TW202123987A - 纖維束及其製造方法暨純化管柱 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在於提供：降低被處理液容量的小型純化管柱，實現低壓力損失，且具高吸附性能的純化管柱。本發明的纖維束係含有滿足下述(A)~(E)要件的複數多孔質纖維。 (A)上述多孔質纖維係實心形狀 (B)上述多孔質纖維表面的乾燥狀態之算術平均粗糙度(dry Ra值)係11nm以上且30nm以下 (C)上述多孔質纖維表面的濕潤狀態之算術平均粗糙度(wet Ra值)係12nm以上且40nm以下 (D)wet Ra/dry Ra所示值係1.05以上 (E)依(纖維束長度)/(1支多孔質纖維長度)所示上述纖維束的直線率係0.97以上且1.00以下。

Description

纖維束及其製造方法暨純化管柱
本發明係關於利用吸附除去被處理液中之被吸附物質所使用的纖維束及其製造方法暨純化管柱。
利用吸附除去被處理液中之被吸附物質所使用的純化管柱，已被利用於廣泛領域。特別係醫療領域，將血液等被處理液取出於體外，利用純化管柱除去被處理液中的病因物質等，經純化後再返回使用於血液純化療法。另外，此處所使用的純化管柱亦有稱為「血液純化管柱」的情況。該等血液純化療法相較於直接對患者體內投予藥物的治療方法，具有副作用少的優點。另一方面，當大量血液取出於體外時，會有誘發血壓降低、貧血等副作用的虞慮，因而要求儘可能減少患者血液取出於體外的量(亦稱「取出血液量」)。
為減少取出血液量，必需縮小純化管柱的管柱尺寸，但若僅縮小管柱尺寸，會導致血液純化效率降低。
所以，目前為止，已開發能抑制被處理液量、且可達成高吸附性能的吸附體・管柱。
例如，專利文獻1記載有：吸附體係使用球珠的管柱發明。
專利文獻2記載有：管柱內填充、配置纖維的管柱。
專利文獻3記載有：將吸附體設為實心纖維，且設計、適當化管柱，而抑制被處理液殘留(血液情況為殘血)，可提升被吸附物質的吸附性能。
專利文獻4揭示有：濕潤狀態下血液接觸面的中心面平均粗糙度未滿一定值的血液淨化膜。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利特開2016-215156號公報 專利文獻2：日本專利特開2009-29722號公報 專利文獻3：日本專利特開2017-185221號公報 專利文獻4：日本專利特開2005-224604號公報 [非專利文獻]
非專利文獻1：Kazuhiko Ishikiriyama et al.; JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE, 171, 103-111,(1995) 非專利文獻2：Kazuhiko Ishikiriyama et al.; JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE, 173, 419-428,(1995) 非專利文獻3：第38次細孔徑熱測定討論會摘要集 38-39
(發明所欲解決之問題)
為達管柱尺寸小型化而僅縮小管柱長度時，管柱中所填充的吸附體便不會均等接觸被處理液，會有容易發生僅軸中央部附近被處理液流動的短路現象之虞慮。另一方面，當僅縮小管柱截面積的情況，進入管柱的被處理液壓力會增加，從管柱出來的被處理液壓力降低。在發生該壓力損失的過程，當被處理液特別係血液的情況，高壓力會刺激血球成分而使活化，會有導致血球成分遭損傷、發生溶血的虞慮。
所以，為能實現管柱內的被處理液均等流動，且抑制壓力損失增加，便必需同時縮小管柱的截面積與長度。
但是，專利文獻1~3所示先行技術，當以被處理液量較小的低容量純化管柱為製作標籤時，為能獲得抑制壓力損失、且吸附性能優異的純化管柱，會有下述困難處。
專利文獻1，當吸附體為球珠狀的情況，因為屬於球狀因而吸附體單位體積的表面積最小，且若為增加單位體積的表面積而縮小球珠徑、或增加所填充的球珠量，則各球珠間的間隙變狹窄，會有壓力損失增加的虞慮。
專利文獻2係針對吸附體記載有球珠、中空纖維、實心纖維，但在確保吸附所需表面積方面尚有問題。且，雖利用纖維細徑化而增加填充支數，俾能增加吸附的總表面積，但此情況，因各吸附體間的間隙變狹窄，導致流路阻力增加。隨流路阻力增加，亦會伴隨壓力損失增加。所以，管柱尺寸小型化時，就兼顧低壓力損失與高吸附性能方面仍然屬於課題。
專利文獻3記載有：藉由抑制纖維束所含纖維彎曲，而改良流動性、能抑制壓力損失降低。但，實施例的壓力損失仍屬較高值，在此狀態下將管柱小型化時，判斷較難兼顧高吸附性能、低壓力損失。
專利文獻4係關於分離膜，但並非兼顧吸附、與抑制對血球成分刺激而造成的溶血。
緣是，本發明課題在於提供：為降低取出血液量而降低被處理液容量的小型純化管柱，可實現低壓力損失、且具高吸附性能的純化管柱。 (解決問題之技術手段)
即，本發明係含有滿足下述(A)~(E)要件之複數多孔質纖維的纖維束(本發明纖維束(I))。 (A)上述多孔質纖維係實心形狀 (B)上述多孔質纖維表面的乾燥狀態之算術平均粗糙度(dry Ra值)係11nm以上且30nm以下 (C)上述多孔質纖維表面的濕潤狀態之算術平均粗糙度(wet Ra值)係12nm以上且40nm以下 (D)wet Ra/dry Ra所示值係1.05以上 (E)依(纖維束長度)/(1支多孔質纖維長度)所示上述纖維束的直線率係0.97以上且1.00以下。
再者，本發明的純化管柱(本發明純化管柱(I))，係略平行於筒狀箱的長邊方向收容本發明纖維束，且在上述筒狀箱二端安裝分別設有被處理液之入口埠、出口埠的集管頭。
再者，本發明的純化管柱(本發明純化管柱(II))，係略平行於筒狀箱的長邊方向收容由2支以上纖維集束而成的纖維束，且在上述筒狀箱二端安裝分別設有被處理液入口埠、出口埠的集管頭，並滿足下述(i)~(v)要件： (i)將上述纖維橫截面的內切圓直徑設為Di、外接圓直徑設為Do時，Do/Di所示上述纖維橫截面的異形度係1.3以上且8.5以下 (ii)收容部的上述纖維填充率係在40%以上且73%以下的範圍內 (iii)收容部的內徑係32mm以上且60mm以下 (iv)依(純化管柱所收容纖維束的長度)/(純化管柱所收容1支纖維的長度)所示纖維的直線率係0.97以上且1.00以下 (v)收容部的被處理液流路容量係5mL以上且60mL以下的範圍內。
再者，本發明的纖維束之製造方法，係利用滿足下述(a)與(b)條件，將上述纖維集束。 (a)上述纖維對捲絲管進行捲取時的張力係0.5gf/支以上且10.0gf/支以下 (b)在上述捲絲管一次旋轉的時間中，往復移動距離(從上述纖維的前進方向朝垂直方向平行移動之距離)係0.1mm以上且30mm以下。 (對照先前技術之功效)
根據本發明，可獲得為降低取出血液量而降低被處理液容量的小型純化管柱，可實現低壓力損失、且具有高吸附性能的純化管柱。
以下，針對本發明進行詳細說明。 另外，本發明中所謂「以上」係指相同或較大於此處所示數值。又，所謂「以下」係指相同或較小於此處所示數值。 再者，如「本發明纖維」等般，「本發明纖維束(I)」/「本發明純化管柱(II)」等沒有特別區分的情況下均可共通適用。
＜纖維＞ 本發明纖維的構成材料並無特別的限定，從成形加工容易度或成本等觀點，較佳係使用高分子材料，可使用例如：聚甲基丙烯酸甲酯(以下稱「PMMA」)、聚丙烯腈(以下稱「PAN」)、聚碸、聚醚碸、聚芳醚碸、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸、聚對苯二甲酸乙二酯、纖維素、纖維素三醋酸酯、乙烯-乙烯醇共聚合體、聚己內醯胺等。又，形成纖維時，較佳係含有具利用疏水性相互作用便可吸附蛋白質等特性的素材，例如：PMMA、PAN等。形成纖維時，因為均質構造可輕易控制孔徑分佈、能進行相對較明確的物質分離，故較適用。又，因為非晶性高分子在紡絲步驟與後續步驟不會結晶化，因而紡絲性、連續生產性及加工成形性較優異。特別係因為PMMA屬於非晶性高分子且透明性亦高，因而纖維的內部狀態亦相對較容易觀察，所以較容易評價污垢等被處理液的灌流狀態，故較佳。
