WO2016195174A1 - 피리딘 중간체의 제조방법 - Google Patents

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WO2016195174A1
WO2016195174A1 PCT/KR2015/010247 KR2015010247W WO2016195174A1 WO 2016195174 A1 WO2016195174 A1 WO 2016195174A1 KR 2015010247 W KR2015010247 W KR 2015010247W WO 2016195174 A1 WO2016195174 A1 WO 2016195174A1
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alkoxycarbonyl
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이기화
남현진
박미영
박영호
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(주)아모레퍼시픽
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    • C07D213/803—Processes of preparation

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing an intermediate material for preparing a derivative exhibiting efficacy as an antagonist of vanilloid receptor-1 (VR1, or transient receptor potential vanilloid-1) such as formula (5).
  • VR1 vanilloid receptor-1
  • transient receptor potential vanilloid-1 such as formula (5).
  • the vanilloid receptor a derivative of Formula 5, is a capsaicin receptor (8-methyl-N-vanylyl-6-nonenamide), which is a hot component of red pepper.
  • Molecular cloning of TRPV1 belonging to the TRP channel family of non-selective cation channels was reported in 1997 (Caterina et al., 1997, Nature, 389, 816-824). direction).
  • TRPV1s are activated or sensitized by stimuli such as capsaicin, resiniferatoxin, heat, acids, anandamides, lipid metabolites, etc. and are important as molecular integrators of harmful stimuli in mammals.
  • stimuli such as capsaicin, resiniferatoxin, heat, acids, anandamides, lipid metabolites, etc.
  • TRPV1 protein is increased in severe pain-related diseases.
  • Activation of TRPV1 by endogenous / exogenous stimulation not only results in transmission of harmful stimuli, but also in substance blood, CGRP Neuronal inflammation is caused by the release of neuropeptides, such as (Calcitonin Gene-Related Peptide).
  • TRPV1 is also expressed in sensory neurons distributed throughout the gastrointestinal tract and is highly expressed in inflammatory diseases such as irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease.
  • inflammatory diseases such as irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease.
  • Activation of TRPV1 stimulates sensory nerves and is known to play a decisive role in the development of gastrointestinal disorders such as gastro-esophageal reflux disease (GERD) and gastroduodenal ulcer.
  • GFD gastro-esophageal reflux disease
  • GSD gastro-esophageal reflux disease
  • causes Neuropeptide Release Holger P., 2004, Pharmacologic European Journal (Eur. J. Pharmacol.), P. 231-241; Geppetti et al., 2004, Pharmacologic British Journal (Br.J.
  • TRPV1-expressing afferent nerves are abundantly distributed in the airway mucosa and bronchial hyperresponsiveness is very similar in mechanism to hyperalgesia.
  • Proton and lipoxygenase products known as endogenous ligands for TRPV1, are well known to be a major factor leading to the development of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (Hwang et al., 2002; Curr. Opin. Pharmacol., Pp. 235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol., Pp. 264-272).
  • TRPV1 is distributed not only in primary afferent sensory neurons but also in human epidermal keratinocytes (Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, 1250-1250; Inoue ( Inoue et al., 2002, Biochem Biophys Res Commun., Pp. 291, 124-129), as well as the transmission of various noxious stimuli and pain, such as skin irritation and itching, by It is closely related to the etiology of skin diseases and disorders such as skin irritation.
  • TRPV1 may be involved in blood flow / blood pressure regulation and plasma glucose concentration regulation through sensory vascular functional neuropeptide release or in the pathogenesis of type 1 diabetes (Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, 119-31; Rajabi; (Razavi et al., 2006, Cell, 127, pp. 1123-35; Gram et al., 2007, Eur. J. Neurosci., 25, 213-23).
  • TRPV1 knockout mice are reported to exhibit less anxiety-related behavior than wild-type litters with no differences in motility (Marsch et al., 2007, J. Neurosci., 27 (4). , 832-9).
  • TRPV1 antagonists are under development, and several patents and patent applications related to the TRPV1 under development have been disclosed (Szallasi et al., 2007, Nature Review Rev. Drug. Discov). ., 6, pp. 357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, pp. 44, 145-180; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today (Drug). Discovery Today; Therapeutic Strategies, 1, 97-104; Correll et al., 2006, Expert Opin.Ther. Patents, 16, 783-795; Kyle et al., 2006, Expert Opin Ther.Patents, 16, pp. 977-996).
  • Korean Patent Publication No. 10-2009-0033916 describes a derivative corresponding to the formula (5) and its preparation method as a VR-1 antagonist, specifically To prepare a cinnamoyl acid and then to a derivative corresponding to the formula (5) through amidation reaction with chiralamine.
  • the production efficiency of cinnamoyl acid which is a key intermediate in the method, affects the production efficiency of Chemical Formula 5.
  • the cinnamoyl acid as an intermediate corresponding to Formula 5 includes a pyridine structure, the efficiency of pyridine intermediate preparation is important for efficiently preparing the cinnamoyl acid as a core intermediate.
  • the present inventors have identified the problems of the prior art in the preparation of pyridine intermediates and improved them to complete the present invention having high manufacturing efficiency and economic efficiency by improving low purity, long reaction time and low batch efficiency, which are difficulties of the prior art. .
  • the present specification is to provide a method for efficiently preparing the pyridine intermediate required to efficiently prepare a derivative corresponding to the formula (5).
  • the present specification seeks to find a production method capable of high volume and high efficiency in the production of such pyridine intermediates.
  • a nitrogen source that has not been used in the past to produce a high yield and high purity of the enamine in a short time to find a high efficiency method for the pyridine intermediates as described above do.
  • Korean Patent Application No. 10-2015-0079802 filed on June 5, 2015, is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.
  • this application claims the benefit of Korean Patent Application No. 10-2015-0079802, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • the present specification provides a method for preparing a substituted pyridine intermediate by preparing an enamine as an intermediate compound using an ammonium carbamate as a nitrogen source and reacting it without a solvent.
  • the method according to an aspect of the present invention it is possible to prepare a substituted pyridine in high yield and short reaction time by a method consisting of at least two steps.
  • the yield is improved and the batch efficiency is very high as the reaction proceeds under the solvent-free and catalyst-free conditions.
  • the present invention may relate to a method of preparing a compound having the structure of Formula 3 through the process of Scheme 3 below.
