TW201100080A - Bridged spiro[2.4]heptane derivatives - Google Patents

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Olivier Corminboeuf
Sylvaine Cren
Corinna Grisostomi
Xavier Leroy
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Description

201100080 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式⑴之橋聯螺[2.4]庚院衍生物及其作為醫 藥之用途。本發明亦關於包括以下之相關態樣：製備該等 化合物之方法、含有一或多種式⑴化合物之醫藥組合物及 尤其其作為ALX受體及/或FPRL2促效劑之用途。 【先前技術】 ALXR(別名月旨氧素A4受體、FPRL1 、FPR2 ;已在 W02003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID ΝΟ:1及胺基 酸序列SEQ ID NO:2)為G蛋白偶合受體家族之成員。發現 ALXR可回應於高濃度之甲醢基-曱硫胺酸-白胺醢基-苯丙 胺酸肽介導鈣移動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4 (LXA4)及其類似物在轉染ALXR之細胞中以高親和力結合 ALXR且促進花生四烯酸產生及G蛋白活化（Chiang等人’ Pharmacol. Rev.，2006, 58，463-487)。已在各種疾病動物 模型中評估LXA4之作用；且已證明LXA4具有有效消炎及 促消退活性。LXA4或衍生物或穩定類似物展現活體内活 性之疾病模型為例如皮膚發炎、背部氣囊（dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、系膜增 生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊腫性纖維化、敗血症、角膜 損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘發之痛覺過敏及移 植物抗宿主疾病（GvHD)(Schwab及Serhan，Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420)。ALXR亦被鑑別為包括 如下之各種肽的功能性受體：朊病毒蛋白片段、源自人類 148031.doc 201100080 免疫缺乏病毒（HIV)-lLAI病毒株之gpl2〇的肽、及類澱粉-β l-42(Ab42)(關於综述，參見Le等人，Protein Pept Lett.， 2007，14，846-853)，且已提出其以數種重要方式參與阿茲 海默氏症（Alzheimer’s Disease，AD)之發病機制（Yazawa等 人，FASEB J., 2001, 15, 2454-2462)。活化巨噬細胞及小 神經膠質細胞上之ALXR引發G蛋白介導之信號傳導級 聯，其促進定向細胞遷移、吞噬及介體釋放。此等事件可 解釋以下現象：單核細胞募集於過度產生及積累Ab42之 ❹ AD腦患病區中的老年斑附近。儘管可認為組織損傷部位 處積累白血球為一種旨在清除有害因子（noxious agent)之 先天性宿主反應，但經活化之單核吞噬細胞亦釋放各種可
能對神經元有毒之物質（諸如超氧陰離子）。因此，ALXR 會介導AD腦中由Ab42引發之促炎反應且加劇疾病進展。 亦已報導humanin(HN)(—種具有神經保護能力之肽）可與 單核吞噬細胞及神經元細胞株上之Ab42共有人類ALXR， 且已提出HN之神經保護活性可能歸因於其競爭性佔據
Q ALXR(Ying等人，J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085)。 FPRL2(別名曱醯肽樣受體2、FPR3 ;已在US2006/0078559 中揭示其核苷酸序列SEQ ID ΝΟ··1及胺基酸序列SEQ ID NO: 2)為G蛋白偶合受體家族之成員。已在包括以下之各 種組織中偵測到FPRL2之mRNA :心臟、主動脈、靜脈、 脾、肺、氣管、肝臟、胰臟、腎上腺、子宮頸、直腸、小 腸、迴腸慢性炎症、胎盤、脊髓、淋巴結、背根神經節、 腦橋、大腦腦膜、中央後回、阿茲海默氏症腦額葉及乳腺 148031.doc 201100080 腫瘤。FPRL2表現於人類單核細胞、巨噬細胞、骨髓樹突 狀細胞、漿細胞樣樹突狀細胞、嗜伊紅血球中，但不表現 於嗜中性白血球中（Migeotte等人，J_ Exp. Med.，2005, 201，83-89 ; Devosee 等人，J. Immunol·, 2009，4974-4984)。已發現Humanin及其類似物以高親和力結合 FPRL2(Harada 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 3 24, 25 5-261)。已發現Humanin可保護神經元細胞免 於多種毒性刺激（toxic insult)。此包括由引起FAD之三種 突變基因以及Αβ介導的神經毒性（Hashimoto等人， Biochem· Biophys. Res. Commun., 2001，283，460-468)。亦 已報導Humanin對神經元具有防止血清剝奪（Takahashi等 人，Neuroreport, 2002, 13, 903-907)及興奮毒性死亡 (Caricasole 等人，FASEB J.，2002, 133 1-1333)之保護活 性。亦已證實Humanin可自朊病毒肽誘發之細胞凋亡中拯 救出皮層神經元。已進一步證實Humanin可改良小鼠之學 習及記憶障礙，從而證明其作為預防或治療學習或記憶障 礙之有益藥劑的效用（Mamiya等人，2001，Br_ J. Pharmacol·, 134, 1597-1599)。亦已證實 Humanin 可保護肌 肉細胞且拯救人類腦A管平滑肌細胞以避免Αβ誘發之毒 性。此外，已發現FPRL2可識別F2L(—種血紅素結合蛋白 (HBP)多肽）（Migeotte 等人，US2006/0078559)。Migeotte 等 人（J. Exp. Med.，2005, 201，83-89)提出在細胞受損或細胞 死亡之後可自HBP釋放出F2L。此後，此分子將會經由 FPRL2介導單核細胞及樹突狀細胞之募集。不成熟及成熟 148031.doc 201100080 樹突狀細胞（分別為iDC及mDC)分別遷移至不同解剖學部 位（例如抗原（Ag)沈積部位及次級淋巴器官），以實現其誘 發初級Ag特異性免疫反應之作用。iDC&mDC之運輪模式 係基於其對功能性趨化受體之表現及表現相應配位體（包 括趨化因子及/或經典化學引誘物）之活體内位點。由〇匚表 現之FPRL2必須具有功能性且介導Dc上之一些已知配位體 之作用，此表明FPRL2與其内源配位體之相互作用可能在 ◎ 外周中之Ag吸收及加工以及免疫反應之τ細胞激發期期間 參與調節 DC 運輸。Kang 等人（J. immun〇1, 2〇〇5, 175, 68弘 692)證明FPRL2配位體源自幽門螺旋桿菌（价 仰/〇W)之肽HP(2-20)及F2L抑制由LPS誘導之源自單核細胞 之DC(MoDC)中的IL-12產生，此支持FPRL2參與抑制由 LPS促成之MoDC成熟的觀點。因此，FPRL2可能參與引發 各種基於細胞死亡之發炎性疾病，且可代表治療方法之一 種具吸引力之標乾。 Q ALXRK效劑之生物特性包括（但不限於）單核細胞/巨噬 細胞/小神經膠質細胞/樹突狀細胞遷移/活化、嗜中性白血 球遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增殖及分化、調節發 炎、調郎細胞激素產生及/或釋放、調節促炎性介體產生 及/或釋放、調節免疫反應。 FPRL2促效劑之生物特性包括（但不限於）單核細胞/巨噬 細胞/小神經膠質細胞遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增 殖及分化、樹突狀細胞之成熟及遷移、調節發炎、調節細 胞激素產生及/或釋放、調節促炎性介體產生及/或釋放、 148031.doc 201100080 調節免疫反應。 本發明提供橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，苴Α Λ & ，、馬人類ALX及/ 或FPRL2受體之非肽促效劑。不同橋聯螺[2 4]庚尸扩生物 已揭示於WO9502587中。該等化合物適用於 八了貝防或治療對 調節ALX受體及/或FPRL2起反應之疾病，蝼^ °有如發炎性疾 病、阻塞性呼吸道疾病、過敏病狀、HIV介邋+ c & "等之反轉錄病 毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病、疼痛、脫病主 介導之疾病及類澱粉介導之病症（尤其為阿兹海默氏症）_ 另外’其適用於預防或治療自體免疫疾病及調節免疫反應 (尤其為由疫苗接種引發之免疫反應）。 【發明内容】 下文呈現本發明之各種實施例。 1)本發明係關於式（I)化合物， V R2
其中 W表示-CH2CH2-*_ch=CH-; Y表示一鍵或（C1-C4)烷二基，且R1表示 •芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以 148031.doc 201100080 下組成之群：鹵素、（CVC4)烷基、（Cl_c4)烷氧基、 (Ci-C2)烧基-叛基、（CVC2)氟烧基、（c^-C^)氟烧氧 基、硝基、氰基及苯基’其中該笨基未經取代或經 鹵素單取代；或 •苯并Μ][1，3]二氧雜環戊烯基；或 •方氧基；或 •環己基或環己婦基’該等基團獨立地未經取代或經 (Ci-CO烷基單取代；或 • (C1-C2)烧基-幾基；或 • (CVC4)烷氧基-羰基； 或Y與R1 —起表示（CVC6)烷基或胺基_(C4_C6)烷基； Z表示-C(0)NR3-* 或-CH2NR4C(0)-*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 • (CyC6)環烷基，其未經取代或經羥基、羥基-甲 基、R5R6N-CH2_、雜環基·甲基或_C0NH2單取代；或 • (c] -C6)烷基，其未經取代或經以下單取代··氟、三 氟甲基、（CVC4)烷基硫基、（Ci_c4)烷氧基_羰基、 羥基、氰基、-NR5R6、_COOH、_c(〇)nr7r8或視情 況銓單取代之（q-C4)烷氧基，其中取代基係選自羥 基及雜環基；或 (Ci C6)院基（較佳為（q_C5)烧基），其經以下單取代： ◊ (C3-C6)環烷基，該環烷基未經取代或經-NR5R6或 幾基單取代； I48031.doc 201100080 ◊雜環基，該雜環基未經取代或在氮原子處經 (C1-C4)烧基、（Cn-C2)炫基-幾基或第三丁氧基幾 基單取代，及/或在一或兩個碳原子處經獨立地 選自鹵素、（CVC4)烷基及（CVC2)烷氧基_(Ci_c2) 烧基之取代基單取代或二取代；或 ◊务基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單 取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自 由鹵素、（c「c4)炫基、-ch2nhr9、_s〇2Nh2及苯 基組成之群；或 (C3_C5)氟烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經 取代（較佳）或在一或兩個碳原子處經獨立地選自鹵 素及（C!-C4)烷基之取代基單取代或二取代；或 雜％基，其未經取代或在氮原子處經（C〗_C6)烷基、 本甲基或第三丁氧基羰基單取代或在碳原子處經0比 D各啶-1-基·甲基單取代；或 •芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代、一取代或三取代，其中取代基獨立地選自由鹵 素、（C1-C4)烷基及苯基組成之群；或 •選自以下之基團：i-胺曱醯基苯基乙基、卜甲 氧基甲基-2-苯基-乙基、2·(Ν_嗎琳基）_2_苯基-乙 3基、2-苯基-乙烯基、2,2-二氣小甲基-環丙基； ^表示氫、（Cl-C3)烷基或2_甲氧基_乙基；或 R2及與攜帶其之氣一起形成5至7員環，該環經胺 基-(C1-C4)烷基取代； 148031.doc 201100080 R4表示氫或甲基； R5表不氫、（C丨-CO烷基或第三丁氧基羰基； R6表示氫或（CrCO烷基； R7及R8彼此獨立地表示氫或曱基；或 7 8 R及R與攜帶其之氮一起形成°比s各咬或派啶環；且 r9表示氫或第三丁氧基羰基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 0 為了避免有任何疑義’術語r Z表示-C(0)NR3-*，其中 星號指示連接於R2之鍵」意謂殘基尺2連接於醯胺部分之氮 原子。 實施例1)之式（I)化合物之構型使得取代基r1_y_nh_ C(O)-相對鄰近基團W(内位），而取代基r2_Z_相對鄰近環 丙基部分（外位）。 式I包含式Isti化合物及式Ist2化合物及其混合物。
Ν Η Η Η Ο V P2 (Ist2) (Isti) (4S,5R，6R，7R) 為了避免有任何疑義，式（I)化合物係類似於以下實例而 命名： 148031.doc 201100080 如下結構之對映異構體之混合物
Br 被命名為（57?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(5-胺基-戊 基）-(45(*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 如下結構之純立體異構體
被命名為（5i?)-iV5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-曱基）-(6穴）-#6-(4-吡 咯啶-1-基-丁基）-(45,7^)44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺；且 如下結構之對映異構體之混合物
Br 148031.doc -12- 201100080 被命名為（5及*)_#乂(4-溴-苯基Η6Λ*)_6_[(3_(3,5二甲基 唑-1-基）-丙醯基胺基）-甲基Η4π,7Λ*Η4,7_伸乙婦基-螺 [2_4]庚烷]_5-曱醯胺。 實施例υ之式⑴化合物可含有—或多個立體生成或不對 稱中心’諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指出，否 則雙鍵處之取代基可以⑺或⑹構型存在。因此式⑴化合 物可以立體異構體之混合物形式或較佳以純立體異構㈣ 式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之 方式分離。 以下奴落提供對本發明化合物之各種化學部分的定義， ^除：另外特別闡述之定義提供更寬或更窄之定義，否則 則述定義意欲一致地應用於整個說明書及申請專利範圍。 單獨使用或組合使用之術語「烷基」係指含有⑴個碳 原子之直鏈或分支鏈烧基。術語「（Cx_Cy)烧基」（…各 為整幻係指含有中個碳原子之如先前所定義之烧基。 Ο舉例而吕，（Cl-C6)烧基含有1至6個碳原？。烧基之代表性 實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基第一丁基、第三丁基、異構戊基及異構己基。烧基可 未經取代或如明確定義般經取代。 ^ ( 1 4)烷基為芳基、雜芳基或雜環基之取代基，則術 σ (Cl CJ烷基」意謂如上所定義之（C^-Cd烷基。該等基 團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基第一丁基及第三丁基。較佳為甲基、乙基及異丁基， 且最佳為曱基。 148031.doc 201100080 若（Ci-c：6)烷基為雜環基之取代基，則術語「（Ci_C6)烷 基」意謂如上所定義之（C〗-C6)烷基。該等基團之實例為甲 基、乙基、正丙基、異丙基'正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、異構戊基及異構己基。較佳為甲基、乙基 及3 -甲基-丁 _1-基。最佳為3_甲基_丁_1_基。 若（Ci-C4)烧基為環己基或環己烯基之取代基，則術語 「（CrC4)烷基」意謂如上所定義之（Ci_C4)烷基。該等基團 之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基及第三丁基。較佳為曱基及第三丁基，且最 佳為甲基。 若 R」表示「（ci-Ce)烧基，其未經取代或經以下單取 代.氟、二氟甲基、烧基硫基、（Ci-CJ烧氧基-幾 基、羥基、氰基、-NR5R6、-COOH、-C(〇)NR7R8或視情況 、、’i單取代之（c!-C4)院氧基，其中取代基係選自經基及雜環 基」’則術語「（Ci-C6)烧基」意謂如上所定義之（Ci_c6)燒 基。該等基團之實例為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異構戊基及異構己 基。較佳為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、2,2-二甲基-丙-1-基、3-曱基-丁-1-基、3,3_二甲基_丁_ 1-基、戊-1-基、戊_2_基、4-曱基-戊-2-基及己_1_基。最佳 為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、2,2_二甲基_ 丙-1-基及戊-1-基。上述（CrC6)烷基未經取代或經以下單 取代·氣、二鼠曱基、（C1-C4)烧基硫基、（c丨-C；4)烧氧基__ 羰基、羥基、氰基、-NR5R6、-COOH、-c(0)nr7r8或視情 148031.doc •14- 201100080 況經單取代之（Cl_c4)烷氧基，其中取代基係選自羥基及雜 環基。取代基較佳係選自由以下組成之群：氟、三氟曱 基、曱氧基、乙氧基、乙基硫基、羥基、氰基、_nr5r6 或-C(〇)NR7R8。 〇 〇 在「R2」表示「（c^-cd烷基」之另一情況下，該術語意 謂如上所定義之（Cl_C6)烷基。該等基團之實例為曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、異構戊基及異構己基。較佳為甲基、乙基、正丙 基、正丁基及正戊基。更佳為正丁基及正戊基，且最佳為 正丁基。上述（C丨-C6)烷基經以下單取代：（c3-c6)環烷基， 該環烷基未經取代或經_NR5R6或羥基單取代；雜環基，該 雜環基未經取代或在氮原子處經（C1_C4)烷基、（C1_C2)烷 基-羰基或第三丁氧基羰基單取代’及/或在一或兩個碳原 子處經獨立地選自_素、（Ci_C4)絲及（Ci_c2)烧氧基_(Ci_C2) 烧基之取代基單取代或二取代；或芳基或雜芳基，該等基 團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取 代基獨立地選自由_素、（Ci_c狀基、呢nhr9、_s〇2nH2 及苯基、、且成之群。在較佳實施例中，烧基經雜環基 取代，該雜環基未絲代、錢^子處經？基或乙基單取 代或在反原子處經氟單取代。在另—較佳實施例中，（Ci_⑺ ，基經芳基或雜芳基取代’該等基團獨立地未經取代、經 早取代或二取代（較佳為未絲代絲單取代），其中取代 基獨立地選自由鹵辛、 凶畜 T 基、乙基、-ch2nh2& -so2nh2 組成之群。 148031.doc -15- 201100080 若「R」表示「（Cl-C3)烷基」，則該術語意謂如上所定 義之（C〗-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙美 及異丙基。較佳為甲基、乙基及正丙基。最佳為甲基及乙 基。 右「R」表不「（C丨-C3)烷基」，則該術語意謂如上所定 義之（C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基 及異丙基。較佳為甲基、乙基及正丙基。最佳為甲基及乙 基。 若「R」表示「（q-C：3)烷基」，則該術語意謂如上所定 義之（CrC3)烧基。該等基團之實例為曱基 '乙基、正丙基 及異丙基。車父佳為甲基、乙基及正丙基。最佳為甲基及乙 基。 對Y所用之術語「（Ci-C4)烧二基」係指含有1至4個碳原 子之碳鏈，其連接於殘基R1及如式⑴所示之分子的其餘部 分之醯胺氮原子。各別兩個殘基可連接於烧二基之同一或 不同碳原子上。（Cl-C4)烧二基之較佳實例為甲二基 (methandiyl)、乙-1,1-二基、乙-1，2-二基、丙 _ι，3_ 二基及 丁 -1,4-二基。更佳為曱二基及乙-1,2-二基。最佳為甲二 基。 若「Y與R1—起」表示「（C4-C6)烷基」，則該術語意謂 如上所定義之（CU-C6)炫基。該等基團之實例為正丁基、異 丁基、第二丁基、弟二丁基、異構戍基及異構己基。較佳 為正丁基、3-甲基-丁基、2-乙基-丁基及正戊基。最佳為 正戊基。 148031.doc -16- 201100080 若「Y與Ri—起」表示「胺基_(C4_C6)烷基」，則該術語 意謂如上所定義之（C4_C6)烷基的一個氫原子已置換為胺 基。該等基團之實例為4-胺基-丁基、5_胺基-戊基及6_胺 基-已基。最佳為4-胺基· 丁基及5-胺基·戊基。 術語「胺基-(q-C4)烷基」係指如上所定義之（Cl_c4)烷 基的一個氫原子已置換為胺基。較佳實例為胺基_甲基。 單獨或組合之術語「（q-C6)環烷基」意謂具有3至6個碳 〇 原子之環烷基。（C3_C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、 環戊基及環己基^ (q-c：6)環烷基可未經取代或如明確定義 般經取代。 若「R2」表示「（C^-C；6)環烷基」，則該術語意謂如上所 疋義之（C3-C6)環烧基。該等基團之實例為環丙基、環丁 基、環戊基及環己基。較佳為環丙基、環戊基及環己基。 最佳為環戊基及環己基。上述（C3_C6)環烷基未經取代或經 羥基、羥基-甲基、r5r6n_CH2-、雜環基_甲基或_c〇NH2 0 (較佳經羥基或吡咯啶_丨_基-甲基）單取代。 若「R2」表示「（CVC6)烷基，其經（CVC6)環烷基單取 代」，則術語「（Cs-C6)環烷基」意謂上述基團。較佳為環 丙基及環己基。上述（C^C6)環烷基未經取代或經"^或 羥基（較佳經羥基）單取代。 單獨使用或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基_0-基 團，其中烷基如先前所定義。術語「（cx_cy)烷氧基」（X及 y各為整數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之烷氧 基。舉例而言，（C^C：4)烷氧基含有1至4個碳原子。烷氧基 148031.doc •17- 201100080 之代表性實例包括甲氣其 A、正… 氧基、正丙氧基、異丙氧 :基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基1 氧土可未經取代或如明確定義般經取代。 = 二貌氧基為芳基或雜芳基之取代基，則術語 (㈣Μ基」意謂如上所定義之（Ci_C4)院氧基。該等 基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 :乳基f丁乳基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為甲 氧基乙氧基及異丙氧基。最佳為歹氧基。 若「R2」表示「（Cl-c6)烧基，其經視情況經單取代之 (CrQm氧基單取代」’則術語「視情況經單取代之 烷氧基」意謂未經取代或經單取代之如上所定義之（Ci<4) 烧氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 4 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧 基。較佳為甲氧基及乙氧基。上述（Ci_c4)燒氧基未經取代 或經經基或雜環基單取代，且較佳為未經取代或經雜環基 單取代。 術語「（Cl-C2)烷氧基-(C〗-C2)烷基」係指如上所定義之 frC2)烷基的一個氫原子已置換為如上所定義之烷 氧基。（C^C2)烷氧基-(q-C2)烷基之實例為甲氧基_甲基、 甲氧基-乙基、乙氧基-曱基及乙氧基_乙基。較佳為甲氧 基-甲基。 單獨使用或組合使用之術語「烷基硫基」係指烷基_s_ 基團，其中烷基如先前所定義。術語r(Cx、Cy)烷基硫基」 (X及y各為整數）係指含有X至y個碳原子之如先前所定義之 148031.doc -18- 201100080 烧基硫基。舉例而言，（C^-Cd烷基硫基含有1至4個碳原 子。烷基硫基之代表性實例包括甲基硫基、乙基硫基、正 丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二 丁基硫基及第三丁基硫基。較佳為甲基硫基及乙基硫基。 最佳為乙基硫基。 單獨使用或組合使用之術語「（Cl_C2)烷基·羰基」係指 (Ci-Cz)烧基-C(O)-，其申（c〗-c2)烷基如先前所定義。（crc2) 烧基-羰基之代表性實例包括甲基-羰基（乙醯基）及乙基_幾 ◎ 基（丙醯基）。較佳為乙醯基。 單獨使用或組合使用之術語Γ (Cl_C4)烷氧基_羰基」係 指（C〗-C4)烷氧基-c(o)-，其中（Cl_C4)烷氧基如先前所定 義。（q-C4)烧氧基-幾基之代表性實例包括甲氧基-幾基、 乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基_羰基、正丁氧 基-羰基、異丁氧基-羰基、第二丁氧基_羰基及第三丁氧 基-羰基。較佳為甲氧基-羰基及第三丁氧基_羰基。最佳為 八 甲氧基-羰基。 ❹ 術語「（Cx-Cy)氟烷基」（X及y各為整數）係指含有父至丫個 碳原子之如先前所定義之烷基的一或多個（及可能所有的） 氫原子已置換為氟。氟烷基可未經取代或如明確定義般經 取代。 右（Ci-C2)氟烷基為芳基或雜芳基之取代基，則術語 「（G-C2)氟烷基」意謂如上所定義之（Ci_C2)氟烷基。該等 基團之實例為三氟甲基、二氟甲基及2,2,2_三氟乙基。較 佳為二氟曱基及2,2,2_三氟乙基。最佳為三氟曱基。 148031.doc -19- 201100080 若R」表不「（C^c：5)氟烷基」，則該術語意謂如上所 疋義之（Cs-C5)氟烷基。該等基團之實例為2_氟_丙基、2,2_ 二氟-丙基、2-氟-丁基、2,2_二氟_ 丁基、3_氟_ 丁基、3,3_ 二說-丁基、2-氟-戊基、2,2_二1戊基、3_氟_戊基、3,3_ 二氟-戊基、4-氟-戊基及4,4_二氟_戊基。較佳為3_氟_ 丁基 及3,3-二氟-丁基。最佳為3_氟_ 丁基。上述（C3_C5)氟烷基 經雜環基單取代。 術语「（Cx-Cy)氟烷氧基」（x&y各為整數）係指含有乂至乂 個碳原子之如先前所定義之烷氧基的一或多個（及可能所〇 有的）氫原子已置換為氟。舉例而言，（cvc2)氟烧氧基含 有1至2個碳原子，其中丨至5個氫原子已置換為氟。氟烷氧 基之代表性實例包括三氟曱氧基、二氟曱氧基及2,2,2_三 氟乙氧基。較佳為（Cl)氟烷氧基，諸如三氟曱氧基及二氟 曱氧基。最佳為三氟曱氧基。 術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘。
右函素為芳基或雜芳基之取代基’則該術語較佳意謂 氟、氣或溴，且最佳意謂氣或溴。 1J 若齒素為雜環基之取代基，則該術語最佳意謂說。 單獨使用或以任何組合使用之術語「芳基」意謂笨基或 不基車父佳為笨基。芳基可未經取代或如明確定義般經取 代。 若R表示「芳基」，則該術語意謂上述基團（較佳為苯 基）’該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三 取代（較佳為未經取代、經單取代或二取代且最佳為經單 148031.doc -20- 201100080 取代或二取代）’其中取代基獨立地選自由以下組成之 群：鹵素、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（CVC2)烷基-羰 基、（cvcj氟烷基、（c!-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯 基’其中該苯基未經取代或經_素單取代。取代基較佳為 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、（CrC4)烷基、（q-Cd 院氧基、（Ci-C2)烷基-羰基、三氟甲基及三氟甲氧基（且最 佳為選自氟、溴、甲氧基及三氟甲基）。該等芳基之實例 為苯基、4-甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二曱基-苯 〇 ^ 基、3,4-二甲基-苯基、3,5-二曱基—苯基、2-曱氧基-苯 基、4-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基_ 苯基、4-乙氧基-苯基、2-異丙氧基-苯基、4-異丙氧基-苯 基' 3-乙醯基-苯基、4-乙醯基-苯基、4-三氟曱基-苯基、 3_二氟甲氧基-苯基、4-三氟曱氧基-苯基、4-氟-苯基、 2,3,5-三氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氣_ 苯基、3-漠-苯基、4-漠-苯基、4-碘-苯基、3-氣-2-氟-苯 Q 基、氣-3,6-二氟-苯基、2-溴-4-氟-苯基、3-溴-4-氟苯 基、4-溴-2-氟-笨基、4-溴-3-氟-苯基、4-溴-2,3-二氟-苯 基、4-溴-2,5-二氟-苯基、4-溴_2,6_二氟-苯基、4-溴_3,5_ 二氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、5-曱基-2-曱氧基_苯基、4_ 溴-2-甲基-苯基、2-氣_6_氟_3_曱基-苯基、2,3_二氟_4_曱氧 基-本基、2,6-一氟-4-甲氧基-苯基、3,5-二氟-4-甲氧基_苯 基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-氣-4-曱氧基-苯基、3_溴-4_曱 氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2_氟_5_三氟曱基-苯 基' 3-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟曱基-苯基、2_氯_ 148031.doc •21 - 201100080 5-二氣甲基-本基及4 -演-3-三氟甲基-苯基（且較佳為4 -曱氧 基本基、4 -二乱甲基笨基、2,4-* —亂-苯基、4 -漠苯基、4· 溴-2-氟-苯基、4-溴-3-氟-苯基及4-溴-2,6-二氟-苯基）。 若R2表示「芳基」’則該術語意謂上述基團（較佳為苯 基）’該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三 取代（較佳為經單取代或二取代），其中取代基獨立地選自 由鹵素、（CkC4)烷基及苯基組成之群（且較佳為選自函 素）。該等芳基之實例為4-溴苯基及2_氯-3-氟苯基。 若R2表示「（CVC6)烷基，其經芳基單取代」，則術語〇 「芳基」意謂上述基團（較佳苯基）’該等基團獨立地未經 取代、經單取代、二取代或三取代（較佳為未經取代或經 單取代且最佳為經單取代），其中取代基獨立地選自由鹵 素、（Cj-Cd烷基、_ch2NHR9、_s〇2NH2及笨基組成之群。 取代基較佳為獨立地選自由_素、_CH2NHR9及_s〇2NH2組 成之群（且最佳為選自_CH2NH2及_s〇2NH2)。該等芳基之實 例為4-氟苯基、2_氯苯基、3_胺基甲基苯基、4_胺基甲基_ 苯基、3-(第三丁氧基羰基胺基_甲基苯基、4兴第三丁氧 y 基羰基胺基-甲基）_苯基及4_胺磺醯基_苯基（且較佳為3_胺 基甲基-笨基、4_胺基甲基_苯基及4_胺磺醯基-苯基）。 單獨使用或組合使用之術語「芳氧基」係指芳基_〇_基 團’其中芳基如先前所定義。芳氧基之較佳實例為苯氧 基。 單獨使用或以任何組合使用之術語「雜芳基」意謂含有 1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5至1〇員單環 148031.doc -22- 201100080 或雙環芳族環。該等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異 噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻β坐基、異喧唑基、垄二。坐 基、°比洛基、咪嗤基、η比峻基 '三嗤基、η比唆基、哺咬 基、噫嗪基、吼唤基、吲β朵基、異吲η朵基、苯并吱喃基、 異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 嗯嗤基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異售唑基、苯 并二嗤基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2，1,3]噻二唑基、 苯并[1，2,3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、嗉啶基、碑琳 〇 基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。雜芳基可未經取代或 如明確定義般經取代。 若R表示「雜芳基」’則該術語意謂上述基團。對…所 用之較佳雜芳基為吱喃基（尤其為吱喃_2_基）、„惡β坐基（尤 其為噁唑-2-基及噁唑-5_基）、異噁唑基（尤其為異噁唑_3_ 基）、°惡一 °坐基（尤其為[1，2,5] °惡二唾基）、》塞吩基（尤其為 噻吩-2-基及噻吩_3_基）、噻唑基（尤其為噻唑_2_基、噻 ❹唑·4·基及噻唑-5-基）、噻二唑基（尤其為以又叫噻二唑 基及Π，3,4]噻二唑_5_基）、咪唑基（尤其為咪唑_丨_基及咪 唑-2-基）、吡啶基（尤其為吼啶_2_基及吡啶_3·基）、嘧啶基 (尤其為嘧啶-5-基）、。比嗪基（尤其為。比嗪_2_基）、吲哚基 (尤其為❹]·基及，_5_基）、苯并咪唾基（尤其為苯并 咪唑_2-基）、笨并噁唑基（尤其為苯并噁唑_6_基）、笨并噻 °坐基(尤其為苯并噻唑_2_基及苯并噻唑基)、苯并異噻唑 基（尤其為苯并異噻唑_5_基）及苯并，3]噁二唑基（尤其為 本开[2，1，3]噁二唑_4_基）。最佳的雜芳基為呋喃基（尤其為 148031.doc -23- 201100080 呋喃-2-基）、噻唑基（尤其為噻唑_2_基）、吡啶基（尤其為吡 啶-2-基及吼啶-3-基）、吼嗪基（尤其為吼嗪_2_基）及苯并噻 唑基（尤其為苯并噻唑基）。對…所用之上述雜芳基未經 取代、經單取代、二取代或三取代（較佳為未經取代或經 單取代）’其中取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵 素、（c,-c4)烧基、（Ci_C4)燒氧基、（Ci_C2)烷基-幾基、 (C!-C2)氟烷基、（c^c：2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其 中苯基未經取代或經_素單取代。取代基較佳為獨立地選 自由以下組成之群：鹵素、（C丨-C4)烷基、（Ci-C2)烷基_羰 基、（q-C2)氟烷基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未經取 代或經鹵素單取代。取代基最佳為獨立地選自鹵素、甲基 及乙醯基。對R1所用之該等未經取代、經單取代、二取代 或三取代之雜芳基的實例為呋喃_2_基、5_乙醯基_呋喃 基（較佳）、5-甲基-呋喃_2_基、4_曱基-噁唑_2_基、2_乙醯 基-噁唑-4-基、2-乙醯基_噁唑_5_基、4_乙醯基_噁唑_2_ 基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-異丁基_異噁唑_3_基、5_第三 丁基-異噁唑-3-基、5-乙醯基_噻吩_2_基、5_溴-噻吩_3_ 基、5-氯塞°坐-2·基、2-、;臭_嚷。坐_5_基、4-';臭H2-基、 5-溴-噻唑-2-基（較佳）、4-甲基_噻唑_2_基、5_甲基_噻唑_2_ 基、4,5-二甲基-噻唑_2-基、4-第三丁基-噻唑-2-基、2-乙 醯基-噻唑-4-基、2-乙醯基_噻唑_5_基、4_乙醯基_噻唑_2_ 基、5-乙醯基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑_2_基、5-硝基_ 噻唑-2-基、5-氰基-噻唑_2_基、4_(4_氣_笨基）_噻唑_2_基、 4-曱基-[1，2,5]噁二唑_3-基、3_苯基_[l52,4]噻二唑_5_基、 148031.doc -24- 201100080 2-三氟甲基-[1，3,4]°塞二唾-5-基、咪唾—i_基、4,5-二甲基_