再者，在控制配位基與荷電狀態而提升被吸附物質之吸附性能；以及利用聚合物、官能基控制膜之摩擦、活體適應性等表面特性的目的下，亦可對纖維表面施行改質。所謂「改質」係指將聚合物或低分子化合物固定化於膜表面。此處的固定化狀態並無特別地限定，可為化學性鍵結，亦可為靜電交互作用或氫鍵等物理性結合。改質方法並無特別地限定，例如在使含有高分子的水溶液與纖維相接觸之狀態下施行放射線照射，便可獲得親水性高分子固定化於表面的改質纖維。當醫療機器等用途有使用純化管柱的情況等時，藉由放射線照射亦可同時兼具殺菌。
再者，本發明的纖維較佳係纖維內部具有細孔的多孔質構造。又，本發明纖維束(I)的纖維係纖維內部具有細孔的多孔質構造。藉由設為多孔質構造，不僅纖維表面就連纖維內部的細孔亦可吸附被吸附物質，俾提升單位體積的吸附性能。
纖維的平均細孔半徑較佳係0.8nm以上、更佳係1.5nm以上、特佳係2.0nm以上、最佳係2.5nm以上。另一方面，較佳係90nm以下、更佳係55nm以下、特佳係30nm以下、最佳係22nm以下。若平均細孔半徑在上述較佳範圍內，除被吸附物質會被吸附於纖維表面之外，亦會擴散侵入於纖維內部就連內部細孔亦會吸附，故能提升吸附效率。
具多孔質構造的纖維之平均細孔徑、細孔體積、細孔徑分佈度，係使用可依含水狀態測定的示差掃描熱量計(DSC)，測定細孔內因水的毛細管凝聚所造成冰點降低度便可求得。具體而言，將吸附體急冷至-55℃後，依0.3℃/分升溫至5℃進行測定，再從所獲得曲線計算出。詳細請參照非專利文獻1所記載。又，i次平均細孔徑，即本發明所謂的「平均細孔半徑」，係以非專利文獻2所記載數式(1)為基礎，從非專利文獻3所記載以下數式(2)求取。此處，1次平均細孔徑係i=1，該值便成為平均細孔徑。
[數1]
Figure 02_image001
[數2]
Figure 02_image003
本發明的多孔質纖維較佳係纖維表面開口部的開口率、即表面開口率為0.1%以上且30%以下。本發明所謂「表面開口部」並未包含纖維內部的細孔，而是依下述測定方法被歸類為黑部的多孔質纖維表面之孔、空隙。藉由表面開口率設為0.1%以上、較佳係0.5%以上、更佳係1%以上、特佳係2%以上，便可確保對纖維內部的流路，且能提升吸附性能。又，藉由設在30%以下、較佳係25%以下、更佳係20%以下、特佳係15%以下，便可利用平滑表面，在血液處理時抑制血液中的成分與纖維表面間之碰撞，且能抑制溶血。
本發明的纖維較佳係在橫截面方向具有均質的多孔質構造。因為多孔質纖維係被吸附物質在纖維內擴散，就連纖維內部的孔亦有吸附被吸附物質，因而藉由具有均質的多孔質構造，包含纖維內部在內亦有助於吸附效率。
此處所謂「均質的多孔質構造」係指纖維外表面附近區域之平均孔徑，相對於纖維中心部區域之平均孔徑的比率(外表面附近區域之平均孔徑/中心部區域之平均孔徑)，係0.50倍以上且3.00倍以下的多孔質構造。較佳係0.75倍以上且2.00倍以下、更佳係0.85倍以上且1.50倍以下。
其次，針對本發明均質構造的判定方法進行說明。首先，使多孔質纖維充分潤濕後浸漬於液態氮中，利用液態氮使細孔內的水分瞬間結凍。然後，迅速彎折多孔質纖維，在露出纖維截面的狀態下，在0.1torr(13.3Pa)以下的真空乾燥機內除去已結凍水分而獲得乾燥試料。然後，利用濺鍍在纖維表面上形成鉑(Pt)或鉑-鈀(Pt-Pd)等的薄膜，設為觀察試料。針對該試料的截面利用掃描式電子顯微鏡(例如日立高科技股份有限公司製、S-5500)進行觀察。此處，任意選擇通過纖維截面中心點的半徑，描繪通過將該半徑線段分割成5等分均等長度之點的同心圓，將含有中心點的區域設為中心部區域，將最接近外周部側設為外表面附近區域。求取分別在中心部區域、外表面附近區域中所存在孔的圓等效直徑，獲得各區域的平均孔徑。各區域的平均孔徑計算時，利用掃描式電子顯微鏡(5萬倍)在2μm×2μm的範圍內任意選擇20個地方，再針對所拍攝照片中含孔全體者進行測定，並計算出平均的孔徑。孔徑測定時，在列印有電子顯微鏡像者的上面重疊透明片，使用黑色筆等將孔部分塗黑。然後，將透明片複寫於白紙上，便明確區分出孔部分為黑、非孔部分為白，再利用影像解析軟體求取孔徑。
本發明纖維束(I)的重點在於：多孔質纖維在乾燥狀態下的纖維表面算術平均粗糙度(dry Ra)係11nm以上且30nm以下(要件(B))。藉由將dry Ra設為11nm以上、較佳係12nm以上、更佳係13nm以上、特佳係14nm以上，便使纖維表面存在凹凸，使極接近表面附近的流動凌亂，纖維表面在與被處理液中物質間之邊界層變薄，可提升吸附性能。又，藉由設在30nm以下、較佳係28nm以下、更佳係26nm以下、特佳係24nm以下，當被處理液係血液的情況，便可抑制血球與纖維表面的接觸、碰撞、擦拭之頻度，能抑制因血球損傷與活化，導致紅血球內部的血紅蛋白被釋放出於血液中(溶血)。
本發明纖維在濕潤狀態下的纖維表面算術平均粗糙度(wet Ra)較佳係12nm以上且40nm以下。又，本發明纖維束(I)的重點在於：多孔質纖維在濕潤狀態下的纖維表面算術平均粗糙度(wet Ra)係12nm以上且40nm以下(要件(C))。藉由將wet Ra設為12nm以上、較佳係13nm以上、更佳係14nm以上、特佳係15nm以上，便使纖維表面存在凹凸，使極接近表面附近的流動凌亂，纖維表面在與被處理液中物質間之邊界層變薄，可提升吸附性能。又，藉由設為40nm以下、較佳係38nm以下、更佳係36nm以下、特佳係34nm以下，當被處理液係血液的情況，便可抑制血球與纖維表面的接觸、碰撞、擦拭之頻度，能抑制因血球損傷與活化，導致紅血球內部的血紅蛋白被釋放出於血液中(溶血)。
再者，本發明纖維束(I)的重點在於：多孔質纖維的wet Ra除以dry Ra的值係1.05以上(要件(D))。藉由將wet Ra/dry Ra設為1.05以上，多孔質纖維表面的分子鏈在與液體接觸時可充分膨潤。而，可抑制免疫球蛋白等有用的血漿蛋白附著量降低、免疫能力降低等不良情況的影響。
本發明纖維是實心或中空的形狀，較佳係實心纖維。又，本發明纖維束(I)的多孔質纖維形狀的重點在於設為實心形狀(要件(A))。纖維內部具有空洞的吸管狀中空纖維，當將被處理液朝其內外通液時，內部與外部會產生壓力差，藉由該壓力差會滯留被處理液，當非處理液係血液的情況，內部會有出現附著殘留通稱「殘血」之血液之現象的可能性，但實心纖維可防止此現象。
本發明纖維較佳係具有異形截面形狀。又，本發明純化管柱(II)所配置的纖維係具有異形截面形狀。藉由將纖維設為異形截面形狀，便可增加單位體積的表面積，俾可提升形成純化管柱時的吸附性能。纖維異形截面的異形程度，係可依異形度表示。此處所謂「異形度」係指觀察纖維橫截面時的內切圓與外接圓之直徑比，即依內切圓直徑Di與外接圓直徑Do的比Do/Di所表示的值。採用異形截面纖維的情況，相較於圓形纖維，會有增加對血球等刺激的可能性，故較佳係使用本發明纖維束(I)。
此處，針對異形截面，可為線對稱性、點對稱性等保持對稱性的形狀，亦可為非對稱性。當判斷異形截面大約保持線對稱性、點對稱性的情況，所謂「內切圓」係指纖維橫截面中內切於纖維輪廓描繪線的最大圓，而所謂「外接圓」係指纖維橫截面中外接於纖維輪廓描繪線的圓。
另一方面，當判斷異形截面完全未保持線對稱性、點對稱性之形狀的情況，便如下述定義內切圓與外接圓。內切圓係至少依2點內切於纖維輪廓描繪線，僅存在於纖維內部，在內切圓圓周與纖維輪廓描繪線沒有交叉的範圍內，具有最大半徑的圓。外接圓係至少依2點外接於纖維輪廓描繪線，僅存在於纖維橫截面的外部，在外接圓圓周與纖維輪廓沒有交叉的範圍內，具有最小半徑的圓。
本發明纖維橫截面的異形度Do/Di較佳係1.3以上且8.5以下。又，本發明純化管柱(II)的重點在於：纖維橫截面的異形度係1.3以上且8.5以下(要件(i))。藉由將異形度設為1.3以上、較佳係1.5以上、更佳係1.8以上、特佳係2.0以上，便可增加單位體積的表面積，能提升纖維吸附被吸附物質的能力。另一方面，藉由設為8.5以下、較佳係6.5以下、更佳係4.0以下、特佳係3.7以下，便可維持纖維的斷裂強度，能防止凸部或突起部分出現彎折或切斷等。又，當纖維進行紡絲時，當使用氣體或液體迅速冷卻紡絲原液時，若過度存在上述凸部或突起，便會妨礙風或液體的流動。結果，纖維內部的冷卻變慢，因而纖維形狀、細孔、表面開口部等微觀構造亦會有出現不均勻的傾向。
設有突起之纖維的纖維橫截面形狀，例如2個的情況可例舉橢圓、L字、ㄟ字等。3個的情況有Y字、T字等。4個的情況有例如十字，5個的情況有例如星形等。當本發明纖維係使用氣體或液體迅速冷卻紡絲原液而形成的情況，便依纖維凹凸部可均勻冷卻、不會發生構造不均勻的方式適當選擇突起數。