  • the present invention provides a method for producing a compound having a structure of formula (4),
  • R 1 is hydrogen; C 1 -C 6 alkyl; Hydroxy C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 haloalkyl; C 2 -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 haloalkenyl; Vinyl substituted with C 1 -C 2 alkoxycarbonyl or phenyl; C 2 -C 6 alkynyl; C 2 -C 6 haloalkinyl; Ethynyl substituted with trimethylsilyl, hydroxyl, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl or phenyl; C 3 -C 6 allenyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; C 3 -C 6 cycloalkyl substituted with halogen; C 1 -C 6 alkoxy; C 3 -C 6 alkenyloxy; C 3 -C 6 alkynyloxy; C 1 -C 6 haloalkoxy; C 3 -
  • R 2 is C 1-6 halo alkyl
  • R 3 may be hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 halo-alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by alkyl, halogen C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyl-yloxy, C 3 -C 6 alkynyl-yloxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo-alkenyl-yloxy, C 1 - 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl , C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1
  • R 2 is trifluoromethyl, difluorochloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, or difluoromethyl;
  • R 3 may be hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is trifluoromethyl, difluorochloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, or difluoromethyl
  • R 3 may be C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1 is n-propyl; R 2 is trifluoromethyl; R 3 may be methyl or ethyl.
  • R 1 when R 1 is n-propyl, R 2 is trifluoromethyl, and R 3 is methyl, methyl 2-propyl-6- (trifluoro Romethyl) nicotinate.
  • R 3 when R 3 is methyl and R 1 is propyl, the compound having the structure of Formula 2 may be methyl butyryl acetate.
  • R 2 when R 2 is trifluoromethyl, the compound having the structure of Chemical Formula 3 may be 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one.
  • step (a) may be to react under an organic solvent.
  • the organic solvent is one or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, hexane, toluene, benzene, xylene and acetonitrile Can be.
  • the organic solvent may be methanol.
  • step (a) may be a step of reacting the compound having the structure of Formula 1 with ammonium carbamate by stirring for 30 to 90 minutes at a temperature of 15 ⁇ 30 °C.
  • the stirring temperature may be 10 to 30 ° C, more specifically 15 to 25 ° C, more specifically 25 ° C.
  • the stirring time may be 30 minutes to 90 minutes, more specifically 50 minutes to 70 minutes, more specifically 60 minutes.
  • step (b) may be to react in a solvent-free and catalyst-free state after removing the organic solvent from the product prepared by step (a).
  • step (b) may be a step characterized in that the compound having a structure of formula (4) by reacting without a solvent and a catalyst.
  • the method according to an aspect of the present invention is characterized by showing a significantly higher yield than the method of adding a solvent or a catalyst by reacting the reaction with the enamine in the solvent-free and catalyst-free state as described above do.
  • acetic acid may be used as a catalyst and a solvent, but the preparation of the compound under such conditions has a lower yield than the present invention.
  • toluene may be used as a solvent and trifluoroacetic acid may be used as a catalyst in the case of synthesis without generating enamine as an intermediate, but in this case, the yield is lower than that of the present invention. Therefore, the method of the present invention exhibits a remarkably high effect of obtaining and batching efficiency of the compound as the reaction proceeds in a solvent-free and non-catalyst condition or state.
  • step (b) is a step of reacting the reaction of the enamine having the structure of Formula 2 and the compound having the structure of Formula 3 by stirring for 2 to 4 hours at a temperature of 70 ⁇ 120 °C Can be.
  • the reaction of step (b) may be to stir for 2 to 4 hours at a temperature of 70 ⁇ 120 °C.
  • the stirring temperature may be 70 ⁇ 120 °C, specifically 70 ⁇ 110 °C, 70 ⁇ 100 °C, 70 ⁇ 90 °C, 75 ⁇ 85 °C, or may be 78 ⁇ 82 °C, more specifically 80 °C Can be.
  • the stirring time may be specifically 2 hours to 4 hours, more specifically may be 3 hours.
  • the method may be a method of yielding 70% or more to obtain a compound having the structure of formula (4).
  • the yield may be at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, or at least 99% and at most 100%, 95%.
  • step (a) may be a reaction of 0.8-1.2 equivalents of ammonium carbamate to 1 equivalent of the compound having the structure of Formula 1.
  • the equivalent of ammonium carbamate to 1 equivalent of the compound having the structure of Formula 1 is 0.1 equivalent or more, 0.2 equivalent or more, 0.5 equivalent or more, 0.8 equivalent or more, 0.9 equivalent or more, 1.0 equivalent or more, 1.05 equivalent or more, 1.1 equivalent At least 1.2 equivalents, at least 1.3 equivalents, or at least 1.5 equivalents, at most 2.0 equivalents, at most 1.5 equivalents, at most 1.3 equivalents, at most 1.2 equivalents, at most 1.1 equivalents, at most 1.05 equivalents, at most 1.0 equivalents, at most 0.9 equivalents, at most 0.8 equivalents , 0.5 equivalent or less, 0.2 equivalent or less, or 0.1 equivalent or less.
  • the present invention may relate to a compound having a structure of Formula 4 prepared by a method according to an aspect of the present invention.
  • the present invention may be directed to a method for preparing a compound having a structure of Formula 4, comprising the following steps:
  • the method may further include a step of distilling under reduced pressure to remove the organic solvent after stirring (2) the mixed solution after step (1) at room temperature (15 ⁇ 25 °C) Can be.
  • the stirring in the step (2) is stirred for 30 minutes to 90 minutes, more specifically 40 minutes to 80 minutes, more specifically 50 minutes to 70 minutes, more specifically 55 minutes to 65 minutes It may be.
  • the vacuum distillation in the step (2) may be carried out at 50 °C to 70 °C, more specifically 55 °C to 65 °C, more specifically 58 °C to 62 °C.
  • the distillation under reduced pressure in step (2) may be carried out at a pressure of 1 tor to 20 torr, specifically 5 tor to 15 tor, more specifically 8 tor to 12 torr.
  • the distillation under reduced pressure in step (2) may be performed for 10 minutes to 60 minutes, specifically 20 minutes to 40 minutes, more specifically 25 minutes to 35 minutes.
  • the method may further comprise the step (2) after the step (3) of the compound having the structure of formula (3) to the enamine having the structure of formula (2) remaining after distillation and stirring. have.
  • the stirring in the step (3) may be carried out at 60 ⁇ 100 °C, more specifically 70 ⁇ 90 °C, more specifically 75 ⁇ 85 °C.
  • the stirring in the step (3) may be performed for 1 to 5 hours, more specifically 2 to 4 hours, more specifically 2.5 to 3.5 hours.
