（Chan等，2003、Lancet，361，385-391頁；Yiangou等，2001，Lancet，357，1338-1339頁）。TRPV1的啟動會引起神經肽釋放，已知所述神經肽通過刺激感覺神經而在胃食管反流病（gastro-esophageal reflux disease、GERD）和胃十二指腸潰瘍（stomach duodenal ulcer）等胃腸道功能紊亂（gastrointestinal disorder）發病中起到決定性作用（Holzer P，2004，Eur. J. Pharmacol.，231-241頁；Geppetti等，2004，Br.J. Pharmacol.，141，1313-1320頁）。TRPV1-表達傳入神經大量分佈於氣道粘膜，支氣管過敏反應與痛覺過敏的機制非常類似。眾所周知，已知作為針對TRPV1的內源性配體（endogenous ligand）的質子和脂氧合酶（lipoxygenase）生成物是引發哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要因素（huang等，2002，Curr. Opin. Pharmacol.，235-242頁；Spina等，2002，Curr. Opin. Pharmacol，264-272頁）。
TRPV1不僅分佈於初級傳入感覺神經而且分佈於人類表皮角質細胞（human epidermal keratinocytes）（Denda等，2001，Biochem. Biophys. Res. Commun.，291，1250-1250頁；Inoue等，2002，Biochem Biophys Res Commun.，291，124-129頁），此外，傳遞皮膚刺激和瘙癢症等各種傷害性刺激和痛症，從而與由神經性/非神經性因數（neurogenic/non-neurogenic factors）引起的皮膚刺激等皮膚疾病和損傷的病因論有密切關聯。
近幾年一直收集關於TRPV1的其它作用的證據。TRPV1有可能參與通過感覺性血管活性神經肽釋放的血流/血壓調節和血漿葡萄糖濃度調節或者I型糖尿病的病因（Inoue等，Cir. Res.，2006，99，119-31頁；Razavi等，2006，Cell，127，1123-35頁；Gram等，2007，Eur. J. Neurosci.，25，213-23頁）。此外報導有，TRPV1敲除小鼠與在運動性方面沒有差異的野生型同窩仔相比少見焦慮相關行為（anxiety-related behavior）（Marsch等，2007，J. Neurosci.，27（4），832-9頁）。
以上述資訊為基礎，正在進行多種TRPV1拮抗劑的開發，已經公開了開發中的與TRPV1相關的一些專利和專利申請（Szallasi等，2007，Nat. Rev. Drug. Discov.，6，357-72頁；Appendino等，2006，藥物化學進展（Progress in Medicinal Chemistry），44，145-180頁；Rami等，2004，Drug Discovery Today；Therapeutic Strategies，1，97-104頁；Correll等，2006，Expert Opin. Ther. Patents，16，783-795頁；Kyle等，2006，Expert Opin. Ther. Patents，16，977-996頁）。
另一方面，作為公知的關於對應於化學式5的衍生物的製造方法，韓國專利公開號第10-2009-0033916號中記載了作為VR-1拮抗劑對應於化學式5的衍生物及其製造方法，具體記載了，製造肉桂醯基酸（cinnamoyl acid）後，通過與手性胺（chiral amine）進行醯胺化反應，來製造對應於化學式5的衍生物的方法。上述方法中作為核心中間體的肉桂醯基酸的製造效率對化學式5的製造效率產生影響。此外，由於上述對應於化學式5的中間體即肉桂醯基酸包含吡啶結構，因此為了有效製造作為核心中間體的肉桂醯基酸，吡啶中間體製造效率尤為重要。為了製造常規吡啶中間體，廣泛使用反應式1或2所表示的方法，但是該方法存在如下缺點：應用於大量生產時，需要長反應步驟和使用危險性高的原料。由此，製造效率降低，因非經濟的製造方法而難以應用於大量生產。此外，雖然報導有改善該方法的現有技術文獻，但是由於低純度、長反應時間和低配置效率，發生較高的費用，因此不易應用於大量生產。
於是，本發明人在吡啶中間體製造中掌握以往技術的問題並改善這些問題，改善以往技術的難點即低純度、長反應時間和低配置效率，從而完成具有高製造效率和經濟性的本發明。 [反應式1][反應式2]
本說明書中，提供有效製造為了有效製造如上所述的對應於化學式5的衍生物所需的吡啶中間體的方法。特別是，本說明書中，在這種吡啶中間體的製造中，尋找可應用于大量生產且效率高的製造方法。如上所述，為了尋找針對吡啶中間體的效率高的製造方法，利用以往未使用的氮源，在短時間內製造高收率和高純度的烯胺，從而提供有效製造吡啶中間體的方法。
本說明書中，為了實現如上所述目的，提供如下方法：使用氨基甲酸銨作為氮源，製造烯胺作為中間體化合物，使其在無溶劑的情況下進行反應，製造被取代的吡啶中間體。