咪唑-2-基（較佳）、吡啶-2_基、2-甲氧基-吡啶_4_基、2,6_ 一氣-0比咬-4-基、5-’;臭-0比咬-2-基（較佳）、5-曱基比咬_2_ 基（較佳）、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶基（較 佳）、6-';臭-吼啶-3-基（較佳）、6-、;臭-5-1-。比啶·3_基、6_曱氧 基-11比啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2·氯-嘧啶_5_基、 5-演“比嗪-2-基（較佳）、吲哚-1-基、2-甲基，哚小基、叫丨 哚-5-基、1_甲基•苯并咪唑_2_基、苯并噁唑_6_基、苯并噻 唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、6-氣-苯并噻唑_2_基、苯并 噻唑-5 -基（較佳）、2-曱基-苯并噻唑_5 -基、3-曱基-苯并異 喧唑-5-基及苯并[2，1，3]噁二唑-4-基。 若R2表示「雜芳基」，則該術語意謂上述基團〆對R2所 用之較佳雜芳基為異噁唑基（尤其為異噁哇_4•基）、吡唑基 (尤其為吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑_5_基）及吡啶基（尤其 為吡啶-3-基）。對R2所用之上述雜芳基未經取代、經單取 代、二取代或三取代（較佳為經單取代），其中取代基獨立 地選自由鹵素、（Q-C4)烷基及苯基組成之群。取代基較佳 為獨立地選自由曱基及苯基組成之群。對R2所用之該等未 經取代、料取代、m取代之料基的實例為5_ 苯基-異噁唑-4-基（較佳）、1)5_二曱基_吡唑_3_基、％ 氯二甲基+坐-4-基、r苯基吡唾_5_基(較佳)及肛甲 基-吡啶_3_基。 若R2表示「（CVC6)烷基 雜芳基」意謂上述基團 ’其經雜芳基單取代」，則術語 。較佳雜芳基為呋喃基（尤其為 148031.doc -25* 201100080 呋喃-3-基）、異噁唑基（尤其為異噁唑基）、噻唑基（尤其 為噻唑-4-基）、咪唑基（尤其為咪唑_丨_基及咪唑_2_基）、吼 唑基(尤其為吡唑小基、吡唑_3_基、吡唑_4_基及吡唑_5_ 基）、一唑基（尤其為[H4]三唑_丨_基）、n比啶基（尤其為。比 啶-2-基及吡啶_3_基）、吲哚基（尤其為吲哚_3_基）及苯并咪 唑基（尤其為苯并咪唑_2_基）。上述雜芳基未經取代、經單 取代、二取代或三取代（較佳為未經取代、經單取代或二 取代），其中取代基獨立地選自由鹵素、（Ci C4)烷基、 -ch2nhr9、·⑽2顺2及苯基組成之群。取代基較佳為獨立 地選自由（Cl-C4)烷基及苯基組成之群。該等未經取代、經 單取代、二取代或三取代之雜芳基之實例為呋喃基、5· 甲基-3-苯基-異噁唑_4_基、2_甲基_噻唑_4基、2 5二甲 基-噻唑-4-基、咪唑基（較佳）、4,5_二曱基_咪唑_2_基（較 佳）、吼唾-1-基（較佳）、3,5_二曱基_0比„坐小基（較佳）、】_乙 基-5-甲基-吡唑_3_基（較佳）、5_曱基_吡唑_4_基卜乙基-3_ 曱基-吡唑-5-基、Π，2,4]三唑_丨_基（較佳）、吡啶_2_基、吡 啶-3-基、吲哚_3_基、苯并咪唑_2_基（較佳）及丨_曱基-苯并 咪唑-2-基。 單獨或組合使用之術語「雜環基」意謂含有丨或2個獨立 地選自由硫、氧及氮（較佳為氧及氮）組成之群之雜原子的4 至7員（尤其為4至6員）飽和單環，其中一或兩個與氮原子相 鄰之亞甲基視情況被置換為羰基。該等雜環基之實例為氮 雜環丁烧基、氧雜環丁烧基' D比洛咬基、。比ρ各咬酮基、四 氫°夫喃基、四虱°塞吩基、哺唾咬酮基、嚼σ坐咬基、。惡„坐咬 148031.doc -26· 201100080 嗣基、嗟㈣基、料唆酮基、W基κ酮基"底嗅 基、哌嗪酮基、哌嗪-二酮基、四氫_2片_哌喃基、嗎啉 基、嗎啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉酮基、二噁烷基、 1，4_二氮雜環庚烷基及Μ_二氮雜環庚烷酮基。較佳實例 為氮雜環丁烷基、吡咯啶基 '吡咯啶酮基、四氫呋喃基、 咪唾㈣基、0基、㈣縣、料基、四氫·抓派喘 Ο
基、嗎琳基、4炫基及Μ•二氮雜環庚烧基。雜環基可 未經取代或如明確定義般經取代。 若R2表示「（CpC6)環烷基，其經雜環基_甲基單取代」， 則術語「雜環基」意謂上述基團。較佳雜環基為氮雜環丁 烷基(尤其為氮雜環丁烷小基）、心各咬基(尤其為。比咯 啶-1-基）及哌啶基（尤其為哌啶_丨_基卜最佳為吡咯啶基（尤 其為》比咯啶-1-基）。
若R表示「雜環基」’則該術語意謂上述基團。對r2所 用之較佳雜環基為氮雜環丁烷基（尤其為氮雜環丁烷_3_ 土）比咯定基（尤其為吡咯啶-3-基）、哌啶基（尤其為哌 唆-3-基及娘咬基）及四氫_2//_旅喃基（尤其為四氯-况哌 喃.3-基）。最佳為料唆_3_基、錢_3_基"底咬_4_基及 四氫-2Ρ底喃基。±述雜環基未經取代或在氮原子處經 (CA)烧基、笨甲基或第三丁氧基叛基單取代或在竣原子 處經料^1_基，甲基單取代。該等未經取代或經單取代 雜環基之實例為氮雜環丁烧-3-基、1_第三丁氧基幾基_ 乳雜環丁烧-3-基、吨嘻〇基（較佳）、卜第三丁氧基叛 基-吡咯啶I基、哌°定_3_基(較佳)、卜第三丁氧基幾基'I 148031.d〇, -27· 201100080 啶-3-基、哌啶_4·基（較佳）' 丨_甲基_π辰啶_4_基、丨_乙基-哌 啶-4-基、i-(3-甲基-丁基）_旅啶I基、r苯曱基-旅啶_4_ 基、1-第二丁氧基羰基-哌啶_4_基及6_(吡咯啶基甲基）_ 四氫-2/ί-派喃_3_基。 若R2表示「（q-C6)烷基，其經雜環基單取代」，則術語 「雜環基」意謂上述基團。較佳雜環基為氮雜環丁烷基 (尤其為氮雜環丁烷小基)、吡咯啶基(尤其為吡咯啶小基 及吡咯啶-2-基）、吡咯啶酮基（尤其為吡咯啶_2_酮_丨_基）、 四虱夫喊基（尤其為四乳吱喃_2_基）、σ米唾唆_基（尤其為 咪唑啶-2-酮_1_基）、哌啶基（尤其為哌啶_丨_基、哌啶_2_ 基、哌啶-3-基及哌啶_4_基）、哌嗪基（尤其為哌嗪_丨基）、 嗎啉基（尤其為嗎啉_4_基）、二噁烷基（尤其為14_二噁烷_2_ 基）及Μ-二氮雜環庚烷基（尤其為丨，4_二氮雜環庚烷―卜 基）。最佳為氮雜環丁烷基（尤其為氮雜環丁烷_丨基）、吼 咯啶基（尤其為吡咯啶-卜基及吡咯啶-2-基）、四氫呋喃基 (尤其為四氫呋喃_2_基）、咪唑啶酮基（尤其為咪唑啶_2_ 酮-1-基）、哌啶基（尤其為哌啶_丨_基、哌啶_2_基及哌啶_4· I1 基）、哌嗪基（尤其為哌嗪_丨_基）、嗎啉基（尤其為嗎啉_4_ 基）及1，4-二氮雜環庚烷基（尤其為丨，4_二氮雜環庚烷4-基）。上述雜環基未經取代或在氮原子處經（c^cj烧基、 (C]-C2)烷基-羰基或第三丁氧基羰基單取代及/或在一或兩 個碳原子處經獨立地選自鹵素、（Ci_C4)烷基及（Ci_C2)烷氧 基-(CrC2)烷基之取代基單取代或二取代。雜環基較佳為 未經取代或在氮原子處經（(^_C4)烷基（尤其為曱基或乙基） 148031.doc -28- 201100080 單取代，或在-或兩個碳原子處經獨立地選 ==取:基單取代或二取代。該等未二 為氮雜環丁烧小基、 ㈣咬_1_基）、33 mm1·基及⑻_3备 。…i其9 既“比嘻唆小基、2,5-二甲基-吼口各 疋-i-基、”氧基甲基仰定小基…比…-基 基-〇比略咬_2-基、1 7 « 1-乙基-吡咯啶_2_基、丨_第三丁 基-咄咯啶-2-基、吡咯啶_2· ρ 土 〇 疋2鲷-1-基、四虱呋喃-2-基、咪 唾一-基一基一基、…-基,第 ::氧基幾基K3-基、…-基、1-第三丁氧基幾基-0氏4基、4-甲基-痕嗓小基、4_乙基‘嗪小基、心乙醯 基Γ底嗓：1_基、嗎琳I基、Μ·二。惡院I基及4-甲基-M_ -虱雜％庚烧-1-基。該等未經取代或經單取代之雜環基之 較^實例為氮雜環丁院+基…比略咬小基、（叫_氣“比 咯咬小基、⑻-3-氟-対唆+基、π二氟♦各咬小 0基、2,5·二甲基比洛咬小基、2-甲氧基甲基“比咯咬小 基…比洛咬_2_基、i•甲基L定_2_基、四氯咬喃_2·基、 咪唾咬基"底咬小基"辰咬_2_基、娘咬_4_基、4_ 甲基-旅嗪小基、嗎啉_4_基、噁烷基及心甲基· 14-二氮雜環庚烷-1-基。 若R2表示「（Cl-C6)烷基，其經視情況經單取代之（Ci_c4) 院氧基單取代，其中取代基為雜環基」，則術語「雜環 基」意謂上述基團。争交佳雜環基為氮雜環丁烧基（尤其為 氮雜％ 丁炫-1-基）、吼嘻咬基（尤其為口比口各咬]基）及派啶 148031.doc -29· 201100080 基（尤其為α辰咬基）。最佳為吼嘻。定-1_基。 若R2表示「（q-C5)氟烷基，其經雜環基單取代」，則術 語「雜環基」意謂上述基團。較佳雜環基為氮雜環丁燒基 (尤其為氮雜環丁烧小基）、。㈣咬基（尤其為^各咬小基 及吡咯啶-2-基）、吡咯啶酮基（尤其為吡咯啶_2_酮基卜 四氫呋喃基（尤其為四氫呋喃_2_基）、咪唑啶酮基（尤其為 咪唑啶基)、哌啶基(尤其為哌啶基、哌啶基 及哌咬·4 —基）、哌唤基（尤其為哌唤小基）、嗎琳基（尤其為 嗎啉_4_基）、二噁烷基（尤其為丨，4_二噁烷_2_基）及丨，4_二氮 雜環庚烷基（尤其為M-二氮雜環庚烷_丨_基）。更佳 為氮雜環丁烧基（尤其為氮雜環丁院小基）、。比洛咬基^ 其為。叫咬-1-基）及〇底咬基（尤其為派咬基）。最佳為〇比 咯啶基。上述雜環基未經取代（較佳）或在一或兩個碳原 子處經獨立地選自南素（尤其為幻及（Ci_c4)烧基（尤其為甲 基）之取代基單取代或二取代。 -如「R2及R3與攜帶其之氮_起形成5至7員環」中所用之 術》。 5至7貝％」係指選自吡咯啶基（尤其為吡咯啶·卜 基）、娘咬基（尤其為派咬小基）及氮雜環庚烧基（尤其為氮 雜環庚烧-i-基)之雜環。較佳為派唆基(尤其為旅唆_卜 基）。具有5至7個成員之環經胺基_(CVC4)炫基取代。 對於式Ip化合物，以下定義較佳： •單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有!至6個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(ex·。)烷基」&及υ 各為整數）係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之 14803j.d〇( •30· 201100080 貌基。舉例而言，（Cl-C6)烷基含有1至6個碳原子。烷 基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異構戊基及 異構己基。烧基可未經取代或如明確定義般經取代。 斋（Cl-C4)院基為芳基、雜芳基或雜環基之取代基，則 術語「（CrC4)烷基」意謂如上所定義之（Ci_c4)烷基。 該等基團之實例為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基、 乙基及異丁基，且最佳為甲基。 右（CrC；6)烧基為雜環基之取代基，則術語「（c广c6)烧 基」意謂如上所定義之（CrC6)烷基。該等基團之實例 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、異構戊基及異構己基。較佳為 甲基、乙基及3 -曱基-丁-1-基。最佳為3_曱基-丁 基。 若「Y與R1—起」表示「（CVC6)烷基」，則該術語意 s胃如上所定義之（CU-C6)烧基。該等基團之實例為正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異構戊基及異構 己基。較佳為正丁基、3 -甲基-丁基、2-乙基-丁基及 正戊基。最佳為正戊基。 若「R2」表示「（Ci-C6)烷基」，則該術語意謂如上所 定義之（CrC6)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、異構戊基及異構己基。較佳為曱基、乙基、正 148031.doc -31- 201100080 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2,2_二甲基-丙 基、3-曱基-丁 基、3,3_二甲基-丁」基、戊小基' 戊-2-基、4-曱基-戊_2-基及己基。最佳為乙基、正 丙基、正丁基、異丁基、2,2-二曱基_丙-卜基及戊-1-基。上述（q-c：6)烷基未經取代或經以下單取代：氟、 三說甲基、（q-co烷氧基、（C〗_C4)烷基硫基、（c丨_C4) 烷氧基-羰基、羥基、氰基、-K[R5R6或-C(0)NR7R8。 取代基較佳係選自由以下組成之群：氟、三氟曱基、 曱氧基乙氧基、乙基硫基、經基、氰基、-NR5R6 或-c(o)nh2。 右「R」表示「（c〗-C4)烷基」，則該術語意謂如上所 定義之（CrC：4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三 丁基。較佳為曱基、乙基、正丙基及正丁基。最佳為 正丁基。上述（C】-C4)烷基經以下單取代：（C3_C6)環烷 基；雜環基，其未經取代或在氮原子處經（C1_C4)烷基 或第三T氧基Μ基單取代；^基或料基，該等基 團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其 中取代基獨立地選自由函素、（Ci-C4)烷基、_CH2NHR9' 、-S〇2NH2及苯基組成之群。在一較佳實施例中’ (C〗-C4)烷基經未經取代或在氮原子處經甲基或乙基單 取代之雜環基取代。在另一較佳實施例中，烷 基經芳基或雜芳基取代，料基團獨立地未經取代、 經單取代或二取代（較佳為未經取代或經單取代），其 I48031.doc •32- 201100080 中取代基獨立地選自由函素、甲基、乙基、-ch2NH2 及-so2nh2組成之群。 右「R3」表示「（C卜C3)烷基」，則該術語意謂如上所 定義之（Cl_C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基' 正丙基及異丙基。較佳為甲基、乙基及正丙基。最佳 為甲基及乙基。 若「Rs」表示「（Cl_C3)烷基」，則該術語意謂如上所 定義之（Cl-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、 正丙基及異丙基。較佳為曱基、乙基及正丙基。最佳 為甲基及乙基。 若 R」表示（C1-C3)烧基」，則該術語意謂如上所 定義之（Ci-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、 正丙基及異丙基。較佳為甲基、乙基及正丙基。最佳 為甲基及乙基。 對Y所用之術sf「烷二基」係指含有i至4個碳 原子之碳鏈，其連接於殘基Ri及如式⑴所示之分子的 其餘部分之醯胺氮原子。各別兩個殘基可連接於烷二 基之同一或不同碳原子上。（Ci_C4)烷二基之較佳實例 為甲二基、乙-l，l-二基、乙二基、丙_u_二基及 丁_1，4-二基。更佳為甲二基及乙_丨，2_二基。最佳為甲 二基。 •單獨或組合之術語「（q-c：6)環烷基」意謂具有3至6個 碳原子之環烷基。（q-c：6)環烷基之實例為環丙基、環 丁基、環戊基及環己基^ (CrC6)環烷基可未經取代或 148031.doc -33- 201100080 如明確定義般經取代。 若「R」表示「（CVC6)環烧基」，則該術語意謂如上 所定義之（C^C：6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、 環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基、環戊基及 環己基。最佳為環戊基及環己基。上述（C3_c6)環烷基 未經取代或經羥基（較佳）或_(：〇]^112單取代。 若「R2」表示「（Cl-C4)烷基，其經（C3_C6)環烷基單取 代」’則術語「（CyC6)環烷基」意謂上述基團。較佳 的（〇3_〇6)壞烧基為環丙基。 ^ •單獨使用或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基 基團’其中烧基如先前所定義。術語「（Cx_Cy)烧氧 基」（X及y各為整數）係指含有乂至7個碳原子之如先前 所疋義之烷氧基。舉例而言，（Ci_C4)烷氧基含有【至斗 個碳原子。烷氧基之代表性實例包括曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 -丁氧基及第三丁氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。最 佳為甲氧基。 〇 •單獨使用或組合使用之術語「烧基硫基」係指烧基-s_ 基團，其中烧基如先前所定義。術語「（Cx_Cy)烧基硫 基」（X及y各為整數）係指含有乂至7個碳原子之如先前 所定義之烷基硫基。舉例而言，(Ci_C4)烷基硫基含有 1至4個碳原子。炫基硫基之代表性實例包括甲基硫 基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫 基、異丁基硫基、第二丁基硫基及第三丁基硫基。較 148031.doc -34- 201100080 佳為甲基疏基及乙基琉基。最佳為乙基硫基。 •單獨使用或組合使用之術語「（Ci_c2)烷基_羰基」係 指（CVC2)烷基-c(0)-，其中烷基如先前所定 義。（q-C2)烷基-羰基之代表性實例包括甲基_羰基（乙 醯基）及乙基-羰基（丙醯基）。較佳為乙醯基。 •單獨使用或組合使用之術語「（C!_c4)烷氧基_羰基」 係指（CVC4)烷氧基-c(o)-，其中（Ci_c4)烷氧基如先前 所定義。（Ci-C4)烷氧基羰基之代表性實例包括曱氧 基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基_ 羰基、正丁氧基-羰基、異丁氧基_羰基、第二丁氧基_ 羰基及第三丁氧基-羰基。較佳為曱氧基_羰基及第三 丁氧基-幾基。最佳為曱氧基-幾基。 •術語「（Cx-Cy)氟烷基」（X及y各為整數）係指含有X至y 個碳原子之如先前所定義之烷基的一或多個（及可能 所有的）氫原子已置換為氟。舉例而言，（Ci_C2)氣烧 基含有1至2個碳原子’其中i至5個氫原子已置換為 氟。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基、二氣甲其及 2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟曱基及2,2,2_三氣乙某。 最佳為三氟曱基。 •術語「（Cx-Cy)氟烧氧基」（X及y各為整數）係指含有X 至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基的—或多個（及 可能所有的）氫原子已置換為氟。舉例而言， 氟烷氧基含有1至2個碳原子，其中1至5個氫原 J _目_ 換為氟。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氣義、一 148031.doc -35- 201100080 氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為（Cl)氟烷氧基， 諸如二氟甲氧基及二氟甲氧基。最佳為三氟甲氧基。 術語鹵素意謂氟 '氯、溴或碘，較佳為氟、氣或溴， 且最佳為氣或溴。 單獨使用或以任何組合使用之術語r芳基」意謂苯基 或萘基。較佳為苯基。較佳為苯基。芳基可未經取代 或如明確定義般經取代。 右Rl表示「芳基」，則該術語意謂上述基團（較佳為苯 基），該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代 或三取代（較佳為未經取代、經單取代或二取代且最 佳為未經取代或經單取代），其中取代基獨立地選自 由以下組成之群：_素、（Ci_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧 基、(CVC2)烷基-羰基、(Ci_c2)氟烷基、(Ci_c2)氟烷 氧基硝基、氰基及苯基，其中苯基未經取代或經鹵 素早取代。取代基較佳為獨立地選自由以下組成之 群· _ 素、（CVC4)烧基、（Ci_c4)燒氧基、（Ci_C2)烧 基-羰基、三氟甲基及三氟甲氧基（且最佳為選自氟、 肩曱氧基及二氟甲基）。該等芳基之實例為苯基、 4 :基-苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4_乙醯 ^本基' 4_二氟曱基-笨基、4-三氣甲氧基苯基、3·漠 本基、4-漢苯基、4_演_2_敗_苯基及4_礙笨基（且較佳 為4-甲氧基苯基、4_三氟甲基苯基、4_溴苯基及4_ 溴-2-氟-苯基）。 右尺表不「芳基」，則該術語意謂上述基團(較佳為苯 148031.doc 201100080 基），該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代 或三取代（較佳為經單取代或二取代且最佳為經二取 代），其中取代基獨立地選自由鹵素、（Ci_C4)烷基及 苯基組成之群（且較佳為選自_素）。該等芳基之實例 為4-溴苯基及2-氯-3-氟苯基。 若R表示「（q-C4)烷基，其經芳基單取代」，則術語 「芳基j意謂上述基團（較佳為苯基），該等基團獨立
地未經取代、經單取代、二取代或三取代（較佳為未 經取代或經單取代且最佳為經單取代），其中取代基 獨立地選自由_素、（Ci_C4)烷基、_cH2NHr9、_s〇2NH2 及苯基組成之群。取代基較佳為獨立地選自由_ 素、-CHsNHR9及-S〇2NH2組成之群（且最佳為選 自-c^NH2及_s〇2NH2)。該等芳基之實例為4_氟苯 基2氯苯基、3-胺基甲基-苯基、4_胺基甲基-苯 基、3-(第三丁氧基羰基胺基_甲基）_苯基、4_(第三丁 氧基羰基胺基-甲基）-苯基及4-胺磺醯基-苯基（且較佳 為3-胺基甲基·苯基、4_胺基甲基·苯基及4•胺續酿基-苯基）。 芳氧基」係指芳基 >芳氧基之較佳實例為 單獨使用或組合使用之術語「 基團其中芳基如先前所定義 苯氧基。 早獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有i、2或3 個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5至1〇員單環或 雙環芳族環。該等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、 148031.doc -37- 201100080 異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、 噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶 基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、 苯并吱喃基、異笨并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、 苯并咪唾基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑 基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[23,3]噁二唑 基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[H3]噻二唑基、喹 啉基、異喹啉啉基、喑啶基、呻啉基、喹唑啉基、喹 "若琳基及醜唤基。雜芳基可未經取代或如明確定義般 經取代。 若R1表示「雜芳基」’則該術語意謂上述基團。對Ri 所用之較佳雜芳基為呋喃基（尤其為呋喃_2_基）、噁唑 基（尤其為嗯°坐-5-基）、異嗔唾基（尤其為異嗔嗤-3 _ 基）、噻吩基（尤其為噻吩_2_基及噻吩_3_基）、噻唑基 (尤其為。塞嗤-2-基）、噻二唑基（尤其為噻二 咬-5-基）' 咪唑基（尤其為咪唑_丨_基及咪唑_2_基）、n比 啶基（尤其為吡啶-2-基及吡啶-3 -基）、嘧啶基（尤其為 嘧啶-5-基）、吲哚基（尤其為吲哚-丨_基及吲哚_5_基）、 苯并蛛嗤基（尤其為苯并咪唑_2_基）、苯并噻唑基（尤 其為苯并噻唑-2-基及苯并噻唑_5_基）、苯并異噻唑基 (尤其為苯并異噻唑_5_基）及笨并[2,丨,3]噁二唑基（尤其 為苯并[2，1，3]噁二唑_4-基）。最佳雜芳基為呋喃基（尤 其為咬喃-2-基）、噻唑基（尤其為噻唑_2_基）、吡啶基 (尤其為吼啶-2-基及吼啶-3-基）及苯并噻唑基（尤其為 148031,doc -38 - 201100080 Ο ο 苯并噻唑-5-基）。對R1所用之上述雜芳基未經取代、 經單取代、二取代或三取代（較佳為未經取代或經單 取代），其中取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵 素、（CVC4)炫* 基、（CVCO：^ 氧基、（Ci-Ca)炫^基 _幾 基、（CVC2)氟-烧基、（CVC2)氟烷氧基、硝基、氰基 及本基’其中本基未經取代或經_素單取代。取代基 較佳為獨立地選自由以下組成之群：鹵素、（Ci_C4)燒 基、（Ci-C2)炫基-獄基、蛾基、氰基及苯基，其中苯 基未經取代或經_素單取代。取代基最佳為獨立地選 自鹵素、曱基及乙醯基。對R1所用之該等未經取代、 經單取代、二取代或三取代之雜芳基的實例為呋 喃-2-基、5 -乙醯基-吱喃-2-基（較佳）、5 -曱基-吱喊-2-基、2-乙醯基-噁唑-5-基、5-異丁基-異噁唑-3-基、5-第三丁基-異噁唑_3-基、5-乙醯基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-3-基、5-氣-噻唑-2-基、5-溴-噻唑-2-基（較佳）、 5-甲基-噻唑-2-基、4-第三丁基-噻唑-2-基、4-乙醯基-嗟0坐-2-基、5 -石肖基-售σ坐-2-基、5 -氰基-α塞唾-2-基、 4-(4-氯-苯基）-嗟η坐_2_基、3-苯基-[1，2,4]°塞二。坐-5-基、咪唑-1-基、4,5-二甲基-咪唑-2-基（較佳）、5-溴-吡啶-2-基（較佳）、5-甲基-吡啶-2-基（較佳）、6-氣-吡 0定-3-基（較佳）、6 -澳-°比咬-3-基（較佳）、2 -氯-，咬- 5-基、吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、吲哚-5-基、1-甲 基-苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻 唑-2-基、6-氯-苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基（較 148031.doc -39- 201100080 佳）2甲基-苯并噻唑_5_基、％甲基-苯并異噻唑_5_ 基及苯并[2,1,3]»惡二。坐基。 若R2表示「雜芳基」’則該術語意謂上述基團。對r2 所用之較佳雜芳基為異噁唑基(尤其為異噁唑-4-基)、 比坐基（尤其為°比唾基、吼"坐-4-基及吼嗤-5-基）及 °比。定基（尤其為基）。對R2所用之上述雜芳基未 經取代、經單取代、二取代或三取代(較佳為經單取 =)，其中取代基獨立地選自由由素、（Ci_C4)燒基及 苯基、.且成之群。取代基較佳為獨立地選自由甲基及笨❹ 基組成之群。對r2所用之該等未經取代、經單取代、 二取代或三取代之雜芳基的實例為5-苯基-異噁唑_4 一 土（較仏）1,5-二曱基-吡唑-3-基、5-氯-1,3-二曱基_ 比坐基、1_苯基-吡唑-5-基（較佳）及4-曱基-吡啶-3- 基。 右R表不「（Ci_C4)烷基，其經雜芳基單取代」，則術 雜芳基」意謂上述基團。較佳雜芳基為呋喃基 (尤其為呋喃基）、異噁唑基（尤其為異噁唑-4-基）、◎ 喧°坐基（尤其為噻唑-4-基）、咪唑基（尤其為咪唑-1-基 及味唾_2-基）、°比唑基（尤其為吡唑-1-基、吡唑-3-基、11比唑-4-基及吡唑-5-基）、三唑基（尤其為[1，2,4]三 坐基）、°比啶基（尤其為吡啶-2-基及吡啶-3-基）、吲 D木基（尤其為吲哚-3-基）及苯并咪唑基（尤其為苯并咪 基）上述雜芳基未經取代、經單取代、二取代 或二取代（較佳為未經取代、經單取代或二取代），其 148031.doc •40· 201100080 中取代基獨立地選自由鹵素、（Ci_c4)烷基、_cH2Nhr9 、-so媽及苯基μ之群。取代基較料獨立地選 自由（C^-C4)烷基及笨基組成之群。該等未經取代、經 單取代、二取代或三取代之雜芳基之實例為呋喃_3_ 基、5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基、2_甲基“塞唑_4_基、 2,5-二曱基-噻唑_4_基、咪唑基（較佳）、4,5_二甲 基-咪唑-2-基（較佳）、吡唑基（較佳）、3,5_二甲基_ 吡唑-1-基（較佳）、卜乙基_5_甲基比唑基（較佳)土、 5-甲基-吡唑-4-基、1-乙基_3_甲基_吡唑_5_基、以，2,4] 三唑-1-基（較佳）、吡啶-2-基、吡啶_3_基、吲哚_3_ 基、苯并咪唑-2-基（較佳）及丨_甲基_苯并咪唑_2_基。 單獨或組合使用之術語「雜環基」意謂含有丨或2個獨 立地選自由硫、氧及氮（較佳為氧及氮）組成之群之雜 原子的4至6員飽和單環，其中一或兩個與氮原子相鄰 之亞曱基視情況被置換為羰基。該等雜環基之實例為 氮雜環丁烧基、氧雜環丁烧基、吨π各咬基、n比咯咬酮 基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶酮基、噁唑啶 基、噁唑啶酮基、噻唑啶基 '噻唑啶酮基、哌啶基、 辰啶酮基、旅唤基、旅嗪酮基、派嗓_二酮基、嗎琳 基、嗎啉酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉_基及二噁烷 土 較佳實例為氮•雜ί哀丁烧基、Π比P各Π定基、。比洛咬_ 基、四氫吱喃基、咪嗤淀酮基、D辰咬基、略唆酮基、 哌嗪基、嗎啉基及二噁烷基。雜環基可未經取代或如 明確定義般經取代。 148031.doc • 41 · 201100080 若R2表示「雜環基」，則該術語意謂上述基團。對R2 所用之較佳雜環基為氮雜環丁烷基（尤其為氮雜環丁 烧-3-基）、吼心定基（尤其為㈣。定_3•基）及㈣基（尤 其為哌啶-3-基及哌啶_4_基）。上述雜環基未經取代或 在氮原子處經（CVC6)烧基、苯甲基或第三丁氧基幾基 單取代。該等未經取代或經單取代之雜環基之實例為 1-第二丁氧基艘基_氮雜環丁烧_3_基、。比哈唆基（較 佳）、1-第三丁氧基羰基_吡咯啶基、哌啶基（較 佳）1第二丁氧基羰基-哌啶-3-基、哌啶_4_基（較0 佳）、1-甲基-派咬_4_基、乙基·派啶基、卜仏甲 :丁基）辰疋-4-基、ι_苯甲基_σ底咬_4_基及第三丁 氧基幾基-派。定_4_基。 表不「（CrC4)烷基，其經雜環基單取代」，則術 ^雜環基」意謂上述基團。較佳雜環基為吡咯啶基 (/、為比各°定小基及°叫咬_2-基）、°比心定酮基（尤 其為°比略咬_]_基）、四氫吱喊基（尤其為四氯咬喃 基）、喷唑相基（尤其為咪唾m ❹ 峨…基及—)"底噪基()尤= 、）馬琳基（尤其為嗎啉-4-基）及二噁烧基（尤其 二 惡烷-2_基）。上述雜環基未經取代或在氮原 子处經心4)烷基(較佳)或第三丁氧基羰基單取代。 =等未經取代或經單取代之雜環基之實例為対 基比咯啶-2-基、卜甲基-吡咯啶_2·基、丨_乙基_ 口比.定-2·基、卜第三丁氧基幾基』比洛唆_2_基“比咯 148031.doc -42- 201100080 唆鲖-1_基、四氫呋喃_2 一 土 未唾啶-2-酮-1-基、^第 基齡終3_基、^_4•基、卜第三丁氧基 二_ 2\基4_甲基-娘嘻小基、嗎琳_4_基及I4- 基。㈣未經取代或料取代之雜環基之 ，例為。比…-基、-…基、”一 盆基、四氫°夫喃_2_基、咪唾^2_酮小基"辰咬_4_ 土 4-甲基-艰嗪_1_基及仏二嚷燒-^基。 Ο 2)本發明之另—實施例係關於如實施例狀 'fc? ivT >4- .
