TW201113284A - Heterocyclic oxime compounds - Google Patents

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TW201113284A
TW201113284A TW099127805A TW99127805A TW201113284A TW 201113284 A TW201113284 A TW 201113284A TW 099127805 A TW099127805 A TW 099127805A TW 99127805 A TW99127805 A TW 99127805A TW 201113284 A TW201113284 A TW 201113284A
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etoac
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Miao Dai
Xing-Nian Fu
Feng He
Lei Jiang
Yue Li
Fang Liang
Lei Liu
Yuan Mi
Yao-Chang Xu
Guo-Liang Xun
xiao-xia Yan
Zhengtian Yu
Ji Yue Jeff Zhang
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Novartis Ag
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Description

201113284 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)雙環化合物及其鹽，此種化合物治療 人類或動物身體之用途，特別是關於増生疾病，包含此種 化合物之醫藥組合物’包含式（1)化合物之組合，及製備此 種化合物之方法。 【先前技術】 肝細胞生長因子受體，本文中稱為c_Met ,係為已被証實 在多種惡性病症中過度表現及/或於基因上改變之受體酪 胺1激轉，明確§之，基因放大作用及許多突變型係 被發現於各種固態腫瘤中，參閱，例如w〇2〇〇7/i26799。再 者，觉體酪胺酸激酶c_Met係涉及潛移、侵入及形態發生之 過程，其係伴隨胚胎發生與組織再生。c_met亦涉及轉移之 過私數條3正據已顯示C-Met係在腫瘤發病原理中扮演一項 角色於c Met中之功能增進胚細胞系突變係與遺傳性乳頭 狀腎細胞癌（PRCC)之發展有關聯。於c Met中之放大作用或 大變亦已在PRCC之偶發形式、頭部與頸部鱗狀細胞癌、胃 ^胰癌及肺癌中被報告。此種改變已在經選擇之情況中 被证^會賦予腫瘤對c_Met之依賴性及/或對其他標的療法 之抗藥性。高含量之c_Met，伴隨著其獨特配位體HGF/SF., 係在高頻下，於多種臨床上有關聯之腫瘤中被發現。在增 土表見只疾病進展、轉移與病患死亡率間之關聯性已被報 告於數種癌症中，包括膀胱、乳房、鱗狀細胞癌及胃癌， 以及平滑肌肉瘤與神經膠質母細胞瘤。 150093 201113284 WO 2_/_539係揭示某些稠合雜環族衍生物，其可用於 治療黯所媒介之疾病。WO 2G_l3673係揭示稠合雜環族 何生物作為Lck抑制齊j，其可作為免疫壓抑劑使用。職㈣7 係揭示某些心并何類，其可作為血管收縮素π抬抗劑 使用。在本專利說明書中所引用公報之揭示内容均併於本 文供參考。 本I明之目的係為提供其他化合物，其會調制且特別是 抑制c-Met。目前已發現本文中所述之式⑴化合物為_之 抑制劑’且具有多種治療應用。例如，式⑺化合物係適用 於治療依賴e伽活性之疾病，尤其是固態腫瘤或自其衍生 :轉移。經過c-Met之抑制，本發明化合物亦具有作為消炎 劑之利用性’例如用於治療由於感染所致之炎性症狀。 較佳情況S ’本發明化合物為代謝上安^，為益毒性， 、數副作用。此外，本發明之較佳化合物係以物理 _^子在，其係為安定、非吸濕性及易於調配。本發明之 八方面係針對式⑴化合物，其具有活性優於先前技藝之化 口物或其他類似化合物之活一 具有良好激输、…… 之另方面係針對 _、擇之式（1)化合物。本發明之較佳化合物 、有有利藥物動力學性質，孽良 解度。 貝=戈民野沽體内曝露及/或溶 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物 150093 201113284
N Ο / R3 其中 Y為C或N ; X為CH或N ; B為CH或N ; A為環； 以致當X為CH，且B為N時， Ai Aii 環A為 環Ai或 環Aii
N 當X為N ’且B為N時，環a為Aiii Aiii N.
N
N R· 環A為Ai ; 而當X為N，且B為N，或X為N，且B為CH時， 150093 -6- 201113284
Ai
V 其中R5為雜芳基1， R6為氫、氘、OH、曱基或鹵基； R為氫 '氘、鹵基或（Ci _C3)烷基，其中該（Ci _C3)烷基係視情 況被一或多個獨立選自011與^基之取代基取代； 或於與R7和彼等所連接之碳一起形成環丙基； n為0, 1或2 ; =為氫、NH25iUCl_C4)烧基，丨中該(Ci_c4)院基係視情況被 一或多個獨立選自OH、NH3及_基之取代基取代； 且R3為 (Q-C6)烧基，其中該（Cl_C6)烧基係視情況被一或多令 獨立選自齒基、經基及(Cl_C3)燒氧基之取代基取代， 雜環基1 苯基’其中該苯基係視情況被-或多個獨立選Η 基、經基、（Cl-C3)烧基及(Cl_C3)燒氧基之取代基取代 其中該(Cl-C3)炫基與(Cl-C3成氧基係各視情況被一, 多個_基取代基取代， _CH2_雜環基1 150093 201113284 • -CH2-苯基，其中該-CH2-苯基之苯基係視情況被〜或乡 個獨立選自鹵基、羥基、（CVC3)烷基及（Ci-C3)燒氧基 之取代基取代，其中該（q-C3)烷基與（Q-C3)烷氡基係 各視情況被一或多個ii基取代基取代， • (c〗-c4)烷基co2 (c〗-c2)烷基， • (CG-C4)烷基 conh2， • (C1-C4)烧基 NH2， • (C1-C4)烷基 nhconh2， • (C1-C4)烷基 C02H， • (C1-C4)烧基 NHC02CH3， • -(C0-C4)烷基（Q3-C6)環烷基或 _(C〇_C4)烷基（C4_c6)環烯 基，或 •氫， 或其藥學上可接受之鹽。
開放、 開放、非限制性意義使用於本文中。 在使用複數形式（例如此等化合物 其係包括單數（例如單一化合物、單 並未排除（例如在醫藥配方中）超過 、此等鹽）之情況下， 鹽）係存在。 單一鹽）。” 一種化合物” 遇一種式（I)化合物（或其
理，以及延遲疾病、病 150093 201113284 症或症狀之進展。 含有任何非環狀碳而具有超過1個碳原子之基團或部份 基團係為直鏈或分枝狀。"烷基"係指直鏈或分枝鏈烷基。 例如，（Ci-C4)烷基包括曱基、乙基、正_或異丙基及正、異、 第二-或第三-丁基。 雜芳基1為9-或10-員不飽和或部份不飽和雙環狀基團，包 含1，2, 3或4個獨立選自N、Ο及S之環雜原子，其中環s原 子之總數不超過1，且環〇原子之總數不超過1，其中雜芳 基1係視情況被一或多個取代基，較佳為1，2或3個取代基取 代，取代基獨立選自： • 鹵基， • (C! -C3)烷基’該（c! -c3)烷基係視情況被一或多個獨立 選自OH與||基之取代基取代， •雜環基2， • -C(CH3 hNCKCi -C3)院基，其中該 C(CH3 hNCXq -C3)烧基之 (q-C：3)烷基係視情況被一或多個獨立選自〇H與鹵基 之取代基取代。 於另一項具體實施例中，雜芳基1係視情況被一或多個取 代基，較佳為丨，2或3個取代基取代，取代基獨立選自： •鹵基， .OH， • (CrQ)烷基，該（Ci-CJ烷基係視情況被一或多個獨立 選自OH與齒基之取代基取代，及 150093 201113284 • -Μ^Η3 )=]Ν〇((^ -C3 )坑暴，具甲 1¾ 尸七3)烷基之 (Ci -C3)烷基係視情況被一或多個獨立選自OH與鹵基 之取代基取代。 雜芳基1之特殊實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、唓 琳基、啥唑琳基、喹喏琳基、呔畊基、1，5_喑咬基、丨，6_„奈D定 基、1/7-嗉啶基、1，8-喑啶基、2,6-喑啶基、2,7-喑啶基、吡啶 并[3,2-d]嘧啶基、。比啶并[4,3-d]嘧啶基 '吼啶并[3,4-d]嘧啶基、 。比°定并[2,3-(1]嘧啶基、吼啶并[2,3仲比畊基、咐1啶并[3,4钟比_ 基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吧畊并[2,3七]°比畊基、嘧啶并[4,5_d] 嘧啶基、笨并呋喃基、苯并硫苯基、吲哚基、苯并咪唑基、 苯并仿唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3七]吡啶基、 吡咯并[2,3-c>比啶基、。比咯并[3,2甘比啶基"比咯并[3,2钟比啶 基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5_C]D比啶基、吡唑并[4,3_d] 比疋基、吡唑并[4,3-cH啶基、吼唑并[3,4_c]吼啶基、吡唑并 [3,4钟比。定基、異。引絲、十坐基…票。令基“引呼基 '味唾 开[U-aK。定基、㈣并陶吨絲、心并[以抑定基、 ^各开陶Μ基及咪唾并似物定基，及其部份飽和相 當物。 "雜芳基3"係意謂9-或1〇_員不餉知 n m 貝不飽和或部份不飽和雙環狀 土團，包含1或2個N環雜原子。 個:¾此甘^ , 土你視情況被一或多 代基取代，取代基獨立選自： •南基， • OH， • (Ci-C3)烷基，其#該（c 3)凡基係視情況被一或多個 Ϊ50093 -10- 201113284 獨立選自OH與ifi基之取代基取代。 •雜環基2，及 • -C(CH3 hNOCq -C3)烷基，其中該 C(CH3 -c3)烷基之 (C! -C3)烷基係視情況被一或多個獨立選自OH與鹵基 之取代基取代， 於另一項具體實施例中’雜芳基3係視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自： • 鹵基， • 0H， • (Ci -C3)烧基’其中該（c! -C3)炫基係視情況被一或多個 獨立選自0H與ii基之取代基取代，及 • -C(CH3 hNOCC! -C3)烧基，其中該 c(CH3 hNOCq -C3)烧基之 (Ci -C：3)烷基係視情況被一或多個獨立選自〇H與鹵基 之取代基取代。 雜芳基3之特殊實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、。幸 啉基、氮喹唑啉基、喹喏啉基、呔畊基、丨，5_喑啶基、 喑啶基' 1，7-喑啶基、1，8-嗉啶基、2,6-喑啶基、2,7_喑啶基、 吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并[2,3七]吡啶基 '吡咯 并[2,3-印比啶基、β比咯并[3,2_c]。比啶基、d比咯并[3,2 b]n比啶基、 異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、咪唑并吡啶基、咪 唑并[l，5-ah比啶基、。比唑并[丨，^]。比啶基及n比咯并[^外又 基。 。 雜環基係意谓4，5或6員飽和或部份不飽和單環狀基 團，包含1或2個獨立選自Ν、〇及s之環雜原子。雜環基1 150093 201113284 係視情況被CONH2或（q-C3)烷基取代。雜環基1之特殊實例 •括i_不限於j展氧丙烧基、環硫丙烧基、—氣四圜基、四 氫呋喃基、四氫硫苯基、^3,4-四氫。比啶基、u,5,6_四氫〇比 。定基、四氫吡咯基、六氫吡啶基及六氫吡畊基。 雜環基2 ’’係意謂5或6員飽和、不飽和或部份不飽和單 環狀基團’包含丨，2或3個獨立選自N、〇及s之環雜原子， 其中％ S原子之總數不超過1，且環〇原子之總數不超過1。 雜環基2係視情況被(q )烷基取代。雜環基2之特殊實例包 括但不限於四氫呋喃基、四氫硫苯基、；1，2,3,4_四氫吡咬基、 1，2,5,6-四氫。比啶基 '四氫η比0各基、六氫。比啶基、六氫吼畊基、 °比0各基、。夫喃基、硫苯基、。比。坐基、咪π坐基、異ρ号嗤基、 坐基、異噻唑基、噻唑基、^3-三唑基、丨，3,4_三唑基、 1-。号-2,3-二唑基、l# -2,4-二唑基 ' 1-呤-2,5-二唑基、1_崎-3,4-一 σ坐基、1-°塞·2,3-二。坐基、1-°塞-2,4-二哇基、塞·2,5_二。坐基、 1-*塞-3,4-二唑基、吡啶基、嗒畊基' 嘧啶基、吡畊基、3,4_ 二氫-2Η-娘喃基、5,6-二氫-2Η-哌喃基及2Η-痕喃基。 於本文中使用之”疾病”係包括一種病症或症狀。 鹵基係意謂氟基、氯基、溴基或硬基。於本發明之一項 特定具體實施例中’鹵基為氟基或氣基。南基較佳為氟基。 根據本文揭示内容，式（I)化合物係選自下列結構（la)至 (Ie)之任一個： 150093 •12· 201113284
於本發明之一項具體實施例中，係提供式（i)化合物，其中 B為N ; Y為C或N ; X為CH或N ; 以致當X為CH時，環A為環Ai或環Aii
當X為N時，環A為Aiii ; 150093 -13- 201113284
Aiii
R 而當X為N，且B為CH時，環A為Ai。 Ai
此種化合物具有如本文中所揭示之結構（la)、（lb)、（Ic)或 ⑽。 於本發明之另一項具體實施例中，係提供式（I)化合物， 其中 B為N ; Y為C或N ; X為CH或N ; 以致當X為CH時，環A為環Ai或環Aii Ai Aii
而當X為N時，環A為Aiii ; 150093 -14- 201113284
Aiii
N
匕δ物具有如本文中所揭示之結構（la)、（lb)或（Ic) 於本發明之—xS 員特疋具體實施例中，係提供具有式（lb) 之化合物，其中取代基均如本文定義。 於本發明之另
—項具體實施例中 s V R1為i或ii : i於本發明之一項較佳具體實施例中，R1為i : VR5 R6 入r7 於本發明之另—項具體實施例中，R1為選自i、ii及iii之 基團： 1 '' v iii 、
.>< \ X 且R5為雜芳基3。 i於本發明之另—項具體實施例中，R1為i:
且R5為雜芳基3。 於本發明之另一項具體實施例中，雜芳基1與雜芳基3係 各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、 奕甲基六氫吡畊+基、乙酮〇_(2_羥乙基）肟及烷基。 150093 -15· 201113284 於本發明之一項較佳具體實施例中，R5為吲唑基或喹啉 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、％-(：3)烷基、4-曱基六氫吡畊+基及乙酮〇_(2_羥乙基） 肟。特定言之，R5為吲唑基或喹啉基，視情況被一、二或 三個獨立選自_基與（Cl_C3)烷基之取代基取代。 於本發明之進一步較佳具體實施例中，R5為吲唑基，視 情況被一、二或三個獨立選自甲基與氟基之取代基取代， 或R5為喹啉基，視情況被一或兩個氟基取代基取代。 於本發明之一項特定具體實施例中，R5為在1位置上被曱 基取代基取代，及視情況進一步被一或兩個氟基取代基取 代之。引。坐_5_基’或R5為視情況被一或兩個氟基取代基取代 之喹啉-6-基。於本發明之一項具體實施例中，該氟基取代 基係存在於喹啉基之5及/或7位置處。 於本發明之一項特定具體實施例中，R5為被以下取代之 喹啉-6-基 •雜環基2，或 • -C(CH3 HviCXC! -c3)烷基，其中該 c(CH3 hNCKCi -c3)烷基之 (C1 -C3)烧基係視情況被一或多個獨立選自〇H與鹵基 之取代基取代 其令該雜環基2與-C(CH3)=N0(C1_C3)烷基取代基係存在於喹 啉基之3-位置處。 於進一步具體實施例中’ R5為被3-(4-曱基六氫。比畊-1·基） 取代之噎琳-6-基或被3-乙酮〇-(2-羥基-乙基）將取代之喹啉-6- 基。 150093 • 16· 201113284 於本發明之-項特定具體實施例中，各基、 喧琳各基、5,7_二氟㈣·6·基、卜甲基_1H十㈣·基、&氣基 :甲基-1H-吲唑_5_基、4,6_二氟甲基_1H-吲唑_5_基、、氟基 啥琳各基、3_(4_甲基六氫°比_ -1·基）嗤琳-6-基或6+林_3.基. 乙酮0-(2-羥基-乙基）肟。 於本發=另-項具體實施例中，R6為氮、氣、〇h或函 基特別疋氫、氣或鹵基，而於一項較佳具體實施例中， R6為氫。 :本發明之另-項具體實施例中’ R7為氫、氘、•基或 甲基’其中遠甲基係、視情況被—或多個獨立選自如盘函基 之取代基取代。於本發明之另-項具體實施例中m =、_基或甲於—項較佳具體實施例中，r7為氣或甲 基，更佳為氫。 在R1為i，且R6與R7不皆為氫 ·+ rTWf_人a 不對稱碳原子在…被包下’式⑴化合物含有 合物，其含有妁之⑻或心ί本發明之範圍者為式(1)化 本發明之-項較佳且”广異構物’或其混合物。於 人古以 八體貫知例中，係提供式①化合物，其 之⑻對掌異構物1包含該⑸對掌異構物作為主 要成份之混合物。 ，η 為 0 〇 R2為氫或甲基。R2較 於本發明之一項較佳具體實施你 於本發明之另-項具體實施^ 佳為甲基。 150093 -17. 201113284 於本發明之另一項具體實施例中，R3係選自： (1 C6)烧基，其中5玄％ _C6)院基係視情況被一或多個 獨立選自‘基、羥基及((VC3)烷氧基之取代基取代， •雜環基1 •笨基，其中該苯基係視情況被一或多個獨立選自函 基、羥基、（Ci-C3)烷基及（Cl_C3)烷氧基之取代基取代， 其中該（q-C3)烷基與（Cl-C：3)烷氧基係各視情況被一或 多個il基取代基取代， • .Cii2-雜環基1 • -CH2-笨基，其中該_〇^2_苯基之苯基係視情況被一或多 個獨立選自鹵基、羥基、（Cl_C3)烷基及（Ci_c3)烷氧基 之取代基取代，其中該（q-c：3)烷基與（Cl_C3)烷氧基係 各視情況被一或多個_基取代基取代， • (C0-C2)烷基 CONH2， • (Ci-C4)烷基 NH2， • (q-CO烷基 NHCONH2， • (CrCy烷基 C02H， • (Ci-CJ烷基 NHC02CH3，或 •氫， 於本發明之另一項具體實施例中，R3係選自： • (C〗-C4)烧基’其中該（Ci -C4)炫基係視情況被一或多個 獨立選自齒基、羥基及曱氧基之取代基取代， •四氫°比B各基，視情況被conh2取代， 1S0093 • 18- 201113284 •六氫°比啶基， •苯基，其中該苯基係視情況被一或多個獨立選自齒 基、經基、（Cl -C3 )烧基及（C! -〇3 )烧氧基之取代基取代， 其中該（q-C3)烷基與（CrC3)烷氧基係各視情況被一或 多個齒基取代基取代， • -CH2 -四氫吡咯基’其中該四氫吡咯基係視情況被c〇Nh2 取代， • -CH2 -六氫α比α定基， • -CH2 -苯基’其中該-CH2 -苯基之苯基係視情況被一或多 個獨立選自鹵基、曱基及甲氧基之取代基取代，其中 該曱基係視情況被一、二或三個齒基取代基取代， • (<：1<2)烷基(：02((：1-(：2)烷基， • (cG-c2)烷基 CONH2， • (c2-c4)烷基 NH2， • (Q-C2)烷基 NHCONH2， • (CVC2)烷基 C02H， •環氧丙烷基 • (CVC2)烷基 NHC02CH3， • -CH2-(C3-C6)環烷基，及 •氫 於本發明之一項特定具體實施例中，R3為乙基、曱基、 2-羥乙基、1,3-二羥丙-2-基-、2,3-二羥基丙基-、2-羥基-1,1-二曱基-乙基-、2-經基-2-曱基-丙基四氮0比洛-3-基-、-3-四氫。比咯-1-羧醯胺、氫、苄基、4-曱氧基苄基-、六氫°比啶
S 150093 - 19- 201113284 -4-基-、六氫吡啶-4-基甲基_、-CH2C02CH3、-CH2CONH2、2-胺基乙基-、1-羥丙-2-基-、-CH2CH2NHC02CH3、-CH2CH2-NHCONH2 ; 3-三氟曱基苯基-、苯基、2-氟基乙基-、3-羥丙 基、2-甲氧基乙基、4-羥丁基、4-氟基丁基、CONH2、1-羥基 -2-甲基丙-2-基、環氧丙烷-3-基或-CH2C02H、環丙基甲基或 氫； 在本發明之另一項特定具體實施例中，R3為羥乙基，特 別是2-經乙基，或氫。
N Ο 其中 Y為C或N ; X為CH或N ; B為CH或N ; A為環； 以致當X為CH，且B為N時，玉 ' 展A為環Ai或環Aii ; 150093 •20- 201113284
Aii
當X為N， 且B為N時，環a為Aiii ;
而當j為N，且B*N，或’且mch時，環八為义
R1 為 i :
R5為7·氟-喧淋_6_基、喹啉-6-基、5,7-二氟喹啉-6-基、1_甲基-1H_ 引。坐-5-基、6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基、4,6-二氟-1_甲基-1H-吲唑-5-基、5-氟基喹啉-6-基、（4-甲基六氫吼畊小基）喹啉_6_ 基或6-嗤琳-3-基-乙酮〇_(2_經基-乙基）月亏 R6為氫、氘、OH、甲基或鹵基； R7為氫、氘、鹵基或（C! -C3)烷基，其中該（C! -C3)烷基係視情 況被一或多個獨立選自0H與函基之取代基取代； 150093 -21 - 201113284 或R6與R7和彼荨所連接之碳—起形成寶丙美 R2為氫、NH2或（C! -C4)烧基， 且R3為乙基、 甲基、2-羥乙基、 1，3-_經丙_2_基-、2,3-二經基 丙基 、2-經基-1,1-二甲基_乙基…2_經基_2曱基-丙基、四 氫料-3-基-、-3_四氫㈣小幾醯胺、氫、节基、4_甲氧基 甲基-、-CH2C02CH3、 卞基_、✓、虱°比°定_4_基_、六氫吨咬_4_基 、-ch2ch2nhco2ch3、 苯基、2-氟基乙基·、 4-氟基 丁基、CONH2、 、氫、環丙基甲基或 -CH2 CONH2、2-胺基乙基_、ι_經丙_2_基_ -CH2CH2NHCONH2 ; 3-三氟甲基苯基… 3-羥丙基、2-甲氧基乙基、4·羥丁基' 1-經基-2-曱基丙_2_基、環氧丙燒基 -ch2co2h ； 或其藥學上可接受之鹽。 於進一步具體實施例中，本發明係提供具有選自上文 (la)、（lb)或（IC)之結構之式（1)化合物，其中 R1 為 i :
R5為視情況被—或兩㈣基取代基取代之㈣_6基，該氟 基取代基較佳係在5及/或7位置上； R6為氫； R7為氩或甲基； R2為曱基；且 R3為每乙基’更特別是2_經乙基，或r3為氫； 本發月之不同具體實施例均描述於本文中。應明瞭的是， 150093 • 22· 201113284 在各具體實施例中所指定之特徵可與其他所指定之特徵人 併’以提供進一步具體實施例。 於一項特定具體實施例中，本發明係提供—或多種化人 物’選自本文中所揭示之實例化合物，或其藥學上可接^ 之鹽。 於本文中使用之”異構物"一詞係指不同化合物，其具有 相同分子式’但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中 使用之"光學異構物”或，，立體異構物"術語，係指關於本發 明之特定化合物可存在之任何不同立體異構物組態且包 弊s 士接札n 豳bh 口a ^ θ 〜山^ 一 〇叶切組怨，且包 括幾何異構物。應明瞭的是，取代基可在碳原子之對掌中 心處被連接。因此，本發明包括該化合物之對掌異構物、 非對映異構物或外消旋物。”對掌異構物”為一對立體異構 物，其係為彼此之不可重疊鏡像。一對對掌異構物之^混 合物為"外消旋"混合物。此術語係在適當情況下用以指稱 外消旋混合物。”非對映異構物"為立體異構物，其具有至 少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立體化學係 根據Ca—old_Prelog R_s系統指定。當化合物為純對掌異構 物時’在各對掌性碳上之立體化學可藉由叫指定。直絕 對組態為未知之經解析化合物可被指定為⑴或(_)，依方向 (右旋或左旋)而定’其會在㈣線之波長下旋轉平面偏極 :°某些本文中所述之化合物含有—或多個不對稱中心或 =且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其他立體 ⑸^式’其可以絕對立體化學為觀點，被定義為⑻-或 办。本發明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消 150093 -23- 201113284 旋混合物、光學上純形式及中間物混合物。光學活性⑻· 與⑶-異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或 使用習用技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為£ 或ζ、.且心、#化σ物含有二取代環烧&，則環烧基取代基 可具有順式_或反式_組態。所有互變異構形式亦意欲被包 含在内。 本Ίχ月化α物之任何不對稱原子（例如碳或其類似原子） 可以外/肖旋或對掌異構上富含之例如⑻、⑸或(R，s)·組態 存在·#如關於可存在於本文中所定義^基團⑴内之不對 稱石反原子。在某些具體實施例中，各不對稱原子具有至少 50%對掌異構物過量、至少6()%對掌異構物過量、至少观 對掌異構物過量、至少80%對掌異構物過量、至少9〇%對掌 異構物過量、至少95%對掌異構物過量或至少對掌異構 物過量，呈⑻-或⑶-組態。較佳情;兄是，關於本文中所定 義之不對稱Ri基團⑴，⑺對掌異構物係於量上呈過量，如 上文所述。 在具有不飽和鍵結之原子上之取代基，若可能，則可以 資4’（Z)_或及4· _⑹-形式存在。本發明之腺類較佳係具有 反式-⑹-形式。 因此，於本文中使用之本發明化合物可呈可能異構物、 知轉異構物、非向性異構物、互變異構物之一或其混合物 之形式，例如，作為實質上純幾何（膺4，或及4)異構物、 非對映異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合 物。 150093 -24· 201113284 任何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為 基礎，被分離成純或實質上純幾何或光學異構物、非對映 異構物、外消旋物，例如藉層析及/或分級結晶。 任何所形成最後產物或中間物之外消旋物可藉已知方法 被解析成光學對映體，例如藉由分離以光學活性酸或鹼所 獲付之非對映異構鹽，並釋出光學活性酸性或鹼性化合物。 特疋3之，鹼性部份基團可因此被採用，以使本發明化合 物解析成其光學對映體，例如經由以光學活性酸形成之鹽 之分級結晶，該酸例如酒石酸、二苯曱醯基酒石酸、二乙 醯基酒石酸、二-0,0，_對_甲苯甲醯基酒石酸、笨乙醇酸、蘋 果酸或樟腦-10-項酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析進行 解析，例如高壓液相層析法（HPLC)，使用對掌性吸附劑。 本文所予之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形 式以及以同位素方式標識之形式。以同位素方式標識之化 合物具有藉由本文所予化學式描繪之結構，惟一或多個原 子係被具有經選擇原子質量或質量數之原子置換。可被併 入本發明化合物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮、氧、 私、氣及氣之同位素’譬如個別為2H、3R、11C、13C、14C、 Μ、”、、、，、％、％'"”。各種以同位素標 4之本心明化合物，例如於其中併入放射性同位素譬如 l者。此種以同位素方式標識之化合物可用於 代謝研九（車乂佳係以丨4 c),反應動力學研究（以例如2 Η或3 η) ’偵測或成像技術，譬如陽電子發射局部X射線檢法卿) 或單光子發射計算之局部X射線檢法（SPECT)，包括藥物 150093 • 25· 201113284 或受質組織分佈檢測，或病患之放射性治。〜 u 。彳寻定言， 18F或經標識化合物對於PET或SPECT研究可為特件° 以較重質同位素取代’譬如氘（意即2 ， 、 7 』提供由於較大 代謝安定性所造成之某些治療利益’例如增加之活體内半 生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本：明化 合物及其前體藥物可-般性地藉由進行下文所述圖式中或 實例與製備中所揭示之程序製成，其方式s ^ 一 々'疋以容易取得之 以同位素方式標識之試劑取代未以同位 J m京方式標識之試 劑。 再者，以較重質同位素取代，特別是氘（意即咕或功， 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如 增加之活體内半生期或降低之劑量需要量或在治療指數上 之改善。應明瞭的是’關於此點，氘係被認為是式①化合 物之取代基。此種較重質同位素（特別是氘）之濃度，可藉 由同位素濃縮因子界定。於本文中使用之，，同位素濃縮因子曰” 一詞，係意謂在所指定同位素之同位素豐度與天然豐度間 之比例。若在本發明化合物中之取代基係表示氘，則2種 化合物具有對各指定氘原子之同位素濃縮因子為至少3 5 〇〇 (52.5%氘併入，在各指定氘原子上），至少4〇〇〇 (6〇%氘併入）， 至少4500 (67.5%氘併入），至少5000 (75%氘併入），至少55〇〇 (82.5%氘併入），至少6000 (90%氘併入），至少6333 3 (95%氘併 入），至少6466.7 (97%氘併入），至少66〇〇 (99。/。氘併入），或至 少6633.3 (99.5%氘併入）。在本發明化合物中，未明確指定為 特定同位素之任何原子係意欲表示該原子之任何安定同位 150093 -26- 201113284 素。除非另有述及，否則當一個位置被明確指定為，ή，，或 ”氫”時，應明瞭該位置具有氫，在其天然豐度同位素組： 下。因此，於本發明化合物中，經明確指定為氘之任何 原子係意欲表示例如在上文所予範圍内之氘。 以同位素方式標識之式①化合物通常可藉熟諳此藝者已 头之t用技術，或藉由類似隨文所附實例與製備令所述之 方法，使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之 未經標識試劑而製成。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽，，—詞，係指會保持 本發明化合物之生物有效性與性質，且典型上其在生物學 上或在其他方面不會是不期望之鹽。鹽可單獨存在或在與 自由悲式（I)化合物之混合物中。在許多情況中，本發明化 合物能夠形成酸鹽，此係由於胺基或其類似基團存在。 藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸類形 成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、笨曱酸鹽、苯磺酸鹽、溴 化物/氫溴酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、 樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼化物、檸檬酸鹽、乙 烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 酸·糖酸鹽、馬尿酸鹽、氫蛾酸鹽/蛾化物、經乙確酸鹽 '乳 酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯 二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基硫酸 鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、 油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸 鹽/二氫填酸鹽、聚半乳糖經酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥 150093 •27· 201113284 珀酸鹽、磺酸基柳酸鹽、酒石酸趟 缺碰 欠现曱本磺酸鹽及三氟醋 酸鹽。 藥學上可接受之驗加成鹽可以鉦 j以無機與有機鹼形成。可自 其衍生鹽之無機鹼，包括例如銨
^ |及侍自週期表第I至XII 欄之金屬。在某些具體實施例中， I係何生自鈉、鉀、銨、 鈣、鎂'鐵、銀、鋅及銅；特別適合鹽包括銨 鈣及鎂鹽。 可自其衍生鹽之有機鹼，包括例 J ^ 級、二級及三級胺 類，經取代之胺類，包括天鈇生 …、生成之經取代胺類、環狀胺 類、鹼性離子交換樹脂等。草此右 呆二有機胺類包括異丙胺、苄 星（benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醆蚣 胺、二乙胺、離胺酸、葡 曱胺、六氫吡畊及丁三醇胺。 本發明藥學上可接受之鹽可自 J目母體化合物、鹼性或酸性 部份基團，藉習用化學方法合成。-般而f，此種鹽可經 由使此等化合物之自由態鹼形式，與化學計量之適當酸反 應而製成。此種反應典型上係在水中，或於有機溶劑中， 或在此兩者之混合物中進行。—般而言，使用非水性媒質， 例如在可行之情況中，、醋酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙 腈係為所需要。其他適當鹽之清單可參閱例如”以―—氏 醫藥科學’，，第20版，歸出版公司，（East〇n，pa )，⑽5);及由
StaW與WemiUth所著之，，醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途” (wiiey-VCH，Weinheim，Germany，2〇〇2)。"鹽，，或”其鹽類”或”或其 鹽”可單獨存在或在與自由態式⑺化合物之混合物中。 對於單離或純化目的而言，亦可使用藥學上無法接受之 150093 •28· 201113284 鹽，例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。對於治療用途，僅採用藥 學上可接受之鹽或自由態化合物（在醫藥製劑形式可適用 之情況下），且此等因此為較佳，呈自由態形式之新賴 化合物與呈其鹽形式者間之密切關係，係包括可作為中間 物使用之鹽，例如在新穎化合物之純化或確認上，應明瞭 對前文與後文之自由態化合物之任何指稱，亦指其相應之 鹽’按適當與權宜方式。 本發明化合物可以未溶劑化合與溶劑化合形式兩者存 在。”溶劑合物"一詞係於本文中用以描述—種分子複合物， 其包含本發明化合物，與一或多種藥學上可接受之溶劑分 子，例如乙醇。當該溶劑為水時，係採用，，水合物"一詞。 藥學上可接受之溶劑合物係包括水合物及其他溶劑合物， 其中結晶化作用之溶劑可以同位f方式經取代，例如％ 〇、 d6-丙酮、d6-DMSQ。本文料之任何化學式係意欲表示此 種化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物，及其混合物。 /發明化合物，意即式①化合物，其含有能夠充作關於 虱鍵之供體及/或受體之基團，能夠形成與適當共晶形成劑 之共晶體。此等共晶體可藉已知共晶體形成裎序，製自式 (I)化合物。此種程序包括研磨 '加熱、共昇華 '共熔解， 或在溶液中’使式（1)化合物與共晶職劍’在結晶化條件 下接觸，及單離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括 wo 2004/078163 t所述者。因此，本發明進一步提供包含式 (I)化合物之共晶體。 本發明化合物因此包括式丨化合物，其多晶型物與異構物 150093 •29- 201113284 (包括光學、幾何及互變異構之異構物），及以同位素 標識之式了化合物’如本文定義。於較佳具體實施例中，^ 係獨立地、共同地或在任何組合或亞組合中為較佳，本發 明係關於呈自由態鹼形式或呈酸加成鹽形式之式（I)化人 物，其令取代基均如本文定義β σ 本發明化合物可以前體藥物投予。因此，式①化合物之 某些衍生物，其本身可具有極少或無藥理學活性當被投 予進入身體中或於其上時，可例如藉由水解分裂而被轉化 士具有所要活性之式⑴化合物。此種衍生物係被稱為,，前體 藥物”。[關於前體藥物用途之進一步資訊，可參閒”作為新 穎傳輸系統之前體藥物”，第14卷，ACS論集系列（T Higuchi與 W Stella)，與”在藥物設計中之生物可逆載劑"，pergam〇n出版 社，1987(EBRoche編著，美國醫藥協會）]。 前體藥物可例如經由將存在於式①化合物中之適當官能 基’以熟諳此藝者已知作為”前部份基團"之某些部份基團 置換而製成，例如在由H Bundgaard (Elsevier, 1985)所著之”前體 藥物之設計”中所述者。 此種前體藥物之一些實例包括： (1)在式（I)化合物含有羧酸官能基（_c〇〇H)之情況下，其酯， 例如以（q -C8)烷基置換氫； (ii)在式（I)化合物含有醇官能基（_〇H)之情況下，其醚，例如 以-C6)烷醯氧基甲基置換氫；及 (iii)在式（I)化合物含有一級或二級胺基官能基(_NH2或-NHR， 其中R关H)之情況下，其醯胺，例如以（Cl -c! 0)烷醯基置換 150093 • 30- 201113284 一或兩個氫。 某些式（I)化合物亦可本身充作其他式（1)化合物之前體藥 物。 ’、 本發明係進一步關於式⑺化合物之藥學上可接受前體藥 物。本發明係進一步關於式（I)化合物之藥學上可接受新陵 代謝產物。 又’陳 ’’C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病”係為尤其是對於抑制 蛋白質酪胺酸激酶，尤其是抑制c_Met激酶， ⑷如改善-或多種病徵、延遲疾病之展開、達到 暫時或充分治療）回應之病症。此等病症包括增生疾病，譬 如腫瘤疾病，特別是固態腫瘤及其所衍生之轉移，例如遺 傳性乳頭狀腎細胞癌(PRCC)、PRCC之偶發形式頭部與頸 部癌、鱗狀細胞癌、胃，癌、胰癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、 平滑肌《、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、肺胞柔軟部 知肉瘤j)：匕等病症係進一步包括炎性症狀，譬如由於感染 所致之炎性症狀。 ”組合”係指在-個劑量單位形式中之固定組合，或供合 併投藥之配件套组，其中式⑴化合物與組合配對物（例如， 如下文解釋之另—種藥物’亦被稱為”治療劑”或，，共藥劑") 可獨立地同時或個別地在時間間隔内投予，尤其是在此等 寺間PbI隔允4組合配對物顯示協力（例如增效）作用之情況 下y、同技藥或"合併投藥"或其類似術語，當於本文中 吏用寺係思5胃涵盍經選擇組合配對物對有需要之單一病 t ( U心者）之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中藥 150093 *31- 201113284 =未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文中使用之 、藥、且σ凋，係意謂由超過一種活性成份之混合或合 :所造成之產物’ i包括活性成份之固定與非固定組合兩 疋·，且㈣係意謂活性成份，例如式⑴化合物與 組合配對物，呈單— 旦 "^ 早貫體或劑里形式，同時被投予患者。 人定且α祠係意謂活性成份，例如式（I)化合物與組 皆物係、以個別實體被投予患者，同時、共同或相繼， 未有特定時間限制，其中 卉τ此種扠樂係提供兩種化合物在病 〜身體中之治療上有效含量。後去玄、奋m π双a里傻者亦適用於雞尾酒療法， 歹J如—種或更多種活性成份之投藥。 本發明尤其是關於如在實例中所提供之式（ι)化合物，以 及其中所述之製法。 式(I)化合物具有有價值之藥理學性質如前文與後文所 述。 於本發明之另一項呈體眚 、八髖貫施例中，係提供一種治療c-Met 相關病症或症狀之方法。欲姑、Λ 皮/σ療之病症或症狀較佳為增 生疾病，譬如癌症，或炎性竚壯。斗，τ、.人 Γ显狀式（I)化合物進一步可用 於治療與c-Met-相關症狀有關聯之疾病。 A:增生疾病：式⑴化合物特 切将別可用於治療一或多種下列 增生疾病： 式（I)化合物可用於治療癌症’盆 丹甲癌症係選自下列組成之 組群··腦癌、胃癌、生殖器癌 尼 尿道癌、前列腺癌、膀胱 癌（表面與肌肉侵入性）、射葙 孔危 子呂頸癌、結腸癌 '結腸 直腸癌、神經膠質瘤（包括神έ r Ί膠質母細胞瘤、星細胞退變 150093 32 201113284 瘤、寡星細胞瘤、寡樹突膠質瘤）、食管癌、胃部癌、胃腸 癌、肝癌，肝細胞癌（HCC)，包括童年HCC，頭部與頸部癌 (包括頭部與頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌）、許德莢氏細胞癌、 上皮癌症、皮膚癌、黑色素瘤（包括惡性黑色素瘤）、間皮 瘤' 淋巴瘤、骨髓細胞瘤（包括多發性骨髓瘤）、白血病、 肺癌（包括非小細胞肺癌（包括所有組織學亞型··腺癌、鱗 狀細胞癌、枝氣管肺胞癌、大細胞癌及腺鱗狀混合類型）、 小細胞肺癌）、#巢癌、胰癌、前列腺癌、腎臟癌（包括但 不限於乳頭狀腎細胞癌）、腸癌、腎細胞癌（包括遺傳性與 偶發性乳頭狀腎細胞癌、類型j與類型π及透明細胞腎細胞 癌）；肉瘤，特別是骨肉瘤、透明細胞肉瘤及柔軟組織肉瘤 (包括肺胞與胚胎橫紋肌肉瘤、肺胞柔軟部份肉瘤”曱狀 腺癌（乳頭狀及其他亞型）。 式(I)化合物可用於治療癌症，其中癌症為胃、結腸、肝臟、 生殖1§、尿道、黑色素瘤或前列腺。在—項特定具體實施 例中’癌症為肝臟或食管。 式(I)化合物可用於治療結腸癌’包括轉移，例如在肝臟中， 與非小細胞肺癌。 式(I)化合物亦可用於治療遺傳性乳頭狀腎癌(s—idt，L等 人Nat. Genet. 16,68-73, 1997)及其他增生疾病，其中c_MET係被 過度表現或方、構成上藉由突變被活化(Jeff⑽與v—e w加如 Oncogene 18, 512〇-5125, 1999;及其中所引用之參考資料）或染色 體重排（例如™•贿；等人Natures，胸，獸触· 等人 Cell 45, 895-904, 1986)。 150093 -33- 201113284 式（i)化合物進一步可用於治療其他如本文中所提供或此項 技藝中所已知之癌症與症狀。 B :炎性症狀：式（I)化合物係特別適用於治療一或多種炎 性症狀。 於進一步具體實施例中，炎性症狀係歸因於感染。於一項 具體實施例中，治療方法係為阻斷病原感染。在一項特定 具體實施例中，感染為細菌感染，例如矜辨#代磨屬感染。 參閱，例如Shen等人CeU 1〇3 : 5〇1_1〇，（厕），而其中細菌表 面蛋白質會經過結合至受體之胞外功能部位而活化^乂技 激酶’藉以模擬同源配位體HGF/SF之作用。 式（I)化&物進步可用於治療其他如本文中所提供或 技藝中所已知之炎性病症與症狀。 c:組合療法：在某些具體實施财m述方法係 及進一步投予化學治療劑。 於相關具體實施例中，化學治療劑為抗癌劑。特定組合 被提供於整個本申請案中。 於進-步相關具體實施例中’任何上述方法係涉及進一 投予途徑專-之抑·。途徑專—之抑制劑可為化學治 劑’或可為生物製劑，例如抗體。途徑專一之抑制劑包 但不限於 EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、R〇n、IGF IR、ρΐ 3κ mTOR、Raf之抑制劑。 在對數種上述方法之進一步相關具體實施例中，於投 病患或接觸細胞之後，此等方法可進―步涉及觀察癌: 發展或轉移之改善或阻滯。 150093 •34- 201113284 因此’於-項具體實施例中，本發明係關於—種治療 c-Met相關病症或症狀之方法，其係涉及對有需要之病患投 予有效量之式（I)化合物。 於進-步具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物或兑 藥學上可接受之鹽，供作為藥劑制，特別是用於治療;; 或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進-步具體實施例中’本發明係關於式⑴化合物或兑 藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之料，該藥劑係用於治 療一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進-步具體實施例中’本發明係關於一種治療對。他 路胺酸激酶抑制有回應之疾病或病症之方法，#包括對需 要此種治療之溫血動物投予式(1)化合物或其藥學上可接受 之鹽，尤其是以有效抵抗該疾病之量。 於進步具體實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含式(I)化合物作為活性成份，伴隨著至少一種 劑或稀釋劑。 於進了步具體實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物， :包3 · (a)有效量之式(1)化合物，及其藥學上可接受之鹽、 藥予上可接受之丽體藥物及/或醫藥活性新陳代謝產物；與 ()或义種藥學上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 於進:步具體實施例中，本發明係關於—種在溫血動物 包括人類中m療疾病例如固態或液態腫瘤之醫藥組合 物’其包含有效治療該疾病之劑量之如上述式①化合物， 或此種化合物之藥學上可接受鹽，伴隨著藥學上可接受之 150093 -35 - 201113284 載劑（=載劑物質）。 於本發明之另一項具體實施例中’係提供醫藥製劑（組合 物），其包含如本文定義之式（I)化合物，或此種化合物之藥 學上可接受鹽，或其水合物或溶劑合物，及至少—種藥學 上可接受之載劑及/或稀釋劑及視情況選用之一或多種其 他治療劑。 於本文中使用之"藥學上可接受 所有溶劑、分散媒質、塗層、界面活性劑、抗氡化劑、防 腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、 鹽類、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏合劑、賦形劑、培 解劑'潤滑劑、增甜劑、矯味劑、染料等及其組人，如素 諳此藝者所已知者（參閱，例如Remingt〇n氏醫藥科學第1丨 版Mack印刷公司，聊，第【勝⑽頁）。除非達到任千何習月 載劑係與活性成份不相容之程度’否則其在治療或醫藥句 合物中之用途係意欲被涵蓋在内。 亡發明化合物之”治療上有效量”一詞係指本發明化合南 之里，其會引出病患之生物學或醫學回應，例如酵素以 =活性之降低或抑制，或改善病徵、減輕症狀、減^ 延遲疾病進展或預防疾病等。在一 中，，療上…” *在貞非限制性具體實施4 …療上有效里”一詞係指本發明化合物之量， 予病患時，其係有效⑴至少部份減 盖；/ΐ壯忐，广、产々 仰制、預防及/或2 所媒介：：(正二疾病’该症狀或病症或疾病係⑴藉由·
