TW201233434A

TW201233434A - Medical material and hollow fiber membrane module

Info

Publication number: TW201233434A
Application number: TW100149058A
Authority: TW
Inventors: Yoshiyuki Ueno; Masaki Fujita; Hiroyuki Sugaya; Kazuyuki Hashimoto; Hiroyuki Terasaka; Ryo Koganemaru
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2012-08-16
Also published as: KR101814854B1; RU2013135267A; JPWO2012091028A1; WO2012091028A1; CN103282061B; US9867917B2; US20130306544A1; CA2823013A1; TWI551341B; EP2659914B1; JP6003641B2; ES2807501T3; EP2659914A1; CA2823013C; KR20140002681A; CN103282061A; RU2596790C2; EP2659914A4

Description

201233434 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關抗企栓性醫療材料，其可適合使用於對金液'血液成分進行處理之所需用途中。特別可適合使用於需要高水準之人工腎臟等血液淨化器' 或蹲性能、血液相容性、安全性的用途中。【先前技術】人工血管、導管、血袋、血液處理器等與體液接觸之醫療材料係需有高抗血栓性。於此，所謂血液處理器，可例舉人工腎臟、人工肝臟、人工肺、血液成分吸附器、血锻分離器等。此外’本發明中，血液處理器係與血液淨化器同義，且中空絲膜模組係指中空絲臈型血液處理器。舉例而言，在第1圖、第2圖之概略剖面圖所示之人工腎臟所使用的中空絲膜中，蛋白質的附著、血小板的附著/活化係引發血液凝固之原因。即便未到血液凝固之地步，但若蛋白質等附著於膜上，膜細孔仍會被堵塞而縮小，從而導致性能降低。此外，當膜性能在短時間内劇烈變化時，亦有對活體負擔增大之疑慮。對於所述問題，已嘗試藉由使中空絲膜親水化來解決’並進行各種研究。例如，已揭露有將作為親水性聚合物之聚Μ対侧與聚^製膜原液階段混合、成形，藉此賦予膜親水性並抑制髒污之方法（專利文獻1)β 由於僅對製膜原液添加親水性成分並無法獲得充分的附著抑制效果’而嘗試進行各種改良。例如，已揭 201233434 硌有對製膜原液添加乙稀η比„各咬酮系聚合物以外，還添加+乙一醇類，俾使乙烯吡咯啶酮系聚合物大量存在於内表面之方法（專利文獻2);在膜表面配置乙酸乙烯基之方法（專利文獻3)。又揭露有在材料表面使親水性單體接枝聚合之方法（非專利文獻丨）。然而，本案發明人等致力進行研究的結果得知，此等方法並未能充分展現抗血栓陡。可推知此係僅著眼於表面之親水性聚合物而未考量聚。物之吸附水’甚而膜表面之物理構造不完整所致。此外，在人工腎臟的情況下，當血液透析治療結束後，便進行對人工腎臟流通生理食鹽水，並使殘存於人工腎臟及血液流路之血液返回至透析患者體内之還血作業（retransfusion)。然而，人工腎臟中有時會殘留有未完全返回至體内的血液，此種現象係稱之為「殘血」。殘血在抗血拴性低的人工腎臟容易發生，而成為透析患者貧血之原因，應加以避免。迄今已提出各種改善方法。對於第2圖所示之血液處理器丨，其作為一種供消除頂蓋内部空間27、28中，距本體外殼丨0之軸心最遠之區域（以下稱為外周部）内血液滯留所引起之殘血之發明，係提出有例如藉由縮小間壁端面3 1、33上之中空絲膜束40之外周面與頂蓋（header)21、23之内周面的間隙c來減少血液滞留之方法（專利文獻4、5)。惟’本發明等人重複進行實驗之結果得知，該間隙 C經充分縮小之人工腎臟仍屢次發現殘血，僅由上述發明並無法充分解決殘血問題。 201233434 先前技術文獻專利文獻專利文獻1 曰本特公平2-18695號公報專利文獻2 曰本特開平6-165926號公報專利文獻3 日本特開平4-300636號公報專利文獻4 曰本特開昭63-9448號公報專利文獻5 日本特開平10-165777號公報非專利文獻非專利文獻 1 Chiaki Yoshikawa et al. Macromolecules 2006, 39, 2284-2290 【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 本發明之目的在於提供一種可改良所述習知技術之缺點’且抗血栓性、安全性高的醫療材料及血液淨化器。 [用以解決課題之手段] 本發明人等為達成上述課題而戮力進行研究的結果 I現抗血检性、安全性高的醫療材料及中空絲膜模組可由下述構成來達成： [1] 一種醫療材料，其在與血液接觸之表面存有親水 '八聚物在别述血液接觸面存有粒徑50nm以上之粒狀犬，物3個/μιη以下，且前述親水性共聚物之吸附水在_4〇C下的他豫時間為2.5Χ10·8秒以下5〇χ1〇-ι〇秒以上。 =為’在上述血液接觸面’當材料呈濕潤狀態時存在柔軟層，且其厚度為7nm以上。 -6- 201233434 此外，血液接觸面上的親水性此量％以上3。重量％以下。、聚物！較佳為5重又’可例舉中空絲膜作為醫療材料離其之中空絲膜模組可用於人工腎臟等。可適合使用聚石風系聚合物作為構 [2] 此外，本發明中，在上计由介 κ眾《物。 ^ . +I月中在上述中空絲膜模組中係著眼於改善模組整體之抗血栓性，並 ’、麥々k田如a & 赞見右由模組端面部之最外周起向内周lmm距離範圍内的中空 1 S % CJ l· a -AA- 、vf、膜填充率為且前述範圍内的中空絲膜填充率與中央部八的中空絲膜填充率的差為400/〇以内，則-、刀外周部的血液滯留。 °大幅改善模組 [3] 再者，就本發明之其他形態而言，空絲膜模組中的中空絲膜的分布杖" 洋細進饤探时之結果發現’依下述構成謀求其最佳化更即可確實達到上述血液滯留的改善。、種中空絲膜模組’其具備：由外殼，其容納前述中线膜束；間壁束；本體端面呈開口狀態下，將前述中空絲液:述中空部前述本體外殼的兩端部；及頂蓋， &地保持於 ^ , 井女裝於前述本體冰殼兩端，並將血液導人、導出，該中 ^本體外為： i、、糸膜模組之特徵在前述間壁之與前述頂蓋對向側的端面將於前述頂蓋之内徑D0的位置起朝内田域’以前述本體外殼之軸心為中 i mm之區而成之區域A〜H之前述中空絲瞑 / 13〜40%之範圍内」。真充率&處於 201233434 上述形態中’透過與將吸附水在-40°C下的弛豫時間為2.5 X 1 〇秒以下5.0 X 1 0-1 Q之親水性共聚物配置於中空絲膜與灰液接觸之表面（通常為内表面）的技術組合，其效果便可發揮至最大限度。此外’在上述血液接觸面，若粒徑5〇μιη以上之粒 '犬起物存在超過3個/ ^m2,血液滯留效應便不會明顯展現。又較佳為’當材料呈濕潤狀態時存在柔軟層，且其厚度為7nm以上’更佳為，血液接觸面上的親水性共聚物量為5重量％以上3 0重量％以下。再者，「頂蓋之内徑」係指，重合於間壁之頂蓋對向 U的端面之位置處的剖面上的測定值’於該剖面上頂蓋直钇改變時為其最小值，又頂蓋設有0型環等環狀彈性體11亥環狀彈性體以最内周侧抵接於間壁時，該環狀彈 I1體之位置處的直徑即為「頂蓋内徑」。「本體外殼軀體邛之内徑」係指，在本體外殼之軀體部中，以内徑為最小值的剖面進行測定之值。 [發明之效果] 本發明之诀療材料的抗血栓性、安全性高。特別是十方、人工月臟，藉由使用抗血栓性高的中空，少頂蓋内❹間中距本體外殼之軸心最遠之^内的血液滯留，便能提供一種膜性能高，且殘血性能亦優良的人工腎臟。【實施方式】本案發明係為了提高醫療材料之抗血栓性，而發現寻僅為材料表面組&，且物理構造亦重要而完成者。 -8 - 201233434 本案發明之醫療材料係含著竹保3親水性共聚物。於此，親水性共聚物之「親水性聚入古」取口呵分子係指，含有至少1 成分以上之親水性單元，並卫'』任20 C下的水i〇〇g中溶解O.lg以上者。即，親水性丘，、眾物係指，多個單體單元經共聚合而鍵結之聚合物，且 „ 刃且5亥早體單元的1個以上為親水性單元之聚合物。此外，醫療材料係指人工血導官、血袋、血液處理器等與體液接觸之醫療機器所使用之材料。於此，所謂血液處理器，彳例舉人工腎臟、人卫肝臟、人工肺、血液成分吸㈣、血|分離器等。此等材料係適合使用聚颯或聚醚砜、聚芳香醋等聚碾系聚合物、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙4、聚碳酸醋、聚胺基甲酸醋、聚氣乙烯、聚曱基丙烤酸甲酷等丙稀酸樹脂、聚偏二I乙稀等氟樹脂、聚丙烯腈、聚對苯二曱酸乙二酯等聚酯、聚醯胺等。又，在不妨礙本案發明效果之範圍内亦可與其他單體共聚合、或作為改性體。雖未特別限定，惟其他共聚合^ 體較佳為10重量％以下。當表面存有親水性聚合物時，該表面便形成有散漫層《已知透過該散漫層所產生之排除體積效果血液成分的附著便得以抑制。本案發明人等發現，該散漫層之排除體積效果在含有親水性共聚物而非親水性均聚物時係較高。認為其原因可能在於，例如在如聚乙稀吡洛咬酮（PVP)般之均聚物中，吡咯啶環彼此的交互作用過強，分子間或力子内的束缚甚大使得分子鏈的旋轉半徑減小’而無法充分發揮散漫層之排除體積效果之故。 -9 - 201233434 更且’本案發明人等致力進行研究的結果得知僅有排除體積效果有時並未能充分抑制血液成分的附著。為了加以解決’便發現親水性共聚物之吸附水甚為重要。吸附水係指與聚合物互相作用的水，即相較於主體水（bulk water)’運動性低（弛豫時間長）的水。本案發明中’親水性共聚物吸附水在_4代下的弛豫時間為 2 · 5 X 1 〇 ·8 秒以下，較佳 * ? η X 1 1 权住马2.0X10秒以下。又為5.〇χ1〇-η 秒以上，較佳為8.0χ10-η秒以上。如此重視吸附水的弛豫時間的原因在於，雖仍不明確，兹認為因蛋白質之吸 1 才水的他豫時間為1G.9m右，則蛋白質之吸附水與膜表面之吸附水的運動性接近者，膜表面對蛋白質造成的影響較小。吸附水的他豫時間係由介電他豫測定所得之值，係將重量％以上之親水性共聚物水溶液冷卻至代來 :7郃至40 c的原因在於主體水結凍而容易進行吸 ^ ^ 外右為無法溶解20重量％之親水性共聚物時，則以懸浮水溶液測定即可。 =合使用含有水溶性單元與疏水性單元之親水性性= 乍為上述具有吸附水之親水性共聚物。此處水溶且上=指’於上述親水性單元内水溶性更高之單元， ^早元之均聚物在赃的水_中可溶解…以二。又：水性單元係指，上述單元之均聚物在赃的 K 1〇〇g中僅溶解低於〇」者。 - °比咯啶鲷或乙烯酿7 ▲早例舉乙烯乙稀A — ·乙一醇等。而疏水性單元則可例舉乙埤基己内醯胺、丙__ + 丙烯酸經乙A 稀醋、苯乙浠、甲基技乙S曰、曱基丙烯酸甲酯等。 -10- 201233434 適合含有水溶性單元與疏水性單元之親水性共聚物的原因雖尚未確定，但可推測可能是，僅有水溶性單元時其與水分子之交互作用過強造成吸附水的運動性降低，而透過疏水性單元的存在，便可使水分子不穩定，而有使位於親水性單元周圍之水分子的運動性提高之效果。此外，若僅有疏水性單元時，則認為可能係因疏水性交互作用過強’而引起蛋白質改性之故。出於此種原因，適合使用交替共聚物、無規共聚物而非接枝共聚物、嵌段共聚物作為共聚物之形態。於此，構成共聚物的單元當中’構成比例較少之單元若平均未有1 〇個單元連續，便無法視為嵌段共聚物。疏水性單元相對總單元的比例（莫耳）較佳為〇 · 3以上0 · 7以下。其中適合使用乙烯吡咯啶酮-乙烯基己内醯胺共聚物、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯咬酮-曱基丙烯酸羥乙酯共聚物、乙烯吡咯啶酮-甲基丙烯酸甲酯、乙二醇-聚丙二醇。又，非僅為2成分，亦可為多成分共聚物。此外，材料表面之親水性共聚物量較少時，便無法抑制血液成分附著。又過多時，則有親水性共聚物溶出之虞。更且，會失去表面平滑性，並使表面凹凸增大。其結果’粒徑5 0μιη以上之粒狀突起物的數量便增加。因此’就表面之親水性共聚物量而言，較佳為5重量％以上’更佳為8重量％以上，再更佳為1 〇重量以上，另 —方面較佳為3 0重量％以下，更佳為20重量％以下，進一步更佳為15重量％以下。又’在人工腎臟等的情況下， 201233434 當中空絲膜的疏水性增加時，透水性能降低，由此性能便降低。由此觀點而言，親水性共聚物的量過f的亦不佳。此外’親水性共聚物係以僅存在於血液=多時為佳。因此，血液接觸面之中空絲膜内表面上觸面 W規7欠，卜尽八聚物的存在比例（以下僅稱為聚合物量）高於外表的上述聚合物的存在比例，係維持高的膜性能不η =上者。内表面親水性共聚物量相較於外表面上可或缺比例，後以1.1倍以上，較佳為2倍以上，進—步較佳為 “ 倍以上。外表面上的親水性共聚物的比例係低於5 % ’較佳為低於5重量％。重置另外，在濕潤狀態下於血液接觸面表面上層的原因可推測如下：第一，一要柔軟如5忍為構成材料層愈厚’血小板、血球愈難以接近材料，而 '、人附著或活化；此外，柔軟層若過厚，則蛋白；：易發生 * ^ , 質有時會被又。由以上得知，柔軟層之厚度係以5nm以卜較佳宜為7nm以卜v >从* nm以上，上。又季父佳為30nm以下，更佳以下，進一牛s从* 人往马20nm 韋Λ 爪以不。濕潤狀態係指，含水率為65重量％以上之狀態。 