〇 w^^-ch2ch2-^-ch=ch-； Υ表示一鍵或（Ci_C4)烷二基，且Rl表示 、方基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代—取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下 、且成之群._素、（Ci_C4)烧基、（Ci_c收氧基、（Ci_C2) 烷基叛基、（Cl_C2)氟烷基、（C1-C2)氟烷氧基、硝 基氰基及苯基，其中該苯基未經取代或經函素單取 代；或 方氧基；或 148031.doc -43· 201100080 己基，其未經取代或經曱基單取代；或 (CVC2)烧基-幾基；或 (CVC4)烷氧基_羰基； 或y與Rl 一起表示（c4-c6)烷基； Z表示-C(0)NR3-* 或-CH2NR4C(0)-*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 (q-C6)環烷基，其未經取代或經羥基或 取代；或 (C丨-C6)烷基，其未經取代或經氟、三氟甲基、（C1、C4) 烷氧基、（CrC4)烷基硫基、（Ci_C4)烷氧基-羰基、羥 基、氰基、-NR5R6或-C(0)nr7r8單取代；或 /q-C4)烷基，其經以下單取代：（C3_C6)環烷基·雜 環基，其未經取代或在氮原子處經（C1_C4)烷基或第三 丁氧基幾基單取代，·或芳基或雜芳基，該等基團獨立 地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代 基獨立地選自由鹵素、（C1_C4)烷基、_CH2NHR9、 -S〇2NH2及苯基組成之群；或 +雜環基，其未經取代或錢原子處經（CVC6)炫基、 苯甲基或第三丁氧基羰基單取代；戍 芳基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單取 代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由齒 素、（q-C4)烷基及苯基組成之群；或 選自以下之基團：1-胺甲醯基、2_苯基_乙基、卜甲 148031.doc •44- 201100080 氧基曱基-2-苯基-乙基、2-(N-嗎啉基）-2-苯基-乙基、 1-(1-哌啶羰基）-乙基、2-苯基-乙烯基、2,2-二氣-1-曱 基環丙基； R3表示氫、（CVC3)烷基或2-甲氧基-乙基； R4表示氫或曱基； R5表示氫、（Ci-C3)烷基或第三丁氧基羰基； R6表示氫或（Ci-Cy烷基； R7及R8彼此獨立地表示氫或曱基；且 R9表示氫或第三丁氧基羰基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 3)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之橋聯螺[2.4] 庚烧衍生物，其中 w表示-CH2CH2-或-CH=CH-; Y表示一鍵或（Cl_C4)烷二基； R1表示芳基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單 取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組 成之群：鹵素、（Cl_C4)烷基、（Ci_c4)烷氧基、（Ci_C2)烷 基-幾基、（CVC：2)氟烷基、（Cl_c2)氟烷氡基、硝基、氰基 及苯基’其中該苯基未經取代或經素單取代； Z表示-C(〇)NR3-* 或-ch2nr4c(o)_*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 (C3 C6)環貌基，其未經取代或經經基、比洛咬_ 1 _ 148031.doc -45- 201100080 基-曱基或-CONH2單取代；或 • (Ci-C6)烷基’其未經取代或經以下單取代：氟、三 氟甲基、（CrC4)烷基硫基、（Cl_c4)烷氧基_羰基、 羥基、氰基' -NR5R6、-C(〇)NR7R8或視情況經單取 代之（CkC4)烷氧基，其中取代基係選自羥基及雜環 基；或 • (C〗-(：5)烷基，其經以下單取代： ◊雜環基，該雜環基未經取代或在氮原子處經（Ci_C4) 炫基單取代’或在一或兩個碳原子處經獨立地選❹ 自鹵素、（CVC4)烷基及（Cl_c2)烷氧基_(CVC2：^ 基之取代基單取代或二取代；或 ◊芳基或雜^基，該等基團獨立地未經取代、經單 取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自 由函素、（CVC4)烧基、-CH2NH2及-S〇2NH2組成之 群；或 • (C3_C5)氟烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經 取代（較佳）或在一或兩個碳原子處經獨立地選自函Q 素及（Ci-CO烷基之取代基單取代或二取代；或 •雜環基，其未經取代或在氮原子處經（C1_C6)烷基、 苯甲基或第三丁氧基羰基單取代或在碳原子處經吡 17各D定-1-基-甲基單取代；或 •芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代或二取代’其中取代基獨立地選自由_素、（Cl_C4) 烷基及苯基組成之群； 148031.doc 46· 201100080 R3表示氫、（Ci-C3)烷基或2_甲氧基_乙基；或 R及R3與攜帶其之氮一起形成哌啶環，該環經胺基_(C^C4) 烷基（較佳為胺基-甲基）取代； R4表示氫或甲基； R表示氫、（Ci-C3)烷基或第三丁氧基羰基； R6表示氫或（Ci-CQ烷基； R及R8彼此獨立地表示氫或甲基；或 R及R與攜帶其之氮一起形成°比《各咬環； 〇 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 4)本發明之另一實施例係關於如實施例1}至3)中任一者 之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 W表示-CH2CH2-或-CH=CH-; Y表示一鍵或（(VC4)烷二基； R表示^基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單 Q 取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組 成之群.鹵素、（C丨-C4)烷基、烷氧基、（Ci-C^t)烷 基-羰基、（C^C2)氟烷基、（CVC2)氟烷氧基、硝基、氰基 及本基，其中該苯基未經取代或經鹵素單取代； Z表示-C(〇)NR3-* 或-CH2NR4C(0)-*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 (C^C：6)環烷基’其未經取代或經羥基或_c〇NH2單 取代；或 148031.doc •47· 201100080 (CVC6)烧基’其未經取代或經氟、三氟曱基、（Ci_ c4)烷氧基、（CrCO烷基硫基、（Cl_c4)烷氧基-羰基、 羥基、氰基、-NR5R6或_C(〇)NR7R8單取代；或 (CVC4)烧基’其經未經取代或在氮原子處經（Ci_c4) 烷基單取代之雜環基單取代；或 (q-C4)院基，其經芳基或雜芳基單取代，該等基團 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中 取代基獨立地選自由鹵素、（Ci_C4)烷基、_CH2NH2 及-S〇2NH2組成之群；或 雜裱基，其未經取代或在氮原子處經（Ci_C6)烷基、 苯曱基或第三丁氧基羰基單取代；或 芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代或二取代，其中取代基獨立地選自由鹵素、 烷基及苯基組成之群； R3表示氫、（Ci-C：3)烷基或2-曱氧基-乙基； R4表示氫或曱基； R5表示氫、（CrC3)烷基或第三丁氧基羰基； R6表示氫或（C丨-C3)烷基；且 R及R彼此獨立地表不氮或甲基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 又 5)本發明之另一實施例係關於如實施例^或”中任一者 之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 w 表示-CH2CH2-或-CH=CH-; I48031.doc •48· 201100080 鍵； Y表示一 取代、二:：：雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單 成之群二=:、二中取代基獨立地選自由以下組 (。雜氧基(較佳：甲』：。4 乙醯及π /甲乳基）、（Cl_C2)烷基-羰基（較佳為 土- 广0^)氟烷基（較佳為三氟甲基）； Z表示-C(〇)NR3_*， ο 其中星號指示連接於r2之鍵； R2表示 6)襄燒基’其未經取代或經經基或°比"各咬-1 _ 基-曱基單取代；或 (^-C6成基，其未經取代或經以下單取代：氣、三 *甲基（Cl-C4)烷基硫基（較佳為乙基硫基）、羥 氰基NR R、-C(〇)NH2或視情況經單取代之 (Ci:C4)烷氧基(較佳為甲氧基或乙氧基)，其中取代 基係選自羥基及雜環基；或 (Ci-C5)烧基，其經以下單取代： ◊雜壞基’該雜環基未經取代或在氮原子處經甲基 或乙基（較佳為甲基）單取代，或在一或兩個碳原 子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基之取 代基單取代或二取代；或 ◊芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單 取代或二取代，其中取代基獨立地選自由（c「c^ 烷基（較佳為甲基）及-CH2NH2組成之群；或 148031.doc •49- 201100080 • (c3 - c5)氟烧基，其經雜環基（較佳為u比β各咬_ 1 _臭）單 取代；或 •雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡定夷 甲基單取代；
R3表示氫、（Ci-C3)烷基（較佳為曱基或乙基）或2_甲氧爲 乙基； A 以表示氫、（C^C：3)烷基（較佳為曱基或乙基）或第三丁氧 基幾基；且 R6表示氫或（c〗-C3)烷基（較佳為甲基或乙基）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 6)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者 之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 w表示-CH2CH2-或-CH=CH-; Y表示一鍵； R1表示*基或雜緑’料基團獨立地未經取代或#
取代’其中取代基係選自由 田以下組成之群：i素㈣ 溴）、（CVC4)烷基（較佳為甲基）
汽I、 J (Ll_C4)烷氧基（較佳J 軋土）、（CVC2)烧基-羰基（較佳為 ^ ^ 、平又住為乙醯基）及（c】-c2)氟为 (較佳為三氟甲基）； Z表示-C(0)NR3-*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R表示 (c3-c6)環烷基 其未經取代或經羥基單取代；或 148031.doc -50- 201100080 (Ci-C6)烧基’其未經取代或經以下單取代：氟、三 氟甲基、（q-C4)烷氧基（較佳為甲氧基或乙氧基）、 (C!-C4)烷基硫基（較佳為乙基硫基）、羥基' 氰基、 -nr5r64_c(0)NH2 ;或 (Ci-C4)燒基，其經未經取代或在氮原子處經甲基單 取代之雜環基單取代；或 (C1-C4)烧基’其經芳基或雜芳基單取代，該等基團 獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨 立地選自由（Ci-C4)烷基（較佳為甲基）&_CH2NH2組成之 群，或 雜環基； R表不氫、（q-c：3)烷基（較佳為曱基或乙基）或2_曱氧基_ 乙基； R表不氫、（c丨-CO烷基（較佳為曱基或乙基）或第三丁氧 基羰基；且 R6表示氫或（Cl_C3)烷基（較佳為甲基或乙基）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 7) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至6)中任一者 之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 w表示-CH2CH2-; 且係關於該等化合物之鹽(;尤其為醫藥學上可接受之鹽 8) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至6)中任—者 之橋聯螺[2_4]庚烷衍生物，其中 148031.doc -51 - 201100080 W表示-CH=CH_ ; 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽）。 9)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一者 之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Y表示一鍵； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽）。 1 0)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)或7)至8) 中任一者之橋聯螺[2 4]庚烷衍生物，其中 Y表示（CrC4)烷二基（較佳為甲二基）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 U)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)或7)至 10)中任一者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中
Rl表示芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單 取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組 成之群：鹵素、（Cl-c4)烷基、（〇1<4)烷氧基、（Ci_c2)烷 基-羰基、（Cl_C2)氟烷基、（Ci_C2)氟烷氧基、硝基、氰= 及苯基，其中該苯基未經取代或經i素單取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 12)本發明之另一實施例係關於如實施例〇至11)中任— 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中
Rl表示芳基或㈣基，該等基團獨立地未經取代或瘦單 取代，其中取代基係選自由以下組成之群：齒素(較佳為 148031.doc -52- 201100080 溪）、（cvc4)烧基（較佳為甲基）、（Ci_c4)貌氧基（較佳為甲 氧基）、（CVC2)烧基-叛基（較佳為乙醯基）及（Ci_C2)氣烷基 (較佳為三氟甲基）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 13) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、2)或7)至 10)中任一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R1表示芳氧基（較佳為苯氧基）、環己基、4_曱基-環己 基、（G-c：2)烷基-羰基（較佳為乙醯基）或（Ci_c4)烷氧基-羰 基（較佳為曱氧基·羰基）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 14) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、乃或8)中任 一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Y與R1—起表示（C^C：6)烷基或胺基气C4_C6)烷基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 15) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、2)、7)或8) 中任一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Y與R1—起表示（C4_C6)烷基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 16) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、7)或中任 一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 148031.doc -53- 201100080 y與Rl 一起表示胺基-(c4-c6)烷基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 17)本發明之另一實施例係關於如實施例1)、7)或8)中任 一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Y表示…c2)烧二基（較佳為乙]，2_二基），且…表示 •芳基，該基團未經取代、經單取代、二取代或三取 代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：齒素 (較仏為氟、氯及溴）、（Ci_C4)烷基（較佳為甲基）及❹ (Ci-C4)烷氧基（較佳為甲氧基）；或 •苯并[t/][l，3]二氧雜環戊烯基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 1 8)本备明之另—實施例係關於如實施例1)至17)中任— 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Z表示-C(〇)NR3-*，其中星號指示連接於R2之鍵； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之◎ 鹽）。 19)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)或7)至 17)中任—者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 Z表示-CH2NR4C(0)-*，其中星號指示連接於R2之鍵； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽）。 2〇)本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、3)或7)至 19)中任—者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 148031.doc •54· 201100080 R2表示 (C3-C0)環烧基，其未經取代或經羥基、°比咯啶-1 -基_甲 基或-CONH2單取代，·或 (CrC6)烷基’其未經取代或經以下單取代：氟、三氟甲 基、（C 1 - C 4 )烧基硫基、（C 1 - C 4 )炫乳基_幾基、經基、象 基、-NR5R6、-C(0)NR7R8或視情況經單取代之（q-C4)燒氧 基，其中取代基係選自羥基及雜環基；或 (C〖-C：5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代或 〇 在氮原子處經（C1-C4)烧基單取代，或在一或兩個礙原子處 經獨立地選自鹵素、（Cl_C4)烷基及（Ci_C2)烷氧基_(Ci_C2) 烷基之取代基單取代或二取代；或 (CVC5)烧基，其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨 立地選自由鹵素、（Cl_C4)烷基、_CH2NH2& _s〇2NH2組成 之群；或
(Cs-Cs)氟烷基，其經雜環基單取代；或 雜環基，其未經取代或在氮原子處經（C1_C6)烧基、苯甲 基或第二丁氧基獄基單取代或在碳原子處經^叫咬小基_ 甲基單取代；或 芳基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單取代或 二取代’其中取代基獨立地選自由i素、（CVC推基及苯 基組成之群； 之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 且係關於該等化合物 鹽）〇 148031.doc -55- 201100080 21)本發明之另一實施例係關於如實施例〇至4)或7)至 19)中任一者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中 R2表示 (C3-C6)環炫基’其未經取代或經經基或{〇腿 代；或 _ (CVC6)院基，其未經取代或經氣、三敗甲基、〜C4)烧 氧基、（CVC4)烷基硫基、（Ci_C4)烷氧基-羰基、羥基、氰 基、-NR5R6或/⑴州^單取代；或 (q-C4)烷基，其經未經取代或在氮原子處經烷基❹ 單取代之雜環基單取代；或 (Q-C4)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨 立地選自由_素、（Cl_C4)烷基、-CHzNH2及-S02NH2組成 之群；或 雜環基，其未經取代或在氮原子處經（Ci-Q)烷基、苯甲 基或苐二丁氧基幾基單取代；或 芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取代或◎ 一取代，其中取代基獨立地選自由鹵素、（G-C4)烷基及苯 基組成之群； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 22)本發明之另一實施例係關於如實施例1 )、3)或7)至 19)中任一者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中 R2表示' 148031.doc •56- 201100080 (G-c：6)環烷基，其未經取代或經羥基或吡咯咬_丨_基-甲 基單取代；或 (Ci-C6)烧基’其未經取代或經以下單取代：氟、三氣甲 基、（CVC4)燒基硫基（較佳為乙基硫基）、經基、氮 基、-NR5R6、-C(0)NH2或視情況經單取代之（Ci_C4)烷氧基 (較佳為甲氧基或氧基），其中取代基係選自羥基及雜環 基；或 (Cl_C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代或 〇 在氮原子處經甲基或乙基（較佳為甲基）單取代，或在一或 兩個碳原子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基之取 代基單取代或二取代；或 (q-C5)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自 由（CrC：4)烷基（較佳為甲基^_CH2NH2組成之群；戋 (G-C5)氟烷基，其經雜環基（較佳為^比咯啶_丨_基）單取 代；或 〇 雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡咯啶基-曱基 單取代； i 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 23)本發明之另一實施例係關於如實施例〇至19)中任一 者之橋聯螺[2_4]庚烷衍生物，其中 R2表示 (C3_C6)環烷基，其未經取代或經羥基單取代；戋 148031.doc •57- 201100080 (Ci-C6)烷基，其未經取代或經以下單取代：氟、三氟甲 基、（CAm氧基（較佳為甲氧基或乙氧基）、（Ci_C4成基 硫基（較佳為乙基硫基）、羥基、氰基' H6 或-c(o)nh2 ;或 (Q-co烷基，其經未經取代或在氮原子處經甲基單取代 之雜環基單取代；或 (CkC4)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自 由（CrC4)烷基（較佳為甲基）及_CH2NH2組成之群；或 雜環基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 24) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、3)、5)或7) 至19)中任一者之橋聯螺[2_4]庚烷衍生物，其中 R2表示（CrC6)環烷基（較佳為環戊基或環己基），其未經 取代或經以下單取代：羥基、羥基_曱基、胺基_曱基、2 洛咬-1-基-曱基或-CONH2(且較佳為未經取代或經羥基或 吡咯啶-1-基-甲基單取代）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 ^ 25) 本發明之另一實施例係關於如實施例。至19)中任一 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R2表示（CrC6)環烷基（較佳為環戊基或環己基），其未麫 取代或經經基單取代； 148031.doc -58· 201100080 且係關於si專化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 26) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、3)或7)至 19)中任一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表示（Ci-C6)烧基，其未經取代或經以下單取代：氟、 二氟曱基、（C^-CU)院基硫基、羥基、氰基、_nr5r6、 -c(o)nr7r8或視情況經單取代之（Ci_C4)烷氧基，其中取代 基係選自羥基及雜環基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 27) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至19)中任一 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表示（C^-C：6)院基，其未經取代或經以下單取代：氟、 三氟甲基、（CVC4)烷氧基、（Cl_C4)烷基硫基、羥基、氰 基^ -NW或-C(〇)NH2(較佳為氟、三氟曱基、曱氧基、 乙氧基、羥基、氰基、-Nr5R6或-C(〇)NH2); 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 28) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)、3)、5)或7) 至19)中任—者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中 R表不（CyC5)烷基，其未經取代或經以下單取代：氟、 一氟甲基、羥基、_NR5R6、_c(〇)NR7R8、甲氧基、乙氧基 或2-(吡咯啶-1-基）-乙氧基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 148031.doc -59- 201100080 鹽）。 29) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、3)或乃至 19)中任一者之橋聯螺[2 4]庚烷衍生物，其中 R2表示 (Q-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代或 在氮原子處經（CrC：4)烧基（較佳為曱基或乙基）單取代，戈 在一或兩個碳原子處經獨立地選自鹵素' (C1_C4)烧基及 (Ci-C2)烧氧基-(Cj-C：2)烧基（較佳為I、甲基及甲氧基-甲 基）之取代基單取代或二取代；或 (Ci-C5)烧基’其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自 由以下組成之群：_素、（C1_C4)烷基、_CH2NH2 及-S02NH2(且較佳為選自曱基及_ch2nh2); 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 30) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至19)中任— 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R2表示（CrC4)烷基，其經未經取代或在氮原子處經甲基 單取代之雜環基單取代；或 (Ci-CU)烧基’其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立 地未經取代、經單取代或二取代’其中取代基獨立地選自 由（CkC4)烷基（較佳為曱基）及-CH2NH2組成之群； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）0 148031.doc •60· 201100080 3 U本發明之另一實施例係關於如實施例1)、3)、5)或7) 至19)中任一者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中 r2表示（Ci-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經 取代或在氮原子處經甲基或乙基（較佳為甲基）單取代，或 在一或兩個碳原子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲 基之取代基單取代或二取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 32)本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至η)令任一 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表不（Ci-C4)烷基（較佳為甲基或正丁基，且最佳為正 丁基），其經雜環基單取代，該雜環基未經取代（較佳）或在 氮原子處經T基單取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 〇 33)本發明之另一實施例係關於如實施例29)至32)中任一 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁院基（較佳為 氮雜環Tm)、㈣咬基（較佳n各唆小基及料 啶_2-基）、四氫七南基（較佳為四氫吱喃基卜妹嗤賴 基（較佳為味吐咬-2-酮-1-基）、纟咬基（較佳為娘咬小基、 派咬-2-基及娘咬-4-基）"底嗪基（較佳為娘嗓+基）、嗎淋 基（較佳為嗎啉-4-基）及1，4-二氮雜環庚烷基（較佳為丨4二 氮雜環庚烷-1-基）； 土‘“、’一 148031.doc -61 - 201100080 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 34) 本發明之另一實施例係關於如實施例”至19)中任一 者之橋聯螺[2 ·4]庚烷衍生物，其中 2 R表示（c^-C5)烧基（較佳為烧基），其經芳基或雜 ^基單取代，該等基團獨立地未經取代、經單取代或二取 代（較佳為未經取代或經單取代），其中取代基獨立地選自 由i素、（cvc：4)烷基、_(：只2丽2及_s〇2NH2組成之群（且較 佳為選自甲基及_ch2nh2)。 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 35) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至丨9)中任— 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表不（Ci-C4)烷基（較佳為曱基、乙基或正丙基），其經 芳基或雜芳基單取代，該等基團獨立地未經取代、經單取 代或二取代（較佳為未經取代或經單取代），其中取代基獨 立地選自由（C〗-C4)烷基（較佳為曱基）及_CH2Nh2組成之 群； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 36) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至19)中任— 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表示（Ct-C5)烧基（較佳為（Ci-C3)烧基），其經雜芳基單 取代，該雜芳基未經取代、經（Cl_C4)烷基（較佳為甲基）單 148031.doc •62· 201100080 取代或二取代（較佳為未經取代或經二取代）； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 37) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)、3)、5)或7) 至19)中任—者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R表示（CVC5)氟烷基，其經雜環基（較佳為吡咯啶_丨_基） 單取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 〇 鹽）。 38) 本發明之另一實施例係關於如實施例37)之橋聯螺 [2.4]庚烧衍生物，其中 (C3-Cs)氟烷基意謂3·氟丁基（較佳）或3,3_二氟丁基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 39) 本發明之另—實施例係關於如實施例1)、3)或7)至 q 19)中任一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中 R2表示雜環基，其未經取代或在氮原子處經烷基 單取代或在破原子處經η比洛咬_丨_基_曱基單取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 ^ 4〇)本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至4)或6)至 19)中任一者之橋聯螺[2·4]庚烷衍生物，其中 R2表示雜環基，其未經取代（較佳）或在氮原子處經（Ci_c 炫基單取代； 148031.doc -63- 201100080 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 41) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至1 8 )或2 〇)至 40)中任一者之橋聯螺[2 4]庚烷衍生物，其中 R3表示氫（較佳）、曱基、乙基或2-甲氧基-乙基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 42) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}、3)或7)至 19)中任一者之橋聯螺[2 4]庚烷衍生物，其中 R及R3與攜帶其之氮一起形成哌啶環，該環經胺基_(Ci_C4) 烷基（較佳為胺基-甲基）取代； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 43) 本啦明之另一實施例係關於如實施例1)至句、7)至 17)或19)至40)中任一者之橋聯螺[24]庚烷衍生物，其中r4 表不鼠； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 44) 本發明之另一實施例係關於如實施例”至以卜26)至 28)、41)或43)中任一者之橋聯螺[24]庚烧衍生物，其中 R5表示氫、甲基或乙基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 45) 本發明之另—實施例係關於如實施例1)至23)、26)至 14803l.doc -64. 201100080 28)、4i)、43)或44)中任一者之橋聯螺[24]庚烧衍生物， 其中 R6表示氮、甲基或乙基； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 46) 本發明之另一實施例係關於如實施例”至”、乃至 21)、26)、28)、41)或43)中任一者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生 物，其中 R7及R8表示氫； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 47) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、2)、7)至 19)、41)或43)中任一者之橋聯螺[2 4]庚烷衍生物，其中 R9表示氫； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 48) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至47)中任一 者之橋聯螺[2.4]庚烷衍生物’其令立體生成中心之絕對構 型如以上式Istl中所示； 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 49)本發明之另一實施例係關於如實施例”至叼）中任一 者之橋聯螺[2.4j庚燒衍生物’其中立體生成中心之絕對構 型如以上式Ist2中所示； 148031.doc -65- 201100080 且係關於該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之 鹽）。 5〇)如實施例1)中所定義之較佳式（I)化合物係選自由以 下組成之群： (5i?*)-7V5-(4-溴苯基 H6A*)-iV6-(5-胺基-戊基）-(4tS*,7穴*)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-#5-(4-溴苯基）-(6及）-#-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）_(4iS, 7及）-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基(哌啶-4-基〇 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基異丁基 H4iS*7及 *)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(4-胺基-丁基 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4 -漠苯基）-(6/?)-Λ^·(2-7νΆ-二甲基-胺基 _ 乙基）_ (4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-A^-(4-溴苯基）-(6i?*)-^-((3-胺基曱基-苯基）_甲 〇 基分^^^了及”-^^-伸乙烯基-螺^-”庚烷卜夂卜二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Α*)-Λ^-(4-哌啶基-曱基）_(仏*, 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5π*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6及*)项6-(吡咯啶 _3_基）_(4iS*,7i^)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基）-(6/?*)-ΑΓ6-(2,2-二曱基 _3_ 胺基 _ 丙 基）-(45*，77^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； 148031.doc •66· 201100080 (5i?*)_iV5-(4-溴苯基）_(6Λ*)_妒-(4-(Λ^-二乙基-胺基）_丁 基）-(45·*，7Λ*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-jV" -(4->臭本基）-(6_/?)-Λ^-(3-經基-丙基）及)_[4,7_ 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV -(4-漠本基）-(67?)-iV6-(2-胺曱醯基-乙基） [4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(67? *)_#-(，第三丁氧基羰基-吡咯 啶-3-基）-(45^7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱 醯胺； (5i?*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)_#-(環戊基）-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-#5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^-(3-胺基-丙基）_(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*W-(4-溴苯基）_(6β*)_ΑΓ5-(3-乙氧基-丙基）-(4<S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)-妒-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-吡咯啶基-曱基）-(45*， 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-^-(4-溴苯基）-(6/^)-^-(2,2,2-三氟-乙基）-(4*S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)项\(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-(2-氟乙基）-(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5Λ *)项5-(4-溴笨基）-(6及*)-#-(2-(烙甲基-胺基）-乙基）-(4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； 溴苯基）-(67?*)-#5-(2-四氫呋喃基-曱基）-148031.doc • 67- 201100080 (45*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； 溴苯基）-(6/?*)-ΛΓ6-(4-羥基-環己基）-(4S*， 7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-ΛΓ6_(2-乙基硫基-乙基）-(4<S*， 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-#5-(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(5-(#，沁二乙基-胺基）-戊-2-基）-(4^,7^^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5Λ*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6β*)-Λ^-(哌啶-3-基）-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6β*)-Λ^-(2-第三丁氧基羰基-胺基-乙基）-(45**,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5Λ*)-//5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(l-羥基-丙-2-基）-(4S*, 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)省5-(4-溴苯基）-(6及*)-iV6-(2-咪唑啶-2-酮-1-基-乙 基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6β*)-Λ^-(3-吡咯啶-1-基-丙基）-(45*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?)-#5-(4-溴苯基）-(6幻-#6-(2-曱氧基-乙基）_(45·，7π)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ *)_#5-(4·漠苯基）-(6/? 苯并咪嗤-2-基）-丙 基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57? *)-iV5-(4 -漠苯基*)-_/V6-(2-( 1 -甲基-υ比 〇各 π定-2-基）- 148031.doc -68· 201100080 乙基Η45*，7π*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i? *)-_/ν^-(4 - >臭苯基）-(6i? *)-jy6-(2 -經基-乙基）_(4S*，7及 *)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6-二甲醯胺； (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#，#_ 雙（2-甲氧基-乙基）-(41^,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基(氰基-甲基）-(45·νπ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Α^-(3-1/ί-π比唑-1-基 _丙基）_ 7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5，6-二甲醯胺； (5/^)·ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6i?*)-AT6-[(4-胺基甲基-苯基）_ 曱 基]-(45^,7/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6/? *)-#-乙基-#-(2-二乙基胺基_ 乙基H4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-AT5-(4-溴苯基）-(6及*)16-(3-1//-咪唑-1-基-丙基）- (4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iv5-(4-溴苯基）-(67?*)-#-([1，4]-二噁烷-2-基-甲基）-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-妒-(4-溴苯基 H6/?*)-iV6-(4-羥基-丁基）-(4*S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； -(4-溴苯基）-(6及*)-#6-〇(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙 基）_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#_(4_ 澳苯基Ha*)-##·胺基-乙基）_(4ι^，7π*)· 148031.doc -69· 201100080 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5，6-二曱醯胺； 溴苯基）_(6及*)-#6_ 曱基 _λγ6_(2-二甲基胺基- 乙基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(67?*)-#-(4-第三丁氧基羰基-胺基_ 丁基）-(4·5*，7/2*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#-(4-溴苯基ΗΜ*)-Λ^-(2-(甲基-第三丁氧基羰 基-胺基）-乙基）-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6- 二甲酿胺； (5Λ *)-iV5-(4-漠苯基）-(6Λ D比》各咬-1 _ 基 _ 乙基）_ (41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*) j5-(4-溴苯基）-(6/?*)-#-(2-1//-[1，2,4]-三唑小基 _ 乙基）-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烧]_5,6·二甲酿 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV6-(呋喃 _3_基-曱基）_(4γ 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)项5-(4-溴苯基）-(67^)-#-(5-二甲基-胺基-戊基）_ (4<^，7Λ*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-#6-(3-二甲基-胺基-丙基） (45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2-4]庚烷]_5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/^)-#6-(3-曱氧基·丙基）_(4iS* 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及 - >臭本基-[(1-乙基- η 比略咬 _2_基）_曱 148031.doc -70- 201100080 基]-(45**，7；^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及 *)_Y5-(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(3-1 丑-[1，2,4]-三唑-1-基-丙基卜^^^了及^七了-伸乙烯基-螺^-叫庚烷卜亏…-二曱醯 胺； (5/? *)_#_(4_溴苯基）-(67? *)_#_(#_第三丁氧基羰基-〇底啶- 3-基）-(41^,7^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (57^)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(3-(#-第三丁氧基羰基-胺 〇 基）_丙基）-(4S*，7i?*M4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5 及 H5-(4-溴苯基）-(6及*) j6-(3-曱基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)15-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-[(2S)-l-羥基-4-曱基-戊-2-基3-(45^,77^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-妒-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-(甲氧基-羰基）-乙基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； ❹ (5及*)-#5_(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-(4-胺基磺醢基-苯基）-乙基）-(45^,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)-#5_(4-溴笨基）-(6及*)-#6-(2-(1-乙基-5-甲基-1//-吡 唑-3-基）-乙基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-#-(4-溴苯基雙（2-甲氧基乙基）-(4& 7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； 148031.doc •71 - 201100080 (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-(4,5-二曱基 _li7_咪唑_ 2-基）-乙基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二 甲醯胺； 溴苯基Η6Λ*)-^-[(α)-1-胺甲醯基_乙基]_ (45*,7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-二乙基-胺基-乙基）_ (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基）-(6E*)-iV6-(戊基）-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸 乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/? *)-#5-(4-溴苯基）-(6i? *)-iV6-(5-第三丁氧基羰基-胺基_ 戊基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-(，（3-曱基-丁基）_ 哌啶_4_ 基^“^及^七了-伸乙烯基-螺仏^庚烷^十二曱醯胺； (5Λ*)-#5-(4-溴苯基 H6i?*)-iV6-(2-吡啶-2-基-乙基）_ (4<S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5Λ*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6/?*)-#-(2,2-二曱基 _3_沁第三丁 氧基羰基-胺基-丙基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚 烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6/?*)-#-(1-苯基 _1//_吡唑 _5_基）_ (4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-Λ^-(4-溴苯基環丙基）-(45^77^)^4,7- 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5π)项5-(4_ 漠苯基(丁基）-(4Ρ，77?*)-[4,7-伸 148031.doc -72- 201100080 乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5i?*)-#5_(4-溴笨基）_(6及(己基伸 乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5i?*)K4-溴苯基）_(6/?*)-#-(2-(1-乙基 I 曱基 比 唑_5_基）_乙基W)-[4,7-伸乙烯基-螺[Η]庚烷]_56_ 二甲醯胺； ’