  • the method further comprises the step of (3) after the reaction after stirring (4) after the reaction is terminated and cooled to room temperature and further added heptane and hydrochloric acid and mixed, and extracting the organic layer Can be.
  • the cooling in the step (4) may be to cool to 15 ⁇ 30 °C, more specifically 20 ⁇ 30 °C, more specifically 23 ⁇ 27 °C.
  • the hydrochloric acid in the step (4) may be a concentration of 0.1 ⁇ 3N, more specifically 0.5 ⁇ 1.5N, more specifically 0.8 ⁇ 1.2N.
  • the method further comprises the step (5) after washing the extracted organic layer with water and brine after step (4), and then added with magnesium sulfate to obtain a compound having the structure of formula 4 by stirring can do.
  • the stirring in the step (4) may be performed for 1 to 20 minutes, more specifically 2 to 10 minutes, more specifically 3 to 7 minutes.
  • step (4) may further perform filtration after stirring. Specifically, the filtration in the step (4) may be performed with a Buchner funnel.
  • step (4) may be further carried out under reduced pressure after filtration.
  • the concentration under reduced pressure in step (4) may be carried out at a pressure of 1 tor to 20 torr, specifically 5 tor to 15 torr, more specifically 8 tor to 12 torr.
  • the concentration under reduced pressure in step (4) may be carried out at a temperature of 20 ⁇ 60 °C, more specifically 30 ⁇ 50 °C, more specifically 35 ⁇ 45 °C.
  • the concentration under reduced pressure in step (4) may be performed for 20 to 60 minutes, more specifically 30 to 50 minutes, more specifically 35 to 45 minutes.
  • the step distillation in the step (2) may be to remove the organic solvent.
  • substituted alkyl is an atom in which at least one bond in the alkyl chain is other than hydrogen. Or may be substituted with another formula.
  • methyl butyryl acetate is also called methyl 3-oxocaproate, Cas number 30414-54-1, molecular weight is 144.17 Da It may mean.
  • 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one ) May refer to a compound having Cas number 17129-06-5 and a molecular weight of 168.11 Da.
  • ammonium carbamate may be a compound having a Cas number of 1111-78-0 and a molecular weight of 78.07 Da.
  • methyl 2-propyl-6- (trifluoromethyl) nicotinate is 2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinate. It may also be referred to as 2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinic acid methyl ester, which may be used interchangeably with INT-4 herein and may mean a compound having a molecular weight of 247.21 Da. have.
  • methylbutyryl acetate (22.8 g, 0.158 mol) (alpha) and ammonium carbamate (13.5 g, 0.173 mol) (Sigma Aldrich) were mixed in 200 ml of methanol.
  • the mixed solution was stirred at 25 ° C. for 60 minutes and then distilled under reduced pressure at 60 ° C. and 10 torr for 30 minutes.
  • 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 32 g, 0.190 mol was added to the remaining liquid (enamine) after distillation, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Example 2 In the process of Example 1, methylbutyryl acetate (1 equivalent) and ammonia gas (excess) were mixed in 200 ml of toluene during the production of enamine. Then, the mixed solution was stirred at 25 ° C. for 4 hours without performing the process of removing the toluene solvent. Then 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (1.2 equiv) was added together with trifluoroacetic acid and further stirred at 80 ° C. for 3 hours. After the reaction was completed, the mixture was cooled to 25 ° C., 300 ml of heptane and 300 ml of 1N hydrochloric acid were added, mixed, and the organic layer was extracted. The extracted organic layer was washed with 400 ml of water and 400 ml of saturated brine, 5 g of magnesium sulfate was added thereto, stirred, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow liquid 16.77 g (43%).
  • the production reaction time of the enamine is the shortest as 1 hour, the yield of the product The highest one could be confirmed.
  • INT-4 was obtained in the yield of 80% to obtain the product in the highest yield. Proceeding from the same process, but the ammonia source with ammonia gas and ammonium acetate yielded a product yield of 10 and 20%, through which the ammonia source with the ammonium carbamate of the present invention significantly increased the yield. The effect was confirmed.
  • Comparative Example 3 did not remove the methanol solvent compared to the case of the present invention that is a solvent-free condition of the product The yield was very low, 15%. Therefore, it was confirmed that the progress of the reaction under the solvent-free conditions as in the present invention significantly increased the efficiency of the product.
  • the yield of the production of INT-4 is significantly higher than that of the other comparative examples.
  • using ammonium carbamate as an ammonia source significantly reduces the time and yield in preparing pyridine intermediates, such as methyl 2-propyl-6- (trifluoromethyl) nicotinate, compared to other ammonia sources. Synergistic effect, which will allow the synthesis of compounds more economically.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 명세서는 암모니움 카바메이트를 질소 소스로 사용하여 엔아민을 중간체 화합물로 제조하고, 이를 다시 다른 화합물과 반응시켜 치환된 피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서의 방법에 따르면 적어도 2단계로 이루어진 방법에 의하여 높은 수율과 짧은 반응 시간에 치환된 피리딘을 제조할 수 있다. 또한 이러한 방법에 따르면 무용매 및 무촉매 조건 하에서 반응을 진행하는 것이므로 배치 효율이 매우 높은 효과를 나타낸다. 그러므로, 의약 또는 약학 분야에 있어서, 치환된 피리딘을 제조하는 분야에서 널리 사용될 수 있다.

Description

피리딘 중간체의 제조방법
본 발명은 화학식 5와 같은 바닐로이드 수용체-1(VR1, 또는 TRPV1(transient receptor potential vanilloid-1)의 길항제로서의 효능을 나타내는 유도체를 제조하기 위한 중간체 물질의 제조방법에 관한 것이다.
Figure PCTKR2015010247-appb-I000001
화학식 5에 해당하는 유도체인 바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신 수용체(8-메틸-N-바닐일-6-노넨아마이드)이다. 비선택성 양이온 채널(non-selective cation channel)의 TRP 채널계(channel family)에 속하는 TRPV1의 분자 클로닝이 1997년에 보고되었다(카테리나(Caterina) 등,1997, 네이처(Nature), 389, 816-824쪽).