3水濕，間狀態下之分離臈功由利用原子力顯料扭仏木軟層的厚度係出。力曲線俜以π , eUrve)硎定來算縣辟办係以§又縱軸為施加於懸臂的力時之橫妯卜& 懸臂位移晉决I _ τ <伝軸上的术表不。在懸臂之短針與功則，力曲線係與 b層表面接觸 ^ ,, 、軸平行地推移。當懸臂與功能@ 接觸後，若柔齡、刀月b層表面 ^ ,, a 、叙層存在時，彎曲的非線性部分# + 其後，懸臂位蔣旦t 1刀便出現。移置與力之間便可獲#線性的直線相關 -12- 201233434 性。柔軟層的厚度a，M # 予又馬，懸臂之短針與表面接觸後，直線 p刀的i長線及懸臂之短針與表面接觸前與X軸平行地推移的線的延長線之交點、與懸臂之短針與表面接觸的點之間的距離（第3圖）。尤製作具備具上述柔軟層#度之表面的材_之方法而言，可例舉在材料表面塗布親水性共聚物之方法、使親水性共聚物交聯固定於材料表面之方法、將親水性此聚物與用以形成醫療材料之聚合物原液掺合而成形之；法。田採用親水性共聚物並藉由塗布等進行後處理時，塗布液中親水性聚合物的濃度、接觸時間塗布時的、田度會影響於表面進行塗布等之聚合物量（表面量）等^ Z 如使用乙稀t各咬酮-乙稀基己内胺共聚物、乙烯2 啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙二醇·聚丙二醇溶液進行L 布時，水洛液濃度較佳為1〜5〇〇〇ppm，接觸時間較佳' 10秒以上，溫度較佳為10〜80〇c ^此外，若非以批·"為而是連續進行塗布時，塗布水溶液的流速快者雖可^ 土式勻地進行塗布’但若過快則無法塗布足夠的量，交岣 200〜lOOOmL/min為較佳範圍。在此範圍内進行塗布因此可均勻地進行塗布。又，若塗布時發生不均勻則容便成突起物，故需注意。〜％塗布於中空絲膜之際，係以僅在中空絲膜之觸面流通親水性共聚物液體為佳。在人工腎臟等下’中空絲膜的内側為血液接觸面。因此，由 ' , 甲空絲腺的内側向外側產生壓力差來塗布親水性共聚物之、、方法由 -13- 201233434 於可有效地導入中办鉍指咖士空絲膜模纟且的t # … 面故較佳。該壓力差在中絲外側）較佳為10 Μ (中工絲内側）與出口側（中空者，之H 上’更佳為50mmHg以上。更者之後朝塗布親水性聚合物方向更絲外側向中*絲由a s 反方向，即由中空布之親水性共聚物的水溶液等手法由於可僅在的聚合物更加集中，乃特別適合的手法。二糸外侧肖中空絲内側所流通之加壓空,氣等氣體的流量較佳為7〇NL/min以下，更佳為5〇NL/min以下間則較佳為10分鐘以下。χ，若為水、水溶液時則較佳為lL/min以下，更佳為〇 5L/min以下，時間較佳為1 刀里乂下肖者’肖中空絲膜外侧加壓、對内側以間歇式吹送氣體之操作由於可將多餘聚合物吹走去除，可達均勻的塗布而較佳。此處所謂「間歇式」係指賦予壓力變化的同時，使氣體流量的強弱重複變化，較佳係在一定的變化幅度中重複最大壓力流與最小壓力流。最大流量與最小流量的比、或最大加壓與最小加壓的比較佳為 1.5倍以上’更佳為2倍以上。又，流經中空絲膜内側之氣體.的最小流量較佳為〇.lNL/min以上10NL/min以下，另一方面最大流量較佳為〇.15NL/min以上30NL/min以下。此外’僅實施塗布在使用時會有親水性共聚物由材料溶出的可能性。因此，較佳在塗布後經由熱、放射線使其交聯。然而，僅照射放射線使其交聯，會有親水性共聚物之吸附水的狀態改變的可能性。因此，使用γ線、 -14- 201233434 電子束作為放射線。就選擇γ線時之線源量而言，25〇萬〜1000萬Ci以上，較佳為3〇〇萬〜75〇萬ci係合適的範圍3外’右為電子束時，加速電壓為5Mev以上，較佳為10Mev以上。又，就放射線線量而言，係 5〜SOkGy，較佳為10〜35kGy，照射溫度則以ι〇〜6(^，較佳為20〜50°C為適合。另外，較佳在塗布後2週以内，更佳在 1週以内進行放射绐昭& ^ ^ 疋叮双耵線照射。再者，塗布後係以保存於（TC至⑽，較佳為代至5〇t以下，並依其狀態以放射線進行交聯處理為佳。此外，在步驟上需加熱時係以短時間實施為佳。具體而言，若加熱至i峨以上二則較佳為1〇分鐘以下。其原因在於，塗布後表面聚合物的存在狀態可能會隨著聚合物的分子運動等而變化。又當離子存在時，吸附水的狀態會發生變化，因此放射線時，係以不存在納、料，特別是無機離 :Γ_具體而言，將材料濕濁的水，其中離子濃度較佳為副Ppm以下，更佳為⑽ppm以下。此外，就材 :;斤含之含水量而言’係材料乾燥重量的“奋以下，較 ‘.b倍以下。再者’材料可於未被水澗濕下進行放射線照射，惟，較佳乾m 料乾燥重量的上為材㈣含之含水量為材此外，為控制交聯’則可使用抗氧化劑，即本發明中所謂的自由基捕捉劑。於此，古交J· 甘π \ 目由基捕捉劍係指，具有“對其他分子提供電子之性質的分維他命C等水溶性維他命類、多盼類、甲醇、2舉如醇' 乙二醇、丙-醇、 > 乙酵、丙丙-知甘油專醇類、葡萄糖、半乳糖、 -15- 201233434 甘露糖、海藻桃& …等無機：專醣類、硫虱化鈉、焦亞硫酸鈉、二硫现類、尿酸、半胱胺酸、麩胺基惟，若為無機鹽時，需如上所述般注意添上:二吏用等自由基捕捉劑可單獨使用或兩種以 = , 由基捕捉劑較佳以水溶液方式添加，此因此水溶液中:氡=二氧由於會促進氧化分解，的氡濃度較佳為l〇mg/L以下，f估盔 5 in g / L 以下〇 ' 人丨王兩中的氧、農产私此外，照射放射線時與分離膜接觸之氣體 /又車乂佳為5%以下，更佳為3%以 =使…、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等=醇中; ::::的濃度而言，若為乙醇、正丙醇、時， ^上—量一…下’更佳… 〇 i重曰。/ 1重$ %以下。若為丙二醇、甘油時，則為。/。以上9〇重量％以下，更佳為0.5重量％以上70 重：％以下。物周對於將親水性共聚物在醫療材料形成用聚合 =中推合、成形之方法進行欽述。舉例言之，若為 ϋ膜時’可例舉將包含聚㈣聚合物與親水性共聚物：製膜原液進行紡絲之方法。此時可添加pvp等第3 成。又’在進行中空絲的製膜時，亦可添加親水性共聚至芯液。將聚職系中空絲膜成形後，藉由後處理將親水性共聚物導入至表面亦為較佳手法之一。當添加親水性共聚物至製膜原液時，就紡絲條件而言’喷嘴溫度處於30〜6(TC、乾式部分之溫度處於〜5〇°C、相對满度處於70〜95%RH係合適的範圍。較佳 201233434 為’乾式部分之溫度低於喷嘴溫度，係以低丨、社"此外，乾式部分之長度較佳為l〇〜1〇〇Cm。 M上又，為溫度較佳為製膜原液的保存溫度以下。其原因7 噴嘴出部之溫度若增高，聚合物便在殘存其熱歷 ^ 〆、’、银的狀能ΊΓ 固疋構造，此時，成型後聚合物分子可能殘留# 心佳。扭曲而不更者’為使親水性共聚物在中空絲膜内參量多於外表面，凝固浴係以使用聚砜系聚合物之的2在與不良溶劑的混合溶液為佳。就良溶劑而言，^岭劑 N，N，-二曱基乙醯胺（DMAc)、N_甲基吡咯啶鲷等可例舉溶劑則可例舉水、醇類等。良溶劑的濃度較佳為丨〇不良 %以上，更佳為15重量％以上，另—方面較佳為^重量 %以下’更佳為25重量％以下。重量又，在紡絲步驟中，使用水、DMAc水溶液等产中空絲膜外表面來減少外表面之親水性共聚物係較：：法0 、、當添加親水性共聚物至怎液時，芯液的組成比、芯液溫度、製膜原液的組成等會對表面量等造成影響。例士在包含聚颯與pvp之製膜原液中，當添加乙婦。比〇各疋酮乙g欠乙稀酯共聚物至芯液時，就對芯液的添加量而吕’較佳為5〜30重量％、芯液溫度較佳為i〇〜6〇〇c，就製膜原液的組成而言，聚颯濃度較佳為14〜25重量。/〇、 PVP較佳為2〜10重量％。為使乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯之共聚物易於殘存於膜表面，聚颯的重量平均分子量小者係較佳，適合使用丨〇萬以下，更適合使用5萬以下者。 201233434 更者，本發明中，僅為了達到材料表面組成之最佳化，有時甚至未能充分抑制血液成分的附著。因此便材料表面的物理構造進行探討，並特別著眼於表面的/ 狀大起物。所謂粒狀突起物係主要由構成材料之聚人物產生，本案發明中發現，特別是對於粒徑（粒子直徑）$ 〇 ^ 以上之粒狀突起物’其膜内表面上的存在比例應為3: 以下，較佳為2個/陶2以下，更佳為^固小爪2以下此處之粒徑，當粒狀突起物非為圓形時，若為橢：為長徑，即最長之直徑。倘若突起物之形狀杻^法= 出長徑時’則為算出突起物之面積後換算成圓形日;之言徑(相當於圓之直徑)。即，粒狀突起物較多時會弓丨起：球成分的附著。就其原因，兹認為係突起物對金細胞膜所施予之物理性刺激等使血小板容易附著親水性共聚物的表面量愈多，愈容易形成。。更者’材料表面上親水性共聚物的塗布量若有則會形成親水性共聚物的表面量較多之處所，而容易开, 成突起物。又，當醫療材料為血液淨化形膜表面突起物較多時則膜I ° , 二…膜時，夕旰則膜表面的血流紊亂，致使膜的簿膜阻力降低。由膜性能觀點而、的，專粒狀突㈣的存在比龍佳在比例為佳， 0.2/個一以上。wt0.1個以上，更佳為 4 I搞…』為血液淨化器時·，由於血流存在，血小板與材料接觸的次數有留置於體内般之醫療材料：起兹認為相較於如 ^ 犬起物的影響較小。膜表面之粒狀突起物的墟切鏡，放大5萬倍來進行觀察…掃描式電子顯微 -18- 201233434 表面之粒狀突起物的表現係受製膜原液之聚合物的分散狀態、紡絲時的相分離狀態等影響。因此，為減少膜表面的粒狀突起物，係以首先添加與聚砜系聚合物相溶性良好之親水性聚合物至製膜原液為佳。具體而言，可例舉PVP或聚乙二醇、聚乙烯醇及此等之衍生物。更者，就製膜原液而言，聚颯系聚合物濃度較佳為 14〜25重量％，更佳為15〜20重量％，親水性聚合物較佳為2〜10重量％，更佳為3〜9重量％。親水性聚合物重量相對製膜原液之總聚合物重量的比較佳為〇 15~〇 35 倍，更佳為0.2〜0.3倍。聚砜系聚合物的重量平均分子量較佳為3萬以上，相對聚砜系聚合物重量平均分子量，親水性聚合物重量平均分子量較佳為丨5〜4〇倍大，更佳為2 0〜3 5倍。又，製膜原液之攪拌速度快者，由於親水性聚合物與聚砜系聚合物的分散狀態呈均勻，故可謂適合。葉輪 (impeller)速度較佳為3〇rpm以上，更佳為5〇rpm以上。就溶解溫度而言，溫度較低時未能產生均勻的微分散。又溶解溫度若過高，則開始發生聚合物的分解等。由此，溶解溫度較佳為6(TC以上，更佳為8(rc以上，另一方面較佳為i20°c以下，更佳為i〇〇t以下。隨時間經過，在製膜原液内會開始產生微相分離，親水性聚合物便無法均勻地微分散，因此係以在溶解後小時以内進行紡絲為佳。更者，就溶解後的保存溫度而言，較佳為45°C以上，更佳為60C以上，另—方面較佳為9〇〇c以下，更佳為80°C以下。 -19- 201233434 就纺絲條件而言，喷 w 分m於喷嘴舰度處於30〜60t：、乾式部刀之咖度處於2〇〜50〇C，曰相斟命古合適範圍。乾十邱八相對濕度處於7〇〜95%RH係 ⑽以上AT 度較佳低於喷嘴溫度，係以低 C上為佳。而且，乾式部分之長度較佳為 10〜100cm。又，嗔嘴、、田為以下㈣、，、度㈣父佳為製膜原液的保存溫度下。凝固則系以使用聚颯系聚合物的劑的混合溶液為佳。就p^ ^ m 就良/合劑而δ ，可例舉DMAc、N- 甲基料㈣等，不良溶劑則可例舉水、醇類等。良溶劑的濃度為1〇重量％以上，較佳為15重量％以上，又為 3 0重量％以下，齡往么〇句。重量/〇以下。凝固浴溫度則較佳為20°C以上60°C以下。製膜後，若將中空絲膜乾燥則容易生成粒狀突起 ’故^意。_，茲認為原因在於，經由乾燥使膜收縮時會形成粒狀突起物；當乾燥速度較快時，係以在突起物形成前將膜乾燥，表面之突起物變少，故較佳。惟，另一方面當乾燥速度較慢時，由於有表面構造發生變化的時間’目而容易形成突起物。因此，就乾燥溫度而言，較佳為20CTC以下，更佳為17〇χ：以下，進一步更佳為 15代以下，另一方面較佳為9『C以上，更佳為H)(rC以上，進-步更佳為11(rc以上。此外，乾燥時對中空絲膜施予-定程度的張力可減少突起物的形成，此為較佳者，因此，即將進入乾燥步驟前的張力較佳A 15岁贿2 以上’更佳為SOg/rW以上…張力若過強則膜性能會發生變化，故較佳為500g/mm2以下，更佳為25〇^mm2 以下》 -20- 201233434 中空絲膜模組係内裝有多部分中空鉍盼 β 7很T工絲膜，惟若〜 …膜產生如企液大量流中空絲膜皆盘一 ω 筑、士般之偏流，即便每個又，若此種低泣六+ ± 逆战作為模組之咼性能。此，所謂「杨二生所明殘血性的問題。於」係指在透析治療後使線路、模组内的血液返回體内時，棋、且内的殘血係由上述…：殘留於[Μ的現象。臨床上血液偏流以外的E田，女pn ^丨> μ 著於膜所引起，一般切二 , ’、專附血栓性的指標。表示令空絲膜模組整體抗本發明中’為解決此種問題橫剖面上的中空衅肢&八士士钱兄丫工，.糸膜褀組之二4膜的分布亦為重要的因素。即，中空絲膜模組端面部 μ is ifi λ. λα 〇. 取外周起向内周1 mm靼離粑圍内的中空絲膜填正巨㈣以上。又，…I車乂佳為15%以上’更佳為接Γ ^士時，則有頂蓋之對間壁的权接面25堵塞中空絲膜41的氏 λρ ^ ^ ^ ^ ^ 1之虞。於此，所謂端面口Ρ之敢外周係等同於叫 « 0 ^ ^ …中内裝有中空絲膜之外殼之内周面。惟’當頂蓋内周面吉 ^ 外殼内周面起向内周】於外殼内周面直徑時， # m tl. , 0 mm距離範圍係由環狀彈性體等炙用…冰未配置中空絲膜。由此，此時係以頂蓋内周面作為外殼内周面。只益内 ύ 蝠面部係指中空絲膜端部所存在的面，若經由間壁所