本發明所使用的纖維束，亦可含有至少2種不同橫截面形狀的纖維。採用該態樣時，例如突起部與谷部剛好重疊，從而防止如凹凸形狀般纖維彼此過度密接，俾能獲得可確保被處理液流路的優點。
本發明所使用纖維的纖維橫截面之圓等效直徑較佳係10μm以上且1000μm以下。所謂「圓等效直徑」係指將纖維截面積換算為圓形時的直徑。藉由將圓等效直徑設為10μm以上、較佳係20μm以上、更佳係30μm以上、特佳係40μm以上，便可提升纖維的斷裂強度，減少在紡絲步驟中出現纖維斷絲的虞慮，能獲得生產性優異的纖維。又，因為在紡絲後的管柱插入步驟等製造步驟中，可抑制纖維彎折、斷絲，因而取用性亦優異。又，單位表面積的體積適度，且即使被處理液一定時間通液，吸附部位仍飽和，不會有吸附性能急遽降低的虞慮。又，藉由設為1000μm以下、較佳係800μm以下、更佳係500μm以下、特佳係300μm以下，在紡絲步驟中所吐出纖維的冷卻效率佳，可輕易使纖維形狀保持如設計般的異形度。為能顯現較佳吸附性能，較理想保持異形度。
當本發明纖維使用作為醫療用途時，較佳係可吸附病因蛋白質，例如：細胞介素、β2-微球蛋白(β2-MG)、低密度脂蛋白質、超低密度脂蛋白質、脂蛋白元等。代表性的發炎性細胞介素係可舉例如：腫瘤壞死因子α(TNFα)等。TNFα係關聯自體免疫的蛋白質，因類風濕等血中濃度上升，誘發發炎、疼痛等理由，最好從血中除去。本發明纖維的TNFα吸附性能，較佳係1μg/cm3 以上、更佳係15μg/cm3 以上、特佳係30μg/cm3 以上、最佳係55μg/cm3 以上、最最佳係80μg/cm3 以上。
再者，另一方面，本發明纖維較佳係對免疫球蛋白或補體等有用蛋白質的吸附量低。特別係免疫方面具主要功用的IgG，最好不要過度吸附。若IgG的吸附量過多，當使用為純化管柱時，會有導致對象者的免疫能力降低之傾向。所以，本發明纖維的IgG吸附性能較佳係13mg/cm3 以下、更佳係9mg/cm3 以下、特佳係6mg/cm3 以下、最佳係3mg/cm3 以下。
＜纖維束＞ 本發明的纖維束較佳係由如前述纖維至少複數支、最少2支以上集束的複絲構成。此處，纖維束所含纖維的支數係可依照筒狀箱的形狀、填充率、纖維徑、配置容易度再行適當選擇。藉由設為適切範圍，再插入於筒狀箱後的製造步驟中，可防止因纖維彎折、彎曲、纖維彼此接觸所造成破損、彎曲的情形。又，當纖維支數過多的情況，會導致纖維束不易插入筒狀箱、或實際使用時的被處理液流動惡化，故不佳。
複絲可由複數支纖維撚絞而成，但藉由撚絞則纖維彼此密接的部分不易接觸到被處理液，產生無助於吸附之纖維表面的可能性高，故最好不要採行撚絞。
本發明所使用纖維束的重點在於：(纖維束長度)/(1支纖維長度)所示直線率為0.97以上且1.00以下(要件(E)、(iv))。藉由將纖維束的直線率設為0.97以上、較佳係0.975以上、更佳係0.98以上、特佳係0.99以上，可減少纖維在纖維束內對纖維束長邊方向呈傾斜配置的狀況，能抑制管柱化時的壓力損失與血球對纖維表面的碰撞，且血液回流性呈良好。又，直線率的上限係纖維束長度與1支纖維長度相等的情況，即1.00。
此處，上述直線率定義中的「纖維束長度」，係指從纖維束一端至另一端的長度。本發明中的「纖維束長度」係朝纖維束端面的圓周方向均等地移動測定地方，合計採計10處，利用游標卡尺測定從纖維束一端至另一端，並求取其平均值便可求得。
再者，「1支纖維長度」係在從纖維束中取出1支纖維的狀態下所測定的1支纖維長度，針對任意100支所測定的平均值。
使用纖維束的純化管柱之課題在於纖維彼此密接。當纖維彼此密接的情況，被處理液無法在纖維彼此的間隙中適當流動，會發生在管柱內出現短路現象、或被處理液滯留等問題。
截至目前為止，使用纖維束的純化管柱存在有使用中空絲膜的人工腎臓等，但該等係採取：將具有主要機能的纖維捲繞於其他主要為間隙纖維的纖維外表面，俾防止主要之纖維彼此出現密接，以及藉由對纖維本身賦予捲縮(縐縮)而防止纖維彼此出現密接的方法。該等方法可謂係適用於中空絲膜所期待機能、且為利用中空絲膜之內側與外側的濃度擴散進行物質交換而必需某程度使被處理液一邊滯留一邊流動之情況的方法。
另一方面，如本發明的較佳態樣，使用實心絲，專門利用吸附除去被吸附物質之方式的純化管柱，更重要在於確保能捕捉被吸附物質的纖維吸附面積。
依此，本發明者針對未採用間隙纖維、賦予纖維縐縮等手法而能防止纖維彼此接著、確保吸附面積的方法進行深入鑽研，結果發現確保1支1支纖維的直線性係屬重要。該直線性之所以重要，不單僅就理論上的思考，藉由分別具體測定纖維束與1支纖維的長度，而首次發現其重要性。
若再進一步說，就維持該直線性而言，藉由將本發明所使用的纖維設為異形截面，便可期待更大的效果。
如上述，習知之純化管柱並未考慮1支1支纖維的直線率，本發明可謂係由發明者等首先設立的新穎之達成手段。又，關於該直線率，係由發明者等利用上述測定方法，首次發現重點在於設定為0.97以上且1.00以下。
＜純化管柱＞ 本發明的纖維束係收容於在筒狀箱二端安裝有集管頭的管柱中使用。此處，「收容部」係指筒狀箱內部空間所區分的容積部分。纖維束亦可其中一部分從收容部的端部朝由集管頭內部空間所區分的部分進行部分延伸。
本發明的純化管柱係略平行於筒狀箱的長邊方向收容纖維束。所謂「略平行」較佳係平行於筒狀箱的長邊方向，但相對於筒狀箱的長邊方向傾斜20度以下的纖維依支數計較佳係佔全體的90%以上。又，在纖維束外周部亦可某程度含有傾斜至45度的纖維，但相對於筒狀箱的長邊方向傾斜超過20度且45度以下的纖維依支數計較佳係佔全體的10%以下。內置於管柱時的纖維之長邊方向形狀係可考慮筆直形狀、賦予縐縮的形狀、螺旋形狀等，但較隹係筆直形狀。因為筆直形狀的纖維較容易確保被處理液的流路，因而被處理液在管柱內較容易均等分配。又，可抑制流路阻力，即使被處理液中有附著溶質的情況，仍可抑制壓力損失急遽上升。
構成管柱的箱之形狀較佳係二端呈開放端的筒體。所以，纖維束最好利用筒狀箱收容。特別較佳係橫截面呈正圓狀的筒體。其理由係筒狀箱不帶角，因而可抑制被處理液滯留角部的情形。
再者，筒狀箱較佳係由塑膠或金屬等構成。其中，從成本或成形性、重量、血液適合性等觀點，較佳係使用塑膠。塑膠的情況，可使用例如機械強度、熱安定性優異的熱可塑性樹脂。此種熱可塑性樹脂的具體例，係可舉例如：聚碳酸酯系樹脂、纖維素系樹脂、聚酯系樹脂、聚芳酯系樹脂、聚醯亞胺系樹脂、環聚碸樹脂、聚醚碸樹脂、聚烯烴系樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚乙烯醇樹脂、及該等的混合物。該等之中，就筒狀箱所要求的成形性、輻射抗性之觀點，較佳係聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯及該等的衍生物。特別係聚苯乙烯、聚碳酸酯等透明性優異的樹脂，係適用於例如被處理液為血液的情況，因為在灌流時可確認內部樣子，因而能確保安全性，而輻射抗性優異的樹脂較佳係於殺菌時施行放射性照射的情況。樹脂係利用模具施行射出成形、或對素材施行切削加工，而加工為筒狀箱。
本發明純化管柱的收容部內徑較佳係32mm以上且60mm以下。又，本發明純化管柱(II)的重點在於：收容部內徑係32mm以上且60mm以下(要件(iii))。藉由將收容部內徑設為32mm以上、較佳係34mm以上、更佳係36mm以上、特佳係38mm以上，便可減少被處理液單位面積的流量，能抑制壓力損失過度上升、以及隨此衍生的溶血。又，實際使用時可利用固定架容易抓持著筒狀箱部分，且能防止因抓持不足導致掉落、筒狀箱部分彎折、或出現龜裂等情形。又，藉由設在60mm以下、較佳係58mm以下、特佳係56mm以下、最佳係55mm以下、最最佳係54mm以下，便可防止被處理液流動未遍佈於外周部而出現未被有效利用纖維的情況。
純化管柱的收容部長度較佳係100mm以上且1000mm以下。此處所謂「收容部長度」係指在裝設集管頭之前，筒狀箱的軸方向長度。藉由設為100mm以上、較佳係120mm以上、更佳係140mm以上、特佳係150mm以上、最佳係160mm以上，便可提高操作性，使纖維對管柱內的插入性良好，且管柱製作時的操作性亦良好。另一方面，藉由設為1000mm以下、較佳係800mm以下、特佳係600mm以下、最佳係500mm以下、更最佳係400mm以下，當實際使用為純化管柱時的處置較為容易。