根據本發明的一個方案的方法，可以利用至少包括2個步驟的方法，以高收率和短的反應時間，製造被取代的吡啶。此外，根據這種方法，改善了收率，且在無溶劑和無催化劑條件下進行反應，從而顯示出配置效率非常高的效果。
本發明的一個方案可以涉及通過下述反應式3的過程來製造具有化學式3的結構的化合物的方法 。 [反應式3]
本發明的一個方案可以涉及製造具有化學式4的結構的化合物的方法，其包括：
步驟（a），使具有化學式1的結構的化合物與氨基甲酸銨反應，製造具有化學式2的結構的烯胺（enamine）中間體化合物；以及
步驟（b），使具有化學式2的結構的中間體與具有化學式3的結構的化合物反應，製造具有化學式4的結構的化合物，
[化學式1]
[化學式2]
[化學式3]
[化學式4]
上述R1 可以為氫；C1 -C6 烷基；羥基C1 -C6 烷基；C1 -C6 鹵代烷基；C2 -C6 烯基；C2 -C6 鹵代烯基；被C1 -C2 烷氧基羰基或苯基取代的乙烯基；C2 -C6 炔基；C2 -C6 鹵代炔基；被三甲基矽烷基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 烷氧基羰基或苯基取代的乙炔基；C3 -C6 丙二烯基（allenyl）；C3 -C6 環烷基；被鹵素取代的C3 -C6 環烷基；C1 -C6 烷氧基；C3 -C6 烯氧基；C3 -C6 炔氧基；C1 -C6 鹵代烷氧基；C3 -C6 鹵代烯氧基；氰基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷硫基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷基亞磺醯基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷基磺醯基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷氧基；C1 -6 烷硫基；C1 -C6 烷基亞磺醯基；C1 -C6 烷基磺醯基；C1 -C6 鹵代烷硫基；C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基；C1 -C6 鹵代烷基磺醯基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷硫基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基亞磺醯基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基磺醯基；苄基-S（O）n1 -；C1 -C6 烷基氨基；C2 -C6 二烷基氨基；C1 -C6 烷基氨基磺醯基；二-（C1 -C6 烷基氨基）磺醯基；苄氧基；苄基；苯基；苯氧基；苯硫基；苯基亞磺醯基；苯基磺醯基；被C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵代烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代的含有苯基的基團（pheynyl-containing groups）；OS（O）n2 -R21 ；N（R23 ）-S（O）n3 -R22 ；氰基；氨基甲醯基；C1 -C4 烷氧基羰基；甲醯基；鹵素；硫氰基；氨基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷基-S（O）n4 -C1 -C4 烷基；氰基-C1 -C4 烷基；C1 -C6 烷基羰氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷氧基羰氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 硫氰基-C1 -C4 烷基；苯甲醯氧基-C1 -C4 烷基；C2 -C6 環氧乙烷基（oxiranyl）；C1 -C4 烷基氨基-C1 -C4 烷基；二-（C1 -C4 -烷基）氨基-C1 -C4 烷基；C1 -C12 烷硫基羰基-C1 -C4 烷基；甲醯基-C1 -C4 烷基；5-至10-元單環或稠合二環環系，作為所述環系，可以為芳香族環或部分飽和環，可以包含1個至4個選自氮、氧和硫中的雜原子，可以通過C1 -C4 亞烷基、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2 O-、-CH2 N（C1 -C4 烷基）-、-CH2 SO-或-CH2 SO2 -基與吡啶環結合，各環系可以包含2個以下的氧原子和硫原子，為從被C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 鹵代烯基、C3 -C6 炔基、C3 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 烯氧基、C3 -C6 炔氧基、巰基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵代烷硫基、C3 -C6 烯硫基、C3 -C6 鹵代烯硫基、C3 -C6 炔硫基、C2 -C5 烷氧基烷硫基、C3 -C5 乙醯基烷硫基、C3 -C6 烷氧基羰基烷硫基、C2 -C4 氰基烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1 -C2 烷基氨基磺醯基、二-（C1 -C2 烷基）氨基磺醯基、二-（C1 -C4 烷基）氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和苄硫基取代的單取代、二取代或三取代型環系中選擇的一種；