性（正常或異活性有關聯’或㈣其特徵為说… 、吊，或⑺降低或抑制物之活十生；或⑶降J 150093 -36- 201113284 或抑制cMet之表現。在另一項非限制性具體實施例中，，•治 療上有效量”一詞係指本發明化合物之量，當被投予細胞： 組織或非細胞生物物質或培養基時，其係有效達至少部份 =低或抑制她之活性；或至少部份降低或抑制物之: ―於本文中使用之”病患"一詞係指動物。動物典型上為哺 礼動物。病患亦指例如靈長類動物（例如人類）、乳牛、綿 馬、狗、猶、兔子、大白鼠、老鼠、魚、烏類 “具體貫施例中，病患為靈長類動物。在又 具體實施例中，病患為人類。 /、 -使用之抑制”、”抑制作用”或，，進行抑制"術 :物：=或壓抑特定症狀、徵候或病症或疾病，或於 物于活性或過程之基線活性上顯著降低。 於本文中使用之任何疾病或病症之”治療"、一 或”治療作業"術語’於一項具體實施例中、，鮮 =症(意即減緩或遏制或降低該疾病或其二= 括可…= 善至少—種身體參數，包 由病患識別者。於又另-項具體實施例中，”治 ’、 仃治療"或”治療作業”係指調制疾病$广广 身叫例如可識別徵候之安定化作用 體參數之安定化作用）或兩者。於又另 予每（例如身 ”治療"、”、仓〜 員八體貫施例中， ’、 進仃沁療"或"治療作業”係指預防式M 病症之展㈣發展或進展。 疾病或 150093 •37- 201113284 於本文中使用之病患係”需要"治療，若此種病患係於生 物學上、醫學上或於生命品質上得利於此種治療時。 於本文中使用之”一種”、”一個,’、，，該”之術語，及在本 發明之内文中(尤其是在請求項之内文中)所使用之類似術 邊，係欲被解釋為涵蓋單數與複數兩者，除非本文另有指 出，或明顯地與内文牴觸。 於另彳面’本發明係'提供_種醫藥組合物，其包含本 發明化合物與藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配, =、特疋k藥餘，譬如σ服投藥、非經腸投藥及直腸投 藥等此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式（包括而不 限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）或以液體形式 (包括而不限於溶液、懸浮液或乳化液)構成。可使醫荦电 合物接受習料藥操作’譬如滅®，及/或可含有習用惰性 稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，譬如防腐劑、安定 劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。 典型上，醫藥組合物為片劑或明膠膠囊，包含活性成份， 以及 a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔬糖、甘露醇、花撤醇、 纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑’例如矽石、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/ 或聚乙二醇；關於片劑亦為 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、 甲基纖維素1甲基纖維素鈉及/或聚乙稀基四氣^略 酮；若需要時 150093 -38- 201113284 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混 合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。 片劑可根擄:此項技藝+已知之方法，，經薄膜塗覆或腸溶 性物質塗覆。 供口服投藥之適當組合物包含有效量之本發明化合物， 呈片劑、键劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、 乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。欲供口服使用之 組合物係根據此項技藝中已知關於製造醫藥組合物之任何 方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自下 列組成之組群··增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提 供藥學上優雅且美味之製劑。片劑可含有活性成份與適用 於製片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦 形劑為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷 酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海蒸酸； 黏口劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬 月旨酸錤、硬脂酸或滑石1劑係為未經塗覆或藉已知技術 塗覆’以延遲在胃腸道巾之分解與吸收，於是提供涵蓋較 長時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物質，譬如單 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方可以 更月膝膠囊呈現，其中活性成份係、與惰性固體稀釋劑混合， 例如奴酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中 活性成份係與水或油媒質混*，例如花生油、、液態石壞或 撖欖油。 150093 -39- 201113284 某些可注餘“為特㈣㈣料液， 利地製自脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可經滅菌及/ = 有佐劑，譬如防腐、安定化、潤 μ ^ 次孔化劑，溶解促進劑、 =Γ:Γ或緩衝劑，，其亦可含有其他治療 ，值之Μ。該組合物係個別根據習用混合、粒化或 塗後方法製成’且含有約叫5%，或含有約卜鄕之活
份。 A 供經皮塗敷之適當組合物，包含有 與適當載劑。適合經皮傳r之恭之本毛月化合物 皮傳輸之載劑包括可被吸收之藥理學 上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之 置係呈繃帶形式，其包含昔細描放 、左皮裝 視情況具有載劑，選用之::：儲器，其含有化 人物至宿率控制障壁，以傳輸該化 ^…* 預疋速率下’歷經長期時間， 及使该裝置固定至皮膚之設置。 供局部錄至例如Μ與目^ 液、懸浮液、軟音、q暮 匕括水浴 A 礼膏、凝膠或可喷霧配方，例如供_ 由氧洛膠或其類似物傳發 曰 皮膚塗敷，例如用於:=種局部傳輸系統係特別心 ，等中之預防用途…，其特別適合使用於::技 =習知之局部(包括美容)配方。此種可含有增溶劑支 疋Μ滲透性增強劑、缓衝劑及防腐劑。 :本文中使用之局部塗敷亦可關於吸入或鼻内施加。其 1/宜地以乾粉形式（單獨’以混合&，例如與乳糖之乾摻 。勿或例如與碌腊之經混合成份粒子），自乾粉吸入器， 150093 -40- 201113284 或氣溶膠喷霧呈現形 六。。 ^ ,, _ 垄谷器、泵、嘴霧、霧化哭七 霧化罐，使用或未使用镝a 4“ 貝務務化益或 便用適當推進劑傳輸。 本發明亦關於—種醫藥組 有效治療上文所楛万r /、包3有效罝，尤其是 如及疾病、病症或症狀之一之量之式 合物’或其藥學上 之里之式(I)化 接典哉 ^ 又風，伴隨著一或多種藥學上可 又”纟係適用於局部、經腸 經腸投筚，日甘脈尺旦腸或非 、、 ’、17為…、機或有機、固體或液體。 欲被施用至溫血動物 —, 助物之活性成份之劑量係依多種因素而 疋，包括病患之類型、妝 ’、 _ 、物種、年齡、體重、性別及醫療症 被治療症狀之嚴重性；投藥途徑；病患之腎與肝功 月匕’及所採用之特定化合物。一般熟練之醫師、臨 獸醫可容易地決宕芬„> & 、疋及開立為防止、抗衡或遏制症狀進展所 需要藥物之有效量。在達成會產生功效而未具有毒性之範 圍内之藥物濃度上之最適宜精確性，係需要一種以藥物有 則生對標的位置之動力學為基礎之服用法。這涉及藥物之 刀佈、平衡及消除之考量。欲被投予溫血動物，例如大約 70厶斤體重人類之式(1)化合物或其藥學上可接受鹽之劑 里係軚乜為每人每天大約3毫克至大約5克，更佳為大約 1〇毫克至大約丨·5克，較佳係區分成1至3個單一劑量，其可 例如具有相同大小。通常，兒童係接受成人劑量之一半。 本發明之醫藥組合物或組合可呈單位劑量為約1-1000毫 克活性成份’供約50-70公斤之病患用，或約1-500毫克，或 約1-250毫克，或約μΐ5〇毫克，或約〇 5_1〇〇毫克，或約丨_5〇 毫克活性成份。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有 150093 -41 - 201113284 ㈣物種 '體重、年齡及個別狀態、被治療 之病症或疾病或其嚴重性而定。一般技術之醫師、臨床家 或μ醫可容易地決定為預防'治療或抑制病症或疾病之發 展所必須之各活性成份之有效量。 上文引述之劑i性質可於活體外與活體内試驗中証實， 有：地使用哺乳動物，例如老鼠、大白鼠、狗、狼子，或 ’、）單離之器g、組織及其製劑。本發明化合物可於活體外 令液形式;^用’ <列士口水溶液，而於活體内以經腸方式、 利地以靜脈内方式’例如作成懸浮液或在 水溶液中。$體外劑量可涵蓋約ι〇·3莫耳濃度肖^莫耳濃 m之範圍。活體内治療上有效量可依投藥途徑而定，涵 蓋、力0.1-500毫克/公斤之間，或約M〇〇毫克/公斤間之範圍。 於本發明之另_項具體實施例中係提供式（I)化合物與 或夕種，、他,。療活性劑之組合。因此，式⑴化合物可單 :或併用-或多種其他治療劑投藥，可能組合療法採用固 U合之形式’或本發明化合物與—或多種其他治療劑之 投樂係交錯或互相獨立地給予，《定組合與-或多種其 他治療劑之合併投藥。 式(I)化口物可此外或另外特別針對腫瘤治療而被投予， 且併用化學療法、姑益+ & 会人 去放射療法、免疫療法、手術介入或此等 σ長期冶療在如上述其他治療策略之環境中係同樣 也可為輔助療法。其他可能治療法係為於腫瘤退化之後維 =病心狀態之療法，或甚至是化學預防療法，例如在處於 危險之病患中。 150093 -42- 201113284 因此，式（i)化合物可與其他抗增生化合物併用。此種抗 增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素劑； 拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶11抑制劑；微管活性化合 物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞 分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；MMp抑制劑；mT〇R 抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或 脂質激酶活性之化合物；抗血管生成化合物；瞄靶、降低 或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋 放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； 雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙酿肝素酶抑 制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑; 蛋白質降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之化合 物；晦乾、降低或抑制Flt_3活性之化合物；Hsp9〇抑制劑； 激動素紡錘體蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；甲醯四氫葉酸; EDG結合劑；抗白血病化合物；核糖核*酸還原酶抑制劑； S:腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制齊丨；制血管類固醇；皮質類固 醇；其他化學治療化合物（如下文定義）；純化化合物。 再者，替代或另外，其可與其他腫瘤治療途徑合併使用， 包括手術、電離輻射' 光動態療法、植入物，例如使用皮 質類固醇、激素，或其可作為放射敏化劑使用。 於本文中使用之”芳香酶抑制劑”一詞，係關於抑制雌激 素裝造之化合物，意即Π雄烯：酮料酮之個別轉化成 雌綱與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿拔 美斯坦（_e_)、約克美斯燒扣__)及弗美斯燒 150093 -43- 201113284 (formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能 (aminoglutethimide)、洛果乙醯胺（roglethimide)、。比 °定并苯乙旅 0定 酮、三洛斯坦（trilostane)、睪丸内脂、_基康。坐（ketokonazole)、 波羅嗤（vorozole)、發德羅嗤（fadrozole)、安那史唾（anastrozole) 及列特羅°坐（letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷 (formestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 LENTARON。發德羅。坐（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標AFEMA。安那史嗤（anastrozole)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑 (letrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 FEMARA或FEMAR。胺基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶 抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素 受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之”抗雌激素劑''一詞，係關於在雌激素受 體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fblvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（flilvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之化學 150093 -44- 201113284 治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽性腫 瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之"抗雄激素劑"一詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide) (CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。於本文中使用之"促性腺激素釋放因子催動劑" 一詞，包括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（g0sereiin) 及郭捨瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4,100,274中，且 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。 阿巴瑞利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 於本文中使用之”拓樸異構酶I抑制劑”一詞，包括但不限 於拓波提肯（topotecan)、吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提青 (irinotecan)、喜樹驗及其類似物、9-硝基喜樹驗及巨分子喜樹 驗共輛物PNU-166148 (W099/ 17804中之化合物A1)。伊利諾提 肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標HYCAMTIN。 於本文中使用之”拓樸異構酶II抑制劑"一詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與内莫紅 菌素（nemombicin)、蒽S昆絲裂黃S同（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖苦（etoposide)與天尼苦（teniposide) 。衣托糖苷（etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標ETOPOPHOS。天尼苦（teniposide)可例如以其被銷售 150093 -45- 201113284 時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克索紅菌素 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN 或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲裂黃酮 (mitoxantrone)可例如以其被銷.售時之形式投藥，例如以商標 NOVANTRON 〇 "微管活性化合物"一詞係關於微管安定化、微管去安定 化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類， 例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春花植 物驗，例如長春花驗，尤其是長春花鹼硫酸鹽，長春新驗， 尤其是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vinorelbine)、迪斯可得 内酯（discodermolide)、胭脂素及艾波希酮（epothilone)及其衍生 物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索（paclitaxel) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇（TAXOL)。 多謝他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如 以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標VINBLASTINR.P.。長春新鹼硫酸鹽町 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪 斯可得内醋（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者 獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO 98/10121 > US 6,194,181 ' WO 98/25929 ' WO 98/08849 > WO 99/43653 ' WO 98/22461及WO 00/31247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。 於本文中使用之”烷基化化合物''一詞，包括但不限於環 150093 -46- 201113284 磷醯胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥或亞硝基脲 (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標CYCLOSTIN。依發斯隨胺（ifosfamide)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 ”組織蛋白脫乙醯酶抑制劑”或”HDAC抑制劑”術語，係關 於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。 這包括揭示於WO 02/22577中之化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯 醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]甲基] 苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一步尤其 是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)。瞄靶、降低或 抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性之化合物，譬如 丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)，會抑制被稱 為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專一 HDAC抑制劑，包括 MS275、SAHA、FK228 (以前為 FR901228)、三氣制菌素 (Trichostatin) A及US 6,552,065中所揭示之化合物，特別是N-經 基_3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]-曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之鹽，與N-羥基-3-[4-[(2-羥乙 基）{2-(1Η-α引哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或 其藥學上可接受之鹽，尤其是乳酸鹽。 υ抗贅瘤抗代謝物’'一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemcitabine)、DNA 去曱基化化合物，譬如5-氮胞苷，與得西塔賓（decitabine)、 胺曱嗓吟及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬 150093 •47· 201113284 如佩美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標XELODA。真西塔賓 (gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 GEMZAR。 於本文中使用之"鉑化合物"一詞，包括但不限於碳氣胺 鉑、順式-氣胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。 於本文中使用之”瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性π;或 ”蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物"；或"其他抗血管生成 化合物"術語，包括但不限於c-Met酪胺酸激酶及/或絲胺酸 及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如 a) 瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)活 性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合物， 尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧。定-胺衍生 物，例如愛馬·;丁尼伯（imatinib)、SU101、SU6668 及 GFB-111 ; b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR)活性 之化合物； c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)活性之 化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其 是會抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，譬如w〇 02/092599 中所揭示之化合物，或以IGF-I受體或其生長因子之胞外功 能部位為標的之抗體； d) 瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合 150093 • 48· 201113284 物，或也弗林(ephrin)激酶族群抑制劑； e) 瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； f) 瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合 物，例如愛馬、;丁尼伯（imatinib); h) 瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之一 部份）活性之化合物，譬如瞒乾、降低或抑制c-Kit受體酷胺 酸激酶族群活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之化合 物，例如愛馬汀尼伯（imatinib); i) 瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物（例如 BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，譬如瞄乾、降低或 抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例如 N-笨基-2-^>密咬-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)或尼洛提 尼伯（nilotinib)(AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 ，得自 ParkeDavis ;或達沙汀尼伯（dasatinib) (BMS-354825) j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員與絲胺酸/蘇胺 酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt 及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族群（CDK)成員 活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所揭示之星形孢素 衍生物，例如米多星抱素；其他化合物之實例，包括例如 UCN-01、沙吩果（safingol)、BAY43-9006、布里歐制菌素 1、培 利弗辛（Perifosine);依莫弗辛（Ilmofosine); R0 318220 與 RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521 ; LY333531/LY379196 ;異喹啉化合物，譬如 150093 -49- 201113284 WO 00/09495 中所揭示者；FTI ; PD184352 或 QAN697 (P13K 抑制 劑）或AT7519 (CDK抑制劑）； k) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合 物，譬如瞄革巴、降低或抑制蛋白質-路胺酸激酶抑制劑活性 之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)曱烷磺酸鹽（GLEEVEC) 或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其藥 學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞曱基丙二腈種類或S-芳 基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合物，更尤其是 任何選自下列所組成組群之化合物，色磷素A23/RG-50810 ; AG99;色磷素AG213;色磷素AG 1748;色磷素AG490;色磷 素B44 ;色磷素B44㈩對掌異構物；色磷素AG 555 ; AG494 ; 色磷素 AG 556、AG957 及金鋼磷素（adaphostin) (4-{[(2,5-二羥苯 基）曱基]胺基}-苯曱酸金鋼烷酯；NSC 680410、金鋼磷素 (adaphostin))； l) 瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族群 (EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體）及其突 變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長因子 受體族群活性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪胺酸 激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合 至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特別 是以下之化合物、蛋白質或單株抗體，其係一般性地且明 確地揭示於WO 97/02266，例如實例39化合物，或EP 0 564 409、 WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747，498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、 150093 -50- 201113284 WO 97/38983及尤其是WO 96/30347 (例如稱為CP 358774之化合 物）、WO 96/33980 (例如化合物 ZD 1839)及 WO 95/03283 (例如化 合物 ZM105180);例如槎史圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、 些圖西馬伯（cetuximab) (ErbituxTM)、愛瑞沙（Iressa)、塔西發 (Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、 E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 或 E7.6.3 及 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物，其係揭示於WO 03/013541中；及 m)瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如瞄靶、 降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其是會抑制c-Met受體之 激酶活性之化合物，或以c-Met之胞外功能部位為標的或結 合至HGF之抗體； η)猫輕、降低或抑制Ron受體赂胺酸激酶活性之化合物。 其他抗血管.生成化合物，包括對其活性具'有另一種機制 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470。 ”瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物” 一詞，包括但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制劑， 例如奥克達(okadaic)酸或其衍生物。 '’引致細胞分化過程之化合物''一詞，包括但不限於例如 視黃酸、<2- 7-或&母育酴或T-或占·母育三稀齡·。 於本文中使用之”環氧化酶抑制劑"一詞，包括但不限於 例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生 物，譬如塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREX)、羅費庫西比 (rofecoxib) (VIOXX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比 150093 -51 - 201113284 (valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-曱基-2-(2'-氣基 -6'-氟基苯胺基）苯基醋酸，魯来庫西比（lumiracoxib)。 於本文中使用之”雙膦酸鹽”一詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓列宗（zoledronic)酸。”衣利宗（etridonic)酸”可例 如以其被銷售時之形式投藥；例如以商標DIDRONEL。”可 洛宗（clodronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標BONEFOS。”太魯宗（tiludronic)酸”可例如以其被鎖售時 之形式投藥，例如以商標SKELID。”帕米宗（pamidronic)酸π 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 "阿連宗（alendronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標FOSAMAX。"愛邦宗（ibandronic)酸”可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。π利些宗 (risedronic)酸”可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ACTONEL。”卓列宗（zoledronic)酸”可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標Z0META。nmT0R抑制劑”一詞’係關 於會抑制雷帕黴素之哺乳動物標的（mTOR)且具有抗增生活 性之化合物，譬如喜洛利莫斯（sirolimus) (Rapamune®)、約洛利 莫斯如咖1^11118)(€611&1111'1^)、€0-779及八8丁578。 於本文中使用之''乙釀肝素酶抑制劑"一詞’係指目苗把、 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限 於 PI-88。 於本文中使用之”生物回應改變劑” 一詞’係指淋巴細胞 150093 -52- 201113284 活素或干擾素，例如干擾素r。 於本文中使用之"Ras致癌基因異構重組物（例如H-Ras、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑"一詞，係指猫把、降低或抑制Ras 致癌基因活性之化合物，例如法呢基轉移酶抑制劑"，例 如 L-744832、DK8G557 或 R115777(Zamestra)。 於本文中使用之"調聚酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低 或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活 性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚 制菌素。 於本文中使用之”甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑π —詞，係指 瞄靶、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、 降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印 度大麻酿胺或其衍生物。 於本文中使用之”蛋白質降解體抑制劑”一詞，係指瞄 靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低 或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如Bortezomid (VelcadeTM)與 MLN341。 於本文中使用之"間質金屬蛋白酶抑制劑"或（"MMP抑制 劑”）一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異經月亏酸S旨擬肽抑制劑貝替制菌素(batimastat) 及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素（marimastat) (BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat) (AG3340)、美塔制菌素 (metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、 MMI270B 或 AAJ996 〇 150093 -53- 201113284 於本文中使用之”用於治療血液學惡性病症之化合物” 一 詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、Ι-b-D-阿拉伯α夫喃糖基胞°密。定（ara-c)及雙硫凡（bisulfan) ;與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制造形淋巴退變瘤 激酶之化合物。 瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之 化合物”一詞，尤其是為抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化 合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢 素衍生物、SU11248及MLN518。 於本文中使用之”HSP90抑制劑"一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由泛 素蛋白質降解體途徑降解、瞄耙、降低或抑制HSP90委託蛋 白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性 之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、 蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那黴 素（17AAG、17-DMAG)、吉丹那黴素（geldanamycin)衍生物；其 他吉丹那黴素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制劑；正1-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自 Conforma 治療劑； 天莫洛醯胺（temozolomide) (TEMODAL®)、AUY922，得自 Novartis。 於本文中使用之”抗增生抗體”一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)-DM1、耳必圖（erbitux)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AvastinTM)、 利圖西馬伯（rituximab) (Rituxan®)、PR064553 (抗-CD40)及 2C4 抗 150093 •54· 201113284 體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整抗體之完整單株 抗體夕株抗體、多專_性抗體’及抗體片段，只要其, 示所要之生物學活性即可。 、‘_ ”抗白血病化合物”―詞，包括例如Am-C，》密。定類似物， ，、係為脫氧胞普之2’__基核糖（阿拉伯糖苦）衍生物。亦 包括者為次黃嗓呤之嗓呤類似物、6-疏基嗓呤(6播)及弗達 ^ f (fludaraMne) M 〇 ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ( 式①化合物可併用標準白血病療法，尤其是與用於治療 AML之療法併用。特定言之，式（ι)化合物可與例如法呢基 轉移酶抑制劑及/或可用於治療槪之其他藥物合併投藥， 譬如道諾紅菌素、亞德里亞黴素、μ、啊6、天尼苷 (TemP〇slde)、絲裂黃酮（Mit_tr〇ne)、依達紅菌素、碳氯胺鉑 及 PKC412。 /於本文中使用之"生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑，，， 係指晦、治，療或抑制生長激素釋放抑制因+受體之化合 物，言如歐克催利得（〇ctre〇tide)與SQM230。 腫瘤細胞傷害途徑"係指譬如電離輻射之途徑。上文與 後文所私t電離輻射"一詞’係意謂以電磁射線(譬如X_ 射線與r射線)或粒子(譬如α與沒粒子)所發生之電離輻 射。電離_㈣被提供但不限於放射療法中，且為此項技 蟄中已知。參閱顧man，放射療法之原理，'癌症，在㈣學及 理輿實務’Devita等人編著，第4版，第14，第·5頁(溯) 中。 於本文中使用之"EDG結合劑 —詞’係指調制淋巴細胞 150093 •55· 201113284 再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 "激動素紡錘體蛋白質抑制劑"一詞係為此項領域中所已 知，且包括SB715992 或 SB743921，得自 GlaxoSmithKline，戊烷 脒 / 氯丙 **井（chlorpromazine)，得自 CombinatoRx ; ” MEK抑制劑”一詞係為此項領域中所已知，且包括 ARRY142886 ’ 得自 Array PioPharma，AZD6244，得自 AstraZeneca， PD181461，得自Pfizer，曱醯四氫葉酸。 ”核糖核苷酸還原酶抑制劑π —詞，包括但不限於嘧啶或 °票呤核苦類似物，包括但不限於弗達拉賓（fludarabine)及/或 阿拉伯糖胞苷（ara-C)、6-硫基鳥°票吟、5-氣尿°密咬、克拉利 賓（cladribine)、6-疏基嘌呤（尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或戊 托制菌素（pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑係為尤其是 羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，譬如Nandy等人， jcto Owco/ogica，第33卷，第8期，第953-961頁（1994)中所提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8。 於本文中使用之”S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑"一詞，包 括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF/VEGFR之化合物、蛋白質或單株抗 體，其係揭示於W0 98/35958中，例如1-(4-氣基苯胺基）-4-(4-吡啶基曱基）呔畊或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽， 或在 WO 00/09495、W0 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、 WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，C伽cw 及四，第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999); Yuan 等人，t/Sj，第 93 卷，第 14765-14770 頁（19%) ; Zhu 等人，Cancer 第 58 卷，第 150093 -56- 201113284 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人，Taaco/ ΛζίΑο/,第 27 卷，第 1 期，第 14-21 頁（1999)所描述者；在 WO 00/37502 與 WO 94/10202 中；制血管生成素，由O'Reilly等人，CW/，第79卷，第315-328 頁（1994)所描述；内抑制素，由O'Reilly等人，Ce//，第88卷，第 277-285頁（1997)所描述；鄰胺基苯甲酸醯胺類；ZD4190 ; ZD6474; SU5416; SU6668 ;貝發西馬伯（bevacizumab);或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與RHUFab，VEGF阿 普塔體（aptamer)，例如馬古功（Macugon) ; FLT-4抑制劑、FLT-3 抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素（RPI4610)及貝發西馬 伯（Bevacizumab) (AvastinT M) 〇 於本文中使用之’'光動態療法"，係指利用某些稱為光敏 化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法 之實例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫（porfimer)鈉之化合 物治療。 於本文中使用之"制血管類固醇"，係指阻斷或抑制血管 生成之化合物，譬如恩尼可塔維（anecortave)、氟經脫氫皮質 甾醇、氫基可體松、ll-α-表氫皮質固醇、11-脫氧皮醇、17 α-經孕留酮、皮質酮、去氧皮質酮、.睪酮、雌酮及地塞米 松。 於本文中使用之”皮質類固醇”，包括但不限於譬如膚輕 松、地塞米松之化合物；特別是呈植入物形式。 ”其他化學治療化合物”，包括但不限於植物鹼、激素化 合物及拮抗劑；生物回應改變劑，較佳為淋巴細胞活素或 干擾素；反有意義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或 150093 •57- 201113284 siRNA ;或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合 物。 式（I)化合物亦可與一或多種其他藥物合併使用，該藥物 選自消炎藥物；抗組織胺藥物；枝氣管擴張藥物、NSAID ; 化學細胞活素受體之拮抗劑之組群。 本發明之化合物亦可作為共治療化合物，與此種其他藥 物合併使用，特別是在治療炎性疾病上，譬如前文所提及 者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑，或作為降低 此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方式。本發明 之化合物可與此種其他藥物混合在固定醫藥組合物中，或 其可個別地投藥（意即於其他藥物之前、與其同時或於其 後）。因此，本發明包括式（I)化合物與一或多種其他藥物之 組合，該藥物選自消炎藥物；抗組織胺藥物；枝氣管擴張 藥物、化學細胞活素受體之NSAID拮抗劑之組群；該式（I) 化合物與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。 適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松（fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糠酸 莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679 (尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 及 101 者）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592 中所述之類固醇，非 類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如在WO 00/00531、WO 02/ 10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229 150093 -58- 201113284