本發明純化管柱的纖維束長度/收容部內徑(L/D)，較佳係0.5以上且2.5以下。藉由設為0.5以上、較佳係0.6以上、更佳係0.7以上、特佳係0.8以上，便可抑制外周部的短路現象，且取用性亦優異。另一方面，藉由設在2.5以下、較佳係2.0以下、更佳係1.7以下、特佳係1.4以下，便可抑制壓力損失過度上升或溶血、對血球的刺激性惡化。
本發明純化管柱的收容部纖維的填充率較佳係40%以上且73%以下。又，本發明純化管柱(II)的收容部纖維的填充率係40%以上且73%以下(要件(ii))。藉由將填充率設為40%以上、較佳係45%以上、更佳係50%以上、特佳係55%以上，便可使筒狀箱內的纖維不易偏移，且能防止純化管柱內的被處理液流動出現不均勻的情形。又，藉由設在73%以下、較佳係71%以下、更佳係70%以下、特佳係69%以下、最佳係67%以下，便可使對筒狀箱的插入性呈良好。
所謂「填充率」係指收容部容量(Vc)/收容部的纖維體積(Vf)。所謂「收容部容量」係指從收容部截面積與收容部長度所計算的筒狀箱內部空間部分之容積。所謂「收容部的纖維體積」係指從纖維截面積、收容部長度及纖維支數所計算。具體而言，係依下式所示： Vc=收容部截面積×收容部長度 Vf=纖維截面積×收容部長度×纖維支數 填充率=Vf/Vc×100(%)…(式)。
另外，關於收容部的截面積，係當筒狀箱具有隨接近二端呈擴徑的推拔構造時，便設為筒狀箱中央的截面積。又，關於Vf，係當筒狀箱內使用為防止纖維彼此密接的間隙纖維等時，亦包含該間隙纖維的體積在內。
本發明純化管柱的收容部中，被處理液之流路容量較佳係5mL以上且60mL以下。又，本發明純化管柱(II)的收容部中，被處理液之流路容量係5mL以上且60mL以下(要件(v))。收容部中的被處理液之流路容量係指純化管柱的收容部中，扣掉纖維體積之部分，如下所示。 收容部中的被處理液之流路容量(mL)=Vc-Vf 纖維體積係依照前述纖維徑之測定方法所計算出的纖維總截面積，乘上收容部所配置纖維束的長度便可計算出。
藉由將收容部中的被處理液之流路容量設為5mL以上、較佳係10mL以上、特佳係15mL以上、最佳係20mL以上，便可在既定時間內有效率地除去被吸附物質。另一方面，藉由設在60mL以下、較佳係55mL以下、更佳係50mL以下、特佳係45mL以下、最佳係40mL以下，便不會將大量血液取出體外，可獲得血壓降低、發生貧血等可能性低的純化管柱。
再者，本發明中包含收容部在內的全體純化管柱之被處理液之流路容量，較佳係10mL以上且70mL以下。藉由設為10mL以上、較佳係15mL以上、更佳係20mL以上、特佳係25mL以上，便可確保從被處理液的入口埠起至收容部之距離與空間，可防止被處理液呈直線性流動，俾能在集管頭內均勻擴散、通液。另一方面，藉由設在70mL以下、較佳係60mL以下、更佳係50mL以下、特佳係40mL以下，便可減少所取出的血液量。
本發明純化管柱中，被處理液流路的圓等效直徑較佳係20μm以上且100μm以下。藉由設為20μm以上、較佳係25μm以上、更佳係30μm以上、特佳係35μm以上，便可確保被處理液的流路，俾能抑制通液時的壓力損失增加。另一方面，藉由設為100μm以下、較佳係90μm以下、更佳係80μm以下、特佳係70μm以下，便可防止因被處理液流動偏移於特定流路導致無法遍佈於全體管柱的情形，可使多孔質纖維表面與被處理液有效率地接觸。
此處，被處理液流路的圓等效直徑係使用截面積中被處理液佔有部分與浸漬邊長便可計算出。所謂「浸漬邊長」，係指流路內被處理液所接觸到固態壁的周長。 被處理液流路的圓等效直徑(μm)=4×截面積中被處理液佔有部分(cm2 )/浸漬邊長(cm)×10000 截面積中被處理液佔有部分(cm2 )=管柱截面積-纖維總截面積浸漬邊長(cm)=箱內徑×π+纖維外周長×纖維支數…(式)。
圖1所示係本發明純化管柱一實施形態的例示側視圖。該實施形態中，純化管柱1係在至少由集管頭2、分配板3、筒狀箱4區分的管柱內，具備當作吸附體5的纖維束。在集管頭2具備有成為被處理液之進口與出口的埠。另外，圖1中，具備有將埠部予以密封的蓋體。
本發明純化管柱的用途係多種多樣，主要使用於從各種液體、氣體中分離出被吸附物質的用途等。特別是在醫療用途中，適用於從血液或血漿、體液中除去例如：病因蛋白質、細菌、病毒、內毒素、糖鏈、自體抗體、免疫複合體、游離型輕鏈、鉀、膽紅素、膽汁酸、肌酸酐、磷化合物、藥物等。病因蛋白質係可舉例如：細胞介素、β2-微球蛋白(β2-MG)、低密度脂蛋白質、超低密度脂蛋白質、脂蛋白元等。其他，當使用於水處理用途時，便適用於腐植質、金屬腐蝕物等之除去。
本發明的純化管柱中，依流量200mL/分流通1小時牛血時的壓力損失較佳係1kPa以上且20kPa以下。藉由設在1kPa以上、較佳係1.5kPa以上、更佳係2kPa以上、特佳係2.5kPa以上，蛋白質便可在多孔質纖維內部輕易移動，俾提升吸附性能。又，藉由設為20kPa以下、較佳係10kPa以下、更佳係9kPa以下、特佳係8kPa以下、最佳係7kPa以下，便可防止對血球所施加的剪切應力增加引發溶血的情形。壓力損失係藉由對管柱的纖維填充率、筒狀箱內徑、纖維徑、纖維支數等進行調整便可控制。關於壓力損失的詳細測定方法後有詳述，使用下式計算出。 壓力損失=含管柱在內的迴路入口壓力-含管柱在內的迴路出口壓力-(僅迴路的入口壓力-僅迴路的出口壓力)…(式)。
本發明的純化管柱中，依流量400mL/分流通4小時牛血時的溶血率增加量較佳係1.0以下。藉由設在1.0以下、較佳係0.9以下、更佳係0.8以下、特佳係0.7以下、最佳係0.6以下，當從患者取出血液時可抑制溶血發生的風險。溶血率增加量係依下式所示： 溶血率增加量=循環後的牛血溶血率-循環前的牛血溶血率 關於溶血率的詳細測定方法後有詳述，使用測定套組等測定血紅蛋白(Hb)濃度，並使用下式計算出： 溶血率(%)=血漿中的血紅蛋白濃度(mg/dL)/總血紅蛋白濃度(mg/dL)×100…(式)。
本發明純化管柱吸附除去的目標係可舉例如：屬於透析合併發症之透析性類澱粉沉積症之病因蛋白質的β2-MG。本發明的純化管柱較佳係依流量200mL/分流通1小時牛血時的β2-MG廓清為35mL/分以上且120mL/分以下。藉由設為35mL/分以上、較佳係40mL/分以上、更佳係50mL/分以上、特佳係60mL/分以上，可獲得優異的治療效果，且可製作具充分β2-MG吸附能力的管柱。另一方面，藉由設在120mL/分以下，便可抑制其他血中有用物質的附著。關於β2-MG吸附性能的詳細測定方法後有詳述，藉由測定對純化管柱進行通液前後的β2-MG濃度便可計算出。
圖2所示係本發明純化管柱的β2-MG廓清測定之相關迴路圖一例。本迴路6係在通稱血液迴路的小管上，連接用於使被處理液進行循環的泵7、與純化管柱1。被處理液係具備循環用牛血8、廓清用牛血9，該等係浸漬於為使溫度保持一定的熱水浴10中。亦具備有用於儲存經純化管柱通液後之廓清用牛血的廢棄用燒杯11。
本發明純化管柱較佳亦是將依流量200mL/分流通1小時牛血時的β2-MG廓清，除以純化管柱中被處理液之流路容量的值、即廓清/收容部容量為1.0以上。廓清/收容部容量係表示單位取出血液量的吸附性能，所以越高值，則越能抑制使用時發生貧血，越能顯現出高治療效果。
＜纖維束及純化管柱之製造＞ 本發明的纖維製造時，紡絲原液的黏度較佳係10poise(1Pa・sec)以上且100,000poise(10,000Pa・sec)以下。藉由設為10poise(1Pa・sec)以上、較佳係90poise(9Pa・sec)以上、更佳係400poise(40Pa・sec)以上、特佳係800poise(80Pa・sec)以上，便可使原液流動性適度，且容易維持目標形狀。另一方面，藉由設為100,000poise(10,000Pa・sec)以下、較佳係50,000poise(5,000Pa・sec)以下，則原液吐出時的壓力損失不會增加，能維持吐出安定性，且原液容易混合。
黏度測定係根據JIS Z 8803：2011，在設定為紡絲溫度的恆溫槽內，利用落球法測定。具體而言，利用紡絲原液充滿內徑40mm的黏度管，在原液中丟下直徑2mm的鋼球(材質係SUS316)，藉由測定掉落50mm所需時間便可求得。測定時的溫度設為92℃。