上述R2 可以為C1 -6 鹵代烷基；
上述R3 可以為氫或C1 -C6 烷基。
在本發明的一個方案中，上述R1 可以為氫、C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基、被鹵素取代的C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 烯氧基、C3 -C6 炔氧基、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 鹵代烯氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵代烷硫基、C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基磺醯基、C1 -C6 烷基氨基、C2 -C6 二烷基氨基、C1 -C6 烷基氨基磺醯基、苄氧基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺醯基或苯基磺醯基；
上述R2 可以為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基；
上述R3 可以為氫或C1 -C3 烷基。
在本發明的一個方案中，上述R1 可以為C1 -C6 烷基，上述R2 為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基，上述R3 可以為C1 -C3 烷基。
在本發明的一個方案中，上述R1 可以為正丙基，上述R2 可以為三氟甲基，上述R3 可以為甲基或乙基。
在本發明的一個方案中，當上述R1 為正丙基、上述R2 為三氟甲基、上述R3 為甲基時，可以為具有化學式4的結構的甲基2-丙基-6-（三氟甲基）煙酸酯。具體地說，如果R3 為甲基、R1 為丙基，則具有化學式2的結構的化合物可以為甲基丁基乙酸酯。此外，具體地說，當上述R2 為三氟甲基時，具有化學式3的結構的化合物可以為4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。
在本發明的一個方案中，上述步驟（a）可以在有機溶劑存在下進行反應。
在本發明的一個方案中，上述有機溶劑可以為選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、己酸、甲苯、苯、二甲苯和乙腈中的一種以上。具體地說，在本發明的一個方案中，上述有機溶劑可以為甲醇。
在本發明的一個方案中，上述步驟（a）是在15~30℃的溫度下將具有化學式1的結構的化合物與氨基甲酸銨攪拌30分鐘至90分鐘來進行反應的步驟。具體地說，上述攪拌溫度可以為10至30℃，具體地為15~25℃，更具體地為25℃。此外，具體地說，上述攪拌時間可以為30分鐘至90分鐘，具體地為50分鐘至70分鐘，更具體地為60分鐘。
在本發明的一個方案中，上述步驟（b）中，可以從通過步驟（a）來製造的生成物中去除有機溶劑後，在無溶劑且無催化劑的狀態下進行反應。
在本發明的一個方案中，上述步驟（b）可以為在沒有溶劑和催化劑的情況下進行反應來製造具有化學式4的結構的化合物的步驟。
根據本發明的一個方案的方法的特徵在於，如上所述，使烯胺參與的反應在無溶劑且無催化劑的狀態下進行，由此與添加溶劑或催化劑進行反應的方法相比顯示出顯著高的收率。例如，對於利用乙酸銨的方法而言，可以過量使用乙酸作為催化劑兼溶劑，在這樣的條件下製造化合物時與本發明相比收率低。此外，對於作為中間體不生成烯胺而進行合成的方法而言，可以使用甲苯作為溶劑，使用三氟乙酸作為催化劑，但這種情況下也與本發明相比收率低。因此，本發明的方法通過在無溶劑和無催化劑條件或狀態下進行反應，顯示出化合物的產率和配置效率顯著高的效果。
在本發明的一個方案中，上述步驟（b）是在70~120℃的溫度下將具有化學式2的結構的烯胺與具有化學式3的結構的化合物攪拌2小時至4小時來進行反應的步驟。
在本發明的一個方案中，上述步驟（b）的反應可以在70~120℃的溫度下攪拌2小時至4小時。具體地說，上述攪拌溫度可以為70~120℃，具體可以為70~110℃、70~100℃、70~90℃、75~85℃或78~82℃，更具體可以為80℃。此外，具體地說，上述攪拌時間可以為2小時至4小時，更具體可以為3小時。
在本發明的一個方案中，上述方法可以是獲得具有化學式4的結構的化合物的收率為70%以上的方法。具體地說，上述收率可以為60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上或99%以上，可以為100%以下、95%以下、90%以下、85%以下、80%以下、75%以下、70%以下或65%以下。