Ri a„ ,t T二絲暝端部固定於外殼端q 時，則指間壁外側端面部「-喁4 周起1mm範圍（最外本奴明中，上述最外央部分的中空Γ:填Λ圍)内的中空絲膜填充率與中 30%以内為佳。此處中央. 内較佳為、。係私，以外殼中心點起至外 -21 - 201233434 殼内周面為止的—半距離為半徑之圓形的域准’如上述當頂蓋内周面直徑小於外殼時’亦能以外殼中心點起至頂蓋内周面為止作為半徑。另外，就整體的填充率（軀體部的填充」限較佳為53%以上，更佳為55%以上進一步、-上限較佳為64%以下，更佳為62%以更佳為6 0 %以下。又，上述填充率的測定位置係如模組端填充有灌封材料的部分進行。詳細測定方法例’如後所述。最外周之範圍内的絲填充率與中央部處若過大，則血液容易流入中央部的絲因帶留於外周部。由1便會弓丨起血液的活化刀發揮作為模組之性能。更者如後述’將相當於頂蓋内徑的位 =向1 mm之區域，以本體外殼軸心為中心等刀割而成之區域A〜H各者之前述中空絲膜的地於13〜40%之範圍内。如此，在各區域中右使最外周起1 mm之範圍内的中空絲膜央。卩分的中空絲膜填充率的差僅止於50%，更為良好。擬於最外周配設絲時，可例舉將中空絲敌内後從端面送風而強制予以散開之方法、封材料時由血液侧之喷嘴注入之方法等。又内側部分區内周面直徑的—半距離餐）而言，下更佳為5 7 % 下，進一步部般，排除係根據實施的填充率的此血液容易、或無法充置起朝内周角度八等分填充率更佳規定填充率填充率與中則血液流動膜束插入外或在注入灌就中空絲形 -22- 201233434 狀而，，宜具有波紋(crimp)構造。具體而言，為O.KSmm，更佳為，再更佳為〇卜〇5坑佳 5〜1 Omm 波長則較佳為5〜30mm，更佳為5〜2〇mm，進一步更m’ 1至為中空絲膜之波紋中的「振幅 m丨田」係指，在中空絲膜以朝χ-y座標之X軸方向延伸的方式配置時，起伏之中* 絲膜的波幅（一波長中，y座標的最大值與最小值即高」的1/2);所謂「波距J亦稱為「波長」，係指X座標中波峰（一波長中，波幅在y軸方向最大的位置）至下一波峰的距離。以下，參照圖式同時對本發明之上述[3]之實施形態實例進行說明。第2圖係詳細表示血液處理器i之一例的縱刳面圖。第4圖係表示間壁之與頂蓋對向側的端面3丨上測定填充率之區域的概略圖。第5圖係表示中空絲膜* 1所形成之波紋形態的概略圖。第2圖係表示金液處理器1之一實施形態，其具備：中空絲膜束4 0 ’其捆束有多根血液流經其内部的聚颯系中空絲膜；本體外殼1 0 ’其容納前述中空絲膜束；間壁 30、32 ’其在中空絲膜的端面呈開口狀態下，將前述中空絲膜束4 0液密式地保持於前述本體外殼1 0的兩端；血液入口頂蓋21，其安裝於前述本體外殼1〇的一端，並將血液導入至前述中空絲膜束40 ;及血液出口頂蓋 23’其安裝於另一端’並將企液導出。 -23- 201233434 該血液處理器中，本體外殼之外周面的一端形成有逸析液入口埠（p〇rt)12，另一端形成有透析液出口埠 1 3 ’位於各個埠1 2、1 3正下方使透析液整流的導流片 (baffle) 11係延伸自本體外殼1 〇的軀體部，且導流片11 的前端與間壁30、32隔著距離地形成。本體外殼丨〇與頂蓋21、23係以頂蓋按壓於間壁端面3 1 ' 33的方式接合’而形成頂蓋内部空間27、28。本發明人等發現，在此種血液處理器中’為改善殘血問題，則間壁端面3 1、3 3上相當於頂蓋内徑的位置起向内周方向1mm之區域的中空絲膜41的填充率為重要因素。即發現’若存在於前述區域之中空絲膜41的根數較少，換言之，中空絲膜的填充率較低時，流入存在於前述區域之中空絲膜41的血液量便降低，致使頂蓋内部空間27、28之外周部的血液的流速降低、使屬非牛頓流體的血液的黏度上升，而最終形成血液滞留部。特別是在間壁端面3 1、33之中空絲膜4 1的填充率低於本體外殼10的軀體部填充率的血液處理器1中，中空絲膜束 40容易發生偏移而形成局部填充率較低的處所，此傾向甚為顯著。因此’在本發明其他形態之血液處理器中，如第4 圖所示’係使：在間壁30、32之與頂蓋21、23對向側的端面31、33上，將相當於頂蓋内徑的位置起朝内周方向1mm之區域，以本體外殼軸心為中心等角度八等分分割而成之區域A〜H各者之前述中空絲膜的填充率 13〜40。/〇之範圍内。就該填充率之上限而言，較佳為35% • 24- 201233434 以下。另一方面，下限較佳為15%以上，更佳為19%以上。使區域A~H的填充率均為丨3 %以上，可防止頂蓋内 «Ρ玉間2 7、2 8之外周部的血液的流速降低，並可防止血液滯留發生。該填充率若小於丨3 %，縱使縮小中空絲膜束40之外周與頂蓋2丨、23之内周間的間距c，血液仍難以流入中空絲膜41内部，由此血液便容易滞留，結果容易引起血液的活化，並容易發生殘血。若大於4〇%時，則頂蓋與間壁之抵接面25堵塞中空絲膜41的開口的可能性增高。若欲使間壁30、32之與頂蓋21、23對向側的端面 31、33的中空絲膜填充率處於上述範圍，則例如按以下所述：在形成間壁30、32前，將中空絲膜束以端部露出的方式插入本體外殼1 〇，並密封各中空絲膜的端部，惟此時較佳為，分別以具有半圓形缺口部且對向的兩片板 (以下稱為屏蔽平板（shielding slab))夾住露出部分的外周面等，將絲束予以限制’並與中空部的密封同時將相鄰的中空絲膜互相輕輕地接合。此外’缺口部直徑可依據本體外殼10的軀體部内徑、頂蓋内徑來適當地決定。只要是缺π部直徑稍小於上述外殼内#、頂蓋内徑、的程度，則如上所述，與中空部的密封同冑，相鄰的中空：膜即互相輕輕地接合。缺口部直徑若小於外殼内徑:頂蓋内徑，而其差較大時，便不易使上述區域a〜h各者之中空絲膜的填充率達丨3%以上。中空絲膜束40較佳以導流片11的前端部起向本-外殼10的外端，以其外徑緩緩擴大的方式配置組 -25- 201233434 較佳為對中空絲膜束的端面流送空氣。又，間壁3 〇、3 2 之與頂蓋對向侧的端面3 1、3 3上，中空絲膜束4〇之外周與頂蓋21、23之内周間的間距c較佳處於〇.3〜0.6mm。使其處於上述範圍，頂蓋21、23便不會以實質上閉塞中空絲膜的開口部的方式作用，可進一步減少頂蓋内部空間27、28之外周部的血液滯留，並可使殘血更不易發生。又，適當範圍係依據中空絲骐束的形態、填充率來適當選定，並未限於上述範圍。頂蓋21、23之内徑DO與本體外殼1〇之躺體部内徑 D1的比（D0/D1)較佳為ι·〇5〜1_25，更佳為1154.25。若小於1.05時，透析液不易流入中空絲膜束4〇的中心部，由此進行預沖（priming)時的脫泡性便容易惡化。又例如，如尿素般之低分子量物質由血液擴散至透析液的效率會些微降低，因此尿素磨清率（clearance)等透析性能便容易降低。而大於1 ·25時，則有難以將區域A〜H的中空絲膜填充率保持在丨3 %以上的傾向。各中空絲膜係以如第5圖所示具有波紋構造為佳，其波高、波長之較佳範圍係如前述。波高若小於〇 lmm , 便難以將區域A〜H内的中空絲膜填充率保持在丨3%以上’且不易在中空絲膜41之間形成供透析液流過的間隙’而容易致使透析性能降低。另一方面，波高若大於 1，5mm ’則對中空絲膜41附加波紋時，中空絲膜41容易破裂。更者’波長若小於5mm ’對中空絲膜41附加波、、文rr中二絲膜4 1谷易破裂。波長若大於3 〇 m m，則難以將區域A〜Η内的中空絲膜填充率保持在丨3 %以上，且 -26- 201233434 不易在中空絲膜41之間形成供透析液流過的間隙，而容易致使透析性能降低。又，此等範圍係依據中空絲膜的材質、形態來選定，並未限於上述。本體外殼1 〇之軀體部的中空絲膜填充率較佳為 53〜64% ’更佳為55%〜62%，進一步更佳為57〜60%。該填充率若小於53 %，透析液會發生捷徑（short path)而僅流向特定處所’容易導致透析性能降低。填充率若大於 6 4 %，則將中空絲膜束4 0插入本體外殼1 〇之際，中空絲膜41容易發生損傷。此外，使區域a〜Η的中空絲膜填充率為1 3 %以上時’區域Α〜η的中空絲膜填充率的平均值、與軀體部的中空絲膜填充率的差為5〇%以下，較佳為400/〇以下可使企液流動難以發生滯留而較適合。關於頂蓋21、23與本體外殼1 〇間的接合，將此等接著，並將頂蓋21、23抵接、按壓於間壁端面3 i、33 以確保密封性，由防止血液滯留觀點而言係較佳。此外，亦可將以例如矽橡膠等為材料之環狀彈性體設置於頂蓋，並使該環狀彈性體與間壁端面31、33抵接來確保密封性。此時，由減少血液滯留部分之觀點，由環狀彈性體形成的空間係以極力縮小間隙為佳。 θ此外，環狀彈性體的形狀係考量按壓所產生之變形量、及本體外㉟10與頂i 21、23之尺寸變化、甚或組裝精度等來適當選定’以防堵塞各中空絲膜： n者方法而言，可採用例如超音波溶接、你、+ 〜黏接、％間熔接（spin welding)、使用螺絲之鎖合等，而由生產性高、接著部亦可確保密封性言之，音波熔接。玄马超 -27- 201233434 就導流片11而言，g -^ ,, u ,, 除上述未達到間壁30、32之舌狀导机片外，還可為多片甚而，亦可為環狀導流月I:導流片、壤狀導流片等，達到間壁3 0、32者/ 形成有狹縫者、導流片前端 =本體外殼10、頂蓋21、23之材質而言別限定，惟適合使用聚苯，酸…聚乙稀、聚丙稀等聚…、聚曱基丙埽 •A 與中空絲膜之血液接觸面上存在吸附水在 -4〇C下的他豫時間為2 5χΐ〇、以下5 〇χΐ〇親水性共聚物的开彡能細人 1 上的便可發揮至最* 關於上述[3]之形態的效果 ::! 度’根據實施例、比較例，如後所述， ΡΡ许2 :述親水性共聚物時，其效果未能發揮至最大限度。換言之9 V Χ3 J± ra 來提-槿㈣述親水性共聚物等的技術 =模組剖面中央部分的灰液流動時，必需更關注剖取外周部分的血液流動’而認為應用本技術可產生極明顯之效果。卜在中空絲膜之血液接觸面，若粒徑5 0 n m以上之粒狀犬起物存在超過3個/㈣2日寺，有時亦無法顯現上述中空絲膜分布的最佳化效果，與上述相同，兹認為在血液/;IL動良好的另一方面，將最外周部分的血液流動最佳化的需求亦提高。再者’對於頂蓋21、23，表面凹凸若較大時會引起血液的活化，而導致殘血的發生。因此，頂蓋内面的粗度（Ra)較佳為0·8μιη以下，更佳為0·5μηι以下，進一步更佳為〇·3μηι以下。同樣地’端面的粗度（Ra)較佳為Ιμηι 以Τ ’更佳為0.5μπι以下，進一步更佳為〇.3μπι以下。 -28- 201233434 另外，中空絲膜的内徑較佳為1〇〇〜4〇〇μιη，更佳為 120〜250μιη，進—步更佳為14〇〜。膜厚較佳為 1〇〜ΙΟΟμΓΠ，更佳為2〇〜70μιη，進一步更佳為3〇〜5〇μιη。又’在人工腎臟中為抑制殘血的發生則血容比 (hematocrit)%%、總蛋白質濃度6 5g/dL、ρ2微球蛋白 (prMG)濃度lmg/L、經添加檸檬酸鈉之37〇c之牛血液 2L以200mL/分、過濾流量16mL/分流向中空絲膜模組時，5分鐘後之白蛋白的篩分係數（Sc-Alb(5))與2〇分鐘後之白蛋白的篩分係數（Sc_Alb(2〇))的比 (Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5))較佳為 0.5~ι·0 ，更佳為 0.7〜0.95。另一方面，對於ρ2·Μ(}的篩分係數的比 (Sc-p2MG(20)/Sc-p2MG(5))則為 1.01 〜1.20，較佳為 1.05〜1.15 »就尿素的總質傳係數（〇veraU mass Uansfer coefficient)而言，水系（Ko(W))與牛血漿系（K〇(B))的比 (Ko(B)/Ko(W))s史為0.8以上較佳’此係數比更佳為〇 Μ 以上。

Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5)值小於1表示蛋白質等歷時性地附著於膜上’導致白蛋白所通過的孔數減少或孔徑縮小。另一方面’ Sc-p2MG(20)/Sc-p2MG(5)值大於1茲認為係P2_mg被膜捕獲。一般認為此差異在於兩者的分子量差異。亦即，一般認為白蛋白的分子量為約6 6萬’ 進行孔徑控制以防其大部分通過膜，而p2_MG的分子量則為約1.2萬，進行孔徑控制以使其通過膜，由此其便被捕捉於膜内部。 -29- 201233434 另外，水系與牛血漿系中尿素的總質傳係數差較小顯示血液透析治療中施予血球之刺激亦較小的可能性，係暗示當膜表面與水接觸時、及與血液接觸時，需採用相同形狀。於透析治療結束之際，為使分離膜模組之血液返回到體内，則流通生理食鹽液。此時，可推知膜表面的形狀因生理食鹽液而變化會影響殘血性，惟，茲認為若使用本案發明之中空絲膜，便不易在膜表面發生所述變化。又，尿素的總質傳係數係由測定尿素廓清率 (clearance)來算出。為進行尿素廓清率的測定，係以採用中空絲膜模組的内表面積為1.6m2者為佳。在難以製成1 ·6ηι2之中空絲膜模組時，則以膜面積儘可能相近的分離膜模組來測定廓清率。關於水系尿素廓清率之測定方法，係基於昭和57年 (1 982年）9月發行之日本人工臟器學會編幕之透析器性能評定基準來進行。其中有兩種測定方法，本實驗係以 TMP OmmHg為基準。對於牛血漿系尿素廓清率之測定方法的細節係於後敘述，惟’若為人工腎臟時’係設定血液側流速為 200mL/min、透析液侧流速為5〇〇mL/min、過渡流速為 lOmL/min/m2之條件。又，總蛋白質濃度設為 6.5±〇.5g/dL、尿素濃度設為lg/L。此外，由去除性能觀點而言，水系尿素廓清率值較佳為180mL/min以上，更佳為19〇mL/min以上進一步更佳為195mL/min以上。。 -30- 201233434 尚且’就中空絲膜模組之透水性能而言，較佳為 200mL/hr/m2/mmHg 以上，更佳為 3〇〇mL/hr/m2/mmHg 以上’進一步更佳為400mL/hr/m2/mmHg以上。又過高時易發生内部過濾’溶質去除性能雖提高，然而施予血球之刺激亦較大，故較佳為20〇〇mL/hr/m2/mmHg ,更佳為 1 500mL/hr/m2/mmHg 以下，進一步更佳為 1000mL/hr/m2/mmHg以下。透水性能（UFR)係由下式算出： UFR(mL/hr/m2/mmHg) = Qw/(pxTxA) 於此，Qw :過濾量（mL)、τ :流出時間（hr)、p :壓力（mmHg)、A :中空絲臈的内表面積（m2)。以下列舉貫施例來說明本發明’惟本發明未由此等實例所限定。 [實施例] (1) 内表面SEM觀察以單刀刀將中空絲膜切削成半圓筒狀使中空絲膜的内表面露出後，利用濺鍍使Pt_Pd薄膜形成於令空絲膜表面，而作成試料。對該中空絲膜的内表面，利用場發射^_掃彳田式電子顯微鏡（日立公司製s8〇〇)，以倍率5萬觀察試料的内表面，, 2 ^ J Π衣向，什數存在於丨μιη2範圍之任意之粒徑 50n.m以上的粒狀突起物。 (2) 弛豫時間測定、在本案發明中，對採用TDR(Time Domain Rene=tometly)法及 IMA⑽Material Analyzer) 法所得之介電他豫頻譜（dielectric relaxati〇n spectral)，利用下式進行擬合，求出他豫時間。 -31 - 201233434 ε'Με'' Στ + {βφηγη + Σ άΦ.