在上述範圍中，調製聚合物溶解於溶劑中的紡絲原液。此時因為原液聚合物濃度(原液中除溶劑外的物質濃度)越低，則越能增大纖維的細孔徑，所以藉由適當設定原液聚合物濃度，便可控制細孔徑、細孔量。從此觀點，本發明的較佳原液聚合物濃度係30質量%以下、更佳係27質量%以下、特佳係24質量%以下。
此外，即便使用具負電荷基團的聚合物，仍可控制細孔徑、細孔量。當負電荷基團係使用例如具有甲基丙烯磺酸對苯乙烯磺酸的聚合物時，在總聚合物中所存在具甲基丙烯磺酸對苯乙烯磺酸之聚合物的比例，較佳係10mol%以下。
本發明纖維為能製造異形截面形狀纖維，除對紡絲原液組成、乾式部下工夫之外，亦可控制紡絲噴絲嘴的吐出口形狀。較佳係例如由中心圓、狹縫及狹縫前端的圓構成噴絲嘴，且分別適當設計中心圓徑、狹縫部寬度、狹縫部長度、前端圓直徑。若依此形成較佳形狀的噴絲嘴，因為噴絲嘴吐出口的截面積適度，因而乾式部的牽伸不會過大，不易發生如通稱「拉引共振」(draw resonance)之類的纖維徑或異形度不均之情形，俾使紡絲容易。
為獲得本發明纖維的紡絲方法，可採取熔融紡絲、溶液紡絲中之任一方法。溶液紡絲時，使用噴絲嘴，將原液通過一定距離的乾式中空部分之後，吐出於由水等不良溶劑或非溶劑構成的凝固浴中，便可獲得纖維。
製造具有多孔質構造的多孔質纖維時，並不侷限於熱致相分離、非溶劑致相分離的製造方法，當非溶劑致相分離係進行凝固浴浸漬時，溶劑會被急遽除去，能相對較輕易獲得多孔質形狀，故較佳。又，乾濕部的條件係可為乾式、濕式、乾濕式之任一條件，因為利用乾濕部條件可精密控制纖維表面的多孔質構造，故更佳係採乾濕式。又，雖詳細機制尚未明確，但藉由調整冷風溫度、露點，便可控制多孔質纖維表面的凹凸程度、表面粗糙度。例如藉由提升冷風速度，而提升冷卻效率，便可增加纖維的表面開口率或纖維外周部附近的孔徑。
吐出時的牽伸比較佳係1.5以上且30以下。牽伸比係依纖維牽引速度相對於紡絲原液從紡絲噴絲嘴吐出速度的比所定義之參數。藉由將牽伸比設為1.5以上、較佳係3以上，且設為30以下，便可在適當張力下進行拉長延伸，能某程度防止因冷風或外界氣體造成的絲煽動。又，乾式部存在的紡絲條件係藉由將纖維細孔拉長延伸形成橢圓狀，相較於球狀細孔，單位空間的表面積變小。藉此，能獲得兼顧分離量與分離性之明確度的纖維。
溶液紡絲時，從噴絲嘴吐出的紡絲原液係利用凝固浴進行凝固。一般凝固浴係由水或醇等凝固劑、或與構成紡絲原液的溶劑之混合物形成。從排水處理的容易度、製造時的活體安全性、引燃．漏洩風險的觀點，一般大多係選擇水。又，藉由控制凝固浴的溫度，便可使細孔徑變化。因為細孔徑會受相分離進行時的溫度、聚合物周圍環境的影響，因而亦適當選擇凝固浴的溫度。一般藉由提高凝固浴溫度，便可增加細孔徑。該機制雖尚未明確，但可認為是藉由來自原液的脫溶劑與凝固收縮之競爭反應，若高溫浴的話會快速脫溶劑，在纖維內部收縮之前便被凝固固定的緣故。例如，纖維含有PMMA時的凝固浴溫度較佳係90℃以下、更佳係75℃以下、特佳係65℃以下。若凝固浴溫度的上限係上述較佳範圍，則因為細孔徑不會過大，因而細孔比表面積不會減少，強伸度不會降低，且非特異性吸附亦不會增加。凝固浴溫度的下限較佳係5℃以上、更佳係20℃以上。若凝固浴溫度的下限係上述較佳範圍，則孔徑不會過度縮小，被吸附物質容易擴散於細孔內部。
其次，為除去在凝固纖維上所附著溶劑而洗淨纖維。洗淨纖維的手段並無特別地限定，較佳係採取使纖維通過設置有多層水之浴(稱「水洗浴」)中的方法。水洗浴中的水溫度係若洗淨溫度過低，則洗淨效果會不足，但若洗淨溫度過高，則洗淨液便無法使用水。又，最好配合構成纖維的聚合體性質再行決定。亦考慮洗淨效率，例如含有PMMA的纖維時，較佳係30℃以上且50℃以下。此處，在水洗浴中的浸漬時間亦是依照纖維徑或紡絲速度再行適當選擇。若洗淨步驟不足則溶劑殘存量過多，便會發生纖維構造變質、或捲取後的操作惡化，所以最好充分洗淨。又，當需要在纖維中賦予某程度的造孔劑、改質劑時，最好不要過度洗淨。
再者，經水洗浴後為保持細孔的孔徑，亦可加入對纖維賦予保濕成分的步驟。此處所謂「保濕成分」係指能保持纖維濕度的成分、或在空氣中能防止纖維濕度降低的成分。保濕成分的代表例係有：甘油或其水溶液等。
待完成水洗、或賦予保濕成分後，為提高較高收縮性纖維的尺寸安定性，亦可使通過充滿經加熱的保濕成分水溶液之浴(稱「熱處理浴」)的步驟。在熱處理浴中充滿經加熱的保濕成分水溶液，藉由纖維通過該熱處理浴，便接受熱作用而收縮，在後續步驟中便不易再收縮，俾可使纖維構造安定。當纖維構造未安定化時，從製造後起至實際使用的期間，纖維會發生異向性收縮，成為與製造時不同的配置狀態，而發生流動不均，出現吸附性能的降低，故不隹。此時的熱處理溫度係因纖維素材而有所差異，當含有PMMA的纖維時，較佳係設定為50℃以上、更佳係80℃以上、特佳係95℃以上、最佳係97℃以上。
然後，最好經由浮動輥等張力控制機構，將纖維導入於捲取部，俾在保持一定張力的狀態下順暢地捲取。張力控制機構並不侷限於浮動輥，例如2個以上的驅動輥、圓周方向具凹凸的輥等，只要是能變動、緩和對纖維所施加張力的機構便可。
本發明纖維束的製造方法之重點在於：將捲取時的張力設為0.5g/支以上且10.0g/支以下(要件(a))。藉由設為0.5g/支以上、較佳係0.9g/支以上、更佳係1.0g/支以上、特佳係1.3g/支以上、最佳係1.5g/支以上、最最佳係1.7g/支以上，便可防止捲取時出現纖維鼓起彎曲的情形。又，藉由設為10.0g/支以下、較佳係8.0g/支以下、更佳係5.0g/支以下、特佳係3.0g/支以下，便可防止纖維束所含纖維出現脆性破壞。當纖維有塑性變形時，因為張力解開後仍不會回復至原本長度，因而彈性變形區域較少的纖維時，張力的賦予最好維持於上述範圍內。又，藉由將纖維統籌為適當支數進行捲取(將複數支纖維稱為「束」)，便可在梳齊纖維的狀態下防止變形。藉此使張力分散於複數纖維，力道便不會集中於單1支纖維，可安定地獲得上述範圍的較佳效果。本發明的純化管柱，因為在捲取後的步驟中並無法提高纖維束內的纖維直線性，因而在捲取前賦予張力便屬極重要。
在捲取時為能抑制纖維彎曲，便使用捲絲管(reel)。關於所使用的捲絲管係可採用各種形狀，較佳係多角形狀。
在纖維捲取於捲絲管前，經由往復機構依既定速度於捲絲管軸的垂直方向進行往復運動，便可沒有凹凸地均勻捲取纖維束。此處在能沒有凹凸地均勻捲取纖維束之方法的前提下，往復機構係可利用導絲器或輥使纖維於捲絲管進行移動，亦可使捲絲管本身進行平行移動。
本發明纖維束之製造方法的重點在於：在捲絲管一次旋轉的時間內，將往復移動距離(從上述纖維前進方向朝垂直方向平行移動的距離)設為0.1mm以上且30mm以下(要件(b))。藉由設為0.1mm以上、較佳係0.5mm以上、更佳係1.0mm以上、特佳係1.3mm以上，便可防止纖維束中的纖維配置出現粗密之情形，能獲得接近正圓形狀的纖維束。又，藉由設為30mm以下、較佳係25.0mm以下、更佳係20.0mm以下、特佳係15.0mm以下、最佳係10.0mm以下，便可減輕切換往復移動方向時對纖維所施加的力，亦能降低纖維彎折、破損、以及從往復輥上脫線的情形，甚至能抑制因纖維在纖維束內彎曲導致被處理液之流路出現複雜化的情形。
再者，當統籌複數支纖維進行捲取時，最好將往復移動距離設定為經1次旋轉後各束不會堆積重疊，且沒有間隙地橫向相接之程度。捲絲管進行一圈旋轉時的往復移動距離係只要在上述範圍內便可為一定值，亦可在捲取中變更。
再者，關於往復行程，最好依最終符合於纖維束形狀的方式在捲取中進行變更。所謂「往復行程」係往復輥於捲絲管軸朝垂直方向移動的最大距離，纖維係經由往復機構在行程內反覆進行往復運動。將本發明純化管柱所使用纖維束進行集束時，往復行程的平均值在伴隨往復進行捲取的初期、中期及終期，最好滿足中期＞終期=初期的關係(要件(c))。此處，「=」係指等於1mm的程度，又，大小關係係指相差1mm以上，藉由設為如上述關係，在初期時較小、在形成纖維束中心部的中期時較大、在終期時再度變小且等於初期，藉此便可獲得具有橫截面接近正圓形狀的纖維束。