在本發明的一個方案中，步驟（a）中，可以相對於1當量的具有化學式1的結構的化合物，使0.8-1.2當量的氨基甲酸銨反應。具體地說，氨基甲酸銨相對於1當量的具有化學式1的結構的化合物的當量，可以為0.1當量以上、0.2當量以上、0.5當量以上、0.8當量以上、0.9當量以上、1.0當量以上、1.05當量以上、1.1當量以上、1.2當量以上、1.3當量以上或1.5當量以上，且可以為2.0當量以下、1.5當量以下、1.3當量以下、1.2當量以下、1.1當量以下、1.05當量以下、1.0當量以下、0.9當量以下、0.8當量以下、0.5當量以下、0.2當量以下或0.1當量以下。
本發明的一個方案可以涉及利用根據本發明的一個方案的方法製造的具有化學式4的結構的化合物。
本發明的一個方案可以涉及包括如下步驟的具有化學式4的結構的化合物的製造方法：步驟（1），將具有化學式1的結構的化合物和氨基甲酸銨混合於有機溶劑。
在本發明的一個方案中，上述方法可以在步驟（1）之後進一步包括步驟（2）：在室溫（15~25℃）下將混合的溶液攪拌後，為了去除有機溶劑而進行減壓蒸餾。
在本發明的一個方案中，上述步驟（2）中，攪拌可以實施30分鐘至90分鐘，具體為實施40分鐘至80分鐘，更具體為實施50分鐘至70分鐘，更進一步具體為實施55分鐘至65分鐘。
在本發明的一個方案中，上述步驟（2）中，減壓蒸餾可以在50℃至70℃、具體在55℃至65℃、更具體在58℃至62℃實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（2）中，減壓蒸餾可以在1torr托耳)至20torr、具體在5torr至15torr、更具體在8torr至12torr的壓力下實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（2）中，減壓蒸餾可以實施10分鐘至60分鐘，具體為實施20分鐘至40分鐘，更具體為實施25分鐘至35分鐘。
在本發明的一個方案中，上述方法可以在步驟（2）之後進一步包括步驟（3）：在蒸餾後殘留的具有化學式2的結構的烯胺中投入具有化學式3的結構的化合物並進行攪拌。
在本發明的一個方案中，上述步驟（3）中，攪拌可以在60~100℃、具體在70~90℃、更具體在75~85℃的溫度下實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（3）中，攪拌可以實施1~5小時，具體為實施2~4小時，更具體為實施2.5~3.5小時。
在本發明的一個方案中，上述方法可以在步驟（3）之後進一步包括步驟（4）：如果攪拌後反應結束，則冷卻至室溫後，進一步添加庚烷和鹽酸進行混合，從而提取有機層。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，可以冷卻至15~30℃，具體為冷卻至20~30℃，更具體為冷卻至23~27℃。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，鹽酸的濃度可以為0.1~3N(當量濃度)，具體為0.5~1.5N，更具體為0.8~1.2N。
在本發明的一個方案中，上述方法可以在步驟（4）之後進一步包括步驟（5）：將提取的有機層用水和鹽水洗滌後，放入硫酸鎂並攪拌，獲得具有化學式4的結構的化合物。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，攪拌可以實施1~20分鐘，具體為實施2~10分鐘，更具體為實施3~7分鐘。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，可以在攪拌後進一步進行過濾。具體地說，上述步驟（4）中，過濾可以利用布氏漏斗（Buchner funnel）來實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，可以在過濾後進一步實施減壓濃縮。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，減壓濃縮可以在1torr至20torr、具體在5torr至15torr、更具體在8torr至12torr的壓力下實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，減壓濃縮可以在20~60℃、具體在30~50℃、更具體在35~45℃的溫度下實施。
在本發明的一個方案中，上述步驟（4）中，減壓濃縮可以實施20~60分鐘，具體為實施30~50分鐘，更具體為實施35~45分鐘。
在本發明的一個方案中，上述步驟（2）中，減壓蒸餾可以用於去除有機溶劑。
本說明書中使用的術語是指本發明的技術領域中普通技術人員可不言自明地認識的範圍的術語，例如被取代的烷基可以是指烷基鏈中一個以上的鍵被並非氫的其它原子或其它化學式取代的烷基。
在本發明的一個方案中，丁醯乙酸甲酯（methyl butyryl acetate）也被稱為3-氧代己酸甲酯（methyl 3-oxocaproate），其Cas號(化學文摘社登記號)為30414-54-1，可以指分子量為144.17 Da(道爾頓，Dalton)的化合物。