(5m_(4_ 漠苯基）_(6i?*)_，(2_ 苯基 _2_(N_ 嗎啉基）_ 乙 基）-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5m(4_演苯基Η6^_λ^(3_二乙基_胺基-丙基> (4ι^’7Λ*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）_(6及 '妒_(7V_第三丁氧基羰基比咯 咬-2-基-曱基Η4ν，7γΗ4,7,乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6_ 二甲醯胺； (5及）-# -(4-溴苯基）-(67?*)-Λ^·(2-(Ν-嗎啉基）_ 乙基）_ 伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6二甲醯胺； (5及）-iV -(4-溴苯基）_(6及*)-#-(2-胺曱醯基_環己基）_ (4*S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5m_(4_漠笨基）（6m_(i _派啶七基·丙·卜酮士 基）-(45^，7及*)_[4,7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5，心二甲醯胺； (5i?*)-A^(4-溴苯基苯甲基 辰啶 _4_基）_ (4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5m-(4-溴笨基）_(6m-甲基 己基 _(4^,7λ*)_ [4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5m_(4_漠苯基 H6m_(33_二甲基丁基 mm*， 148031.doc •73- 201100080 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6·二甲醯胺； (5m-(4·溴苯基甲基 _0底啶 _4_ 基）_(45*， 7β*Η4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6·二甲醯胺； (5及*)-妒-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV6-(3-(N-嗎啉基）_ 丙基）_ (45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5及*)-，（4-溴苯基）-(6及*)-^(3-(5-甲基 _1//_。比唑 _4_ 基）_丙基Η4π，7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； 溴苯基）-(6Ρ)-Λ^(3-第三丁氧基羰基丙 基）-(4*^，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(67?*)-#-{[(3-沁第三 丁氧基幾基、 胺基曱基）-苯基]-甲基}-(4·5*，7π*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚 烷]-5,6-二曱醯胺； (57?*)-#5-(4-溴苯基丙基-炉-(環丙基曱基）_ (45*，7^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5P)-iV5-(4-溴苯基）-(6i? 第三丁氧基羰基_派咬_ 4-基-曱基）-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5 6_二 曱醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-#6-(環己基）-(4^,77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-#_(矿第三丁氧基羰基-哌啶-4-基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5/?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6/?*)-#-[(1幻小胺甲醯基_2_苯基- 148031.doc •74- 201100080 乙基]-(斗以夕及”七义伸乙烯基-螺仏^庚烷”义二甲醯 胺； (5及 *)-Λ^-(4-溴笨基）-(6/^)-^^4(25)-3,3-二甲基-1_(甲基 胺基）-1-側氧基丁 -2-基]-(4<S*，7i^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-[(4-，第三丁 氧基羰基-胺 基甲基-苯基）-甲基]-(45>*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-AT5-(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(#-第三丁氧基羰基-氮雜 環丁烷-3-基）-(4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6· 二甲醯胺； (57?*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-(#-第三丁氧基羰基-派 啶-3-基）-乙基）-(4*5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6- 二曱醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基）-(6/?*)-#6-[(15>2-甲氧基-1-苯甲基_ 乙基]-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-A^-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基）-曱基]-(45*，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺 |；2.4]庚烷]_5,6_二 曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴笨基）-(6/?*)-#6_(2-胺曱醯基-乙基）-(45^ 7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲酿胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-iV6-(3-甲氧基-丙基）-(4S*， 77?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -75- 201100080 (5/^)-#-(4-溴苯基(四氫呋喃_2_基_曱基）_ (45^，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (57?*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-[(2-咪哇咬 _2_酮-1-基）_ 乙 基]-(45^,7/^*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]_5,6_二曱酿胺； (5i?*)-iV5-(4-漠苯基）-(6/m-(環丙基）_(4iS*，7/?*H4,7_ 伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-羥基-丙基 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-妒-(4-溴苯基）-(6/?*)-7V6-(3-(l队咪唑小基）·丙基）_ CI (45|*，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV6-(5-(二曱基-胺基）_ 戊基）_ (45*，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5P)-A^-(4-溴苯基）-(6A*)-iV6-(3-吡咯啶-1-基-丙基）_ (45>*，7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i? *)-iV5-(4-臭苯基）-(6i? *)-#-(3-(4-甲基-〇底嗓-1 -基）-丙 基）-(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲醯胺； @ (5β*)-Λ^-(4-溴苯基）·(6Λ*)-7ν6-(2-(4,5-二甲基-1丹-咪唑_ 2-基）-乙基）-(45·*，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醢胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）_(6i?)-7V6-(4-吡咯啶 _ 1 _ 基-丁基）-(4^ 7β)-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i? *)-iV5-(2 - >臭 n比咬-5 -基）-(6i? *)-jV6-(4-0比洛 0定· 1_ 基-丁 基）-(45*,77^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-#5-(4-甲氧基笨基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-卜基-丁 148031.doc -76· 201100080 基）-(45·*，7Λ*Η4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； (5i?*)-iV5-(2-氯-吡啶-5-基）-(67?*)-#-(4-吡咯啶-卜基-丁 基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5及*)-#-(苯并噻唑-5-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-卜基-丁 基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-曱基）-(6i?*)-iV5-(4-吡咯啶-卜基-丁 基）-(4>5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-吡啶-2-基）-(6/?*)-]^-(4-吡咯啶-卜基-丁 〇 基）-(45*,7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-7V6-(4-吡咯啶-卜基-丁 基）-(4<5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-A^-(5-曱基-吡啶-2-基）-(67?*)-#-(4-吡咯啶-卜基-丁基）-(41^*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醢 胺； (5及 *)-#5-戊基-(6β*)-Λ^-(4_ 吡咯啶-1-基-丁基 Μ4*5*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-ΛΓ5-[(4-曱基-苯基）-曱基]比咯啶-卜 基-丁基）-(45^77^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i^)-7V5-(2-甲氧基羰基-乙基）-(67?*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 酿胺； (57? *)-iV5-(環己基-曱基）-(6i? *)-iV6-(4-吼咯啶-1 -基-丁基）-(4*S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -77- 201100080 (5及*)-#5-(4-甲基-環己-1-基）-(6及*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(5-側氧基-己基）-(6及*)-#6-(4-°比咯啶-1-基-丁 基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-A^-(5-硝基-噻唑-2-基）-(6/?*)-#6-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(4Ρ,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(5-氯-噻唑-2-基）-(6Λ*)-Λ^_(4-吼咯啶-1-基-丁 基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(5-氰基-噻唑-2-基）-(6i?*)-#5-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(45^,7^*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57?*)-_Λ^-(呋喃-2-基-曱基）-(6i?*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(41^*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-A^-(l-(4-溴苯基）-乙基）-(6i?*)-A^-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5/?*)-iV5-(4-三氟甲氧基苯基）-(6i?*)-7V6-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(4*S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)-#-(2-苯氧基-乙基）-(6i?*)-7V6-(4-吼咯啶-1-基-丁 基）-(45*，7尺*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#5-(3-甲基-丁基）-(6/?*)-Λ^-(4-«比咯啶-1-基-丁基）- 148031.doc -78- 201100080 (4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5i?*)-iV5- 丁基-(6Λ*)_λΛ(4·-比咯啶-i_ 基-丁基）_(仏*， 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(5-甲基-呋喃-2-基-甲基）_(6i?*)_iV6-(4·吡咯啶_ 1-基-丁基 Η4Ρ，7π*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二 曱醢胺； (5及*)-八人（2-曱基-苯并噻唑·5_基）-(6/?*)-#-(4-吡咯啶-卜 基-丁基）-(45·*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醢胺； (5及*)-#5_(2-苯基-乙基）-(6i?*)-AT6_(4-n比咯啶-1-基-丁 基 (4*S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5_(4-側氧基-戊基）-(6i?*)_iv6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基H4S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(3-(l//-咪唑-1-基）-丙基）-(6/?*)-ΑΓ6-(4-吡咯咬 _ 1-基-丁基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱酿胺； (5Λ*)-#5-(2-氣-嘧啶-5-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-A^-(3-溴苯基-甲基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及(苯并噻唑-2-基）-(6及*)-#6-(4-«比咯啶-1-基-丁 基）-(45^,7^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5π*)-ΛΓ5_(5_ 第三丁 基-異噁唑·3·基）-(6i?*)_iV5-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^,77^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6- 148031.doc •79· 201100080 二甲醯胺； (5i? )-iV -(3-甲基_苯并⑷異噻唑_5_基吼咯 °疋-1-基-丁基）侦*，7及*)_[4,7_伸乙稀基_螺[24]庚烷卜5,6_ 二曱醯胺； ’ (5i?*)-iv -(丨仏吲哚巧基H6m(4_吡咯啶小基丁 基）-(451*’7/?*)'[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-iV5-(6_氟-苯并噻唑_2_基Η6γ)_#_(4吡咯啶 基-丁基）-(45·*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6_二曱 醯胺； (5及*)_#5-(2-乙基-丁基）-(6i?*)-7^-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）_ (4P，7i^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5/e*)-iV5-(4-(4-氣苯基）_嘆唑·2_基）_(6及比咯咬 _ 1-基-丁基）-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5及*)-#5-(苯并[2，1，3]噁二唑_4-基）-(6及*)-#6-(4-吼咯啶_ 1-基-丁基）-(4ν,7π)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-第三丁基-噻唑 _2_ 基）_(6/?*)_#_(4_ 吡咯啶小 基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醢胺； (5Λ*)-#5-(3-笨基-[(,2,4]噻二唑-5-基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6- 二甲醯胺； (5Λ*)-Λ/^-(6-氯-苯并噻唑 _2_ 基）_(6/?*)_#<5_(4_0比咯啶小 148031.doc -80- 201100080 基-丁基）-(45(*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i? *)-^-(3-(2-曱基-1//· 0引 n朵-1 -基）-丙基）_(6及 。比咯啶-1-基-丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-#5-(2-(l-曱基-l/ί-苯并咪唑-2-基）-乙基）-(6i?*)-iV5-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45(*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(2-(1开-吲哚-1-基）-乙基）_(6/?*)-iV6-(4-吡咯啶-卜基-丁基）-(4^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-A^-(2-(2-甲氧基-苯基）-乙基）_(6π*)-Λ^-(4-η比咯啶-1-基-丁基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5Λ*)-#5-(4-溴·苯基）_(6i?*)-6-[(3-(3,5-二甲基 比唑 _1-基）-丙醯基胺基）-甲基卜(45^,7^^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烧]-5-曱醯胺； (5Λ*)-#5-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-{[(5-苯基-異噁唑-4-羰 基）-胺基]-曱基1(4^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (57?*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-[(4-(2-側氧基-口比咯啶-1-基卜丁醯基胺基卜曱基^^^/^-^了-伸乙烯基-螺卩…庚 院]-5-甲酿胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6i?*)-6-[(2-(2-氯-苯基）-乙醯基胺 148031.doc •81- 201100080 基）_甲基]_(4«S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5-甲醯 胺： (5及*)_τν5_(4-漠-苯基）-(6及*)_6-[(3-曱氧基-丙醯基胺基）-曱基]-(451* 7及伸乙稀基螺[2.4]庚烧]-5 -曱酿胺； (5/?*)-iV5-(4-溴-苯基 H6及*)-6-[(3-(#，沁二甲基—胺基羰 基）-丙醯基-胺基）_曱基]-(Μ*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-漠-_ 苯基）_(6及 *)_6-{[(2,2 -二氯-1-曱基-環丙 基羰基）-胺基]-甲基}-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚❹ 烷]-5-曱醯胺； (5/?*)-#-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-{[(4-甲氧基羰基-丁醯基）_ 胺基]-曱基}-(45*，7穴*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-(戊醯基胺基-甲基）-(4S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5及 *)-iV5-(4_ 漠-苯基）-(6i? *)-6-[(2-(2,5 -二甲基-°塞嗤-4· 基）-乙醯基胺基）-曱基]-(45(*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚◎ 烷]-5-曱醯胺； (5Λ*)-7ν5-(4-溴-笨基）-(6β*)-6-{[(1-苯基-1//-吡唑-5-羰 基）-胺基]-甲基1(4^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]·5_ 曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-笨基）-(6i?*)-6-{[(3-胺基羰基-丙醯基 >胺 基]-曱基}-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； 148031.doc -82- 201100080 (5ii*)-JV5-(4-溴-笨基）-(6i?*)-6-{[(4-曱基吡啶-3-羰基）-胺基]-曱基卜(4π,7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； 溴-苯基）·(6β*)·6-[(異丁醯基胺基）-甲基]-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5ii *)-iV5-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-{[(iV-乙基-哌啶-4-羰基）-胺基]-甲基}-(4<^,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯 胺； f) (57?*)-ΛΓ5·(4_溴-苯基）-(6及*)-6-[(3-吡啶-3-基-丙醯基胺 基）-甲基]-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； (5及 *)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[#-(3-甲氧基-丙醯基）-#-甲基-胺基]-甲基}-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[(2-氯-3-氟-苯基-幾基）-q 胺基]-甲基}-(45·*,7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-[(4-吡咯啶-1-基-丁 醯基胺 基）-甲基]-(4Ρ，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_曱醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-{[(1,5-二曱基-1//-吡唑-3-羰基）-胺基l·甲基}-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5-甲醯胺； (5及*)-#5-(4-漠-苯基）_(6及*)-6-{[(環戊基-幾基）-胺基]-曱 148031.doc -83- 201100080 基）-(45^,7/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基）-乙 醯基胺基）-曱基]-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(2-(7V,iV-二曱基-胺基）-乙 醯基胺基卜甲基以仏^了及”-^^-伸乙烯基-螺^”庚烷]^-曱醯胺； (5i? *)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i? *)-6-{[iV-(2-(2-氣-苯基）-乙醯 基）-，曱基-胺基]-曱基}-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-曱醯胺； (5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6/^*)-6-{[7V-(l，5-二甲基-li/-吡唑-3-羰基）-iV-曱基-胺基]-甲基}-(4π，7i^*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4]庚烷]-5-曱醢胺； (5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-[(2-環丙基-乙醯基胺基）_ 曱基]-(45*，7^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5/2*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(3-(l-曱基苯并咪唑_ 2-基）-丙醯基胺基）-曱基]-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4] 庚烷]-5-曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(3-l//-叫卜朵-3-基-丙醯基 胺基）-甲基]-(45·*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_曱醯 胺； (5及*)-ΛΓ5_(4-臭-苯基）-(67?*)-6-[( 丁醯基胺基）_ 甲基]_ (45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5/?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-[(3-(4-氟-苯基）_丙醯基胺 148031.doc -84- 201100080 基甲基;]7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； (5/? ί臭-苯基）-(6i?*)-6-[(3 -苯基-丙稀酿基胺基）_ 甲基]-(451*，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5；?*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[(5·氯·1，3-二曱基-1//·°比 唑-4-羰基）-胺基]-曱基}-(4S*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺； (5i? *)-iV5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6i? *)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5灭*)-#5-(4-乙醢基-苯基）-(6及吼咯啶-1-基-丁 基）-(4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 曱基-噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5Λ*)-Λ^-(5-乙醯基-噻吩-2-基-曱基）-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； (5及）-#-(5-乙醯基-呋喃-2-基-曱基）-(6幻-#-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5Λ)-ΛΓ5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）-(6/?)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45,7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； 148031.doc -85- 201100080 (5i?*)-7V\(4-三氟甲基-苯基吡咯啶^基- 丁基）_(45>'77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5jRH5~(2_乙醯基-噁唑-5-基-甲基）-(6i?*)-A^-(4-吡咯 咬-1-基-丁基 Η45-，7/?*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(2-(4,5-二甲基 -咪唑 _2_基）_ 乙基）_(6及*)_#弋 (4-溴苯基）_(4<^，7Λ*Η4 7伸乙烯基螺[2 4]庚烷]_5 6_二 甲醯胺； 〇 (5i?*)-iV5-(4-碘苯基-甲基）_(6i?*)-A^-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45^，7及*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5i?H-(5-(異丁基）-異噁唑-3-基-曱基）-(6及*)-#-(4-0比 口各。疋-1-基-丁基）_(4ρ，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6 -二曱醯胺； (5及*)-#5-(2-溴-噻吩-4-基-曱基）-(6及*)-7\^-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(41^*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺；及 ϋ (5i?*)-7V5-(2-氟 _4_ 溴苯基-曱基）-(6/?*)-ΛΓ6-(4-吼咯啶-1- 基-丁基）-(45^，7/?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； 或該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽）； 對於任何以上所列化合物，應瞭解，未特別指定之立體 生成中心可呈絕對（7?)構型或絕對（^)構型，且未特別指定 之雙鍵可呈（£)構型或（Ζ)構型。尤其對於以上清單中提及 H8031.doc -86- 201100080 之具有相對（45>*，5及*，67?*,7及*)構型之化合物，應瞭解亦涵 蓋具有絕對^兄纟^义^夕”構型之各別對映異構體及/或具有 絕對（^々/^/^々構型之各別對映異構體。 51)如實施例1)中所定義之其他較佳式（1)化合物係選自 由以下組成之群： (5P)-iV5-(4-溴苯基）_(；6^)_#_(3_二甲基胺基_3_側氧基 丙基）-(4V，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5Λ *)-ΛΓ5-(4-溴苯基）_(6及 胺基 _4_ 側氧基丁基）_ (4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)j5，（4-溴笨基比咯啶基）_3_側氧 基丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5m_(4-溴苯基）_⑽n_(2_胺基_2側氧基乙基）_ (4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_56_二曱醯胺； (5及）_’(4_ 溴苯基）-(6/〇-#-(4-(4-乙基-派嗪 + 基）_丁 基）-(4&77〇-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚燒]_5,6_二甲醯胺； (5i?)-AT5-(4-溴苯基）_(6幻哌啶基）_ 丁基）_(4& 7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (57?)-# -(4-溴苯基）-(6；?)-ΛΓ6-(4-(氮雜環丁烷 _丨_基）丁基）_ (4«S，7i?H4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]巧，6_二甲醯胺； (5i〇-#-(4-演苯基）_ ⑽)-ΛΓ6·(4_(Ν，嗎啉基）_ 丁基）_(45, 7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (57?)-iV -(4-漠苯基 H6i?)-iV6-(4-(4-甲基 _l54_二 ι 雜環庚 148031.doc -87- 201100080 烷-1-基）丁基）-(4*S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5i?)-7V5-(4-溴苯基）-(67?)-#-(4-(4-甲基-哌嗪-卜基）丁基）-(45,7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-iV5-(4-溴苯基）-(6i?)-7V6-(4-(N-»比咯啶基）-4-側氧基 丁基）-(45*，7；?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-i^-(4-溴苯基）-(6/?)-妒-(2-(2十比咯啶小基）乙氧基） 乙基）-(45,7/0-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-7V5-(4-溴苯基）-(6/?)-#6-((3及，65)-6-(吡咯啶-1-基甲 〇 基）四氫-2//-»底鳴-3-基）-(45^7/^)-1^4,7 -伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5及溴苯基）-(6jR)-7V6-(4-(4-乙醯基-哌嗪基）丁 基）-(45<，7及）-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱酿胺； (5i?)-iV5-(4-漠苯基）-(6β)-Λ/·6-(順-4-(〇比洛咬 _1_基_ 曱基）_ 環己基7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6_二甲酿 胺； (5/〇项5-(4-溴苯基）-(6幻-#-(4-((3幻-氟（Ν_吡咯咬基））丁 ❹ 基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醢胺； (5/〇-#5-(4->臭笨基）-(67^)-^-(4-((351).說（Ν-。比洛唆基））丁 基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57〇-iV5-(4- >臭苯基）-(6及)-iV6-(5-(N-。比 π各咬基）_ 戊夷） (4*S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (57?)-#5-(4-漠苯基）-(6i?)-_/V6-(反-4-(〇 比洛咬_1_基_ 甲某） 環己基）-(4$，7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_5,6_二甲酿 148031.doc -88- 201100080 胺； (57?*)-#5-(4-溴苯基）-(6π*)-Λ^-(3-甲胺基-3-側氧基兩 基）-(45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-A^-(2-乙醯基-噻唑-5-基-曱基）_(6i?*)-#-(4-吡哈 咬-1-基-丁基）-(4»S*,7穴*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫l·5,6-二曱醯胺； (45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)-#5-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基-曱基）_(6及*)-/-(4』 咯啶-1-基-丁基）-(4以，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜 5.6- 二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(2,3·二氟-4-曱氧基-苯基-甲基）_(6/?*)-#-(4-0比 咯啶-1-基-丁基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(3-氟-4-甲氧基-苯基-甲基）_(6/?*)-#-(4- 0比哈 啶-1-基-丁基）-(4Ρ，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(3,5-二氟-4-曱氧基-苯基-曱基Ha*).〆#-0比 咯啶-1-基-丁基）-(4P，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]一 5.6- 二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-氣-苯基-曱基）-(6i?*)-iV6-(4-。比洛咬-1-基-丁 基）-(45^,7^^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_5,6_二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-氟-苯基-曱基）-(6及*)-#6-(4“比洛〇定_1-基-丁 基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； 148031.doc •89- 201100080 (57? *)-iV5-(4-三氟曱氧基-苯基-曱基）_(6i? 吡咯 咬-1-基-丁基）-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫>]-5,6- 二甲醯胺； (5i? *)-7V5-(4-異丙氧基-苯基-曱基）_(6及*)-ΑΓ6-(4--比〇各0定_ 1-基-丁基）-(45|*，7及*)-[4,7-伸乙稀基_螺[2.4]庚院]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-噻唑-2-基-甲基吡咯啶」_ 基-丁基）-(4ν，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醢胺； (5i? *)-iV5-(2-乙酿基-°惡0坐-4-基-甲基）_(6/? *)-jV6-(4-。比 口各 咬-1-基-丁基）-(4*S*，7/i*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]_5,6- 二曱醯胺； (5及*)-7^-(4-溴-苯基-甲基）-(6/?*)-7V6-(3-吡咯啶-l_基·丙 基、（“'了/^小义伸乙烯基-螺^…庚烷:^^二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(3-吡咯啶-1-基-丙 基）-(45**,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?)-iV6-(4-吡咯啶-i_基-丁 基）_ (4&77〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）项5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/〇-7ν6·(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-7V5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6幻-7^_(3_胺基_3_側氧基丙 基）-(45,77044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； (5i?)-7V5-(4-溴-苯基-曱基H6i?)-iV6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45,7/044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； 148031.doc -90· 201100080 (5i〇-iV5-(2-溴-η比啶-5-基）-(6β)-#6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4<5,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i? *)-ΛΓ5-(4-乙醯基-噁唑-2-基-甲基）-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(451*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基噻唑-2-基-曱基）-(6i?*)-iV6-(異丁基）-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-AT6-(異丁基）-(45*， 〇 7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#-(4-溴-苯基-甲基）-(6及*)-#-(異丁基）-(4<S*， 7i?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-乙醯基-嘆唑 _2_基-曱基）_(6及 苯 并咪唾_2-基）_丙基伸乙烯基-螺[2 4]庚 烧]-5,6-二甲酿胺； (5及*)_#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?*)-#6_(3-(1丑-笨并咪唑_2_ Q 基）_丙基Η45>*，7β*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲 醯胺； (5及*)_#5-(4·溴-苯基-曱基）-(6/?*)-#6-(3-(1//-苯并咪唑_2_ 基）_丙基Η4Ρ，7及”-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]·5,6_二曱 醯胺； (5i?”(2-甲氧基比啶-5-基）-(6πΊ6-(4-吼咯啶 基-丁基）-(4^7以)_[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6_二曱 酿胺； (5及）# «(2- >臭_。比嗪·5·基）_(6及ά^·(4· 〇比略0定小基丁 I48031.doc -91 - 201100080 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-(6/?*)-#6-(4-吡咯啶-卜 基-丁基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-#5-(2-曱基-吡啶-5-基）-(6/?*)-iV6-(4-吡咯啶-卜基-丁基）-(仏*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (苯并[ί/]噁唑-6-基）-(6π*)-Λ^-(4-η比咯啶-1-基-丁基）-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(5-曱基-異噁唑-3-基-曱基）-(6i?*)-A^-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-甲基-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基_ 丁基）-(4«S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)-#5_(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）-(67?*)-#-(4_ 吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5,6-二甲醯胺； (5i?)-#5-(2-溴-吡啶-5-基）-(6/?)-7V6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45(,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯胺； (5及*)-iVJ-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)-#_(2-氟-乙基）-(45^ 7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5Λ*)-Α^-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)-#6-((2-咪唑啶-2-酮）-1- 148031.doc •92· 201100080 基-乙基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i?H5-(4-乙醯基.噻唑-2-基-甲基）-(6^?*)-/-(3-胺基_ 側氧基丙基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-炉_(4_ 乙醯基-嘍唑-2-基-甲基）_(67?*)-#-(4-二乙 基胺基-丁基）-(45^,7灭*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5以)-#5-(4-漠苯基-甲基乙氧基-丙基）_ 7 伸 ^稀基""螺[2.4]庚院]_5,6_一'甲醯胺’ (5/?*)-Λ^(4· 6 醯基 _°塞 °坐 _2·基-甲基 MM*)·#、3，·0比 咯啶基）-丙基Η4*^，7Λ*Η4,7-伸乙稀基-螺[2·4]庚烧]_5,6_ 二甲醯胺； (57?*)-Λ^(5_ 溴嚓唑-2-基）-(6及*)-#6-(3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基）-(4y，7i^H4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲 醯胺； (5i?*)-i^-(4- 6 醯基塞0坐 _2_基-甲基 Η6Λ*)-#-(2-二甲 基胺基-乙基）-(4y,7i?*H4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6· 二甲酿胺； (5in-7V5-(4-乙醢基-嘆唾 1基-甲基二曱 基胺基-丙基）-(4^7及*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_5,6· 二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4- 6 醯基·噻唑 _2_基-甲基 H6及甲 基哌嗪-1-基）-兩基）-(45*，7只*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚 •93- 148031.doc 201100080 烷]-5,6-二曱醯胺； (5β*)-#-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6i?*)-^-((2-咪唑 啶-2-酮）-1-基-乙基）-(45^,77^)-(:4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚 炫]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-二乙基胺基-丁 基）-(4«5*，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基-曱基）-(6i?*)-#-(2-氟乙基）-(4*S*， 77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-曱基）-(6i?*)-W6-(4-二乙基胺基-丁 基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱酿胺； (5及*)-#-(4-溴苯基-甲基）-(6及*)-#6-(3-(4-甲基哌嗪-卜 基）-丙基）-(415*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基-曱基）-(6/?*)-#6-(2-二甲基胺基-乙 基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醢胺； (5/?*)-妒-(4-溴苯基-曱基）-(6穴*)-#6-((2-咪唑啶-2-酮）-卜 基-乙基）-(45^,7/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2··4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (57?*)-#5-(5-溴噻唑-2-基曱氧基·乙基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及*)项6-(3-二曱基胺基-丙 基）-(45^,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(2-溴吡啶-5-基）-(6i?)-iV6-(3-胺基-3-側氧基丙 基卜”&了穴:^七了-伸乙基-螺仏叫庚烷^^二曱醯胺； 148031.doc 94· 201100080 (5及）-#5-(2-溴 °比啶-5-基）-(6i?)_A^-(4-(N- °比咯啶基）-丁 基）-(45,7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-A^-(5-溴吡啶-2-基）-(6/?)-iV6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45^7^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(2-氯吡啶-5-基）-(6幻-#-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i〇-iV5-(4-溴-2-氟苯基-甲基胺基-3-侧氧基 丙基）-(45,7^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6•二甲醯胺； (5i〇-i^-(2-溴噻唑-5-基-甲基）-(6i?)-#-(3-胺基-3-側氧基 丙基）-(417/044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-#5-(4-溴-2-氟苯基-曱基）-(6i?)-7V6-(4-(N-。比咯啶基）-丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?)-#-(4-曱氧基苯基）-(6i〇-iV6-(4-(N-°比咯啶基）-丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-iV5-(4-溴苯基-甲基）-(6i〇-A^-(4-(N-吡咯啶基）-丁 基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(4-甲氧基苯基）-(6i〇-iV6-(3-羥基-3-側氧基丙 基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?)-#-(4-溴-3-氟苯基）-(6/?)-A^-(4-(N-吡咯啶基）-丁 基）-(45(，77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-#-(2-氯-吼啶-5-基）-(6i?)-iVtf-(4_(N·吼咯啶基）-丁 基）-(4&7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-甲氧基苯基）-(67〇-7V6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -95- 201100080 (5幻-妒-(4-溴苯基-甲基）-(67?)-#-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2,4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-#-(4-溴-2-氟苯基-甲基）-(6i?)-#_(3-胺基-3-側氧基 丙基）-(451，7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/〇-/-(4-甲氧基苯基）-(6/?)-#6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45·，7π)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-#-(5-溴-吡啶-2-基）-(6i〇-iV6-(4_(N_ 吡咯啶基）-丁 基）-(4\7幻_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-#-(4-溴-2-氟苯基）-(6i?)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）-丁 基）-(45,7/^)-1^,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醢胺； (5i?)-7V5-(4-漠-2-曱基苯基）-(6β)-Λ/·6-(4-(Ν-0比0各咬基）-丁 基）-(451，7及）-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-iV5-(4-漠-3-氯苯基）-(6/?)-iV6-(4-(N- π比 η各咬基）_ 丁 基）-(451，7及)-[4,7-伸乙稀基-螺[2_4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5及）-#5-(2-氣-。比。定-5-基）-(6i?)-iV6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(451，7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱酿胺； (5Λ*)-ΛΑ5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6及*)_#6-(3-胺基_ 丙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]_5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-#5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6及*)_#_(派咬_心 基-甲基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； (5Λ*)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?*)-#6-(2-甲胺基-乙基）_ (“^^^[七了-伸乙烯基-螺^”庚烷^十二甲醯胺； 148031.doc -96- 201100080 (5i?*)-iV5-(5-溴-η塞唑-2-基）-(6π*)-Λ^-(5-胺基-戊基）-(4S*， 7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5i?*)-A^-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(4-(胺基甲基）苯基-甲基）-(45^，7/?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯 胺； (5/?