Qxp{~i27ft)dt -, 其中 ρ φπι = exp(-(t/xm) m) ε* :複介電常數、ε’ ：複介電常數之實部（介電常數）、 ε .複介電常數之虛部（介電損耗）、ε〇〇:頻率為無限大時之介電常數、Δε :弛豫強度、τ :弛豫時間、β :表示弛豫分布廣度之參數（〇<β$ 1)、f :頻率、t :時間、σ : 電導率、εΟ:真空介電常數。

ΙΜΑ 法係利用 rf 阻抗/材料分析儀（RF

Impedance/Material Analyzer)4291B(Hewlett-Packard 製），頻率設為1MHz〜500MHz。 TDR 法係利用示波器 HP54120B(Hewlett-Packard 製）’頻率 s又為 500MHz~20GHz 〇測定試料為40重量％之水溶液（使用純水）^將試料載置於裝置上後，冷卻至-4 〇，靜置約1小時後進行測定。由於主體水既已結凍，無法觀測到介電弛豫，故得以與吸附水區分。吸附於聚合物的水係以對ε，，與f繪圖時’ f在10·9〜10-iQ附近所辨認的峰表示。 (3)X光光電子光譜（XPS)測定

將中空絲膜以單刃刀切削成半圓筒狀，依下述方法對中空絲膜之内表面及外表面的任意處進行測定，各測定3點。測定樣本係以超純水清洗後，於室溫下，以 0.5Torr乾燥1〇小時後供予測定❶測定裝置、條件如下：測定裝置：ESCALAB22()i：KL -32- 201233434 激發 X 光：monochromatic Α1 Καί，2 線（I486.6eV) X光光徑：0.1 5mm 光電子脫離角度（escape angle) : 90 °(檢測器與試料表面之斜率） (4) 表面凹凸測定茲利用接觸式表面粗度計測定中心線平均粗度 (Ra)。 (5) 中空絲膜的填充率測定由金液處理器1卸下企液入口頂蓋21、血液出口頂蓋23，將本體外殼1 〇之透析液入口埠12、透析液出口蟑[3置於下側，分別對間壁端面3 1、33由紫外線照射裝置照射紫外線，並分別對間壁端面3 1、3 3進行拍攝而獲得影像。就紫外線之光源而言，係使用照射紫外線之中心波長為365nm的水銀氙燈，紫外線照射裝置之光波導（lightguide)則使用石英製光纖光波導；紫外線照射裝置之光波導的形狀為圓形，紫外線照射角度為60度，紫外線輸出功率為1 50W，就設置位置而言，係使血液處理盗&面的中心與光波導的中心重合，設於血液處理器端面起2〇mm的位置。拍攝裝置係使用7450晝素的線感測器照相機’並選擇波長200nm至450nm下的透光率為、^ …、點距離為105mm的透鏡，俾使一畫素在血液〜理益端面上相當於7μπι，再將其設置於正面，以使其與血《液虛，处理益及光波導的光軸中心重合。對所拍攝之各影像，利用旁通過濾器強化中空絲膜與除此之外的邮八、 °丨刀的輪廓線後，以既定閥值進行二值化 -33- 201233434 處理，以使中空絲膜部分成為亮輝度，除此之外的部八成為暗輝度.此外，閥值係將與所拍攝之間壁端面31刀、 33的中心同心之10mm見方的區域的平均輝度乘以〇 7 所得者。次之，利用週知之粒子解析技術來鑑定中空练膜的内徑部分（被亮輝度區域包圍之獨立暗輝度區域並分割出以間壁端面3 1或間壁端面3 3的中心為原點之各中空絲膜的内控部分的中心座標。進一步如第4圖所示，將相當於頂蓋内徑的位置起向内周方向lmm之範圍，以原點為中心每隔45。八等分分割，並計數各個區域A〜Η中中空絲膜的内徑部分的中心座標所存在之中空絲膜41的根數，由下式算出填充率。此外，中空絲瞑之外技、頂蓋内徑D 0、本體外殼軀體部之内徑d 1係採用設計值。各區域之填充率(％)-」χ (中空絲膜之外徑)2 X (存在於各區域之中空絲膜根數） (頂蓋内徑DO)2 - {(頂蓋内徑DO) - 2}2 100 軀體部埴齐=」？空絲膜^外徑)2χ (血液處理器内之總中空絲膜根數） X 1 〇〇 (本體外殼軀體部之内徑D1)2 (6)波紋之測定方法對中空絲膜4 1所附加之波紋的波距及振幅如下測定。首先’將血液處理器之本體外殼10的兩端部，自間壁起沿轴向’於内側與軸向垂直地切斷。將拔出之中空絲膜的一端固定’並對另一端施加1 g的荷重，使其沿鉛直方向垂吊°當由測定者觀之，下方為X軸、右方為y 轴時’自任意波峰起向X方向依序計數波峰數，測定計數數達到10為止的X方向距離，以該距離的1 /1 〇作為 -34- 201233434 波距。又，對任意波峰之波幅

峰與波谷的距離的史峰之波幅、與自前述波峰起向x方在y軸方向為最小的位置） 0處進行測定’算出各個波 1/2，以算出之數值的1〇處平均值作為振幅。 (7)殘企性試驗對企液處理器1之血液側，以血液入口頂蓋2 1作為下側的方式’以流量2〇〇ml/分流通生理食鹽水共7〇〇ml 來進行清洗。此時並未實施對血液處理器1施予振動等的脫泡操作。其後’對透析液側以流量500ral/分流通透析液後，對血液側以1 〇〇ml/分導入牛血液，而開始進行透析。牛血液係使用添加有肝素，血容比經調整為3〇%、總蛋白量調整為6.5g/dL者。確認牛血液通過中空絲膜而出現在jk液出口頂蓋23後更改流量為200ml/分，並將血液處理器1上下顛倒，使血液由上往下流動。於此狀態下流通5分鐘。此外，除水量係設為〇 ^還血係使用生理食鹽水’由上往下以流量l00rnl/分流通共300ml來進行清洗。其後’計數發生殘留於血液處理器1之殘血的中空絲膜41的根數。此外，由於牛血液非為新鮮jk液，血小板的功能較低。因此，在評定材料之抗血栓性時，需針對本試驗、及血小板對如下述（11)所示之材料的附著性兩者進行評定。 -35- 201233434 (8) 篩分係數測定使用溫度3 7 °C下保溫於血液槽之血容比3 0 %、總蛋白量 6.5g/dL之牛血液（肝素處理血），利用泵以 200ml/min輸送至中空絲内側。此時，調整模組出口側的壓力’使過濾量為膜面積每lm2下lOml/min(即1.6m2下 16ml/min)，並使濾液、出口血液返回至血液槽。回流開始後5分鐘及2 0分鐘之後對中空絲側入口、出口之血液、濾液進行採樣，血液在經由離心分離而分離出血清後’利用商品名A/G B-TestWako(和光純藥）之BCG(演甲紛綠）法套組（kit)予以分析，由其濃度算出白蛋白穿透率 (%)。又’在算出濾液濃度之際，對於白蛋白之標準曲線，為獲得良好的靈敏度，並以製作低濃度下的標準曲線為目的’係將套組附屬之血清白蛋白適當稀釋來製作。由各液的濃度，利用下式算出篩分係數：篩分係數（Sc) = CF/(CBi/2 + CBo/2)x 100 上式中，CF:F液中的溶質濃度、CBi : Bi液中的溶質濃度、CB。： Bo液中的溶質濃度。 (9) 水系之尿素性能測定貫驗係基於昭和57年9月發行之日本人工臟器學會編纂之透析器性能評定基準來進行。其中有兩種測定方法’本實驗係以TMP OmmHg為基準。廓清率（Cl)係 ' ·« /π 下式計算：

CL(mL/min)={(CBi-CBo)/CBi}xQB 於此’ CBi :尿素的模組入口側濃度、CB〇 :尿素模組出口側》農度、QB :血液側流量（mL/min)。 ' -36- 201233434 由廓清率便可利用下式算出總質傳係數（κ〇)。 Κ〇 =--__ ! nf 1~ClXqd ) A(1-Qb/Qd) 1 - Cl/q 於此，Ko .總質傳係數（cm/min)、A :膜面積（cm2)、 Qd :透析液流量（mL/min)。 (1 0)牛血漿系之尿素及β 2 _ M G性能測定對添加有乙二胺四乙酸二鈉之牛血液，將血容比調整為30%、總蛋白質量調整為6 5g/d]L。

接著，添加尿素、p2-MG使其濃度各達lg/L、lmg/L 並攪拌。對所述牛血液’將其2L分作循環用、丨5L分作廓清率測定用。如第6圖所示組裝線路，並裝設中空絲膜模組。利用TORAY MEDICAL股份有限公司製TR2000S作為透析裝置。TR2000S在第6圖中係相當於Bi泵、ρ泵、及透析裝置》將透析液（Kindaly Solution AF2號，扶桑藥品工業股份有限公司製）A液及B液裝設於透析裝置上。使R〇水由透析液側流向血液側。透析液濃度係設為 = H5mS/cm、溫度設為34充以上、透析液側流量〇又為 500mL/min〇將透水裝置之除水速度（qf)設為10mL/(min · m2)。將線路入口部置入裝有上述經調整之牛血液2L(37<>c ) 的循環用燒杯中，啟動Bi泵，並將由B〇線路出口部排出之液體90秒的量棄卻後，隨即將B〇線路出口部及、 D〇線路出口部置入循環用燒杯中而形成循環狀態。血液 W 凉_ 量（QB)為 2〇〇mL/min。 -37- 201233434

接著啟動透析裝晉$ P 竹圾置之F泵，進仃循環1小時後，將 B1泵及F泵停止。其人將Βι線路入口部置入上述經調整之廓清率測定用牛血液中’並將B〇線路出口部置入廢棄用燒杯中。由Do線路出口部流出之液體係予以捨棄。啟=Di泵，再啟動血液泵，同時將收集器（（η…與 Bl 腔至之間打開（QB200mL/min、QD500mL/min、 QF10mL/(min · m2)) 〇開始起經過2分鐘後，由廓清率測定用牛血液（37<t ) 採取樣本1GmL作為Bi液。開始起經過4分鐘3〇秒後，由]3〇線路出口。p採取樣本作為液。此等樣本係保存於-2(TC以下之冷束庫。與上述同樣由各液的濃度算出廓清率。求取尿素之總質傳係數。 ' (11)中二絲膜之人類血小板附著試驗方法在18ιηιηΦ之聚笨乙烯製圓形板上黏貼雙面膠，並將中工4,固疋於該處。將黏貼之中空絲膜以單刃刀切削成卜圓筒狀，使中空絲膜的内表面露出。中空絲内表面若有污垢或瑕疵、凹痕等時，血小板便會附著該部分而無法進行正確的評^，故需注意。將該圓形板以勘貼有中.二絲膜的面朝向圓筒内部的方式安裝於切成筒狀之 Falcon(註冊商標）離心管（ΐ8ηιιηφ，Ν〇2〇5ι)内並以封口膜Parafilm填埋間隙。將該圓筒管内部以生理食鹽水清洗後，裝滿生理食鹽水。抽取人體靜脈血後，隨即添加肝素達50U/mL。倒去前述圓筒管内的生理食鹽水之 -38- 201233434 後，將前述血液1 .OmL在抽血後1 n八欠1 υ分鐘以内裝人JJ]筒營内’並於37。(：下振盪1小時。農往收上圓^ Β