이러한 TRPV1은 캡사이신, 레시니페라톡신(resiniferatoxin), 열, 산, 아난다마이드 (anandamide), 지질 대사 산물 등과 같은 자극으로 활성화되거나 또는 감작되어 포유동물에 있어서 유해한 자극의 통합자 (molecular integrator)로서 중요한 역할을 한다(토미나가(Tominaga). 또한 심한 통증 수반 질환 상태에서 TRPV1 단백질이 증가된다. 내인성/외인성(endogenous/exogenous) 자극에 의한 TRPV1의 활성화는 유해한 자극 전달뿐만 아니라 신경에서 서브스턴스 피, CGRP(칼시토닌 유전자 연관 펩타이드 (Calcitonin Gene-Related Peptide))와 같은 뉴로펩타이드(neuropeptide)를 유리시킴으로써 신경성 염증을 일으킨다.
또한 TRPV1은 위장계(gastrointestinal tract)의 전 영역에 분포되어 있는 감각 뉴런에 발현되어 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 같은 염증성 질환에서 높게 발현된다(찬(Chan) 등, 2003, 란셋(Lancet), 361, 385-391쪽; 양고우(Yiangou) 등, 2001, Lancet, 357, 1338-1339쪽). TRPV1의 활성화는 감각 신경을 자극하여 위-식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease, GERD) 및 위-십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer)과 같은 위장 장해(gastrointestinal disorder)발병에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는 뉴로 펩타이드 방출을 야기한다(홀저 피, 2004, 파마콜로지 유러피안 저널(Eur. J. Pharmacol.), 231-241쪽; 게페티(Geppetti) 등, 2004, 파마콜로지 브리티시 저널(Br.J. Pharmacol.), 141, 1313-1320쪽). TRPV1-발현 구심성 신경은 기도 점막에 풍성하게 분포되어 있으며, 기관지 과민반응은 통각과민과 메커니즘이 매우 유사하다. TRPV1에 대한 내인성 리간드 (endogenous ligand)로서 알려진 프로톤 및 리폭시지나아제(lipoxygenase) 생성물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 발병을 초래하는 주요 요인으로 잘 알려져 있다(황 등, 2002,　파마콜로지 최신 오피니언(Curr. Opin. Pharmacol.)235-242쪽; 스피나(Spina) 등, 2002,　Curr. Opin. Pharmacol. 264-272쪽).
TRPV1은 일차 구심성 감각 신경뿐만 아니라 인간 표피 각질 형성 세포(human epidermal keratinocytes)에 분포되어 있고(덴다(Denda) 등, 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, 1250-1250쪽; 이노우에(Inoue) 등, 2002, Biochem Biophys Res Commun., 291, 124-129쪽), 또한 피부 자극과 가려움증과 같은 다양한 유해성 자극 및 통증을 전달함으로써 신경성/비신경성 인자(neurogenic/non-neurogenic factors)로 인한 피부자극과 같은 피부 질환 및 장해의 병인론과 밀접한 관련이 있다.
최근 몇 년 동안 TRPV1의 다른 역할에 대한 증거가 수집되고 있다. TRPV1은 감각 혈관 작용성 뉴로펩타이드 방출을 통한 혈류/혈압 조절 및 혈장 글루코오스 농도 조절 또는 제1형 당뇨병 병인에 관여되어 있을 수 있다(이노우에 등, Cir. Res., 2006, 99,119-31쪽; 라자비(Razavi) 등, 2006, 셀(Cell), 127, 1123-35쪽; 그램(Gram) 등, 2007, Eur. J. Neurosci., 25, 213-23쪽). 또한, TRPV1 넉아웃 생쥐는 운동성에서 차이가 없는 야생형 한 배 새끼보다 불안 관련 행동(anxiety-related behavior)을 덜 보이는 것으로 보고되고 있다(마쉬(Marsch) 등, 2007, J. Neurosci., 27(4),832-9쪽).
상술한 정보를 바탕으로 다양한 TRPV1 길항제 개발이 진행중이며, 개발 중인 TRPV1과 관련된 몇몇 특허와 특허출원이 공개되어 있다(살라시(Szallasi) 등, 2007, 네이쳐 리뷰 드러그 디스커버리(Nat. Rev. Drug. Discov.), 6, 357-72쪽; 아펜디노(Appendino) 등, 2006, 의약 화학의 진전(Progress in Medicinal Chemistry), 44, 145-180쪽; 라미(Rami) 등, 2004, 드러그 디스커버리 투데이(Drug Discovery Today); 치료 방침(Therapeutic Strategies), 1, 97-104쪽; 코렐(Correll) 등, 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, 783-795쪽; 카일(Kyle) 등, 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, 977-996쪽).
한편, 화학식5에 해당하는 유도체에 대한 공지된 제조방법으로서, 대한민국특허 공개번호 제10-2009-0033916호는, VR-1 길항제로서 화학식5에 해당하는 유도체 및 이의 제조방법을 기재하고 있으며, 구체적으로 신나모일 산을 제조한 후 키랄아민과 아미드화 반응을 통해서 화학식5에 해당하는 유도체를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 상기 방법에서 핵심중간체인 신나모일 산의 제조 효율성이 화학식 5의 제조 효율성에 영향을 미친다. 또한 상기 화학식 5에 해당하는 중간체인 신나모일 산은 피리딘 구조를 포함하고 있어 핵심 중간체인 신나모일 산을 효율적으로 제조하기 위해서는 피리딘 중간체 제조의 효율성이 중요하다. 일반적인 피리딘 중간체를 제조하기 위해서는 반응식 1 또는 2에 나타내는 방법이 넓게 쓰이기는 하지만 이는 대량생산에 적용하기에는 긴 반응단계와 위험성이 높은 원료를 사용해야 하는 단점이 있다. 이에 따라 제조 효율성이 떨어지고 비경제적인 제조방법으로 인해서 대량생산적용이 어렵다. 또한 이를 개선한 선행문헌이 보고 되어 있지만 낮은 순도, 긴 반응시간 및 낮은 배치효율성 때문에 비교적 높은 비용이 발생하여 대량생산 적용이 쉽지 않다
이에 본 발명자는, 피리딘 중간체 제조에 있어서 종래기술의 문제점들을 파악하고 이를 개선하여 종래기술의 난점인 낮은 순도, 긴 반응시간 및 낮은 배치효율을 개선하여 높은 제조 효율성 및 경제성을 가지는 본 발명을 완성하였다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000002
[반응식 2]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000003
본 명세서는 상기와 같은 화학식 5에 해당하는 유도체를 효율적으로 제조하기 위해서 필요한 피리딘 중간체를 효율적으로 제조하기 위한 방법을 제공하고자 한다. 특히, 본 명세서는 이러한 피리딘 중간체의 제조에 있어서 대량생산 적용에 가능하고 효율성이 높은 제조방법을 찾고자 하였다. 상기와 같이 피리딘 중간체에 대한 효율성이 높은 제조방법을 찾기 위해서 기존에 사용되지 않은 질소 소스를 활용하여 짧은시간 내에 높은 수율과 높은 순도의 엔아민을 제조하여 피리딘 중간체를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
2015년 6월 5일에 출원된 한국 특허 출원번호 10-2015-0079802호는 모든 목적으로서 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 본 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 한국 특허 출원번호 10-2015-0079802호의 이익을 주장한다.