再者，亦可組合在捲取中連續式變更往復的程式，但經深入鑽研的結果，發現往復行程最好不連續式變更。具體而言，往復行程的變更次數較佳係設為4、6、8、10及12中之任一者(要件(d))。如上述，為能在捲取纖維的中期將往復行程設為最大，便必需偶數次變更往復行程。此處，往復初期係直到施行第(往復行程變更次數/2-1)次之變更為止的期間，中期係指從第(往復行程變更次數/2-1)次之變更起，施行至(往復行程變更次數/2+1)次之變更為止的期間，終期係指結束第(往復行程變更次數/2+1)次變更後的期間。藉由使往復行程進行階段式變更，在往復移動方向切換的地點(形成纖維束時構成其外周部分)，可抑制束滑動而在所獲得纖維束內出現纖維彎曲的情形。
往復行程的變更次數較佳係4次以上且12次以下。藉由設為4次以上，便可將所獲得纖維束的橫截面形成接近正圓形狀。又，藉由設為12次以下，除可抑制上述滑動、彎曲效果之外，尚可利用簡便程式實施，便可相對較簡易地製造。
然後，從捲絲管切取纖維束並插入筒狀箱中。將纖維束端部固定於筒狀箱的方法係有：配置篩網的方法，以及利用樹脂固定並連通隔壁，設置貫穿筒狀箱內外之孔的手法。此處，所謂「貫穿孔」係指連通於隔壁部之纖維長邊方向的開口部。在形成貫穿孔時，可採行例如：在纖維束端面部插入小針狀的筒，再使樹脂流動至端面部附近並施行裝填的方法。樹脂經固化後，利用切割刀等切斷二端，去除纖維被樹脂阻塞的部分，同時去除上述針狀筒，便在埠層端部形成貫穿孔的開口部。但，相較於使用後述分配板的情況，除步驟較為煩雜化之外，一般亦會有發生被處理液滯留或亂流的情形，會有導致在純化管柱內之流動性較難控制的虞慮。另一方面，配置篩網的方法相較於形成隔壁的手法，步驟較為容易，且液體在純化管柱內的分散性亦高，故較佳。
再者，在更加提高被處理液於純化管柱內的分散性之目的下，亦可設置如通稱「分配板」之類可控制流動的板等。分配板係具有將凸部插入於纖維束中的構造、或朝流動方向區分的開口部構造。本發明的純化管柱，最好在至少一端面側配置分配板，具備有可連通被處理液的複數開口部、支撐體、以及從支撐體朝纖維側延伸出的凸部，且凸部的至少一部分插入於上述纖維束。藉由適當調整凸部的插入角度、深度、開口部面積、及區分形狀，便可從原本容易流動的地方朝向不易流動的地方，依呈傾斜之方式控制流動方向的流路阻力。結果，可使被處理液的流動均勻化，並能抑制滯留。
如上述，藉由在筒狀箱二端分別安裝集管頭與篩網，便可獲得純化管柱。 [實施例]
本發明實施態樣一例係如以下實施例所示。
[測定方法] (1)纖維之表面開口率 將評價對象之纖維利用雙面膠帶固定於基板上。使用原子力顯微鏡SPI3800(精工儀器公司製)，在濕潤狀態下進行形態觀察。觀察模式係設為DMF模式，觀測視野係依3μm×3μm測定合計10視野。觀察的像素設定係依512×512像素以上實施。所獲得AFM影像係使用精工儀器公司製AFM附屬的軟體進行分析。影像係依照「根據辨別及最小平方規準之臨限值自動選定法」(大津 展之、電子通信學會論文誌、63、p349~356(1980))進行二值化，並篩選出膜面的凹凸資訊。經二值化後，利用影像解析，計算出二值化成分的黑部面積比例，並設為表面開口率。
(2)dry Ra值 使纖維充分濕潤後再浸漬於液態氮中，利用液態氮使細孔內的水分瞬間結凍。然後，在0.1torr(13.3Pa)以下的真空乾燥機內除去已結凍的水分，獲得乾燥試料。將乾燥試料切斷為5mm左右，利用雙面膠帶固定於矽晶圓上。使用掃描式探針顯微鏡(Bruker公司製NanoScope V Dimension Icon)，在乾燥狀態下進行形態觀察。在測定接觸面時係排除表面開口部而進行設定。觀察模式係依恆定力輕敲式掃描(Peak Force Topping)，懸臂係依SiN懸臂，觀測視野係依3μm×3μm進行測定。在固定的多孔質纖維之頂點附近，使探針大致垂直於纖維的長邊方向進行掃描。對1個測定對象之纖維任意選取3支，且每1支觀察1個地方。由各測定值的算術平均計算出纖維的dry Ra值。
(3)wet Ra值 將纖維切斷為5mm左右，利用雙面膠帶固定於矽晶圓上。使用掃描式探針顯微鏡(Bruker公司製NanoScope V Dimension FastScan Bio)，依濕潤狀態進行形態觀察。對1個測定對象之纖維任意選取3支，且每1支觀察1個地方。由各測定值的算術平均計算出纖維的wet Ra值。
(4)異形度 將測定對象之纖維的二端在賦予0.1g/mm2 之張力的狀態下固定，於隨機位置切斷。利用光學顯微鏡(Scala股份有限公司製DIGITAL MICROSCOPE DG-2)放大拍攝該切斷面的照片。拍攝時亦利用同一倍率拍攝刻度。該影像經數位化後，使用影像解析軟體(Scala股份有限公司 「Micro Measure」 ver. 1.04)，測量纖維橫截面的外接圓直徑Do、與內切圓直徑Di。然後，由下式求取各纖維的異形度。 異形度=Do/Di 此項測定針對30處實施，並將值平均化，再將小數點以下第3位四捨五入的值設為異形度。
(5)圓等效直徑 將測定對象之纖維的二端在賦予0.01~0.10g/mm2 之張力的狀態下固定再切斷。利用光學顯微鏡放大拍攝該切斷面的照片。此時亦利用同一倍率拍攝刻度。將該影像數位化後，使用影像解析軟體(Scala股份有限公司 「Micro Measure」 ver. 1.04)，將纖維橫截面的外周部進行描點，再將該等點連上軟體，計算出截面積S，並依下式計算出各個開孔的圓等效直徑。 纖維橫截面的圓等效直徑=2×(S/2π) 計算出30處的測定值平均，將小數點以下第1位四捨五入。
(6)1支纖維的長度 利用膠帶等固定1支纖維的一端，垂直下垂，另一端賦予纖維單位截面積(mm2 )10g的錘，當纖維呈直線狀時迅速測定全長。此項測定係任意選擇100支纖維實施，計算出其平均值。另外，例如每次的測定時實際使用的1支纖維長度，獲得為較任意10處平均值的「纖維束長度」短1mm以上之數值時，便判斷該支纖維係在纖維束中切斷，或在製造步驟後出現纖維端部破損導致變短，因而將該數據剔除於100支母群外，另外再篩選其他纖維樣品提供進行測定。
(7)TNFα及IgG之吸附性能 在市售人血清(COSMO BIO製)中，添加市售人類重組TNFα(R&D製)成為1μg/mL的濃度，而調製添加TNFα之人血清。將該添加TNFα之人血清6mL裝入15mL的離心沉澱管(GREINER公司製)中，在其中添加纖維0.0142cm3 ，依37℃、振盪速度30±1往復/分朝左右振盪4小時。回收振盪前後的血清，TNFα係依照ELISA法定量濃度，而IgG係依照免疫比濁法定量濃度。各自的吸附性能係由下式計算出。 TNFα的吸附性能(μg/cm3 )=(C1-C2)×6/0.0142 IgG的吸附性能(mg/cm3 )=(C3-C4)×6/0.0142 其中， C1：TNFα震盪前的濃度(μg/mL) C2：TNFα震盪後的濃度(μg/mL) C3：IgG震盪前的濃度(mg/mL) C4：IgG震盪後的濃度(mg/mL)。
(8)純化管柱之β2-MG廓清 針對經添加伸乙二胺四醋酸二鈉的牛血，調整為血容比30±3%、總蛋白量6.5±0.5g/dL的狀態。經採血後，使用5天以內的牛血。針對該牛血分開為循環用1.2L、廓清測定用1.2L。接著，依β2-MG濃度成為1mg/L的方式添加廓清測定用牛血，並攪拌。 為使牛血能循環而安裝血液迴路與泵，並連接純化管柱。將血液迴路入口部插入如上述裝有經調製之牛血1.2L(37℃)的循環用燒杯內，依流量200mL/分的方式啟動泵，先將從血液迴路出口部排出的牛血廢棄90秒鐘，然後馬上將血液迴路出口部插入於循環用燒杯內形成循環狀態。待循環進行1小時後便停止泵。接著，將血液迴路入口部放入於依上述調製的廓清測定用牛血內，並將血液迴路出口部放入於廢棄用燒杯內。流量係設為200mL/分，啟動泵經4分鐘後，從廓清測定用牛血(37℃)中採集10mL，設為Bi液。從啟動經過4分50秒後，再從血液迴路出口部採集流動的樣品10mL，設為Bo液。然後，將Bi液、Bo液施行離心分離，採集上澄部分的牛血漿。該等樣品利用-20℃以下的冷凍庫保存。 從各液的β2-MG濃度，使用下式計算出廓清。 CL(mL/分)=QB×(CBi-CBo)/CBi×(100-Ht)/100…(1) 其中， CL：β2-MG廓清(mL/分) QB：泵流量(mL/分) CBi：Bi液中的β2-MG濃度(μg/L) CBo：Bo液中的β2-MG濃度(μg/L) Ht：廓清測定用牛血的血容比值(%)。
(9)壓力損失 在上述(8)的β2-MG廓清測定時，從廓清測定用牛血進行通液起經4分鐘後，測定入口(Bi)與出口(Bo)的壓力差。進而，在未連接純化管柱而僅有迴路的同樣條件下，測定Bi與Bo的壓力差。依下式計算出壓力損失。 壓力損失=管柱接續時的Bi-管柱接續時的Bo-(僅連接迴路時的Bi-僅連接迴路時的Bo)…(式)。