Α 人，、谈，將中空絲膜以10mL 生理食鹽水清洗’使用2.5體積。/〇之 3^ 一酸·生理食鹽水進行血液成分的固定，再以20mL蒗跑u、太 ^ 恭餾水清洗之。對清洗之中工絲膜在常溫下以0.5 T 〇 r r谁；f- vl·- r 進仃減壓乾燥1 〇小時。將該中空絲膜以雙面膠黏貼於掃柯饵柘式電子顯微鏡的試料台上。其後，利用濺鍍使Pt-Pd之镇睹Λ，丄 <潯膜形成於中空絲膜表面，而作成試料。對該中空絲膜嗎的内表面，利用場發射型掃描式電子顯微鏡（曰立公司匍 ^ J取b800)，以倍率1500 倍觀察試料的内表面，計數一視野中「了甲（4.3xl〇、m2)的附著血小板數。將中空絲長度方向的中央 τ为附近相異1 0個視野中的附著i小板數之平均值作為血小板附著數（個 /(4.3><1〇3〆））。若一視野中超過 1〇〇(個 /(4 3χΐ〇») 時’則計數為⑽。在中空絲之長度方向的端點部分則由於血液容易滯留，會偏離附著數的計測對象。此外血小板附著數較佳為20(個/(4·3χΐ03μηι2))以下。 (1 2)中空絲膜内表面的柔軟層測定將中空絲膜以單刃刀切削成半圓筒狀，對内表面以原子力顯微鏡（AFM)進行測定。測定樣本係以超純水清洗後，在室溫下以〇.5Torr乾燥10小時之後供予測定。將中二絲膜女装於試料台後，懸吊水滴將膜濡溼，使其形成含水率為65重量％以上的濕潤狀態。於此狀態下，以接觸模式進行力曲線測定。此外，在測定中需注意勿使試料表面乾燥。使懸臂接近試料之際若表面有柔軟層時，應可看出彎曲部分。以該彎曲部分的距離作為 -39- 201233434 柔軟層。測定係於2〇處進行並採用平均值。又，平均值係採用將小數點第一位四捨五入所得者。就AFM觀察條件而言，係以裝置為掃描式探針顯微鏡 SPM 95〇0-J3(SHlMADZU ’ Kyoto，Japan)、觀察模式為接觸模式、揼針為 NP-S(120mm，wide)(NihonVEECO KK Tokyo，Japan)、掃描範圍為5 gmx5 、掃描速度為1 Hz之條件進行。 (中空絲膜1 -1之製作）將聚石風（Amoco公司Udel-P3500)16重量份、 pvp(isp公司）κ90 2重量份、pvp(Isp公司）K3〇 4重量伤與DMAc 77重量份、水i重量份共同用葉輪以5〇rpm 進行擾拌’同時在90。(：下進行加熱溶解1〇小時，而作成製媒原液。將該原液在60〇c下保存48小時後，進行紡絲。將製膜原液輸送至溫度5 0 °C之纺絲喷嘴部’由環狀狹縫部之外控〇 3 5 m m、内徑0.2 5 m m的雙狹縫管排出之，並將包含作為芯液之DMAc 65重量份、水35重量份的溶液由圓間部排出。形成中空絲膜後，使其經過溫度30°C、相對濕度75%RH、35〇mm之乾燥區氣體環境；通過包含DMAc 14重量％、水86重量°/❶之溫度4〇°C之凝固浴；以120秒通過85。(：之水洗步驟，並以2分鐘通過 1 3 〇 C之乾燥步驟，再經由加波步驟而製得中空絲膜 (1 1 )，將該中空絲膜（1 -1)捲繞成束。即將進入乾燥步驟之前的張力為67g/mm2。中空絲膜的内徑為ΐ95μιη、膜厚為40μπ!。對波紋形狀進行測定的結果，波高為〇.3mm(振幅〇.i5mm)、波長（波距）為 8.0mm。 -40- 201233434 (中空絲膜1-2之製作）以與中空絲膜1 -1同樣的條件進行紡絲。惟，中空絲膜的内徑為200μιη、膜厚為40μιη。就波紋形狀而言，波高為0.2mm(振幅0.1mm)、波長（波距）為8.0mm。 (中空絲膜2-1之製作）將聚砜（Amoco 公司 Udel-P3500) 16 重量份、 PVP(ISP公司）K90 2重量份、pvp(ISP公司）K30 4重量份與DMAc 77重量份、水1重量份共同加熱溶解，用葉輪以50rpm進行攪拌，同時在8〇°c下進行加熱溶解1〇小時’而作成製膜原液。將該原液在60X：下保存48小時後，進行纺絲。將製膜原液輸送至溫度50°C之紡絲喷嘴部，由環狀狹縫部之外徑〇.35mm、内徑〇.25mm的雙狹缝管排出之’並將作為芯液之DMAc 63重量份、水37重量份的溶液中溶有乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（6〇/4〇 (重量比））1 0重量份的溶液由圓間部排出。形成中空絲膜後’使其經過溫度28°C、相對濕度95%RH、350mm之乾燥區環境；通過包含DMAc 14重量％、水86重量％之溫度40°C之凝固浴；接著以ι2〇秒通過8(rc之水洗步驟，其後以2分鐘通過1 3 〇之乾燥步驟，再經由加波步驟而製得中空絲膜（2) ’將該中空絲膜捲繞成束。即將進入乾燥步驟之前的張力為U3g/mm2 ^中空絲膜的内徑為 185μιη、膜厚為38μηι。作為波紋形狀，波高為〇 4mm(振幅0.2mm)、波長（波距）為8.0mm。 -41 - 201233434 (中空絲膜2-2之製作）以與中空絲膜2-1同樣的條件進行紡絲。惟，中空絲膜的内徑為200μιη、膜厚為40μιη。就波紋形狀而言，波高為0.2mm(振幅0.1mm)、波長（波距）為8 〇mm。 (中空絲膜2-3之製作）以與中空絲膜2-1同樣的條件進行紡絲。惟，中空絲膜的内徑為200μιη、膜厚為40μπι。就波紋形狀而言，波高為1.7mm(振幅〇.85mm)、波長（波距）為17mm。 (中空絲膜3之製作）將聚颯（Amoco公司Udel-P3500)l8重量份及乙稀吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（60/40(重量比））9重量％與 DM Ac 72重篁％、水1重量份共同加熱溶解，用葉輪以 50rpm進行攪拌，同時在90°C下進行加熱溶解小時，而作成製膜原液。將該原液在6(TC下保存48小時後，進行紡絲。將製膜原液輸送至溫度4 5 °C之紡絲喷嘴部，由環狀狹縫部之外徑〇.35mm、内徑〇.25mm的雙狹縫管排出之’並將包含作為芯液之DMAc 60重量％及水40重量％的溶液由圓間部排出。形成中空絲膜後，使其經過溫度 3 0°C、濕度70%RH、3 50mm之乾燥區環境；通過包含 DMAc 14重量％、水86重量％之溫度40°C之凝固浴；接著以12 0秒通過§ 0 °C之水洗步驟，其後以2分鐘通過 1 3 0 C之乾燥步驟，再經由加波步驟而製得中空絲膜（3)，將該中空絲膜（3)捲繞成束。即將進入乾燥步驟之前的張力為33g/mm2。中空絲膜的内徑為2〇〇μιη'膜厚為40μιη。 -42- 201233434 就波紋形狀而言，波高為0 3mm(振幅〇丨5mm)、波長（波距）為 7.0 m m。 (中空絲膜4之製作）將聚砜（Amoco公司 Udel-P3500)17 重量份、 PVP(ISP公司）K90 5重量份與DMAc 77重量％、水1重量份共同用葉輪以l〇rpm進行攪拌，同時在5〇下進行加熱溶解4 8小時，而作成製膜原液。將該原液在5 5艽下保存48小時後，進行紡絲。將製膜原液輸送至溫度7 0 °C之紡絲噴嘴部，並由環狀狹縫部之外徑0.35nirn、内徑〇.25mm的雙狹縫管排出包含作為芯液之DMAc 57重量％及水43重量％的溶液而形成中空絲膜後，使其經過溫度55。(：、相對濕度75%RH、 350mm之乾餘區環丨見’通過包含DMAc 14重量％、水86 重量％之溫度65°C之凝固浴，以120秒通過85〇c之水洗步驟並予以集束。將該中空絲膜在80。(：下乾燥7小時。其後，對其附加波紋，並將所得之中空絲膜（4)捲繞成束。中空絲膜的内徑為19〇nm、膜厚為45μηι。就波紋形狀而言’波尚為振幅〇.15mm)、波長（波距）為 8.0mm。 (中空絲膜5之製作）將聚砜（Amoco公司Udel-P3500)1 8重量％與DMAc 8 1重量％、水1重量°/。加熱溶解’用葉輪以5〇rpm進行攪拌，同時在90°C下進行加熱溶解10小時，而作成製膜原液。將該原液在60 C下保存48小時後，進行紡絲。 -43- 201233434 將製膜原液輸送至溫度5(rc之紡絲噴嘴部，由環狀狹縫部之外徑0_3 5mm、内徑〇.25mm的雙狹縫管，將包含作為注入液之DMAc 63重量％及水37重量％的溶液由圓間部排出。形成中空絲膜後，使其經過溫度3〇<Jc、濕度70%RH、350mm之乾燥區環境；通過包含dmAc 2〇重量％、水80重量％之溫度4(rc之凝固浴；接著以9〇秒通過6〇。〇之水洗步驟，再經由加波步驟，將該中空絲膜（5)捲繞成束。中空絲膜的内徑為2〇〇μιη、膜厚為 40μη^就波紋形狀而言，波高為〇 3mm(振幅〇 i5mm)、波長（波距）為8.0mm。 (實施例1) 將9700根中空絲膜j _丨插入内徑的外殼内後，對端面部分送風俾使中空絲膜分散。以灌封材料將中空絲膜的兩端固定於外殼端部，並將灌封材料端部的一部分切斷，由此使兩端的中空絲膜開口。中空絲膜的有效長度為26_4cm。安裝頂蓋部，製成中空絲膜模組 (a)。端面部之最外周起向内周1 mm範圍内的中空絲膜填充率為47%、中央部分的中空絲膜填充率為62%，·其差為15%·»端面部的Ra為〇 2μιη、頂蓋内面的為〇 5μιη。使用乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（7〇/3〇(重量比））作為親水性共聚物。該聚合物在-4(TC下的弛豫時間為2.2xl0_8秒。調製該聚合物0.01重量％與正丙醇Oj 重量的混合水溶液，由中空絲膜模組的血液側入口 Bi(22) 向血液側出口 Bo(24)以500mL/min予以流通1分鐘。次之由血液側入口 Bi(22)向透析液側入口 Di(12)以 -44- 201233434 5 0 0 m L / m i η流通1分鐘。此時係使用經去除溶氧之水溶液。以1 OOkPa加壓空氣將填充液由透析液側向血液側擠壓，而在模組外殼内，除了使中空絲膜呈濕潤狀態以外，勿使上述混合水溶液殘留。中空絲膜所含之水量為中空絲膜的乾燥重量的2.8倍量。此後’對透析液側、血液側各者以1 0 n L / m i η之流量吹送氮氣各1分鐘而將模組内以氮氣置換後，塞上栓，在1週以内對該模組照射25kGy之γ線。模組内的氧濃度為1 %。對該模組實施各種試驗。此外，由於係使用乙烯。比咯咬酮-乙酸乙烯酯共聚物作為親水性共聚物，因此在ESCA中可觀測到來自醋基的碳量。就來自酯基的碳而言，由於顯現於Cls之CH、C-C的主峰（2 85eV附近）至+4.0〜4.2eV的峰係來自酯基（c〇〇)的峰’因此進行峰分割後，算出該峰面積相對全部元素（因氫原子無法被檢測出，乃氫原子以外的全部元素）之比例，便可求得來自酯基的碳量（原子數％)。因此，氮原子有來自pvp與來自乙烯吡咯。疋酮-乙酸乙烯酯共聚物此兩種，而由來自酯基的碳f ’可算出此兩種之比例。更者，硫原子係完全來自於聚石風。由此裳4士里 /¾ -r ^ I j. 田此寻❿果，便可箅出表面的乙烯吡咯啶酉同-乙酸乙稀西旨%你县 ^ 曰/、眾物$。又，方為乙烯吡咯啶酮-乙烯基己内醢胺共聚物、或乙U二醇共聚㈣，亦可由碳原子、氧原子、氮原子、硫原子的量來算出。 (實施例2)