*)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(2,2-二甲基-3-胺 基-丙基）-(4*S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基-甲基）_(6及*；)_#6-(2-曱胺基-乙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-iV5-(4-溴苯基-甲基）_(6及*；)_#6-(哌啶-4-基）-(4*S*, 77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基-甲基）_(6及*)_#-(3-胺基-丙基）-(4<S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基-甲基）_(6及*)_#-(3-(胺基曱基）苯基-曱基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基-曱基胺基曱基）苯基_ 甲基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)-#-(4-溴笨基-曱基）_(6及*)_#-(2,2-二甲基-3-胺基-丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-曱基）_(6及*)_#_(哌啶-4-基-甲基）_ 148031.doc -97- 201100080 (45>*，7Λ*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(2-溴-噻唑-5-基-曱基）-(6/?)-Λ^-(4-(Ν-吡洛咬 基）-丁基）-(45,7们-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5幻-#_(5_甲基-吼啶_2_基）_(6π)-7ν6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4&7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5々-iV5-(4-溴-2,5-二氟苯基）-(6i〇-A^6-(4-(N-吡咯啶基）-丁基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-#-(4-溴-2,6-二氟苯基）-(6i〇-7V6-(4-(N-吡咯啶基）-Ο 丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-炉-(4-溴-2,3-二氟苯基）-(67〇-#6-(4-(1^-"比咯啶基）-丁基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-#5-(4-溴-2,6-二氟苯基-曱基）-(6及）-#6-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(4&7们-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/0-^-(4-溴-2-氟苯基曱基）-(6i?)-7V6-(4-(N-n比咯啶基）- ❹ 丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5^-iV5-(4-溴-2-氟笨基-甲基）-(6/?)-#-(5-胺基-戊基）-(4*5,7；?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-7\^-(4-漠· -2-氟苯基-甲基）-(6/?)-Α^-(4-胺基-丁基）-(4*S,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-A^-(4-溴-3-氟苯基-甲基）-(6/?)-Λ/·6-(4-(Ν-°比咯啶基）-丁基）-(45,77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(5-漠-Β塞 α坐 _2_ 基）-(6/?)-iV6-(5-胺基-戊基）-(45"， 148031.doc -98 · 201100080 7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/〇-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/〇-ΛΓ6-(哌啶-4-基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5Λ)-Λ^-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)_#-(哌啶-4-基-曱基）-(4177044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i〇-iVW-(3-(胺基曱基）戍-1,5-二基）-(45>，7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i〇-7V5-(4-溴-2-氟苯基·曱基）-(6/〇-#6-(5-胺基-戊基）-(45^7/0-(4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-iV5-(4-溴-2,3-二氟苯基-甲基）-(6Λ)-Λ^-(4-(Ν-°比咯啶 基）-丁基）-(45>,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-7V5-(4-溴-3,5-二氟苯基-曱基 H6i?)-iV5-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(4*S，7/〇-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-7V5-(4-溴-2,5-二氟苯基-甲基）-(6i〇-#6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及）-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)-ΛΤ5-(哌啶-4-基）-(4&7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及)-妒-(5-溴-噻唑基異丁基）-(4&7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i〇-7V6-(4-第三 丁氧基羰基· 148031.doc -99- 201100080 胺基-丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5幻-#_(5_溴-噻唑_2、基第三丁氧基羰基· 胺基-戊基）-(4&7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?)-iV6-(5-胺基-戊基）-(4& 7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (57?)-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?)-iV6-(4-胺基-丁基）-(45^ 7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； 0 (57〇-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?)-Λ^,λγ6_(3-(胺基甲基）戊_ 1,5-二基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?)-#-(哌啶-4-基-甲基）_ (415,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5Λ)-_/ν5-(2-溴-3-氟-°比咬-5-基）-(6Λ)-7ν6-(4-(Ν- °比略咬 基）-丁基）-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； ϋ [4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱酿胺； (5i?*)-#5-(5-胺基戊基）-(6i?*)-iV6_(4-溴苯基）-(45*，7及*)_ [4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(2-(環己烯-1-基）乙基比咯咬 基）-丁基）-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_二甲 酿胺； 148031.doc -100- 201100080 (5i?*)-A^-(4-第三 丁基-環己基）-(6i?*)-iV6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5及*)-#5-(2-(吡啶-2-基）乙基）-(6π*)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶 基）-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)-7\^-(4-乙醯基-噻唑 _2_ 基）-(6i?*)-A^-(4-(N-n比咯啶 基）-丁基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i?*)-7V5-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-(6i?*)-A^-(4-(N-吡咯 啶基）-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-A^-(2,4,6-三氟苯基甲基）-(6Λ*)-7ν6-(4-(Ν-吡咯啶 基）-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(2,4-二甲基苯基-曱基）-(6i?*)-7V6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(4<^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5及 *)-#-[(2-乙醯基-噻唑-4-基）曱基]-(6i?*)-7V6-(4-(N-吼 咯啶基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-A^-(3-氯-2-氟苯基-甲基）-(6i?*)-A^-(4-(N-吼咯啶 基）-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； 148031.doc -101 - 201100080 (5i? *)-iV5-(4-甲基-噁唑-2-基）-(6/? *)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）_ 丁基）-(4<^，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)_Ar5-[(5-乙醯基-噻唑-2-基）甲基]比 咯啶基）-丁基）_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6_ 二曱醯胺； (5及H5-(3-乙醯基苯基）-(Μ*)-Α^(4-(Ν-吡咯啶基）_ 丁 基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-iV5-(2-溴-4-氟苯基-甲基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(4-(Ν-吡洛咬 基）-丁基 Η45·*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_56_ 二甲 醯胺； (5m5-(3_溴-4-氟苯基-曱基）_(6m_(4_(N_ „比咯啶 基）-丁基）-(451*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； 酸胺；
烧]-5,6-二曱醯胺； ()# (2,3,5_ 二氟苯基-曱基）-(6Λ*)-Α^6-(4-(Ν-η比嚷。定 基）_ 丁基卜⑽*，7及*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲 惡二唑-3-基）甲基]-(6/?*) j6-(4-7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚
。比咯啶基）-丁基）_(4ρ 5,6-二曱醯胺； (5m5-(3,5-二 二氟甲基苯基-曱基 &，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 一甲基苯基-曱基*)-7V6_(4-(N- °比略咬 14803I.doc 201100080 基）丁基）伸乙烯基_螺[2 4]庚烧]_5,6_二甲 醯胺； (5i? ) TV -(3-乙醯基苯基_甲基）_(m*)_#_(4_(N-〇比咯啶 基）丁基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烧]_5,6_二甲 醯胺； (5/? )_# _(3-—氟甲氧基苯基-曱基）-(67?*)-Λ^-(4·(Ν-0 比咯 疋基’丁基卜⑽^了及^了-伸乙烯基-螺^^庚烷”士二 曱醯胺； Ο * 5 (5/?*)-# _[(2_甲氧基吡啶_4_基）甲基]_(6及'^(各⑽吡 0各唆基）-丁基）_(4iS*，7i?*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2引庚烷卜5,6_ 二曱醯胺； (5e*)-Ar5-(3-氟-5-三氟甲基苯基-甲基）_(6i?*)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）-丁基）-(45*，7Λ*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-iv5-(4-乙醯基苯基-甲基）_(6i?*)_#6_(4_(N_ 吡咯啶 Q 基丁基）_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5/?*)_tv5-(2-氣-5-三氟甲基苯基-甲基）·(6及*)_λγ6-(4-(Ν- 11比洛。定基）-丁基H4tS*，7p)_[4,7_伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_ 5.6- 二曱酿胺； (5i?*)-A^-(2-氟-5-三氟曱基笨基-甲基）_(6i?*)-#-(4-(N-0比嘻。定基）-丁基）-(4^,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5/?5|：)-Λγ5-(4-氟-3-三氟甲基苯基甲基）_(6/?*)-#-(4-(Ν- 148031.doc •103- 201100080 。比咯啶基）-丁基H4p，7^)_[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5及）_ΛΓ -[(2,6~二氯吡啶-4_基）甲基]-(67? 比 洛咬基）-丁基H4S，*)_[4,7•伸乙烯基_螺[24]庚烧]_5,6_ 二甲醯胺； (5 及）_# _(2,5-二甲基苯基-甲基）-(6i?*)-7V6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45^77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烧]_5,6_ 二甲 醯胺； (5及_(4,5_二甲基 塞唑 _2-基）-(6/?*)-A^-(4-(N-n比咯啶 基）丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烧]_5,6_二甲 醯胺； (5Λ -(2-曱氧基 _5_ 曱基苯基-甲基）-(6 及 *)-7V6-(4-(N· 口比洛。定基）-丁基Η4ρ，7Λ*Η4 7_伸乙烯基螺[2 4]庚炫]_ 5.6- 二甲醯胺； (5/?*)-ΛΓ _(2_氯 _3,6_二氟苯基-甲基(心（Μ·吡咯 咬基卜丁基㈠❿…”-⑽-伸乙烯基-螺⑵似烧卜^卜二 甲醯胺； (57?*)-# -(2-異丙氧基苯基_曱基）_(67?ύ6_(4_(ν 〇比咯啶 基）-丁基Μ45·*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲 酿胺； (5m5-(2-氯 _6-氟 _3_ 曱基苯基-甲基）-(6Λ *)-ΛΓ6-(4-(Ν-比各0定基）-丁基）-(4^,77^)-(^,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚燒]_ 5.6- 二甲醯胺； 氯-4-甲氧基苯基-甲基）-(6i?*)-iV6-(4-(N-。比 148031.doc -104· 201100080 咯啶基）-丁基）-(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_ 二甲醯胺； (5i?*)-iV5_(3,4_二甲氧基苯基-甲基）_(6i?*)_#6_(4_(N_ 吡咯 啶基）-丁基）-(451*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_二 曱醯胺； (57?*)-]\^-(2,4-二甲氧基苯基_甲基）_(6/?*)_#6_(4_(]^_11比咯 啶基）-丁基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺|；2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-A^-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基）_(6及 咯啶基）-丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/? *)-ΛΓ5-(2-(4-曱氧基苯基）乙基）_(6i? 吡 0各 咬基）-丁基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5Λ *)_#5-(2-(4-溴苯基）乙基）-(6i? *)-A^-(4-(N-°比咯啶基）_ 丁基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5Ρ)-Λ^-(2-(3,4-二曱基苯基）乙基）-(67?*)-iV6_(4-(N-吡咯 咬基）-丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱酿胺； (5i? *)-#5-(2-(4-甲基苯基）乙基）-(6β *)-#-(4-(N-吼咯啶 基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)_妒-(2-(4-氟苯基）乙基）-(6及*)-Λ^-(4-(Ν-η比咯啶基）_ I48031.doc -105- 201100080 丁基）-(仏*，7/?*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6_二曱醯 胺； (5P)-A^(2-(笨并卩]π，3]二氧雜環戊烯_5_基）乙基）_ (6i?*)-iV _(4-(Ν-° 比咯啶基）_ 丁基）_(45*，7i?*)_[4,7_伸乙烯基_ 螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5Λ*)-Λ^-(2-(3-溴 _4_ 甲氧基苯基）乙基） °比洛咬基）-丁基7_伸乙烯基螺[2 4]庚烷]_ 5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(2-(2,4·二甲基苯基）乙基）_(6/?*)_λ^_(4-(Ν-吡咯 唆基卜丁基卜^以夕及”-⑷了-伸乙烯基-螺仏^庚烷^^二 甲醯胺； (5Λ *)_#-(4-乙氧基苯基-曱基）-(6/? *)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶 基）-丁基）-(45*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?)-A^-(2-(4-氣苯基）乙基）-(6i〇-7V6-(4-(N-。比咯啶基）-丁 基）-(4&77〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及)-#-(2-(4-氣苯基）乙基）-(67〇-#-(2-二曱基胺基-乙 基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5幻-#5-(2-(4-氯苯基）乙基）-(6及)-#6-(2-(。比啶-2-基）乙 基）-(4又77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5幻-#5-(2-(4-氯苯基）乙基）-(6i?)-iV6-(2-(4-胺基磺醯基-苯基）-乙基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i〇-#5-(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6/〇·Λ^-(4-(Ν-吼咯啶 148031.doc •106- 201100080 基）-丁基）-(45,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?)-^-(2-(4-氯苯基）乙基）-(6i?)-#6-(沁異戊基-哌啶-4-基）-(4&77〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴-3,5-二氟苯基）-(6/?)-Α^-(4-(Ν-"比咯啶基）-丁基)-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-A^-(4_ 溴-噻唑-2-基）-(6i?)-A^-(4-(N-吡咯啶基）-丁 基）-(45,77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5幻-#5-(4-溴-3-三氟甲基苯基）-(6X)-iV6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-AT5-[(4-乙醯基-噻唑-2-基）甲基]-(6i?*)-iV6-(2-曱胺 基-乙基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i〇-iV5-(4_溴苯基）-(6i?)-iV6-(4-(2,5-二曱基吡咯啶-1-基） 丁基）-(45\7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i〇-A^-(4-溴苯基）-(6/?)-#-(4-(吼咯啶-1-基）戊基）_ (4*S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-Λ^-(4-溴苯基）-(6及)-#-(3 -氟-4-(°比咯啶-1-基）丁基）-(45^7/0-1^,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(67?)-#6-(4-(2-(曱氧基甲基）吡咯啶_ 1-基）丁基）-(415,7/?)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6/i)-iV6_(4-(3,3-二氟吡咯啶_1_ 基）丁 148031.doc -107- 201100080 基）-(45,7/044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基）-(6/?)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶 基）-丁基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5/?)-#5-(5_ 溴噻唑-2-基）-(6/〇-iV6-(2-羥基乙基）-(仏，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-妒-(5-溴噻唑-2-基）-(6杓-#6-(3-羥基丙基）-(4«S，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i〇-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6/〇-#-(4-羥基丁基）_(4<S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-妒-(5-溴噻唑 _2_ 基）-(67〇-#-(2-曱基-3-羥基丙-2-基）-(4S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(5-溴噻唑-2-基 H6i?)-7V6-(2-(2-羥基乙氧基）乙 基）-(45,7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-iVtf-(4-羥基-環己基）_ (415,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6幻-#-[(1-羥基-環己基）曱 基]-(45,7^)-1:4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲酿胺； (5及）-iV5-(5-漠嘆0坐-2-基）-(6ii)-7V6-(反-4-(經基曱基）_環己 基卜^^^幻-^夕-伸乙基-螺^”庚烷:^^二曱酿胺； (5及）-#5-(5-漠嗟0坐-2-基）-(6及）-#6-(順-4-(經基曱基）_環己 基）-(45(，7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-7V5-(5-溴噻唑-2-基）-(6灭）-#6-(吡咯啶 _3基）-(4jS,7i?)_ [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -108- 201100080 (5Λ)-ΛΓ5-(5-溴噻唑-2-基）-(6i?)-JV6-(2-(AT-曱胺基）-乙基 y (4&77〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇_AA5-(5-溴噻唑-2·基）-(6i〇-#6-(3-(iV-曱胺基）-丙基）_ (45^77044,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?)-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6i?)-#5-(哌啶-3-基）-(447/^-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-7^-(5-演0塞0坐-2-基）-(6i?)-iV6-[(〇比 σ各咬·2-基）_ 甲基]_ (4&77〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5幻-妒-(5-溴噻唑_2_基）-(6/?)-#-[(哌啶_2-基）-甲基]-(4&7及）-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6杓-#-[(哌啶 _3_ 基）_ 甲基]_ (45,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-7V5-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-A/·5-(氮雜環丁烧 _3_ 基）_ (45|，7及)-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烧]-5,6-二曱醢胺； (5i〇-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ)-Λ^-(順-4-(胺基曱基）_環己基）_ (46(，7及）-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (5及)-’(4_溴苯基）-(6β)Κ反-4·(胺基曱基）_環己基）_ (451，7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺；及 (5i?*)_iV5-(2-三氟甲基-n比啶 _5_ 基）_(6/?*)_#6_(4_0 比咯啶_卜 基-丁基）-(41^，7及*)-[4,7-伸乙稀基_螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； 或該等化合物之鹽（尤其為醫藥學上可接受之鹽）； 對於任何以上所列化合物，應瞭解，未特別指定之立體 生成中心可呈絕對（Λ)構型或絕對（s)構型，且未特別指定 148031.doc -109- 201100080 之雙鍵可呈（五)構型或（z)構型。尤其對於以上清單中提及 之具有相對⑽構型之化合物，應瞭解亦涵 蓋具有絕對⑽，5⑽，型之各別對映異構體及/或具有 絕對（4&5尤6及，7及)構型之各別對映異構體。 本發明亦包括經同位素標記 '尤其經化(氛）標記之式⑴ 化合物，該等化合物與式⑴化合物相同，只是其一或多個 原子各自已置換為具有相同原子序數但原子質量不同於自 然界中通常發現之原子質量的原子。經同位素標記、尤其 經2H(氘)標記之式⑴化合物及其鹽屬於本發明之範疇内。 用較重同位素2H⑻取代氫可提高代謝穩定性，從而例如 延長活體内半衰期或降低劑量需求，或可減少對細胞色素 P450酶之抑制，從而例如改良安全概況。在本發明之一實 施例中，式⑴化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個 1子標記。在—個子實施例中式⑴化合物完全未經同 §己。經同位素標記之式⑴化合物可類似於下文所述 =法’但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體來 術語「醫藥學上可接受 ^ ,t 酸及/#"、碰 要又之〜係才曰無毒性之無機或有機 S夂及/或鹼加成鹽，來者 /考文獻例如「Salt selection f〇r basic rugsj , Int. J. Pharm 〇986)j 2〇121? 〇 若對化σ物、鹽、醫藥 數形式，此亦欲意謂單一化:：=:類似者使用複 ^ 化分物、鹽或其類似者。 如實施例1)至5 1、ψ & 心 中任一者之式（I)化合物或其醫荦學上 可接党之鹽適合用作藥物晉樂子上 汗5之’式（I)化合物可調節 148031.doc 201100080 ALX受體及/或FPRL2，亦即其充當ALX受體促效劑及/或 FPRL2促效劑’且適用於預防或治療對活化受體及/或 FPRL2起反應之疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾 病、過敏病狀、聊介導之反轉錄病毒感染、心血管病 症神、、巫發A神經病、疼痛、朊病毒介導之疾病及類殿 粉介導之病症（尤其為阿兹海默氏症）；另外，其適用於調 節免疫反應（尤其為由疫苗接種引發之免疫反應）。式⑴化 合物尤其適用於預防或治療諸如以下之疾病：發炎性疾 病、阻塞性呼吸道疾病、過敏病狀、心血管病症、神經發 炎、神經病、疼痛、朊病毒介導之疾病及類搬粉介導之病 症（尤其為阿茲海默氏症）。 女貫施例1)至5 1)中任一者之式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽尤其適用於預防或治療選自發炎性疾病、阻塞 性呼吸道疾病及過敏病狀之疾病。 發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病及過敏病狀包括(但不 ◎ 限於）以下疾病及病症群中之一者、數者或全部： 1)心f生肺損傷（ALI);成人/急性呼吸窘迫症候群 (ARDS);慢性阻塞性肺病（C〇PD或COLD)或慢性阻塞性呼 吸道疾病（COAD)，包括慢性支氣管炎或與其才目關之呼吸 困難；氣腫；以及因其他藥物療法（尤其其他吸入藥物療 法）所致之氣管過度反應性加劇。發炎性疾病、阻塞性呼 吸道疾病及過敏病狀尤其包括c〇PD、c〇AD及c〇ld。 2)其他發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病及過敏病狀包括 任何類型或成因之支氣管炎。 148031.doc -131 - 201100080 任= = T炎性疾病、阻塞性啤吸道疾病及過敏病狀包括 任何類型或成因之支氣管擴張症及肺塵埃沉著病。 任打)類疾病、®塞性呼吸道疾病及過敏病狀包括 任何類型或成因 孝而，包括内源性（非過敏性）哮喘及外 源性（過敏性）哮喘、 ...Λ 氣管哮m 度哮喘、重度哮喘、支 運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘 發之哮喘。 )另只施例中，如實施例”至川中任一者之式⑴化 Ο 合物或其醫藥舉μ > 、 了接受之鹽尤其適用於預防或治療發炎 性疾病。發炎性、左、^ 疾病包括以下疾病及病症群中之一者、數 者或全部： ;叫样^之’發炎性疾病係指嗜中性白企球相關病 '、、氣笞之嗜中性白血球相關病症，包括影響氣管 及:或肺之嗜中性白血球過多症。其他嗜中性白血球相 關病症亦包括牙周炎、絲球體腎炎及囊腫性纖維化。 ❹ 叫其他發炎性疾病包括皮膚病，諸如牛皮癬 '接觸 性皮炎、異位性虔炎、戚代搂士火 ^ ^ 夂 疱疹樣皮火、硬皮病、過敏性血 官炎、蓴麻疹、紅斑狼瘡及表皮松解。 ⑷其他發炎性疾病亦有關於具有發炎組分之疾病或 病狀。具有發炎組分之疾病或病狀包括（但不限於）影響 眼睛之疾病及病狀，諸如葡萄膜炎（前部、中間及後 部）、白塞氏症候群葡萄膜炎（Beh?etsyndn)meuveitis)、 結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、休格連氏症候群乾燥性角 膜結膜炎⑽㈣Syndr〇me _〇(：〇咖_.七叫及 148031.doc •112· 201100080 春季釔膜炎(且尤其為結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春 季、、、。膜炎），影響鼻之疾病，包括鼻炎及過敏性鼻炎（且 尤其為過敏性鼻炎）；及發炎性疾病，其中涉及自體免 疫反應或其具有自冑免疫組分或病因，冑如全身性紅斑 狼瘡、僵直性脊椎《、白塞氏症候群（Beh㈣咖麵十 休格連氏症候群（Sjogren syndrome)、多軟骨炎、硬皮 病、韋格納肉牙腫病（Wegener granulamat〇sis)、皮肌 炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬_緩森症候 群（stevens-johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自 體免疫I·生發九性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩 氏症（Crohn s disease))、内分泌眼病、慢性過敏性肺 炎、原發性膽汁性肝硬化、乾燥性角膜結膜炎及春季角 膜結膜炎、肺間質性纖維化、牛皮靠關節炎及絲球體 腎炎(且尤其為全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、 早格納肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無 ❹ 力、史蒂分-瓊森症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免 疫性發炎性腸道疾病（例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏 症）、内分泌眼$、慢性過敏性肺炎、廣發性膽汁性肝 硬化、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、肺間質性 纖維化、牛皮癖性關節炎及絲球體腎炎）。 5d)其他發炎性疾病，其中涉及自體免疫反應或其具 有自體免疫組分或病因，包括類風濕性關節炎、橋本氏 甲狀腺（Hashimoto’s thyroid)及I型或π型糖尿病。 此外如貝施例1)至51)中任一者之式⑴化合物或其醫 148031.doc -113- 201100080 藥學上可接受之鹽適用於預防或治療器官或組織移植排斥 反應’例如治療心臟、肺、組合之心肺、肝臟、腎臟、肤 臟、皮膚或角膜移植物之接受者，及預防移植物抗宿主疾 病（諸如有時在骨髓移植之後發生的移植物抗宿主疾病）， 尤其適用於治療急性或慢性同種異體移植及異種移植排斥 反應或移植產生胰島素之細胞（例如胰島細胞）。 此外，如實施例1)至51)中任一者之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽適用於預防或治療mv介導之反轉錄病 毒感染。 HIV 導之反轉錄病毒感染包括（但不限於）由HIV- 1及 HIV-2病骨株（諸如 GUN 4v、GUN_7wt、ag204、AG206、 AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104 及 HCM309)所致之疾病及病症群中之—者、數者或全部。 此外，如實施例丨）至51)中任一者之式（I)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽適用於預防或治療心血管病症。 心血官病症係指心血管樹（包括心臟）之一或多種疾病病 況及依賴器官之疾病。心血管樹之疾病病況及依賴器官之 疾病包括（但不限於）心肌病症（心肌病或心肌炎），諸如特 心〖生’“肌病、代謝心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精 性心肌病、藥物誘發之心肌病、缺血性心肌病及高血壓性 心肌病，主要血管（諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈 '腦 血官動脈、腎動脈、腸骨動脈、股動脈及胭動脈）之動脈 粥樣化病症（大血管疾病）；小血管（諸如視網膜小動脈、腎 小球小動脈、神經滋養血管（vasa nervorum)、心臟小動脈 148031.doc -114- 201100080 以=眼睛、腎臟、心臟及中樞與周邊神經系統之相關毛細 床）之中毒性、藥物誘發性及代謝性（包括高血壓性及/ 或糖尿病性）病症（微血管疾病）；及主要血管（諸如主動 脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、腸骨動 脈、股動脈及胭動脈）之動脈粥樣化病變的斑塊破裂。 外，如實施例1)至51)中任一者之式⑴化合物或其醫 藥予上可接文之鹽適用於預防或治療神經發炎。神經發炎 Q 係扣細胞信號傳導分子產生；活化神經膠質或神經膠質活 2路徑及反應、促炎性細胞激素或趨化因子；活化星形膠 質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反應；活化微神經膠質 ^微神經膠質活化路徑及反應、氧化應激相關反應（諸如 氧化氮合成酶產生及氧化氮積累）、急性期蛋白；喪失突 觸素及突觸後緻密蛋白95(PSD_95)、補體級聯組分；喪失 或減少突觸功能、蛋白激酶活性（例如死亡相關之蛋白激 酶/舌性），行為缺損；細胞受損（例如神經元細胞受損）；細 〇 胞死亡（例如神經元細胞死亡）；及/或類澱粉斑塊的類澱粉 β沈積。 此外，如實施例1)至51)中任一者之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經病。 詳言之，神經病包括（但不限於）癲癇症；中風；大腦缺 血；大腦性麻痺；復發緩解型多發性硬化症；進行性多發 性硬化症；視神經脊髓炎；臨床孤立症候群（cHnicaiiy isolated syndrom);阿爾珀氏病（Alpersi disease);肌萎縮 性側索硬化症（ALS);老年癡呆症；路易體癡呆；蕾特症 148031.doc •115- 201100080 候群（Rett syndrome) ’·脊髓創傷；創傷性腦損傷；三叉神 經痛；慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病；格-巴二^症候 群伽llain-Baw syndrome);舌咽神經痛；貝爾氏2痒 咖心palsy)，·重症肌無力；肌肉萎縮症；進行性肌萎 縮；進行性延髓遺傳性肌肉萎縮；椎間盤突出、破裂或脫 出症候群；頸椎病（eervieal ;神經叢病症；胸 靡出口受損症候群；周邊神經病；輕度認知減退；認知減 退；阿兹海默氏症；帕金森氏症（Parkin繼·s ‘㈣及亨 廷頓氏舞蹈病（Huntingtonis ch〇rea)(且尤其為瘤瘤症；中 風二大腦缺血；大腦性麻痺；復發緩解型多發性硬化症； 進仃性多發性硬化症；阿爾珀氏病；肌萎縮性側索硬化症 (ALS);老年癡呆症；路易體癡呆；蕾特症候群；脊髓創 傷|_性腦損傷；三又神經痛；舌咽神經痛；貝爾氏麻 痒’重症肌無力；肌肉萎縮症；進行性肌萎縮；進行性延 髓遺傳性肌肉萎縮，·椎間盤突出、破裂或脫出症候群；頸 椎病’神經叢病症；胸廓出口受損症候群；周邊神經病 ❹ 變；輕度認知減退；認知減退；阿茲海默氏症 症及亨廷頓氏舞蹈病）。 森氏 —此外’如實施例⑽川中任一者之式⑴化合物或其醫 藥子上可接受之鹽適用於預防或治療疼痛。疼痛包括（但 不限於）神經痛’例如有如下病狀：糖尿病性神經病、疱 療後神經痛、三又神經痛、疼痛性糖尿病多神經病、中風 後疼痛、切除術後疼痛、骨髓病性或神經根病性疼痛、非 典型顏面疼痛及灼性神經痛樣症候群。 148031.doc •116· 201100080 此外如只鈿例1)至51)中任一者之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽適用於預防或治療朊病毒介導之疾病。 朊病毒介導之疾病（亦稱作可傳播性海㈣腦病（TSE))包括 (但不限於）庫魯症（kuru)、格_斯_斯症候群（Gerstmann_ str涵Sler-Scheinker syndrome，GSS)、致命性家族性失眠 症（FFI)及庫賈氏症（Creutzfeldt Jak〇b Disease，CJD)。 “此外，如實施例”至叫中任一者之式⑴化合物或其醫 帛學上可接受之鹽適用於治療類澱粉介導之病症。類搬粉 介冑之病症係定義為由類殿粉或類殿粉樣蛋白質所致或與 其相關之疾病及病症。由類澱粉或類澱粉樣蛋白質所致或 與其相關之疾病及病症包括(但不限於)阿兹海默氏症 (AD) ’包括特徵為喪失認知記憶能力之疾病或病狀，諸如 輕度認知障礙（MCI); @易體癡呆；唐氏症候群（d_，s
Syndr〇me);大腦出血伴澱粉樣變性病。在另一實施例 中，由類殺粉或類殿粉樣蛋白質所致或與其相關之疾病及 )病症包括進行性核上麻痺、類殿粉輕鏈殿粉樣變性病、家 族性類殿粉神經病、多發性硬化症、庫賈氏症、帕金森氏 症、HIV相㈣之癡#、肌萎縮性側索硬化症（似）、包涵 體肌炎（M)成年發作型糖尿病及老年心臟殿粉樣變性 病（且尤其為進行性核上麻痺、多發性硬化症、庫賈氏 症、帕金森氏症、HIV相關之癡呆、肌萎縮性側索硬化症 (ALS)、包涵體肌炎（IBM)、成年發作型糖尿病及老年心臟 澱粉樣變性病）。 此外’如實施例DMh任一者之式⑴化合物或其醫 148031.doc -117· 201100080 藥學上可接受之鹽適用於調節免疫反應。 調節免疫反應包括（但不限於）基於投與個體至少一種抗 原及至少一種如實施例。至”）中任一者之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽的組合物的方法。在一些情況下， 首先投與含抗原組合物，繼而投與至少一種如實施例〇至 51)中任一者之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組 合物。在其他情況下，最後投與含抗原組合物。不同組合 物可同時投與，依序接連投與或按時間分別投與。提供彼 等方法及組合物用於治療性及預防性免 ❹ 發、增強 '強化或調節適應性及/或先天性免疫反應）。^ 定優勢可包括以下中之一或多者： 1) 相較於僅投與抗原，在投與至少一種如實施例U至川 中任一者之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗原之 後可加速免疫反應； 2) 對J里抗原（例如毒素或病原體）或慣常不能誘發強免 疫反應之抗原的敏感性提高；及 3) 更有效之抗腫瘤療法。 ◎ ^外β如實；^例”至51)中任—者之式⑴化合物或其醫 藥千I接又之鹽適用於預防或治療囊腫性纖維化、肺纖 隹化肺。Ρ冋Α壓、創口癒合、糖尿病性腎病，減少移植 組狀發炎、由病原生物所致之發炎性疾病。 如：施例1)至51)中任—者之式⑴化合物或其醫藥學上 17 # &之鹽尤其適用於預防或治療選自以下疾病及病症群 中之者、數者或全部的疾病： 148031.doc •118· 201100080 1)發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病及過敏病狀諸如急 性肺損傷（AU);成人/急性呼吸窘迫症候群（ards);慢性 阻塞性肺病（C0PD或c〇LD)或慢性阻塞性呼吸道^病 (COAD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；及 任何類型或成因之哮喘，包括内源性（非過敏性）哮喘及外 源性（過敏性）哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支 氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘 务之哮％ (且尤其為急性肺損傷（ALI);成人/急性呼吸窘迫 症候群（ARDS);及任何類型或成因之哮喘，包括内源性 (非過敏性）哮喘及外源性（過敏性）哮喘、輕度哮喘、中度 哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性 哮喘及細菌感染後誘發之哮喘）； 2) 發炎性疾病，諸如嗜中性白血球相關病症，尤其氣管 之嗜中性白血球相關病症，包括影響氣管及/或肺之嗜中 性白血球過多症；牙周《；絲球體腎炎；囊腫性纖維化； 及皮膚病，諸如牛皮癖、接觸性皮炎、異位性皮炎、疱疹 樣皮炎、硬皮病、過敏性金管炎、#麻,渗、紅斑狼瘡及表 皮松解； 3) 具有發炎組分之疾病，諸如影響眼睛之疾病及病狀， 諸如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；發炎性疾 病，其中涉及自體免疫反應或其具有自體免疫組分或病 因’及自體免疫!·生發炎性腸道疾病（例如潰癌性結腸炎及 克羅恩氏症）； 4) HIV介導之反轉錄病毒感染，諸如由出^丨及犯^之病 148031.doc -119- 201100080 毒株（諸如 GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、 HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及 HCM309)所致 之疾病及病症； 5) 神經發炎，其係指細胞信號傳導分子產生；活化神經 膠質或神經膠質活化路徑及反應、促炎性細胞激素或趨化 因子；活化星形膠質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反 應；活化微神經膠質或微神經膠質活化路徑及反應、氧化 應激相關反應，諸如類澱粉斑塊的類澱粉β沈積； 6) 神經病’諸如中風、大腦缺血、阿茲海默氏症及帕金 森氏症； 7) 朊病毒介導之疾病（亦稱作可傳播性海綿狀腦病 (TSE)) ’諸如庫魯症、格·斯-斯症候群、致命性家族 性失眠症（FFI)及庫賈氏症（CJD); 8) 類澱粉介導之病症； 9) 囊腫性纖維化、創口癒合及由病原生物所致之發炎性 疾病。 本發明亦有關於如實施例1)至51)中任一者之式⑴化合 物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防上述疾病之 醫藥組合物。 本發明亦有關於如實施例1)至51)中任一者之式（j)化人 物的醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。 本發明之醫藥組合物含有至少一種如實施例丨）至51)中 任一者之式⑴化合物（或其醫藥學上可接受之鹽）作為活性 劑且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。 148031.doc •120- 201100080 如實施例1)至51)中任一者之式⑴化合物及其醫藥學上 可接受之鹽可用作腸内或非經腸投與之藥物（例如呈醫藥 組合物形式）。 醫藥組合物之製備可以任何熟習此項技術者所熟知之方 式（參見例如Remington，〇/ /w霞少，第 21版（2005)，第 5 部分，「phamaceuticai
Manufacturing」[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])， 藉由使所述式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況與 其他治療上有價值之物質組合且連同適合、無毒性、惰 性、治療相容性之固體或液體載劑物質及（若需要時）常見 醫藥佐劑一起形成草本製劑投藥形式來實現。 本發明亦有關於一種預防或治療本文所提及之疾病或病 症的方法，其包含向個體投與醫藥學活性量之如實施例” 至51)中任一者之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在適當且合適時，本文中對式！、式Ip、式bn或式bn之 化合物的任何提及應理解為亦指該等化合物之鹽（且尤其 為醫藥學上可接受之鹽）。對式〗化合物指定之較佳項在作 必要修正之情況下當然適用於式Ip化合物、式“η化合物 及式Isn化合物以及式！、式Ip、式Isn或式“η之化合物的 鹽及醫藥學上可接受之鹽。其適用於作為藥物之此等化合 物、含有此等化合物作為活性成分之醫藥組合物或此等化 合物用於製備用以治療本發明疾病之藥物的用途。 除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」 刖之術浯「約」（或者「大約」）係指自X減去X之10%擴展 148031.doc -121 - 201100080 至x加上x之1〇%的區間’且較佳係指|χ減去乂之％擴展 至X加上X之5%的區間。在關於溫度之特例下，在本申社 案中置於溫度「Υ」前之術語「約」(或者「大約」)係;: 自溫度γ減去1(TC擴展至Υ加上1(rc的區間，且較佳係指 自Y減去5°c擴展至Y加上5。(：的區間。 之術語「室溫」（rt)係指約25。(：之溫度 此外’如本文所用 式⑴化合物可藉由下文提供之方法、實例中提供之方法 或類似方法來製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或 溶劑而變化’但該等條件可由熟習此項技術者利用常規最 優化程序來確定。 若未另外指出’則通用基團Rl、r2、r3、r4、r5、r6、 R7、R8、R9、W、丫及乙係如對於式⑴所定義。所用之其 他縮寫於實驗部分中加以定義。 視所用反應條件而定，醇與甲烷磺醯氣之反應可形成各 別氯化物或各別甲磺酸酯衍生物；在此項技術中眾所周 知，該等反應條件之很小變化已可能對該等反應之結果有 ’IV響’應瞭解’通常兩種試劑（氯化物與曱續酸醋）均可能 適用作下述反應之親電子劑。 在一些情況下’通用基團Rl、r2、r3、R4、rS、r6、 R7、R8、R9、w、Y及z可能與以下流程中所示之組合不 相符’且因此會需要使用保護基（PG)。保護基之使用在此 項技術中為熟知的（參見例如r pr〇tective Groups in
OrganicSynthesis」，T.W.Greene，P.G.M.Wuts,Wiley-Interseience，1999)。出於此論述之目的，將假定該等保護 148031.doc -122- 201100080 基視需要存在於適當位置上。 A.合成最終產物 以下部分A.a)至A.g)描述製備式⑴化合物之通用方法。 A.a)可在約室溫之溫度下，在鹼（諸如DIPEA)存在下， 於適合之溶劑（諸如CH2C12)中，使用標準醯胺偶合條件（諸 如 EDC/HOBt/DMAP 或 DCC/HOAt 或 PyBOP 或 HATU/DMAP)， 由結構1之羧酸藉由與適當之胺R2R3NH反應來製備式（I)化 合物（其中Z表示-C(0)NR3-*)。或者，可藉由於適合之溶 劑（諸如DCE/吡啶（1:1))中，使用P〇Cl3使結構1之羧酸與適 當之胺R2R3NH偶合來製備該等式（I)化合物。或者，可藉 由經由形成醯氯而使結構1之羧酸偶合（於諸如曱苯之溶劑 中使用標準條件，諸如乙二醯氣及催化量之DMF)來製備 該等式（I)化合物。或者，可於適合溶劑（諸如CH2C12)中， 使用AlMes，由結構2之酯（其中R10表示（CVC2)烷基）與適 當之胺R2R3NH製備該等式（I)化合物。
結構1 結構2 A.b)或者，可在約室溫之溫度下，在鹼（諸如DIPEA)存在 下，於適合之溶劑（諸如CHzCl2)中，使用標準醯胺偶合條件 (諸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/HOAt)，由結構3之羧酸與適 當之胺R^Y-NHs製備式⑴化合物（其中Z表示-C(0)NR3-*)。 或者，可藉由於適合之溶劑（諸如DCE/吡啶（1:1))中，使用 148031.doc -123- 201100080 P0C13使結構3之羧酸與適當之胺偶合來製備該等 式（I)化合物。
結構3 A.c)或者，可在約室溫之溫度下，在鹼（諸如DIPEA)存在 下，於適合之溶劑（諸如CH2C12)中，使用標準醯胺偶合條件 (諸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/HOAt)，由結構4之胺與適當之 羧酸R2COOH製備式（I)化合物（其中Z表示-ch2-nr4c(o)-*)。
結構4 A.d)或者，可藉由在約室溫之溫度下，於溶劑（諸如 THF)中，使用酸（諸如稀HC1水溶液）脫除結構5之縮酮（其 中A表示一鍵（若Y表示（C^-Cd烷二基時）或芳基或雜芳基） 的保護基來製備式⑴化合物（其中R1表示或含有（Ci-Cd烷 基-幾基）。
結構5 148031.doc -124- 201100080
R11表示（Ci-cj烷基，且Rx表示（Cl_c2)烷基，或兩.RX 一起形成乙-1，2-二基橋 A.e)或者，可藉由於適合之溶劑（諸如THF)中使用例如 TBAF脫除結構6之經矽烷基保護的醇（其中a表示一鍵（若γ 表示（CrC4)烷二基時）或芳基或雜芳基）之保護基，繼而於 適合之溶劑（諸如AcCN)中使用例如Mn〇2氧化來製備式⑴ 化合物（其中Ri表示或含有（Ci_C2)烷基幾基）。
V 。
R11表示（(VC2)烧基，且siPG表示適當之石夕烷基保護基 (諸如 TMS、TIPS、TBDMS 或 TBDPS(較佳為 TBDMs))
A.f)或者，可藉由在約室溫之溫度下，於溶劑混合物（諸 如二噁烷及CHei2)中，使用酸（諸如HC1)脫除相應經保護 之胺（諸如經7V-第三丁氧基羰基保護之胺）之保護基來製備 式⑴化合物（其中R2含有一級或二級胺基）。 A.g)或者，可藉由皂化相應酯，繼而在範圍為〇。〇至室 溫之溫度下，於適合之溶劑（諸如THF)中，經由混合型酸 酐’例如使用氯曱酸乙酯及鹼（諸如叫:^活化所得叛酸， 且隨後與適當之胺r7r8NH反應來製備式⑴化合物（其中R2 含有醯胺基（_c(o)nr7r8))。 B·合成中間物 148031.doc -125 - 201100080 B1.合成螺環化合物
^ 0
,R 10 OH
結構2 (W = -CH=CH-)
❹
結構3 (W = -ch2-ch2-)