(10)溶血率 使用與上述(8)同樣調製的牛血、與同樣安裝的血液迴路。在啟動循環時採集牛血5mL。然後，使牛血1L依流量400mL/分進行循環4小時。待循環4小時後採集循環液3mL。將啟動循環時的牛血中之3mL、與循環4小時後的牛血施行離心分離後，回收上澄。針對所獲得血漿使用測定套組(血紅蛋白B-Test Wako、FUJIFILM和光純藥股份有限公司製)，定量血紅蛋白濃度。使用同樣的測定套組，亦測定啟動時所採集牛血的總血紅蛋白濃度，從下式計算出溶血率。 溶血率(%)=血漿中的血紅蛋白濃度(mg/dL)/總血紅蛋白濃度(mg/dL)×100 又，使用下式計算出溶血率增加量。 溶血率增加量=循環後的牛血溶血率-循環前的牛血溶血率…(式)。
[實施例1] (PMMA纖維束之製作) 將質量平均分子量40萬的間規PMMA(以下稱「syn-PMMA」)31.7質量份、質量平均分子量140萬的syn-PMMA：31.7質量份、質量平均分子量50萬的等規PMMA(以下稱「iso-PMMA」)16.7質量份、含對苯乙烯磺酸鈉鹽(NaSS)1.5mol%的分子量30萬之PMMA共聚合體20質量份，與二甲亞碸376質量份進行混合，於110℃下攪拌8小時而調製紡絲原液。所獲得紡絲原液在92℃下的黏度係1,880poise(188Pa・s)。所獲得紡絲原液依1.1g/分的速度從具有異形形狀吐出孔的不同2種噴絲嘴吐出，在乾式部遊走380mm後，導入於凝固浴，並通過浴內。乾式部的環境溫度係15℃，露點12℃的冷風垂直吹抵於纖維。凝固浴係使用水，水溫(凝固浴溫度)為42.5℃。各纖維經水洗後，導入於由含有作為保濕劑之甘油70質量%的水溶液所構成之浴槽中，然後使通過溫度設為84℃的熱處理浴內，經緩和殘留應力後，利用刮刀除去多餘的甘油，並使用捲絲管依45m/分進行捲取。捲取時的張力、及每1圈的往復移動距離係依如表1所示條件實施。往復行程變更次數設定為6次。依此，獲得含有具2種異形截面形狀的多孔質纖維、且纖維支數13.6萬支的纖維束。
多孔質纖維的平均細孔半徑係在2.5~22nm的範圍內，外表面附近區域的平均孔徑/中心部區域的平均孔徑係在0.85~1.50的範圍內，纖維表面的開口部開口率係在2~15%的範圍內。
(純化管柱之製作) 使用所獲得纖維束製作純化管柱。將纖維束插入於收容部長度42mm、收容部內徑52mm的筒狀箱中，留下從筒狀箱突出的纖維束之一部分，並切斷多餘部分，收容呈略平行於筒狀箱長邊方向的狀態。又，在筒狀箱二端分別安裝分配板、篩網集管頭而管柱化。分配板係使用具備雙重圓環的凸部，且具有圓周狀平均分配為9區之形狀者。流路截面中，分配板扣除支柱後的面積比例大約為60%。用水洗淨經管柱化後殘留於多孔質纖維上的甘油，在管柱內填充水之後，照射25kGy的γ線實施殺菌。
[實施例2] 除將紡絲原液的吐出量變更為1.2g/分，且將纖維的圓等效直徑設為117μm之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。多孔質纖維的平均細孔半徑係在2.5~22nm的範圍內，外表面附近區域的平均孔徑/中心部區域的平均孔徑係在0.85~1.50的範圍內，纖維表面的開口部開口率係在2~15%的範圍內。各種測定結果係示於表1。
[實施例3] 除將紡絲原液的吐出量變更為1.0g/分，且將纖維的圓等效直徑變更為110μm、纖維束的纖維支數變更為8.3萬支、筒狀箱的收容部長度變更為55mm、收容部內徑變更為41mm之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。多孔質纖維的平均細孔半徑係在2.5~22nm的範圍內，外表面附近區域的平均孔徑/中心部區域的平均孔徑係在0.85~1.50的範圍內，纖維表面的開口部開口率係在2~15%的範圍內。各種測定結果係示於表1。
[實施例4] 除將捲取時的張力變更為1.8gf/支、將捲絲管每一次旋轉的往復移動距離變更為1.3mm之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。多孔質纖維的平均細孔半徑係在2.5~22nm的範圍內，外表面附近區域的平均孔徑/中心部區域的平均孔徑係在0.85~1.50的範圍內，纖維表面的開口部開口率係在2~15%的範圍內。各種測定結果係示於表1。
[比較例1] 將纖維束的纖維支數變更為8.0萬支之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例2] 除將纖維束的纖維支數變更為16.5萬支之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例3] 除將纖維束的纖維支數變更為4.5萬支，並將筒狀箱的收容部長度變更為80mm、收容部內徑變更為30mm之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例4] 除將纖維束的纖維支數變更為24.0萬支、將筒狀箱的收容部長度變更為25mm、收容部內徑變更為70mm之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例5] 除使用在利用捲絲管進行捲取時未施加張力而進行捲取的纖維束之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例6] 除使用在利用捲絲管進行捲取時未利用往復機構而進行捲取的纖維束之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例7] 在纖維束製作時，將聚碸(Solvay公司製UDEL聚碸(註冊商標)P-3500)16質量份、與N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)84質量份混合，依60℃攪拌8小時而調製紡絲原液。所獲得紡絲原液從具圓筒形狀噴絲嘴吐出，在乾式部遊走350mm後，導入於凝固浴，並使通過浴內。乾式部環境係將溫度30℃、濕度80%的冷風垂直吹抵於多孔質纖維。凝固浴係使用水，水溫(凝固浴溫度)為40.0℃。各多孔質纖維經水洗後，利用捲絲管依30m/分進行捲取。各種測定結果係示於表1。
[比較例8] 除將紡絲時的乾式部環境溫度設為1℃，並將冷風露點設為-20℃之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[比較例9] 除將紡絲時的乾式部環境溫度設為25℃，並將冷風露點設為20℃之外，其餘均與實施例1同樣地製作純化管柱。各種測定結果係示於表1。
[表1]
 [表1]
測定項目 單位 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 比較例1 比較例2 比較例3 比較例4 實施例8 比較例5 比較例6 比較例7 比較例8 比較例9
dry Ra值 nm 17 14 19 17 17 15 18 18 18 15 18 15 8 35
wet Ra值 nm 20 16 21 19 20 16 19 21 20 18 20 15 9 42
wet Ra/dry Ra － 1.19 1.08 1.12 1.13 1.19 1.07 1.08 1.12 1.14 1.17 1.08 1.00 1.13 1.20
直線率 － 0.999 0.995 0.992 0.978 0.991 0.992 0.990 0.997 0.955 0.961 0.956 0.984 0.983
多孔質纖維1支的長度 mm 53.02 53.87 65.44 54.82 53.43 54.01 92.92 37.11 70.15 55.80 55.86 53.76 53.89
纖維束長度 mm 52.98 53.60 65.01 53.64 52.96 53.58 92.03 37.01 67.00 53.60 53.43 52.89 52.99
圓等效直徑 μm 114 117 110 113 114 111 112 112 110 115 115 115 113 114