본 명세서는 상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 암모니움 카바메이트를 질소 소스로 사용하여 엔아민을 중간체 화합물로 제조하고, 이를 용매없이 반응시켜 치환된 피리딘 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 방법에 의하면, 적어도 2단계로 이루어진 방법에 의하여 높은 수율과 짧은 반응 시간에 치환된 피리딘을 제조할 수 있다. 또한 이러한 방법에 따르면 수율이 개선되었으며 무용매 및 무촉매 조건 하에서 반응을 진행하는 것으로서 배치 효율이 매우 높은 효과를 나타낸다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 하기 반응식 3의 과정을 통하여 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것일 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000004
본 발명은 일측면에 있어서, 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 암모니움 카바메이트를 반응시켜 화학식 2의 구조를 가지는 엔아민(enamine) 중간체 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 2의 구조를 가지는 중간체와 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 반응시켜 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 방법에 관한 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000005
[화학식 2]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000006
[화학식 3]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000007
[화학식 4]
Figure PCTKR2015010247-appb-I000008
상기 R1은 수소; C1-C6알킬; 하이드록시 C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C2-C6알켄일; C2-C6할로알켄일; C1-C2알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 비닐; C2-C6알킨일; C2-C6할로알킨일; 트리메틸실릴,하이드록실, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 에티닐; C3-C6알렌일(allenyl); C3-C6사이클로알킬; 할로겐으로 치환된 C3-C6사이클로알킬; C1-C6알콕시; C3-C6알켄일옥시; C3-C6알킨일옥시; C1-C6할로알콕시; C3-C6할로알켄일옥시; 시아노-C1-C4알콕시; C1-C4알콕시-C1-C4알콕시; C1-C4알킬티오-C1-C4알콕시; C1-C4알킬설피닐-C1-C4알콕시; C1-C4알킬설포닐-C1-C4알콕시; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알콕시; C1-6알킬티오; C1-C6알킬설피닐; C1-C6알킬설포닐; C1-C6할로알킬티오; C1-C6할로알킬설피닐; C1-C6할로알킬설포닐; C1-C4알콕시카르보닐- C1-C4알킬티오; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알킬설피닐; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알킬설포닐; 벤질-S(O)n1-; C1-C6알킬아미노; C2-C6디알킬아미노; C1-C6알킬아미노설포닐; 디-(C1-C6알킬아미노)설포닐; 벤질옥시; 벤질; 페닐; 페녹시; 페닐티오; 페닐설피닐; 페닐설포닐; 및 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 치환된 페닐함유기(pheynyl-containing groups); OS(O)n2-R21; N(R23)-S(O)n3-R22; 시아노; 카르바모일; C1-C4알콕시카르보닐; 포르밀; 할로겐; 티오시아나토; 아미노; C1-C4알콕시-C1-C4알킬; C1-C4알킬-S(O)n4-C1-C4알킬; 시아노-C1-C4알킬; C1-C6알킬카르보닐옥시-C1-C4알킬; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4 알킬; C1-C4알콕시카르보닐옥시-C1-C4알킬; C1-C4티오시아나토-C1-C4알킬; 벤조일옥시-C1-C4알킬; C2-C6옥시란일(oxiranyl); C1-C4알킬아미노-C1-C4알킬; 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4알킬; C1-C12알킬티오카르보닐-C1-C4알킬; 포르밀-C1-C4알킬; 5- 내지 10-원자 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 고리 시스템으로서, 방향족 또는 부분적으로 포화된 것일 수 있고, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고, C1-C4알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2N(C1-C4알킬)-, -CH2SO-, 또는 -CH2SO2-기를 통하여 피리딘 고리에 결합될 수 있으며, 각 고리 시스템이 2개 이하의 산소 원자 및 황 원자를 포함할 수 있고, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6알켄일, C3-C6할로알켄일, C3-C6알킨일, C3-C6할로알킨일, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6알켄일옥시, C3-C6알킨일옥시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C3-C6알켄일티오, C3-C6할로알켄일티오, C3-C6알킨일티오, C2-C5알콕시알킬티오, C3-C5아세틸알킬티오, C3-C6알콕시카르보닐알킬티오, C2-C4cyano알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C2알킬아미노설포닐, 디-(C1-C2알킬)아미노설포닐, 디-(C1-C4알킬)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 벤질티오로 치환된 모노-, 디- 또는 트리 치환형 고리 시스템으로 구성된 군으로부터 선택된 하나이며;
상기 R2는 C1-6 할로 알킬이며;
상기 R3는 수소 또는 C1-C6알킬일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 R1은 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6할로알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6할로알킨일, C3-C6사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C6알켄일옥시, C3-C6알킨일옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알켄일옥시, C1-6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬티오, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6할로알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, 벤질옥시, 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 또는 페닐설포닐이며;
상기 R2는트리플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 또는 디플루오로메틸이며; 상기 R3는 수소 또는 C1-C3알킬일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 R1은 C1-C6알킬이고; 상기 R2는 트리플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 또는 디플루오로메틸이며; 상기 R3는 C1-C3알킬일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 R1은 n-프로필이고; 상기 R2는 트리플루오로메틸이고; 상기 R3는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 R1이 n-프로필이고, 상기 R2가 트리플루오로메틸이고, 상기 R3가 메틸인 경우 화학식 4의 구조를 가지는 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트일 수 있다. 구체적으로 R3이 메틸이고 R1가 프로필이면 화학식 2의 구조를 가지는 화합물은 메틸 부티릴 아세테이트일 수 있다. 또한, 구체적으로 상기 R2가 트리플루오로메틸인 경우 화학식 3의 구조를 가지는 화합물은 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (a)단계는 유기용매 하에서 반응시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, 헥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (a)단계는 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 암모늄 카바메이트를 15~30℃의 온도에서 30분 내지 90분 동안 교반하여 반응시키는 단계일 수 있다. 구체적으로 상기 교반 온도는 10 내지 30℃ 일 수 있으며, 더 구체적으로 15~25℃, 더 구체적으로 25℃일 수 있다. 또한 구체적으로 상기 교반 시간은 30분 내지 90분일 수 있으며, 더 구체적으로 50분 내지 70분, 더 구체적으로 60분 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (b)단계는 (a)단계에 의해 제조된 생성물에서 유기용매를 제거한 뒤 무용매 및 무촉매 상태에서 반응시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (b)단계는 용매와 촉매 없이 반응시켜 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 단계일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 방법은 상기와 같이 엔아민이 참여하는 반응을 무용매 및 무촉매 상태에서 반응시키는 것에 의하여 용매 또는 촉매를 첨가하여 반응시키는 방법에 비해 현저하게 높은 수율을 나타내는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 암모니움 아세테이트를 이용하는 방법의 경우 아세트산을 촉매 겸 용매로 과량 사용할 수 있으나, 이러한 조건에서 화합물을 제조하는 것은 본 발명에 비하여 수율이 낮다. 