中所述者；LTB4拮抗劑，譬如LY293111、CGS025019C、CP-195543 、 SC-53228 、 BIIL 284 、 ΟΝΟ 4057 、 SB 209247 及在 US 5451700 中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)與 雜α夫路卡斯特（zafirlukast) ; PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯特 (cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特（Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、 PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、 CDC-801 (Celgene) ' SelCID(TM) CC-10004 (Celgene) > VM554AJM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及在 WO 92/19594 ' WO 93/19749 > WO 93/19750 ' WO 93/19751 > WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 及 WO 04/037805 中所揭示者；A2a 催動 劑，譬如在 EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、
WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 150093 -59- 201113284 04/039762、WO 04/039766 ' WO 04/045618 及 WO 04/046083 中所揭 示者；A2b拮抗劑，譬如在WO 02/42298中所述者；及床2腎 上腺素受體催動劑，譬如舒喘寧（albuterol)(羥曱第三丁腎上 腺素（salbutamol))、間丙特瑞醇（metaproterenol)、間經第三丁腎 上腺素（terbutaline)、沙美特醇（salmeterol)芬，弍醇、普魯卡特羅 (procaterol)，及尤其是弗莫特醇（formoterol)及其藥學上可接受 之鹽，以及WO 0075114之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合 物形式），此文件係併於本文供參考，較佳為其實例之化合 物，尤其是下式化合物 Ο
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物（呈 自由態或鹽或溶劑合物形式），以及WO 04/033412之化合物。 適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼化合物， 特別是溴化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奧克西搓品 (oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽與 CHF 4226 (Chiesi) 及胃長寧（glycopyrrolate)，以及在 WO 01/04118、WO 02/51841、 WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、 WO 03/33495 及 WO 04/018422 中所述者。 適當化學細胞活素受體包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、 CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10， CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是 CCR-5 拮 150093 -60- 201113284 抗劑，譬如 Schering-Plough 拮抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D，Takeda拮抗劑，譬如氣化汴[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯 基）-5H-苯并環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-曱基]四氫-N，N-二 甲基-2H-哌喃-4-銨（TAK-770)，及描述於US 6166037 (特別是請 求項 18 與 19)、WO 00/66558 (特別是請求項 8)、WO 00/66559 (特 別是請求項9)、WO 04/018425及WO 04/026873中之CCR-5拮抗 劑。 適當抗組織胺藥物包括西替利B井（cetirizine)鹽酸鹽、乙醯 胺吩（acetaminophen)、克列馬斯汀（clemastine)反丁稀二酸鹽' 異丙_ (promethazine)、若拉提定（loratidine)、地斯若拉提定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非克索喻拿定 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯汀（activastine)、阿斯特米唑 (astemizole) ' 阿皆拉斯汀（azelastine)、也巴斯汀（ebastine)、衣平 那斯汀（epinastine)、米吐拉斯ί丁（mizolastine)及特吩gp定 (tefenadine) ’ 以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 jp 2004107299 中所揭示者。 供可能組合用之治療劑，係為尤其是一或多種抗增生、 細胞抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種藥劑，選自下 列組成之組群（但不限於）多胺生物合成之抑制劑、蛋白質 激酶之抑制劑，該激酶尤其是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶， 譬如蛋白質激酶C，或路胺酸蛋白質激酶，譬如EGF受體絡 胺酸激酶’例如Iressa®，VEGF受體酪胺酸激酶，例如ρτκ787 或Avastin®，抵抗配位體VEGF之抗體，或PDGF受體酪胺酸激 酶，例如 STI571 (Glivec®)，PI3K (譬如 BEZ235，得自 Novartis)， 150093 -61 - 201113284 及mToR抑制劑，譬如雷帕黴素，^〇〇〇1，細胞活素，負生 長調節劑，譬如TGF-/5或勝万，芳香酶抑制劑，例如列特 羅唾⑽麵le) (Femara®)或安那史唑（anastr〇z〇le)，弧功能部位 與碳醯基化蛋白質交互作用《抑制劑、抗雌激素劑，㈣ 異構酶I抑制齊，卜譬如伊利諾提肯(irin〇tecan),㈣異構酶订 抑制劑，微管活性劑’例如培克里他索（paditaxd)或艾波希 酮（epothilone)，烷基化劑’抗增生抗代謝物，譬如真西塔賓 (gemdtabine)或卡配西塔賓（capedtabine)，鉑化合物譬如碳氣 胺鉑或順氣胺鉑，雙膦酸鹽，例如AREDIA@或z〇meta@，及 單株抗體，例如針對HER2，譬如搓史圖諸馬伯細咖祕）。 藉由密碼編號 '總稱或商標名所確認之活性劑結構，可 取自標準綱要”Merck索引"之實際版本，或取自資料庫，例 如國際專利（例如簡世界公報）。其相應之内容係據此併入 供參考。 上文所提及之化合物，其可併用式①化合物，可按此項 技藝中所述製備與投藥’譬如上文引述之文件中所述。 在本發明之組合療法中，本發明化合物與另一種治療劑 可由相同或不同製造者製造及/或調配。再者，本發明化八 物與另-種治療劑可被合在—起成為組合療法：（㈣於; 師’在釋出組合產物之前（例如在包含本發明化合物與另— 種治療劑之套件之情況中);⑻藉由醫師本身(或在醫師指 導下)，於投藥之前不久；⑽於病患本身中，例如在本發 明化合物與另一種治療劑之相繼投藥期間。因在匕，本發二 係提供式（D化合物關於治療藉由她㈣介疾病或症狀之 150093 •62· 201113284 用途，其中藥劑係經製備以供與另一種治療劑—起投藥。 本發明亦提供另一種治療劑關於治療cMet所媒介疾病或症 狀之用途，其中藥劑係與式①化合物一起投予。 β ; 因此，本發明於進一步具體實施例中係關於一種組合（特 別是醫藥組合物）’其包含治療上有效量之呈自由態形式或 呈藥學上可接受鹽形式之式①化合物，與第二種治療活性 劑，供同時或相繼投藥。該其他治療劑較佳係選自下列組 成之組群：抗癌劑；消炎劑。 本發明係進-步關於—種治療對㈣酪胺酸激酶有回 應之疾病或病症之方法，尤其是增生病症或疾$，特別是 癌症，該方法包括對有需要之病患，尤其是人類，投予有 效量之藥劑組合’其包含：(a)式(1)化合物；與⑼一或多種 醫藥活性劑。 本發明係進-步關於藥劑組合之用途，此組合包 式⑴化合物；與⑼一或多種醫藥活性劑，用於治療對c_Met 路胺酸激酶有回應之疾病或病症，尤其是增生病 特別是癌症。 m 本發明係進-步關於藥劑組合於藥劑製造上之用途，此 組合包含··⑻式⑴化合物；師卜或多種醫藥活性劑1 樂劑係用於治療對C-Μ猶胺酸激酶有回應之疾病或病症， 尤其是增生病症或疾病’特別是癌症。 本發明係進一步關於醫筚έ人4 ., 樂纽合物，其包含⑻式（I)化合 物，與⑼醫藥活性劑；及⑹藥學上可接受之載劑；其中至 ^' —種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 150093 •63· 201113284 本發明係進一步關於一種市售包裝或產物，其包含：⑻ 式（I)化合物；與(b)醫藥活性劑之醫藥配方，供同時、共同、 個別或相繼使用；其中至少一種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 兩種或多種相繼、個別及同時投藥之組合亦為可能，較 佳係致使組合成份藥物顯示共同治療作用，其係超過當組 合成份藥物在時間間隔下獨立地使用時所發現之作用，此 共同治療作用係如此大，以致無法發現對於其治療效率之 相互作用，增效作用係為尤佳。 本發明亦提供式⑴化合物關於治療藉由撕所媒介疾) 或症狀之用途，其中病患已於先前（例如在糾小時内）以」 一種治療劑㈣。本發明亦提供另—種治療劑關於治療4 由cMet所媒介疾病或症狀之用途，其中病患已於先前⑷4 在24小時内）以式⑴化合物治療。 於本文中使用之”進展之延遲"一詞係意謂組合在欲被;1 療疾病之第一個表象或復發之初期或早期中對病患之女 樂’其中病患’例如相應疾病之㈣形式係經診斷，或古: 態中，例如在醫療處理期間，或由於以 事故所⑽大態，在此狀態下可能會發展出相應疾病。 共同地具治療活性M yti M +L FI、A rfr -物可在療作用”術語係意謂化 在其較佳仍顯示（較佳為增效）交互作用（共同治療 )之此種時間間隔下，於欲被治療之溫血動物尤其是人 類中個別地給予(以時間錯開方 式）。共同治療作用可尤其是#由心Λ、疋順序專一性方 示兩種化合物至少在特 二從血液含量而測定，顯 在特疋時間間隔期間均存在於欲被治療 150093 • 64 - 201113284 人頰之jk液中。 樂學上有效"-詞較佳係關於治療上或在較寬廣意義中 亦預防上有效抵抗如本文中所揭示疾病或病症進展之量。 於本文中使用之，|市售包裝，，或，，產物”術語係尤其是定義 ”配件套組”’其意義是如上文定義之成份⑷與⑼可獨立地 或利用具有區別量之成份⑷與⑼之不同固定組合服藥，意 即同時或在不同時點下。再者，此等術語包括一種市售^ 带:’其包含(尤|是合併)成份⑷與⑼作為活性成份，伴隨 著關於其同時、相繼(在時間上錯開，以時間專一性順序， 優先地）或（非較佳）個別使用於增生疾病之延遲進展或治 療之說明書。然後，可將配件套組之諸部份投藥，例如同 寺或在％間上錯開，意即在不同時點下，且對配件套組之 任何部份使用相等或不同時間間隔。時間間隔極佳係經選 在諸部份之合併使用_對於經治療疾病之作用係 用任—種組合配對物⑷與⑼所獲得之作用（如可 所測得朴欲在合併製劑中被投予之組合配 =組合配對物⑼之總量之比例可以改變，例如以應 病患亞個體群之需求或單-病患之需求，此* 較佳為有至少一種有利作 "重寺。 與(㈣用，特別是大於加成:用=組合配對物⑷ 令丨旦 > 々入 取忭用其因此可個別以較低 =二藥物達成，相較於在以僅個別藥物而未使用 副作用’，、或Γ兄中所容許，產生其他有利作用，例如較少 非有效劑量之-或兩種組合配對物(成份)(a) 150093 -65- 201113284 與(b)中之合併治療作用，且極佳為組合配對物⑷與⑼之強 增效作用。 在使用成份⑻與⑼之組合及市售包裝之情況中，同時、 相繼及個別使用之任何組合亦為可能，意謂成份⑻與⑼可 在-個時間點下同時投予’接著僅投予一種具有較低宿主 毒性之成份，在稱後時間點下以慢性方心例如超過3_4週 之每日服藥，接著在又錢時間點下另_種成份或兩種成 份之組合（在後續藥物組合治療過程中，以達最適宜作用）， 或其類似方法。 於本發明之另一 j員具體實施例中，係提供一種製造式（] 化合物及其中間4勿之方》去。式①化合物可藉由一些方法驾 成，雖然該方法迄今並未被應用於其中其因此形成新方^ 之，發明新賴化合物上，但其係為本質上已知。此等旧 係提供合成策略之—般概論，以獲得式⑴化合物。所描幻 二全部方法可以任何適當順序進行，除非本文另有指出， 或者：其他方面明顯地與内文牴觸。文中所提供之任何與 =有實例或舉例之語文（例如，，譬如”）之使用，係意欲僅^ 是更良好地說明本發明，並非提出對於另外請求之本發^ 範圍之限制。 因此，本發明於進一步方面係關於一種製程（製造之方 去），包含至少一種如本文中所揭示反應步驟之式①化合 物’及其中間物。 150093 •66· 201113284 圖式1 2Γ Β
m /ΝΗ: 步秣a r\
步旗b R2'
Zi係選自Cl、Br及I 圖式2係提供關於合成策略之細節，以獲得較佳式（1八、 IB、1C)至（ΙΙΑ、ΠΒ 及 uc)化合物 圖式2
RyMgBf
IIB D -R* D*7^Re
Re IB
R#MgBr
步称a, b 、R7 .H〇，Ri "c
1C
Zl與Z2係獨立選自Cl、Br及I 圖式3係提供關於合成策略之細 (IID)化合物。 R7 即’以獲得較佳式（ID)至 150093 -67· 201113284 圖式3
圖式4係提供關於合成策略之細節，以獲得較佳式（正）至 (IIE)化合物。 圖式4
係選自ci、Br及I (11=^提供關於合成策略之細節，以獲得較佳式(if)至 圖式5
Zl與乙係獨立選自C1、BrAI
使用 連結基
人員所習知方法之氧化作用會造成so/so2 圖式6係提供 關於合成策略之細節 以個別獲得較佳式 150093 •68· 201113284 (IG)與（IH)至（IIG)與（IIH)化合物。 圖式6
ΙΙΗΥ = Ν
4係選自Cl、Br及I 圖式7係提供關於合成策略之替代細節，以獲得較佳式 (IH)至（IIH)化合物。
以獲得較佳式（IK)至 圖式8係提供關於合成策略之細節 (IIK)化合物。 圖式8
以獲得較佳式（IL)化 气9係提供關於合成策略之細節 合物。 150093 -69- 201113284 圖式9
【實施方式】 下述實例係說明本發明，而 實例中，温度係以攝氏度數度 應係在室溫（rt)下進行^再者， 製備型HPLC條件如下： 方法A: 非限制其範圍。在所提供之 里。除非另有指出，否則反 若未另外指明，否則分析與 流量為0.5毫升/分鐘之甲醇與水（具有〇 5%醋酸） 0 - 4.0分鐘： 10%至90%甲醇 4.0 - 6.0分鐘： 90%曱醇 管柱：得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。 烘箱溫度：30°C 方法B : 流量為1.2毫升/分鐘之曱醇與水（具有0.5%醋酸） 〇 - 2.0分鐘： 10%至90%甲醇 2.0 - 3.0分鐘 90%甲醇 管柱：得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。 烘箱溫度：30°C 方法C : 流量為0.5毫升/分鐘之甲醇與水（具有0.5%醋酸） 0 - 3.0分鐘： 60%至90%曱醇 150093 -70· 201113284 3.0 - 5.0分鐘： 90%甲醇 管柱：得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。 烘箱溫度：30°C 方法D : 流量為0·5毫升/分鐘之曱醇與水（具有0.5%醋酸） 0-3.0分鐘： 10%至50%甲醇 3.0-4.0分鐘： 50%曱醇 管柱：得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。 烘箱溫度：30°C 方法E: 流量為0.5毫升/分鐘之曱醇與水（具有0.5%醋酸） 〇 - 4.0分鐘： 10%至90%曱醇 4.0 - 8.0分鐘： 90%曱醇 管柱’·得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。 烘箱溫度·· 30°C 方法F :
流量為1毫升/分鐘之己烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1, v/v/v 管柱：AD-H 烘箱溫度：25°C 方法G:
流3:為1毫升/分鐘之己烷/乙醇/二乙胺7〇/3〇/〇1，v/v/v 管柱：AD-H 烘箱溫度：25°C 方法Η : 150093 201113284 流量為1毫升/分鐘之己烷/異丙醇/二乙胺70/30/0.1, v/v/v 管柱：CHIRALPAKOD-H 烘箱溫度：25°C 方法I : SFC裝備：TharSFC製備型80 流量為45克/分鐘之曱醇/C02 70/30 管柱：CHIRALPAK OD-H, 2.0 X 25 公分 波長：UV 254毫微米 烘箱溫度：35°C 方法J : 流量為L2毫升/分鐘之曱醇與水（具有0.5%醋酸） 0 - 3.0分鐘： 60%至90%甲醇 管柱：得自Sepax之GP C18 3微米4.6 X 30毫米。
烘箱溫度·· 30°C 方法K
流量為1毫升/分鐘之己烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1，v/v/v 管柱：OJ-H 烘箱溫度：25°C 方法L
SFC裝備：TharSFC製備型80 流量為45克/分鐘之曱醇/C02 75/25 管柱：CHIRALPAK AD-H, 2.0 X 25 公分 波長：UV 254毫微米 烘箱溫度：35°C 150093 -72- 201113284 於下述實例中，係使用下文所示之縮寫
AcOH 醋酸 aq. 水溶液 atm. 大氣 BINAP 2,2’-雙-二苯基磷烷基-[l，l·]聯萘 Bn 苄基 Boc 第三-丁氧羰基 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氣曱烷 DME 1，2-二曱氧基乙烧 Et20 乙趟 EtOAc 或 EA 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 DME 二曱基乙二醇 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞礙 eq. 當量 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(111-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四曱基錁 ' HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空 IBX 2-碘氧基苯曱酸 Isolute Isolute® ΗΜ-Ν由國際溶劑技術公司，ϋ.Κ· LAH 氫化鋰鋁 150093 -73- 201113284 LCMS 與質量光譜法結合之液相層析法 LDA 鋰二異丙基胺 mL 毫升 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS-ES 電喷霧質量光譜法 MW 微波 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 n-BuLi 正-丁基鋰 NMP N-曱基四氫。比σ各酮 PdCl2 (dppf) 1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀（Η) Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) PdCl2(Ph3)2 二氣雙（三苯膦）鈀（Π) Rf 在TLC中之前方之比例 rt 室溫 TBAF 氟化四丁基按 TBME 曱基第三-丁基醚 TFA 三氣醋酸 THF 四氫D夫喃 TLC 薄層層析法 tR 滯留時間 uv 紫外光
中間物之合成： 中間物A 150093 •74- 201113284 3-溴基-6-氣基味唾并[i,2-b]塔畊
中問物A 於6-氣基咪唑并[i，2-b]嗒畊（5克，32.6毫莫耳）在乙腈（3〇〇 毫升）中之溶液内’添加NBS (6.37克’ 35.8毫莫耳）與TFA (0.75 毫升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除 溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，以NaHC03溶液、水及鹽水 洗蘇’以Na2 SO#脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得7 2克（92%) 標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR (400MHz，CDC13) (5 ppm 7.91 (d，1H)，7.79 (s，1H)，7.12 (d，1H). LCMS (方法 A): [MH]+= 232/234, tR = 4.48 分鐘。
中間物B 之-^斤二羥基丙氧基丨異吲哚啉^乂二酮與^^二羥丙士基 氧基）異吲哚淋-1,3-二酮
於甘油在含有鄰苯二曱醯亞胺與PPh32THF中之溶液内， 在〇°C下添加DIAD。於室溫下攪拌20小時後，使混合物在減 壓下濃縮。然後添加水，並以DCM萃取水溶液。使合併之 有機層以NasSC^脫水乾燥’及在減壓下濃縮。將殘留物藉 管柱層析純化（2Q/〇MeOH在DCM中），而得標題化合物（1:1混 合物），為白色固體。LCMS (方法 A): [MH]+= 238, tR= 3.39/3.46 分鐘。 150093 -75- 201113284 中間物c 1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛
中W物c 5-溴基-1H-吲唑（i) 將5->臭基-2-氟基苯曱醛（1〇 15克，50毫莫耳）、MeONH2-HCl (4.07克’ 50毫莫耳）及K：2C03(7.59克，55.0毫莫耳）在100毫升 DMF中之懸浮液於4〇°C下攪拌5小時。過濾混合物。使含有 两中間物之濾液在真空中濃縮，獲得大約5〇毫升殘留物。 於此經濃縮之肟殘留物中，添加Ν2η4_η2〇 (5〇毫升，1〇3莫 耳），並將混合物在回流下加熱過夜。於反應完成後，使反 應混合物在真空中濃縮。將殘留物以水稀釋，並以Et〇Ac 萃取兩次。合併有機層，以Na2s〇4脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉急驟式層析純化（己院：EtOAc = 10:1)，而得標題化 合物，為白色固體（6.02 克，61.2%)。W-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44(dd，lH).LCMS(方法 A): [MH]+= 197/199，tR=4_94 分鐘。 5-溴基-1-甲基-1H-吲唑⑼與5-溴基·2-甲基-2H-吲唑(iii) 於5-溴基-1H-吲唑（0.19克，0.94毫莫耳）在3毫升THF中之溶 液内，在0°C下添加NaH (0.04克，1.03毫莫耳）。將反應混合 物於此溫度下攪拌1小時，然後在〇。(：下添加碘化曱烷（〇.〇9 150093 76· 201113284 耄升，1.41毫莫耳）。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌2 小時，以水使反應淬滅，及在真空中濃縮。將殘留物以水 稀釋，且以DCM萃取兩次。合併有機層，以Na2S〇4脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（己烷：Et〇Ac = 10:1)，而得標題化合物ii (88.7毫克，42 5%)與iH (60 9亳克， 29%)，為白色固體。u: 1 H_NMR (4〇〇MHz，DMS〇 d6)占鹏 8 〇2 ⑺， 1H)，7.99 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7·50 (dd，1H)，4.〇4 (s，；3H)· LCMS (方法 A)’ [MH]+=211/213，tR=5_19 分鐘。iii:【H-NMRGOOMHz’DMSO-dd (5 ppm 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 211/213, tR= 4.95 分鐘。 1-曱基-1H-吲唑_5-甲醛（中間物C) 將n-BuLi (7.33毫升’ ιι·73毫莫耳）與溴化乙基鎂（5 76毫升， 5.76毫莫耳）在甲笨（3〇毫升）中之懸浮液於_3(rc下攪拌3〇分 鐘’然後添加5-溴基-1-曱基-1H-吲唑（2·25克，10·66毫莫耳） 在THF (5毫升）中之溶液。1小時後，在-10°C下添加無水DMF (4.95毫升’ 64.0毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪 拌2小時。以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅，及在真空中濃 縮。將殘留物以水稀釋，以DCM萃取兩次。合併有機層， 以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化 (己烷：EtOAc = 10:1)，而得標題化合物，為白色固體（1.37克， 76%)。iH-NMR (400MHz，DMSO_d6) 5 ppm 10.02 (s，1H)，8.41 (d，1H)， 8.31 (d，1H)，7.86 (dd，1H)，7.78 (d，1H)，4.09 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH] = 161，tR= 4.00 分鐘。
中間物D 150093 -77- 201113284 喹啉-6-基甲胺
中問物D 喹啉-6-基甲醇(i) 於喧。林-6-叛酸曱酯（14克，74.8毫莫耳）在thf (80毫升）中 之溶液内，分次添加LiAlH4 (2.84克，74_8毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌20分鐘。然後逐滴添加水（2.84毫升）與NaOH 水溶液（10% ’ 4.26毫升），以使反應淬滅。於再攪拌2〇分鐘 後’添加醚，並使所形成之混合物經過矽藻土過濾。使渡 液在真空中濃縮，獲得殘留物，將其藉管柱層析純化，使 用己烧/EtOAc，而得喧你-6-基曱醇（7.6克，64%)。 2-(喹啉-6·基甲基）異吲哚啉-1，3-二酮⑼ 於異吲哚啉-1,3-二酮（6_47克’ 44.0毫莫耳）與三苯膦（1153 克，44.0毫莫耳）在THF (70毫升）中之溶液内，在〇。〇下，逐 滴添加喹啉-6-基曱醇（7克，44.0毫莫耳）在THF (30毫升）與（E)-重氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯（8.89克，44.0毫莫耳）中之溶液， 歷經30分鐘期間。將混合物於30°C下加熱，並保持攪拌20 小時。在冷卻及濃縮後，使所形成之殘留物藉Analogix矽膠 純化’使用梯度液己烷/EtOAc，以提供2-(啥啉-6-基曱基）異 吲哚啉-1，3·二酮（12_〇4 克，95%)。LCMS (方法 A): [MH]+= 289, tR = 4.89分鐘。 喹啉-6-基甲胺（中間物D) 於2-(喹啉-6-基曱基）異吲哚啉-1，3-二酮（20克，69.4毫莫耳） 150093 • 78· 201113284 在Me〇H(100毫升）中之溶液内，添加耕單水合物⑽克，级4 毫莫耳）。將溶液在回流下加熱3小時，接著冷卻至室溫， 及經過矽藻土過渡。使渡液在真空中濃縮 '然後，將齡 添加至殘留物中，並過濾所形成之溶液，及在真空中濃縮， 而付5克（41%)標題化合物。LCMS (方法即[mh]+= 〇幻 分鐘。
中間物E與F 7-氟-喹啉-6-甲醛與7_(7_氟·喹啉基甲胺
於4-溴基-3-氟苯基胺（100.0克，526毫莫耳）在濃硫酸（29〇 笔升）中之懸浮液内，添加甘油（22〇 〇克，2.39莫耳，4.5當 量），接著為硫酸亞鐵（3〇.〇克，0·2當量）。將反應混合物在 130 C下加熱14小時，冷卻至室溫，及傾倒在冰水上。將溶 液以飽和虱氧化録水溶液調整至pH 8，並以DCM (2升χ3)萃 取。將合併之有機層以鹽水（丨升χ3)洗滌，以Na〗s〇4脫水乾 燥，及在減壓下濃縮，而得粗產物，使其藉管柱層析純化（石 油醚：EtOAc = l〇:l) ’而得標題化合物，為白色固體（45克， 39%) ° 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.45 (m，1H)，7,90 (d，1H)，7.71 (m，1H)。 7-氟-啥嚇 -6-甲搭（中間物e) 於Pd(PPh3)4(〗.27克，U毫莫耳）與甲酸鈉（13.8克，132毫莫 150093 •79· 201113284
耳，6當量）在乙腈（30毫升）中之懸浮液内，添加6_溴基_7_ 氟基喹啉（5克，22毫莫耳）在DMS0 (30毫升）中之溶液。將反 應混合物在120°C下於CO大氣（1 MPa)下加熱4小時，冷卻至 至，及在減壓下濃縮。使殘留物於水（1〇〇毫升）與 (150毫升）之間作分液處理^分離有機層’以鹽水（wo毫升） 洗滌，以Naz SO#脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得殘留物， 使其藉管柱層析純化’使用梯度液石油醚：Et〇Ac自1〇:1至 3:1，而得標題化合物，為白色固體（4〇〇毫克，1〇4%)。lH NMR (400MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.95 (s，1H)，8.46 (m，1H)，8.20 (m，1H)，7.75 (d，1H)，7.53 (m，1H)。 7-(7-氟-喹啉冬基)-甲胺（中間物f) 使7- It -喹啉-6-曱醛（500毫克，2.85毫莫耳）溶於氨溶液 (2M ’在甲醇中，5〇毫升）中。在室溫下攪拌3小時後，分 次添加NaBH4(108.0毫克，2.85毫莫耳）。將反應物攪拌過夜， 於冰洛中藉由水使反應淬滅。在減壓下移除甲醇後，將殘 留物以水稀釋’以IN HC1溶液將其pH調整至約8，及以DCM 萃取三次。將合併之有機層以水洗滌’並以Na2 s〇4脫水乾 燥’過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉層析純化（DCM : MeOH = 50:1)，而得標題化合物，為黃色固體（25〇 〇毫克， 49%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.86 (dd，1H)，8.36 (d，1H), 8.07 (d，1H)，7.68 (d，1H)，7_49 (dd，1H)，3.93 (s, 2H)，1.98 (s，2H)。
中間物G 〇-(4-甲氧基苄基)羥胺 150093 •80- 201113284
(i) 於2-羥基異吲哚啉-1，3-二酮（1,0克，6.13毫莫耳）在DMSO (l〇 毫升）中之溶液内’添加Cs2C〇3(1.997克，6.13毫莫耳）。將 所形成之混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後逐滴添加丨_潰 基曱基4-甲氧基-苯（0.88毫升，6.13毫莫耳）。於5〇°C下授掉 過夜後，以ΝΗαι (水溶液）使反應混合物淬滅，以Et〇Ac萃 取，以ΝΗβΙ (水溶液）洗滌，以NadO4脫水乾燥，過遽，及 在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱純化，使用 梯度液己烷：EtOAc，獲得2-(苄氧基）異吲哚啉巧}二酮，為 白色固體（0.9 克，49%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.85 (s, 4H)，7.42 (d，2H)，6.94 (d, 2H), 5.08 (s, 2H)，3.75 (s，3H)。 〇-(4-甲氧基苄基)羥胺（中間物G) 於2-(4-曱氧基节氧基）異η引b朵琳_ι，3_二酮（200毫克，0.706毫 莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，添加肼單水合物（35 3毫 克’ 0.706毫莫耳）。將反應混合物在65°C下搜拌1小時。於 真空中移除溶劑，並將所形成之殘留物以Et〇Ac (5毫升）稀 釋。在攪拌20分鐘後’過濾混合物。使濾液在真空中濃縮， 而得標題化合物。1H-NMR (400MHz，CDC13) 3 ppm 7.30 (m, 2H)， 6.90 (m，2H)，4·63 (m，2H)，3.81 (s，3H)。 中間物Η 〇-苄基羥胺 150093 -81 · 201113284
N—OH
H2N—〇 , 2-(节氧基）異^嘴啉-以-二酮(〇 · ^ 標題化合物係使用如中間物G合成中所述之相同 以64%產率’製自2_經基異诗林·u_二嗣與（填基 LCMS (方法 A) : [MH]+= 254, tR= 5 19 分鐘。 苄基經胺（中間物U) 標題化合物係使用如中間物G合成中所述之相同裎序， 乂 64/。產率’製自2·(苄氧基）異吲哚啉·丨，3二酮與肼單水人 物。1 H-NMR (400MHz，CDCl3)占鹏 7 37 (m，5H)，6 7〇 & 2h)。°
中間物I 4_(胺氧基）六氫吡啶+羧酸第三_丁酯
4-(1,3-二酮基異吲哚啉_2_基氧基）六氫β比啶小羧酸第三丁酯① 於4-羥基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（250毫克，1.242毫莫 耳）之溶液中’添加三苯膦（326毫克，1.242毫莫耳）與2-羥基 異吲哚啉-1，3-二酮（203毫克，1.242毫莫耳）。在室溫下攪拌1〇 分鐘後，添加（Ε)-重氮烯-1，2-二羧酸二異丙酯（251毫克，1.242 毫莫耳）。於30°C下攪拌過夜後，以NH4 C1 (水溶液）使反應 混合物泮滅，以EtOAc萃取，以ΝΗ4 C1 (水溶液）洗務’以 Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物’ 150093 -82 - 201113284 使其藉矽膠管柱純化，使用梯度液己烷：EtOAc，獲得標題 化合物，為無色油（252毫克，59%)。LCMS (方法B): [MNa]+=369, (11=2.59 分鐘。 4-(胺氧基）六氫吡啶+羧酸第三丁酯（中間物j) 標題化合物係使用如中間物G合成中所述之相同程序， 以85%產率，製自4-(1，3-二酮基異吲哚啉-2-基氧基）六氫吡啶 -1-羧酸第三•丁酯與肼單水合物。
中間物J 胺氧基甲基）六氫吡啶-1-游酷法S -丁醢
-丁酯（i)
之相同程序 ，3-二酮 ^ LCMS (方法 B): 分鐘。 ”二_基異㈣琳_2_基氧基）甲基）六氫対从酸第三 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 g旨與2_ LCMS (方法 B) : [MNa]+=383, tR= 2.64
2-(胺氧基）蜡酸甲酯 -羧酸第三-丁酯（中間物J) 1係使用如中間物B合成中所述之相同程序， 製自4-((1，3-二酮基異吲哚啉_2·基氧基）甲基）_六 第三-丁 i旨與肼單水合物。 1S0093 -S3 - 201113284
2-(l，3-二酮基異吲哚啉：基氧基)醋酸甲酯① 標題化合物係使用如中間物G合成中所述之相同程序， 以56/。產率’製自2_羥基異吲哚啉妙二酮與溴基醋酸甲 醋 ° LCMS(方法B): [MH]+=236，tR=L82 分鐘。 2-(胺氧基）醋酸甲酯（中間物均 標題化合物係、使用如中間物G合成中所述之相同程序， 以67%產率，製自2_(1，3_二酮基異。引哚啉冬基氧基）醋酸甲醋 與肼單水合物。 中間物L t溴基-6-氟基小甲基-ijj-吲嗅
於5-溴基-6-氟基-1H-吲唑（4克，18.60毫莫耳）在DMF (20毫 升）中之溶液内’添加2-甲基丙-2-醇化鉀（2.087克，18.60毫莫 耳）。將所形成之混合物攪拌40分鐘。逐滴添加ch3 I (3.17克， 22.32毫莫耳）。於攪拌過夜後，以NH4C1 (水溶液）使反應混 合物淬滅’以EtOAc萃取，以NH4C1 (水溶液）洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物，將其以 矽膠管柱層析純化，使用梯度液己烷：EtOAc，獲得5-溴基 -6-氟基-1-甲基-1H-吲唑（1.86克，42%)，為淡黃色固體。 中間物Μ 1-(6-氣·咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙酮 150093 • 84· 201113284 α
DMFDMA 回流
氣丙明 Nal, DMF
O t間物M N’-(6-氣-塔畊各基)-N，N-二甲基-甲脒(i) 將3-胺基-6-氯基嗒畊（1.3克，10毫莫耳）與二甲基甲醯胺二 甲基縮酸（1.35毫升’ 10.2毫莫耳）之混合物於回流下加熱2 小時，並在真空中濃縮，而得褐色固體。在以Et0Ac再結晶 後，以81%產率獲得1_5克N，-(6-氯-嗒畊-3-基）-N，N-二曱基-曱脒。 1-(6·氣·咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基)-乙酮（中間物M)
於N’-(6-氯-塔畊-3-基）-Ν,Ν-二甲基-曱脒（1.3克，7毫莫耳）在 DMF (60毫升）中之溶液内，添加NaI (1克，6 7毫莫耳）與氣丙 酮（1毫升’ 12.6毫莫耳）。將混合物在8〇。〇下加熱過夜，並 於減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以51%產率獲 得 1-(6-氯-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基)-乙酮(〇.7 克）。1H-NMR (400MHz， CDC13) δ ppm 8.42 (s，1H)，8.05 (d，1H), 7.31 (d，1H)，2.77 (s，3H)。 中間物N 6-氣-咪唑并[l，2_bj嗒畊·3·甲醛
中間物Ν (6-氣-咪唑并[l，2-b】嗒畊各基)-甲醇(i) 於6-氣基咪唑并[i，2-b]塔畊（1.5克，9.8毫莫耳）在AcOH (50 毫升）中之溶液内，添加NaOAc (1.4克，17·1毫莫耳）與聚甲 酸（1.5克）。將混合物在回流下加熱過夜，並於減壓下濃縮。 使殘留物鹼化至pH 12。然後過濾混合物，且以Et〇H洗滌固 150093 -85 - 201113284 體，以72/❶產率獲得氣-味唑并[1,2-b]。荅畊-3-基）-甲醇（1.3 克）。 氣-味唾并丨l，2-b】嗒啡各甲醛（中間蜂N) 於（6-氣-咪唆并[i，2-b]嗒畊_3_基曱醇（1 3克，7丨毫莫耳）在 DCM (5〇毫升）中之溶液内，添加活性Mn〇2(3克，％ 5毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，並過濾。在真空下濃縮 濾液，且將殘留物以Et〇Ac洗滌，以54%產率獲得6-氯唑 并[l，2-b]°合口井-3-甲搭（〇.7 克）。ih_nmr (4〇〇MHz，CDCl3 )(5 ppm 10.36 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8·08 (d，1H)，7.38 (d, 1H)。
中間物O 6-((6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3_b】塔畊_3_基）甲基）啥啉
3-氣基-6-耕基》荅哨·① 將3,6-二氯嗒畊（3克，20.14毫莫耳）與肼單水合物（1克， 20.14毫莫耳）在20毫升THF中之溶液，於密封管中，在80°C 下加熱5小時。蒸發溶劑’且將粗製物使用於下一步驟，無 需純化（3.56 克，100%)。LCMS (方法B): [MH]+= 145.1,tR= 0.574 分鐘。 N’-(6-氣基嗒啩-3-基)-2-(喹啉-6-基）乙醯醯肼⑼ 於3-氣基-6-肼基嗒畊（3克’ 20.75毫莫耳）與2_(喹啉_6-基）醋 150093 •86- 201113284 酸(4.27克，22.83毫莫耳）在DCM (200毫升）中之懸浮液内，添 加DCC (5.14克，24.90毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌度過週 末。收集含有一部份二環己基脲之標題化合物，為白色固 體’且使用於下一步驟，無需進一步純化（8克，1〇〇%)。LCMS (方法 A) : [MH]+= 314.1，tR= 2.851 分鐘。 6-((6-氯-[1，2,4]二嗤并[4,3-b】《荅呼-3-基）甲基)啥琳（中間物〇) 將Ν'·(6-氣基嗒畊-3-基）-2-(喹啉-6-基）乙醯醯肼（8克粗製 物，25.5毫莫耳）在250毫升醋酸中之溶液於5〇°c下加熱5小 時。在反應完成後，蒸發溶劑’並使殘留物溶於Et〇Ac中。 濾出已形成之固體（主要為二環己基脲），並蒸發濾液，而 得標題化合物，為黃色固體（4克，53%)。lH_NMR (4〇〇MHz，
MeOH-d4) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.93 (s，1H)，7.83 (d，1H)，7.53 (m，1H)，7,42 (d，1H)，4.79 (s，2H). LCMS (方法 B) ·· [MH]+ = 296.0, tR= 1.876 分鐘。
中間物P 4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑
N-甲基-N’-[l-(2,4,6-三氟-苯基)_亞甲_供)_基卜肼⑴