異形度 － 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 1.0 2.1 2.1
纖維填充率 % 62 65 60 62 38 74 63 61 60 69 69 63 64
收容部內徑 mm 52 52 41 52 52 52 30 70 65 52 52 52 52
直線率 － 0.999 0.995 0.992 0.978 0.991 0.992 0.990 0.997 0.955 0.961 0.956 0.984 0.983
被處理液的流路容量 mL 34 31 23 34 56 23 21 37 74 28 28 34 34
被處理液流路的圓等效直徑 μm 50 50 58 54 146 30 52 55 57 41 41 52 50
纖維束長度/收容部直徑(L/D) － 1.0 1.0 1.6 1.0 1.0 1.0 3.1 0.5 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
張力 gf/支 2.7 2.7 2.7 1.8 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 0.0 2.7 2.7 2.7
往復移動距離 mm 1.6 1.6 1.6 1.3 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 0.0 1.6 1.6
往復行程平均值(初期) mm 25 25 21 25 25 25 14 42 40 25 25 25
往復行程平均值(中期) mm 50 50 40 50 50 50 28 66 60 50 50 50
往復行程平均值(終期) mm 25 25 21 25 25 25 14 42 40 25 25 25
往復行程變更次數 次 4 4 4 4 4 4 4 6 6 4 4 4
IgG吸附量 mg/cm3 1 4 3 14 1 17
TNFα吸附量 μg/cm3 104 86 110 81 14 109
壓力損失 kPa 4 4 7 15 0.4 21 30 2 9 21 22 5 6
溶血率增加量 － 0.2 0.0 0.1 0.8 0.1 1.3 3.3 0.2 0.5 1.2 1.1 0.2 0.9
廓清 mL/min 48 43 37 46 16 55 49 26 76 48 49 36 50
由實施例與比較例1的比較得知，隨填充率的減少，β2-微球蛋白的吸附性能亦將明顯降低。其理由係可舉例如纖維量少，被處理液在纖維間流動，被處理液不易充分接觸纖維的緣故。由實施例1與比較例2的比較得知，隨填充率的增加，壓力損失亦將增加，溶血率更增加。當壓力損失較大時，施加於血球的剪切應力增加，推測會引發溶血。
由實施例1與比較例3、4的比較得知，在纖維填充率相同程度的前提下，若收容部內徑較小時壓力損失會增加，當較大時則吸附性能會降低。此現象推測當收容部內徑較小時，單位截面積的流量增加之緣故所致，當收容部內徑較大時，被處理液不會流動至外周部，而出現無助於吸附性能的纖維之緣故所致。
由實施例1與比較例5、6的比較得知，當變更捲取條件等製作方法時，纖維束會彎曲、直線率降低。若未滿0.97時得知壓力損失會增加、溶血率更增加。若壓力損失較大時，對血球所施加的剪切應力會增加。又，因血球與纖維的接觸、碰撞、擦拭之機會增加，結果推測會引發溶血。
由實施例1與比較例7的比較得知，若wet Ra/dry Ra所示值為專利範圍外、未滿1.05的情況，IgG吸附量會增加。其理由推測係纖維表面的聚合物鏈沒有充分膨潤的緣故所致。
由實施例1與比較例8的比較得知，當dry Ra值與wet Ra值較小時，TNFα的吸附性能明顯降低。又，關於使用該纖維束所製造的純化管柱，亦是β2-微球蛋白的吸附性能降低。其理由推測係當纖維表面呈平滑時，表面附近的被處理液流動呈直線，而產生邊界層的緣故所致。
由實施例1與比較例9的比較得知，當dry Ra值與wet Ra值較大時，IgG的吸附量會增加。又，得知使用該纖維束所製造純化管柱的溶血率會增加。其理由推測係因血球與纖維表面凹凸的接觸、碰撞、擦拭之機會增加，而出現溶血的緣故所致。
1:純化管柱 2:集管頭 3:分配板 4:筒狀箱 5:吸附體 6:β2-MG廓清測定迴路 7:泵 8:循環用牛血 9:廓清用牛血 10:熱水浴 11:廢棄用燒杯
圖1係例示本發明純化管柱之一實施形態的側視圖。 圖2係關於本發明純化管柱之β2-MG廓清測定的迴路圖。

Claims (15)

  1. 一種纖維束，係含有滿足下述(A)~(E)要件之複數多孔質纖維： (A)上述多孔質纖維係實心形狀 (B)上述多孔質纖維表面的乾燥狀態之算術平均粗糙度(dry Ra值)係11nm以上且30nm以下 (C)上述多孔質纖維表面的濕潤狀態之算術平均粗糙度(wet Ra值)係12nm以上且40nm以下 (D)wet Ra/dry Ra所示值係1.05以上 (E)依(纖維束長度)/(1支多孔質纖維長度)所示上述纖維束的直線率係0.97以上且1.00以下。
  2. 如請求項1之纖維束，其中，將上述多孔質纖維橫截面的內切圓直徑設為Di、外接圓直徑設為Do時，Do/Di所示上述多孔質纖維橫截面的異形度係1.3以上且8.5以下。
  3. 如請求項1或2之纖維束，其中，上述多孔質纖維的平均細孔半徑係0.8nm以上且90nm以下。
  4. 如請求項1至3中任一項之纖維束，其中，上述多孔質纖維的橫截面方向係具有均質的多孔質構造。
  5. 如請求項1至4中任一項之纖維束，其中，上述多孔質纖維的表面開口率係0.1%以上且30%以下。
  6. 如請求項1至5中任一項之纖維束，其中，上述多孔質纖維橫截面的圓等效直徑係10μm以上且1000μm以下。
  7. 如請求項1至6中任一項之纖維束，其中，上述多孔質纖維的IgG吸附量係13mg/cm3 以下。
  8. 如請求項1至7中任一項之纖維束，其中，上述多孔質纖維的腫瘤壞死因子α(TNFα)吸附量係15μg/cm3 以上。
  9. 一種純化管柱，係略平行於筒狀箱的長邊方向收容請求項1至8中任一項之纖維束，且在上述筒狀箱二端安裝分別設有被處理液入口埠、出口埠的集管頭。
  10. 一種純化管柱，係略平行於筒狀箱的長邊方向收容由2支以上纖維集束而成的纖維束，且在上述筒狀箱二端安裝分別設有被處理液入口埠、出口埠的集管頭，並滿足下述(i)~(v)要件： (i)將上述纖維橫截面的內切圓直徑設為Di、外接圓直徑設為Do時，Do/Di所示上述纖維橫截面的異形度係1.3以上且8.5以下 (ii)收容部的上述纖維填充率係40%以上且73%以下 (iii)收容部的內徑係32mm以上且60mm以下 (iv)依(純化管柱所收容纖維束的長度)/(純化管柱所收容1支纖維的長度)所示纖維的直線率係0.97以上且1.00以下 (v)收容部的被處理液流路容量係5mL以上且60mL以下。
  11. 如請求項10之純化管柱，其中，依流量200mL/分流通1小時牛血時的壓力損失，係1kPa以上且20kPa以下。
  12. 如請求項10或11之純化管柱，其中，依流量400mL/分流通4小時牛血時，下式所示溶血率增加量係1.0以下： 溶血率增加量=循環後的牛血溶血率-循環前的牛血溶血率。
  13. 如請求項10至12中任一項之純化管柱，其中，依流量200mL/分流通1小時牛血時的β2-微球蛋白(β2-MG)廓清，係35mL/分以上且120mL/分以下。
  14. 一種纖維束之製造方法，係利用滿足下述(a)與(b)的條件，將纖維集束， (a)上述纖維對捲絲管進行捲取時的張力係0.5gf/支以上且10.0gf/支以下 (b)在上述捲絲管一次旋轉的時間中，往復移動距離(從上述纖維的前進方向朝垂直方向平行移動之距離)係0.1mm以上且30mm以下。
  15. 如請求項14之純化管柱之製造方法，其中，更進一步利用滿足下述(c)與(d)的條件，將上述纖維集束， (c)上述纖維捲取於捲絲管時，往復行程(往復輥在捲絲管軸方向上移動的最大距離)的平均值，在隨往復進行捲取的初期、中期及終期時係滿足中期＞終期=初期的關係； (d)上述往復行程的變更次數係4、6、8、10及12中之任一者。
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