또한, 중간체로서 엔아민을 생성하지 않고 합성하는 방법의 경우 용매로 톨루엔, 촉매로서 트리플루오로 아세트산을 사용할 수 있으나, 이러한 경우에도 본 발명에 비하여 수율이 낮다. 따라서, 본 발명의 방법은 무용매 및 무촉매 조건 또는 상태에서 반응을 진행하는 것으로서 화합물의 수득 효율과 배치 효율이 현저하게 높은 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (b)단계는 화학식 2의 구조를 가지는 엔아민과 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 70~120℃의 온도에서 2시간 내지 4시간 동안 교반하여 반응시키는 단계일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (b)단계의 반응은 70~120℃의 온도에서 2시간 내지 4시간 동안 교반하는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 교반 온도는 70~120℃ 일 수 있으며, 구체적으로 70~110℃, 70~100℃, 70~90℃, 75~85℃, 또는 78~82℃일 수 있으며, 더 구체적으로 80℃일 수 있다. 또한, 구체적으로 상기 교반 시간은 2시간 내지 4시간일 수 있으며, 더 구체적으로 3시간일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 수율이 70% 이상인 방법일 수 있다. 구체적으로 상기 수율은 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일 수 있으며 100% 이하, 95%이하, 90%이하, 85%이하, 80%이하, 75%이하, 70%이하, 또는 65%이하 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, (a)단계는 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1당량에 대하여 암모니움 카바메이트 0.8-1.2 당량을 반응시키는 것일 수 있다. 구체적으로 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 당량에 대한 암모니움 카바메이트의 당량은 0.1당량 이상, 0.2당량 이상, 0.5당량 이상, 0.8당량 이상, 0.9당량 이상, 1.0당량 이상, 1.05당량 이상, 1.1당량 이상, 1.2당량 이상, 1.3당량 이상, 또는 1.5 당량 이상이거나 2.0 당량 이하, 1.5 당량 이하, 1.3 당량 이하, 1.2 당량 이하, 1.1 당량 이하, 1.05 당량 이하, 1.0 당량 이하, 0.9 당량 이하, 0.8 당량 이하, 0.5 당량 이하, 0.2 당량 이하, 또는 0.1 당량 이하일 수 있다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 제조된 화학식 4의 구조를 가지는 화합물에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 하기와 같은 단계를 포함하는 화학식 4의 구조를 가지는 화합물의 제조방법에 관한 것일 수 있다:
(1) 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 암모늄 카바메이트를 유기용매에 혼합하는 단계.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (1) 단계 이후에 (2) 혼합한 용액을 실온(15~25℃)에서 교반한 후, 유기용매를 제거하기 위해 감압 증류하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2) 단계에서 교반은 30분 내지 90분, 더 구체적으로 40분 내지 80분, 더 구체적으로 50분 내지 70분, 더 구체적으로 55분 내지 65분 동안 교반하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2) 단계에서 감압 증류는 50℃ 내지 70℃, 더 구체적으로 55℃ 내지 65℃, 더 구체적으로 58℃ 내지 62℃에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2) 단계에서 감압 증류는 1torr 내지 20torr, 구체적으로 5torr 내지 15torr, 더 구체적으로 8torr 내지 12torr의 압력에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2) 단계에서 감압 증류는 10분 내지 60분, 구체적으로 20분 내지 40분, 더 구체적으로 25분 내지 35분 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (2) 단계 이후에 (3) 증류 후 남은 화학식 2의 구조를 가지는 엔아민에 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 투입하고 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (3) 단계에서 교반은 60~100℃, 더 구체적으로 70~90℃, 더 구체적으로 75~85℃에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (3) 단계에서 교반은 1~5시간, 더 구체적으로 2~4시간, 더 구체적으로 2.5~3.5시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (3) 단계 이후에 (4) 교반 후 반응이 종결되면 실온으로 냉각시킨 뒤 헵탄과 염산을 더 첨가하여 혼합하고, 유기층을 추출하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 냉각은 15~30℃, 더 구체적으로 20~30℃, 더 구체적으로 23~27℃로 냉각시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 염산은 0.1~3N, 더 구체적으로 0.5~1.5N, 더 구체적으로 0.8~1.2N의 농도일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (4) 단계 이후에 (5) 추출한 유기층을 물과 소금물로 씻은 뒤, 마그네슘설페이트를 넣고 교반하여 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 교반은 1~20분, 더 구체적으로 2~10분, 더 구체적으로 3~7분 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계는 교반 후에 여과를 더 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 (4) 단계에서 여과는 뷰흐너 깔때기로 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계는 여과 후에 감압 농축을 더 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 감압 농축은 1torr 내지 20torr, 구체적으로 5torr 내지 15torr, 더 구체적으로 8torr 내지 12torr의 압력에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 감압 농축은 20~60℃, 더 구체적으로 30~50℃, 더 구체적으로 35~45℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (4) 단계에서 감압 농축은 20~60분, 더 구체적으로 30~50분, 더 구체적으로 35~45분 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2) 단계에서 갑압 증류는 유기용매를 제거하기 위한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 본 발명의 기술분야에서 통상의 기술자가 자명하게 인식할 수 있는 범위의 용어들을 의미하는 것이며, 예를 들어 치환된 알킬은 알킬 사슬에서 하나 이상의 결합이 수소가 아닌 다른 원자 또는 다른 화학식으로 치환된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 메틸 부티릴 아세테이트(methyl butyryl acetate)는 메틸 3-옥소카프로에이트(methyl 3-oxocaproate)로도 불리는 것으로서, Cas 번호가 30414-54-1이고, 분자량이 144.17 Da인 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one)은 Cas 번호 17129-06-5이고, 분자량이 168.11 Da 인 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 암모니움 카바메이트(ammonium carbamate)는 Cas 번호가 1111-78-0이고, 분자량이 78.07 Da인 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트(methyl 2-propyl-6-(trifluoromethyl)nicotinate)는 2-프로필-6-트리플루오로메틸-니코티닉 산 메틸 에스테르(2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinic acid methyl ester)로 명명될 수 도 있으며, 이는 본 명세서에서 INT-4와 상호 교환적을 사용될 수 있고, 분자량이 247.21 Da인 화합물을 의미할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 본 발명의 일 측면에 따른 방법에 의한 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트의 제조
500ml 둥근 바닥플라스크에 메틸부티릴아세테이트(22.8g, 0.158mol)(알파에이사)와 암모늄카바메이트(13.5g, 0.173mol)(시그마알드리치사)를 메탄올 200ml에 혼합하였다. 혼합한 용액을 25℃에서 60분 동안 교반한 후 60℃, 10torr에서 30분 동안 감압 증류하였다. 증류 후 남은 액체(엔아민)에 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(32g, 0.190mol)을 투입하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 25℃로 냉각시키고 헵탄 300ml와 1N 염산 300ml를 더 첨가하여 혼합한 후 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 물 400ml와 포화된 소금물 400ml로 씻은 후, 마그네슘설페이트 5g을 넣고 5분 동안 교반한 뒤, 뷰흐너 깔때기로 여과 후 10torr, 40℃에서 40분 동안 감압 농축하여 황색액체 31.2g(80%)을 얻었다.