白色固體，將某使用於下一步驟，無需純化（3 95克 100%) 〇 150093 •87- 201113284 LCMS(方法B): [MH]+=189，tR=2.16 分鐘。 4,6-二氟-1-甲基-lH-〇5丨嗤（中間物p) 將N-甲基-N’-[l-(2,4,6-三氟·苯基）_亞甲·(Ε)4 ]_肼（3 85克， 20.46毫莫耳）於密封管件中在21(rc下加熱2小時。於冷卻 後，使黑色殘留物溶於DCM中，並藉急驟式層析純化（Et〇Ac: 己烷10:90)，而得標題化合物，為淡黃色結晶926克，56%)。 !H-NMR (400MHz, MeOH-d4) <5 ppm 8.05 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (t. 1H)，3·32 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 169, tR= 2.28 分鐘。
中間物Q 2_(胺氧基）丙-1-醇
中«物Q 2_(第三•丁氧羰基胺氧基）丙酸乙酯❻ 於羥基胺基曱酸第三-丁酯（530毫克，3.98毫莫耳）與氫氧 化鉀（223毫克，3.98毫莫耳）在EtOH (10毫升）中之溶液内，在 室溫下’慢慢添加2-、;臭基丙酸乙酯（600毫克，3.31毫莫耳）。 將反應混合物於回流下加熱過夜。渡出白色沉澱物，並濃 縮渡液。使所形成之殘留物溶於醚中，以水與鹽水洗蘇， 及以NazSCXj脫水乾燥。蒸發溶劑，而得標題化合物，為透 明油’將其使用於下一步驟，無需進一步純化（825毫克， 100%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDC13) <5 ppm 7.62 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.24 150093 -88 * 201113284 (q，2H)，1.46 (d，3H)，1.48 (s，9H)，1.28 (t，3H)。 1- 羥丙-2-基氧基胺基曱酸第三_丁酯⑼ 將LiA1H4(213毫克，5.62毫莫耳）在無水THF (8毫升）中之溶 液，於0 C下，慢慢添加至2·(第三_丁氧羰基胺氧基）丙酸乙 S曰（820毫克，3.52毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内。將混 合物於0 C下攪拌5小時，然後在室溫下過夜。以Na2 s〇4與 水之混合物使溶液淬滅，並再攪拌15小時。將混合物過濾， 並濃縮。使粗製物溶於EtOAc中，以水與鹽水洗滌，接著以 Na] SO4脫水乾燥。蒸發溶劑，而得標題化合物，為透明油（5〇〇 毫克 ’ 74.4%)。iH-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 7.09 (s, 1H)，3.95 (m, 1H)，3.69 (dd，1H)，3.47 (m，1H)，1.51 (s, 9H)，1·21 (d，3H)。 2- (胺氧基）丙-1-醇（中間物q) 於1-羥丙-2-基氧基胺基曱酸第三-丁酯（5〇〇毫克，2 61毫莫 耳）在DCM (15毫升）中之溶液内，添加3毫升在二氧陸圜中 之HC1。然後’將溶液於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，以提 供標題化合物’為HC1鹽（365毫克，98%，純度90%)。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4) 5 ppm 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.23 (d，3H)。
中間物R H(6-氣-【1，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊-3·基)-二氟-甲基]-喹啉 150093 -89- 201113284
nh2 二氟-喹啉-6-基-醋酸乙酯⑴ 將蛾化納(4.32克，.毫莫耳）、蛾化銅(卿毫克，〇72 毫莫耳）、6-漠-啥琳(3克，14.4毫莫耳）、Ν，Ν，二甲基-環己烧 (0.227毫升’ 1.44毫莫耳）及二氧陸圜裝填於微波管件卬毫 升）中。將管件以lu條氣10分鐘’並以鐵弗龍隔片密封。將 將混合物傾 反應混合物在1UTC下攪拌15小時。於冷卻後 倒在冰水上，並以DCM萃取。使粗製物藉矽膠管柱純化， 而得6-蛾-啥琳，為淺綠色固體（3·5克，92%)。 於6_峨-喹啉（1.〇克，4毫莫耳）與⑶⑼卩％毫克，88毫莫耳） 在無水DMSO中之懸浮液内，添加溴基二氟_醋酸乙酯（893 毫克，4.4毫莫耳）。將反應混合物在N2及55°c下攪拌15小時。 將混合物傾倒於K2C〇3溶液中，並以Et0Ac萃取。收集有機 層，且以MgSCU脫水乾燥。使粗製物藉矽膠管柱純化，而得 標題化合物，為紅色油（310毫克，30%)。1 H-NMR (400MHz， CDC13) (5 ppm 1.33 (t, 3H), 4.334 (q, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.15 (s，1H), 8.20-8.23 (m, 2H)，9.03 (s，1H)。 二氟-喹啉-6-基-醋酸醯肼(ii) 使二氟·喹啉-6-基-醋酸乙酯（836毫克，3.33毫莫耳）溶於 150093 •90- 201113284
MeOH(13毫升）中。添加肼單水合物（15毫升，168毫莫耳）。 將混合物在45°C下加熱30分鐘，冷卻至室溫，濃縮，且溶 於DCM中。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾.，及在真空中 濃縮，而得粗產物’使其藉矽膠管柱純化，而得標題化合 物’為淡橘色固體（400毫克’ 51%)。iH-NMRGOOMHACDay δ ppm 3.99 (br s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20-8.26 (q，2H)，9.02 (m, 1H)。 6-[(6-氣-[1，2,4】三唾并[4,3_b]塔畊-3-基)-二氟-甲基,】_嗟啉（中間 物R) 將3,6-二氣嗒畊（160毫克，1.07毫莫耳）與二氟_喹啉_6_基_ 醋酸醯肼（254毫克，1.07毫莫耳）添加於n_Bu〇H (2〇毫升）中。 將反應混合物在130°C下加熱12小時。於減壓下移除溶劑。 使粗製物在&(：〇3水溶液與EtOAc中進行分液處理。合併有 機層，及濃縮，而得固體，使其藉矽膠管柱純化，而得標 題化合物’為黑色固體（190毫克，53%)。lH_NMR⑼qmh^ DMSO-d6) 5 ppm 7.62 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)! 8.65 (m，2H)，9.02 (m，1H)。 ’
中間物S 2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽
0 | 〇 I Η〇'ΝΛ〇^< --HO 〜。、 Η ° DBU Η hc| Η0〜〇、ΝΗ2.Η£：Ι
中間物S 2-羥乙氧基胺基甲酸第三-丁酯鹽酸里（i) 標題化合物係根據W02006/10094中所试少Λ十 1 Κ程序製成。於羥 基胺基曱酸第三-丁酯（11.27克，85奎苴甘、^ 宅兵耳）與DBU (12.8毫 150093 •91 · 201113284 升’ 85毫莫耳）之混合物中，慢慢添加2-溴基乙醇（15毫升， 212毫莫耳），並將反應混合物在40°C下攪拌2.5天。於冷卻 後，將反應混合物以DCM稀釋，且以冷IN HC1水溶液、水 及鹽水連續洗滌。使有機層以無水Na2S04脫水乾燥，藉管 柱層析純化（38% EtOAc在己烷中），而得12.6克（70%)標題化 合物，為無色漿液。111-^111(400]^1^，〇1^〇-(16)5??1119.95(3 1)1'， 1H)，4.55 (t，1H)，3_70 (t，2H), 3.45-3.55 (m，2H)，1.38 (s，9H)。 2- (胺氧基）乙醇鹽酸鹽（中間物S) 於2-羥乙氧基胺基曱酸第三-丁酯鹽酸鹽（5·82克，32 8毫莫 耳）在二氧陸園（60毫升）中之溶液内，逐滴添加濃HC1 (3.5毫 升）’並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，而得 3.78克（100%)標題化合物，為無色漿液。ih_nmr (400MHz， DMS0-d6) δ ppm 10.93 (s br, 2H), 3.70-4.80 (s br, 1H), 4.02 (t5 2H), 3.60 (t, 2H)。
中間物T 3- (胺氧基）丙-1_醇鹽酸鹽 ho^-0、mh2.hci 標題化合物係使用如中間物s合成中所述之相同程序製 成。H-NMR (400MHz, DMSO-dg) 5 ppm 10.89 (s br，2H)，3.85-4 50 (s br，1H)，4.05 (t，2H)，3,45 (t，2H)，1.68-1.74 (m，2H)。 中間物ϋ 〇-(環氧丙烷-3_基）羥胺 150093 -92- 201113284
i 中間物U 2-(環氧丙烧-3-基氧基）異e弓丨鳴你-1，3-二網（j) 於環氧丙烷-3-醇（1·0克’ 13.50毫莫耳）之溶液中，添加三 笨膦（4.25克’ 16.20毫莫耳）與2-羥基異吲哚啉_u_二酮（2.42 克，14.85毫莫耳）。在室溫下攪拌10分鐘後，添加（E)•重氮 燦—缓酸一異丙醋（3,28克，16.20毫莫耳）。於下搜 拌過夜後’以NH4C1 (水溶液）使反應混合物淬滅，以Et〇Ac 萃取，以NH4Cl(水溶液）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上以管柱層析 純化（梯度液己烷：EtOAc)，而得無色油2·(環氧丙烷·3_基氧 基）異吲哚啉-1，3-二酮（400毫克，6%)。LCMS (方法B): [ΜΗ]+ = 220, 1.67 分鐘。 〇-(環氧丙烷-3-基)經胺（中間物u) 於2-(¾氧丙烷-3-基氧基）異吲哚啉_ι，3_二酮（22〇毫克，} 〇 毫莫耳）在Me0H(5毫升）中之溶液内，添加肼水合物（5〇4毫 克，1.0毫莫耳）^將反應物在65t下攪拌丨小時。於真空中 移除溶劑，並將所形成之殘留物以Et〇Ac (5毫升）稀釋。將 混合物授拌2G分鐘後’濾、出已形成之沉殿物。使濾液在真 空中濃縮，而得產物。
中間物V 2-(1，3-二酮基異吲哚啉_2_基氧基）乙醯胺 150093 -93- 201113284
t間物V 將2-羥基異吲哚啉_丨，3_二酮（2 4克，14 7l毫莫耳）、2·氣乙 醯胺（L65克，17.65毫莫耳）及K2C03(244克’ 17 65毫莫耳）在 40毫升DMF中之;容液於9(TC下授拌過夜。藉過渡移除固體， 並使 >谷液在減壓下濃縮❶使殘留物於矽膠上藉急驟式層析 純化，以EtOAc/曱醇梯度液溶離，而得標題化合物」 (400MHz，DMSO-d6) (5 Ppm 7.89 (dd, 1H)，7.68-7.64 (m，2H)，7,45-7.43 (m，2H)，7.35 (s，1H)，4.23 (s, 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 221，tR= 2.665分鐘。
中間物W l-(3·(啥淋-6-基甲基)味唑并丨嘧啶_6_基）乙酮⑼
6-((6-溴基咪峻并丨l，2-a】变咬-3-基）甲基）啥琳(i) 將2-氣基-3-(啥啉-6-基）丙醛（1.0克，2.54毫莫耳）與5-溴基嘧 啶-2-胺（0.53克’ 3.05毫莫耳）在2-曱基-丁 -2-醇（1〇毫升）中之溶 液於135 C下稅摔12小時。在冷卻後，於真空中移除溶劑， 並使殘留物在矽膠中藉急驟式層析純化，以CH2 Cl2/MeOH梯 度液溶離’而得標題化合物與6-(6-漠·基-味唾并[l,2-a]a密。定-2-基甲基）喹啉之混合物（250毫克，29%)，為褐色固體。LCMS (方法E): [MH]+=339/341，tR=3.51 分鐘。 150093 •94- 201113284 1-(3-(喹啉-6-基甲基)喃唑并[w-a】痛啶_6•基）乙酮w 將6-((6-溴基咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基）甲基）唾啉與6介漠基_ σ米嗤并[l，2-a]嘧啶-2-基曱基）啥啉（混合物，250毫克，〇 737毫 莫耳）、PdCl2(PPh3)2(51.7毫克，0.074毫莫耳）及三丁基（1_乙氧 基乙烯基)錫烷（399毫克，1.106毫莫耳）在5毫升丨,4_二氧陸園 中之溶液於8(TC及N2下加熱12小時。將反應混合物以Et〇Ac 稀釋，以水洗滌。使有機層以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使殘留物溶於H〇Ac與3N HC1中，並在室溫 下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於CH2 cl2 中，以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾综，過;慮、，及在真空中濃縮。使殘留物在妙勝中藉 急驟式層析純化，以EtOAc/MeOH梯度液溶離，而得標題化 合物，為黃色固體。11^^111(4001^1^，匚〇(：13)(5??1118.97汍111), 8.84 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34 (dd，1H)，7.19 (s，1H)，4.44 (s，2H)，2.49 (s，3H)。 實例1 (E)-l-(3-((7-氟基喹啉-6_基）甲基）味唑并[i，2_b]嗒畊冬基）乙_ 〇_ 乙基肟
中間物a 中«物ε
150093 •95· 201113284 6-氣-啼唑并[i，2-b】嗒畊-3-基)_(7_氟_喹啉_6_基)曱醇（1 於3->臭基-6-氣-味唑并[i，2_b]嗒畊（13 27克，57丨毫莫耳）在 160毫升THF中之溶液内，在室溫下，添加EtMgBr (1M，在 中，68.5毫升，68.5毫莫耳）溶液。將反應混合物攪拌3〇分 鐘，並添加7-氟-喹啉-6-曱醛（1〇克，57]毫莫耳）在4〇毫升THF 中之懸浮液。將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，然後， 以400毫升水使反應淬滅，並再攪拌丨小時。藉過濾收集沉 澱物，以EtOAc洗滌，及在真空烘箱上乾燥過夜，而得13 克（69%)標題化合物。1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8.91 (dd， 1H)，8.49 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8.24 (d，1H)，7.74 (d，1H)，7.54 (q，1H)，7.51 (s，1H)，7.40 (d，1H)，6.54 (m，2H)。 6-(6-氣·咪唑并[l，2-b]嗒畊各基甲基)-7-氟-喹啉(1.2) 於6_氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-(7-氟-喹啉各基）_曱醇（9.48 克’ 28.8宅莫耳）在醋酸（80毫升）中之溶液内，添加次膦酸 (50%水溶液，15.73毫升，144毫莫耳）與換（18.3克，72.1毫莫 耳）。將所形成之溶液在110°c下加熱過夜。於減壓下移除 溶劑。以水稀釋殘留物，並以6N NaOH溶液將混合物之pH 值調整至8〜10。然後，以DCM萃取混合物》將合併之有機 層以鹽水洗滌’以無水Nas SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化（5%至10% MeOH在DCM中），而得 5.8 克（64.3%)標題化合物。1H-NMR (400MHz，CDC13) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (q，1H)，7.09 (d，1H)，4.56 (s，2H)_ LCMS (方法 B): [MH]+= 313, tR = 2.48分鐘。 150093 •96· 201113284 1-【3-(7-氟-啥啉_6_基甲基)_咪唑并荅哜_6·基]•乙酮（1 3) 於裳有肆-(三苯膦）-鈀（L7克，1.48毫莫耳）之燒瓶中，在 氣氣下’添加6-(6-氣_咪唑并[l，2-b]塔畊-3-基曱基）-7-氟-喧啉 (5,8克’ 18.55毫莫耳）在DMF (150毫升）中之溶液。將系統以 氣蘇氣三次’然後添加三丁基_(1_乙氧基乙烯基）_錫烷（6 59 毫升’ 19.47毫莫耳）。使溫度增加至1〇〇°c，並攪拌過夜。 於冷卻後，添加20毫升3NHC1，且將混合物再攪拌2小時。 添加水’接著以EtOAc萃取產物。使合併之有機層以Na2s〇4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析純化， 而得4.8克（79%)標題化合物’為暗黃色固體。1H-NMR 0〇〇MHz， MeOH-d4) (5 ppm 8.82 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (q, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).LCMS(方法 A): [MH]+ = 321,tR=5.07 分鐘。 (Ε)-1-(3·((7-氟基喹啉-6-基）甲基）味唑并丨i，2-b]嗒畊-6-基）乙酮〇-乙基肟（實例1) 於1-[3-(7-氟-喧。林-6-基甲基）-味唾并[i，2-b]塔p井-6-基]-乙酮 (50毫克’ 0_16毫莫耳）在曱醇（1〇毫升）中之溶液内，添加〇_ 乙基說基胺鹽酸鹽（46宅克’ 0.47毫莫耳）。逐滴添加三乙胺， 以調整pH至5〜6。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於減 壓下濃縮溶液，並使殘留物藉製備型HPLC純化，而得30毫 克（53%)標題化合物，為白色固體。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.82 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (q5 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (t, 3H). LCMS (方法 C) : [MH]+= 364, tR= 4.71 分鐘。 150093 -97- 201113284 實例2 (E)-l-(3-((7-氟基琳-6-基）f基）咪唑并丨y外答啼_6基）乙鲷〇_ 甲基肟
F 標題化合物係類似實例1之合成而製成。iH_NMR(4〇〇MHz， CDC13) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (方法 C) : [MH]+= 350, tR= 4.40 分鐘。 實例3 (E)-l-(3-((7-氟基喧琳-6-基）甲基）蜂唾并[i，2_b】塔_ -6-基）乙酮 0-2-羥乙基肟
標題化合物係類似實例1之合成而製成^ 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.35 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). LCMS(方法 A): [MH]+=380,tR=5.15 分鐘。 實例4 (E)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒畊-6-基）乙酮O-乙基肟
150093 -98- 201113284 標題化合物係類似實例1之合成而製成。1H-NMR(400MHz， CDCI3) (5 ppm 8.86 (dd, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (q, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (t, 3H). LCMS (方法 C) : [MH]+ = 346, tR= 4.54 分鐘。 實例5 (Ε)-1·(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基）乙酮O-甲基肟
標題化合物係類似實例1之合成而製成^ 1 H_NMR (4〇〇mHz， CDCI3) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.60 (s，1H)，7.35 (q，1H)，4.51 (s，2H)，4.04 (s，3H)，2.28 (s，3H). LCMS (方法 C) : [MH]+= 332, tR= 3.96 分鐘。 實例6 (E)-l-(3-(喹啉-6-基甲基）咪唑并[i，2_b]嗒畊_6-基）乙酮0-2-羥乙 基肟
標題化合物係類似實例1之合成而製成。iH_NMR(4〇〇MHz, CDCI3) δ ppm 8.87 (dd, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.37 (q, 1H)，4.52 (s，2H)，4.38 (m，2H), 3.97 (t，2H)，2.31 (s，3H). LCMS (方法 A) · [MH]+r= 362, 4·80 分鐘。
實例7A與7B 150093 •99· 201113284 (E)-l-(3-(嗟琳-6-基曱基)咪唑并u,2_b]嗒畊_6_基）乙酮〇13二羥 丙-2-基肟與 (E)-l-(3-(逢啉-6-基甲基)喃唑并丨口-b】嗒畊各基）乙酮〇_2 3_二羥 基丙基肪
於2-(2,3-二羥基丙氧基）異吲哚啉·丨,3_二酮與叫}二羥丙 -2-基氧基）異吲哚啉-i，3-二酮（1:1混合物）（中間物b)在Me〇H 中之混合物内’添加肼單水合物。將反應混合物在回流下 搜拌兩小時，接著於減壓下移除溶劑。將殘留物以Et〇Ac 洗滌’並過濾。收集濾液，蒸發，且再溶解於Me〇H中。然 後添加1-(3-(啥啉-6-基曱基）味唑并[i，2-b]塔畊-6-基）乙酮（類似 化合物1.3製成）’並將反應混合物在3〇。(：下攪拌5小時。於 藉HPLC純化後’分離且獲得標題化合物，為白色固體。關 於實例 7A 之數據：1H-NMR (400MHz, CDC13) (5 ppm 8.85 (d，1H), 8.05 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.36 (q, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.98 (d, 4H)，2.26(s，3H).LCMS(方法 A): [MH]+=392，tR=3.98 分鐘。關於 實例 7B 之數據：1H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 8.89 (dd，1H)，8.08 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.39 (q, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.13 (m，1H)，3_81 (dd, 1H)，3.69 (dd，1H)，2.34 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH]+= 392,tR= 4.42 分鐘。 實例8 150093 •100· 201113284 (E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）甲基）味唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）己酮 〇-甲基肟
標題化合物係類似實例1之合成而製成^ 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.58 (s, 2H)，3.99 (s, 3H), 2.23 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 368,tR= 5.58 分鐘。 實例9 (E)-l-(3-((5,7_二氟喧琳-6-基）甲基）味啥并丨i，2-b]*荅呼-6-基）乙綱 0-2-羥乙基肟
標題化合物係類似實例1之化合物之合成而製成。1沁 NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.69 (m，4H)，4.58 (s，2H)，4.22 (t，2H)，3.67 (t，2H), 2.24 (s，3H). LCMS (方 法 A): [MH]+= 398，tR=5.52 分鐘。 實例10 (E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)(羥基）甲基)哺唑并[i，2-b]嗒畊-6-基) 乙酮Ο-甲基肟 150093 • 101 - 201113284
中W物A
(6-氣基咪唾并[]L，2_b]嗒畊_3_基)(5,7_二氟喹啉_6_基）甲醇(1〇Λ) 於3_溴基-6-氣-咪唑并[u-b]嗒畊（2.40克，10.35毫莫耳）在30 宅升THF中之溶液内，在室溫下’添加EtMgBr (1M，在THF 中’ 12.43毫升，12.42毫莫耳）溶液。將溶液攪拌30分鐘，並 添加5,7-一氟啥琳-6-甲酸（2.0克，10.35毫莫耳）在1〇毫升thf 中之溶液。將所形成之混合物於室溫下再攪拌2小時，然後， 以50毫升NlijCl溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取溶液，並將 合併之有機層以水、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮，而得3.48克（97%)標題化合物。LCMS (方法B): [MH]+=347，tR= 1.23 分鐘。 1-(3-((5,7-二氟喹啉·6·基)(羥基）甲基）咪唑并[i，2_b]嗒啡基）乙 酮（10.2) 於裝有Pd(PPh3)4(67毫克，0.058毫莫耳）之燒瓶中，在氮氣 下’添加（6-氣基咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）(5,7-二氟喹琳_6_基）曱 醇（200毫克，0.56毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液。將系統 以氮氣滌氣三次，然後添加三丁基-(1-乙氧基乙稀基）·錫烧 (0.21毫升，0.61毫莫耳）。使溫度增加至i〇(rc，並授拌過夜。 接著，使反應混合物冷卻至室溫’添加3N HC1，且將混合 150093 • 102- 201113284 物再攪拌4小時。添加水，並以Et〇Ac萃取產物。合併有機 層’以Naz SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化（3%至10% MeOH在DCM中），而得132毫克（55%) 標題化合物。1H-NMR (400MHz，CDC13) <5 ppm 8.98 (dd，1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (q, 1H), 7.03 (s，1H)，2.72 (s，3H)· LCMS (方法 B): [MH]+= 355, tR= 2.08 分鐘。 (E)-l-(3_((5,7-二氟喹啉-6-基)(經基）甲基)咪唑并丨1，2七]嗒崎-6-基） 乙酮Ο-甲基肟（實例10) 標題化合物係類似實例1之合成而製成。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 6.89 (s，1H)，3.98 (s，3H), 2.09 (s，3H), LCMS (方法 A) : [MH]+= 384, tR= 5.34分鐘。 實例11 (實例11-R，實例11-S) (Ε)-1-(3·(1-(7-氟基喹啉-6-基）乙基）咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）乙酮 0-2-羥乙基肟
(6·氣基咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)(7-氟基喹啉-6-基）甲酮（11.1) 150093 -103- 201113284 於（6-氯-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基）_(7_氟_啥啉_6_基曱醇（1 8 克，5·48毫莫耳）在丙酮（2〇〇毫升）中之懸浮液内，添加mx (8.52克，45%，13.69毫莫耳）。將反應混合物在回流下搜掉工 天。然後在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於2〇〇毫升水中。 藉由3NNaOH溶液使溶液鹼化，且收集沉澱物，以水洗滌， 及在真空烘箱上乾燥，而得17克（95%)標題化合物為灰色 固體。iH-NMRGOOMHADMSO-d6) δ ppm9.04(dd，lH)，8.56(d，lH)， 8.47 (m, 2H), 8.41 (Sj 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (q, 1H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 327, tR= 2.03 分鐘。 1-(6-氣基味峻并丨w-b]嗒畊·3_基)+(7_氟基喹啉冬基）已醇(11 2) 於（6-氣基咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基）(7-氟基喹啉·6-基）曱酮 (2.93克’ 6.73毫莫耳）在THF (80毫升）中之溶液内，添加MeMgI 溶液（3M ’在THF中，4.48毫升’ 13.45毫莫耳），並將所形成 之浴液於回流下攪拌5小時。然後，使反應混合物冷卻至室 溫，以水使反應淬滅，以NH4C1溶液洗滌，及藉由DCM萃取。 使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，並在減壓下濃縮，而 得2.2克（95%)標題化合物，將其使用至下一步驟。 6-(1-(6-氣基咪嗤并[l，2-b]嗒畊-3-基）乙基)-7_氟基喹啉(11.3) 於1-(6-氣基咪唑并[1，2七]塔畊-3·基）-1-(7-氟基喹啉-6-基）乙醇 (420毫克’ 1.10毫莫耳）在醋酸（2〇毫升）中之溶液内，添加次 膦酸（50%水溶液，〇.6〇毫升，5.51毫莫耳）與碘（700毫克，2.76 毫莫耳）。將所形成之溶液在11〇艽下加熱過夜。然後移除 溶劑。將殘留物以水稀釋，並以6N NaOH溶液將pH值調整 至8〜10。藉由DCM萃取產物，且將合併之有機層以鹽水洗 150093 -104· 201113284 滌，以無水N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 藉笞柱層析純化（3〇/0至Me〇H在DCM中），而得260毫克 (72%)標題化合物^ LCMS (方法B): [MH]+=奶,& 2 52分鐘。 I- (3-(1-(7-氟基喹啉_6_基）乙基)咪唑并丨w-b】嗒畊_6基）乙酮(114) 於裝有Pd(PPh3)4 (46毫克，0.040毫莫耳）之燒瓶中，在氮氣 下，添加6-(1-(6-氯基咪唑并[^七]嗒畊_3_基）乙基）_7_氟基喹啉 (130毫克，〇·4〇毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液。將系統以 氮氣滌氣三次，然後添加三丁基_(1_乙氧基乙烯基）_錫烷（〇 14 毫升，0.42毫莫耳）。使溫度增加至1〇〇〇c，並攪拌2小時。 接著’使反應混合物冷卻至室溫，添加3Ν Ηα，且將混合 物再攪拌4小時。添加水，然後以Et〇Ac萃取產物。合併有 機層，以NaaSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮❶將殘留物藉 管柱層析純化（3%至1〇% MeOH在DCM中），而得120毫克 (90%)標題化合物。LCMS (方法 B): [MH]+= 335, tR= 2_41 分鐘。 (E)-l-(3-(l-(7-氟基喹啉-6-基）乙基）咪唑并[i,2_b]嗒畊_6-基）乙酮 0-2-經乙基肟（實例11，實例i1-R，實例u_s) 標題化合物係類似實例1之合成而製成β 1 H_NMR (4〇〇MHz， MeOH-d4) 5 ppm 8.79 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.44 (q, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.12 (s, 3H)，1.91 (d，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 394, tR= 5.37 分鐘。對掌 性分離（方法F)係提供對掌異構純化合物實例n_R與實例 II- S。 實例12 (實例Π-R，實例12-S) (E)-l-(3-(l-(5,7-二氟啥淋-6-基）乙基）味嗤并[1，2七】塔呼-6-基）乙 150093 -105- 201113284 酮0-2-羥乙基肟
標題化合物係類似實例11之合成而製成，為外消旋混合 物。1 H-NMR (400MHz，CDC13) (5 ppm 8.90 (dd，1H)，8.32 (d，1H)，7_87 (s， 1H)S 7.84 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (q, lH), 5.23 (q, 1H), 4.34 (m，2H)，3.93 (m，2H), 2.19 (s，3H)，2.01 (d，3H). LCMS (方法 A): [MH]+ = 412, tR == 5.77分鐘。對掌性分離（方法G)係提供對掌異構純化 合物實例12-R與12-S。 實例13 (E)-l-[3-(l-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊_6_基卜乙 酮0-(2-羥基-乙基)_肟
(6-氣基咪唾并[i，2-b]嗒畊-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基）甲醇（13.1) 於3-漠基-6-氣基咪唑并K2七]嗒畊（232.0毫克，1.00毫莫耳;) 在THF (5毫升）中之溶液内，在-UTC下，添加EtMaBr (1M，在 THF中’ 1.50毫升，uo毫莫耳）。於_1〇〇c下攪拌1小時後， 添加1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛（240.0毫克，1.50毫莫耳）。使混合 物’溫熱至室溫’並搜拌2小時。以飽和NH4 C1溶液使反 150093 -106 · 201113284 應淬滅’及在減壓下濃縮。將殘留物以水稀釋，並以Et〇Ac 萃取兩次。合併有機層，以Nas SO4脫水乾燥，及濃縮。將 粗產物以DCM洗蘇，而得標題化合物，為白色固體（a%毫 克，70%)。iH-NMRGOOMHz’DMSO-cySppmS.WdjHuo^ 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.29 (d，1H)，6.21 (d，1H)，4.02 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH]+= 314, tR = 4·44 分鐘。 6-氣基-3·((1-甲基-1H·喷唑_5_基）甲基)味唑并[u_b】嗒啩(13 2) 將（6-氣基咪唾并[l，2-b]嗒畊-3-基）(1-甲基_1H-吲唑_5_基）甲醇 (156.8毫克，0.50毫莫耳）、毫克，15〇毫莫耳）&H3p〇2 (0.273毫升’ 2.50毫莫耳mAc〇h(4毫升）中之溶液於瞒下 加熱7小時。在減壓下移除溶劑。將殘留物以水稀釋，且以 職萃取兩次。合併有機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉急驟式層析純化(DCM : Me〇H = 2〇:1)，而得含有 一部份蛾之標題化合物’且使用於下—步驟，&需進一步 ’、'屯化（180.0 笔克 ’ 36% 純度，44%)。LCMS (方法 A): [MH]+= 298, tR= 5.37 分鐘。 Μ-乙氧基乙稀基)_3_(1·甲基视射冬基甲基)味嗤并[12七] 嗒畊(13.3) 將6氣基-3-((1-甲基]H_D引嗅_5_基）曱基）味。坐并[⑽]塔口井 ⑽·〇毫克，36%純度’ 0.22毫莫耳）、三丁基(1乙氧基乙烯 基)錫燒(94毫克，0.26毫莫耳）及ρ_3)4(25^毫克，◦ 〇2毫莫 ^在1〇毫升磐中之懸浮液以氮沖洗，然後在贿下加 … 授拌過夜。於減壓下移除溶劑；將殘留物以稀 150093 •107- 201113284 釋，相繼以KF水溶液與水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥，過渡，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化 (DCM: MeOH = 20:l)，而得含有一部份氧化三苯膦不純物之 標題化合物，但使用於下一步驟，無需進一步純化（49毫克， 47% ’ 70% 純度）。LCMS (方法 A) : [MH]+= 334, tR= 5.71 分鐘。 1-(3-((1-甲基-1H-吲唑_5_基）甲基）味唑并[12_b] β荅畊_6基）乙酮 (13.4) 將6-(1-乙氧基乙稀基）_3_(ι_曱基_丨幵_吲。坐基曱基）_咪嗤并 [1，2七]嗒"井（5〇毫克，0.15毫莫耳）與HC1 (0.15毫升，0.15毫莫耳） 在Ac〇H(10毫升）中之溶液於5〇t下加熱3小時。在減壓下移 除溶劑。將殘留物以水稀釋，並以飽和NaHC〇3溶液將此溶 液之pH值調整至約8，然後以DCM萃取三次。合併有機層， 以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。將此粗產物使用於下一步驟， 無耑純化（45毫克，75%，76%純度）。LCMS (方法A): [MH]+ = 306, tR= 5.03 分鐘。 (Ε)-1-ί3·(1-甲基-1H·吲唑-5-基甲基)-咪唑并Hb】嗒畊_6_基卜乙 嗣0-(2-經基-乙基)-肪（實例 將1-(3-((1-曱基-1H-吲唑-5-基）甲基）哺唑并[i，2-b]嗒畊各基） 乙酮（20.0毫克，〇_〇7毫莫耳）與2_(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（14 87毫 克，0.13毫莫耳）在1〇毫升THF中之溶液於4〇它下攪拌過夜。 在真空中移除溶劑。使粗產物於急驟式層析上純化（DCM : MeOH - 50:1) ’而得標題化合物’為黃色固體（ι5 〇毫克， 57/〇)。H-NMR (400MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.04 (d，1H)，7.94 (s，1H) 7.68-7.61 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 150093 -108- 201113284 (s，3H)，3.68 (s，2H)，2,29 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH]+ = 365, tR= 4.7〇 分鐘。 實例14 (E)小{3-[1-(1·曱基-1H-吲唑_5-基)-乙基卜咪唑并似七】嗒畊_6_基卜 乙酮0-(2-羥基-乙基）_將
(6-氣基咪唑并[l，2_b]塔畊-3-基)(1-甲基-1H-巧唑-5-基）甲酮（14.1) 將（6-氣基咪唑并[i，2-b>荅畊-3-基）(1-曱基-1H-吲唑-5-基）曱醇 (13.1) (500.0毫克，1.6〇毫莫耳）與2-碘氧基苯曱酸(45%) (1488.0 毫克’ 2.39毫莫耳）在1〇毫升丙酮中之懸浮液於回流下加熱 3小時。在減壓下移除溶劑。將殘留物以水稀釋；以1〇% Na〇H 水溶液將pH值調整至約1〇。藉過濾收集沉澱物，並以水洗 務三次。使固體溶於DCM中，以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得標題化合物，為白色固體（41〇 〇毫克，78%)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.46 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.815 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.12 (s, 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 312, tR = 4.64 分鐘。 1-(6-氣-味嗤并[i，2_b]嗒啡-3-基）-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙醇 (14.2) 於（6-氣基咪唑并[丨,2七]嗒畊各基）(1-曱基-1H-吲唑-5-基）曱酮 150093 -109- 201113284 (410毫克，1.32毫莫耳）在l〇毫升THF中之溶液内，在(TC下 添加甲基碘化鎂（0.88毫升，2.63毫莫耳）。於〇°c下攪拌3小 時後，以飽和NH4C1使反應淬滅，並在減壓下濃縮，以DCM 萃取殘留物三次。合併有機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃 縮，而得標題化合物，為白色固體（430.0毫克，95%)。〗Η-ΝΜΙΙ (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.17 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (d，1H)，7.25 (d，1H)，5.98 (s, 1H)，3.99 (s，3H), 2.05 (s，3H)· LCMS (方法 A) : [MH]+=328，tR=4_55 分鐘。 6-氣基-3-丨1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基】-咪唑并丨1，2-*>】嗒畊(14.3) 標題化合物（390.0毫克’ 91%)係使用如化合物13.2合成中 所述之相同程序，合成自1_(6_氣-味唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙醇(430.0毫克，1.31毫莫耳）、12(832.〇毫 克，3.28宅莫耳）及H3P〇2(〇_72毫升，6.56毫莫耳）。iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m5 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). LCMS(方法 A): [MH]+ = 312，tR=5.49 分鐘。 6-(1-乙氧基乙烯基）-3-[l-(l-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-咪哇并 [l，2-b]嗒畊(14.4) 標題化合物（415.0毫克’ 86%，90%純度）係使用如化合物 13.3合成中所述之相同程序，合成自6_氯基士仏…甲基_1H_ 吲嗤-5-基）-乙基]-咪唑并[1，2七]嗒畊（390.0毫克，1.25毫莫耳）' 三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（497.0毫克，1,38毫莫耳）及
Pd(PPh3 )4(145 毫克，0.13 毫莫耳）。LCMS (方法 A) : [MH]+= 348, tR= 5.86 分鐘。 150093 -110- 201113284 刚叫甲基則1唾·5-基）乙基)味嗤并[1，2帅荅啡冬基）乙酮 (14.5) 標題化合物（325.0毫克，75%，88%純度）係使用如化合物 13.4合成中所述之相同程序，合成自6_(1_乙氧基乙烯基Η#-(1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]_味唑并塔畊（415 〇毫克，丨2〇 Φ莫耳）與HC1 (1.20毫升，12〇毫莫耳）^ LCMS (方法A): [MH]+ = 320, tR= 5.21 分鐘。 (Ε)-1-{3-[1_(1-甲基-1Η·*引唑_5_基)-乙基]-咪唑并丨1,2七]嗒畊_6_基}_ 乙酮0-(2-羥基-乙基)-肟（實例14) 標題化合物（9.0毫克，π%，88%纯度）係使用如實例13合 成中所述之相同程序’合成自卜(3_(1_(1_曱基_1H_吲唑_5_基）乙 基）咪唑并[l，2-b>答畊-6-基）乙酮（40.0毫克，0.13毫莫耳）與2-(胺 氧基）乙醇鹽酸鹽（19.31毫克，0.25毫莫耳）。1H-NMR (400MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (q，1H)，2.20 (s，3H)，1_78 (cUH). LCMS (方法 A): [MH]+ = 379, tR = 5.25分鐘。 實例15 (Ε)-1-[3·(7-氟-喹啉 _6_基甲基)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b】《比畊-5-基]-乙酮0-(2-羥基-乙基)_將 150093 -IU - 201113284