在本發明的一個方案中，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one）的Cas號為17129-06-5，可以指分子量為168.11 Da的化合物。
在本發明的一個方案中，氨基甲酸銨（ammonium carbamate）的Cas號為1111-78-0，可以指分子量為78.07 Da的化合物。
在本發明的一個方案中，甲基2-丙基-6-（三氟甲基）煙酸酯（methyl 2-propyl-6-（trifluoromethyl）nicotinate）也可以被命名為2-丙基-6-三氟甲基-煙酸甲酯（2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinic acid methyl ester），其可以在本說明書中與INT-4交互使用，可以指分子量為247.21 Da的化合物。
以下，舉出實施例和試驗例，更具體地說明本發明的構成和效果。但是，這些實施例和試驗例是為了有助於理解本發明而僅以示例的目的提供的，本發明的範疇和範圍並不限於下述例子。
[實施例1]利用根據本發明的一個方案的方法的甲基2-丙基-6-（三氟甲基）煙酸酯的製造。
在500ml圓底燒瓶中，將丁醯乙酸甲酯（22.8g、0.158mol）（Alfa Aesar公司）和氨基甲酸銨（13.5g、0.173mol）（Sigma-Aldrich公司）與甲醇200ml混合。將混合的溶液在25℃攪拌60分鐘後，在60℃、10torr減壓蒸餾30分鐘。向蒸餾後殘留的液體（烯胺）中投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（32g、0.190mol），在80℃攪拌3小時。反應結束後，冷卻至25℃，進一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml並混合後，提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌後，放入硫酸鎂5g攪拌5分鐘，然後用布氏漏斗過濾後，在10torr、40℃下減壓濃縮40分鐘，獲得黃色液體31.2g（80%）。
這樣獲得的黃色液體的NMR結果如下：1 H NMR（400MHz、DMSO-d6）: δ8.40 （d，1H，J =1.2Hz），δ7.87（d，1H，J =1.2Hz），3.91（s、3H），3.08 ~ 3.04（m，2H），1.69 ~ 1.65 （m，2H）、0.94 ~ 0.90（t，3H，J =1.2Hz）。
[比較例1] 投入氨氣來代替氨基甲酸銨，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體3.9g（10%）。
[比較例2] [85]    投入乙酸銨來代替氨基甲酸銨，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體7.8g（20%）。
[比較例3] 不進行通過減壓蒸餾來去除甲醇的步驟，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體5.85g（15%）。 [比較例4]
在上述實施例1的過程中不生成烯胺，將丁醯乙酸甲酯（1當量）和乙酸銨（2當量）與乙酸200ml混合，在80℃攪拌3小時。之後，反應結束後，冷卻至25℃，進一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml並混合，然後提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌後，放入硫酸鎂5g並攪拌、過濾後，進行減壓濃縮，獲得黃色液體21.06g（54%）。 [比較例5]
在上述實施例1的過程中，當生成烯胺時，將丁醯乙酸甲酯（1當量）和氨氣（過量）在甲苯200ml中進行混合。之後，不進行去除甲苯溶劑的工序而是將混合的溶液在25℃攪拌4小時。之後，與三氟乙酸一起投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（1.2當量），在80℃進一步攪拌3小時。反應結束後，冷卻至25℃，進一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml並混合，從而提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌後，放入硫酸鎂5g並攪拌、過濾後，進行減壓濃縮，獲得黃色液體16.77g（43%）。
將在上述實施例和比較例的過程中製造烯胺時的反應時間、氨源的種類以及使用當量和甲基2-丙基-6-（三氟甲基）煙酸酯的收率示於下述表1。
[表1]
根據上述表1的結果可以確認到，如根據本發明的一個方案的方法那樣製造烯胺時，使用氨基甲酸銨的情況下，烯胺的製造反應時間最短，為1小時，生成物的收率也最高。