流程1 R10表示（cvc2)烷基 148031.doc -126- 201100080 可藉由於溶劑（諸如水與有機溶劑（諸如THF或EtOH)之混 合物）中，使用鹼（諸如LiOH或NaOH)皂化結構2之化合物 之酯部分來獲得結構1之化合物。 結構2之化合物（其中w表示-CH=CH-)可藉由以下序列製 備（參見流程1) : a)於適合之溶劑（諸如Me〇H)中’使螺 [2.4]庚-4,6-一浠（根據 j. w. Coe等人，2004, <5, 1589製備）與市售（五)-丁 _2-烯二酸單乙酯之間發生狄爾斯_ 阿爾德反應（Diels-Alder reaction)，得到内型及外型產物 之混合物；b)在約室溫之溫度下，於溶劑（諸如CH2Cl2) 中，在驗（諸如NaHC〇3)存在下，使用耵及12進行碘内醋 化，以貫現分離異構體（姨内酯i(酯）及峨内酯2(羧酸））；c) 在約65°C之溫度下，於溶劑（諸如Ac〇H)中，使用過量鋅使 所得蛾内醋1發生逆碘内酯化；及d)經由在鹼（諸如 DIPEA、EhN或吡啶）存在下，且於適合之溶劑（諸如 CH2C12、THF或丙酮）中形成醯氯（於溶劑（諸如甲苯或 CHzCl2)中使用標準條件（諸如乙二醯氣及催化量之 DMF)) ’或經由在鹼（諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑 (諸如Ct^Ch)中，使用標準醯胺偶合條件（諸如 EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而使所得羧酸與適當之胺 W-Y-NH2醯胺偶合。應瞭解，若取代基Rl表示或含有 (CrC2)烷基羰基，則步驟d)中所用胺之各別酮官能基可保 護為縮酮或矽烷基化醇；所得中間物隨後可分別轉化為結 構5或6之化合物（參見下文）。 結構2之化合物（其中W表示偶可藉由以下序列 14S031.doc -127- 201100080 製備（參見流程1): a)於適合之溶劑（諸如Me〇H)中，使螺 [2.4]庚-4,6-二烯與市售（£)_丁 ·2_烯二酸單乙酯之間發生狄 爾斯-阿爾德反應’得到内型及外型產物之混合物；b)在約 室溫之溫度下，於溶劑（諸如CH2Cl2)中，在鹼（諸如 NaHCOO存在下，使用KI及I2進行碘内酯化，以實現分離 異構體（碘内酯1(酯）及碘内酯2(羧酸））；c)在約65t之溫度 下，於溶劑（諸如AcOH)中，使用過量辞使所得碘内酯丨發 生逆碘内醋化；d)在Pd/C存在下，於適合之溶劑（諸如 THF)中，使用環己烯還原雙鍵；及幻經由在鹼（諸如❹ DIPEA、EtsN或吡啶）存在下，且於適合之溶劑（諸如 CH2C12、THF或丙酮）中形成醯氯（於溶劑（諸如甲苯或 CH2C12)中使用標準條件（諸如乙二醯氯及催化量之 DMF)) ’或經由在鹼（諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑 (諸如CHei2)中，使用標準醯胺偶合條件（諸如 EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而使所得羧酸與適當之胺 rLy-nH2醯胺偶合。若取代基Rl表示或含有（(Vc2)烷基羰 基，則各別酮官能基可如上所述（結構2之化合物，其中w ϋ 表示-CH=CH-)經保護。 結構3之化合物（其中w表示-CH=CH-)可藉由以下序列製 備（參見流程1) : a)經由在鹼（諸如DIPEA)存在下，且於適 合之溶劑（諸如CHAl2)中形成酿氯（於溶劑（諸如甲苯）中使 用標準條件（諸如乙二醯氯及催化量之DMF))，或經由在驗 (諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑（諸如ch2C12)中，使 用標準酿胺偶合條件（諸如EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而 148031.doc •128- 201100080 使碘内酯2與適當之胺r2r3nh(其中若尺2含有'級或二級胺 官能基，則可能需要保護為例如第三丁氧基凝基保護 之胺）醢胺偶合；及b)在約65t之溫度下於溶劑（諸如 AcOH)中’使料量鋅使所得蛾㈣3發生逆蛾内醋化。 、.α構3之化σ物（其中…表不_CH2_CH2_)可藉由使用例如 氯氣’在Pd/C存在下，於適合之溶劑（諸如扮〇11或環己稀） 中，或在Pd/C存在下，於適合之溶劑（諸如THF)中還原結 構3之化合物（其中W表示-CH=CH-)之雙鍵而製備（參見流 U 程 1)。 結構4之化合物可藉由以下步驟製備：在約65。〇之溫度 下，於適合之溶劑（諸如THF)中’使用還原劑（諸如ubH4) 還原結構2之化合物之酯，繼而藉由在範圍為_78^至〇t>c 之溫度下，於適合之溶劑（諸如CH2Cl2)中，在鹼（諸如 DIPEA)存在下，使醇與磺醯氯或酸酐衍生物（例如三氟曱 烧石R酸酐）反應形成相應績酸酯（例如三氟甲績酸酯），且隨 〇 後在範圍為-78°c至室溫之溫度下，於適合之溶劑（諸如 CH2C12)中，與R4NH2反應。或者，中間物磺酸酯可在約 80°C之溫度下，於適合之溶劑（諸如DMF)中，使用疊氮化 鈉而轉化為相應疊氮化物，且隨後於適合之溶劑（諸如 THF/H2〇)中使用PhsP還原該疊氮化物為胺。 可由結構2之羧酸酯（其中R1表示或含有經遮蔽（Ci_c2)烷 基-羰基（例如矽烷基化醇或經縮醛保護之酮）），藉由於溶 劑（諸如水與有機溶劑（諸如THF或EtOH)之混合物）中，使 用驗（諸如UOH或NaOH)皂化酯部分，繼而在約室溫之溫 148031.doc -129- 201100080 度下，在鹼（諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑（諸如 CH2C12)中’使用標準酿胺偶合條件（諸如EDC/HOBt/ DMAP或DCC/HOAt)使所得叛酸與適當之胺r2r3nh反應來 製備結構5及6之化合物。或者，可於適合之溶劑（諸如 CH2C12)中，使用AlMe3，由結構2之酯（其中R1表示或含有 經遮蔽（Ci-C2)烧基-幾基）與適當之胺r2r3nh製備結構5及6 之化合物。結構2之化合物（其中R1表示或含有經遮蔽 (Cl-C2)烧基-戴基）可根據流程1，使用適當之胺 Ri-Y-NH2(其中R1表示或含有經遮蔽（Ci-CJ烷基-羰基）來製 備（參見上文）。 或者，可由結構3之化合物’藉由在約室溫之溫度下， 在驗（諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑（諸如ch2C12) 中’使用標準醯胺偶合條件（諸如EDC/HOBt/DMAP或 DCC/HOAt)，與適當之胺rLy-NHW其中R1表示或含有如 上所定義的經遮蔽之（C! -C2)烧基-幾基）反應來製備結構5 及6之化合物。 148031.doc -130- 201100080
對映異構純的蛾内酯1
對映異構純的結構3 (W=-CH2-CH2-)
對映異構純的蛾内酯3
〇 (W = -CH=CH-) Vr10
對映異構純的結構2 (W = -CH2-CH2-) 流程2 R表示（CVC2)炫基’且只表示⑺_CH(Me)COORi〇 可藉由於溶劑（諸如水與有機溶劑（諸如THF或EtOH)之混 合物）中，使用鹼（諸如LiOil或NaOH)皂化結構2之對映異 構純的化合物之酿部分來獲得結構丨之對映異構純的化合 物。 148031.doc •131- 201100080 結構2之對映異構純的化合物（其中w表示_ch=CH-)可 由以下序列製備（參見流程2) : a)於適合之溶劑（諸如己燒） 中，使螺[2_4]庚-4,6-二烯與市售（五)_1，2_雙[((115)1乙氧基 羰基-乙氧基）-羰基]-乙烯之間發生狄爾斯_阿爾德反應；基 於描述環戊二烯與（五)-1,2-雙[((1幻-1-乙氧基羰基-乙氧基）_ 羰基]-乙烯之間的狄爾斯-阿爾德反應的參考文獻（g·
Helmchen等人，(:〜所· /价U. 1987, 26，1143)確定 所得中間物之立體生成中心；b)於適合之溶劑（諸如THF與 水之混合物）中，使用鹼（諸如Li〇H)皂化酯部分；c)在約室❹ 溫之溫度下’在鹼（諸如NaHC〇3)存在下，於溶劑（諸如 CHei2)中使用KI及進行碘内酯化，得到對映異構純的碘 内酯2 ; d)於適合之溶劑（諸如Me〇H)中’使用標準條件（諸 如TMSCHaN2)，或經由形成醯氣（於溶劑（諸如甲苯或 CHei2)中使用標準條件（諸如乙二醯氣及催化量2Dmf)) 且隨後與MeOH反應來酯化所得羧酸；e)在約65<t之溫度 下，於溶劑（諸如AeOH)中，使用過量鋅使所得碘内酯發生 逆碘内酯化；及〇經由在鹼（諸如DIPEA、EtsN或吡啶）存❹ 在下，且於適合之溶劑（諸如Cf^C丨2、THF或丙酮）中形成 醯氯（於溶劑（諸如甲苯或CHsCl2)中使用標準條件（諸如乙 二醯氯及催化量之DMF))，或經由在鹼（諸如dipea)存在 下，於適合之溶劑（諸如Ci^C〗2)中，使用標準醯胺偶合條 件（諸如EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而使所得羧酸與適當 之胺RLY-NH2醯胺偶合。應瞭解，若取代基Ri表示或含有 (CVC2)烧基羰基’則步驟f)中所用胺之各別酮官能基可保 148031.doc •132· 201100080 護為縮酮或矽烷基化醇。 結構2之對映異構純的化合物（其中w表示_CH2_ch㈠可 藉由以下序列製備（參見流程2) : a)於適合之溶劑（諸如 MeOH)中，使用標準條件（諸如tmsch#2)，或經由形成 醯氯（於溶劑（諸如曱苯或Ci^C!2)中使用標準條件（諸如乙 二醯氯及催化量之DMF))且隨後與Me0H反應來酯化對映 異構純的埃内醋2，得到對映異構純的碘内酯1 ; b)在約 65°C之溫度下，於溶劑（諸如AcOH)中，使用過量辞使所得 碘内酯發生逆碘内酯化；幻在！^^存在下，於適合之溶劑 (諸如THF)中，使用環己烯還原雙鍵；及句經由在鹼（諸如 DIPEA、EhN或吡啶）存在下，且於適合之溶劑（諸如 CH^Cl2、THF或丙酮）中形成醯氯（於溶劑（諸如曱笨或 CHjCl2)中使用標準條件（諸如乙二醯氯及催化量之 DMF)) ’或經由在鹼（諸如dipea)存在下，於適合之溶劑 (諸如CHsCU)中，使用標準醯胺偶合條件（諸如 Q EDC/H〇Bt/DMAP)活化幾酸而使所得缓酸與適當之胺 W-Y-NH2醯胺偶合。應瞭解，若取代基Rl表示或含有 (q-C2)烷基羰基，則步驟d)中所用胺之各別酮官能基可保 護為縮酮或矽烷基化醇。 結構3之對映異構純的化合物（其中w表示_CH=CH_)可藉 由以下序列製備（參見流程2):甸經由在鹼（諸如DIpEA)存 在下，且於適合之溶劑（諸如中形成醯氯（於溶劑 (諸如曱苯）中使用標準條件（諸如乙二醯氯及催化量之 DMF)) ’或經由在鹼（諸如DIPEA)存在下，於適合之溶劑 14S031.doc -133· 201100080 (諸如CHaCl2)中，使用標準醯胺偶合條件（諸如 EDC/HOBt/DMAP)活化叛酸而使對映異構純㈣㈣2與 適田之胺R R NH(其中若R2含有一級或二級胺官能基，則 可能需要保護為例如經，第三丁氧基羰基保護之胺)醯胺 偶。，及b)在約65 C之溫度下，於溶劑（諸如Ac〇H)中，使 用過里鋅使所得對映異構純的碘内酯3發生逆碘内酯化。 結構3之對映異構純的化合物（其中w表示_cH2_CH2_)可 藉由用例如氫氣，在Pd/C存在下’於適合之溶劑(諸如 ⑽Η或環己稀）中，在隱存在下，於適合之溶劑（諸如 THF)中還原結構3之對映異構純的化合物（其中w表 示-CH=CH-)之雙鍵而製備（參見流程2)。 結構4之對映異構純的化合物（其中w表示·ϋΗ<Η_ 或-CH2-CH2-)可類似於流程i中所述之合成，由結構2之對 映異構純的化合物製備。 矣士 構及6之對映異構純的化合物（其中w表示 或-CHa-CH2-)可類似於流程1製備。
般而σ，結構1之對映異構純的化合物可類似於結構 之外消旋化合物的合成’以對映異構純的碘内酯M2们 起始物來獲得’或藉由對掌性肌㈣化對映異構體之3 合物來獲得。 Β2·合成胺rLy-n% d右式R ·Υ-ΝΗ2之胺無法購得，則其可例如藉由以下序列 製備：a)在鹼（諸如Et3^DMAp)存在下，於適合之溶劑 (諸如叫叫中，使用例如助使醇r1_y销轉化為相應 148031.doc -134- 201100080 甲磺酸酯或氯化物；b)在約80°C之溫度下，於溶劑（諸如 DMF)中使用例如NaN3使甲磺酸酯或氯化物轉化為相廉最 氮化物；c)在約60°C之溫度下’於溶劑（諸如THF)中使用 PhgP及水，或藉由於適合之溶劑（諸如MeOH)中，使用金 屬催化劑（諸如Pd/C)進行氫化來還原疊氮化物部分。以下 段落描述一些此等胺之合成。 1 -(5 -胺基甲基-吱喃-2-基）-乙酮可使用以下序列來製 備.a)在甲苯-4-續酸"比咬鐵存在下，於溶劑（諸如ch2ci2) 〇 中使用3,4-二氫-2/ί-哌喃保護市售5-羥基甲基_2_糠醛；b) 在約0°C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中使用例如氯化甲基 鎂甲基化該醛；c)在約45。(：之溫度下，於溶劑（諸如 CHzCl2)中使用氧化劑（諸如Mn〇2)氧化所得二級醇；d)在 約35 C之溫度下，於適合之溶劑（諸如MeOH)中使用酸（諸 如Amberlyst I5)移除保護基；e)在範圍為〇。〇至室溫之溫 度下，在鹼（諸如Et;N及DMAP)存在下，於溶劑（諸如 q CH2Cl2)中使用例如Ms-Cl氯化所得醇；f)在約80。(：之溫度 下’於溶劑（諸如DMF)中使用NaNs形成相應疊氮化物；及 g)在約60°C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中使用Ph3P及水 還原疊氮化物部分。 3-(2-曱基-[1，3]二氧戊環_2_基）_丙胺可使用以下序列來 製備：a)在催化劑（諸如經活化kf/A1203)存在下使市售曱 基乙烯基酮與硝基曱烷縮合；b)在約l20〇c之溫度下，於 溶劑（諸如甲苯）中用乙二醇及催化劑（諸如ρ_Τ3〇Η)保護所 得酮；及c)在Hz氛圍下，於溶劑（諸如MeOH)中使用金屬催 148031.doc -135- 201100080 化劑（諸如Pd/C)還原硝基。 4-(2-曱基-[1，3]二氧戊環_2_基）_ 丁胺可使用以下序列來 製備：a)在鹼（諸如乙醇鈉）存在下使市售乙醯乙酸乙醋與 丙烯腈縮合；b)在約loot之溫度下，於溶劑（諸如水）中使 用驗（諸如NaeO3)脫去羧基；c)在約12〇。(：之溫度下，於溶 劑（諸如甲苯）中用乙二醇及催化劑（諸如p_Ts〇H)保護所得 酮；及d)在約35。(：之溫度下，於溶劑（諸如EtzO)中使用還 原劑（諸如LiAlH4)還原腈。 [4-(2 -甲基-[1，3] 一氧戊壞-2-基）-η塞嗤-2-基]-曱胺可使用❹ 以下序列來製備：a)在約-781之溫度下，於溶劑（諸如乙 謎）中使市售2,4-二溴-噻唑與有機鋰試劑（諸如正丁基鋰）反 應’且隨後在範圍為-78°C至室溫之溫度下用τν,Λ/·二曱基 曱醮月女曱醯化’ b)在約室溫之溫度下’於溶劑（諸如jyje〇H) 中用运原劑（諸如NaB Η4 )還原，c)在驗（諸如π米α坐）存在下， 於>谷劑（堵如·一氣曱烧）中用保護基（諸如第三丁基二曱基石夕 烧基氣）保§蒦醇，d)在約-7 8 C之溫度下，於溶劑（諸如乙 醚）中使經保護之醇與有機鋰試劑（諸如正丁基鋰）反應，且 〇 後在範圍為-78 C至室溫之溫度下用二甲基乙醯胺 乙酿化，e)在約95 C之溫度下’在原曱酸三曱醋及催化劑 (諸如LiBF4)存在下’於溶劑（諸如乙二醇）中形成縮酮；f) 在約室溫或0°C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中，在標準條 件（諸如TBAF)下脫除矽烷基保護基；g)在約〇〇c之溫度 下’在驗（諸如EhN及DMAP)存在下，於溶劑（諸如ch2C12) 中’使用試劑（諸如曱烧項醯基氣）甲續醯化；h)在約8〇。〇 148031.doc -136- 201100080 之溫度下，於溶劑（諸如DMF)中使用NaN3形成相應疊氮化 物；及i)在約60°C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中使用Ph3P 及水還原疊氮化物部分。 [5-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻吩-2·基]-甲胺可使用 以下序列來製備：a)在約_78。(：之溫度下，在TV,iV，AM，-四 曱基-伸乙基二胺存在下’於溶劑（諸如THF)中用有機鋰試 劑（諸如正丁基鋰）鋰化市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3]二氧 戊環’且隨後添加DMF ; b)在約0°C之溫度下，於溶劑（諸 w 如MeOH)中用還原劑（諸如NaBH4)還原；c)在约(TC之溫度 下’在驗（諸如EhN及DMAP)存在下，於溶劑（諸如ch2C12) 中使用例如Ms-Cl氣化所得醇；d)在約80。(：之溫度下，於 溶劑（諸如DMF)中使用NaN3形成相應疊氮化物；及e)在約 6〇°C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中使用ph3p及水還原疊 氮化物部分。 2-[1-(第三丁基_二甲基_矽烷氧基）_乙基]_噁唑_5基-甲 Q 胺可使用以下序列來製備：a)在約-l(TC之溫度下，於溶劑 (諸如THF)中使市售1，3-噁唑與有機鎂試劑（諸如氯化異丙 基鎂）反應，且隨後在範圍為-10 °C至室溫之溫度下用iV-甲 氧基#甲基-乙醯胺乙醯化；b)在範圍為0°c至室溫之溫度 下’於洛劑（諸如Me〇H)中用還原劑（諸如NaBH4)還原酮； c)在鹼>(諸如咪唑）存在下’於溶劑（諸如thf)中用保護基 (堵如第二丁基二甲基矽烷基氯）保護醇；d)在範圍為_78Ό 至-4〇°C 之、ώ： 恤度下，於溶劑（諸如THF)中使經保護之醇與有 機鐘試劑（諸 (邊如第二丁基鋰）反應，且隨後在範圍為-78°C至 148031.doc •137- 201100080 室溫之溫度下用iV，iV-二曱基曱醯胺甲醯化；e)在範圍為 〇°C至室溫之溫度下，於溶劑（諸如Me〇H)中用還原劑（諸如 NaBH4)還原醛；f)在約〇°C之溫度下，在鹼（諸如Et3N及 DMAP)存在下，於溶劑（諸如CHeh)中，使用試劑（諸如甲 烧項酿基氯）氯化；g)在約80°c之溫度下，於溶劑（諸如 DMF)中使用Na%形成相應疊氮化物；及h)在約60。(：之溫 度下’於溶劑（諸如THF)中使用phj及水還原疊氮化物部 分。 4-溴-2,3-二氟苯曱基胺可使用以下序列來製備：&)在 約-78 C之溫度下’在驗（諸如二異丙基胺基經）存在下，於 適合之溶劑（諸如THF)中使市售1，2-二氟苯與三曱基矽烷基 氣反應；b)在範圍為0°C至5fC之溫度下，使用溴源（諸如 溴）使所得（2,3-二氟_1，4_伸苯基）_雙（三曱基矽烷）轉化為相 應1，4-二溴-2,3-二氟苯；c)在約_78°C之溫度下，於溶劑（諸 如THF)中與有機鐘試劑（諸如正丁基链）反應，且隨後例如 在範圍為-78°C至室溫之溫度下用固體二氧化碳羧化；d)在 範圍為0 C至50°C之溫度下，於適合之溶劑（諸如THF)中， 使用適合之還原劑（諸如硼烷）還原所得羧酸為相應笨曱 醇；e)在約〇t之溫度下，在鹼（諸如Et3N&DMAP)存在 下’於溶劑（諸如CH/l2)中，使用試劑（諸如曱烧確醢基 氯）甲磺醯化；f)在約8(TC之溫度下，於溶劑（諸如DMF)中 使用NaNs形成相應疊氮化物；及g)在約6〇。(：之溫度下，於 溶劑（諸如THF)中使用Ph3p及水還原疊氮化物部分。 B3.合成胺R2-NH2 148031.doc -138- 201100080 右式R -NH2之胺無法購仔，則其可例如藉由以下序列製 備：a)在鹼（諸如EhN及DMAP)存在下，於適合之溶劑（諸 如CACl2)中使用例如MsCl使醇R2_〇h轉化為相應甲磺酸酯 或氯化物，或在鹼（諸如咪唑）存在下，於適合之溶劑（諸如 C^Cl2)中使用例如碘及扑#使醇尺2_〇11轉化為相應碘化 物；b)在約80。(：之溫度下，於溶劑（諸如DMF)中，使用例 如NaN3使甲磺酸酯、氯化物或碘化物轉化為相應疊氮化 物，c)在約60 C之溫度下，於溶劑（諸如THF)中使用ρι^ρ 及水’或藉由於適合之溶劑（諸如Me〇H)中，使用金屬催 化劑（諸如Pd/C)進行氫化來還原疊氮化物部分。 或者，若式R2-NH2之胺（其亦為式R2aCH2_NH2之胺）無法 購得，則可藉由在範圍為Ot;至室溫之溫度下，使用還原 劑（諸如LlAlH4)，於適合之溶劑（諸如7111?)中，或藉由於適 合之溶劑（諸如MeOH)中，使用金屬催化劑（諸如pd/c)進行 氫化來還原腈R2a_CN而製備。 每當式（I)化合物係以對映異構體混合物之形式獲得時， 該等對映異構體均可使用熟習此項技術者已知之方法來分 離，該等方法例如為：形成非對映異構體鹽及進行分離， 或在對掌性固定相（諸如Regis Whelk-01(R，R)(1〇 _)管 柱、Daicel ChiralCel 〇D_H(5_1〇 μιη)管柱或以心】 ChualPak IA( 10 μπα)或AD_H(5_1〇 ㈣管柱）上進行HpLc。 對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(Et〇H，有或無胺（諸如 EhN或二乙胺））與溶離劑B(己烷）之等位溶劑混合物，流速 為 〇_8 mL/min至 150 mL/min。 148031.doc -139- 201100080 舉例而言，結構2之對映異構純的化合 切可藉由對掌性 HPLC分離對映異構體之混合物來獲得；例如，叫 漠-苯基）-叫6-乙氧基幾基讽叫4,7伸乙稀基-螺 [2·4]庚朴5·甲酿胺可藉由對掌性HPLc分離⑽m 演-苯基）-⑽*)冬乙氧基幾基仰,7λ*)_[4,7_伸乙婦基螺 [:4]庚烧]-5-甲醯胺來獲得1等分離較佳使用〇如 a^Pak AD-H管柱，使用Et〇H與己烧（15/85)之混合物 為溶離劑來進行。 ^ 【實施方式】 實驗部分 縮寫（如本文及以上描述中所用）
Ac AcCN AcOH AlMe3 aq_ atm Boc bp (n-)Bu BuLi ca. Cbz COAD 乙醯基 乙腈 乙酸 三曱基鋁 水性 氛圍 第三丁氧基羰基 沸點 丁基 正丁基鋰 約 苯曱氧基羰基 慢性阻塞性呼吸道疾病 148031.doc 201100080 COLD 慢性阻塞性肺病 COPD 慢性阻塞性肺病 DAD 二極體陣列偵測器 DC 樹突狀細胞 . DCC -二環己基碳化二亞胺 PL-DCC 聚合物負載型#，#’-二環己基碳化二亞胺 DCE 1,2--一氣乙烧 DIPEA 二異丙基乙基胺 〇 DMAP 4-#,iV-二甲基胺基吡啶 DMEM 杜氏改良伊氏培養基（dulbecco's modified eagle's medium) DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 EA 乙酸乙酯 ec50 半數最大有效濃度 EDC /V- (3 -二曱基胺基丙基）-乙基-碳_化二亞胺 ELSD 蒸發光散射偵測 eq. 當量 ES + 電喷霧，正電離 Et 乙基 Et20 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOH 乙醇 FA 甲酸 148031.doc -141 - 201100080 FAD 家族性常染色體顯性病 FC 碎膠急驟管柱層析 FLIPR 螢光成像板讀取器 FPRL1 類曱醯肽受體1 FPRL2 類曱醯肽受體2 h 小時 HATU 2-(7-氮雜-1//-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲 基錁六氟填酸鹽 HBSS 漢克氏平衡鹽溶液（hanks' balanced salt HEPES solution) 4 - ( 2 -起基乙基）-1 -n辰D秦乙烧績酸 hept 庚烧 HIV 人類免疫缺乏病毒 HOBt 羥基苯并三唑 HOAt 7-氮雜-1-羥基苯并三唑 HPLC 南效液相層析 LC-MS 液相層析-質譜 lem 發射波長 lex 激發波長 LPS 脂多醣 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 mM 毫莫耳濃度 148031.doc -142 - 201100080 ❹ ❹ μΜ 微莫耳濃度 mRNA 信使核糖核酸 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜 Ms 甲烷磺醯基 nm 奈米 nM 奈莫耳濃度 NMR 核磁共振 OAc 乙酸酯 org. 有機 P 對 p-TsOH 對甲苯磺酸 PG 保護基 PyBOP 苯并三唑-1 -基-氧基-參（N-n比咯啶基）- 氟磷酸鹽 rf 滯留因子 rpm 每分鐘轉數 rt 室溫 sat. 飽和 sex 強陽離子交換劑 TBA 四正丁基敍 TBAF 氟化四正丁基銨 TBME 第三丁基甲基酯 TBDMS 第三丁基-二曱基-矽烷基 148031.doc •143. 201100080 TBDPS 第三丁基-二苯基-矽烷基 t-Bu 第三丁基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TIPS 三異丙基-碎炫基 TLC 薄層層析 TMS 三曱基-碎烧基 tR 滯留時間 UV 紫外線 Vis 可見光 H匕學方法 羝#，所有溫度係以攝氏度（°c)為單位列出。除非另外 指出，否則反應在室溫下進行。 使用來自Silicycle之SiliaBond® SCX作為SCX材料。 使用來自Polymer Lab oratories之PL-DCC作為聚合物負 載型DCC。 使用來自Polymer Laboratories之PL-SO2CH乍為聚合物負 載型S02C1。 用0.2 mm板進行分析型薄層層析（TLC) : Merck，石夕膠60 F254。用〇·2 mm或0·5 mm板進行製備型薄層層析（TLC): Merck，矽膠 60 F254。用 UV 或用 KMn04(3 g)、K2CO3(20 g)、NaOH 50/〇(3 mL)及H20(300 mL)之溶液，隨後加熱來 進行偵測。 使用夺摩⑽ MercA：(0_063-0_200 mm)或 Mac/zere少-iVage/石夕 148031.doc -144- 201100080 膠（0.063-0.200 mm)進行急驟管柱層析（FC)及過濾：用 EA、Et20、庚烷、己烷、CH2C12、CHC13、MeOH、 NH4OH或其混合物溶離。 使用來自 International Sorbent Technology之isolute® SPE 急驟SI II管柱，用EA、Et20、庚烷、己烷、CH2C12、 CHC13、MeOH、NH4OH或其混合物溶離來進行MPLC。 LC-MS-條件01(若未另外指定）：分析型：具有Agilent 1100二元栗及DAD之Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。 管才主：Zorbax SB-AQ 5 μηι，4.6x50 mm ID，來自 Agilent Technologies 〇 溶離劑：A : H2O+0.04% TFA ; B : AcCN ; 梯度：5% B — 95% B，經1分鐘。流速：4.50 mL/min。偵 測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件01b(若未另外指定）：分析型：具有Agilent 1100 二元泵及 DAD 之 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。 管柱：Xbridge C18 5 μΜ，4.6x50 mm ID，來自 Waters。 溶離劑：A : H20+0.04% TFA ; B : AcCN ;梯度：5% B — 95% B，經 1分鐘。流速：4.50 mL/min。偵測：UV/Vis 及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件02(若未另外指定）：分析型：具有Agilent 1100 二元泵及 DAD 之 Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管 柱：Zorbax SB-AQ 5 μηι，4.6x50 mm ID，來自 Agilent Technologies。溶離劑：A : H2O+0.04% TFA ; B : AcCN ; 梯度：5% B — 95% B，經1分鐘。流速：4.50 mL/min。偵 測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 148031.doc -145- 201100080 LC-MS-條件05(若未另外指定）：分析型：Dionex GHP 3200二元泵，MS : Thermo MSQ Plus，DAD : Dionex PDA 3000，ELSD : Sedere Sedex 85，管柱：Xbridge C18 5 μΜ，4.6x50 mm ID，來自 Waters，在 Dionex TCC-3200腔 室中恆溫。溶離劑：A : H20 + 0.04% TFA ; B : AcCN。方 法：梯度：5% B->95% B，經 1分鐘。流速：4.5 mL/min。 偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件05b(若未另外指定）：分析型：Dionex GHP 3200二元泵，MS : Thermo MSQ Plus，DAD : Dionex PDA Ο 3000，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Zorbax Extend C18 1.8 μΜ，4.6x20 mm，來自 Agilent Technologies，在 Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : Η20+0·04% TFA ; Β : AcCN。方法：梯度：2% Β->95% Β，經 1.20分 鐘。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis 及 / 或 ELSD，及 MS，tR以分鐘給出。
LC-MS-條件05c(若未另外指定）：分析型：Dionex GHP 〇 3200二元泵，MS : Thermo MSQ Plus，DAD : Dionex PDA w 3000，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Zorbax SB-AQ 1.8 μιη，4.6x20 mm ID，來自 Agilent Technologies，在 Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : Η20+0·04°/〇 TFA ; Β : AcCN。方法：梯度：5% Β-» 95% Β，經1分鐘。流 速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及 /或 ELSD，及 MS，tR 以 分鐘給出。’ LC-MS-條件06(若未另外指定）：分析型：Dionex HPG- 148031.doc -146- 201100080 3000二元果，MS : Thermo MSQ MS，DAD : Dionex PDA 3000，ELSD : PolymerLab ELS 2100。管柱：Ascentis C18 2.7 μπι，3x30 mm ID，來自 Sigma-Aldrich，在 Dionex TCC-3 000腔室中恆溫。溶離劑：A : H20+0.05% FA ; B : AcCN。方法：梯度：5% B — 95% B，經1.40分鐘。流速： 3.0 mL/min。偵測：UV/Vis及 / 或 ELSD，及 MS，tR 以分鐘 給出。 LC-MS-條件07(若未另外指定）：分析型。泵：Dionex 〇 u HPG-3200RS，MS ： Thermo MSQ Plus，DAD ： Dionex DAD-3000RS，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Xbridge C18 2.5 μΜ，4.6x30 mm ID，來自 Waters，在 Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : H20+0.04% TFA ; B : AcCN。方法：梯度：5% B — 95% B，經1.00分鐘。流速： 4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及 /或 ELSD，及 MS，tR以分鐘 給出。 ^ LC-MS-條件07b(若未另外指定）：分析型。泵：Dionex 〇 HPG-3200RS，MS : Thermo MSQ Plus，DAD ： Dionex DAD-3000RS，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Zorbax SB-Aq 3.5 μΜ，4.6x50 mm ID，來自 Agilent Technologies， 在Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : H20+0.04% TFA ; B : AcCN。方法：梯度：5% B — 95% B，經 1.00分 鐘。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及 / 或 ELSD，及 MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件07c(若未另外指定）：分析型。泵：Dionex 148031.doc -147- 201100080 HPG-3200RS，MS : Thermo MSQ Plus，DAD : Dionex DAD-3000RS，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Atlantis T3 5 μΜ，4.6x30 mm ID，來自 Waters，在 Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : H20+0.04% TFA ; B :
AcCN。方法：梯度：5% B~^95% B，經1.00分鐘。流速： 4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及/或 ELSD，及 MS，tR以分鐘 給出。 LC-MS-條件07d(若未另外指定）：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS : Thermo MSQ Plus，DAD · Dionex DAD-3000RS，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Ascentis Express C18 2.7 μιη，4.6x30 mm ID，來自 Sigma-Aldrich，在Dionex TCC-3200腔室中恆溫。溶離劑：A : Η20+0·04% TFA ; B : AcCN。方法：梯度：2% B->95% B，經1.20分鐘。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及/或 ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件04(若未另外指定）：分析型。泉：Dionex 〇 HPG-3200RS，MS : Thermo MSQ Plus，DAD : Dionex DAD-3000RS，ELSD : Sedere Sedex 85。管柱：Xbridge C18 5 μΜ，4.6x50 mm ID，來自 Waters，在 Dionex TCC-3200腔室 中恆溫 。溶 離劑： A : H20/NH3(c(NH3)=13 mmol/L) ; B : AcCN。方法：梯度：2% B — 95% B，經 1.20 分鐘。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及 MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件FA(若未另外指定）：分析型。系：Waters 148031.doc -148- 201100080
Acquity二元溶劑管理器，MS : Waters SQ债測器，DAD : Acquity UPLC PDA 偵測器，ELSD : Acquity UPLC ELSD。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 2.1x50 mm ID，來自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中恆溫。溶 離劑：A : H20+0.05% FA ; B : AcCN+0.05% FA。方法： 梯度：2%3->98%8’經2.00分鐘。流速：1.2 111[/111111。 偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 LC-MS-條件TFA(若未另外指定）：分析型。泵：Waters Acquity二元溶劑管理器，MS : Waters SQ偵測器，DAD : Acquity UPLC PDA 偵測器，ELSD : Acquity UPLC ELSD。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 2.1x50 mm ID，來自Waters ’在Acquity UPLC管柱管理器中怪溫。溶 離劑：A : H2O+0.05% TFA ; B : AcCN+0.05% TFA。方 法：梯度：2% B->98% B，經2.00分鐘。流速：1.2 mL/min。债測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給 出。 製備型 HPLC : X-Bridge C18 5 μΜ，50x19 mm ID，來 自 Waters。溶離劑：A : Η2Ο + 0·5% NH4OH ; B : AcCN ; 梯度：10°/。B — 90°/〇 B，經5分鐘。流速：40.0 mL/min。偵 測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。 分析型對掌性 HPLC : a)Regis Whelk 管柱，4·6><250 mm，10 μιη。溶離劑 A : EtOH+0.05。/。Et3N。溶離劑 Β :己 烧。流速：1 mL/min。b)ChiralPak AD，4.6x250 mm，5 μιη。溶離劑A : EtOH+0.05% Et3N。溶離劑B :己烧。流 148031.doc -149- 201100080 速：1 mL/min。c)ChiralCel OD，4.6x250 mm，10 μιη。溶 離劑A : EtOH+O.l% Et3N。溶離劑Β :己烷。流速：0.8 mL/min。偵測：UV/Vis，tR以分鐘給出。 製備型對掌性 HPLC : a)Regis Whelk 01 管柱，50x250 mm。流速：100 mL/min。b)ChiralPak AD，20x250 mm。 流速：10 mL/min。c)ChiralCel OD，20 μηι，50 mm><250 mm。流速：100 mL/min。偵測：UV/Vis，tR以分鐘給出。 GC-MS-條件 01 : Thermo Trace GC Ultra，Thermo DSQ II MS偵測器，Thermo TriPlus自動取樣器，管柱：Zebron ZB-5 MS，15 mx〇.25 mm ID，0.25 μιη膜，管柱流速：2·0 mL/min，載運氣體：氦氣，分流比：20，SSL入口溫度： 200°C，溫度梯度：〇.〇分鐘至4.0分鐘為60°C至300°C，4.0 分鐘至5.0分鐘為300°C等溫，電離：化學電離，使用CH4 作為試劑氣體。 NMR ： Bruker Avarice ^00(400 MHz) ； Varian Mercury 300(300 MHz);化學位移係以相對於所用溶劑之ppm給 出；多重性：s=單峰，雙重峰，三重峰，q=四重锋， p =五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬 峰，偶合常數係以Hz給出。 使用來自ThaiesNano之H-Cube®作為連續流氫化反應 器。 以下實例說明本發明，但完全不限制其範疇。 通用程序 通用程序A :醯胺偶合（1): 148031.doc -150- 201100080 在玻璃小瓶中，在惰性氛圍（N2)下，向胺（3.0當量）之 CH2C12溶液（0.3 Μ)中添加 DMAP(0_25 當量）、EDOHC1(2.0 當量）及DIPEA(1.0-3.0當量，必要時）。隨後添加羧酸（1〇 當量）之CHKh溶液（0,1 M)，且在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。將反應混合物傾倒於含有矽藻土（來自Separtis之 Isolute® HM-N)之注射器上，其中該矽藻土已用1 M HC1(每公克 Isolute® 1,0 mL)處理。用 CH2Cl2(3xl mL)溶離 產物’且在減壓下移除溶劑。藉由FC或HPLC純化殘餘 〇 ^ 物，得到所需化合物。 通用程序B :醯胺偶合（2): 於玻璃小瓶中，在惰性氛圍（n2)下，將羧酸（1.0當量）、 胺（3.0 當量）及 HOAt 或 HOBt(1.0 當量）於 CH2C12(每 0.5 mmol HOAt 10 mL)中之混合物在PS-DIPEA存在下（必要時）添加 至PL-DCC樹脂（4.0當量）之（：112(：12溶液（0.2 M)中。在室溫 下攪拌反應混合物2日。經Isolute®相分離器注射器，用 ◎ CH2Cl2(3xl mL)洗滌來過濾反應混合物，且在減壓下移除 溶劑。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序C:醢胺偶合（3): 於玻璃小瓶中，在惰性氛圍（N2)下，冷卻羧酸（1 .〇當量） 及胺（1.0當量）於DCE/吡啶（1:1)中之混合物（0.2 M) 至-l〇°C。添加P〇Cl3(2.5當量）之DCE/吡啶（1:1)溶液（1.2 M)，且在-l〇°C下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾 倒於含有石夕藻土（來自Separtis之Isolute® HM-N)之注射器 上，其中該矽藻土已用1 M NaOH(每公克Isolute® 1.0 mL) 148031.doc -151 - 201100080 處理。用CH2C12(3x2 mL)溶離產物，且在減壓下移除溶 劑。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序D :醯胺偶合（4): 於玻璃小瓶中，在惰性氛圍（Ns)下，向胺當量）及缓 酸（1.2當量）於CHAl2(每毫莫耳酸〗〇 mL) _之混合物中添 加 HOBt(1.25 當量）、DMAP(0.25 當量）、EDC.HC1(1 5_2 〇 當量）及DIPEA(4.0_5.〇當量）於cha(每毫莫耳Η_ 6 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混 合物傾倒於含有矽藻土（來自Separtis2Is〇lute® hm_n)之◎ 注射器上，其中該矽藻土已用i M HC1(每公克18〇1加一】〇 mL)處理。用CH2Cl2(3xl mL)溶離產物，且在減壓下移除 /谷劑。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序E:酸胺偶合（5): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ns)下，向羧酸（ι·0當量）溶液（〇2 M)中添 加胺（1.0-2.0 當量）、EDC.HCl(2.0-3.0 當量）、dIPEA(3 〇- 6.0當量，必要時）及DMAP(〇25當量）。在室溫下攪拌反應◎ /tc»合物直至反應完成。隨後添加水，分離各層且用 CH2C12(3x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC或HPLC純化殘餘物， 得到所需化合物。 通用程序F ·温瑞伯酿胺化（Wei nr eb Ami da ti on): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向胺（2.0當量）之CHKh溶液（0.4 M)中添加 148031.doc •152· 201100080 綱e3(1.〇M’於庚烧中，6·〇當量）。在室溫下授摔反應混
合物i小時’且隨後冷卻至代。添加酿（1 〇當量）之CHA 溶液(0.2 Μ)，且在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。 小心地添加飽和NaHC〇3水溶液，分離各層且用cH2Cl2(3x) 萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在 減壓下濃縮。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合 物。 通用程序G:脫除二氧戊環保護基： 於玻璃小瓶中，在惰性氣圍（N2)下，用1 n HC1 (2.7當量） 處理二氧戊環（1.0當量）KTHF中之〇〇6 M溶液且在室溫 下攪拌反應混合物直至反應完成。添加丨N Na〇H水溶 液，且用ΕΑ(3χ)萃取產物。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃 取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC或HPLC純化殘餘 物’付到所需化合物。 通用程序Η :脫除Boc保護基： 於玻璃小瓶中，在惰性氛圍（NO下，將經Boc保護之胺 (1.0 當量）於 CH2C12(+1 滴 MeOH)中之 〇.〇6 Μ溶液用 4 N HC1 之一 °惡烧（每宅莫耳胺15 mL)溶液處理，且在室溫下授拌 反應混合物1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，且藉 由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序I:醯胺偶合（6): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下’向羧酸（ι·〇當量）之ch2C12溶液（0.2 M)中添 加HOBt(1.2當量）、DMAP(0.25當量）、EDC.HC1(2.5當量） 148031.doc 153- 201100080 及DIPEA(4.〇當量）。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。隨 後添加胺（1.0當量）之CH2C12溶液（0.2 M)，且在室溫下搜掉 反應混合物隔夜。添加水，分離各層，且經MgS〇4乾燥有 機層’過濾且在減壓下濃縮❶藉由FC或HpLC純化殘餘 物’得到所需化合物。 通用程序J:醯胺偶合（7): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在情 性氛圍（NO下，向羧酸（1.〇當量）之溶液（〇.1 μ)中添 加乙二醯氯（1.1當量）及數滴DMF。在室溫下攪拌反應混合 物直至反應完成。隨後添加胺（22當量）之CH2Cl2溶液（〇4 M)，且在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。隨後添加 水及CHaCl2，分離各層且用CH2C12(2x)萃取水層。經 NaJCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。 藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序K:醯胺偶合（8): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，將羧酸（1.0當量）、胺〇當量）及2 當量）於CH/l2(每0.3 mm〇l HOBt 1 mL)中之混合物添加至 PL-DCC樹脂（2.0當量）之CH2Ci2溶液（〇 2 M)*。在室溫下 攪拌反應混合物1日。過濾反應混合物且在減壓下移除溶 劑。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序L:醢胺偶合（9): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向羧酸（1.〇當量）、胺（1」當量）及2 148031.doc •154· 201100080 當量）於THF/DMF 4:1(每0.2 mmol HATU 1 mL)中之混合物 中添加DIPEA(3.0當量）。在室溫下攪拌反應混合物1曰。 隨後添加水，且用ΕΑ(3χ)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併 之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序M:甲醯胺形成： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，將酯（1.0當量）溶解於THF中（0.2 M)，且在 室溫下用1 N NaOH水溶液（2.0當量）處理直至反應完成。 將反應混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3 X)萃取。 經MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃 縮。在〇°C下向粗羧酸（1.0當量）及Et3N(1.0當量）於無水 THF中之溶液（0.1 M)中添加氯甲酸乙酯（1_0當量）。在0°C 下攪拌反應混合物15分鐘，且隨後添加胺（氨水（過量）或 MeNH2(1.0當量））。在0°C下攪拌反應混合物直至反應完 成，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物分配於水與CH2C12之 間，分離各層且用CH2C12(2x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經 合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC或 HPLC純化殘餘物，得到所需化合物。 通用程序N :醢胺偶合（10): 在玻璃小瓶中，在惰性氛圍（N2)下，向羧酸（1.0當量）之 CH2C12 溶液（0.25 M)中添加 HOBt(1.20當量）、DMAP(0.25 當量）、EDOHCl(2.5當量）及DIPEA(4.0當量）。在室溫下攪 拌反應混合物30分鐘。隨後添加胺（2.0當量），且在室溫下 148031.doc -155- 201100080 攪拌反應混合物直至反應完成。添加DMF(0.3體積CH2C12) 及PL-SC^Chd.o當量），且在室溫下攪拌丨小時之後，過濾 (CH2C12)^合物且在減壓下濃縮。藉由FC或hplc純化殘 餘物’得到所需化合物。 合成中間物 螺[2.4】庚-4,6-二稀： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，加熱氯化苯曱基三乙基鏔（18 〇 g，78 mmol)於5 0% NaOH水溶液（1.2 L)中之混合物至45°C。在保 持内部溫度低於55°C之同時，將環戊二烯（藉由在丨肋^；下 裂解環戊一浠二聚體而形成，140 mL，1.70 mol)於1,2-二 氣乙烷（122 mL，1.55 mol)中之已冷卻的溶液添加至已攪 拌之NaOH溶液中。完成添加（約ι.75小時）之後，在5〇。〇下 授拌反應混合物2小時且冷卻至室溫。分離各層，用1 μ NaOH洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)且過濾。在減壓（85_95毫 巴）下蒸餾粗棕色液體，且得到呈無色液體狀之標題化合 物（在 80 毫巴下沸點=45-50°C )。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.58 (m，2H)，6·19 (m, 2H), 1.71 (s，4H)。 狄爾斯阿爾德反應-形成（5i?*)-5_乙氧基擬基 [4,7-伸乙烯基螺[2.4]庚烷]_(6及*)_6_甲酸及乙氧 基羰基7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_(5及*)_5_甲 酸： 148031.doc -156- 201100080
在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’用螺[2.4]庚_4,6_二稀（57 6 mL，0.57 mol)處理⑹-丁-2-烯二酸單乙酯（63 8 g，〇 44 mol)於MeOH(425 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌反應混 合物11日。在減壓下濃縮混合物，且使粗殘餘物自EA及戊 〇 烷中再結晶。得到呈白色固體狀之乙氧基幾 基7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烷]_(5/?*)_5_ 曱酸（外 型產物）。隨後在減壓下濃縮母液，藉由FC(庚烷/丙酮， 2-5%丙酮）純化殘餘物，且得到呈内型/外型產物混合物（黃 色固體）形式之產物。TLC: rf(7:3庚烧-丙酮）=〇.29。LC-MS-條件 02: tR=0.89 分鐘；[Μ+Η]+=373.99。NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.42 (m, 1Η), 6.24 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (qd, 7=7.3, 1.3 Hz, 2H), 3.74 (t, /=4.0 Hz, 1H), 2.82 o (d, «7=4.5 Hz，1H)，2.74 (br s，1H), 2.69 (br s，1H)，1.30 (t， J=7.0 Hz，3H), 0.50 (m，4H)(純異構體）。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.40 (m, lHa+lHb), 6.23 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, lHa), 6.16 (dd, *7=5.8, 2.8 Hz, lHb), 4.18 (qd, J=7.0, 1.3 Hz, 2Ha), 4.12 (qd, /=7.3, 2.0 Hz, 2Hb), 3.73 (t, 7=4.3 Hz, lHa), 3.62 (t, /=4.3 Hz, lHb), 2.92 (d, J=4.5 Hz, lHb), 2.81 (d, J=4.5 Hz, lHa), 2.75 (br s, lHb), 2.72 (br s, lHa), 2.67 (br s, lHa+lHb), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3Ha), 1.25 (t, 148031.doc -157- 201100080 •7=7.0 Hz，3Hb)，0.50 (m, 4Ha+4Hb)(立體異構體之混合 物）。 碘内酯化-形成（±)-碘内酯l(R10=Et)及2 : & 向6-乙氧基羰基-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烧]-5-曱酸（15.00 g’ 63.5 mmol，以上獲得之異構體混合 物）於 CH2C12(95 mL)中之溶液中添加 NaHC03(5.87 g，69.8 mmol)、水（286 mL)、KI(39.00 g，234.9 mmol)及 Ι2(3·55 g，11 ·0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加 飽和Na2S203水溶液使反應淬滅。分離各層且用CH2C12(3x；) 萃取水層。用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗務經合併 之有機萃取物，隨後經NaJO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，得到呈淺黃色油狀之（±)_碘内酯l(R1G=Et)(乙酯）。 TLC: rf(4:l 庚烷-丙酮）=〇.25°LC-MS-條件 02: tR=l.〇2 分 鐘；[M+H]+=363.53。