5- 溴-Ν*3*-(7ϋ 琳-6-基曱基)-吼畊-2,3-二胺（15.1) 將C-(7-氟-喧啉-6-基）-甲胺（1.69克，9.63毫莫耳）、3,5-二溴 基π比畊-2-胺（2.43克，9.63毫莫耳）及DIPEA(2.96克，22_90毫莫 耳）之混合物於120°C下以微波照射加熱10小時。將反應混 合物以DCM與水稀釋。分離有機層，並以飽和NH4 a溶液洗 務，以Na〗S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中漠縮。使粗產 物藉矽膠層析純化（DCM : MeOH)，而得標題化合物，為黃 色固體（2.60 克，69%)。LCMS (方法 E) : [MH]+= 348/350, tR= 5.21 分鐘。 6- (6-溴-[1，2,3]三唑并[4,5-b】吡畊-1-基甲基)_7_氟_喹啉（15.2) 於5->臭-N*3*-(7-氟-啥琳-6-基甲基比》井_2,3_二胺（9〇毫克， 0.26耄莫耳）在醋酸（4毫升）中之溶液内，添加亞硝酸鈉4 毫克，0.26宅莫耳）在水（1毫升）中之溶液。在室溫下攪拌3 小時後，於真空中移除溶劑。將殘留物以NaHC〇3 (水溶液）— 稀釋，以DCM萃取。分離有機層，並以水洗滌，以 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析 純化，使用DCM: Me〇H = 50:l，而得標題化合物，為黃色固 體（57.0 毫克 ’ 61%)。iH-NMR (400MHZ，DMSO-d6) <5 ppm 9.03 (s， 1H), 8.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.53 150093 -112- 201113284 (dd，lH)，6.21 (s，2H)_ LCMS (方法 A): [MH]+= 359/361，tR= 2.23 分鐘。 6- [6-(l-乙氧基乙婦基）-[l，2,3]三唑并[4,5_b]0比畊-1-基曱基]_7_故_ 喹啉（15.3) 將6-(6-溴-[1，2,3]三。坐并[4,5-b]°比畊-1-基曱基）-7-氟-啥琳（2.〇 克’ 5.57毫莫耳）、Pd(Ph3P)4(0.64克，0.56毫莫耳）及三丁基（1· 乙氧基乙烯基）錫烧(4.02克，11.14毫莫耳）在DMF (50毫升）中 之混合物以氮滌氣，然後在lOOt：下加熱7小時。於減壓下 移除溶劑後’將殘留物以DCM稀釋，相繼以KF水溶液與水/ 洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於 矽膠上藉管柱層析純化，使用梯度液（DCM : MeOH = 50:1丨， 而得標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6) (5 ppm 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).LCMS (方法E): [MH]+ = 351，tR=5.42 分鐘。 1-(3-(7-氟-喹啉-6-基曱基）-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-5-基]-乙 酮（15.4) 將6-[6-(1-乙氧基乙烯基）-[1，2,3]三坐并[4,5七]°比11井-1-基甲基]_ 7- 氟-喧啉(600.0毫克，0.89毫莫耳）與3Ν HC1 (0.1毫升）在醋酸 中之溶液於50°C下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。將殘留 物以水稀釋；以NaHC〇3水溶液將此溶液之pH值調整至約8 ; 以DCM萃取兩次。將合併之有機層相繼以水與鹽水洗)條， 以Na2S04脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得標題化 合物，為白色固體（630 毫克，96%)。1H-NMR (400MHz，CDC13) (5 ppm 9.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 150093 -113- 201113284 6.23 (s，2H)，2.79 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH]+= 323, tR= 2.23 分鐘。 l-【3-(7-氣-啥琳-6-基甲基）-3H-[l，2,3]三嗤并[4,5-b】n比呼_5·基卜乙 酮〇-(2-羥基-乙基)-肟（實例15) 於 l-[3-(7-|L -唾琳-6-基甲基）-3Η-[1,2,3]三。坐并[4,5七]°比 p井-5_ 基]-乙酮（190.0毫克，0.59毫莫耳）在MeOH (40毫升）中之溶液 内，添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（134.0毫克，1.18莫耳）。將混 合物在45 C下加熱過仪。於減壓下移除溶劑。將殘留物藉 管柱層析純化，使用梯度液(DCM : MeOH = 10:1)，而得標題 化合物，為白色固體（168.0毫克，71%)。1H-NMR (400MHz，DMS〇_ d6) δ ppm 9.30 (s, 1H)} 8.93 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd5 1H), 6.24 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.29 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 382, tR= 4.99 分鐘。 實例16 (E)-l-[3-(7-氣-喧琳-6-基甲基）-3H-[l，2,3】三嗤并[4,5-b】°比呼-5-基]-乙酮Ο-甲基-肟 υ
標題化合物（22.2毫克’ 64%)係使用如實例15合成中所述 之相同程序，合成自1-0(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3Η-[1,2,3]三唑 并[4,5-b]。比口井-5-基]-乙酮（15.4) (30.0毫克，0.09毫莫耳）與〇_曱基 -經胺鹽酸鹽（78.0 毫克，0.93 毫莫耳）。1H-NMR (400MHz，CDC13) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (dd，1H)，6.16 (s，2H)，4.13 (s，3H)，2.33 (s，3H). LCMS (方法 E): 150093 -114· 201113284 [MH]+=352，tR= 5.43 分鐘。 實例17 (EH-[3-(7-氟-啥啉-6-基甲基)-3Η-[1,2,3]三唑并[4,5_b】"比味-5-基】 乙酮0(2-羥基-1,1-二甲基-已基)_肟 κι
標題化合物（12.0毫克，89%)係使用如實例15合成中所述 之相同程序，合成自1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3Η-[1,2,3]三唑 并[4,5-bH畊-5-基]-乙酮（15.4) (10.0毫克，〇·〇3毫莫耳）與2-胺氧 基-2-曱基-丙小醇鹽酸鹽（〇毫克，0.06毫莫耳）。Ih-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm 9.41 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (t，1H)，1·41 (s，6H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 410, tR= 5·39 分鐘。 實例18 (EH-[3-(7-敦-嗤啉各基甲基)-3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]"比呼-5·基1-乙酮0-(2-羥基-2-甲基-丙基)-肟
標題化合物（12.0毫克，89%)係使用如實例15合成中所述 之相同程序’合成自1-[3-(7-氟-喧啉-6-基曱基）-3Η-[1,2,3]三唑 并[4,5-b]。比畊-5-基]-乙酮（15.4) (10.0毫克，〇.〇3毫莫耳）與1_胺氧 基-2-曱棊-丙-2-醇（6.5 毫克，0.06 毫莫耳）。iH-NMR (400MHz， 150093 -115- 201113284 DMSO-d6) (5 ppm 9.29 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.60 (s5 1H), 4.12 (d, 2H), 2.30 (s, 3H)，1.17 (s，6H). LCMS (方法 A) : _]+ = 410, tR= 5.40 分鐘。 實例19 (S，E)-l-(l-((7-氣基喧琳-6-基）甲基)-1Η-[1，2,3]三嗤并[4,5-b】《比命-6-基）乙酮Ο-四氫吡咯-3-基肟
標題化合物（37.0毫克，70°/〇)係使用如實例15合成中所述 之相同程序，合成自1-[3-(7-說-唾琳-6-基曱基）-3Η-[1,2,3]三0坐 并[4,5-b]。比畊-5-基]-乙酮（15.4) (40.0毫克，0.12毫莫耳）與（s)-〇-四氫吡咯-3-基-羥胺鹽酸鹽（30.0毫克，0.17毫莫耳）。iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm 9.30 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.16-2.87 (m, 3H), 2.77〜2.71 (m, 1H), 2.25 (s，3H)，2.01 〜1.87 (m，2H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 407, tR= 3.09 分鐘。 實例20 (R,E)-l-(l-((7-氟基啥淋-6-基）甲基）-1Η-[1，2,3]三唾并[4,5_b】〇比哨· -6-基）乙嗣Ο-四氮0比洛-3-基聘
150093 -116- 201113284 標題化合物（7.0毫克，50%)係使用如實例15合成中所述之 相同程序’合成自1-[3-(7-氣-喧琳 -6-基曱基）-311-[1，2,3]三°坐并 [4,5七]吡畊-5-基]-乙酮（15.4) (10.0毫克，0.03毫莫耳）與（r)-〇-四 氫吡咯-3-基-羥胺鹽酸鹽（10.8毫克，0.06毫莫耳）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (5 ppm 9.31 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 3拟2.74〜2.67(111，出)，2.27(5,311)，2.15〜1.90(111，211)乂〇^(方法 A) : [MH]+ = 407, tR= 3.98 分鐘。 實例21 (S,E)-3-(l-(l-((7·敗基啥琳-6-基）甲基)-1Η-[1，2,3]三吐并[4,5-b]"tb 喷 -6-基）亞乙基胺氧基）四氫吡咯-1-羧醯胺
於（S，E)-l-(l-((7-氟基喹啉-6-基）曱基)-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b]。比 畊-6-基）乙酮0-四氫吡咯-3-基肟（實例19) (20.0毫克，〇.〇5毫莫 耳）在EtOH (5毫升）中之溶液内’添加異氰酸基三曱基矽烷 (7.9毫克，0.07毫莫耳）。將混合物攪拌過夜。於減壓下移除 溶劑。將殘留物以MeOH (3毫升）稀釋，並過濾。使濾液於 HPLC上純化（以〇.〇5%NH4〇H呈鹼性），而得標題化合物，為 白色固體（15.0 毫克 ’ 64%)。W-NMR (400MHz, DMSO-d6) (5 ppm 9.31 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.17 (d5 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 150093 -117- 201113284 3.44-3.38 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18-2.17 (m, 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 450, tR= 4.38 分鐘。 實例22 (Ε)·1-(1·(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-6-基）乙酮 〇-甲基肟
6-溴-N2-(嗤啉-6-基甲基)》比畊-2,3-二胺(22.1) 將喹啉-6-基曱胺（3.6克，22.76毫莫耳）、3,5-二溴基吡畊_2_ 胺（5.75克’ 22.76毫莫耳）及三乙胺（4.61克，45.5毫莫耳）之混 合物於13CTC下以微波照射加熱5小時。將反應混合物以 CHjCl2與水稀釋，並分離有機層，以水溶液洗滌，以 SO*脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化，使用EtOAc :己烷，提供6.93克（92%)標題化合 物。LCMS (方法 A) : [MH]+= 330, tR= 4.89 分鐘。 6_((6-溴基-1H-[1，2,3]三唑并丨4,5_b]吼畊小基）曱基）啥啉(22·2) 於6-、;臭-N2-(喹啉-6-基曱基）吼畊_2,3_二胺（6.55克，19.84毫莫 耳）在醋酸（15毫升）中之溶液内，添加亞硝酸鈉（2 74克，39 7 毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，使 ’谷液濃縮。以NaHC03 (水溶液）使殘留物溶解，並以DCM萃 取°將有機層以ΝΗαΐ(水溶液）洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 150093 -118· 201113284 過濾，在真空中濃縮，及藉管柱層析純化，使用Et0Ac:己 烧’提供 3.35 克（47%)標題化合物。1 (4〇〇MHz，DMS〇_d6) δ ppm 9.05 (s5 1H), 8.89 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd，1H)，7.53 (dd，1H)，6.19 (s，2H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 343, tR= 2.Π 分鐘。 6-((6-(1-乙氧基乙烯基）_ih-[1，2,3]三唑并丨4,5_b】吡畊4·基）甲基） 喹啉(22.3) 於6-((6-溴基-1H-[1，2,3]三唑并[4,5仲比畊-1-基）甲基）喧啉（2.50 克，5.86毫莫耳）在DMF (20毫升）中之經脫氣溶液内，添加 Pd(Ph3 P)4 (0.542克’ 0.469毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌2〇分 鐘’然後添加三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷(2 117克，5 86毫 莫耳）。將混合物在100°C下加熱，直到LC-MS顯示反應已完 成為止。使反應混合物經過矽藻土過濾，並將濾液以水洗 滌，以Nas SO#脫水乾燥，及濃縮。使所形成之粗產物藉管 柱層析純化’使用梯度液己烷：EtOAc，獲得1.2克（62%)標 題化合物。iH-NMR (400MHz，CDC13) 3 PPm 9.19 (s，1H)，8.94 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.61 (d，1H)，4.61 (d, 1H)，4.05 (q, 2H)，1.51 (t, 3H)· LCMS (方法 B) : [MH]+ = 360, tR= 2.40 分鐘。 1-(1-(喧淋-6-基曱基）-1Η-[1，2,3】三唾并[4,5-b]吨畊-6-基）乙酮（22.4) 於6-((6-(1-乙氧基乙烯基）-iH-[l，2,3]三唑并[4,5-b]。比畊-1-基） 甲基）啥琳（150毫克，0.451毫莫耳）在醋酸中之溶液内，添加 3N HC1 (0.1毫升）。在室溫下攪拌2小時後，於減壓下移除溶 劑。將殘留物以水稀釋，並以NaHC〇3水溶液將其pH值調整 150093 -119· 201113284 至鹼性，及以DCM萃取。將合併之有機層以NaHC〇3 (水溶液） 與鹽水洗滌’以Nas SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化，而得131毫克（91%)標題化合物’ 為黃色固體。W-NMR (400MHz，CDC13) (5 PPm 9.45 (s，1H)，8.95 (d， 1H), 8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.75 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 305, tR= 2.95 分鐘。 (E)-l-(l-(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1，2,3】三唑并[4,5-b】>*比畊~6-基）乙酮 〇-甲基肟（實例22) 於1-(1-(喹啉-6-基曱基）-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b]。比畊-6-基）乙 酮（6.3毫克，0.021毫莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液内，添加 〇-曱基羥胺鹽酸鹽（16_7毫克，0.20毫莫耳），接著添加三乙 胺，以調整pH至5〜6。將反應混合物於3〇°C下擾拌3小時。 在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於DCM中。將所形成之 溶液以NaHC〇3溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使粗產物藉製備型HPLC純化，而得5.3 毫克（69%)標題化合物。1H-NMR (400MHz, CD3 C1) <5 ppm 9.67 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.16 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H)，4.14 (s, 3H)，2.38 (s，3H)_ LCMS (方法 A) : _+= 334, tR= 5.02分鐘。 實例23 (E)-l-(H喹啉-6-基甲基）-1Η·[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-6-基）乙酮 0-2-羥乙基肟 150093 • 120- 201113284
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 21%產率’製自1-(1-(喹啉-6·基甲基”职丨以]三唑并[4,5_b]ti比畊 -6-基）乙酮（22.4)與 2-(胺氧基）乙醇。ih-NMR (400MHz，CD2C12) (5 ppm 9.40 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 364, tR= 4.28 分鐘。 實例24 1-(1-(^啉-6-基甲基)_ιη·[1，2,3】三唑并[4,5-b]吡畊-6_基）乙鲷砖
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 72%產率，製自ι_(1_(嗤啉_6_基曱基wH-ny三唑并[4,5_b]。比畊 -6-基）乙酮（22.4)與羥胺鹽酸鹽。1H-NMR (4〇OMHz，DMSO-d6 )，（5 ppm 9.31 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd，1H)，6.20 (s，2H)，2,27 (s，3H)。 實例25 (E)-HH喹啉-6-基甲基）-1Η-丨1，2,31三唑并[4,5-b】”比畊冬基）乙嗣 〇·乙基两
150093 -121· 201113284 標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 61%產率，製自1-(1-(喹啉-6-基甲基）-111-[1，2,3]三唑并[4,5_b]l^ „井 -6-基）乙酮（22.4)與0-乙基羥基胺鹽酸鹽。1H-NMR (；400ΜΪΙζ， DMSO-d6), (5 ppm 9.31 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (t, 3取！^]\^(方法3):[1^11]+=348，屯=2.59分鐘。
實例26A (E)-l-(H喹啉-6-基甲基)-1Η·[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡畊冬基）乙酮 0-1,3-二羥丙-2-基肟 Μ
標題化合物係使用如實例22與實例7Α合成中所述之相 同程序，以54%產率，製自1-(1-(喹啉-6-基甲基）-lH-[l，2,3]三唑 并[4,5-b]°比畊-6-基）乙酮（22.4)與2-(胺氧基）丙烷-1,3-二醇（中間 物 B)。1H-NMR (400MHz，CD3OD)，δ ppm 9.40 (s，1H), 8.86 (dd，1H)， 8.38 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.87 (d，4H)，2.42 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 394, tR= 1_86 分 鐘。
實例26B (E)-l-(l-(喧琳-6_基甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]nb 畊-6-基）乙酮 0-2,3·二羥基丙基肟 150093 •122- 201113284
標題化合物係使用如實例22與實例7B合成中所述之相 同程序，以40%產率，製自ι_(ι_(喹啉各基甲基）4^12,3]三唑 并[4,5-b]吼畊-6-基）乙酮（22.4)與（3-(胺氧基）丙烷-1，2-二醇）（中 間物 B)。1H-NMR (400MHz，CD3 OD) 5 ppm 9.40 (s，1H), 8.86 (m, 1H)， 8.38 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (dd5 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m，1H)，4.01 (m, 1H)，3.63 (m，2H), 2.41 (s, 3H). LCMS (方 法 B) : [MH]+= 394, tR= 1.96 分鐘。 實例27 (E)-l-(l-(喹啉-6-基甲基）_1Η·[1，2,3]三唑并[4,5-b]吼畊各基）乙酮 〇-苄基肟 κι
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 43%產率，製自1-(1-(喹啉-6-基曱基）-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5七]。比井 -6-基）乙酮（22.4)與0-苄基經胺（中間物Η)。1H-NMR (400MHz, CDC13), (5 ppm 9.43 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.91 (s5 1H), 7.83 (d，1H)，7.42 (m，6H)，6.10 (s，2H)，5.36 (s，2H)，2.40 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 410, tR= 5.94 分鐘。 實例28 150093 -123- 201113284 (E)-l-(l-(喹啉-6-基甲基）-1Η_[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啡_6·基）乙明 0-4-甲氧基苄基肟 Μ
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 37%產率，製自1-(1-(喹啉基曱基三唑并[4,5七]吡畊 -6-基）乙酮（22.4)與0-(4-甲氧基苄基）經胺（中間物G)。丨H NMR (400MHz, CDC13), 5 ppm 9.44 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd5 1H), 7.44 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.28 (s，2H)，3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), LCMS (方法 A): [MH]+= 440 tR= 5 94 實例29 (E)-l-(l-(啥琳-6-基甲基）-lH-[l，2,3】三唑并[4,5-b]吡畊-6-基）乙酮 Ο-六氫吡啶-4-基肟 Μ
於1-(1-(喹啉-6-基甲基三唑并[4,5_b]D比畊_6_基）乙 酮（22.4) (40毫克，0.131毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液内， 添加4-(胺氧基曱基）六氫σ比啶小羧酸第三丁酯（中間物幻 (19.7毫克，0.329毫莫耳）。逐滴添加醋酸，以調整ρΗ至5〜6。 將反應混合物於30t下攪拌20小時。在真空_移除溶劑， 並使殘留物溶於DCM (5毫升）中，接著添加TFA (〇 2毫升）。 150093 -124- 201113284 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後於真空中濃縮，而 得粗產物，使其藉管柱層析純化，而得11毫克（16%)標題化 合物。W-NMR (400MHz，CDC13)，δ ppm 9.45 (s，1H)，8·93 (m，1H)， 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS (方法 B) ·· [MH]+ = 403, tR= 1.59 分鐘。 實例30 (E)-l-(l-(啥琳-6-基曱基）-1Η·丨1，2,3]三吐并丨4,5-b】e比呼~6-基）乙酮 〇-六氫吡啶-4-基曱基肟
標題化合物係使用如實例29合成中所述之相同程序，以 15%產率’製自1-(1-(啥琳-6-基曱基）-1Η-[1，2,3]三0圭并[4,5七]°比11 井 -6-基）乙酮（22.4)與4-(胺氧基甲基）六氩〇比咬小叛酸第三·丁酯 (中間物 J)。1H-NMR (400MHz，CDC13)，（5 ppm 9.43 (s, 1Η), 8.93 (m， 1H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.80 (d, 2H)，1.37(q，2H).LCMS(方法 A): [MH]+ = 417，tR=1.66 分鐘。 實例31 (E)-2-(l-(l-(喹啉-6-基甲基）-1Η-丨1，2,3]三唑并丨4,5-b丨吡喷-6-基）亞 乙基胺氧基)醋酸甲酯 150093 -125- 201113284
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 31%產率，製自ι_(ι_(喹啉_6_基曱基）_1H_[12,3]三唑并[4,5仲比畊 -6-基）乙酮（22.4)與2-(胺氧基）醋酸曱酯（中間物κ)。！ h_nmr (400MHz, CD3OD), δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s，3H).LCMS(方法B): [MH]+=392,tR =2.16 分鐘。 實例32 (E)-2-(l-(l-(喹啉·6-基曱基）-lH-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-6-基）亞 乙基胺氧基）乙醯胺
於（E)-2-(l-(l-(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吼畊-6-基）亞乙基胺氧基）醋酸甲酯（實例31) (70毫克，0.179毫莫耳） 之溶液中，添加氨（2N，0.268毫升，0.537毫莫耳）。將反應 物於回流下加熱12小時。使反應混合物在真空中濃縮，而 得粗產物，使其藉製備型HPLC純化，而得9毫克（16%)標題 化合物。1H-NMR (400MHz，DMS0-d6+D20) 5 ppm 9.32 (s，1H)，8.88 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (br, 2H), 6.20 (s，2H)，4.67 (s，2H)，2.27 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 377, tR = 150093 -126- 201113284 1.06分鐘。 實例33 (E)-l-(l-(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5七】吡畊各基）乙_ 0-2-經基-2-甲基丙基將
U
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 85%產率’製自1-(1-(喹啉-6-基曱基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5七]»比啡 -6-基）乙酮（22.4)與 1-(胺氧基）-2-曱基丙-2_醇。1 H-NMR (400MHz， DMSO-d6) (5 ppm 9.29 (s, 1H), 8.89 (d5 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)，1.17(s，6H).LCMS (方法B): [MH]+ = 392，tR=2.38 分鐘。 實例34 (E)-l-(l-(啥琳-6-基甲基)-1Η-【1，2,3】三嗤并【4,5-b]°tti味-6-基）乙鋼 0-2-胺基乙基肟
(Ε)·2-(2-(1-(1-(啥淋-6-基甲基）-1Η-丨 1，2,3]三峻并[4,5-b】elfc _ -6-基） 亞乙基-胺氧基）乙基）異吲哚啉-1,3-二酮(34.1) 於（E)-l-(l-(喹琳-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三嗤并[4,5-b]eitp井-6-基） 乙酮0-2-羥乙基肟（實例23) (200毫克，0.55毫莫耳）在THF (10 150093 -127- 201113284 毫升）中之溶液内’相繼添加三苯膦（144毫克，0.55毫莫 耳）、異吲哚啉-1，3-二酮（81毫克，0.55毫莫耳）及（E)-重氮烯 -1’一羧酸二異丙酯（in毫克，〇 55毫莫耳）。將混合物在室 溫下攪拌48小時，並於真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化’而得120毫克（42%)標題化合物。1H-NMR (4〇〇MHz，DMSO_ d6) (5 ppm 8.90 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.97 (t，2H)，2.20 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+ = 493, tR= 2.52 分鐘。 (喹啉-6-基甲基）-m-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啼各基）乙酮 0-2-胺基乙基肟（實例34) 於（E)-2-(2-(l-(l-(〇f啉_6_基曱基唑并[4,5仲比畊·6_ 基）亞乙基胺氧基）乙基）異°引α朵琳-1,3-二酮（7〇毫克，〇·ι42毫莫 耳）在MeOH (10毫升）中之溶液内，添加肼單水合物（35 6毫 克’ 0.711毫莫耳）。將溶液於回流下加熱3〇小時，並在真空 中濃縮。使粗製物藉管柱層析純化，而得19毫克（37%)標題 化合物。iH-NMR (400MHz，DMSO-d6+D2〇)占 ppm 9.35 (s, 1H)，8 98 (s，1H)，8.35 (d，1H)，8.02 (s，1H)，8.01 (d，1H)，7.81 (d，1H)，7.53 (m, 1H)， 6.20 (s，2H)，4.47 (s，2H)，3.22 (s，2H)，2.34 (s，3H)· LCMS (方法 B): [MH]+=363, tR= 1.57 分鐘。 實例35 (R,E)小(1-(啥淋-6·基甲基HH-H3]三唑并[4 5_b】咕畊各基）乙 酮0-四氫吡咯-3_基肟 150093 •128· 201113284
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 60%產率，製自丨_(1_(啥啉_6_基曱基三唑并[4,5_b]吡畊 -6-基）乙酮（22.4) (25毫克，0.082毫莫耳）與（R)-〇-(四氫吡咯_3_ 基）羥胺二鹽酸鹽。1H-NMR (400MHz，CDC13) <5 ppm 9.41 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (111，211).10^(方法叫：1>111]+=389,4=1.17分鐘。 實例36 (E)-l-(l-(喹啉-6-基曱基）-1Η-丨1,2,3]三唑并【4,5-b]吡畊_6_基）乙嗣 0-1-經丙-2-基將
XI
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 90%產率’製自1-(1-(〇奎。林-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三嗤并[4,5-b]n比井 -6-基）乙酮（22·4)與2-(胺氧基）丙-1-醇鹽酸鹽（中間物q)。 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.61 (m, 1H) 3.85 (m，2H), 2.41 (s，3H)，2.00 (s，1H)，1.38 (d，3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 378, tR =1.96 分鐘。
實例37A 150093 -129- 201113284 (E)-2-(l-(l-(喹啉各基甲基）_1Η·[1，2,3]三唑并[4,5-b]。比畊-6-基）亞 乙基胺氧基）乙基胺基曱酸甲酯
於（E)-l-(l-(喹啉-6-基甲基）-lH-[l，2,3]三唑并[4,5仲比_ _6_基） 乙酮0-2-胺基乙基肟（實例34) (6毫克，0.017毫莫耳）在DCM (5 宅升）中之溶液内’添加氣曱酸曱酯（2.66毫克，0.028毫莫耳） 與二乙胺（3.35毫克，0.033毫莫耳）。將混合物在室溫下搜拌 10小時。於濃縮後’使粗製物在矽膠上藉層析純化，而得 3_4 毫克（46%)標題化合物。1H-NMR (4〇〇MHz，CDC13)占 ppm 9.41 (s，1H)，8.93 (s，1H)，8.14 (dd，2H)，7.92 (s，1H)，7.84 (dd，1H)，7.44 (m，1H), 6.12 (s5 2H), 4.42 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS (方法B): [MH]+ = 421，tR=1.95 分鐘。
實例37B (Ε)-1-(2·(1-(1_(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并【4,5七】《比喷各基） 亞乙基胺氧基）乙基)脲
於（E)-l-(l-(喹啉-6-基曱基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5七]。比畊-6-基） 乙酮0冬胺基乙基肟（實例34) (15毫克，0.041毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加異氰酸三甲基石夕貌酯（19.07毫克， 150093 -130- 201113284 0.166毫莫耳）。將混合物攪拌24小時。於濃縮後，使粗產物 在矽膠上藉層析純化，而得11.6毫克（69%)標題化合物^1^!-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 6.05 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.27 (t, 2H)，3.35 (m, 2H), 2.32 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+ = 406, tR= 1.91 分鐘。 實例38 (E)-l-(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-bl吡畊-6-甲醛0-2-羥 乙基肟
6-((6-乙烯基-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-1-基）甲基）喹啉（38.1) 於6-((6-漠基-1H-[1，2,3]三坐并[4,5-b]D比σ井-1-基）曱基）喧琳 (22.2) (1.2克，3.52毫莫耳）在DMF (10毫升）中之經脫氣溶液 内’添加Pd(PPh3)4(610毫克’ 0.528毫莫耳）。將溶液搜拌20 分鐘，然後添加三丁基（乙烯基）錫烷（1_227克，3.87毫莫耳）。 將反應混合物在120°C下加熱5小時。添加NH4C1水溶液，以 使反應淬滅，接著添加EtO Ac。使混合物經過矽藻土過渡， 並將渡液以飽和NaHC〇3與NH4 C1溶液洗蘇。分離有機層，以 Na】SO4脫水乾燥’及農縮，而得粗產物，使其在石夕膠上以 Analogix系統純化（己烷：Et0Ac)，而得21〇毫克（2〇%)標題化 150093 201113284 合物。LCMS(方法 B): [MH]+ = 288 tR=2〇5 分鐘。 1-(啥琳·6_基甲基)-1Η·[1，2,3】三唑并[4,5钟比畊各甲醛(38 2) 於6-((6-乙烯基_1H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]«比畊-1-基）甲基）喹啉 (100毫克，0.347毫莫耳）與2,6_二曱基π比啶（74 3毫克，〇剔毫 莫耳）之混合物中，添加氧化餓（VIII)(297毫克，1 387毫莫耳） 在水（1·333毫升）中之溶液，接著添加過碘酸鈉（88毫克，6.94 微莫耳）在1,4-二氧陸園（4毫升）中之溶液。將反應混合物在 室溫下攪拌ίο小時。於真空中移除溶劑，並添加DCM，以 稀釋殘留物。將所形成之溶液以飽和NaHC03溶液、Nh4C1 及鹽水洗滌。分離有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮， 而知粗產物’使其在石夕膠上以Anal〇gix系統純化（己烧：
EtOAc) ’而得45毫克（43%)標題化合物。LCMS (方法B): [MH]+ = 291，tR = 1.00 分鐘。 (E)-l-(喹啉-6-基甲基）-0^,2,3]三唑并[4 5_b]吡畊_6·甲醛〇 2羥 乙基肟（實例38) 標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 45%產率’製自μ(啥啉_6_基甲基三唑并[4,5仲比畊各 曱酸與2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽。1 H_NMR (4〇〇MHz, CE^ 〇D)，占 ppm 9.27 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d5 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.87 (t, 2H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 350, tR= 1.94 分鐘。 實例39 (實例39-R，實例39-S) (Ε)·1-(3-(1·(6-氟基-1-甲基_1H-吲唑_5_基）乙基)味唑并[12七]塔呼 -6-基）乙鲷0-2-羥乙基肟 150093 -132- 201113284
1-(6-氣基味唾并丨1>b】嗒畊_3_基)+(6•氟基q•甲基m吲唑·5_ 基）乙醇(39.1) 於5-';臭基-6-氟基小曱基_1H-吲唑（中間物L) (1 _克，7 86毫 莫耳）在THF (79毫升）中之溶液内，在_10(rc下，逐滴添加 n-BuLi (5.40毫升’ 8_64毫莫耳）。於-loot：下攪拌1小時後，逐 滴添加1-(6-氯基咪唑并[1，2七]塔畊-3-基）乙酮（中間物M) (1.691 克’ 8.64毫莫耳）在thF (20毫升）中之溶液。將反應溶液再攪 拌2小時’並以NH4 C1 (水溶液）使反應淬滅。將所形成之混 合物以EtOAc萃取。將合併之有機層以Nh4C1 (水溶液）洗滌， 以Naz SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，使其 藉管柱層析純化（己烧：EtOAc)，以34%產率獲得標題化合 物。LCMS (方法B): [MH]+=346,tR=2.14 分鐘。 6-氣基-3-(1-(6-氣基-1-甲基-lH-e5丨嗤-5-基）已基）味嗤并[i，2-b]塔 畊(39.2) 將1-(6-氣基咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(6-氟基-1-曱基-1H-。引 唑-5-基）乙醇（1.1克，3.18毫莫耳）、二碘（2.019克，7.95毫莫耳） 及次膦酸(0.840克，12.73毫莫耳）在醋酸（1〇毫升）中之混合物 於120°C下加熱5小時。於冷卻後’使反應混合物在真空中 150093 -133- 201113284 濃縮。以水使殘留物溶解，並以NaOH水溶液調整至pH 8。 然後，將混合物以DCM萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物以管柱層析純化(MeOH: EtOAc)，而得9〇〇毫克（60%) 標題化合物。LCMS(方法B): [MH]+=330，tR=2.59分鐘。 6-(1-乙氧基乙稀基)-3-(1-(6-氣基-1-甲基-iU-〇5丨嗤-5-基）乙基）味 唑并丨l，2-b]嗒畊(39.3) 於6-氣基-3-(1-(6-氟基-1-曱基引嗤-5-基）乙基）σ米唾并[ι,2_ b]嗒畊（900毫克，1.910毫莫耳）在DMF (8毫升）中之溶液内， 添加Pd(Ph3P)4 (221毫克，0.191毫莫耳）^將混合物攪拌分 鐘，並添加三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（784毫克，21〇2毫 莫耳）。將所形成之混合物在1〇〇它下加熱，直到LC-MS顯示 反應已完成為止《使反應混合物經過矽藻土過濾，且以醚 洗滌固體。將合併之濾液以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，使用梯度液己烷： EtOAc，獲得450毫克（52%)標題化合物。 1-(3-(1-(6-氟基-1-甲基_1H•吲唑_5_基）乙基）咪唑并丨12七】嗒畊-卜 基）乙酮（39.4) 於6-(1-乙氧基乙烯基）_3_(1_(6_氟基小甲基-ijj吲唑基）乙 基哺唑并[1，2七]嗒畊（450毫克，0.985毫莫耳）在醋酸(8毫升） 中之溶液内，添加3NHC1(a5毫升）。將此溶液在室溫下攪 拌2小時，並於減壓下移除溶劑。將殘留物以水稀釋，且以 NaHC〇3水溶液將其ρΗ值調整至鹼性，及以dcm萃取。將有 機層以NaHOM水溶液）與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及在真工中，辰縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得3⑻毫克 150093 •134- 201113284 (81%)標題化合物’為黃色固體。LCMS(方法B): [mh]+=338, tR= 2.49 分鐘。 (Ε)-1-(3-(1-(6·氟基-1-甲基_1H吲唑_5_基）乙基）咪唑并[12 b卜答喷 -6-基）乙酮0-2-經乙基肟（實例39,實例39_R，實例39 S) 於1-(3-(1-(6-氟基-1-曱基-1H-吲。坐_5_基）乙基）味。坐并[1，2七]。荅 畊-6-基）乙酮（100毫克，0.267毫莫耳）在曱醇（1〇毫升）中之溶 液内，添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（3〇 3毫克，〇 267毫莫耳）。 逐滴添加二乙胺’以調整pH至5〜6。將反應混合物於30〇C下 攪拌20小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於dcm中， 以NaHC〇3 (水溶液）與鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾 燥，並於真空中濃縮’而得粗產物，使其在矽膠上藉層析 純化’而得19毫克（17%)標題化合物。11^]\411(400]^112,〇]\^〇-d6) δ ppm 8.01 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.13 (s，3H), 1.76 (d，3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 397, tR= 2.50 分 鐘。對掌性分離（方法K)係提供對掌異構純化合物實例39-R 與實例39-S。 實例40 (E)-l-(3-((6-l 基-1-甲基-1Η-β§丨唾-5-基）甲基）喃吐并[l，2-b]e荅"^ -6-基）乙酮0-2-羥乙基肟 150093 •135· 201113284