就生成物的收率而言，利用根據本發明的一個方案的方法，以80%的收率獲得INT-4，能夠以最高的收率獲得生成物。用同樣的過程進行但將氨氣和乙酸銨作為氨源的結果，生成物的收率顯示為10%和20%，由此可以確認到，將本發明的氨基甲酸銨作為氨源時，顯示出收率顯著上升的效果。
如果與根據本發明的一個方案的方法中不去除溶劑而進行實驗的比較例3的結果進行比較，則與無溶劑條件的本發明的情況相比，不去除甲醇溶劑的比較例3顯示出生成物的收率很低，為15%。由此可以確認到，如本發明那樣在無溶劑條件下進行反應時，使生成物的效率顯著上升。
此外，比較例4是使用乙酸銨作為氨源且使用乙酸作為催化劑兼溶劑的方法，相當於不另行生成烯胺而進行一種反應的例子。這樣的情況下也可以確認到，與在無溶劑和無催化劑條件下以氨基甲酸銨進行反應的本發明相比，生成物的收率顯著低。
比較例5相當於生成烯胺時在甲苯溶劑中使用氨氣、在三氟乙酸催化劑存在下使烯胺再次與4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反應的方法，這樣的情況下也可以確認到，與在無溶劑和無催化劑條件下以氨基甲酸銨進行反應的本發明相比，生成物的收率顯著低。此外，關於烯胺的生成時間，根據本發明的方法以顯著縮短的時間生成烯胺而更加經濟。
因此，就根據本發明的方法而言，即使在無催化劑和溶劑的情況下進行反應，INT-4的生成收率也顯著高於其它比較例，由此能夠以經濟且有效的方法製造高純度的INT-4。此外，使用氨基甲酸銨作為氨源的情況與其它氨源相比，製造甲基2-丙基-6-（三氟甲基）煙酸酯等吡啶中間體時，顯示出使其時間和收率顯著上升的效果，由此能夠更經濟地合成化合物。

Claims (14)

  1. 一種製造具有化學式4的結構的化合物的方法，該方法包括： 步驟（a），使具有化學式1的結構的化合物與氨基甲酸銨反應，製造具有化學式2的結構的烯胺中間體化合物；以及 步驟（b），使具有化學式2的結構的中間體與具有化學式3的結構的化合物反應，製造具有化學式4的結構的化合物， 化學式1化學式2化學式3化學式4所述R1 為氫；C1 -C6 烷基；羥基C1 -C6 烷基；C1 -C6 鹵代烷基；C2 -C6 烯基；C2 -C6 鹵代烯基；被C1 -C2 烷氧基羰基或苯基取代的乙烯基；C2 -C6 炔基；C2 -C6 鹵代炔基；被三甲基矽烷基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 烷氧基羰基或苯基取代的乙炔基；C3 -C6 丙二烯基；C3 -C6 環烷基；被鹵素取代的C3 -C6 環烷基；C1 -C6 烷氧基；C3 -C6 烯氧基；C3 -C6 炔氧基；C1 -C6 鹵代烷氧基；C3 -C6 鹵代烯氧基；氰基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷硫基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷基亞磺醯基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷基磺醯基-C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷氧基；C1 -6 烷硫基；C1 -C6 烷基亞磺醯基；C1 -C6 烷基磺醯基；C1 -C6 鹵代烷硫基；C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基；C1 -C6 鹵代烷基磺醯基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷硫基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基亞磺醯基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基磺醯基；苄基-S（O）n1 -；C1 -C6 烷基氨基；C2 -C6 二烷基氨基；C1 -C6 烷基氨基磺醯基；二-（C1 -C6 烷基氨基）磺醯基；苄氧基；苄基；苯基；苯氧基；苯硫基；苯基亞磺醯基；苯基磺醯基；被C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵代烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代的含有苯基的基團；OS（O）n2 -R21 ；N（R23 ）-S（O）n3 -R22 ；氰基；氨基甲醯基；C1 -C4 烷氧基羰基；甲醯基；鹵素；硫氰基；氨基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷基-S（O）n4 -C1 -C4 烷基；氰基-C1 -C4 烷基；C1 -C6 烷基羰氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷氧基羰基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 烷氧基羰氧基-C1 -C4 烷基；C1 -C4 硫氰基-C1 -C4 烷基；苯甲醯氧基-C1 -C4 烷基；C2 -C6 環氧乙烷基；C1 -C4 