七〇H °— 隨後酸化水層（PH=1)且用EA萃取。經Na2S〇4乾燥經合 併之有機萃取物，過滤且在減壓下濃縮。藉由F c純化粗固 體，得到呈白色固體狀之（土)-碘内酯2(羧酸）。TLC: 148031.doc -158· 201100080 rf(70:30:l.l 庚烷-丙酮-Me〇H)=0_15。LC-MS-條件 02: tR=0.86分鐘；[M+AcCN+H]+=376.49。 逆碘内酯化-形成乙氧基羰基-(4^，7及*)-【4,7-伸乙 烯基·螺[2.41庚烷]-(5/?*)-5-甲酸： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（±)-碘内酯 URikEtXS.OOg，13.8mmol) 於乙酸（50 mL)中之溶液中添加辞粉（13.54 g，207.1 mmol)。在65°C下攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫，過 濾且分配於水與EA之間。分離各層且用EA(3 X)萃取水 層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，1:0->1:1)純化粗殘 餘物，且得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC: rf(7:3 hept-EA)=0.18 。LC-MS-條件 02: tR=0.89 分鐘； [Μ+Η].=237·30。 醢胺偶合（舆4-溴-苯胺）-形成溴-苯基）_(6及*)一 6-乙氧基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]_5_甲 醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向（6i?*)-6-乙氧基羰基-(45^，77?*)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4]庚烷]-(5i?*)-5-甲酸（17.9 g，75.6 mmol)於無 水曱苯（350 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氯（1〇 i mL，113.5 mmol)。在回流下攪拌反應混合物4〇分鐘，冷 卻至室溫，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向此醯氣於無水CH2C12(350 mL)中之溶液中添加4_溴笨 148031.doc -159- 201100080 胺（26.8 g，151.3 mmol)及 DIPEA(38.8 mL，151.3 mmol)。 在至溫下稅摔反應混合物2小時。添加1 N HC1，分離各層 且用CH2C12(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用Me〇H濕磨 粗殘餘物，且得到呈淺棕色固體狀之標題化合物。TLC: rf(7:3 hept-EA)=〇.46。LC-MS-條件 02: tR=l.〇9 分鐘； [Μ+Η]+=390·30 ° 皂化·形成（5i?*)-iV5-(4_溴-苯基）·（6β*)·6-羥基羰基_ (45*，7及*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 〇 在80°C下攪拌溴-苯基）-(67^)-6-乙氧基羰 基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]-5-甲醯胺（2.70 g，6.92 mmol)於 EtOH(69 mL)及 1 N NaOH(69 mL)中之混 合物1小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且在減壓下移除 EtOH。使殘餘物分配於2 N HC1與EA之間。分離各層且用 EA(3 X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0·98分鐘；[M+H]+= 362.20 ° 醢胺偶合（與P-丙胺酸甲酯鹽酸鹽）-形成（57?*)-Λ^·(4-溴-苯 基）-(6Λ*)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4S*，7及*)-[4,7-伸乙稀 基-螺[2.4]庚炫】-5,6·二甲酸胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’向（5Ρ)-Λ^(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基羰基_ (45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（2〇〇„^， 148031.doc -160· 201100080 0.55 mmol)於無水甲苯（1·7 mL)中之溶液中添加數滴DMF 及乙二醯氯（1 _ 1當量）。在室溫下攪拌反應混合物9〇分鐘， 在減壓下濃縮，且使殘餘物與甲苯（2χ)共蒸發。隨後將殘 餘物再溶解於CH2C12(0.7 mL)中，且在室溫下添加至卜丙 胺酸甲酯鹽酸鹽（85 mg，0.61 mmol)及 DIPEA(0.28 mL·， 3·〇當量）之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2〇分鐘， 用CHzCl2稀釋且用1 N HC1水溶液洗滌。分離各層且用 ^ CH2C12(2x)反萃取水層《用飽*NaHC〇3水溶液洗滌經合併 之有機萃取物，經NasSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由FC(hept-EA)純化粗殘餘物，且得到呈白色固體狀之標 題化合物。TLC: rf(6:4 hept-EA)=0.35。LC-MS-條件 02: tR=〇.98分鐘；[Μ+Η]+=446·90。 (5Λ*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6_(4-溴-苯 乙稀基-螺[2.4】庚烧]-6-甲酿胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 ◎ 性氛圍（N2)下，向（±)_碘内酯2(1 ·〇〇 g，2.99 mmol)於無水 甲苯（17 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氯（0.38 mL，4.49 mmol)。在回流下攪拌反應混合物2〇分鐘，冷卻 至室溫，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向此醢氣於無水CH2C12(5 mL)中之溶液中添加4_溴苯胺 (730 mg，4.24 mmol)及 DIPEA(1.5 mL，8.98 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加1 N HC1，分離各層且 用CH2C12(3 X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經NaJO4乾燥，過滤且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept_ 148031.doc • 161 · 201100080 EA’ 7:3)純化粗殘餘物，且得到呈淺撥色泡珠狀之純醯 胺。TLC: rf(7:3 hept_EA)=0.2l。LC_MS 條件 〇2: tR=i 〇8 分鐘。於配備有磁性攪拌棒之經火焰㈣的圓底燒瓶中且 在惰性氛圍（n2)下，向以上破内醋（1 29 g，2.64顏〇1)於 乙酸（10 mL)中之溶液中添加辞粉（2.59 g，39 64 mm〇1)。 在6 5 C下擾拌反應混合物2小時，冷卻至室溫，過渡且分 配於水與EA之間。分離各層且用£八（3><)萃取水層。用鹽 水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，4:6)純化粗殘餘物，且得到 呈白色泡沫狀之標題化合物。TLC: rf(4:6 hept_ EA)=0.43。LC-MS-條件 02: tR=0.98 分鐘；[m+H]+= 362.31 〇 雙鍵還原_形成（6Λ*)-6-乙氧基羰基_(45·*，7Λ*)-[4,7-伸乙 基-螺[2.4]庚烷]-(5i?*)-5-甲酸： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在情 性氛圍（NO下，在回流下攪拌乙氧基幾基_ 7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5/?*)-5-曱酸（2.〇〇 g，8.46 mmol)、Pd/C 10%(339 mg)及環己烯（1.72 mL， 7.93 mmol)於無水THF(31 mL)中之已去氧的懸浮液4小 時。經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOH洗滌渡餅。在 減壓下濃縮濾液，且得到呈白色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(7:3 hept-EA) = 0_26。LC-MS-條件 02: tR=〇.93 分 鐘；[M+H]+=239.34。 醢胺偶合（與4-溴-苯胺）-形成（5/?*)-7V5-(4-溴-苯基） 148031.doc -162- 201100080 6-乙氧基羰基-(4<y*，7及*)-[4,7-伸乙基·螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6Λ*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?*)-5_ 甲酸（2.00 g , 8.4ό mmol)於無水 曱苯（40 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氣（1.13 mL，12_70 mmol)。在回流下攪拌反應混合物4〇分鐘，冷 卻至室溫，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向此醯氯於無水CH2C12(40 mL)中之溶液中添加4-溴笨胺 (3.00 g，16.93 mmol)及 DIPEA(4.35 mL，25.40 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物1小時。添加1 N HC1，分離各層且 用CHsClW X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經MgSCU乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept-EA，7:3)純化粗殘餘物，且得到呈淺棕色固體狀之標題化 合物。TLC: rf(7:3 hept-EA)=0.46。LC-MS-條件 〇2: tR= 1.13分鐘；[Μ+Η]+=392·30。 皂化-形成（5β*)-7ν5-(4-溴-苯基羥基羰基_ (45*，7及*)-【4,7-伸乙基-螺【2.4〗庚烷】-5-甲醢胺： 在80C下授摔（5i? *)-#5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-乙氧基幾 基-(45^*，7i^)-[4,7-伸乙基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺（2.78g， 7.09 mmol)於EtOH(71 mL)及 1 N NaOH(71 mL)中之混合物 1小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且在減壓了移除 EtOH。使殘餘物分配於2 N HC1與EA之間。分離各層且用 EA(3 X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經 148031.doc -163- 201100080
MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色粉末狀之 標題化合物。TLC: rf(7:3 hept-EA)=0.18。LC-MS-條件 02: tR=1.01 分鐘；[M+H]+=364_30。 醯胺偶合（與4-吡咯啶_ι_基-丁胺）_形成（±)_碘内酯3(r2=4_ "比洛咬-1_基-丁基，且: 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（n2)下，向（±)_碘内酯2(6 92 g，20 71 mm〇1)於無水 CH2C12(42 mL)中之溶液中添加數滴〇游及乙二醯氣（1.96 mL，22.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，在 此之後添加4-(1-(Ν-吡咯啶基））_ 丁胺（3 〇〇 g，2〇 71 mm〇1) 及DIPEA(3_55 mL，20·71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物15分鐘，用CH2C12稀釋且用飽和NH4C1水溶液洗務。分 離各層且用CH2C12(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有 機萃取物，經NaaSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(CH2Cl2/MeOH，95:5)純化粗殘餘物，且得到呈白色固 體狀之標題化合物。TLC: rf(95:5 CHAh/MeOHhm。 LC-MS-條件 02:tR=0.74分鐘；[M+H]+=459.30。 逆碘内酯化-形成（5/?*)·5_羥基羰基比咯啶小 基-丁基兴^^^夕/^卜丨七了-伸乙烯基-螺^‘”庚烷卜石-曱醢 胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氣圍（Ν2)下’向（±)_填内g旨3(r2=4- α比σ各咬-1 -基-丁基， 且尺_只)（7.11 g，15.51 mmol)於乙酸（1〇〇 mL)中之溶液中 添加鋅粉（15.21 g ’ 232.70 mmol)。在65°C下攪拌反應混合 148031.doc •164- 201100080 物2小時’冷卻至室溫，過濾，用ch2Ci2洗滌且在減壓下 濃縮濾液。藉由FC(C-18逆相二氧化矽，H20/Me0H， 1:〇 ’隨後0:1)純化粗殘餘物，且得到呈白色固體狀之標題 化合物。LC-MS-條件 02: tR=0.64分鐘；[M+H]+=333.34。 S旨還原·形成（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-(羥基甲基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯胺：
於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（5及*)_妒-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-乙氧基羰 基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（10.00 g ’ 25.62 mmol)於無水thF(120 mL)中之溶液中添加 LiBH4(2_55 g，64‘06 mmol)。在 65°C 下攪拌反應混合物 2.5 小時且冷卻至室溫。添加飽和NH4C1水溶液及EA，分離各 層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經MgSCU乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept-EA，7:3)純化粗殘餘物，且得到呈白色固體狀之標題化合 物。TLC: rf(7:3 hept-EA)=0.25。LC-MS-條件 02: tR=0.99 分鐘；[M+H]+=348.30。 經由三氟甲磺酸酯形成胺-形成溴-苯基）_ (6Λ*)·6-(胺基-甲基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚 烷]-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向溴-苯基）-(6i?*)-6-(羥基甲 基）-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]_5_甲醯胺（1.00 g，2.87 mmol)於無水CH2cl2(20 mL)中之溶液中添加 148031.doc •165· 201100080 DIPEA( 1.23 mL，7.18 mmol)。冷卻反應混合物至 _78°C， 且逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（〇_55 mL，3·33 mmol)。 在-78°C下攪拌反應混合物1小時。隨後添加於二噁烷中之 NH3(0.5 Μ ’ 15 mL ’ 7.50 mmol)，且使反應混合物升溫至 室溫且在此溫度下授摔隔攸。添加水，分離各層，且用飽 和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌:有機層，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。得到呈橙色固體狀之標題化合 物。TLC: rf(9:l:0,l CH2Cl2-MeOH-NH4OH)=0.28。LC-MS- 條件 02:tR=0.82分鐘；[M+H]+=347.24。 經由三氟甲磺酸酯形成胺形成（5l?*)-7V5-(4-溴-苯基）_ (6i?*)-6-[(甲基-胺基）-甲基]7-伸乙烯基_螺 [2.4】庚烷】-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-(羥基甲 基）-(4^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（12〇 mg，0.35 mmol)於無水CH2C12(2.4 mL)中之溶液中添加 DIPEA(0，15 mL，0_86 mmol)。冷卻反應混合物至_78°C， 且逐滴添加三氟曱烷磺酸酐（；0.09 mL，0.57 mmol)。 在-78°C下攪拌反應混合物丨小時。隨後添加曱胺（2 M，於 THF中，1.73 mL，3_4ό mmol) ’且使反應混合物升溫至室 溫且在此溫度下攪拌i小時3〇分鐘。添加水及Ea，分離各 層且用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌有機層，經 MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。得到呈橙色固體狀之 標題化合物。LC-MS-條件〇2: tR=0_82分鐘；[M+H]+= 148031.doc -166- 201100080 361.29 ° 1-(5-經基甲基-°夫喊-2-基）_乙嗣： 於經火焰乾燥的圓底燒瓶中，在惰性氛圍（n2)下，在保 持内部溫度低於28°C (水浴）之同時，向5_羥基甲基_2_糠醛 (100 g，0.79 mol)及甲苯-4-磺酸吡啶鑌（10 g，0.04 mol)於 CHAhU L)中之混合物中添加3,4-二氫哌喃（15 0 mL， 1.62 mol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加水〇 L)，分離各層且用水（500 mL)洗滌有機層，且蒸發至乾 ® 燥’得到呈黃色油狀之粗5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基）-呋 喃-2 -甲酸。 將粗5-(四氫-α底喃-2-基氧基曱基）_呋喃_2_甲酿（171 g)溶 解於THF( 1 L)中且冷卻至1 °C。隨後在保持内部溫度低於 5°C之同時添加氣化曱基鎂（3 Μ，於THF中，325 mL，0.97 mol)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加 水（1 L)、TBME(1 L)及40%檸檬酸水溶液（2〇〇 mL)，分離 各層且用水（500 mL)洗滌有機層，且蒸發至乾燥，得到粗
U 1-[5-(四氫-派喃-2-基氧基甲基）-咬喃-2-基]-乙醇。將粗物 質之一部分（96 g，0.43 mol)溶解於CH2C12(1 L)中，且在 室溫下用Mn〇2(371 g ’ 4·26 mol)處理。加熱反應混合物至 45°C，且在此溫度下攪拌24小時。隨後經矽藻土過攄混合 物，且用Cf^Ch洗滌濾餅。蒸發濾液至乾燥，得到呈黃色 油狀之粗1-[5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）_呋喃_2_基]-乙 將粗1-[5-(四氫-1*底喃-2-基氧基曱基）_吱喃_2_基]_乙酮（89 148031.doc -167- 201100080 g，0.40 mol)溶解於MeOH(500 mL)中且在室溫下用 Amberlyst 15(15 g)處理。在35t：下攪拌反應混合物η、 時’冷卻至室溫且經矽藻土過濾。添加扮#(丨mL)且蒸發 合物至乾燥。用曱基環己炫汽提殘餘物，且得到呈黃色 油狀之1 -(5 -經基甲基-°夫喃-2-基）-乙綱，其在靜置時凝 固。 1-(5-胺基甲基-咬喃-2-基）-乙酮： 在〇°c下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(2.58 mL，18,55 mmol) 繼而 DMAP(178 mg’ 1.43 mmol)及 Ms-Cl(1.33 mL，17.13 mmol)處理1-(5-輕基曱基-η夫d南-2-基）-乙酮（2.00 g’ 14.27 mmol)於無水CH2C12(29 mL)中之溶液。在室溫下授拌3小 時之後’用水使反應淬滅。分離各層且用CH2C12(3 X)萃取 水層。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑， 得到呈棕色油狀之粗1-(5-氯曱基-呋喃-2-基）-乙酮。將此 粗物質之一部分（2.33 g，14.72 mmol)溶解於無水DMF(50 mL)中且在 80°C 下用 NaN3(2.90 g，44.16 mmol)處理 24 小 時。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。 分離各層且用ΕΑ(1χ)萃取水層。經Na2S04乾燥經合併之有 機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗1· (5-疊氮基甲基-呋喃-2-基）-乙酮。LC-MS-條件02: tR=0.81 分鐘；[M+AcCN+H]+=207.50。 向粗疊氮化物（500 mg，3.03 mmol)於THF(1 5 mL)中之 溶液中添加Ph3P(聚合物負載型，3.0 mmol/g，1 ·5當量）及 148031.doc •168- 201100080 水（5 mL)。在60°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻 至室溫且過濾、。隨後添加飽和NaHC03水溶液及EA，分離 各層且用ΕΑ(1χ)萃取水層。經Na2S04乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(9:1 CH2Cl2/MeOH) 純化粗殘餘物，且得到呈橙色油狀之標題化合物。LC- MS-條件 02: tR=0.27 分鐘；[M+AcCN+H]+=181.61。 5-頌基-戍-2-嗣： 在〇°C下’於配備有磁性擾拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 Ο 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向甲基乙烯基酮（2.32 mL， 28.53 mmol)於硝基曱烷（29.6 mL)中之溶液中添加經活化 KF/Al2〇3(323 mg，藉由於水中混合KF及鹼性Al2〇3繼而濃 縮且乾燥而製備）。隨後使反應混合物升溫至室溫且在此 溫度下攪拌1 8小時。經由中性Al2〇3過濾混合物且用 CHei2洗滌。在減壓下濃縮濾液’得到呈無色油狀之標題 化合物。 0 2-甲基-2-(3-硝基-丙基）-[1，3]二氧戊環： 於配備有磁性攪拌棒及迪恩-斯達克裝置（Dean_Stark apparatus)之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍 下’將粗5 -确基-戊-2 -酮（28.53 mmol)溶解於無水甲苯（28 mL)中。添加乙二醇（10.2 mL，1 83.02 mmol)及 p_TsOH(696 mg，3.66 mmol) ’且在120°C下攪拌反應混合物5小時。隨 後冷卻反應混合物至室溫且添加飽和NaHC03水溶液。分 離各層且用鹽水（2x)洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾、且 在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA ’ 4:1)純化粗殘餘物，得 148031.doc -169· 201100080 到呈淺棕色油狀之標題化合物。TLC: rf(4:l hept-EA)=0_21。 3-(2-甲基-[1，3】二氧戊環_2基）丙胺： 在室溫下’於大氣壓氫氣下，於配備有磁性攪拌棒之經 火焰乾燥的圓底燒瓶中，攪拌2_甲基_2_(3_硝基-丙 基）-[1，3]二氧戊環（“ο g, 1〇.27 mmol)及 Pd/C 10%(176 mg)於無水MeOH(35 mL)中之混合物11小時。隨後過濾反 應混合物且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 〇2: tR=〇 25分鐘；^+^+=^46.41。 2-乙酿基-4-氰基-丁酸乙酷： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氣圍（Ν2)下’向乙醇鈉（由62 mg納於8 mL EtOH中製備） 中添加乙醯乙酸乙g旨（9_7 mL，76.1 mmol)。隨後在40-45C下逐滴添加丙稀腈（5 mL，76.1 mmol)，且在此溫度下 攪拌反應混合物隔夜。移除乙醇且用65 mL含有3.5 mL乙 酸之水洗滌殘餘物’用稀釋且經NazSCU乾燥，過渡 且在減壓下濃縮。蒸餾粗殘餘物（在1個大氣壓下沸點 =95-105°C)，得到標題化合物。tlC: rf(7:3 hept-EA)= 0.29。 5-側氧基-己腈： 在回流下攪拌2-乙醯基-4-氰基-丁酸乙酯（5.70 g，31.1 mmol)及 Na2C03(5.52 g, 52.1 mmol)於水（55 mL)中之混合 物4小時。冷卻之後，添加k：2C〇3(1.9 g)且用Et2〇(3x)隨後 用CH2C12(4x)萃取反應混合物。經NkSO4乾燥經合併之有 148031.doc -170- 201100080 機萃取物’過滤且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA， 65:35)純化粗殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。 TLC: rf(65:35 hept-EA)=0.21。 4-(2-甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）· 丁腈： 於配備有磁性攪拌棒及迪恩-斯達克裝置之經火焰乾燥 的圓底燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，將5_側氧基己腈（169 g，15,2 mmol)溶解於無水曱苯（1〇 mL)中。添加乙二醇 (4.24 mL ’ 76.0 mmol)及p-TsOH(289 mg，1.5 mmol)，且 在120 C下攪拌反應混合物5小時。隨後冷卻反應混合物至 室溫且添加飽和NaHCCh水溶液。分離各層且用ch2C12(2x) 萃取水層。經NaaSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在 減壓下濃縮’得到呈淺黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.94分鐘。 4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-丁胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，將4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-丁腈 (2.23 g，14_4 mmol)於無水Et20(2.5 mL)中之溶液添加至 LiAlH4(1.36 g，35.9 mmol)於無水 Et2O(50 mL)中之懸浮液 中。在回流下攪拌反應混合物3小時，冷卻至室溫，且用 水（2 mL)、15% NaOH水溶液（2 mL)及水（4 mL)處理。濾出 沈澱物且用Et2〇洗滌。經Na2S04乾燥濾液，過濾且在減壓 下濃縮’得到呈淡棕色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 〇2:4=〇.32分鐘；[]^+11]+=160.29。 4·溴·嘆峻-2_曱搭： 148031.doc • 171 · 201100080 在c下於配備有磁性授摔棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，用…亂⑽-於己烧中之 2.5 Μ 溶液，14.72 mmol)處理市售 2,4_n坐（3 5〇 g， 14_41匪〇1)於無水恥〇(12〇社）中之溶液。在此溫度下搜 拌反應混合物30分鐘。隨後添加#具二甲基甲酿胺⑴^ mL，14.47 mmol)且經丨小時使混合物升溫至室溫。藉由添 加飽和N^Cl水溶液（50 mL)使反應淬減。分離各層且用 Et2〇(3x5〇 mL)萃取水層。經乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉*fc(1〇:i_>3:i EA)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(l:l hept-EA) = 0.21。LC-MS-條件 〇2: 4=〇.81分 鐘。 (4-溴·噻唑-2_基）-甲醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’將4-溴-嗟唑-2-曱醛（1.68 g，8.75 mmol)溶 解於MeOH(10 mL)中。在〇。(：下逐份添加NaBH4(428 mg， 10.86 mmol) ’且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水 (10 mL)且用EA(3><20 mL)萃取混合物。經Na2S04乾燥經合 併之有機卒取物’過渡且在減壓下移除溶劑。藉由 FC(6:1->2:1 hept-EA)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0_31。LC-MS-條件 〇2‘ tR=0.62分鐘；[Μ+Η]+=194·31。 4-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-噻唑： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 148031.doc -172- 201100080 性氣圍（N2)下，將（4 -漠-°塞唾-2 -基）-甲醉（1.37 g，7〇6 mmol)溶解於無水CH2C12(21 mL)中。在0°C下添加第三丁 基二甲基矽烷基氯（1.17 g，7.77 mmol) ’繼而添加σ米唾 (985 mg，14.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。 添加10% K2C03水溶液（1〇 mL)，分離各層且用 CH2C12(2x20 mL)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機 萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之標 題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.80。 U 1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-噻唑-4-基卜乙輞： 在-78°C下，於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向4-溴-2-(第三丁基-二甲基_ 石夕烧氧基甲基）-嗟》坐（1.94 g，6.29 mmol)於無水Et2〇(50 mL)中之溶液中添加”-BuLi(2.76 mL於己烧中之2.5 Μ溶 液，6.92 mmol)。隨後在-78°C下攪拌反應混合物30分鐘， 接著逐滴添加ΛΓ,ΑΓ-二曱基乙醯胺（1.17 mL，12.58 mmol)。 經1小時使反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下撥拌20
%J 分鐘。添加飽和NH4C1水溶液（20 mL)，分離各層且用 Et；2〇(3x30 mL)萃取水層。經Na2S04乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(20:1->5:1 hept-EA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.51。LC-MS-條件 02: tR=l.ll 分鐘； [M+H]+=272.39。 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊 環-2-基）-嗟嗅： 148031.doc -173- 201100080 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下’用原曱酸三曱酯.46 mL，13.29 mmol)繼 而 LiBF4(125 mg’ 1.30 mmol)處理 1-[2-(第三丁基-二甲基-硬烧氧基甲基）-嘆n坐-4-基]•乙_(1.77 g，6.52 mmol)於乙 二醇（7 mL)中之溶液。在95。(：下加熱反應混合物4小時。添 加飽和Na2C03水溶液（5 mL)，且用Et2O(2x20 mL)萃取混 合物。經NaJO4乾燥有機萃取物’過濾且在減壓下移除溶 劑。藉由FC(2〇:l->3:l hept-EA)純化殘餘物’得到呈棕色 油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.56。LC-MS-條件 02:tR=l.ll 分鐘；[M+H]+=316.36。 [4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-售唾-2-基】-甲醇： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用TBAF(6.2 mL於THF中之1 Μ 溶液，6.20 mmol)處理2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基曱 基）-4-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-嘆嗤（130 g，4.12 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液。在代下攪拌反應混合 物5分鐘且在室溫下攪拌1小時30分鐘。隨後用ea(i〇 mL) 稀釋混合物，用鹽水（3 χ 10 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由FC(5:l-> 1:3 hept-EA)純化殘餘 物，得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l :2 hept- EA)=0.20。LC-MS-條件 02: tR=〇.59 分鐘；[M+H]+= 202,48 ° [4-(2-甲基-丨1，3]二氧戊環-2-基）-嚷唾_2_基]_甲胺： 在〇°c下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 148031.doc -174· 201100080 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.67 mL，4.79 mmol)繼 而 DMAP(46 mg，0.3 7 mmol)及 Ms-Cl(0.37 mL，4.67 mmol)處理[4-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻唑-2-基]-甲 醇（745 mg，3.70 mmol)於無水 CH2C12(5 mL)中之溶液。在 〇°C下攪拌1小時30分鐘之後，用水（5 mL)使反應淬滅。經 MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃 色油狀之粗曱烷磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻 0坐-2-基甲酉旨。將此粗物質之一部分（200 mg，0.72 mmol) 溶解於無水DMF(2.5 mL)中且在80°C下用NaN3(50 mg， 0.76 mmol)處理24小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且分 配於EA與水之間。分離各層且經MgS04乾燥有機層，過濾 且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-疊氮基甲基-4-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基）-噻唑。LC-MS-條件02: tR=0.82分鐘；[M+H]+=227.46。 向粗疊氮化物（160 mg，0.71 mmol)於THF(4.5 mL)中之 溶液中添加Ph3P(371 mg，1.41 mmol)及水（1 mL)。在 60°C 下攪拌反應混合物4小時且冷卻至室溫。隨後添加飽和 NaHC03水溶液及EA，分離各層且用EA(1 X)萃取水層。經 MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。 藉由FC(1:0->9:1 CH2Cl2-MeOH)純化粗殘餘物，得到呈黃 色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.37分鐘； [Μ+Η]+=201·54。 [5-(2-甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）-噻吩-2-基】-甲醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 148031.doc -175- 201100080 性氛圍（N2)下，在-78°C下向市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3] 二氧戊環（5.00 g，28.49 mmol)於 THF(145.0 mL)中之溶液 中逐滴添加四甲基-伸乙基二胺（4.41 mL，29.06 mmol)，繼而添加n-BuLi( 18_ 14 mL於己烧中之1.6 Μ溶液， 29.06 mmol)，其間維持溫度在-78°C下。隨後在-78°C下攪 拌反應混合物2小時，接著逐滴添加DMF(6·74 mL，87.22 mmol)。移除冷卻浴且授拌反應混合物1 6小時。將反應混 合物傾倒於飽和NaH4Cl水溶液（200 mL)中，且用ΕΑ(2χ200 mL)萃取。經MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在❹ 減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗5-(2-曱基-[1,3]二 氧戊環-2-基）-噻吩-2-甲醛。LC-MS-條件02: tR=0.87分鐘； [M+AcCN+H]+=240.32。在惰性氛圍（N2)下，將粗物質溶 解於MeOH(51.2 mL)中，且在0°C下經20分鐘用NaBH4(1.35 g，34.1 9 mmol，分五等份）逐份處理。在室溫下授拌反應 混合物45分鐘。將反應混合物傾倒於水（90 mL)中，且用 EA(2x225 mL)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(50:50 hept-EA)純 化殘餘物，得到標題化合物。TLC: rf(50:50 hept-ΕΑ)=0·40。LC-MS-條件 02: tR=0_72 分鐘；[Μ+Η]+= 201.46 ° [5-(2-甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）-噻吩-2-基]-曱胺： 在0°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(4.5 mL，32.5 mmol)繼 而 DMAP(305 mg，2.5 mmol)及 Ms-Cl(2.3 mL，30.0 mmol) 148031.doc -176- 201100080 處理[5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基）-噻吩-2-基]-甲醇（5.00 g，25.0 mmol)於無水CH2C12(46 mL)中之溶液。在室溫下 攪拌2小時之後，用水（50 mL)使反應淬滅。經MgS04乾燥 有機層’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗 2-(5-氯曱基-噻吩-2-基）-2-甲基-[1,3]二氧戊環。將此粗物 質之一部分（953 mg，4.36 mmol)溶解於無水DMF( 15 mL) 中且在80C下用NaN3(859 mg，13.08 mmol)處理24小時。 隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離 v 各層且經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到 呈黃色油狀之.粗2-疊氮基甲基-5-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻吩。LC-MS·條件 02: tR=0.97 分鐘；[M+H]+= 226.50。 向粗疊氮化物（150 mg，0.67 mmol)於THF(6 mL)中之溶 液中添加Ph3P(聚合物負載型，ι·6 mmol/g，2.0當量）及水 (2 mL)。在60°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻至 q 室溫且過濾。隨後添加飽和NaHCCb水溶液及EA，分離各 層且用ΕΑ(1χ)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過;慮且在減壓下濃縮。得到呈黃色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 01: tR=0.50分鐘；[Μ+Η]+=199·99。 1-噁唑-2-基-乙鲖： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在隋 性氛圍（NO下’在_15。〇下（在保持内部溫度低於_1〇。〇之同 時）’用氣化異丙基鎂（24.00 mL於THF中之2.0 Μ溶液， 48.00 mmo1)處理市售 1，3-噁唑（3.25 mL，48.49 mmol)於無 148031.doc -177- 201100080 水THF(34.00 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌反應混合物 40分鐘。隨後在保持内部溫度低於_14。〇之同時逐滴添加 甲氧基甲基乙醯胺（412 mL，38 79 mm〇l)於無水 THF(10 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在此溫 度下攪拌隔夜。藉由添加20% NH4C1水溶液（15〇 mL)使反 應淬滅。分離各層且用Et2〇(3xl〇〇 mL)萃取水層。經 MgSCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶 劑。藉由FC(6:4己烷-Et2〇)純化殘餘物，得到呈橙色油狀 之標題化合物。TLC: rf(6:4己烷-Et2O)=0.27。LC-MS-條件 02: tR=0.47分鐘。 1-噁唑-2-基-乙醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，將1_噁唑_2_基_乙酮（1 76 g , 15 M 溶解於MeOH(30 mL)中。在（TC下逐份添加NaBH4(8u mg，20.59 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物丄小時扣分 鐘。添加水（30 mL)且在減壓下移除Me〇H。隨後用 EA(7x50 mL)萃取混合物。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下移除溶劑。得到呈淺黃色油狀之杈 題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.33分鐘。 2_[1_(第二丁基-一甲基-發烧氧基）-乙基]-噪唾： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，將卜噁唑_2_基-乙醇（1.21 g，ln71 s a.,1 mmol) 溶解於無水THF(50 mL)f。在室溫下添加第三丁其_ —』丞一甲基 石夕统基氣（3.23 g ’ 21.43 mmol)，繼而添加π米唾（J 46
§ J 148031.doc -178· 201100080 21 _43 mmol)。在至溫下擾样反應混合物16小時。添加飽和 NH4C1水溶液（1〇〇 mL)及EA(100 mL)，分離各層且用 EA(lxlOO mL)萃取水層《經MgSCU乾燥經合併之有機萃取 物’過滤且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:1己烧-Et20)純 化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(4:1 己院-Et2〇)=0.39。LC-MS-條件 02: tR=l.〇8 分鐘； [M+H]+=228.56 ° 2-[1-(第二丁基-一甲基-梦烧氧基）-乙基】嚼嗅_5_甲搭： 在-78°C下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，向2-[1-(第三丁基-二甲基-石夕 烧氧基）-乙基]-噁嗤（733 mg，3.22 mmol)於無水THF(16 mL)中之溶液中添加ieri_BuLi(2.62 mL於戊烧中之1.6 Μ溶 液’ 4.19 mmol)。隨後在_4〇°C下攪拌反應混合物1小時， 且冷卻至-78°C，隨後逐滴添加二甲基甲醯胺（0.49 mL，6.44 mmol)。經1小時使反應混合物升溫至室溫，且 在此溫度下攪:拌2小時。添加水（3〇 mL)及飽和NH4C1水溶 液（20 mL)，分離各層且用ea(2x30 mL)萃取水層。經 MgSCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶 劑。藉由FC(4:1 hept-EA)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 標題化合物。TLC: rf(4:l hept-EA)=0.33。LC-MS-條件 02: tR=1.08分鐘；[Μ+Η]+=256·37。 2-[1-(第三丁基·二甲基·矽烷氧基乙基卜噁唑-5_基-甲 醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 148031.doc -179- 201100080 性氛圍（NO下，將2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙 基]-噁。坐-5-曱經（457 mg，1.79 mmol)溶解於 MeOH(8 mL) 中。在0°C下逐份添加NaBH4(92 mg，2.33 mmol)，且在室 溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加水mL)且在減壓下 移除MeOH。隨後用EA(2x20 mL)萃取混合物。經MgS04乾 燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑。得到 呈無色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.97分鐘； [M+H]+=258.37。 2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基卜噁唑-5_基-甲 Ο 胺： 在〇°c下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’用Et3N(0.53 mL，3.82 mmol)繼 而 DMAP(36 mg，0.30 mmol)及 Ms-Cl(0.30 mL，3.73 mmol)處理2-[l-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_乙基]_噁 唑-5-基-甲醇（760 mg，2.95 mmol)於無水CH2C12(15 mL)中 之溶液。在0°C下攪拌直至反應完成之後，用水（50 mL)使 Ο 反應淬滅。經NazSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶 w 劑’得到呈黃色油狀之粗2-[ 1 -(第三丁基-二曱基-石夕烧氧 基）-乙基]-5-乳曱基惡**坐。將粗物質（2.95 mmol)溶解於無 水 DMF(15 mL)中且在 80°C 下用 NaN3(205 mg，3.01 mmol) 處理40小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於ea與 水之間。分離各層且經MgS〇4乾燥有機層，過遽且在減壓 下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-疊氮基甲基_2_[ 1 _(第三丁 基-二甲基-石夕炫氧基）-乙基]-D惡0坐。LC-MS-條件02: tR=l. 12 148031.doc -180· 201100080 分鐘；[M+H]+=283.55。 向粗疊氮化物（700 mg，2.48 mmol)於THF( 12 mL)中之 溶液中添加PhsP(聚合物負載型，1.6 mmol/g，3.0當量）及 水（4 mL)。在60°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻 至室溫且過濾。隨後添加飽和NaHC03水溶液及EA，分離 各層且用ΕΑ(1χ)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃 取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(1:0->9:1 CH2C12-MeOH+2% EhN)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化 〇 合物。LC-MS-條件 01: tR=0.75分鐘；[M+H]+=257.08。 (2-溴-噻唑-5-基）-曱醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下’將2-溴-噻唑_5_甲醛（10 66 g，55.51 mmol) 溶解於MeOH(150 mL)中。在〇。〇下逐份添加NaBH4(2.71 g ’ 68.91 mmol)，且在(TC下攪拌反應混合物i小時。添加 水（10 mL)且用EA(3x70 mL)萃取混合物。經Na2S04乾燥經 Q 合併之有機萃取物’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈橙 色油狀之粗（2-溴-噻唑_5_基甲醇。TLC: rf(l:l hept- ΕΑ)=0·25。LC-MS-條件 01: tR=0.56 分鐘；[M+H]+= 193.81 。 2-溴-S-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基甲基）·噻唑： 於配備有磁性搜拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氣圍（N2)下，將（2-溴-嘆。垒_5_基）-甲醇（10.65 g，54.88 mmol)溶解於無水CH2C12(15〇 mL)中。在〇〇c下添加第三丁 基二甲基矽烷基氯（9.58 g，60.37 mmol)，繼而添加咪唑 148031.doc • 181 - 201100080 (7.66 g，112.51 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成。添加水（100 mL)，分離各層，且經MgS〇4乾燥有 機層，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由Fc(l:0至30:1 hept-E A)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。tlc: rf(9:l hePt-EA)=0.46。LC-MS-條件 01: tR=1.13 分鐘； [M+H]+=309.90。 1-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）噻唑_2基】乙酮： 在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下’向„_BuLi(43 mL於己烷中之 2.5 Μ溶液，10.75 mmol)於無水Et2〇(l5 mL)中之溶液中添 加2-溴-5-(第三丁基-二曱基_矽烷氧基甲基）_噻唑（3 〇3 g， 9.83 mmol)於無水玢2〇(10 mL)中之溶液。隨後在·78χ：下 攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加二甲基乙醯胺 (1·9 mL，20.43 mmol)。在_78°C下攪拌反應混合物i小 時。添加飽和ΝΗβΙ水溶液（20 mL)，分離各層且用Et2〇 (2x30 mL)萃取水層。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾且在減壓下移除溶劑’得到呈橙色油狀之標題化 合物。TLC: rf(2:l hept-EA)=0.60。LC-MS-條件 〇2: tR=1.14分鐘；[M+H]+=272.32。 (2-(2-甲基-[1，3】二氧戊環_2_基）噻唑·5_*)甲醇： 於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（ν2)下，用原曱酸三曱酯82 mL , 7 51 mm〇1)繼 而 LiBF4(70 mg，0_74 mmol)處理 1-[5-(第三 丁基-二甲基_ 石夕烧氧基甲基）-嘆唾_2_基]_乙_(1.〇〇 g，3.68 mmol)於乙 148031.doc •182· 201100080 二醇（4 mL)中之溶液。在95°C下加熱反應混合物2曰。添加 飽和Na2C03水溶液（5 mL)，且用Et2O(3x20 mL)萃取混合 物。經NaJCU乾燥有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶 劑。在室溫下用TBAF(1.1 mL於THF中之1 Μ溶液，1.1〇 mmol)處理於無水THF( 10 mL)中之粗殘餘物（矽烷基化/去 矽烷基化產物之混合物）。在室溫下攪拌反應混合物直至 反應完成。隨後用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，經MgS04 乾燥’過渡且在減壓下濃縮。藉由FC(4:1->1:2 hept-EA)純 〇 化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。TLC: rf(EA)=0.47。LC-MS-條件 02: tR=0.60 分鐘；[M+H]+= 202.46 〇 (2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）噻唑-5_基）甲胺： 在〇°c下，於配備有磁性擾拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.35 mL，2.50 mmol)繼 而 DMAP(24 mg，0.19 mmol)及 Ms-Cl(0.19 mL，2.40 〇 mmol)處理（2-(2-曱基-[l，3]二氧戊環-2-基）噻唑-5-基）曱醇 (389 mg，1.93 mmol)於無水 CH2C12(10 mL)中之溶液。在 〇°C下攪拌1小時之後，用水（1 〇 mL)使反應淬滅。經MgS04 乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1->1:2 hept-EA+1% EtsN)純化，得到呈淺黃色油狀之純甲烷磺酸 (2_(2 -曱基-[1，3] 一氧戍壞-2-基）°¾'•坐-5-基）甲醋。將此物質 之一部分（140 mg，0.50 mmol)溶解於無水DMF(1 mL)中且 在80°C下用NaN3(3 5 mg，0.53 mmol)處理1小時30分鐘。隨 後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離各 148031.doc -183· 201100080 層且經MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈 棕色油狀之粗5-(疊氮基甲基）-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）噻唑。LC-MS-條件 01: tR=0.80分鐘；[M+H]+=226.96。 向粗疊氮化物（113 mg，0.50 mmol)於THF(6 mL)中之溶 液中添加聚合物負載型Ph3P(262 mg，1.00 mmol)及水（2 mL)。在60°C下授拌反應混合物1小時，冷卻至室溫，過濾、 且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2/MeOH 9:1 中’經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油 狀之標題化合物。LC-MS-條件〇2: tR=0.48分鐘。 〇 1 - ( 2 - >臭-售峻 5 -基）_乙醇： 在0 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用三甲基鋁（15mL於曱苯中之2 Μ溶液，30.00 mmol)處理市售2-溴·嘆唑_5_甲醛（1 96 g， 10.00 mmol)於CHsChpO mL)中之溶液。隨後在〇。〇下攪拌 反應混合物45分鐘。隨後添加CH2C12(1〇〇 mL)，繼而添加 飽和NH4C1水溶液（100 mL)。隨後用！ N Hcl(5〇 mL)處理 混合物，且用mL)萃取水層。經MgS〇4乾燥經◎ 合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈橙 色油狀之標題化合物。TLC: hept_EA)=〇 38。L(：_ MS-條件 02: tR=0.70分鐘；[m+H]+=2〇8 38。 1-(2-溴-噻唑-5-基）-乙嗣：