6-氣基咪嗤并嗒畊_3_基）(6_氟基小甲基·1H_吲唑·5_基）甲 醇(40.1) 標題化合物係類似化合物39.1之合成，製自6-氯基咪唑并 [1，2七]嗒畊甲醛，為黃色固體。LCMS (方法B) : [MH]+= 332, tR= 2,09 分鐘。 6-氣基-3-((6-氟基·l甲基_1H_吲唑·5_基）甲基）味唑并[12_b]嗒畊 (40.2) 標題化合物係類似化合物39.2之合成，製自（6-氣基咪唑并 [1，2七]嗒畊-3-基）(6_氟基·丨·甲基·m_吲唑_5_基）曱醇為黃色固 體。LCMS (方法B): [MH]+=316 tR=256 分鐘。 6(1乙氧基乙烯基)_3_((6_氟基小甲基_1H巧丨唑_5基）甲基)咪唑 并[l，2-b]嗒啡(40.3) 標題化合物係類似化合物39·3之合成，製自6氣基_3_((6_ 氟基-1-甲基-1Η-吲唑_5_基）甲基户米唑并[^七]嗒畊。 1 (3 ((6氟基-1-甲基_mn5基）甲基）啼唑并口，2七】。答味 基）乙酮（40.4) 標題化合物係類似化合物39·4之合成，製自6(ι·乙氧基乙 烯基)-3-((6-氟基曱基_1Η令垒絲）甲基）咪嗤并[例嗒唯， 150093 -136- 201113284 為白色固體。LCMS (方法B) : [MH]+= 324, tR= 2.41分鐘。 (E)-l-(3-((6-氟基-1-甲基-1H-0弓丨吐-5-基）甲基）哺嗤并[i，2-b]»荅喷 -6-基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例40) 於1-(3-((6-氟基-1-甲基-1Η-°弓卜坐-5-基）曱基）°米。坐并[1,2七]。荅η井 -6-基）乙酮（50毫克，0.155毫莫耳）在甲醇（7毫升）中之溶液 内’添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（17.6毫克，0.155毫莫耳）。逐 滴添加三乙胺，以調整pH至5〜6。將反應混合物於3〇°c下搜 拌20小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於DCM中， 以NaHC〇3(水溶液）與鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥，及在真空中濃縮’而得粗產物，使其藉管柱層析純化， 而得 43 毫克（70%)標題化合物。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 2_28 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 383, tR= 2.45 分鐘。 實例41 (£)-1-(3-(喹琳-6-基甲基)-【1，2,4】三唑并[4,3_b]塔啫_6_基）乙酮〇_甲 基肟
賞例41 6-((6-(1-6氧基己稀基)-丨1，2,4】二嗤并[4,3七]”答味各基）曱基）啥淋 150093 •137· 201113284 (41.1) 將6-((6-氣-[U’4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基）甲基）喹啉（中間物 〇)(5〇毫克，0.169毫莫耳）與三丁基（1_乙氧基乙烯基）锡烷 (0.06毫升，0.Π8耄莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液以叫滌氣 30刀知，然後添加pd(pph3 & (9,77毫克，0.0085毫莫耳）。將所 形成之溶液在l〇〇°C下加熱3小時。以水使反應混合物淬滅， 以EtOAc萃取三次。合併有機層，以κρ溶液與鹽水洗滌， 以Naz SO#脫水乾燥。在濃縮後，將粗製物使用於下一步驟， 無需進一步純化。LCMS (方法 A): [MH]+= 332.1, tR= 4.969 分鐘。 1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[l，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊-6-基）乙鲷（41.2) 於6-((6-(1-乙氧基乙烯基三唑并[4 3七]嗒p井·3_基）甲 基）喹啉在MeOH(30毫升）中之溶液内，添加過量3NHcUg 液。將溶液在室溫下攪拌過夜，並以飽和NaHC〇3溶液中和。 蒸發有機溶劑，且以EtOAc萃取殘留物三次。合併有機層， 以鹽水洗滌，及以NaaSO4脫水乾燥。蒸發溶劑，並使粗製 物藉管柱層析純化（DCM: MeOH = 95:5)，而得標題化合物， 為黃色固體（51.3%)。LCMS (方法 B) : [MH]+= 304.1，tR= uos 分 鐘。 (E)-l-(3-(喧啉冬基甲基Hl，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6_基）乙酮〇甲 基肟（實例41) 將1-(3-(喹啉-6-基曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6_基）乙酉同 (60毫克，0.198毫莫耳）與〇-曱基羥胺（49.6毫克，0.593毫莫耳） 在MeOH(10毫升）中之溶液於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑， 並使粗製物藉HPLC純化（以0.05% TFA呈酸性，然後中和成 150093 138· 201113284 自由態鹼），而得40毫克（60.8%)標題化合物，為白色固體。 ^-NMR (400MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).LC-MS (方法B): [MH]+= 333.1，tR=2_34 分鐘。 實例42 (E)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)-【l，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊-6-基）乙酮O-乙 基肟
將1-(3-(喧琳-6-基甲基）-[1，2,4]三。坐并[4,3-b]塔畊-6-基）乙酮 (41.2) (30毫克，0.099毫莫耳）與〇-乙基羥基胺（1812毫克，〇 297 毫莫耳）在5毫升MeOH中之溶液於室溫下攪拌過夜。蒸發溶 劑，並使粗製物藉HPLC純化（以0.05% TFA呈酸性），而得15.8 毫克（46.1%)標題化合物，為白色丁fa鹽。ih_n^r (4〇〇mHz, MeOH-d4) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, 3H). LC-MS (方法 B) : _]+= 347.1.1，tR= 2.50 分鐘。 實例43 (EH-(3-(啥琳-6-基甲基）-[1，2,4】三唑并[4,3七】嗒畊_6基）乙酮〇小 羥丙-2-基肟
150093 -139- 201113284 將1-(3-(0奎°林-6-基曱基）-[1，2,4]三。坐并[4,3-b]。荅p井-6-基）乙酮 (41.2) (40毫克’ 0.132毫莫耳）與2-(胺氧基）丙-1-醇（中間物Q) (33.6毫克，0.264毫莫耳）在15毫升MeOH中之溶液於室溫下 攪拌過夜。蒸發溶劑’並使粗製物藉HPLC純化（以0.05% NH4〇H呈鹼性）’而得22毫克（44%)標題化合物，為白色固 體。1 H-NMR (400MHz，MeOH-d4) (5 ppm 8.82 (s，1H)，8.33 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (t, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 2.32 (s，3H), 1.33 (d，3H). LC-MS (方法 B) : [MH]+= 377.0, tR= 1.867 分鐘。 實例44 (E)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮0-2-羥乙基肟
將肼單水合物（3.96毫克，0.124毫莫耳）添加至2-(2_羥乙氧 基）異吲哚啉-1，3-二酮（以關於中間物B之類似程序製成） (25.6毫克’ 〇_124毫莫耳）在5毫升MeOH中之溶液内。將溶液 於回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。濾出白色沉澱物，
並添加1-(3-(啥啉-6-基曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮 (41·2) (15毫克，0.049毫莫耳）。以1NHC1溶液將此溶液之pH 值調整至5-6。然後，將反應溶液於室溫下攪拌2小時。蒸 發溶劑，並使粗製物藉HPLC純化（以0.05%TFA呈酸性），而 得8毫克（44.5%)標題化合物’為白色TFA鹽。1 H_NMR (4〇〇MHz， 150093 .140- 201113284
MeOH-d4) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (方法 B): [MH]+=363.1，tR=2.31 分鐘。 實例45 (£)-1-(3-(喧啭-6-基甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-1)]»荅畊各基）乙酮〇-1,3-二羥丙-2-基肟
標題化合物（12毫克，28.6%)係使用如實例44合成中所述 之相同程序，合成自2-(1，3-二羥丙-2-基氧基）異吲哚啉-i，3-二 酮（中間物B) (152毫克，0.643毫莫耳，異構物混合物）、肼單 水合物（14毫克’ 0.27毫莫耳）及1-(3-(喹啉-6-基曱基）-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮（41.2) (30毫克，0.11毫莫耳）。在藉 HPLC純化（以0.05% TFA呈酸性，然後中和至鹼性）後，獲得 標題化合物，為白色固體。1H-NMR (400MHz，CDC13) <5 ppm 8.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.00 (dd, 4H), 2.33 (s, 3H). LC-MS (方法B): [MH]+=393.2, tR= 1.708 分鐘。 實例46 (E)-l-(3-(喹啉-6-基曱基）-[1，2,4】三唑并[4,3-b】嗒畊>6-基）乙酮〇-2,3-二羥基丙基肟 150093 -141 - 201113284
才示《I化合物（6毫克，14.3%)係使用如實例44合成中所述之 相同程序，合成自2-(2,3-一經基丙氧基）異二氫叫丨。朵—I，]二酮 (中間物B)(152毫克，0.643毫莫耳，異構物混合物）、肼單水 合物（14毫克，〇,27毫莫耳）及1-(3-(喹。林-6-基曱基）_[ι，2,4]三唑 并[4,3-b]塔畊-6-基）乙酮（41.2) (30毫克，0.11毫莫耳）。在藉HpLC 純化（以0.05% TFA呈酸性’然後中和至驗性）後，獲得標題 化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 8.89 (d， 1H), 8.12 (d5 1H), 8.08 (d3 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.32 (s，3H). LC-MS (方法 B) : [MH]+= 393.2, tR= 1.841 分鐘。 實例47 (Ε)-1-(3·(啥琳_6-基甲基）-[l，2,4]三嗤并[4,3-b]»荅呼》6·基）乙嗣〇_ 3-(三氟甲基）苯基肟
將肼單水合物（2_6毫克，0.052毫莫耳）添加至2-(3-(三氟甲 基）苯氧基）異吲哚啉-1，3-二酮（Ogam·。1饥，2001，3人139) (19.75 毫克’ 0.064毫莫耳）在5毫升MeOH中之溶液内。將溶液於回 流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。濾出白色沉澱物，且添 加1-(3-(喹啉-6-基曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒喷-6-基）乙酮（41.2) 150093 • 142· 201113284 (15毫克，0.049毫莫耳）。以IN HC1溶液將此溶液之pH值調 整至5-6。將反應溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使 粗製物藉HPLC純化（以〇.〇5%TFA呈酸性），而得標題化合物， 為白色固體（TFA 鹽 ’ 15 毫克’65.6%)。111-1'^^(4〇〇1^[出，1^011- d4) (5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 3H), 7.91 (m, 1H)，7.60 (m，3H)，7.43 (d，1H), 4.96 (s, 2H)，2.59 (s, 3H), LC-MS (方法 E) · [MH]+ = 463.1，tR= 6·03 分鐘。 實例48 (EH-(3-(喹啉-6-基甲基Hl,2,4]三唑并[4,3-b丨嗒畊-6-基）乙酮0-苯 基肟
將肼單水合物（5.45毫克，〇·1〇9毫莫耳）添加至2-苯氧基異 吲哚啉-1,3-二酮（Orgam’cL饥，2001，从 139) (30.8 毫克，0.129 毫莫 耳）在10毫升MeOH中之溶液内。將溶液於回流下加熱2小 時’然後冷卻至室溫。據出白色沉殿物，並添加1_(3_(啥琳 -6-基曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]塔畊-6-基）乙酮（41.2) (30毫克，0.1 毫莫耳）。以IN HC1溶液將此溶液之pH值調整至5-6。然後， 將反應溶液在室溫下授拌過夜。蒸發溶劑，並使粗製物藉 HPLC純化（以0.05% TFA呈酸性），而得23毫克（59%)標題化合 物，為白色固體（TFA 鹽）。1H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 9.23 (d, 1Η), 8.68 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.40 (t，2H)，7.29 (m，2H)，7.15 (t，1H)，4.92 (s，2H)，2.56 (s，3H). LC-MS(方法 150093 -143- 201113284 Η) : [MH]+ = 395.2, tR= 2.42 分鐘。 實例49 (E)-l_(3-(喹啉冬基甲基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]«荅啡-6-基）乙酮〇_节 基肟
標題化合物係使用實例41合成中所述之相同程序，製自 1-(3-(喹啉-6-基甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮（41.2)與 〇-苄基羥胺（中間物 H)。1H-NMR (400MHz，CHC13 -山）5 ppm 8.87 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.38 (m, 6H), 5.30 (s，2H)，4.77 (s，2H)，2.32 (s，3H). LC-MS (方法 J) : [MH]+= 409.1， 2.42 分鐘。 實例50 (Ε)-1-(3·(二氟（啥啉-6-基）甲基)-[1，2,4】三唑并[4,3-b】嗒畊-6-基）乙 酮0-2-羥乙基肟
1-(3-(二氟（啥啉-6-基）甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊-6-基）乙酮 (50.1) 標題化合物係使用如化合物41.2合成中所述之類似程 序，自6-((6-氯-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_3_基）二氟甲基）啥啉（中 間物R)(500毫克，L507毫莫耳）、三丁基（1_乙氧基乙烯基） 150093 201113284 錫烷(2.55毫升，7.54毫莫耳）及PdCl2(PPh3 )2(106毫克，0.151毫 莫耳）在1,4-二氧陸圜中合成，為淡黃色油（18〇毫克，30。/〇， 80% 純度）。1H-NMR (400MHz，MeOH-d4) ά ppm 9.17 (s，1H)，8.91 (d， 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (q, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 2.61 (s，3H). LCMS (方法B): [MH]+=340.1，tR=2.16 分鐘。 (E)_l-(3-(二氟（喧啉-6-基）曱基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙 酮0-2-羥乙基肟（實例50) 將1-(3-(二I (喧啉-6-基）曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b>荅。井-6-基） 乙酮（54毫克’ 0.159毫莫耳）與2-(胺氧基）乙醇（中間物S) (36.1 毫克，0.318毫莫耳）在8毫升MeOH中之溶液於室溫下攪拌過 夜。蒸發溶劑，並使殘留物在水與EtO Ac之間作分液處理。 以EtOAc萃取水層兩次。合併有機層，以鹽水洗滌，及以 Naz SO#脫水乾燥。蒸發溶劑’並使粗製物藉HpLC純化（以 0.05% NH4〇H呈鹼性），而得35毫克（55%)標題化合物，為白 色固體。1H-NMR (400MHz，MeOH-d4) <5 ppm 8.98 (d，1H)，8.52 (d， 1H)，8.43 (s，1H)，8.23 (d, 1H)，8.19 (d，lH)，8.06 (d，1H)，8.04 (d，1H)，7.66 (m，1H)，4.36 (m，2H)，3.84 (m，2H)，2.18 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 398.9, tR= 2.29 分鐘。 實例51 (實例51-R，實例51-S) (E)-l-(3-(l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-S-基）乙基）味唑并丨i，2-b]嗒 畊各基）乙酮0-2-羥乙基肟 150093 -145- 201113284
Η6·氣4唾并叫b]塔啡-3-基）邻，6_二氟+甲基刪丨嗤_5_ 基)·乙醇(51.1) 於4,6-二氟-i_曱基_1H-吲唑（中間物p) (6〇〇毫克，3 π毫莫 耳）在無水THF (2〇毫升）中之溶液内’在最下，添加㈤犯 (在己烧中之廣溶液，2·56毫升’ 4J毫莫耳）。將溶液在 此溫度下攪拌1小時’然後逐滴添加咖氣_咪唑并七]忒 基)-乙酮（中間物M)(698毫克，3·57毫莫耳）在無水丽 (10毫升）中之溶液。將所形成之溶液在此溫度下攪拌3小 時，並使其慢慢溫熱至室溫，且攪拌過夜。以水使反應混 合物淬滅，以EtOAc萃取三次。合併有機層，並以鹽水洗滌， 以NkSO4脫水乾燥。使粗製物藉急驟式層析純化（dcm : Me〇H = 95:5)，而得530毫克（41%)標題化合物，為黃色油。 !H-NMR (400MHz5 CDC13) (5 ppm 8.05 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.1 (d，1H)，6.85 (d，1H)，4.0 (s，3H)，2.3 (s，3H). LCMS (方法 b) : [MH]+ = 363.9, tR = 2· 15 分鐘。 6-氣基-3-丨l-(4,6-二氟-l-甲基-1H_吲唑_5基)乙基卜味唑并【12叫 嗒畊(51.2) 將H6-氣-咪唑并[u-b]嗒畊！基）+(#_二氟小甲基_ih•吲 150093 •146- 201113284 唑-5-基）-乙醇（530毫克，1.457毫莫耳）、碘（925毫克，3 64毫 莫耳）及次膦酸（50%，0.556毫升）在20毫升醋酸中之溶液於 ll〇°C下加熱2小時。蒸發溶劑’並使殘留物溶於水中，以 飽和NaHC〇3溶液中和，及以DCM萃取三次。合併有機層， 並以鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥。然後蒸發溶劑，且使 粗製物藉急驟式層析純化（己烷：EtOAc = 1:2)，而得標題化 合物’為淡黃色固體（320毫克，612〇/〇)。111以1^(4001^2，]^〇私 d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s5 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.1 (q，1H)，4.0 (s，3H)，1.92 (d，3H)· LCMS (方法 B) : [MH]+= 347.9, tR= 2.69分鐘。 3-[l-(4,6-二氟-1-甲基_1H-吲唑-5-基)-乙基】-6-(1-乙氧基乙烯基)_ 咪唑并[1,2-b]嗒喷(51.3) 將6-氣基-3-[l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [l，2-b]嗒畊（80毫克’ 〇.23毫莫耳）與三丁基（1_乙氧基乙烯基） 錫烷（0.234毫升，0.69毫莫耳）在15毫升DMF中之溶液以^滌 氣30分鐘’然後添加Pd(pph3)4(8〇毫克，〇〇69毫莫耳），並將 溶液於95°C下加熱過夜。在反應完成後，以水使其淬滅， 以EtOAc萃取三次。合併有機層，以κρ溶液，接著以鹽水 洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，且將粗製物（8〇毫克， 90%)使用於下一步驟，無需進一步純化。LCMS (方法c): [MH]+= 384.0, tR= 4.67 分鐘 1-(3-(1-(4,6-二氟-1·曱基_1H_吲唑_5基）乙基）咪唑并似七】嗒啡 -6-基）乙鲖（51.4) 將2笔升3N HC1溶液添加至3_[i_(4,6_二氟_丨曱基_1H吲唑 150093 -147- 201113284 基）-乙基]-6-(1-乙氧基乙烯基）♦坐并[例。答畊在毫升 MeOH中之溶液内。將反應溶液於室溫下攪拌3小時，然後 以飽和NaHC03溶液中和。蒸發溶劑，並使殘留物藉層析純 化（DCM: MeOH=l〇:1)，而得標題化合物，為黃色固體（3〇毫 克，41%卜 LCMS(方法〇·· [MH]+ = 355.9，tR=3_75 分鐘 (E)-l-(3-(l-(4,6-二氟-1-甲基-1H_吲唑_5_基）乙基）咪唑并[12七]塔 畊各基）己酮0-2-羥乙基肟（實例51，實例51_R，實例51S) 將1-(3-(1-(4,6-一 H -1-甲基-1H-0引嗤-5-基）乙基）味嗤并[1，2七] 嗒畊-6-基）乙酮（110毫克，〇·31毫莫耳）與2-(胺氧基）乙醇（中間 物S) (35.1毫克，0.31毫莫耳）在1〇毫升MeOH中之溶液於室溫 下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物在水與Et〇Ac之間作分 液處理。以EtOAc萃取水層兩次。合併有機層，以鹽水洗滌， 及以Na〗SO4脫水乾燥。蒸發溶劑，並使粗製物藉HpLC純化 (以0.05% NH4OH呈鹼性），而得55毫克（43%)標題化合物，為 白色固體。1H-NMR (400MHz，MeOH-d4) 5 ppm 8.01 (s，1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.99 (s，3H)，3.82 (m，2H)，2.17 (s，3H)，1.95 (d，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+ = 415.0, tR= 2.64分鐘。對掌性分離（方法G)係提供對掌異構純 化合物實例51-R與實例51-S。 實例52 (E)-l-(3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑_5_基）甲基）咪唑并[l，2-b]嗒畊 -6-基）乙飼0-2-經乙基肪 150093 • 148· 201113284
(6-氣基咪*并[;l，2帅答喷各基辦二敗+甲基-iHm&基） 標題化合物係使用如化合物51.1合成中所述之相同程序， 合成自（中間物P) (70毫克，0.416毫莫耳）與6氣基咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3·甲醛（中間物N)(76毫克，〇416毫莫耳），為黃色 固體（6〇 毫克，41%)。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8 〇8 (s 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) LCMS (方法 B) : [MH]+= 349.9, tR= 2.12 分鐘。 6-氣基-3-((4,6_二氟-i-甲基_1H吲唑基）甲基）味唑并[i 2外答 畊(52.2) ’ ° 標題化合物係使用如化合物51.2合成中所述之相同程序， 合成自（6-氯基咪唑并[U七]嗒畊各基）(4,6_二氟小曱基心引 唑-5-基）曱醇（500毫克，143毫莫耳）、碘（9〇7毫克，3 57毫莫 耳）及次膦酸（50%，0.55毫升），為淡黃色固體（37〇毫克， 78%)。iH-NMR (400MHz，MeOH-d4) 5 ppm 8.07 (s，1H)，8.01 (d, 1H), V.44 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (s> 3H). LCMS (方法B): [MH]+=333.9，tR=2.68 分鐘。 1_(3_((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基）甲基）咪嗤并[i，2_b]塔呼； 150093 -149- 201113284 基）乙酮（52.3) 標題化合物係使用如化合物51.3與51.4合成中所述之相 同程序，合成自6-氯基-3-((4,6-二1 -1-曱基-1Η-α弓丨唾-5-基）曱基） 咪唑并[l，2-b]嗒畊（360毫克，1.079毫莫耳）、三丁基（1-乙氧基 乙烯基）錫烷（1.095毫升，3.24毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(374毫克， 0.324毫莫耳），為淡黃色固體（350毫克，71.3%)。W-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d5 1H), 7.71 (s, 1H)，7.26 (d，1H)，4·59 (s，2H)，4.02 (s，3H), 2.74 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+=342.0，tR =2.39 分鐘。 (Ε)-1-(3·((4,6-二氟-1-甲基-1H-0弓丨嗤-5-基）甲基）味唾并【l，2-b]«荅味 -6-基）乙酮Ο:羥乙基肟（實例52) 將1-(3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基）甲基）咪唑并[1，2七]嗒 畊-6-基）乙酮（62毫克，0.136毫莫耳）與2-(胺氧基）乙醇（中間物 S) (77毫克’ 0.681毫莫耳）在3毫升MeOH與2毫升DCM中之溶 液於室溫下授拌2天。蒸發溶劑’獲得殘留物，使其藉層析 純化（DCM : MeOH 10:1)，且自MeOH再結晶，而得標題化合 物，為白色固體（32 毫克，59%)。！H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (t，2H)，4.00 (s，3H)，3.68 (m，2H)，2.29 (s，3H). LCMS (方法 E): [MH]+=401.1，tR=5.591 分鐘。 實例53 (實例53-S與實例53-R) (E)-l-(3-(l-(5,7_二氣啥啉-6-基）乙基)-丨1，2,4】三嗤并[4,3-b]嗒畊_6- 基）乙酮0-2-羥乙基肟 150093 •150· 201113284
實例53-S 實例53-R 2-(5,7-二氟喹啉-6-基)-丙酸甲酯（53.1) 於LDA(1.2M，在THF中，9.5毫升’ 11，4毫莫耳）在無水thF (30毫升）中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加（5,7-二氟喹啉-6-基）-醋酸曱酯（2.12克’ 9.5毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液。 30分鐘後，逐滴添加Mel (0.9毫升，14.2毫莫耳），並使反應 混合物自然地上升至〇°C。1小時後’藉由飽和NaHC03水溶 液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗務，以 無水Na〗S04脫水乾燥，過滤’濃縮，及藉管柱層析純化， 而得2.272克（95%)標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ¢5 ppm 8.93 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 4.29 (q，1H)，3.73 (s，3H)，1·62 (d，3H)_ LCMS (方法 A): [MH]+= 252, tR= 5.09分鐘。（5,7-二氟喹啉各基)-醋酸甲酯係 使用WO2008/144767第108頁（中間物2)中所述之方法，接著為 關於中間物12步驟1 WO2008/144767第114頁所述之方法合 成0 150093 -151 - 201113284 2-(5,7-二氟-喹啉-6-基)丙酸醯肼（53.2) 於乙醇（25毫升）中之2-(5,7-二氟-喹啉_6_基）_丙酸曱酯（2 27〇 克’ 9.57毫莫耳）内，添加肼單水合物（3毫升，96毫莫耳）， 並將反應混合物在25°C下檟;拌過夜。於減壓下移除溶劑， 且使用此殘留物，無需進一步 d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 4.23 (br s，2H)，4.08 (q，1H), 1.51 (d，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 252, tR = 3.82分鐘。 6-[l-(6-氣-【1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(53.3) 將2-(5,7-二氟-喧琳-6-基）-丙酸醯肼（2.404克，9,404毫莫耳） 與3,6-二氣嗒畊（2.138克，14.35毫莫耳）在丁 -1-醇（6〇毫升）中 之溶液’於135°C下’在密封管中攪拌過夜。於減壓下移除 溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化，而得1 476克（45%，歷 經兩個步驟）標題化合物’為淡黃色固體。1 h_nmr(4〇〇MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.93 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (dd，1H)，7.05 (d，1H)，5.26 (q, 1H)，2，13 (d，1H). LCMS (方法八）： [MH]+ = 346, tR= 5.00 分鐘。 6-{l-[6-(l-乙氧基乙烯基三唑并[4,3_b]嗒畊_3基卜乙基卜 5,7-二氟-喹啉(53.4) 將6-[l-(6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟-唾 琳（1.500克，4.34毫莫耳）在二氧陸圜（60毫升）中之溶液以氬 滌氣3分鐘’接著相繼添加三丁基_(1_乙氧基乙烯基）_錫烷 (2.2毫升，6.51毫莫耳）與Pdcl2(PPh3)2(15〇毫克，〇21毫莫耳）。 將混合物以氬再務氣半分鐘。將反應混合物在8〇_85°ς及氬 150093 -152- 201113284 氣下搜拌6小時。LC/MS顯示反應已完成。將反應混合物以 EtOAc稀釋，以kf水溶液（2χ25毫升）、水及鹽水連續洗滌。 使有機相以無水Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，而得粗製標題化 合物’使用之而無需進一步純化。LCMS (方法A): [MH]+= 382, tR= 5.05 分鐘。 1-{3-[1-(5,7-二氟-噎啉_6_基)_乙基卜[1，2,4]三唑并【43_叫嗒畊_6_基}_ 乙酮（53.5) 使得自前一步驟之粗製乙氧基乙烯基^[丨又^三 吐并[4,3-b]塔畊-3-基]-乙基}_5,7-二I -啥啉溶於HOAc (50毫升） 中’添加3N HC1水溶液（5毫升）。將反應混合物在室溫下授 拌過夜。LC/MS顯示反應已完成。於減壓下移除溶劑。添加 EtOAc，並慢慢添加冷iNNaOH水溶液，直到pH 8-9為止。以 EtOAc萃取混合物，且使合併之有機層以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，濃縮’及藉管柱層析純化，而得10克（65%，歷 經兩個步驟）標題化合物，為白色固體。1 H_NMR (4〇〇MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.92 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.32 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (d, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 354, tR= 4.42 分鐘。 (E)-l-(3-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-[1，2,4】三唑并[4,3-b】嗒畊-6- 基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例幻） 於 1-{3-[1-(5,7-二氟-噎啉-6-基）-乙基]_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊 -6-基}-乙酮（4.2克，11.9毫莫耳）在甲醇（250毫升）中之懸浮液 内’添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（中間物s) (2 7〇克，23 8毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。LC_MS顯示反應已完成。 150093 •153· 201113284 .慢慢添加INNaOH水溶液，直到PH 8-9為止。使混合物濃縮， 以EtOAc萃取，以水與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2S〇4脫 水乾燥，過濾’濃縮，及藉梯度液管柱層析純化（Et〇Ac :己 炫=2:1 ’ 然後為 100% EtOAc，接著為 MeOH : EtOAc = 1:12 作為 溶離劑）’而得4.8克（98%)標題化合物，為白色固體。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (dd, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64- 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (dd，2H)，2.02 (d，3H), 1.88 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 413, tR = 5.09分鐘。 (E)-l-(3-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮Ο-2-羥乙基肟（實例53-S與實例53-R) 標題化合物係藉由外消旋混合物（E)-l-(3-(l-(5,7-二氟喹啉 -6-基）乙基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基）乙酮0-2-羥乙基肟 (4_2克）使用方法I之分離而獲得。關於實例53-S (1.5克）之數 據：1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d，1H), 8.44 (d，1H)，8.25 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H)，3,62 (dd，2H)，2.02 (d，3H)，1.88 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 413, tR= 5_09分鐘。關於實例53-R (1.6克）之數據：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64- 7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (dd，2H)，2.02 (d，3H)，1.88 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 413, tR = 5.09分鐘。 實例54 (E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6_基）甲基)-丨1，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊_6-基） 150093 -154- 201113284 乙酮0-2-羥乙基肟
標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製 成。1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6) 6 ppm 9.00 (d，1H), 8.50 (d，1H)，8.27 (d, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 4.78 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 3.69 (t, 211)，2.20(8，犯)丄(：廳（方法八）：[河11]+=399,4=4.86分鐘。 實例55 (Ε)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基)_丨1,2,4】三唑并丨4,3-b】嗒畊-6-基） 乙酮0-2-氟基乙基肟
實例S4 實例S5 於（E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒口井 -6-基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例54) (20毫克，0.05毫莫耳）在無 水DCM (4毫升）中之溶液内，在〇°c下，添加雙_(2-甲氧基乙 基）胺基三氟化硫（在曱苯中之3.2M溶液，0.13毫升，〇.4毫莫 耳）。將反應混合物於0°C下攪拌1小時，然後在35°C下過夜。 LC-MS顯示反應已完成，並添加5毫升飽和NaHC03溶液。以 DCM萃取混合物；使有機相以Naz SO#脫水乾燥，過濾、，濃 縮，及藉管柱層析純化，而得6.8毫克（34%)標題化合物，為 白色固體。iH-NMR (400MHz，CDC13) δ ppm 8.95 (dd，1H)，8.41 (dd 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.78 150093 -155- 201113284 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 401，tR= 5.44 分鐘。 實例56 (£)-1_(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基)-[1,2,4]三唑并[4,3-1>]嗒畊+基） 乙酮0-3-羥丙基肟
標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製成。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (dd, 1H)} 8.49 (dd, 1H), 8 26 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.32 (t 2H), 3.48-3.53 (m, 2H)，2.18 (s，3H)，1.80-1.88 (m, 2H). LCMS (方法 A): [MH]+ = 413，tR=5.21 分鐘。 實例57 (E)-l-(3-((7-氟基喹啉-6-基）甲基）-[1，2,4】三唑并[4,3-b]嗒啡_6_基） 乙酮0-2·羥乙基肟
標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製成。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.89 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d 1H), 8.06 (d5 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.77 (s, 3H), 3.68-3 70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (方法 A) . [MH]+= 381，1；r= 4.66 分鐘。 實例58 150093 -156- 201113284 (E)-l-(3-((5-氟基喹啉-6·基）甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒唯_6•基） 乙嗣0-2·經乙基將
OH 標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同裎序製成。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.95 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (t? 2H), 4.09 (s br, 1H)，3.68-3.69 (m，2H)，2_23 (s，3H). LCMS (方法 a) : [MH]+ = 381，5·05 分鐘。 實例59 (E)-l-(3-(l-(啥淋_6_基）環丙基)-[1，2,4】三嗅并[4,3-b]塔呼-6-基）己 酮0-乙基肟
1-(喹啉-6-基)環丙烷羧睃甲酯（59.1) 於氮氣及-78°C下’將LDA (在曱笨中之i.8M溶液，14.8毫 升’ 26.6毫莫耳）逐滴添加至喹啉冬基_醋酸曱酯（214克， 10.64毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液内。3〇分鐘後， 逐滴添加1，2-二〉臭乙烧（2.40克，12.76毫莫耳），歷經3分鐘。 將所形成之混合物在室溫下擾拌1小時，然後，以飽和 150093 -157- 201113284 NH4 Cl水溶液使反應淬滅，以DCM萃取，以鹽水洗務，以 NasSO4脫水乾燥，及在減壓下蒸發》使殘留物在矽膠上藉 急驟式層析純化，以Et〇Ac/己烷梯度液溶離，而得標題化 合物’為黃色固體(463 毫克，20%)。1H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 8.91 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H)，3.65 (s，3H)，1.73-1.71 (m，2H)，1.33-1.30 (m，2H). LCMS (方法 A): [MH]+=228, tR= 4.37 分鐘。 1_(喹啉-6-基)環丙烷二胺脲(59.2) 將Η喹啉-6-基）環丙烷羧酸甲酯（513毫克，2.26毫莫耳）與 肼單水合物（3.39克，67.7毫莫耳）在5毫升曱醇中之溶液於回 流下加熱過夜。在冷卻後，於真空中移除溶劑，而得標題 化合物（513 毫克 ’ 100%)。LCMS (方法 A) : [ΜΗ]+= 228, tR= 2.88 分鐘。 6-(1-(6-氣-【1，2,4】三唑并[4,3-b卜荅畊-3-基)環丙基）啥啉(59.3) 於密封管中，裝填1-(喹啉-6-基）環丙烷二胺脲（513毫克， 2.26毫莫耳）、3,6-二氣-嗒畊（437毫克，2.93毫莫耳）及5毫升 正-丁醇。將混合物在140°C下加熱12小時。於冷卻後，在真 空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以EtOAc/曱醇梯度液溶離’而得標題化合物（196毫克， 41%)。LCMS (方法 A) : [MH]+= 322, tR = 4.38 分鐘。 1-(3-(1-(喹啉-6-基）環丙基）-[1，2,4】三唑并[4,3-b]嗒畊>6-基）乙酮 (59.4) 將6-[1-(6-氯-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啩-3-基）-環丙基]-嗜啉（3〇 毫克’ 0.093毫莫耳）、PdCL (PPh3 h (6.5毫克，0.0093毫莫耳） 150093 -158- 201113284 及二丁基（1_乙氧基乙烯基）錫烧（67毫克，0.186毫莫耳）在3 毫升1，4-二氧陸圜中之混合物於90°c及氮氣下加熱3小時。 將反應混合物以EtOAc稀釋，以KF水溶液洗滌。使有機層 以NaaSO4脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物溶 於HOAc與3N HC1中’並將此溶液在室溫下攪拌3小時。在減 壓下移除溶劑，並使殘留物溶於DCM中，以飽和NaHC〇3水 溶液與鹽水洗滌。使有機層以NasSO4脫水乾燥，過遽，及 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以 EtOAc/MeOH梯度液溶離’而得標題化合物，為黃色固體。 ^-NMR (400MHz, CDC13) <5 ppm 8.89 (dd, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.73-1.69 (m’ 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 330, tR= 4.18 分鐘。 (E)-l-(3_(l-(喹琳-6-基）環丙基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒味-6-基）乙 酮〇-乙基肟（實例59) 將1-(3-(1-(唾啉-6-基）環丙基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]。荅畊-6-基）乙 酮（30毫克’ 0·09毫莫耳）與〇-乙基-羥胺鹽酸鹽毫克，〇18 毫莫耳）在2毫升DCM中之溶液於4〇。(：下攪拌過夜。在減壓 下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以