烷基氨基-C1 -C4 烷基；二-（C1 -C4 -烷基）氨基-C1 -C4 烷基；C1 -C12 烷硫基羰基-C1 -C4 烷基；甲醯基-C1 -C4 烷基；5-至10-元單環或稠合二環環系，作為所述環系，可以為芳香族環或部分飽和環，可以包含1個至4個選自氮、氧和硫中的雜原子，可以通過C1 -C4 亞烷基、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2 O-、-CH2 N（C1 -C4 烷基）-、-CH2 SO-或-CH2 SO2 -基與吡啶環結合，各環系可以包含2個以下的氧原子和硫原子，為從被C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 鹵代烯基、C3 -C6 炔基、C3 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 烯氧基、C3 -C6 炔氧基、巰基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵代烷硫基、C3 -C6 烯硫基、C3 -C6 鹵代烯硫基、C3 -C6 炔硫基、C2 -C5 烷氧基烷硫基、C3 -C5 乙醯基烷硫基、C3 -C6 烷氧基羰基烷硫基、C2 -C4 氰基烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1 -C2 烷基氨基磺醯基、二-（C1 -C2 烷基）氨基磺醯基、二-（C1 -C4 烷基）氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和苄硫基取代的單取代、二取代或三取代型環系中選擇的一種； 所述R2 為C1 -6 鹵代烷基； 所述R3 為氫或C1 -C6 烷基。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中， 所述R1 為氫、C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基、被鹵素取代的C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 烯氧基、C3 -C6 炔氧基、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 鹵代烯氧基、C1 -6 烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵代烷硫基、C1 -C6 鹵代烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵代烷基磺醯基、C1 -C6 烷基氨基、C2 -C6 二烷基氨基、C1 -C6 烷基氨基磺醯基、苄氧基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺醯基或苯基磺醯基； 所述R2 為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基； 所述R3 為氫或C1 -C3 烷基。
  3. 根據請求項2所述的方法，其中， 所述R1 為C1 -C6 烷基， 所述R2 為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基， 所述R3 為C1 -C3 烷基。
  4. 根據請求項3所述的方法，其中， 所述R1 為正丙基， 所述R2 為三氟甲基， 所述R3 為甲基或乙基
  5. 根據請求項1所述的方法，其中，所述步驟（a）在有機溶劑存在下進行反應。
  6. 根據請求項5所述的方法，其中，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、己酸、甲苯、苯、二甲苯和乙腈中的一種以上。
  7. 根據請求項6所述的方法，其中，所述有機溶劑為甲醇。
  8. 根據請求項5所述的方法，其中，所述步驟（b）中，從通過步驟（a）來製造的生成物中去除有機溶劑後，在無溶劑且無催化劑的狀態下進行反應。
  9. 根據請求項1所述的方法，其中，所述步驟（b）是以在沒有溶劑和催化劑的情況下進行反應來製造具有化學式4的結構的化合物為特徵的步驟。
  10. 根據請求項1所述的方法，其中，所述方法中，獲得具有化學式4的結構的化合物的收率為70%以上。
  11. 根據請求項1所述的方法，其中，步驟（a）中，相對於1當量的具有化學式1的結構的化合物，使0.8-1.2當量的氨基甲酸銨反應。
  12. 根據請求項1所述的方法，其中，步驟（a）是在15~30℃的溫度下將具有化學式1的結構的化合物與氨基甲酸銨攪拌50分鐘至70分鐘來進行反應的步驟。
  13. 根據請求項1所述的方法，其中，步驟（b）是在70~120℃的溫度下將具有化學式2的結構的烯胺與具有化學式3的結構的化合物攪拌2小時至4小時來進行反應的步驟。
  14. 一種具有化學式4的結構的化合物，其利用請求項1至13中任一項所述的方法來製造。
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