이렇게 수득된 황색 액체의 NMR결과는 하기와 같았다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.40 (d, 1H, J = 1.2Hz), δ7.87 (d, 1H, J = 1.2Hz), 3.91 (s, 3H), 3.08 ~ 3.04 (m, 2H), 1.69 ~ 1.65 (m, 2H), 0.94 ~ 0.90 (t, 3H, J = 1.2Hz).
[비교예 1]
상기 실시예 1의 과정에서 암모니움 카바메이트 대신 암모니아 기체를 투입하여 동일한 과정으로 황색 액체 3.9g(10%)를 수득하였다.
[비교예 2]
상기 실시예 1의 과정에서 암모니움 카바메이트 대신 암모니움 아세테이트를 투입하여 동일한 과정으로 황색 액체 7.8g(20%)를 수득하였다.
[비교예 3]
상기 실시예 1의 과정에서 메탄올을 감압 증류하여 제거하는 단계를 수행하지 않고 동일한 과정으로 황색 액체 5.85g(15%)를 수득하였다.
[비교예 4]
상기 실시예 1의 과정에서 에나민을 생성하지 않고 메틸부티릴아세테이트(1당량)와 암모니움 아세테이트(2당량)를 아세트산 200ml에 혼합하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 그런 뒤 반응이 종결되면 25℃로 냉각시키고 헵탄 300ml와 1N 염산 300ml를 더 첨가하여 혼합한 후 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 물 400ml와 포화된 소금물 400ml로 씻은 후, 마그네슘설페이트 5g을 넣고 교반, 여과 후 감압 농축하여 황색액체 21.06g(54%)를 얻었다.
[비교예 5]
상기 실시예 1의 과정에서 에나민의 생성 시 메틸부티릴아세테이트(1당량)와 암모니아 기체(과량)을 톨루엔 200ml에서 혼합하였다. 그런 뒤 톨루엔 용매를 제거하는 공정을 수행하지 않고, 혼합된 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 뒤 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(1.2당량)을 트리플루오로아세트산과 함께 투입하고 80℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종결되면 25℃로 냉각시키고 헵탄 300ml와 1N 염산 300ml를 더 첨가하여 혼합한 후 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 물 400ml와 포화된 소금물 400ml로 씻은 후, 마그네슘설페이트 5g을 넣고 교반, 여과 후 감압 농축하여 황색액체 16.77g(43%)를 얻었다.
상기 실시예 및 비교예의 과정에서 엔아민의 제조시 반응 시간, 암모니움 소스의 종류 및 사용된 당량과 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
암모니아 소스 사용량(당량) 엔아민 제조시 반응시간(hr) 생성물의 수율(%)
실시예 1 암모니움 카바메이트 1.05 1 80
비교예 1 암모니아 기체 과량 1 10
비교예 2 암모니움 아세테이트 2 1 20
비교예 3 암모니움 카바메이트 1.05 1 15
비교예 4 암모니움 아세테이트 2 - 54
비교예 5 암모니아 기체 과량 4 43
상기 표 1의 결과에 따르면, 본 발명의 일 측면에 따른 방법과 같이 엔아민을 제조함에 있어서 암모니움 카바메이트를 사용하는 경우, 엔아민의 제조 반응 시간이 1시간으로서 가장 짧고, 생성물의 수율도 가장 높은 것을 확인할 수 있었다.
생성물의 수율에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법에 의하면 INT-4가 80%의 수율로 수득되어 가장 높은 수율로 생성물을 수득할 수 있었다. 동일한 공정으로 진행하되 암모니아 소스를 암모니아 기체 및 암모니움 아세테이트로 진행한 결과 생성물의 수율이 10 및 20%로 나타났으며, 이를 통해 암모니아 소스를 본 발명의 암모니움 카바메이트로 하는 것이 수율의 현저한 상승 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명의 일 측면에 따른 방법에서 용매를 제거하지 않고 실험을 진행한 비교예 3과의 결과를 비교하면, 무용매 조건인 본 발명의 경우에 비해 메탄올 용매를 제거하지 않은 비교예 3은 생성물의 수율이 15%로 매우 낮게 나타났다. 따라서, 이를 통해 본 발명과 같이 무용매 조건에서 반응을 진행시키는 것이 생성물의 효율을 현저하게 상승시키는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 비교예 4의 경우 암모니아 소스로서 암모니움 아세테이트를 사용하고 아세트산을 촉매 겸 용매로 사용한 방법으로서, 별도로 엔아민을 생성하지 않고 하나의 반응을 진행한 것에 해당한다. 이러한 경우에도 무용매 및 무촉매 조건에서 암모니움 카바메이트로 반응을 진행한 본 발명에 비하여 생성물의 수율이 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있었다.