利用以與實施例1 並使用乙稀U比略〇定同樣的方法所得之中空絲膜模組 _-乙酸乙歸·酯共聚物（6〇/4〇(重 -45- 201233434 量比））作為親水性共聚物。該聚合物在_4(TC下的弛豫時間為1.6 xlO·8秒。調製該聚合物〇〇1重量％的水溶液，與實施例1同樣地將中空絲膜潤濕，實施氮氣置換，並在1週以内照射25kGy之γ線。中空絲膜所含之含水量為中空絲膜的乾燥重量的2.7倍量。對該模組實施各種試驗。 (實施例3) 利用中空絲膜模組（a)，並使用乙埽„比Β各咬酮_乙酸乙烯酯共聚物（50/50(重量比））作為親水性共聚物。該聚合物在·4(Γ(：下的弛豫時間為1.4X10·8秒。調製該聚合物〇.〇1重量％、乙醇〇」重量的混合水溶液，與實施例i 同樣地將中空絲膜潤濕，實施氮氣置換，並在丨週以内照射25kGy之γ《。中空絲膜所含之水量為中空絲膜的乾燥重量的2_8倍量。對該模組實施各種試驗。 (實施例4) ，將1〇000根中空絲膜2-1插入内徑36mm的外殼内後，對端面部分送風俾使中线膜分散。以灌封材料將中空絲膜的兩端固定於外殼端部，並將灌封材料端部的 -部分切斷’由此使兩端的中空絲膜開口。中空絲膜的有效長度A 26.8cm。安裝頂蓋部，製成中空絲膜模组 (b)。端面部之最外周起向内肖lmm範圍内的中空絲膜填充率為30%、中央部分的令空絲膜填充率為1差為㈣。且整體的填充率為53%。端面部的…心爪、頂蓋内面的Ra為〇.5ym。 -46- 201233434 其後’不進行潤濕，而與實施例1同地將模組内部以氮氣置換後，在1週以内對該模組照射25kGy之電子束。模組内的氧濃度為1 %。對該模組實施各種試驗。 (實施例5) 針對中空絲膜3，將9600根中空絲膜插入内徑36mm 的外殼内後’對端面部分送風俾使中空絲膜分散。以灌封材料將中空絲膜的兩端固定於外殼端部，並將灌封材料端部的一部分切斷，由此使兩端的中空絲膜開口。中空絲膜的有效長度為26.3cm。安裝頂蓋部，製成中空絲膜模組（c)。端面部之最外周起向内周1 mm範圍内的中空絲膜填充率為48%、中央部分的中空絲膜填充率為 63%，其差為15%。且整體的填充率為58%。端面部的 R a為〇. 2 μ m、頂蓋内面的R a為0 · 5 μ m。其後，未進行潤濕，而與實施例1同地將模組内以氮氣置換後，在1週以内對該模組照射25kGy之γ線。模組内的氧濃度為1 % ^對該模組實施各種試驗。 (實施例6) 使用中空絲膜2-2，將約9600根成束的中空絲膜束 40以兩端露出的方式插入全長為 282mm、躺體部内徑 D1為35.1mm、端部内徑為39.3mm、軀體部長度為237mm 的聚丙烯製外殼（本體外殼10)内。本體外殼軀體部之中空絲膜的填充率為61.1%。其後，利用塔斯綸喷嘴（Taslan nozzle) ’以流量1.5L/分對由本體外殼10露出之中空絲膜束40兩端的外周附近送風，使其擴展散開。接著，將中空絲膜束的兩端，利用組合具有半圓形缺口部的兩片 -47- 201233434 板而形成的圓的直徑為38mm的屏蔽平板予以集束，使輸出功率80W之碳酸氣體雷射散焦於端面，對其照射既定圖案，再將中空絲膜4 1的中空部密封。其後，將長度穿越中空絲膜束之端面中央部’且長度未達隨後形間壁端面31、33之剛端具備尖銳突起的頂蓋裝接於本體外殼10的兩端’於離心下由透析液入口埠1 2及透析液出口槔1 3注入胺基甲酸酯樹脂並使其硬化而形成間壁 30、32，再將中空絲膜束40固定於本體外殼的兩端部的内壁。將如此形成之間壁3 0、3 2在距本體外殼J 〇的端部1.5mm的位置以銳利的刀具切斷，從而形成間壁端面31、3 3並使中空絲膜41開口。對間壁端面3 1、3 3 以照相機進行拍攝’算出區域A~H之中空絲膜填充率。其後’將端部内徑D0為37.3mm的頂蓋21、23以超音波熔接於本體外殼10,塞上栓並予以包裝，再進行25kGy 之γ線殺菌即完成中空綵膜模組（d-1)。利用該中空絲膜模組進行各種試驗。 (實施例7) 除使用中空絲膜2-3以外係以與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（d-2)。利用該中空絲膜模組進行各種試驗。 (實施例8) 除在密封中空部時利用組合具有半圓形缺口部的兩片板而形成的圓的直徑為33 ·8ιηιη的屏蔽平板；及使用頂蓋内彳£ D0為3 5.1 mm的頂蓋2 1、23以外係以與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（e)。利用該中空絲膜模組進行各種試驗。 -48- 201233434 (實施例9) 除使用中空絲膜1 -2以外係以與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（d-3)。惟，照射γ線前，係使用乙烯吡咯啶酮-乙烯基己内醯胺共聚物（50/50(重量比））0.01 重量％作為親水性共聚物，來調製其與乙醇〇. 1重量的混合水溶液，並由中空絲膜模組的血液側入口 Bi(22)向血液側出口 Bo(24)以500mL/min予以流通1分鐘。次之由血液側入口 Bi(22)向透析液側入口 Di(12)以500mL/min 的流量流通1分鐘。此時係使用經去除溶氧之水溶液。其次’以1 OOkPa加壓空氣將填充液由透析液側向血液側擠壓後’在透析液侧保持於加壓狀態下對血液側液體送風’而在模組外殼内，除了使中空絲膜呈濕潤狀態以外，勿使上述混合水溶液殘留。十空絲膜所含之水量為中空絲膜的乾燥重量的2.8倍量。此後，對透析液側、血液側各者以1 〇nL/min之流量吹送氮氣各1分鐘而將模組内以氮氣置換後，塞上栓，在1週以内對該模組照射25kGy之γ線。模組内的氧濃度為1 %。對該模組實施各種試驗。 (實施例10) 除利用中空絲膜1 _ 2，並使用乙二醇-丙二醇共聚物 (20/80(重量比））作為親水性共聚物以外係以與實施例9 同樣的方法來製作經γ線照射之中空絲膜模組。該聚合物在-40°C下的弛豫時間為15Χ10-8秒》調製該聚合物 0 · 0 1重量。/❶、乙醇0 1重量％的混合水溶液，與實施例1 同樣地將中空絲膜潤濕，實施氮氣置換，並在1週以内 -49- 201233434 照射25kGy之γ線。中介人卜曰认 Y二絲膜所含之含水里為中空轉胺的乾燥重量的2.8件詈。孤# ^ _ 、亦膜 σ里對該模組實施各種試驗。 (實施例11) 除使用乙烯。比咯啶__乙烯基己内醯胺共聚物 (50/50(重量比)”重量％作為親水性共聚物，來製成其與正丙醇0.1 f # %的混合水溶液以外，係與實施例i同樣地製作中空絲膜模組，並進行同樣的操作。惟，以0 加壓空氣將填充液由透析液側向血液側擠壓後，在透析液側的壓力保持於〇.2MPa的狀態下，對血液側液體以最大壓力〇.2Mpa 、最小壓力〇iMPa 、流量 20L(Normal)/min、1次/sec的頻率送風（5秒内送風$次之最大壓力/最小壓力，即以最大壓力吹送〇 5秒、最小壓力吹送0 · 5秒）共5秒，藉以排出多餘的共聚物，且模組外殼内僅有中空絲膜呈濕潤狀態《中空絲膜所含之水量為中空絲膜的乾燥重量的2.8倍量。此後’對透析液側、血液側各者以1 〇nL/min之流量 k送氣氣各1分鐘而將模組内以氣氣置換後，塞上检, 在1週以内對該模組照射25kGy之γ線。模組内的氧濃度為1 %。對該模組實施各種試驗。 (比較例1) 茲利用以與實施例1同樣的方法所得之中空絲膜模組（a)’惟不同點僅在於使用PVP(ISP公司）Κ9〇來取代親水性共聚物。該PVP在-40°C下的弛豫時間為2 6χ1〇-8 秒。調製該PVP 0.01重量％的水溶液，與實施例1同樣地將中空絲膜潤濕，實施氮氣置換，並在1週以内照射 -50- 201233434 hkGy之電子束。+空絲骐所含之水量為中空絲燥重量的2.7倍量。對該模組實施各種試驗。 (比較例2) 針對中空絲膜4,將1〇〇〇〇根中空絲膜插 40mm的外殼内後，對端面部分送風俾使中空絲塘以灌封材料將中空絲膜的兩端固定於外殼端部，封材料端部的一部分切斷，由此使兩端的中空口。中空絲膜的有效長度為26 4cm。安裝頂蓋部中空絲膜模組（g)。端面部之最外周lmm的中空絲率為22%、中央部分的中空絲膜填充率為52%， 30%。且整體的填充率為49%。端面部的^為〇頂蓋内面的Ra為〇.5μηι。就親水性共聚物而言，係使用乙烯吡咯啶酮-烯醋共聚物（70/30(重量比調製該聚合物_ 的水溶液，與實施例丨同樣地將中空絲膜潤濕，氣置換，並在1週以内照射25kGy之γ線。中空含之水量為t空絲膜的乾燥重量的27倍量。對貫施各種試驗。 (比較例3) 除在密封中空部時利用組合具有半圓形缺口片板而形成的圓的直;36麵的屏蔽平板以外與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（d-4)。中空絲膜模組進行各種試驗。膜的乾入内徑 I分散。並將灌絲膜開，製成膜填充其差為 ·9μηι、乙酸乙重量％實施氮絲膜所該模組部的兩 5係以利用該 -51 - 201233434 (比較例4) 除未進行送風以外係以與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（d-5)。利用該中空絲膜模組進行各種試驗。 (比較例5) 除在密封中空部時利用組合具有半圓形缺口部的兩片板而形成的圓的直徑為45mnl的屏蔽平板；使用頂蓋内徑D0為44.3 mm的項蓋21、23;及使用端部内徑為 46.)mm的本體外殼1〇以外係以與實施例6同樣的方式製作中空絲膜模組（h)。利用該中空絲膜模組進行各種試驗。 (比較例6) 除利用中空絲膜1_2 ’並使用PVP(ISP公司）K9〇來取代親水性共聚物以外係以與實施例9同樣的方法來製作經γ線照射之中空絲膜模組。與實施例丨同樣地將空絲膜潤濕，實施氮氣置換，並在i週以内照射2如之γ線。中空絲膜所含之水量為中空絲膜的乾燥重量》 2.8倍量❶對該模組實施各種試驗。、 (比較例7) 除使用乙煉咐η欠办a 娜各定酮-乙烯基己内醯胺丘綮仏 (5 0/50(重量比u 妝/、眾物、. 作為親水性共聚物且設濃度為1重旦0/ 以外’係進行盘實祐里/() 例1同樣的操作。水溶洛的Μ 與實施例1㈣，故直A W +作“液的排出亦匕严文其為谷易發生不均勻之佟株。香氮氣置換，並在丨週以内彳条件實施 π入円…、射25kGy之γ線。中办鉍⑽ 所含之水量為中空鲜摇认±Α β τ工絲犋 ,_ 糸膜的乾燥重量的2.8倍量。對兮& 組貫施各種試驗》置对4棋 -52- 201233434 殘血試験 [根] VO Ο ο — ο Ο — 一 — - V» (Ν 超過50 2 超過50 s srf 砌内α £ 2 笔A t S oo cs fM d Ο - «Λ — ο 〇〇 0 «Λ» Ο 0 5 s 1粒狀 Γ〇 Γ-; m <Ν Ο cJ (Ν ο (S ο (N ο cn 寸 ο Ο CS fS (Ν m 〇 rO rO 1内表面柔軟層 [nm] ο v〇寸 •η 甘寸 «η 'Ο V"> 〇 ΤΤ ΙΛ 1共聚物量[重量％] 外表面 Ω Ζ N.D. N.D. Q Ζ On Q d z Q d N.D. N.D. 1 ά ζ d 2 ά 2 d z • N.D. 内表面 00 ΙΓί 2 un <Ν (Ν oo 00 (Ν 1 μ • rO 吸时水的弛豫時間[秒] 2.2Χ10·8 1.6x1 O'8 1.4X10*8 1·6χ10·8 1.6χ1 Ο*8 1.6χ】08 1.6x1 O'8 1.6xl〇-8 Ι.〇χ1〇·8 1_ . 1.5χ1〇·8 Ι.ΟχΙΟ'8 2.6x1 Ο·8 2.2χ1 Ο·8 1.6X10-8 1.6χ10*8 1.6><I〇·8 2.6x10·8 Ι.ΟχΙΟ·8 親水性共聚物4)的導入 VP/VAc(70/30)-Pro混合水溶液中對膜照射γ線 VP/VAc(60/40)水溶液中對膜照射γ線 VP/VAc(50/50)-Et混合水溶液中對膜照射γ線添加VP/VAc(60/40至注入液添加VP/VAc(60/40)至紡絲原液添加VP/VAc(60/40)至注入液添加VP/VAc(60/40)至注入液添加VP/VAc(60/40)至注入液 VP/VC(50/50)-Et混合水溶液中對膜照射γ線 EG/PG(20/80)-Et混合水溶液中對膜照射/線 YP/VC(50/50)-Pro混合水溶液中對膜照射γ線無(PVP-Et混合水溶液中對膜照射γ線） VP/VAc(70/30)水溶液中對膜照射γ線添加VP/VAc(60/40)至注入液添加VP/VAc(60/40)至注入液添加VP/VAc(60/40)至注入液無(PVP-Et混合水溶液中對膜照射γ線） VP/VC(50/50)-Pro混合水溶液中對骐照射γ線 MD3i No a <β ce x> υ Τ3 (S a υ rn •Ό ό (0 ca U) 3 «η •ύ m •σ cd 波高/波長 [mm] 0.3/8.0 0.3/8.0 0.3/8.0 0.4/8.0 0.3/7.0 0.2/8.0 1.7/17 0.2/8.0 0.2/8.0 0.2/8.0 1 0.3/8.0 0.4/8.0 0.4/8.0 0.2/8.0 0.2/8.0 0.2/8.0 0.2/8.0 0.3/8.0 1内徑旭厚 [μπι] 195/40 195/40 195/40 185/38 200/40 200/40 i 200/40 200/40 200/40 1_ 200/40 195/40 195/40 190/45 200/40 200/40 200/40 200/40 195/40 注入液组成 [重量％] DMAc/水 65/35 DMAc/^K. 65/35 DMA。/水 65/35 DMAc/水/VA64 63/37/10 DMAc/水 60/40 DMAc/水/VA64 63/37/10 DMAc/^7VA64 63/37/10 DMAc/水/VA64 63/37/10 DMAc/水 65/35 DMAc/水 65/35 DMAc/水 65/35 DM Ac/水 65/35 DMAc/水 57/43 DMAc/水/VA64 63/37/10 DMAc/水/VA64 63/37/10 DMAc/水/VA64 63/37/10 DM Ac/水 65/35 DMAc/水 65/35 原液之聚合物組成 [重量％] PSi/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(lC90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PW(K90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PS£^VA64 18/9 PS£^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PS£^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 ㈣ PVP(K30)/PVP(IC 卯) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 |PS^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PS^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSfK90 17/5 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PS^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSf^PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 PSf/PVP(K30)/PVP(K90) 16/4/2 HF1) No 1 ^«4 I 二 <N (Ν CS CO cs 2 2 1 -7 寸 (Ν (Ν (S (Ν (N fS t 1—« 實施例i 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 比較例1 比較例2 比較例3 比較例4 比較例5 比較例6 比较例7 -galrsis-:r«: £Μ ,*-τϋ:03 ,*ο:ί3 ,*«·3Γ : 2d ,^fsrto硪紫Κ3:υ> ,塯«:(0键to: UVA '1«。^字费to: dA(寸 ,-§βιγ5·奥雄«费糾 ψ : ΟΜ(ε ,替！rsi^-gaf^to^: dAd ,瓌鉍：Jsd(fN,皆娜^茑费糾+:臣^ -ειη- 201233434 cs< Ko(B) /Ko(W) 1 〇\ d cn ON Ο 1 On 00 Ο Ο οο ο Ko(B) [cm/min] 0.0569 0.0618 0.0570 0.0597 0.0612 1 0.0505 1 0.0557 Ko(W) [cm/min] 0.0711 0.0666 0.0612 0.0666 1 0.0687 1 0.0711 1 0.0711 Sc-p2MG(20) /Sc-p2MG(5) ^-Η <Ν Τ·Η τ-Η ο »-Η wH m 1·^ (Ν νο Sc-p2MG (20) [%] s 寸 ΓΛ 00 卜 CN ΟΟ CN «Ο ΟΟ (Ν σ\ οο (Ν cn οο »-Η Ον Sc-p2MG (5) [%] 卜 (N trj ν〇 ν〇 00 οο Ον od Ο 00 οο Sc-Alb(20) /Sc-Alb ⑶ Ο Γ〇 οο ο οο 00 ο Ο ? ο «η Ο 萃 ο Sc-Alb(20) [%] r- ο rn Ο Ό ν〇 ο ο CS (Ν m οο ο g (Ν* Sc-Alb(5) [%] ρ »-Η 00 00 ο jn ο οο ΟΝ Ο νο 頂蓋部的Ra [m] ο νη ο 'η ο … ο V) ο Ο ο III (Ν c> CN Ο (Ν Ο CN Ο <Ν Ο CN Ο Ο) ο 最外周與中央部的填充率的差[%] ♦-Η 00 <Ν ι〇 1-Η ο cn 中央部的填充率[%] (Ν ν〇 CN ν〇 (Ν ν〇 00 ν〇 CS ν〇 (Ν 最外周的填充率[%] ζ： <Ν CN 1實施例ι1 Γ實施例2 ι 1實施例3 1 1實施例4 1 1實施例5] 1比較例ι1 比較例2 —寸 201233434 尿素CL [mL/min] oo σ\ ON <N Ov s； s； w-ϊ On i 〇\ OS o On δί 試驗 [根] ο -I -η w -H 超過50 (N 超過50 各區域的填充率4%] 平均 28.5 I 28.6 j 17_2 18.1 16.7 20.5 28-4 28.9 00 (N 1 27.3 o o 18.5 12.5 CN 28.8 I 28.5 W 30.4 ! 34.3 15.0 22.5 15.3 21_5 [32.2 26.8 ^L2 ! 30.9 00 寸_ q d 17.8 O) <N 29.9 i i 〇 30.4 I 24.2 Ll8,3 18.4 1 20.3 19.4 _25」3. ! 32.2 | 22.2 o d 寸 d 17.7 12.3 I 〇〇 ίΝ <N *-4 22.1 27.7 1 21.6 14』 15.4 18」 18.9 26.2 j 28.8 33』 27.5 o o 寸 o 19.2 寸〇6 o o 〇 25.3 1 34.9 W 24.7 30.8 15,6 18.9 15.9 1 24-7 L25A 27.8 24.3 30.6 r- w-i 13.2 31.8 VO 卜 v〇 00 27.0 29.9 Q 22.4 33.5 1 15.0 _15_4 22.9 | 27.7 1 25.5 | 23.3 1 20.4 | 10.6 1 On 18.6 16.3 w-i cn V〇 (N 32.4 30.5 U 33.9 19.4 ; o (N Li^7 [17.6 1 22.5 |31^ 30.3 m 24.3 〇\ o o d (N 15.4 I o o 寸 d 23.3 20.8 CP 29.5 1 | 30.8 1 \J2A\ L15^J | 15.0 | 16.7 | 33.2 1 ^2J [30.5 | 29.0 q o d 0\ σί 18.1 o o 卜 29.3 28.7 < 28.6 34.3 15.8 I 15.6 | 17.2 | 25.0 1 |353| 33.4 <N tN r〇 29.0 15.0 CN 16.3 33.3 26.6 軀體部填充率 [%] 61.1 •τΉ vo 61.1 VO 1 61.1 61.1 端面填充率 [%] 54.1 54.1 54.1 38.4 54.1 波紋波距P [mm] 0< 0 卜。 0 O 0 〇 0 〇 0 o 〇 0 〇 0 0 振幅W [mm] d 0.85 r-H T-H d d ipH D0/D1 1.063 | 1.063 1.000 1.063 1.063 1.063 1.063 1.262 1.063 雄 D2 [mm] 36.7 , 36.3 34.3 36.7 36.7 35.4 36.7 41.2 36.7 外殼軀體部内徑D1 [mm] m 35.1 : _1 35.1 in u-ί m >〇 m uS cn <〇 m 頂蓋内徑DO [mm] 37.3 37.3 35, 37.3 37.3 37.3 37.3 44.3 37.3 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 比較例3 比較例4 比較例5 比較例6 (εε-® ί 浓)《甥剞葩5#0-53挺肩嫦^1-二1£:-|11味)«笼制£2:«§0之赵肩碳^4(1 丨loln— 201233434 【圖式簡單說明】第1圖係表示金液處理器之一例的概略剖第2圖係更詳細表示血液處理器之—例的圖。第3圖係利用原子力顯微鏡的力曲線測定懸臂的力與懸臂位移量的關係曲線。第4圖係表示間壁端面上測定填充率之區圖。第5圖係表示中空絲膜之波紋構造之一圖。第6圖係表示廓清率測定之線路。第7圖係表示中空絲膜内表面之掃描式電照片之一例。【主要元件符號說明】面圖β 概略剖面中施加於域的概略例的概略子顯微鏡 1 血液處理器 2 外殼 3 灌封劑 4 血液側入口 (Bi) 5 血液側出口 (Do) 6 透析液側入口（Di) 7 透析液側出口（Do: 8 中空絲膜 10 本體外殼 11 導流片 12 透析液入口瑋 -56- 201233434 13 透析液出口埠 21 企液入口頂蓋 22 jk液入口埠 23 血·液出口頂蓋 24 血液出口埠 25 頂蓋與間壁之抵接面 27、 28 頂蓋内部空間 30、 32 間壁 31 > 33 間壁端面 40 中空絲膜束 41 中空絲膜 58 基準線 59 透析裝置 61 Bi泵 6 2 F泵 63 廢棄用容器 64 循環用血液 65 廓清率測定用血液 66 B i線路 67 B 〇線路 68 Di線路 69 D 〇線路 70 溫水槽 -57-