EtOAc/甲醇梯度液浴離’而得標題化合物。1 (400MHz CDC13) (5 ppm 8.84 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.66 (s，2H)，1.27 (t’ 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 373, tR= 5.56 分鐘。 實例60 (E)-l-(3-(l-(喹琳-6-基）環丙基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙 150093 • 159- 201113284 酮0-2-羥乙基肟
將1-(3-(1-(喧琳-6·基）環丙基H1，2,4]三唑并[4 3七]嗒畊_6基）乙 酮（30毫克，0.09毫莫耳）（59.4)與2-胺氧基-乙醇鹽酸鹽（中間 物S) (14毫克，0.18鼋莫耳）在4毫升DCM與0.5毫升醋酸中之 洛液於40 C下搜拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物 於石夕膠上藉急驟式層析純化’以Et〇Ac/甲醇梯度液溶離， 而得標題化合物。1 H-NMR (400MHz，DMS0-d6) (5 ppm 8.84 (t，1H)， 8.30 (d5 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H)} 4.73 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m，2H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 389, tR= 4.55 分鐘。 實例61 (E)-2-(l-(3-(喧琳-6-基甲基)-[l，2,4]三唾并[4,3-b】。荅哨"-6-基）亞乙基 -胺氧基）乙醯胺
於微波管件中，裝填2-(1，3-二酮基異吲哚啉-2-基氧基）乙醢 胺（中間物V) (166毫克，0.76毫莫耳）、肼單水合物（34.4毫克， 0.69毫莫耳）及2毫升甲醇。將其在95°C下於微波照射下加熱 12小時。於冷卻後，藉過濾移除固體，並使溶液在減壓下 濃縮。將殘留物以曱醇稀釋，然後添加i-(3_(喹啉-6-基曱基）_ 150093 • 160- 201113284 [1，2,4]二 π坐并[4,3七]«»荅 _ -6-基）乙酿I (41.2) (32 毫克，0.105 毫莫耳） 與0.3毫升醋酸’且將混合物於40°C下攪拌過夜。在濃縮後， 使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物β 1 h_nmR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (s，2H)，2.32 (s，3H). LCMS (方法 A): [MH]+ = 376, tR= 4.02 分鐘。 實例62 (實例62-S與實例62-R) (E)_l-(3-(l-(7-氟基喹琳-6-基）乙基)-[l，2,4]三唾并[4,3_b】《荅畊·6-基） 乙酮0-2·羥乙基肟
2-(7-氟基喹啉-6-基）丙烷醯肼(62.1) 將2-(7-氟基啥。林-6-基）丙酸曱酯（756毫克，3.24毫莫耳）與肼 單水合物（1.5毫升）在甲醇（5毫升）中之溶液於5〇。〇下加熱過 夜。在冷卻後，於真空中移除溶劑，而得標題化合物（756 毫克’ 100%) ’使用之而無需進一步純化。LCMS (方法Α): [MH]+== 234, tR= 3·14 分鐘。 6-(1-(6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b】嗒畊-3-基）乙基)_7_氟基喹啉(62.2) 於密封官中，裝填2-(7-氟基喹啉_6_基）丙烷醯肼（丨丨4克， 48.9毫莫耳）、3,6-二氣荅畊（8.01克，53 8毫莫耳）及19〇毫升 150093 -161 - 201113284 正-丁醇。將混合物在14(TC下加熱12小時。於冷卻後，在真 空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以EtOAc/甲醇梯度液溶離，而得標題化合物（7.丨克，44%)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (dd} 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.17 (q, 1H), 1.88 (d, 3H).LCMS(方法 A): [MH]+=328，tR=5.00 分鐘。 1-(3-(1-(7-氟基喹啉-6-基）乙基)-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6_基）乙 輞（62.3) 將6-(1-(6-氯-[1，2,4]三吐并[4,3-b]。荅畊-3-基）乙基）-7-氣基喹啉 (100 毫克 ’ 0.305 毫莫耳）、PdCl2(PPh3 )2(21.4 毫克，0.031 毫莫 耳）及三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（22〇毫克，0.61毫莫耳） 在5毫升1，4-二氧陸圜中之混合物於9〇。(：及氮氣下加熱5小 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌。使有機層以 Naz SO4脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物溶於 HOAc與3N HC1中，並在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶 劑，並使殘留物溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液與鹽水 洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc/MeOH 梯度液溶離，而得標題化合物，為黃色固體。1 H_NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)S 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 34 (dd, 1H), 5.39 (q, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (d, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 336, tR= 4.95 分鐘。 (E)-l-(3-(l-(7-氟基啥琳-6-基）乙基)-[l，2,4]三嗤并[4,3-b]塔味-6-基） 乙酮0-2-羥乙基肟（實例63,實例62-S,實例62-R) 150093 -162- 201113284 標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製 成，為外消旋混合物。關於外消旋混合物實例63之數據： 1H-NMR (400MHz, CDC13) <5 ppm 8.88 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.93 (s, 3H)，2.24 (s, 3H：)，2.06 (d，3H). LCMS (方法 A): [MH]+= 395, tR= 4.89 分 鐘。 將此外消旋混合物之對掌異構成份以方法H分離：實例 62-S，tR=9.293 分鐘，與實例 62-R，tR= 11.519 分鐘。 實例63 (E)-l-(3-((3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）喹淋-6-基）甲基)-【1,2,4】三唑并 [4,3-b]嗒喑·6-基）乙酮0-2-羥乙基肟
2-(3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)喹啉_6_基）醋酸曱酯（ej)
將2-(3-溴基喹啉-6-基）醋酸甲酯（1.0克，3.57毫莫耳）、1-甲 基六氫吡畊（0.429克，4,28毫莫耳）、Pd2(dba)3 (65毫克，0.071 毫莫耳）、BINAP(133 毫克，0.214 毫莫耳）及 Cs2C03(1.628 克， 5.00毫莫耳）在10毫升甲苯中之溶液於i〇〇°c下加熱18小時。 於冷卻後，藉過濾移除固體，並使濾液在減壓下濃縮。使 殘留物於矽膠中藉急驟式層析純化，以EtOAc/己烷梯度液 溶離，而得599毫克（56%)標題化合物，為黃色固體。1 h-NMR 150093 -163· 201113284 (400MHz, CDC13) (5 ppm 8.77 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (s5 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.65-2.63 (m, 4H)，2.39 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 300, tR= 2·06 分鐘。 2-(3-(4-甲基六氫吼畊小基）喹啉_6_基）乙醢醯肼(63.2) 標題化合物係使用如53.2合成中所述之相同程序製成。 LCMS (方法 A) : [MH]+ = 300, tR= 1.30 分鐘。 6-((6-氣-[1，2,4】三唑并[4,3-b]嗒喑-3-基）甲基)-3-(4-甲基六氫”比呼 -1-基）喹啉(63.3) 標題化合物係使用如53.3合成中所述之相同程序製成。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.70 (Sj 2H), 3.33-3.30 (m，4H)，2.65-2.63 (m, 4H)，2.39 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 394, 4= 2.679 分鐘。 l-(3_((3-(4-甲基六氫咕畊小基）喹啉_6-基）甲基)-[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊各基）乙酮（63.4) 標題化合物係使用如53.4與53.5合成中所述之相同程序 製成。LCMS(方法 A): [MH]+ = 402，tR= 2.506 分鐘。 (E)-l-(3-((3-(4-甲基六氫啦畊-1-基）啥琳基）甲基)_[ι，2,4]三嗤并 [4,3-b】嗒畊-6-基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例63) 標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製成。 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.74 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d5 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.30 (t, 4H), 2.63 (t5 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 461，tR= 2.965 分鐘。 150093 201113284 實例64 (EH-(3-(l-(5,7-二氟喧啉-6-基）乙基)-[1，2,4]三唾并[4,3-b]嗒畊-6- 基）乙酮0-2-甲氧基乙基肟
將（E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡 -6-基）乙酮0-2-羥乙基肟（31.0毫克，0.078毫莫耳）（實例54)、 氫化鈉（6.85毫克，0171毫莫耳）及碘曱烷（221毫克，1.556毫 莫耳）在5毫升THF與0·5毫升DMF中之溶液於室溫下擾拌3 小時。藉由慢慢添加3毫升曱醇使反應淬滅。在減壓下移除 溶劑’並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/ 曱醇梯度液溶離，而得標題化合物。1{1-]^]\^(400]\4抱，〇1^〇-d6) (5 ppm 8.97 (dd, 1H), 8.45 (dd5 1H), 8.26 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.02 (d，3H)，1.88 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 427, tR= 5.50 分鐘。 實例65 (E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）甲基)-[1，2,4】三唑并【4,3-b丨嗒_冬基) 乙酮0-4-羥丁基肟
標題化合物係使用如實例53合成中所述之相同程序製成。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.93 (dd, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.98 150093 •165· 201113284 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73-1.66 (m5 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 427, tR= 4.839 分鐘。 實例66 (£)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基)-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-6-基） 乙酮0-4-氟基丁基肟
於（E)-l-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 -6-基）乙酮0-4-羥丁基肟（30毫克，0.070毫莫耳）（實例65)在4 毫升DCM中之溶液内，在-78°C下’添加雙（2-曱氧基乙基） 胺基三氟化硫（180毫克’ 0.813毫莫耳）。將混合物在此溫度 下攪拌1小時，並於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入飽和 NaHC〇3水溶液中，以DCM萃取，以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。於石夕膠上急驟式層析，以DCM/曱醇溶離， 獲得標題化合物。1 H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 8.94 (s，1H)， 8.37 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.45 (t, 1H)S 4.32 (t, 2H), 2.26 (s5 3H), 1.90-1.78 (m5 4H).LCMS(方法 A): [MH]+=429，tR=5.239 分鐘。 實例67 (Ε)-1·(6-((6-((ΕΗ-(2·羥乙氧基亞胺基）乙基)-1Η-[1，2,3】三唑并丨4,5· b]吡畊-1-基）甲基）喹啉-3-基）乙酮0-2-經乙基肟 150093 -166- 201113284
實例67 (3-演-啥琳-6-基)-甲醇(67.1) 於3_溴-喹啉各羧酸甲酯（1.09克，4毫莫耳）在THF(5()毫升） 中之經攪拌溶液内，在〇°C下，以小量分次添加LiAlH4(0.155 克’ 4毫莫耳）。將所形成之混合物於〇〇c下攪拌〇 5小時。 逐滴添加水(0.2毫升），接著為0.2毫升10% NaOH水溶液與〇.2 毫升水。移除固體，並使溶劑在真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/己烷梯度液溶離，而 得標題化合物（413 毫克，42%)。LCMS (方法 A): [MH]+= 238/240, tR = 4.453 分鐘。 2-(3-溴-喧琳-6_基甲基)異吲哚_ι，3_二嗣（67.2) 於鄰本一曱醯亞胺（281毫克’ 1.9毫莫耳）、三苯膦（5〇〇毫 克，1.9毫莫耳）在10毫升THF中之溶液内，在〇。〇下，逐滴 添加DIAD (386毫克，1.9毫莫耳），並將混合物於此溫度下攪 拌10分鐘。將（3-溴-喧啉-6-基）-曱醇（413毫克，1.7毫莫耳）以 一份添加至上述溶液_，且將所形成之溶液在室溫下攪拌 30分鐘’然後於C下加熱5小時。在冷卻後，使反應混合 150093 Ί67- 201113284 物與EtO Ac —起溶解，以水洗滌，以EtOAc萃取。使有機層 以Naz SO#脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘留物於矽 膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc/己烷梯度液溶離，而得 標題化合物。1H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 8.89 (d, 1H)，8.31 (d， 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 3H), 5.04 (s, 2H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 368/370, tR= 5.54 分鐘。 (3-溴基嗟啉-6-基）甲胺（67.3) 將2-(3-溴-啥琳-6-基甲基）-異吲哚4,3_二酮（635克，1.73毫莫 耳）在15毫升甲醇與1毫升肼單水合物中之溶液於下加 熱2小時。在冷卻後，於真空中移除溶劑，並使殘留物在矽 膠上藉急驟式層析純化，以Et0Ac/甲醇梯度液溶離，而得 標題化合物。LCMS(方法 A): [MH]+=237/239,tR = 2.795 分鐘。 6-漠-N2-((3-溴基喹啉_6-基）f基畊_2,3_二胺(67 4) 於微波管件中，裝填（3_溴基喹啉_6_基）曱胺（237毫克，ι〇
毫莫耳）、3,5-二溴基吡畊_2_胺（253毫克，i 〇毫莫耳）、DipEA (0.6毫升）及5毫升乙肖。將管件在靴下於微波照射下加 熱15小時。在冷卻i，於減壓下移除溶劑，並使殘留物在 石夕勝上藉急驟式層析純化’以DCM/甲醇梯度液溶離，而得 標題化合物。LCMS (方法E): [MH卜键魏q，^湖分鐘。 3_漠基-_·演基侧卿王㈣Μ懒啡小基）甲基）啥琳 (67.5) 於6-溪-N2-((3-演基啥琳_6_基）甲❹比„井_2,3二胺（3〇〇毫免 〇.73毫莫耳）在5毫升醋酸中之溶液内，在20t下，逐滴添 臟2 (15〇毫克’ 2. i7毫莫耳）在〇·5毫升水中之溶液。將渴 150093 -168- 201113284 物於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於 矽膠上藉急驟式層析純化，以DCM/曱醇梯度液溶離，而得 標題化合物（130 毫克，42%)。W-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8-84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.99 (s, 2H). LCMS (方法 E) : [MH]+= 421，tR= 5.50 分鐘。 1-(6-((6-乙醯基_ih-[i，2,3】三嗤并丨4,5-1)]”比呼小基）甲基）啥琳3· 基）乙鲖（67.6) 將3-漠基-6-((6-溴基_ih-[1，2,3]三唑并[4,5-b]咣畊-1-基）甲基） 喹啉（128毫克，0.305毫莫耳）、Pd(PPh3 )4(51.5毫克，〇_〇45毫莫 耳）及二丁基（丨'乙氧基乙烯基）錫烷(253毫克，〇_7〇1毫莫耳） 在5毫升DMF中之溶液於95。(：及氮氣下加熱1小時。將反應 混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌。分離有機層，以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，'及在真空中濃縮。使殘留物溶於H0Ac與3N HC1中，並在室溫下搜拌3小時。在減壓下移除溶劑，並使 殘留物溶於DCM中，以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。使 有機層以Na〗SO*脫水乾燥’過渡，及在真空中濃縮。使殘 留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以DCM/MeOH梯度液溶 離，而得標題化合物（74毫克’ 45%)，為黃色固體。1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 9.47-9.45 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). LCMS (方法 E) : [MH]+ = 347, tR= 4.503 分鐘。 (E)-l-(6-((6-((E)-l-(2-經乙氧基亞胺基）乙基)_ijj-[l,2,3]三嗤并[4,5_ b】nfc畊-1-基）甲基)喹啉-3_基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例67) 將1-(6-((6-乙酿基-1H-[1，2,3]三0坐并[4,5-b]D比井-1-基）甲基）〇查 150093 •169- 201113284 啉-3-基）乙酮（74毫克，0.213毫莫耳）與2_胺氧基_乙醇⑺毫 克，0.45毫莫耳）在5毫升甲醇與(U毫升醋酸中之溶液於4〇 °c下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並將殘留物以dcm與 曱醇稀釋。收集 >儿亂物，以DCM洗條，乾燥，以獲得標題 化合物（16毫克’ 15〇/〇) ’為白色固體。1腿繼(4〇〇顧2，應3〇_ d6) 5 ppm 9.31 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.72-3.69 (m，4H), 2_32 (s，3H)，2.29 (s，3H). LCMS (方法 E): [MH]+ =俯，tR= 4.85 分鐘。 實例68 (實例68-R，實例68-S) (E)-2-(l-(3-(l-(5,7-二氟啥琳-6-基）乙基）_丨i，2,4]三嗤并丨4,3_b】塔味 -6-基）亞乙基胺氧基）醋酸 0
1) N2H4 2) NaOH 3>化合物S3.S 中間物K川
OH 實例68 使2-(1，3-二酮基異吲哚啉基氧基）醋酸甲酯（237毫克， 1.01毫莫耳）與肼單水合物（5〇毫克，1〇毫莫耳）溶於甲醇（3 毫升）中，並在70eC下加熱2小時。在過濾後，以EtOAc洗滌 固體。使合併之溶液濃縮，且以曱醇稀釋殘留物。添加Na〇H 溶液（6N，3毫升），並將混合物於7〇。(3下攪拌2小時。使溶 液濃縮’以3N HC1酸化至pH 1，及過濾。將固體以水洗滌， 且使合併之溶液濃縮。將殘留物以DCM稀釋，然後添加酮 53.5 (40毫克’ 0.113毫莫耳）與HC1 (4N HC1在二氧陸圜中，0.7 毫升）。將其在室溫下攪拌24小時。於濃縮後，使殘留物藉 150093 -170· 201113284 製備型HPLC純化，而得21毫克（34%)標題化合物，為白色固 體。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) <5 ppm 12.90 (s，1H)，8.97 (d，1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.27 (q, 1H), 4.76 (s, 2H)，2.03 (d，3H)，1.94 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 427, tR= 2.259 分鐘。對掌性分離（方法L)係提供對掌異構純化合物實例 68-R (tR= 7.71 分鐘）與實例 68-S (tR= 9.99 分鐘）。 實例69 (Ε)-1-(1-((5,7·二氟喹啉-6-基）甲基)-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡畊-6- 基）乙酮0-2-羥乙基肟
(5,7-二氟喹啉-6-基）甲醇(69.1) 於5,7-二氟喹啉-6-甲醛（4.00克，20.71毫莫耳）在MeOH (120 毫升）中之溶液内，分次添加NaBH4 (0.79克，20.71毫莫耳）。 在攪拌15分鐘後，添加飽和NH4C1水溶液。以CH2C12(4 X 25 毫升）萃取水相。合併有機層，且以NaS04脫水乾燥。使產
物藉矽膠純化，使用己烷：EtOAc，獲得（5,7-二氟喹啉-6-基） 曱醇（3.80 克，94%)。W-NMRGOOMHaCDCIO δ ppm8.97(m，lH), 8.42 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.99 (d, 2H), 2.07 (t, 1H). LCMS 150093 • 171 - 201113284 (方法 B) : [MH]+= 196.0, tR= 1.67 分鐘 2-(5,7-二氟喹啉-6-基曱基）異吲哚啉-1,3-二酮（69.2) 將（E)-重氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯（4.72克，23.36毫莫耳）與 三苯膦（6.13克，23.36毫莫耳）在THF (100毫升）中之混合物檀 拌15分鐘，並逐滴添加（5,7-二氟喹啉-6-基）甲醇（3.80克，19.47 毫莫耳）與異吲哚啉-1，3-二酮（3.15克，21.42毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液。將反應混合物於40°C下加熱24小時。 在冷卻及蒸發後，使殘留物藉矽膠純化，使用己烷·· Et〇Ac， 以提供2-(5,7-二氟喹琳-6-基甲基）異吲哚琳-1，3-二酮（5.10克， 81%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 5.15 (s, 2H) 〇 (5,7-二氟喹啉-6-基）甲胺(69.3) 於2-(5,7-一鼠喧0林-6-基曱基）異0引0朵。林-1，3-二酮（5.1〇克， 15.73耄莫耳）在CH3 0H (150毫升）中之溶液内，添加肼單水合 物（0.50克’ 15.73毫莫耳）。將溶液在回流下加熱3小時。於 冷卻後’使混合物經過矽藻土過濾。使濾液在真空中濃縮。 添加EtO Ac ’以稀釋殘留物，過渡，及在真空中濃縮，而得 (5,7-二氟喹啉-6-基）曱胺（2.70克，88%)。111#]^11(400]\41^，€〇(：13：) (5 ppm 8.93 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.12 (s, 2H). LCMS (方法 B): [MH]+= 195.0,tR=0.17 分鐘。 6-溴-Ν2-(5,7·二氟喹啉_6_基甲基)。比畊_2,3-二胺（69.4) 將（5,7-一氟喧琳-6-基）曱胺（2.7克’ 13_9毫莫耳）、3,5-二漠基 吼畊-2-胺（2.4毫克’ 9·49毫莫耳）及三乙胺（4.8克，47.5毫莫耳） 在CH3 CN (6毫升）中之混合物，於微波照射下，在i8〇〇c下加 150093 .172- 201113284 熱40分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純 化（己烷：EtOAc)，以提供6-溴-N2-(5,7-二氟喹啉-6-基甲基）吡 畔-2,3-二胺（1.50 克，43%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.00 (d, 1Η), 8.52 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s5 1H), 6.21 (s，2H)，4.69 (d，2H). LCMS (方法 B): [MH]+= 367.9, tR= 2.36 分鐘 6-((6-溴基-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]«比畊-1-基）甲基)-5,7-二氟喹啉 (69.5) 於6-溴-N2-(5,7-二氟喹啉-6-基甲基）。比畊-2,3-二胺（1.5克，4.10 毫莫耳）在醋酸（50毫升）與水（10毫升）中之溶液内，添加亞 硝酸鈉（283毫克，4·10毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液。在室 溫下攪拌3小時後，於真空中移除溶劑，以NaHC03 (水溶液） 使殘留物溶解’以CH^Cl2萃取。將有機層以NH4C1 (水溶液） 洗滌，以Na；2 SO4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮，並藉 矽膠層析純化，使用己烷：EtOAc，以提供6-((6-漠基-1H-[1,2,3] 三唾并[4,5-b]。比畊-1-基）曱基）-5,7-二氟喹啉（1.02克，65%)。 1H-NMR (400MHz, CDC13) ¢5 ppm 8.99 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65 (d，1H)，7.49 (m，1H)，6.13 (s, 2H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 376.8, tR= 2.23 分鐘。 6-((6-(1-乙氧基乙烯基)_ih-[i，2,3]三唑并丨4,5-b]吼畊-1-基）甲基)-5,7-二氣喹啉(69.6) 於6-((6-溴基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5钟比畊-1-基）曱基）-5,7-二氟 喧琳（10毫克’ 0.03毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經脫氣溶液 内’添加Pd(Ph3 P)4 (3.1毫克，2.65微莫耳）。在搜拌20分鐘後， 添加二丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（14 4毫克，〇 〇4毫莫耳）。 150093 -173- 201113284 將反應物於100°c下加熱，直到LC_MS顯示其完成為止。使 反應混合物經過矽藻土過濾，並以醚洗滌。將過濾物以水 洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析 純化，使用己烷：EtOAc ’獲得6-((6-(1-乙氧基乙烯基）_ih-[1，2,3] 二唑并[4,5-b]°比畊-1，基）曱基）_5,7_二氟喹啉（6 〇毫克，61%)。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65 (d5 1H), 7.48 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.04 (q, 2H)，1.49 (t, 3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 369.0, tR= 2.45 分鐘。 1-(1-((5,7-二氟啥啉-6-基）甲基)-111-[1，2,3】三嗤并[4,5钟比味-6-基） 乙酮（69.7) 於6-((6-(1-乙氧基乙烯基）_ih-[1，2,3]三唑并[4,5-b]。比畊-1-基） 曱基）-5,7-二氟喹啉（6.0毫克，0.45毫莫耳）在醋酸中之溶液 内’添加3N HC1 (0.1毫升）。將溶液在室溫下攪拌2小時。於 減壓下移除溶劑。將殘留物以水稀釋，以NaHC03水溶液處 理’以DCM萃取。將有機層相繼以NaHC03(水溶液）與鹽水 洗蘇’以Na】SO4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮。使殘 留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷：醋酸乙酯，而得黃 色固體1-(1-((5,7-二氟喹啉-6-基）甲基）-111-[1，2,3]三唑并[4,5七]。比 p井-6-基）乙酮（3.5 毫克），產率 63%。LCMS (方法 B): [MH]+ = 340.9, tR= 2.09 分鐘。 (E)-l-(l-((5,7-二氟喹啉-6-基）甲基)-1Η·[1，2,3]三唑并[4,5-b]nb 喷-6-基）乙酮0-2-羥乙基肟（實例69) 於 1-(1-((5,7-二氟喹啉-6-基）曱基）-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b；K 畊 -6-基）乙酮（3.5毫克’ 0.01毫莫耳）在MeOH (1毫升）中之溶液 150093 •174· 201113284 内，添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（中間物8) (16毫克，〇〇2毫 莫耳），將溶液加熱至5〇t過夜。於真空中移除溶劑。將殘 留物以水稀釋，以NaHC〇3水溶液處理，以DCM萃取。使有 ϋ層以Na〗SO4脫水乾無’過渡，及在真空中濃縮。使粗產 物藉製備型HPLC純化’而得白色固體⑹小(1_((5,7_二氟喹啉 -6-基）甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吼畊-6-基）乙酮0-2-經乙基肟 (2.4 毫克，56%)。 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.98 (m，2H)，2.36 (s，3H), 1.96 (m，1H)_ LCMS (方法 B) : [MH]+= 399.9, tR= 2.19 分鐘。 實例70 (E)-l-(l-(啥琳-6-基甲基）-1Η-[1，2,3】三唾并[4,5-b]e比哨冬基）乙網 0-1-羥基-2-甲基丙-2-基肟 kl
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 94%產率’製自1-(1-(喹啉-6-基曱基）-m-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吼畊 -6-基）乙酮（22.4)與2-(胺氧基）-2-曱基丙-1-醇鹽酸鹽。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9.35 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s，6H). LCMS (方法 B): [MH]+= 392, tR= 2.40 分鐘。 實例71 (E)-l-(l-(喹啉-6_基曱基）-1Η-[1，2,3】三唑并[4,5_b]响畊-6-基）乙酮 150093 -175- 201113284 Ο-環氧丙烷-3-基肟
標題化合物係使用如實例22合成中所述之相同程序，以 23%產率，製自1-(1-(喹啉-6-基甲基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5七]0比$ -6-基）乙酮（22.4)與0-(環氧丙烷-3-基）經胺（中間物υ)。1 H_NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.89 (m5 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.66 (m，2H), 2.40 (s，3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 376, tR= 2.26 分鐘。 實例72 (E)-l-(l-((7-氟基啥琳-6-基）甲基）-1Η-[1，2,3]三嗤并[4,5_b】nb p井-6- 基）乙酮肟
標題化合物（68.0毫克，62%)係使用如實例15合成中所述 之相同程序，合成自1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑 并[4,5-b]吡畊-5-基]-乙酮（15.4) (100.0毫克，0.31毫莫耳）與羥胺 鹽酸鹽（43.1 毫克，0.62 毫莫耳）。W-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.49 (bs，1H)，9.31 (s，1H)，8.92 (d, 1H)，8.40 (d, 1H), 8.18 (d，1H)， 7.82 (d，1H)，7.54 (d，1H)，6.22 (s，2H), 2.23 (s, 3H)_ LCMS (方法 A): [MH]+=338，tR=5.15 分鐘。 實例73 (E)-Hl-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基)-1Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b】》比畊 150093 •176· 201113284 -6-基）乙酮〇-2·羥乙基將
實例η 1- (5,7-二氟喹啉-6-基）已醇(73.1) 於5,7_二氟喹啉-6-甲醛（5.0克，25.9毫莫耳）在THF (80毫升） 中之溶液内，在-78°C下，添加乙基碘化鎂（3Μ，9.5毫升， 28.5毫莫耳）。於_78°C下攪拌1小時後，以飽和nh4ci使反應 淬滅’及在減壓下濃縮。將殘留物以水稀釋，以DCM萃取 三次。合併有機層’以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使粗產物藉層析純化（己烷/Et〇Ac)，而得標題化合 物，為白色固體（3_3 克，58%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.97 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 5.29 (m, 111)，1.56((1，311).]：〇^(方法八）：[臟]+=210,4=4.71分鐘。 2- (1-(5,7-二氟啥琳-6-基）乙基）異n引鳴咐_i，3_二飼(73.2) 將（E)-重氮烯-l，2-二羧酸二異丙酯（3.8克，18.9毫莫耳）與三 苯膦（5.4克’ 20.5毫莫耳）在THF (50毫升）中之混合物攪拌3〇 分鐘，並逐滴添加1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙醇（3.3克，15.8毫莫 耳）與異吲哚琳-1,3-二酮（2.7克’ 17.4毫莫耳）在THF (50毫升） 150093 -177- 201113284 中之溶液。將反應混合物於50。(：下加熱過夜。在冷卻及蒸 發後’使殘留物藉石夕膠純化，並以己烧/EtOAc溶離，而得 標題化合物，為白色固體（2.6克，49%)。LCMS (方法A): [MH]+ = 339, tR= 5.81 分鐘。 1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙胺(73.3) 於2-(1-(5,7-二氟啥琳-6-基）乙基）異吲哚琳-1,3·二酮（2.6克， 7.7宅莫耳）在CH3 0H (50毫升）中之溶液内，添加肼單水合物 (0.38克’ 7.7毫莫耳）。將溶液在5〇°C下加熱，並攪拌過夜。 於冷卻及蒸發後，使殘留物藉矽膠純化，並以己烷/Et〇Ac 溶離’而得標題化合物（1.0克，6〇%)。111以]\仅（400；^取0河30-d6) (5 ppm 8.95 (d5 1H), 8.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.49 (q, 1H)，2.20 (bs，2H)，1.48 (d, 3H)。 6-溴-N2-(l_(5,7-二氟啥淋-6-基）乙基)η比畊 _2,3_二胺(73.4) 將l-(5,7-二氟喹啉·6—基）乙胺（8〇〇毫克，3.8毫莫耳）、3,5-二 漠基。比畊-2-胺（972.0毫克，3.8毫莫耳）及DIPEA (2.0克，15.4 毫莫耳）在乙腈（50毫升）中之混合物，於18〇〇c下以微波照射 加熱45分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，以水稀釋，以 DCM萃取三次。將合併之有機層分離，並以鹽水洗滌’以 Nas SO#脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉矽 膠層析純化(DCM/MeOH)，而得標題化合物，為黃色固體（5〇8 毫克 ’ 35%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.95 (d，1H), 8.46 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.36 (bs, 2H)，5·45 (m，1H)，lJ〇 (d，3H)· LCMS (方法 A) : [MH]+= 3膨382, tR = 5.03分鐘。 150093 -178- 201113284 6-(1-(6-漠基·1Η-[1，2,3]三唑并[4,5_b]°比畊 _1·基）乙基）-5,7-二氟喹 啉(73.5) 於6-溴-N2-( 1-(5,7-二氟喹。林-6-基）乙基）D比畊_2,3-二胺（450毫 克’ 1.2耄莫耳）在醋酸（12毫升）中之溶液内，添加亞琐酸納 (82.0毫克，1.2毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液。在室溫下搜 拌2小時後，於真空中移除溶劑。將殘留物以NaHC03 (水溶 液）稀釋，以DCM萃取。分離有機層，並以水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為 黃色固體(423 毫克 ’ 91%)。iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.01 (dd5 1H), 8.95 (s5 1H), 8.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.77 (q, 1H)，2.30 (d，3H).LCMS(方法 A): [MH]+= 391/393, tR=5.59 分鐘。 6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基）_1Η·[12,3】三唑并【4 5_b]吼畊·1基）乙 基)·5,7-二氟喹啉(73.6) 將 6-(1-(6-漠基-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吼畊-1-基）乙基）-5,7-二 氣噎。林(423.0毫克，1,2毫莫耳）、pd(ph3p)4(125 〇毫克，〇 12毫 莫耳）及三丁基（1-乙氧基乙烯基)錫烷（781 〇毫克，2 2毫莫耳） 在DMF (5毫升）中之混合物以氮滌氣，然後於1〇〇t下加熱12 小時。在減壓下移除溶劑後，將殘留物以DCM稀釋，相繼 以KF水溶液與水洗滌’以Na2 s〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用梯度液 (DCM/MeOH = 50:1) ’而得標題化合物，為黃色固體（37〇毫克， 91%)。LCMS (方法 e) : [MH]+= 383, tR= 4 24 分鐘。 1-(1-(1-(5,7-二故喹啉冬基）乙基）_m丨12 3】三唑并丨4 5 b】e比畊_6· 基）乙酮（73.7) 150093 *179- 201113284 將6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基卜出也切三唑并[4,5_b]D比畊_μ基） 乙基）-5,7-二氣喧琳（100.0毫克，0.24毫莫耳）與3Ν HC1 (0.1毫 升）在CHsOH (10毫升）中之溶液於5〇。(：下攪拌2小時。在減壓 下移除溶劑。使反應混合物於真空中濃縮，而得標題化合 物’為黃色固體（80_0 毫克，96%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) (5 ppm 9.23 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.53 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.87 (q，1H)，2.49 (s，3H)，2.40 (d, 3H). LCMS (方法 A): [MH]+= 355, tR = 5.36分鐘。 (Ε)-1-(1-(1·(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基)-m-[l,2,3】三唑并[4,5-b]«比哨 -6-基）乙酮0-2-經乙基肟（實例73) 於 1-(1-(1-(5,7-·一 氟啥嚇 -6-基）乙基）-1Η-[1，2,3]三哇并[4,5-b]D比 畊-6-基）乙酮（76.5毫克，0.22毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之溶 液内，添加2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（49.0毫克，0.43莫耳）。將 混合物在45°C下加熱過夜。於減壓下移除溶劑。將殘留物 藉管柱層析純化，使用梯度液（DCM/MeOH= 10:1)，而得標題 化合物，為白色固體（58.0毫克，62%)。11^]^(400厘1^，0^^0-d6) (5 ppm 9.23 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.80 (q, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.36 (d5 3H), 2.10 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 414, tR= 5.44 分鐘。 實例74 (E)-l-(l-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]«比呼 -6-基）乙酮肟 150093 -180- 201113284