비교예 5의 경우 엔아민을 생성시 암모니아 기체를 톨루엔 용매에서 사용하고, 엔아민을 트리플루오로 아세트산 촉매 하에서 다시 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 반응시킨 방법에 해당한다. 이러한 경우에도 무용매 및 무촉매 조건에서 암모니움 카바메이트로 반응을 진행한 본 발명에 비하여 생성물의 수율이 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 엔아민의 생성 시간에서도 본 발명에 따른 방법이 현저하게 단축된 시간에 엔아민을 생성하여 더 경제적이었다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 경우 촉매와 용매가 없이 반응을 진행시킴에도 불구하고 다른 비교예 들에 비하여 INT-4의 생성 수율이 현저하게 높으며, 따라서 경제적이고 효과적인 방법으로 높은 순도의 INT-4를 제조할 수 있다. 또한, 암모니움 카바메이트를 암모니아 소스로서 사용하는 것은 다른 암모니아 소스에 비하여 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트와 같은 피리딘 중간체를 제조함에 있어서, 그 시간과 수율을 현저하게 상승시키는 효과를 나타내며, 이로 인해 더 경제적으로 화합물을 합성할 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 암모니움 카바메이트를 반응시켜 화학식 2의 구조를 가지는 엔아민(enamine) 중간체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 2의 구조를 가지는 중간체와 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 반응시켜 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 방법
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015010247-appb-I000009
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2015010247-appb-I000010
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015010247-appb-I000011
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2015010247-appb-I000012
    상기 R1은 수소; C1-C6알킬; 하이드록시 C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C2-C6알켄일; C2-C6할로알켄일; C1-C2알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 비닐; C2-C6알킨일; C2-C6할로알킨일; 트리메틸실릴,하이드록실, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 에티닐; C3-C6알렌일(allenyl); C3-C6사이클로알킬; 할로겐으로 치환된 C3-C6사이클로알킬; C1-C6알콕시; C3-C6알켄일옥시; C3-C6알킨일옥시; C1-C6할로알콕시; C3-C6할로알켄일옥시; 시아노-C1-C4알콕시; C1-C4알콕시-C1-C4알콕시; C1-C4알킬티오-C1-C4알콕시; C1-C4알킬설피닐-C1-C4알콕시; C1-C4알킬설포닐-C1-C4알콕시; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알콕시; C1-6알킬티오; C1-C6알킬설피닐; C1-C6알킬설포닐; C1-C6할로알킬티오; C1-C6할로알킬설피닐; C1-C6할로알킬설포닐; C1-C4알콕시카르보닐- C1-C4알킬티오; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알킬설피닐; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알킬설포닐; 벤질-S(O)n1-; C1-C6알킬아미노; C2-C6디알킬아미노; C1-C6알킬아미노설포닐; 디-(C1-C6알킬아미노)설포닐; 벤질옥시; 벤질; 페닐; 페녹시; 페닐티오; 페닐설피닐; 페닐설포닐; 및 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 치환된 페닐함유기(pheynyl-containing groups); OS(O)n2-R21; N(R23)-S(O)n3-R22; 시아노; 카르바모일; C1-C4알콕시카르보닐; 포르밀; 할로겐; 티오시아나토; 아미노; C1-C4알콕시-C1-C4알킬; C1-C4알킬-S(O)n4-C1-C4알킬; 시아노-C1-C4알킬; C1-C6알킬카르보닐옥시-C1-C4알킬; C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4 알킬; C1-C4알콕시카르보닐옥시-C1-C4알킬; C1-C4티오시아나토-C1-C4알킬; 벤조일옥시-C1-C4알킬; C2-C6옥시란일(oxiranyl); C1-C4알킬아미노-C1-C4알킬; 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4알킬; C1-C12알킬티오카르보닐-C1-C4알킬; 포르밀-C1-C4알킬; 5- 내지 10-원자 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 고리 시스템으로서, 방향족 또는 부분적으로 포화된 것일 수 있고, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고, C1-C4알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2N(C1-C4알킬)-, -CH2SO-, 또는 -CH2SO2-기를 통하여 피리딘 고리에 결합될 수 있으며, 각 고리 시스템이 2개 이하의 산소 원자 및 황 원자를 포함할 수 있고, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6알켄일, C3-C6할로알켄일, C3-C6알킨일, C3-C6할로알킨일, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6알켄일옥시, C3-C6알킨일옥시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C3-C6알켄일티오, C3-C6할로알켄일티오, C3-C6알킨일티오, C2-C5알콕시알킬티오, C3-C5아세틸알킬티오, C3-C6알콕시카르보닐알킬티오, C2-C4cyano알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C2알킬아미노설포닐, 디-(C1-C2알킬)아미노설포닐, 디-(C1-C4알킬)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 벤질티오로 치환된 모노-, 디- 또는 트리 치환형 고리 시스템으로 구성된 군으로부터 선택된 하나이며;상기 R2는 C1-6 할로 알킬이며;상기 R3는 수소 또는 C1-C6알킬임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6할로알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6할로알킨일, C3-C6사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C6알켄일옥시, C3-C6알킨일옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알켄일옥시, C1-6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬티오, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6할로알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, 벤질옥시, 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 또는 페닐설포닐이며;상기 R2는트리플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 또는 디플루오로메틸이며;상기 R3는 수소 또는 C1-C3알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1은 C1-C6알킬이고;상기 R2는 트리플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 또는 디플루오로메틸이며;상기 R3는 C1-C3알킬인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1은 n-프로필이고;상기 R2는 트리플루오로메틸이고;상기 R3는 메틸 또는 에틸인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계는 유기용매 하에서 반응시키는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, 헥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 (b)단계는 (a)단계에 의해 제조된 생성물에서 유기용매를 제거한 뒤 무용매 및 무촉매 상태에서 반응시키는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계는 용매와 촉매 없이 반응시켜 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 단계인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 수율이 70% 이상인 방법.
  11. 제1항에 있어서, (a)단계는 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1당량에 대하여 암모니움 카바메이트 0.8-1.2 당량을 반응시키는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, (a)단계는 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 암모늄 카바메이트를 15~30℃의 온도에서 50분 내지 70분 동안 교반하여 반응시키는 단계인 방법.
  13. 제1항에 있어서, (b)단계는 화학식 2의 구조를 가지는 엔아민과 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 70~120℃의 온도에서 2시간 내지 4시간 동안 교반하여 반응시키는 단계인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 화학식 4의 구조를 가지는 화합물.
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