Claims

201233434 七、申請專利範圍： ^•-種醫療材料’其在與血液接觸之表面存有親水性共聚物在别述血液接觸面存有粒徑50nm以上之粒狀突起物 3 個 τ，θ 下且别逑親水性共聚物之吸附水在 •蛾下的他豫時間為2·5χ1(Γ8秒以下5 〇χΐ() ΐ。秒以上。 2. 如申請專利範圍第丨項之醫療材料其中在前述血液接觸面$軟層係以濕潤狀態存在且其厚度為了謂以上。 3. 如申請專利範圍第i & 2項之醫療材料，&中前述血液接觸面上的親水性共聚物量為5重量％以上3〇重量 %以下。 4. 如申。月專利範圍帛i至3項中任一項之醫療材料，其係中空絲膜形態。 ' 5. 如申請專利範圍第！至4項中任一項之醫療材料其係使用聚砜系聚合物。 6· 一種中空絲膜模組，其内裝有如申請專利範圍第4或5 項之醫療材料。 7. 如申凊專利範圍第6項之中空絲膜模組，其端面部之最外周起向内周丨mm距離範圍内的中空絲膜填充率為 1 5 /〇以上’且前述範圍内的中空絲膜填充率與中央部分的中空絲膜填充率的差為40%以内。 8. —種中空絲膜模組，其具備：中空絲膜束，其包含中二絲膜’该中空絲膜在與血液接觸之表面具有吸附水在-40 C下的弛豫時間為2 5χ1〇·8秒以下5 〇χΐ〇_ι〇的親 -58- 201233434 水性共聚物；本體外殼，其容納前述中空絲膜束；壁，其在前述中空部端面呈開口狀態下，將前述中絲膜束液密式地保持於前述本體外殼的兩端部；及蓋，其安裝於前述本體外殼兩端並將血液導入、導出該中空絲膜模組之特徵為：在前述間壁之前述頂蓋對向側的端面，將相當前述頂蓋之内徑 D0的位置起朝内周方向 lmm之域，以前述本體外殼之軸心為中心等角度八等分分而成之區域 A〜Η之前述中空絲膜的填充率皆處 13~40%之範圍内。 9. 如申請專利範圍第8項之中空絲膜模組，其中在前中空絲膜之血液接觸面存有粒徑 5 0 μηι以上之粒狀起物3個/μηι2以下。 10. 如申請專利範圍第8或9項之中空絲膜模組，其中前述中空絲膜之血液接觸面，柔軟層係以濕潤狀態在，且其厚度為7nm以上。 11. 如申請專利範圍第8至1 0項中任一項之中空絲膜組，其中前述中空絲膜之血液接觸面上的親水性共物量為5重量％以上3 0重量％以下。間空頂 5 於割於述突在存模聚 -59-