標題化合物（26.4毫克，63%)係使用如實例73合成中所述 之相同程序，合成自1-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-b]。比畊-6-基）乙酮（73·7) (40.0毫克，0.11毫莫耳）與羥 胺鹽酸鹽（15.7 毫克，0.23 毫莫耳）。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.28 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (dd，1H)，6_80 (q，1H)，2.36 (d，3H)，2.05 (s，3H). LCMS (方法 A): 分鐘。
實例75-S與75-R (S，E)-與（R，E)-l-(3-(l-(5,7_二氟喹啉-6_基）乙基）-[l，2,4]三唑并[4,3- b]嗒呼-6-基）乙嗣肟
F 7S-R (£)1(3(1-(5,7-一|^啥《^_6_基）乙基)_[1，2,4]三嗅并丨4,3七】1>荅味各 基）乙酮肟（實例75) 於甲醇（30毫升）中之二氟喹啉_6-基）乙基）七,2 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊各基）乙酮（53·5 , 491毫克，丨39〇毫莫耳）内， 逐滴添加羥胺鹽酸鹽（14〇毫克，2 〇15毫莫耳），接著為鹽酸 150093 201113284 鹽，而得淡黃色透明溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。LCMS顯示反應已完成。在(TC下添加NaOH (1N)水溶液， 直到pH 8-9為止。蒸發溶劑，並將殘留物藉管柱層析純化， 而得410毫克（88%產率）標題化合物，為白色固體。 (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.21 (s5 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.57-7.71 (ms 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.84 (s, 3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 369, tR= 5.45 分鐘。 (S，E)-與(R，E)-l-(3_(i_(5,7_二氟喹啉 _6_基）乙基)+,2,4]三唾并[4,3_ b]嗒畊-6-基）乙酮肟（實例75-S與75-R) 才示《I化合物係藉由外消旋混合物（E)-1-(3-(1-(5,7-二I唾琳 -6-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅4 -6-基）乙酮肟（75，12.0克） 以SFC (方法L)之分離而獲得。關於實例75-S (4.98克）之數 kt ： !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s5 1H), 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.84 (s, 3H). LCMS (方法 B): [MH]+= 369, tR= 2.35 分鐘。關於實例 75-R (5.08 克）之數據：1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.20 (s，1H)， 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d，3H)，1.84(s，3H).LCMS(方法B): [MH]+=369，tR=2.35 分鐘。
實例76-S與76-R (S，E)-與（R，E)-l-(3-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基)-[1,2川三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮0-環丙基甲基肟 150093 -182· 201113284
76-/? (Ε)·Η3-(1·(5，Ί 料 _6_基）乙基 H12 4U ㈣[4科答^ 基）乙酮〇-環丙基甲基肟（實例76)
F 53.6 將甲醇(5毫升)中之2_(環丙基甲氧基)異十朵啉#二酮 (300毫克，1.42毫莫耳）與肼單水合物（35微升，〇71毫莫耳） 於75 C下加熱3小&。使反應混合物冷卻，並遽出沉殿物， 且以最少甲醇洗務兩次。於合併之甲醇溶液中，逐滴添加 1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉各基）乙基三唑并[4,3_b]嗒畊_6_基） 乙酮（53.6，1〇〇毫克，0.28毫莫耳），接著為鹽酸鹽（1N，在 一氧陸圜中），而得透明溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜，LCMS顯示反應已完成。添加1N Na〇H水溶液，直到 pH 8-9為止。使混合物濃縮，及藉管柱層析純化，而得1〇9 毫克（91%產率）標題化合物，為白色固體。1化胃尺（4〇〇ΜΉζ， CDC13) 5 ppm 8.93 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.28 (q, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.19 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.13-1.22 (m，1H)，0.52-0.62 (m，2H)，0.22-0.31 (m，2H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 423, tR = 5.49 分鐘。 (8疋)-與(11，£)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基)-【1，2,4]三唑并[4,3-bj嗒畊-6-基）乙酮〇-環丙基甲基肟（實例76-S與76-R) 150093 -183- 201113284 標題化合物係藉由外消旋混合物⑹氟喹啉 -6-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮0-環丙基甲基 月亏（76，102毫克）以SFC (方法I)之分離而獲得。關於實例76-S (32 宅克）之數據：1H-NMR (400MHz，DMSO-dg) <5 ppm 8.96 (dd, 1H)， 8.44 (d5 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.9 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.04-1.18 (m, 1H), 0.45-0.56 (m5 2H),
0.26-0.31 (m，2H).關於實例 76-R (42 毫克）之數據：iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.96 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.9 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.02 (d5 3H), 1.89 (s, 3H), 1-04-1.18 (m，1H)，0.45-0.56 (m，2H)，0.26-0.31 (m, 2H)。
實例77-R (R，E)-l-(3-(l-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-【l，2,4】三唑并[4,3_b】嗒喷 -6-基）乙酮〇-胺甲醯基肟
於無水THF (8毫升）中之先前製成之（E)-l-(3-(l-(5,7-二氟唾 啉-6-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮肟（75-R , 1〇〇 毫克，0.271毫莫耳）内，在0°C下，逐滴添加雙光氣（〇.1毫升， 0.829毫莫耳），並將反應混合物於50°C下加熱4小時。移除 油浴，且使反應混合物在冰水浴中冷卻。逐湳添加氨溶液 (0.5N，在二氧陸圜中，8_0毫升，4.0毫莫耳卜使溫度自然 地上升至室溫，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑，且將殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙酯中之8%曱醇 150093 -184- 201113284 作為溶離劑），而得64毫克（45.8%產率）標題化合物，為白色 固體，其係在親核劑譬如曱醇下為不安定，且有降解成起 始物質 75-R 的傾向。iH_NMR (4〇〇MHz，DMS〇_d6) 3 ppm 8 % (d， 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (d5 1H), 7.56-7.74 (m, 2H), 7.34 (s br, 2H)，5.27 (q，1H)，2.02 (d，3H)，2.03 (s，3H)· LCMS (方法 B)·· [MH]+ = 412, tR= 2.25 分鐘。
實例77-S (S，E)-l-(3-(l-(5,7-二氟淋-6-基）乙基)-[l，2,4]三嗤并[4,3-b]»荅呼-6- 基）乙酮Ο-胺甲醯基肟
標題化合物係使用如實例77-R之類似程序，得自（ε)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）乙酮 肟（75-S)。W-NMR (400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.96 (d，1H)，8.44 (d， 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.56-7.74 (m, 2H), 7.34 (s br, 2H), 5.27 (q, 1H)，2.02 (d, 3H), 2.03 (s, 3H). LCMS (方法 B): [MH]+ = 412, tR = 2,20 分 鐘0 實例78 (Ε)-1·(3-((5,7-二氟喹啉-6-基）甲基)-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基） 乙酮肟 150093 -185- 201113284
(5,7-二氟-喹琳-6-基)·醋酸醯肼(78.1) 於（5,7_二氟-啥啉-6-基）-醋酸曱酯（1.023克，4.32毫莫耳）在 乙醇（15毫升）中之溶液内，添加肼單水合物（2毫升），並將 混合物在30。(：下攪拌24小時。於真空中移除溶劑，而得1〇24 克標題化合物’為白色固體，使用之而無需進一步純化。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) (5 ppm 9.33 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.46 (d5 1H)，7.67 (d，1H)，7·61 (dd，1H), 4.27 (s，2H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 238, tR= 3.24分鐘。（5,7-二氟喹啉_6_基）_醋酸曱酯係使用w〇2〇〇8/ 144767第108頁（中間物2)中所述之方法，接著為關於中間物 12步驟1 WO2008/144767第114頁所述之方法合成。 6-(6-氣-丨1，2,4]三唑并丨4,3-b]嗒畊-3-基甲基)-5,7·二氟-喹啉(78.2) 將（5,7-二氟-啥琳-6-基）-醋酸醢肼（1 024克，4.32毫莫耳）與 3,6-—氣。合畊（0.772克，5.18毫莫耳）在60毫升丁 -1-醇中之溶 液，於135°C下，在密封管中加熱16小時。於真空中移除溶 劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，而得842毫克標題化合 物，為灰色固體。1H-NMR(4〇〇MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.96 (dd，1H)， 8.26 (d，1H)，7.60-7.66 (m，2H)，7.45 (d，1H)，4.81 (s，2H). LCMS (方法 A): [MH]+=332，tR=4.88 分鐘。 150093 • 186 - 201113284 乙氧基乙烯基)-[1，2,4】三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基甲基】-5,7-二 氟-喹啉(78.3) 將6-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基甲基）-5,7-二氟-喧啉 (58毫克，0.175毫莫耳）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液以氬滌 氣1分鐘。然後添加三丁基-(1-乙氧基乙烯基）錫烷（〇 2毫升， 0.53毫莫耳），接著添加PdCi2(PPh3 )2(14.4毫克，0.021毫莫耳）。 將反應混合物以氬再滌氣半分鐘。將反應混合物在8〇_85。匸 下攪拌4小時；LC/MS顯示反應已完成。將反應混合物以 EtOAc稀釋’並添加15毫升KF水溶液。將混合物以Et0Ac萃 取，以無水Na2S〇4脫水乾燥’濃縮，而得粗製標題化合物， 使用之而無需進一步純化。LCMS (方法A) : [MH]+= 368, tR= 5.39分鐘。 l-[3_(5,7-二氟-啥琳-6-基甲基)-[1，2,4】三嗤并[4,3-b】塔味-6-基】乙 酮（78.4) 將3NHC1水溶液（〇.2毫升，0.6毫莫耳）添加至6_[6_(1_乙氧基 乙烯基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基曱基]-5,7-二氟-喧啉（87 毫克’ 0.237毫莫耳）在H〇Ac(2毫升）中之溶液内。將反應混 合物在40°C下授拌6小時。LC/MS顯示反應已完成。在真空 中移除溶劑，並使已溶於EtOAc中之殘留物中和，及以Et0Ac 卒取。使有機層脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式層析純化， 而得40毫克標題化合物，為淡黃色固體^ 1 MeOH-d4) (5 ppm 8.95 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.67 (m，2H)，4.94 (s，2H), 2_67 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+ = 339, tR = 4.88 分鐘。 150093 -187- 201113284 (Ε)-1-(3·((5,7-二氟喹啉_6_基）甲基)-【1,2,4】三唑并[4,3帅荅畊-6-基） 乙酮肟（實例78) 將甲醇（30毫升）中之^[3-(5,7-二氟-喹啉·6_基甲基 唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]乙酮（78.4，320毫克，〇_943毫莫耳）與羥 胺鹽酸鹽（131毫克，1.886毫莫耳）於室溫下攪拌過夜。LCMS 顯示反應已完成。將反應溶液以IN NaOH水溶液調整，直到 pH 8-9為止，蒸發溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化，而得 310毫克（93%產率）標題化合物，為黃色固體。 (400MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.29 (s, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d，1H)，7.74 (d，2H)，7.63 (dd，1H)，4.76 (s，2H)，2.15 (s，3H). LCMS (方法 A) : [MH]+= 355，tR=5.32 分鐘。 實例79 (E)-l-(7-(喹啉-6-基甲基）咪唑并[l，2-b]【l,2,4]三畊-2-基）乙酮〇_2, 羥乙基肟
6-溴基-1，2,4-三畊-3-胺(79.1) 使3-胺基-1，2,4-三畊（50.0克，521毫莫耳）在水（6〇〇〇毫升）中 之混合物冷卻至〇-5°C。將漠（70毫升，1_30毫莫耳）逐滴添力口 150093 -188- 201113284 至反應混合物中’歷經1小時。然後，將混合物於0_10〇C下 攪拌過夜。將飽和Na2 S03水溶液添加至反應物中，並以6N NaOH水溶液使混合物中和至pH = 12。將混合物以二氣曱烷 萃取’以Naz SO4脫水乾燥。於真空中移除溶劑，而得5〇 〇 克（54%)標題化合物’為黃色固體。1 H_NMR (4〇〇MHz, ^ _DMS〇) (5 ppm 8.40 (s，1H), 7·47 (s, 2H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 175/177, tR = 0.328分鐘。 6-(1-乙氧基乙稀基)-i，2,4-三畊_3_胺（79 2) 將6-漠基-1，2,4-三畊胺（78〇毫克，4 46毫莫耳）在N，N•二甲 基曱醯胺（50耄升）中之溶液以肆（三苯膦）纪⑼（258毫克， 0.22毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（2284毫克，1U4毫莫耳）、 氣化鍾（661毫克，15.6毫莫耳）及乙烯基三_正_ 丁基錫（2093毫 克，5.79毫莫耳）處理，並將反應物於12〇它下加熱2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮溶劑。將殘留 物以二氣甲烷稀釋，並以灯水溶液洗滌。使粗產物在矽膠 中藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，而得 380宅克（51%)標題化合物，為黃色固體。丨H_NMR (4〇〇ΜΗζ， CDC13) 5 ppm 8.48 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 1.43 (t，2H)。 6-((2-(2- f基-1,3-二氧伍園：基）咪唑并口义叫[以⑷三畊_7基）甲 基)喹啉C79.3) 將6-(1-乙氧基乙烯基）_ι，2,4_三畊_3胺（ι2〇毫克，〇 72毫莫 耳）、2-氯基-3-(喹啉·3_基）丙醛（317毫克，丨44毫莫耳）在乙二 醇(8毫升）中之溶液於赋下搜拌2小時。使反應混合物冷 150093 -189· 201113284 卻至至溫’以飽和Na〗CO3水溶液中和，並以水稀釋，以醋 酸乙酯萃取，以NaaSCXj脫水乾燥。於真空中移除溶劑，且 使殘留物在矽膠中藉急驟式層析純化，以醋酸乙s|/己烧梯 度液溶離，而得135毫克（54。/。）標題化合物，為黃色固體。 LCMS (方法 B) : [MH]+ = 348, tR= 2.03 分鐘。 1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[i,2-b][l，2,4]三畊-2-基）乙酮（79.4) 將6-((2-(2-曱基-1，3-二氧伍園-2-基）咪。坐并[124)(1,2,4]三p井_7_ 基）甲基）喹啉（130毫克，0.37毫莫耳）在3N HC1 (5毫升）中之溶 液於90 C下攪拌0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以飽 和NhCO3水溶液中和，以醋酸乙酯萃取，以Na2S〇4脫水乾 燥。於真空中移除溶劑，而得85毫克（75%)標題化合物，為 育色固體。1 H-NMR (400MHz，CDC13) 5 ppm 9.06 (s，1H)，8.91 (d，1H)， 8.12 (t, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74-7.71 (m5 2H)S 7.48-7.39 (m, 1H), 4.60 (s5 2H), 2.70 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+ = 304, tR= 1.81 分鐘。 (E)-l-(7-(哈琳-6-基甲基）咪唑并似七爪^三畊冬基）乙酮〇 2_ 羥乙基肟（實例79) 將 1-(7-(啥琳-6-基曱基）味唑并 毫克’ 0.13毫莫耳）、2-(胺氧基）乙醇鹽酸鹽（30毫克，〇 26毫 莫耳）及HC1 (4N，在1，4-二氧陸圜中，〇1毫升）在甲醇（5毫升） 中之溶液於室溫下攪拌48小時。以飽和NaHC03水溶液使反 應混合物中和，並以水稀釋，以二氣f烷萃取，以Na2S〇4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，且使殘留物在矽膠中藉急 驟式層析純化，以醋酸乙酯/甲醇梯度液溶離，而得35毫克 (74%)標題化合物，為黃色固體。1 H-NMR (400MHz，d6-DMSO) J50093 -190- 201113284 5 ppm 8.94 (s，1H)，8.84 (d，1H), 8.28 (d, 1H)，7.97-7.91 (m，3H), 7.77 (d 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.71.3.70 (m，2H)，2.25 (s, 3H). LCMS (方法 B) : [MH]+ = 363, tR= 2.08 分鐘,。 實例80 (£)-1-(7-(喹啉-6-基曱基)咪唑并[1,2-1>】[1,2,4】三畊-2-基）乙_肪 標題化合物係使用如實例79合成中所述之相同程序製成。 ^-NMR (400MHz, d6-DMSO) 5 ppm 12.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (s, lH), 4.55 (s, 2H)，2.21 (s，3H). LCMS (方法 B) : [MH]+= 319, tR= 2.065 分鐘。 實例81 1_(3_气啉-6_基甲基-咪唑并[i，2-a】嘧啶各基 > 乙酮辟
Η3-嗤琳-6-基甲基-啼嗤并[❻小密。定各基）_乙酮肪可自ι_(3 喹啉各基曱基-味唑并嘧啶各基）_乙酮（中間物與羥 基胺產生。 實例82
K3-喹啉-6-基甲基_咪唑并[丨糾嘧啶各基）乙 乙基）-月亏可自1-(3-喹啉_6_基甲基_σ米唑并[^⑷嘧， (中間物W)與2-胺氧基_乙醇產生。 於本發明之另 物之結晶形式。
之顯者改良， 疋丞）-乙_ 〇_(2_羥基_ 并[l，2-a]嘧啶_6_基）_乙酮 150093 201113284 吸濕性上之 幫助。 正- 相較於非晶質形式，且提供在熱力學安定性與 改良。再者’結晶方法係在移除不純物上提供 實例1 ·實例53S之化合物之非晶質形式 實例53S之非晶質形式係使用下述方法獲得： 1A.室溫緩慢蒸發結晶化作用方法 甲基乙基酉同 溶劑：丙酮、異戊基醇、二氯甲烷、 丙醇、四氫呋喃、戊醇、&〇11/水1:1。 程序. ⑴使約2毫克藥物溶於〇 2毫升溶劑中。 (2) 使溶劑緩慢地在室溫下蒸發 且·藉由 (3) 使固體產物在真空烘箱中，於4{rc下乾燥過夜 XRPD分析。 IB.反溶劑方法： ⑴使約2毫克藥物溶於〇 2毫升溶劑中。 (2)添加反溶劑’以使化合物沉澱。 ⑶使小玻瓶冷凍過夜。 (4) 使溶劑慢慢地蒸發 (5) 使固體產物在真空烘箱中，於4〇°c下乾燥過夜，且藉由 XRPD分析。 溶劑 反溶劑 丙_ 水 異丙醇 己炫 2-曱基-1-丙醇 水 正·丁醇 水 戊醇 水 二氧陸囿 水 150093 -192- 201113284 ic·漿液方法： 溶劑：醋酸乙酯 ⑴使約2毫克藥物懸浮於〇·2毫升溶劑中。 ⑵使溶劑慢慢地在室溫下蒸發 且藉由 ⑶使固體產物在真空烘箱中，於4〇充下乾燥過广 XRPD分析。
實例2 :實例53S之化合物之結晶形式I 結晶化作用方 實例53S之化合物之結晶形式I係使用不同 法獲得： 2A.室溫緩慢蒸發結晶化作用方法 溶劑.乙腈、乙醇、醚、醋酸乙酯、甲醇、曱美第二 丁基鍵、醋酸丁酉旨、2-甲基小丙醇、甲笨、水、95〇ϋ。 ⑴使約2毫克藥物溶於0.2毫升溶劑中。 (2) 使溶劑慢慢地在室溫下蒸發 (3) 使固體產物在真空烘箱中，於4〇〇c下乾燥過夜且藉由 XRPD分析。按比例放大試樣係進一步使用、DSC及 TGA作特徵鑒定。 獲得實例53S結晶形式I。 2B.反溶劑方法： ⑴使約2毫克藥物溶於0.2毫升溶劑中。 (2) 添加反溶劑，以使化合物沉澱。 (3) 使小玻瓶冷凍過夜。 (4) 使溶劑慢慢地蒸發 ⑶使固體產物在真空烘箱中，於40eC下乾燥過夜，且藉由 150093 -193- 201113284 XRPD分析。按比例放大試樣係使用XRPD、DSC及TGA作特 徵鑒定。 溶劑 反溶劑 乙腈 水 甲醇 己烧 乙醇 水 THF 己炫· 丙酮 獲得實例53S結晶形式I。 2C.漿液方法 浴劑·喊、己烷、曱基第三-丁基醚、醋酸丁酯、曱苯、 水、戊烷。 ⑴使約2毫克藥物懸浮於〇 2毫升溶劑中，且達成平衡24小 時。 (2)使溶劑慢慢地在室溫下蒸發 ⑶使固體產物在真空烘箱中，於40°C下乾燥過夜，且藉由 XRPD研究。按比例放大試樣係進一步使用XRPD、DSC及 TGA作特徵鑒定。 獲得實例53S結晶形式I。 表1 :實例53S結晶形式I之xrpd數據 角度 2-0° d值 埃 強度％ % 10.6 8.34 86 14.2 6.24 100 15.6 5.66 27.5 17.1 5.20 59 150093 •194- 201113284 17.5 5.05 73.1 19.3 4.60 53.3 20.9 4.25 56.1 21.6 4.10 17.2 22.6 3.93 46.2 23.5 3.79 43 23.9 3.72 71.9 24.8 3.59 43.5 25.3 3.51 46 26.2 3.40 25.5 26.7 3.34 32.4 27.3 3.27 26.6 28.7 3.11 29.6 30.9 2.89 29.8 31.8 2.81 29.8 33.0 2.71 21.3 37.0 2.43 18.1 在本發明之一項特定具體實施例中，係提供實例53S之化 合物之結晶形式，其包含下列吸收峰： 角度 d值 2-θ° 埃 10.6 8.34 14.2 6.24 17.1 5.20 17.5 5.05 23.9 3.72
實例3:實例53S之化合物之結晶形式II 實例53S之化合物之結晶形式II係使用不同結晶化作用 方法獲得 150093 -195 - 201113284 3Α·室溫緩慢蒸發結晶化作用方法： 溶劑：環己烷、己烷、甲醇、正_丁醇、戊烷。 ⑴使約2毫克藥物溶於〇 2毫升溶劑中。 (2) 使溶劑慢慢地在室溫下蒸發 且藉由 DSC及 (3) 使固體產物在真空烘箱中，於4〇°c下乾燥過夜， XRPD分析。按比例放大試樣係進一步使用^pD ， TGA作特徵鑒定。 獲得實例53S結晶形式II。 3Β.反溶劑方法： ⑴使約2毫克藥物溶於〇 2毫升二氯甲烷中。 (2) 添加反溶劑己烧，以使化合物沉澱。 (3) 使小玻瓶冷凍過夜 (4) 使溶劑慢慢地蒸發 且藉由 DSC及 (5) 使固體產物在真空烘箱中，於4(rc下乾燥過夜， XRPD分析。按比例放大試樣係進一步使用 TGA作特徵鑒定。 獲得實例53S結晶形式Π。 3C·漿液方法 溶劑：環己烷。 ⑴使約2毫克藥物懸浮於〇·2毫升溶劑中。 (2) 使溶劑慢慢地在室溫下蒸發 且藉由 、DSC 及 (3) 使固體產物在真空烘箱中，於4〇cc下乾燥過夜， XRPD分析。按比例放大試樣係進一步使用 TGA作特徵鑒定。 150093 -196- 201113284 獲得實例53S結晶形式II。 表2.實例53S結晶形式II之XRPD數據 角度 2-0° d值 埃 強度％ % 8.7 10.16 19.9 9.0 9.80 40.3 10.0 8.83 49.1 10.7 8.29 28.3 11.4 7.73 27 13.2 6.70 73,3 14.2 6.21 39.2 15.2 5.82 84.7 15.7 5.63 17.9 17.1 5.19 100 17.7 5.02 93.5 18.6 4.78 27.8 19.8 4.49 35.9 20.3 4.37 55.6 20.9 4.24 32.7 22.4 3.97 26.4 22.8 3.90 27.1 23.5 3.78 28.9 24.5 3.63 30.4 24.8 3.59 33.3 25.4 3.51 36.2 26.1 3.41 51.4 27.0 3.30 32.3 28.7 3.11 28.7 29.9 2.99 21.5 32.3 2.77 20.2 34.4 2.60 27.8 150093 . 197- 201113284 35.8 2.51 22.3 37.2 2.42 17.4 38.8 2.32 14.5 41.2 2.19 13.6 43.3 2.09 16.2 在本發明之一項特定具體實施例中，係提供實例53S之化 合物之結晶形式，其包含下列吸收峰： 角度 2-0° d值 埃 13.2 6.70 15.2 5.82 17.1 5.19 17.7 5.02 20.3 4.37 儀器名稱：X-射線繞射儀 型號：D8 Discover 製造者：BrukerAXS GMBH 波長：1.54184A(Cu) 發生器設定：40.00KV、40.00mA 單色儀 偵測器：HI-STAR 影幅大小：1024像素' 107.79毫米 貫驗方法. 2-0開始：5.0度 2-Θ結束：45.0度 像素重疊：20% 150093 -198- 201113284 整合步階大小：0.02度 掃描時間.120秒 溫度：室溫 C-Met酵素檢測 許多本發明化合物係按下述在抗體為基礎之激酶磷酸化 作用檢測中檢測。 EPKcMET剖析檢測： . 關於cMET受體酪胺酸激酶之EPK激酶檢測係經發展，使 用經純化之重組GST-融合蛋白質，其含有酵素之細胞質功 能部位。GST-cMET(969-1390)係藉親和層析法純化。 激酶檢測係以LanthaScreenT M技術為基礎。LanthaScreenT M為 時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)之偵測，使用鑭系元素 螯合物，以度量各種結合配對物間之交互作用。在TR-FRET 激酶檢測中，長壽命鑭系元素供體物種係被共軛至抗體， 其係專一性地結合至以適當受體螢光團標識之激酶反應之 經磷酸化產物。此抗體所媒介之交互作用係使鑭系元素供 體與受體產生接近，以致可發生共振能轉移，而造成FRET 信號上之可測得增加。 激酶反應係在384井微滴定板中，於10.05微升之總反應體 積中進行。檢測板係以每井0.05微升之待測化合物，在適當 試驗濃度中製成，如在”化合物稀釋液之製備”中所述。反 應係藉由將5微升ATP溶液與5微升酵素-受質混合物（由激 酶與受質所組成）合併而開始。在激酶反應中之最後濃度為 25 mM Tris/HCl，1 mM DTT，0.025% Tween20, 10 μΜ 原釩酸鈉，0.25% 150093 -199- 201113284 BSA，0.5% DMSO, 10 mM MgCl2，3 mM MnCl2，2 /iM ΑΤΡ，50 nM 螢光 素-PolyEAY 及 0.3nM 酵素。 將反應物在室溫下培養60分鐘，且藉由添加5微升終止 缓衝劑（50 mM EDTA，0.04% NP40, 20 mM Tris/HCl)而被停止。 隨後，將5微升偵測混合物（50 mM Tris/HCl，2 mM DTT，0.05% Tween20, 20 _原釩酸鈉，1% BSA，InM Tb-PY20抗體）添加至已 停止之反應物令。在室溫下，於黑暗中培養45分鐘之後， 將板在Perkinelmer Envision螢光讀取器中度量。化合物對酵素 活性之作用係在所有檢測中得自線性發展曲線，且測定自 一個讀數（終點度量值）。 其結果係摘述於下表中。本發明’'活性”化合物在此酵素 檢測中具有IC50低於5000nM，較佳係低於ΙΟΟΟηΜ，更佳係 低於2〇〇nM，而最佳係低於10nM。 GTL16細胞存活力檢測： GTL16細胞系係衍生自胃癌病患。GTL16係表現高含量 cMet受體酪胺酸激酶，此係由於基因放大作用所致。GTL16 之生長係高度地依賴cMet激酶活性；因此，其係作為細胞 為基礎之檢測使用，以監測cMet激酶抑制劑之細胞活性。 將GTL16細胞於5000個細胞/井/90微升下，在96井板中， 接種於具有10% FBS與1% Pene. & Strep.之DMEM培養基中，且 在37°C下，於5% C02培養器中培養過夜，以供附著。將化 合物之10倍序列稀釋液以10微升/井添加至細胞中。最後檢 測體積為100微升/井。將檢測板在37°C下，於5%C02培養器 中培養24小時。細胞之存活力係使用CellTiter Glo (目錄 150093 -200- 201113284 #G7573 Promega)，根據由賣主所建議之擬案度量。簡言之， 使板在室溫下冷卻10分鐘，並將1〇〇微升CdiTiter Glo試劑添 加至各井中。將板振盪10分鐘。化學發光光線單位係在得 自Perkin Elmer之Envision中讀取。所有試驗係在一式三份下操 作。〇係使用Spotfire軟體計算0 表1化合物之抑制活性 實例 cMet生物化學 實例 編號 (IC50nM) 編號 1 36 41 2 10 42 3 8 43 4 73 44 5 27 45 6 5.5 46 7Α 59 47 7Β 59 48 8 1.8 49 9 6.7 50 10 24 51-S 11-S 6 51-R 11-R 117 52 12-S 2.5 53-S 12-R 100 53-R 13 51 54 14 55 55 15 2.8 56 16 7.3 57 17 46 58 18 29 59 19 5.4 60 cMet生物化學 (IC5 〇 πΜ) 10 7 29 13 34 120 3600 380 440 1.5 2.8 460 11 3.5 368 3 3.8 2.5 28 14 153 156 150093 201113284 20 29 61 83 21 5.1 62-S 21 22 •2.4 62-R 137 23 2.2 63 6 24 3 64 18 25 34 65 15 26A 20 66 42 26B 9 67 8 27 440 68-S 13 28 590 68-R 223 29 360 69 4.7 30 160 70 127 31 28 71 7 32 32.5 72 11 33 70 73 12 34 12 74 17 35 60 75-S 1.2 36 35 75-R 19 37A 16.5 76-S 24 37B 3.9 76-R 1064 38 3.6 77-S 0.48 39-R 444 77-R 20 39-S 19 78 0.4 40 68 79 7.1 80 3.8 【圖式簡單說明】 本文圖1係顯示實例53S非晶質形式之X-射線繞射圖。圖2 係顯示實例53S結晶形式I之X-射線繞射圖。圖3係顯示實例 53S結晶形式II之X-射線繞射圖。 150093 -202 -

Claims (1)

  1. 201113284 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：
    N Ο / R3 或其藥學上可接受之鹽， 其中 Y為C或N ; X為CH或N ; B為CH或N ; A為環； 以致當X為CH，且B為N時，環A為環Ai或環Aii ; Ai Aii
    當X為N，且B為N時，環A為Aiii ; Aiii N. N N R_ 150093 201113284 而當X為N，且B為N，或X為N，且B為CH時，環A為Ai; Ai ’J
    其中R5為雜芳基1， R6為氫、氘、OH、曱基或鹵基； R為氫、氘、鹵基或（q-C：3)烷基，其中該（Cl_C3)烷基係視 情況被一或多個獨立選自〇H與_基之取代基取代； 或R6與R7和彼等所連接之碳一起形成環丙基； R為氫、NH2或-CO烷基，其令該（C! -C4)烷基係視情況被 一或多個獨立選自OH、NH3及_基之取代基取代； 且R3為 (Ci -C6)院基’其中該（q -Q)烧基係視情況被一或多個 獨立選自鹵基 '羥基及（q-C3)烷氧基之取代基取代， •雜環基1 •笨基’其中該苯基係視情況被一或多個獨立選自齒 基、羥基、（Ci -C3)烧基及（Ci -C：3)烧氧基之取代基取 代，其中該（q-C3)烷基與（q-C3)烷氧基係各視情況被 一或多個鹵基取代基取代， • _CH2-雜環基1 150093 -2- 201113284 • -CH2-苯基，其中該-CH2-苯基之苯基係視情況被一或 多個獨立選自i基、羥基、（Ci-cj烷基及（q-q)烷氧 基之取代基取代，其中該（q-co烷基與（q-q)烷氧基 係各視情況被一或多個ii基取代基取代， • (Ci-CO烷基 CCMCi-CJ烷基， • (Cq-C4)烷基 conh2， • (c〗-c4)烷基 nh2， • <Α-(：4)烷基 nhconh2， • (q-Q)烷基 co2h， • (q-Q)烷基 NHC02CH3， (。〇-。4)统基(C3-C6)環烧基或-(C0-C4)烧基(C4-C6)環稀 基，或 •氫； 雜芳基1為9-或10-員不飽和或部份不飽和雙環狀基團，其 包含1，2,3或4個獨立選自N、0及S之環雜原子，其中環3 原子之總數不超過1 ’且環Ο原子之總數不超過1，及其中 雜芳基1係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選 自： ' •鹵基， • OH， • (Ci -C3)院基’該（q -C3)坑基係視情況被一或多個獨立 選自OH與!i基之取代基取代， •雜壞基2，及 • -C(CH3烷基’其中該C(CH3)=NO(C〗-C3)境美 150093 201113284 之（C1 -C3)烧基係視情況被一或多個獨立選自與齒 基之取代基取代； 雜環基1為4, 5或6員飽和或部份不飽和單環狀基團，其包 含1或2個獨立選自N、0及S之環雜原子，且其中雜環某i 係視情況被CONH2或（q-Cd烷基取代； 且雜環基2為5或6員飽和、不飽和或部份不飽和單環狀某 團’其包含1，2或3個獨立選自N、〇及S之環雜原子，其 中％ S原子之總數不超過1 ’且環〇原子之總數不超過1， 及雜環基2係視情況被（Ci-C〗)烷基取代。 2.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 B為N ; Y為C或N ; X為CH或N ; 以致當X為CH時，環A為環Ai或環Aii Ai Aii < • Ν
    .Ν- Ν R' 而當X為Ν時，環Α為Aiii ; Aiii N N N R 150093 201113284 且其餘取代基均如請求項1中戶斤述。 3·如請求項1或2中任一項之化合物或其藥學上可接成 人t鹽， 其中R5為雜芳基3，且雜芳基3為9_或1〇_員不飽和或部份 飽和雙環狀基團，其包含1或2個N環雜原子，該雜芳戎3 係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自： •鹵基， • OH， • (q-C3)烷基，其中該（Ci_C3)烷基係視情況被—或多個 獨立選自OH與_基之取代基取代， •雜環基2，及 • -C(CH3 HCKq -c3)烷基，其中該 C(CH3 HNCXC! -c3)烷義 之（Cl -C：3)烷基係視情況被一或多個獨立選自與鹵 基之取代基取代。 4·如請求項3之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R5為吲 坐基或喹啉基，各視情況被一或多個獨立選自鹵基、'(C Q)烷基、4-曱基六氫D比畊小基及乙酮α(2_羥乙基）肟之取代 基取代。 ♦ 5.如請求項4之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中於為吲 • °坐基’視情況被二或三個獨立選自曱基與氟基之取代 基取代，或R5為啥琳基’視情況被一或兩個氟基取代基取 代。 6·如凊求項1與2中任—項之化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中R6為氫。 7.如请求項1與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽， 150093 201113284 其中R7為氫或甲基。 8. 如請求項1與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 其中R2為甲基。 9. 如請求項丨與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 其中R3係選自： (ci -C4)烧基’其中該（q a )烧基係視情況被—或多個 獨立選自齒基、羥基及甲氧基之取代基取代， •四氫吡咯基，視情況被C〇NH2取代， •六氫吡啶基， •苯基，其中該苯基係視情況被一或多個獨立選自鹵 基、羥基、（Ci-C：3)烷基及（C1-C3)烷氧基之取代基取 代，其中該（Ci -C3)烷基與（c! -C：3)烷氧基係各視情況被 一或多個鹵基取代基取代， • -CH2·四氫吡咯基，其中該四氫吡咯基係視情況被 CONH2取代， • -CH2-六氫°比咬基， • -CH2-苯基，其中該-CH2-苯基之苯基係視情況被一或 多個獨立選自鹵基、曱基及曱氧基之取代基取代， 其中S亥甲基係視情況被一、二或三個_基取代基取 代， • ((VQ)烷基 ccMq-cj烷基， • (cG-c2)烷基 conh2， • (C2-C4)烷基 NH2， • (CVC2)烷基 NHCONH2， 150093 201113284 • (CpQ)炫基 co2h， •環氧丙烷基 • (CVC2)燒基 nhco2ch3， • -CH2-(C3-C6)環烷基，及 •氫。 10. 如請求項9之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3為乙 基、甲基、2-羥乙基、1,3-二羥丙-2-基-、2,3-二羥基丙基-、 2-經基-1，ι_二曱基-乙基_、2-羥基·2_甲基_丙基_、四氫吡咯_3_ 基_、-3-四氫吡咯小羧醯胺、氫、苄基、4_曱氧基苄基_、 六氫吡啶_4_基-、六氫吡啶斗基曱基-、·〇ί2(：02<：Η3、 -CH2C〇NH2、2-胺基乙基·、1-羥丙-2-基 _、_ch2CH2-NHC02_ CH3 ' -CH2CH2NHCONH2 ·，3-三氟曱基苯基、苯基、2_氟基 乙基、3-經丙基、2-曱氧基乙基、4-經丁基、4-氟基丁基、 C〇NH2、1-經基-2-曱基丙-2-基、環氧丙烧-3-基、_ch2C02H、 環丙基甲基或氫。 11. 如請求項10之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3為羥 乙基或氫。 12. 如請求項1與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中當R1為i ,且於與尺7不皆為氫時，式①化合物為⑻對 琴異構物D 13’如叫求項1與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之瞄， 其係用於醫藥上。 "" 14 ·如請求項1與2中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 八係用於治療—或多種c-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 150093 201113284 15.如請求項η之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治 療增生疾病或炎性症狀。 I6.一種如請求項丄至丨2中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療 : C-Met路胺酸激酶所媒介之疾病。 ^ Π. - ：醫藥組合物，其包含如請求項㈣中任— 化a物或其藥學上可接受之鹽，與 ，式（, 之載劑及/或稀釋劑’及視情況選用之—或多種 劑〇 乂夕種其他治痛 18·如請求項1與 之鹽，且併用 2中任一項之式(1)化合物或其 一或多種其他治療活性劑。 藥學上可接受 150093
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