室溫下，於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底 中且在惰性氛圍（NO下，用Mn〇2(34 47 g， mmol)處理 1-(2-漠-嗟。坐 _5_基）_ 乙醇（14 85 g，7ι 37 _ 叫 148031.doc •184· 201100080 於CH3CN(160 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物 20小時’隨後經由石夕藻土過濾。在減壓下移除溶劑，得到 呈黃色固體狀之標題化合物。TLC: rf(；l:l hept-EA)=0.54。LC-MS-條件 02: tR=0.79 分鐘。 2-溴-5-(2-甲基-【1，3】二氧戊環-2-基）-噻唑： 於配備有磁性授拌棒及冷凝器之經火焰乾燥的圓底燒瓶 中’在惰性氛圍（N2)下’用原甲酸三甲酯（18 mL，164.19 mmol)繼而 LiBF4(1.51 g’ 15.74 mmol)處理 1-(2-漠-嘆 t>坐-5- 〇 基）-乙酮（16.22 g’ 78.71 mmol)於乙二醇（85 mL)中之溶 液。在95°C下加熱反應混合物2日。添加飽和NaHC03水溶 液’且用Et2〇(3x)萃取混合物。用鹽水洗滌有機萃取物， 經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由fc(2〇:1 至3 ·· 1 hept-EA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化 合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.63。LC-MS-條件 02: tR=〇.89分鐘；[M+H]+=250.24。 q 5-(2_甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）-噻唑-2-曱醛： 在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，將2-溴-5-(2-甲基-[1，3]二氧 戊環-2-基）-噻唑（5.00 g，20.00 mmol)於無水 Et2O(40 mL) 中之溶液添加至《-BuLi(8.40 mL於己烧中之2.5 Μ溶液， 21·00 mmol)中。隨後在_78°C下攪拌反應混合物3〇分鐘， 接著逐滴添加DMF(2.5 mL，32.29 mmol)。在-6(TC下授拌 反應昆合物1小時。添加飽和NH4C1水溶液（100 mL)，繼而 添加1 N HC1水溶液（50 mL)。分離各層且用Et20(5x)萃取 148031.doc -185- 201100080 水層。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓 下移除溶劑’得到呈橙色油狀之標題化合物^ TLC: rf(l:l hept-EA)=0.50。LC-MS-條件 01: tR=0.78 分鐘；[M+H]+= 199.93 〇 [5-(2_甲基-[1，3]二氧戊環_2_基噻唑_2·基卜甲醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，將5-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻唑-2-曱醛（5.12 g’ 25.70 mm〇i)溶解於 MeOH(60 mL)中。在(TC 下逐份添加NaBH4( 1.26 g，31.89 mmol)，且在0°C下攪拌 反應混合物1小時。添加水，且用ΕΑ(3χ)萃取混合物。經 NajCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶 wl ’付到呈燈色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept- EA)=0_31。LC-MS-條件 〇2: tR=0_64 分鐘；[M+H]+= 202.52 ° (5-(2-甲基-[1，3】二氧戊環_2_基）噻唑_2_基）甲胺： 在〇°c下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0_45 mL，3.21 mmol)繼 而 DMAP(31 mg，0.25 mmol)及 Ms-Cl(0.25 mL，3.14 mmol)處理[5_(2-曱基-[i，3]二氧戊環_2基）噻唑_2_基]_甲 醇（500 mg ’ 2.48 mmol)於無水 CH2C12(15 mL)中之溶液。 在〇 c下攪拌1小時之後，用水（丨〇 mL)使反應淬滅。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈棕 色油狀之粗曱烷磺酸（5-(2-曱基_[ι，3]二氧戊環_2_基）_噻唑_ 2-基）曱酯。將此物質溶解於無水dMF(1〇 mL)中，且在 148031.doc -186· 201100080 80°C下用NaN3(175 mg，2.66 mmol)處理直至反應完成。隨 後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離各 層且經MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈 黃色油狀之粗2-(疊氮基曱基）-5-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噻唑。LC-MS-條件 02: tR=0.86 分鐘；[M+H]+= 227.47 ° 向粗疊氮化物（565 mg，2.50 mmol)於THF( 12 mL)中之 溶液中添加聚合物負載型Ph3P(2.0當量）及水（4 mL)。在 〇 60°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻至室溫，過濾 且分配於EA與飽和NaHC03水溶液之間。分離各層且用EA 萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在 減壓下濃縮，藉由FC(CH2Cl2-MeOH 1:0至9:1)純化之後得 到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS-條件01: tR=0.38分 鐘；[M+H]+=200.96。 (4-溴噻唑-2-基）甲胺： π 在〇°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 Ο 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.67 mL，4.74 mmol)繼 而 DMAP(44 mg，0.36 mmol)及 Ms-Cl(0.36 mL，4.65 mmol)處理（4-漠-n塞。坐-2-基）-甲醇（695 mg，3.58 mmol)於 無水CH2C12(10 mL)中之溶液。在0°C下攪拌1小時之後，用 水（1 0 mL)使反應淬滅。經MgS〇4乾燥有機層，過遽且在減 壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之粗甲烷磺酸（4-溴噻 α坐-2-基）曱西旨。將粗物質溶解於無水DMF(6 mL)中且在 80°C下用NaN3(25 7 mg，3.91 mmol)處理直至反應完成。隨 148031.doc -187- 201100080 後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離各 層且經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈 黃色油狀之粗2-(疊氮基甲基）-4-溴噻唑。LC-MS-條件01: tR=〇.83 分鐘。 向粗疊氮化物於THF( 12 mL)中之溶液中添加聚合物負載 型Ph3P(5.16 mmol)及水（4 mL)。在60°C下攪拌反應混合物 直至反應完成，冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於E a與 飽和NaHC〇3水溶液之間，分離各層且用ea萃取水層。經 MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，〇 得到呈橙色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.24分 鐘；[M+H]+=192.85。 (_E)-2-甲基-3-苯基丙稀斑胺： 在〇 C下，於配備有磁性揽拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用氯曱酸乙酯（11 4 mL，117 mmol)處理 α_甲基肉桂酸（19 〇 g，116 mni〇1)&Et3N(17」 mL，122 mmol)於無水Thf(500 mL)中之溶液。在(rc下攪 拌反應混合物15分鐘，隨後添加於THF(15〇 mL)中之氨水〇 (250 mL)。在〇°C下劇烈攪拌反應混合物3〇分鐘且在室溫下 攪拌1小時30分鐘。隨後分離各層，用CH2Ci2(2x)萃取水 層，且在減壓下濃縮經合併之有機萃取物。使殘餘物分配 於水與CHaCh之間，分離各層且fflCH2C12(2x)萃取水層。 乾燥（MgS〇4)經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃 縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC_MS_條件〇ι: 分鐘；[Μ+Η]+=162·07。 148031.doc .188- 201100080 (£>2-(l-苯基丙_ι_稀_2·基）噁唾_4-甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性鼠圍（N2)下’用3-漠-2-側氧基-丙酸乙醋（35.6 mL，0.24 mol)處理⑹-2-甲基-3-苯基丙烯醯胺(^9.4 g，0.18 mol)及 NaHC03(68.7 g，0.82 mol)於 THF(500 mL·)中之懸浮液，且 在回流下加熱反應混合物20小時。再添加3-溴-2-側氧基_ 丙酸乙酯（10.0 mL，0.68 mol)，且在回流下攪拌反應混合 物10小時。隨後經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下蒸發 溶劑。將殘餘物溶解於THFPOO mL)中且在〇。〇下用三氟乙 酸針（78.0 mL，0_55 mol)逐滴處理。隨後在室溫下授拌反 應混合物隔夜。添加飽和NasCO3水溶液，且用EA(4x)萃取 混合物，經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由 FC(0:1->1:9 EA-Hept)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標 題化合物。TLC: rf(l:9 EA-Hept)=0.13。LC-MS-條件 〇1: tR=1.02分鐘；[Μ+Η]+=257·97。 2-乙醯基-噁唑-4-甲睃乙酯： 〇 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氣圍（Ν2)下，將 NaI04(23 g，108 mmol)於水（150 mL)中 之溶液緩慢添加至已劇烈攪拌的矽膠（11〇 g)於丙酮（5〇〇 mL)中之懸浮液中。隨後在減壓下濃縮混合物，且使塊狀 固體於中形成疲液，且在減壓下蒸發溶劑。添加 CH2C12(500 mL)，且在室溫下用（五)_2_〇_苯基丙小烯_2_ 基）噁唑-4-曱酸乙酯（8.3 g，32 mm〇1)及水合RuCl3(11 g， 2 mmol)處理反應混合物。在室溫下於黑暗中攪拌反應混 148031.doc •189- 201100080 合物60分鐘，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(1:〇至1:5石油 醚-Ε^Ο)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合 物。TLC: rf(l:l EA-Hept)=0.52。LC-MS-條件 01: tR=0.70 分鐘；[M+H]+=183.99。 2-(2-曱基-[1，3】二氧戊環_2·基）-嚼嗤_4_甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（n2)下，用原甲酸三曱酯（1〇 5 mL，96 〇 mm〇1)繼 而LiBF4(0.73 g，8_0 mm〇i)處理2_乙醯基-噁唑_4_甲酸乙酯 (7.0 g，38.0 mmol)於乙二醇（42.7 mL)中之溶液。在 95 °C下 加熱反應混合物直至反應完成。添加0 5 M Na2c〇3水溶 液’且用EtsO萃取混合物。用〇5 M Na2c〇3水溶液（2χ)洗 務有機層’經NajO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得 到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件01: tR=0_76分 鐘；[Μ+Η]+=227·99。 (2-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）噁嗤-4-基）甲醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）_噁唑_4_ 曱酸乙酯（5.05 g，22.2 mmol)於無水THF(80 mL)中之冰冷 溶液中添加UAIH4之冰冷溶液（i.o μ，於THF中，24.7 mL，24.7 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物直至反應完 成。在0°C下小心地添加水（2.0 mL)，繼而添加1 μ NaOH 水溶液（2.0 mL)及水（2·0 mL)。在室溫下攪拌所得懸浮液i 小時’過濾（+EA)且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀 之標題化合物。TLC: rf(EA)=0.18。LC-MS-條件 〇5c. 148031.doc -190- 201100080 tR=0_22分鐘.；[Μ+Η]+=186·30。 (2-(2-甲基-[1,3】二氧戊環-2-基）噁唑-4-基）甲胺： 在〇°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（>12)下，用£13：^(0.24 1111^，1.68 111111〇1)繼 而 DMAP(16 mg，0.13 mmol)及 Ms-Cl(0.13 mL，1 ·65 mmol)處理（2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）噁唑-4-基）甲醇 (235 mg，1.27 mmol)於無水 CH2Cl2(l〇 mL)中之溶液。在 〇°C下攪拌1小時之後，用水（10 mL)使反應淬滅。經MgS〇4 f) 乾燥有機層’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀 之粗甲烷磺酸（2-(2-曱基-[1,3]二氧戊環-2-基）噁唑-4-基）曱 酯。將粗物質溶解於無水DMF(6 mL)中且在80。(：下用 NaN3(93 mg，1.41 mmol)處理直至反應完成。隨後冷卻反 應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離各層且經 MgS〇4乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油 狀之粗4-(疊氮基曱基）-2-(2-曱基_1，3_二氧戊環_2_基）噁 ◎ 唑。向粗疊氮化物於THF(0 mL)中之溶液中添加聚合物負 載型Ph3P(1.2當量）及水（2 mL)。在60。(：下攪拌反應混合物 直至反應完成，冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於EA與 飽和NaHC〇3水溶液之間且分離各層。在減壓下濃縮水 層，於EtOH中濕磨殘餘物且濾出固體。經Na2S〇4乾燥濾 液，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 〇1: tR=〇.31 分鐘；[m+h]+=185.01。 (2-溴-噻唑-5-基）甲胺： 在〇 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 148031.doc -191 - 201100080 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.60 mL，4.23 mmol)繼 而 DMAP(39 mg，0.32 mmol)及 Ms-Cl(0.33 mL，4.15 mmol)處理（2-溴-噻唑-5-基）-曱醇（621 mg，3.20 mmol)於 無水CH2C12(10 mL)中之溶液。在〇°c下攪拌1小時之後，用 水（10 mL)使反應淬滅。經MgS04乾燥有機層，過濾且在減 壓下移除溶劑’得到呈無色油狀之粗曱烷磺酸（2-溴噻 唑-5-基）甲酯。將粗物質溶解於無水DMF( 15 mL)中且在 80°C下用NaNs(223 mg，3.40 mmol)處理直至反應完成。隨 後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水之間。分離各 ( 層且用水（2χ)洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且在減壓 下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-(疊氮基甲基）-2-溴嗟。坐。 向粗疊氮化物於THF(12 mL)中之溶液中添加聚合物負載型 Ph3P(1.2當量）及水（4 mL)。在55°C下攪拌反應混合物直至 反應完成’冷卻至室溫且過渡。使渡液分配於E A與1 N NaOH水溶液/飽和NaHCCh水溶液之間且分離各層。用EA 萃取水層，且經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物，過滤且 在減壓下濃縮’得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 01: tR=0.16 分鐘；[M+CH3CN+H]+=233.91。 (五)_2_苯乙烯基-噁唑-4-甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，用3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯（13.04 mL， 88.33 mmol)處理 3-苯基-丙烯醯胺（10.31 g，67.95 mmol)及 NaHC03(28.47 g，339.73 mmol)於 THF(260 mL)中之懸浮 液’且在回流下加熱反應混合物1 5小時。再添加3_漠_2_側 148031.doc -192· 201100080 氧基-丙酸乙酯（13.04 mL，88.33 mmol)，且在回流下檀摔 反應混合物15小時。隨後經矽藻土過濾反應混合物且在減 壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF(30 mL)中且在〇。〇下 用二氟乙酸if (30.0 mL ’ 215.83 mmol)逐滴處理。隨後在 室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和Na2C〇3水溶液，且 用EA(3xl50 mL)萃取混合物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減 壓下移除溶劑。藉由FC(1:9 EA-Hept)純化殘餘物，得到呈 黃色固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:9 EA-Hept卜0,1。 LC-MS-條件 〇2:tR=l.〇l 分鐘；[m+H]+=244.48。 2-甲酿基-噁嗤-4-甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 I"生氣圍（N2)下’將 NaI04(3.21 g ’ 15 ·00 mmol)於水（26.0 mL)中之溶液緩慢添加至已劇烈攪拌的矽膠（15〇 g)於丙酮 (60_0 mL)中之懸浮液中。隨後在減壓下濃縮混合物，且使 塊狀固體於CHaCh中形成漿液，且在減壓下蒸發溶劑。添 ◎ 加CH2C12(40_0 mL)，且在室溫下用（五)苯乙烯基_噁唑_ 4-曱酸乙酯（1.22 g，5.00 mmol)及水合RUC13(82 mg，0.15 mmol)處理反應混合物。在室溫下於黑暗中授摔反應混合 物30分鐘，過濾且在減壓下濃縮。藉由^以^至^ ΕΑ_ Hept)純化殘餘物’得到呈黃色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(3:2 EA-Hept)=0.21。LC-MS-條件 〇2: tR=0.51 分 鐘；[M+H20+H]+= 188.50。 2-羥基甲基-噁唑-4-甲酸乙醋： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 148031.doc •193· 201100080 f生氛圍（Ns)下，將2-甲醯基·噁唑_4_曱酸乙酯（272 ， 1.61 mmol)溶解於Et〇H(5〇 mL)中。在〇它下逐份添加 NaBH4(112 mg ’ 2.84 mmol)，且在代下授摔反應混合物i 小時。添加飽和nkci水溶液，且用EA(5xl0 mL)萃取混 合物。經NasSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓 下移除洛劑，得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(EA)-0.50。LC-MS-條件 〇2: tR=〇.58 分鐘；[M+H]+= 172.03 ° 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）噁唑_4甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ns)下，將2-羥基曱基-噁唑_4_曱酸乙酯（275 mg， 1.61 mmol)溶解於無水mL)中。在室溫下添加 第二丁基二曱基矽烷基氯（51〇 mg，3 Μ mm〇l)，繼而添加 咪唑（221 mg，3.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分 鐘。添加水，分離各層，且經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且 在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:20至1:9 EA-Hept)純化殘餘 物’得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(9:l hept_ EA)=0.15。LC-MS-條件 〇2: tR=l.l〇 分鐘；[m+H]+= 286.38 ° 2-(第二丁基-一甲基-發燒氧基甲基）嚼唾甲搭： 在-78 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用〇iBAL(1.85 mL於甲苯中 之1 Μ溶液，1.85 mmol)處理2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基甲基）-嗯唾-4·甲酸乙酯（283 mg，0.99 mmol)於 148031.doc -194- 201100080 CHsCbp.O mL)中之溶液，且在_78t：下攪拌反應混合物1 小時。添加MeOH(70 μι)及Η20(100 μ!〇，且使反應混合物 升溫至室溫。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑，得到 呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.61。 LC-MS-條件 〇2:tR=l.〇3分鐘；[Μ+Η2〇+Η]+=260·50。 1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基甲基噁唑_4_基】_乙醇： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 〇 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用三甲基鋁（2.50 mL於甲苯中 之2 Μ溶液’ 5.〇〇 mm〇i)處理2_(第三丁基_二甲基石夕烷氧 基甲基）-噁唑-4-曱醛（223 mg，0.92 mmol)於 CH2C12(8.0 mL)中之溶液。隨後在〇〇c下攪拌反應混合物45分鐘。隨後 添加飽和NhCl水溶液，且用CH2Cl2萃取水層兩次且用ea 萃取兩次。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在 減壓下移除溶劑’得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.32。LC-MS-條件 02: tR=0.97 min， q [Μ+Η]+=258·30。 1-【2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基甲基）噁唑_4基]乙酮： 在至下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（n2)下，用Mn〇2(362 mg，3 75 mm〇1)處 理1 [2 (弟—丁基_二甲基_石夕院氧基甲基惡嗤基]-乙醇 (193 mg ’ 0.75 mm〇l)於 AcCN(5.〇 mL)中之溶液。在室溫下 攪拌反應混合物16小時，隨後經由矽藻土過濾。在減壓下 移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:l heptEA)-0.69。LC-MS-條件 02: tR=l.〇4分鐘，[m+H]+= 148031.doc -195- 201100080 255.84 ° 2-{[(第三丁基二甲基矽烷基）氧基】甲基}-4-(2-甲基-[1,3]二 氧戊環-2-基）噁唑： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下’用原甲酸三甲酯p.35 mL，30.51 mmol)繼 而 LiBF4(0_29 g ’ 2.99 mmol)處理卜[2-(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基甲基）-噁唑_4_基]-乙酮（3.82 g，14.96 mmol)於乙 二醇（16 mL)中之溶液。在95°C下加熱反應混合物直至反應 完成。添加0.5 M Na2C03水溶液，且用Et20萃取混合物。Ο 用0.5 M NaaCO3水溶液（2χ)洗滌有機層，經Na2S〇4乾燥， 過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 01: tR=l.〇3 分鐘；[m+H]+=300.08。 (4-(2-甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）_噁唑_2_基）_曱醇： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’用TBAF(15.2 mL於THF中之1 Μ溶液，15.20 mmol)處理2-{[(第三丁基二甲基矽烷基）氧 基]甲基}-4-(2-曱基-[1,3]二氧戊環_2_基）噁唑（3.50 g， ◎ 11.69 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液。在〇〇C下攪拌反 應混合物1小時。添加飽和NH4C1水溶液，分離各層且用 EA萃取水層。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物，過渡 且在減壓下濃縮。藉由fC(2:3至1:〇 EA-Hept)純化殘餘 物’得到呈淺黃色油狀之標題化合物。tLc: rf(EA)=〇.20。LC-MS-條件 01: tR=〇.45 分鐘，[M+H] + = 186.00 ° 148031.doc •196- 201100080 (4-(2-甲基-【1，3】二氧戊環-2-基）-噁唑_2_基）甲胺： 在〇 C下’於配備有磁性擾拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（n2)下，用Et3N(0.23 mL，i.64 mm〇1). 而 DMAP(15 mg，0.12 mmol)及 Ms-Cl(0.13 mL，1.61 mmol)處理（4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-噁唑-2-基）-甲 醇（230 mg，1.24 mmol)於無水 CH2C12(10 mL)中之溶液。 在〇°C下攪拌1小時之後，用水（10 mL)使反應淬滅。經 MgS〇4乾燥有機層’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈益 色油狀之粗甲烷磺酸（4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環_2_基）噁 吐-2-基）甲酯。將粗物質溶解於無水dmf(6 mL)中且在 80°C下用NaN3(93 mg，1.41 mmol)處理直至反應完成。隨 後冷卻反應混合物至室溫且分配於E A與水之間。分離各 層且經MgSCU乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮，得到呈 無色油狀之粗2-(疊氮基甲基）-4-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基）"惡咬。向粗疊氮化物於THF(9 mL)中之溶液中添加聚合 q 物負載型1^31^1.4當量）及水（3 mL)。在55 °C下攪拌反應混 合物直至反應完成’冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於 EA與飽和NaHC03水溶液之間且分離各層。在減壓下濃縮 水層’於EtOH中濕磨殘餘物且濾出固體。經Na2S〇4乾燥 濾液’過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 01: tR=0.22分鐘；[Μ+Η]+=185·00。 4-氣甲基-噻唑-2-甲酸乙酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下’用1，3-二氯丙酮（8.41 g，62_95 mmol)處理 148031.doc -197· 201100080 胺基-硫酮基-乙酸乙酯（7 29 g，54 74 mm〇1)於曱笨（58 mL)中之溶液。在回流下攪拌所得混合物2小時。添加 EA(60 mL)，且用飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌有機層， 經MgSCU乾燥’過濾且在減壓下移除溶劑。藉由fc(7〇:3〇 hept-EA)純化殘餘物’得到呈橙色油狀之標題化合物。 TLC: rf(4:l hept-EA) = 0,26。LC-MS-條件 02: tR=0.89 分 鐘；[Μ+Η]+=206·45。 (4-氣甲基-噻唑-2-基）-曱醇： 在-78 C下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，用DiBAL(124 mL於THF中之 1 Μ溶液，124 mmol)處理4·氯曱基-嘆唾_2_甲酸乙酯（8 5丄 g，41.38 mmol)於 THF(413 mL)中之溶液，且在 _78〇C 下攪 拌反應混合物1小時。隨後使混合物升溫至室溫且傾倒於 羅謝爾氏鹽（Rochelle's salt)溶液中。在擾拌1小時之後， 分離各層且用EA萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃 取物’經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(hept-EA)純化’得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA) = 0.29。LC-MS-條件 〇2: tR=0.59 分鐘； [M+H]+=164.08。 (4-氣甲基-噻唑-2-基）-甲醛： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’用Mn〇2(18.60 g，192.55 mmol)處理（4-氯甲基-0塞0坐-2-基）_甲醇（4 20 g，25.67 mmol)於CH3CN(257 mL)中之溶液。在室溫下授拌反應混 148031.doc •198· 201100080 «物直至反應完成，且隨後經由矽藻土過濾。在減壓下移 除/合劑，藉由FC(hept-EA 4:1)純化之後得到呈淺黃色油狀 之標題化合物。TLC: rf(4:l hept-EA)=0.37。LC-MS-條件 〇2:4=0.77分鐘，[]\^+1120+11]+=180.56。 氣甲基-噻唑-2-基）-乙醇： 在〇 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用三甲基鋁（62mL於庚烷中之1 Μ溶液，62.00 mmol)處理（4_氣曱基_噻唑_2_基）曱醛（2〇〇 g，12.3 7 mmol)於 CH2C12(124 mL)中之溶液。隨後在(^下 攪拌反應混合物45分鐘。隨後添加飽和NH4Ci水溶液N HC1水洛液，且用CHfl2萃取水層兩次。經MgS〇4乾燥經 合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃 色油狀之標題化合物。LC_MS_條件〇上tR=〇66分鐘， [M+H]+=178.54。 1-(4-氣甲基-嗟嗅-2-基）-乙酮： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’用Μη〇2(5.94 g，61.52 處理1-(4-氯甲基-噻唑_2_基）_乙醇（2 19 g，12 31 mm〇i)於 CH3CN(122 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物直至 反應完成，且隨後經由矽藻土過濾。在減壓下移除溶劑， 得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.84分 鐘。 (2-乙酿基-嘆峻-4-基）·甲胺： 在65°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 148031.doc -199- 201100080 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用NaN3(1 2〇 g，a w mm〇1)處 理1-(4-氣曱基-噻唑-2-基）-乙酮（1·〇8 g，6 13 mm〇1)於無水 DMF(21 mL)中之溶液直至反應完成。隨後冷卻反應混合 物至室溫且分配於EA與水之間。分離各層且經MgS〇4乾燥 有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗丨^‘ (疊氮基曱基）-噻唑-2-基）-乙酮。向粗疊氮化物（2〇〇 mg， 1.10 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加聚合物負載型 Ph3P(2.0當量）及水（2 mL)。在60。(：下攪拌反應混合物直至 反應完成，冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於E A與飽和 NaHC〇3水溶液之間且分離各層。經MgS〇4乾燥有機層， 過濾且在減壓下濃縮，藉由FC(CH2Cl2_Me〇H_Et3N)純化之 後得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS-條件01: tR=0.26 分鐘；[Μ+Η]+=157·04。 2- (3-溴-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧戊環： 於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，用原甲酸三曱酯（2.3 mL，21〇2 mmol)繼 而 LiBF4(204 mg，2.13 mmol)處理 3-溴 _苯乙酮（2.11 g， 10.60 mmol)於乙二醇（12 mL)中之溶液。在95°C下加熱反 應混合物1 8小時。添加飽和Na2C〇3水溶液，且用乙醚萃取 混合物兩次’且經NadO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾 且在減壓下移除溶劑。藉由FC(2〇:i hept-EA)純化殘餘 物’得到呈淺黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(9:1 hept-EA)=0.41。LC-MS-條件 02: tR=1.01 分鐘。 3- (2-甲基-[1，3】二氧戊環-2-基）-苯甲醛： 148031.doc -200- 201100080 在-78°C下，於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，向2-(3-溴-苯基）-2-甲基-[1，3] 二氧戊環（2·37 g，9.74 mmol)於THF(20.0 mL)中之溶液中 逐滴添加n-BuLi(4 mL於己烷中之2.5 Μ溶液，lo.oo mmol)。隨後在-78°C下攪拌反應混合物3 0分鐘，接著逐滴 添加DMF(1.0 mL ’ 12.92 mmol)。經1小時使反應混合物升 溫至室溫。添加飽和ΝΗβΙ水溶液，且用EhO萃取混合物 三次。經NaS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓 〇 下移除溶劑’得到呈淺黃色油狀之粗標題化合物。 LC-MS-條件 02: tR=0.87分鐘。 [3-(2-甲基-[1，3】二氧戊環_2-基）-苯基]_甲醇： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N〇下，向3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）_苯曱醛 (1.84 g，9.59 mmol)於MeOH(20 mL)中之冰冷溶液中添加 NaBH4(456 mg，12.05 mmol，分四份）。隨後在〇它下擾掉 Q 反應混合物1小時。添加水，且用EA萃取混合物兩次。用 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Ν&2；5〇4乾燥，過渡且在 減壓下移除溶劑，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。TLc. rf(4:l hept-EA)=0.12。LC-MS-條件 02: tR=0.74 分鐘。 (3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環_2_基）_苯基）甲胺： 在0 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（A)下，用Et3N(16〇 mL，1138 繼而 DMAP(109 mg，0.88 mmol)及 Ms-Cl(0.80 mL，10 13 mmol)處理[3-(2-甲基-Π，3]二氧戊環-2_基）、苯基]曱醇 148031.doc -201 - 201100080 (1.68 g，8.65 mmol)於無水 CH2C12(20 mL)中之溶液。在 0°C下攪拌0.5小時之後’用水（10 mL)使反應淬滅。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由 FC(hept-EA 9:1至0:1)純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之 純曱烷磺酸（3-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）-苯基）甲酉旨。將 此物質之一部分（300 mg，1.10 mmol)溶解於無水dmf(5 mL)中，且在 80°C 下用 NaN3(220 mg，3.35 mmol)處理直至 反應完成。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA與水 之間。分離各層且經MgSCU乾燥有機層，過濾且在減壓下 濃縮’得到呈育色油狀之粗3-(疊氮基曱基）_(2_甲基_[ι 3] 二氧戊壤_2_基）-苯。LC-MS-條件02: tR=0.99分鐘。 在室溫下’在Pd/C( 10%)存在下，使粗疊氮化物（194 mg，0.88 mmol)於MeOH(5 mL)中之混合物氫化直至反應 完成。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固 體狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=〇.59分鐘； [M+H]+=194.64。 (4-溴-2,6-二氟苯基）-甲胺： 在〇°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.81 mL，5.79 mmol)繼 而 DMAP(55 mg，0.45 mmol)及 Ms-Cl(0.37 mL，4.71 mmol)處理4-漠-2,6-二氣苯甲醇（1.00 g，4 48 mm〇i)於無水 CH2C12(20 mL)中之溶液。在〇°C下擾拌〇·5小時且在室溫下 攪拌1小時之後，用水（10 mL)使反應淬滅。經MgS04乾燥 有機層’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗 148031.doc -202- 201100080 甲烷磺酸（4-溴-2,6-二氟苯基）曱酯。將此物質溶解於無水 DMF(6 mL)中且在 80°C 下用 NaN3(93 mg，1.41 mmol)處理 直至反應完成。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於EA 與水之間。分離各層且經MgS04乾燥有機層，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(疊氮基甲基）-4-溴-2,6-二氟苯。LC-MS-條件 01: tR=1.00分鐘。 向粗疊氮化物（330 mg，1.33 mmol)於THF(12 mL)中之 混合物中添加聚合物負載型Ph3P(2.0當量）及水（2 mL)。在 5 5°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻至室溫且過 濾。使濾、液分配於EA與飽和NaHC03水溶液之間且分離各 層。用EA萃取水層，且經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合 物。LC-MS-條件 02: tR=0.54 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 263.45 ° 4 -漠-3 -氟苯甲基胺： 在0°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（]^2)下，用£13>'1(0.16 1111^，1.14 111111〇1)及 氯甲酸乙醋（0.11 mL，1 · 14 mmol)處理4-漠-3 -氟苯曱酸 (25 0 mg，1.14 mmol)於無水 THF(5 mL)中之溶液。在 0°C 下 攪拌反應混合物1 5分鐘，隨後添加氨水（3 mL)。在0°C下劇 烈攪拌反應混合物30分鐘，且在室溫下攪拌2小時，且隨 後在減壓下濃縮。使殘餘物分配於水與CH2C12之間，分離 各層且用CH2C12(2x)萃取水層。乾燥（MgS04)經合併之有 機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(EA-MeOH 1:0 148031.doc -203 - 201100080 至10:1)純化粗殘餘物，且得到呈淺白色固體狀之相應曱醯 胺。TLC: rf(9:l EA-Me〇H)=〇.4〇。LC-MS-條件 01: tR=0.73 分鐘；[M+H]+=217.83。 將此物質之一部分（150 mg，0.69 mmol)溶解於無水THF (5 mL)中’且在0 C下用BH3_Me2S錯合物（1.0 Μ，於THF 中，1.6 mL，1.60 mmol)處理。隨後使反應混合物升溫至 5 0 C ’且在此溫度下攪拌直至反應完成。冷卻混合物至 0°C，且添加水繼而添加EA。分離各層且用ea(3 X)萃取水 層。用鹽水洗務經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS-條件 07:tR=0.33 分鐘；[m+CH3CN+H]+=245.12。 1，4_ 二溴-2,3-二氟苯： 在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，向二異丙基胺基鋰（1125 mmol)於無水THF(8 mL)中之溶液中添加13_二氟苯（6〇〇 mg’ 5.26 mmol)及 Me3SiCl(1.48 mL，11.57 mmol)之混合 物。在-78 C下撥拌75分鐘之後’藉由添加1 μ H2S04水溶 液使反應淬滅。使混合物升溫至室溫，用TBME稀釋且用 固體NaCl飽和。分離各層且用TBME萃取水層。經MgS〇4 乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑，得 到呈白色固體狀之粗（2,3-二氟-1，4-伸苯基）_雙（三甲基石夕 炫）。在0C下’用 >臭（1.06 mL ’ 20.58 mmol)處理此物質 (1_33 g ’ 5.15 mmol)。隨後使反應混合物升溫至58。〇，且 在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後冷卻反應混合物至 148031.doc -204- 201100080 0°C且小心地添加冰冷之飽和NaHC03溶液。隨後用 ΤΒΜΕ(2χ)萃取混合物，且經MgS04乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下濃縮，蒸餾（〇.〇5毫巴，90°C)之後 得到呈無色油狀之1，4-二溴_2,3-二氟苯。LC-MS-條件07: tR=0.93 分鐘。 4-溴-2,3-二氟苯甲醇： 在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（NO下，將ι，4-二溴_2,3-二氟苯（490 mg，1.80 mmol)於無水Et2〇(6 mL)中之溶液添加至 «-BuLi(0.72 mL於己烷中之 2·5 Μ溶液，1.80 mmol)中。 在-78°C下攪拌反應混合物2小時，隨後添加固體c〇2。 在-78°C下攪拌反應混合物1 〇分鐘，且隨後升溫至室溫。 隨後用EA稀釋混合物，且添加1 n HC1水溶液。分離各 層’且經Mg S 〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑， 付到呈淺貫色固體狀之粗叛酸。將粗物質（360 mg，1.52 mmol)溶解於無水THF(7 mL)中，且在〇〇c下用 合物（1_0 Μ ’於THF中，3.0 mL，3.00 mmol)處理。隨後使 反應混合物升溫至50°C，且在此溫度下攪拌直至反應完 成。冷郃混合物至〇 c，且添加水繼而添加EA。分離各層 且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物， 經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept_EA 9:1至2:1)純化粗殘餘物’得到呈無色油狀之標題化合物。 TLC: rf(l:l EA_hept)=〇.5〇 〇 4-溴-2,3-二氟苯甲基胺： 148031.doc -205- 201100080 在〇 c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.14 mL，1.01 mm〇1)繼 而 DMAP(10 mg，0.08 mmol)及 Ms-C1(〇.〇6 mL，0.82 mmol)處理‘溴-2,3-二氟苯 f 醇（175 mg，〇·7〇 mm〇1)於無 水CH2C12(2 mL)中之溶液。在〇°c下攪拌〇5小時且在室溫 下攪拌1小時之後，用水（2 mL)使反應淬滅。經河§3〇4乾燥 有機層’過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗 甲烷確酸（4-溴-2,3-二氟苯基）曱酯。將此物質溶解於無水 DMF(3 mL)中且在 80。(：下用 NaN3(46 mg，0.71 mm〇I)處理 直至反應元成。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於ea 與水之間。分離各層且經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減 壓下濃縮’得到呈無色油狀之粗1 _(疊氮基曱基>4_溴_2,3_ 一乱苯。LC-MS-條件 07: tR=0.89分鐘。 向粗疊氮化物（164 mg’ 0.60 mmol)於THF(3 mL)中之混 合物中添加聚合物負載型Ph3P(2.0當量）及水（1 mL)。在 5 5 C下授拌反應混合物直至反應完成，冷卻至室溫且過 滤'。使濾液分配於EA與飽和NaHC03水溶液之間且分離各 層。用EA萃取水層，且經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 07: tR=0.42 分鐘；[m+CH3CN+H]+= 263.15 ° 4·溴-3,5-二氟苯甲醇： 在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（N2)下，將4-溴-3,5-二氟碘苯（790 148031.doc •206- 201100080 mg ’ 2.48 mmol)於無水Et20(12 mL)中之溶液添加至 «-BuLi(0.98 mL於己烷中之 2.5 M溶液，2.45 mmol)中。 在-78 C下授拌反應混合物2小時，隨後添加固體c〇2。 在-78°C下搜拌反應混合物10分鐘，且隨後升溫至室溫。 隨後用EA稀釋混合物，且添加1 n HC1水溶液。分離各 層，且經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑， 得到呈淺黃色固體狀之粗羧酸。將粗物質（270 mg , 1.14 mmol)溶解於無水THF(6 mL)中，且在〇°C下用BH3.Me2S錯 合物（1.0 Μ，於THF中，2.3 mL，2·30 mmol)處理。隨後使 反應混合物升溫至50°C ’且在此溫度下攪拌直至反應完 成。冷卻混合物至0°C，且添加水繼而添加EA。分離各層 且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物， 經MgS〇4乾燥’過慮且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 9:1至2:1)純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合 物。TLC: rf(l:l EA-hept)=0.53。 4-溴-3,5-二氟苯甲基胺： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用Et3N(0.081 mL，0.58 mmol) 繼而 DMAP(5 mg，0.045 mmol)及 Ms-Cl(0.037 mL，0.47 mmol)處理 4_ 溴-3,5-二 It 苯甲醇（100 mg，0·45 mmol)於無 水CH2C12(3 mL)中之溶液。在〇°C下攪拌0.5小時且在室溫 下攪拌0.5小時之後，用水（2 mL)使反應淬滅。經]^§804乾 燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之 粗甲烷磺酸（4-溴-3,5·二氟苯基）甲酯。將此物質溶解於無 148031.doc -207- 201100080 水 DMF(3 mL)中且在 80°C 下用 NaN3(29 mg，0.45 mmol)處 理直至反應完成。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於 EA與水之間。分離各層且經MgS〇4乾燥有機層，過濾、且在 減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(疊氮基甲基）-4-溴-3,5-二氟苯。LC-MS-條件 07: tR=0.90分鐘。 向粗疊氮化物（70 mg，0.28 mmol)於THF(4 mL)中之混 合物中添加聚合物負載型Ph3P(3.0當量）及水（1 mL)。在 5 5°C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻至室溫且過 濾。使濾液分配於EA與飽和NaHC03水溶液之間且分離各 層。用EA萃取水層，且經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 07: tR=0.37 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 263.15 ° 4-溴-2,5-二氟苯甲醇：
在-78°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底 燒瓶中且在惰性氛圍（N2)下，將1,4-二溴-2,5-二氟苯（600 mg，2.21 mmol)於無水Et20(8 mL)中之溶液添加至 «-BuLi(0.88 mL於己烧中之 2.5 Μ溶液，2.20 mmol)中。 在-7 8°C下攪拌反應混合物2小時，隨後添加固體C02。 在-78°C下攪拌反應混合物1 〇分鐘，且隨後升溫至室溫。 隨後用EA稀釋混合物，且添加1 N HC1水溶液。分離各 層，且經MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑， 得到呈淺黃色固體狀之粗羧酸。將粗物質（530 mg，2.24 mmol)溶解於無水THF(20 mL)中，且在0°C下用BH3.Me2S 148031.doc -208 - 201100080 錯合物（1·〇Μ’於THF中，4_5 mL，4.50 mmol)處理。隨後 使反應混合物升溫至5(TC，且在此溫度下攪拌直至反應完 成。冷卻混合物至〇 ，且添加水繼而添加e A。分離各層 且用EA(3 X)萃取水層。用鹽水洗務經合併之有機萃取物， 經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA 3:1至1:1)純化粗殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合 物。TLC: rf(l:l EA_hept)=0.53。 4-溴-2,5-二氟苯甲基胺： 在〇°C下’於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，用Et3N(0.13 mL，0.93 mmol)繼 而 DMAP(9 mg，0.07 mmol)及 Ms_Cl(0.06 mL，0.75 mmol) 處理4-溴-2,5-二氟苯曱醇（160 mg，0.72 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液。在〇°c下攪拌0.5小時且在室溫下 攪拌1小時之後，用水（3 mL)使反應淬滅。經MgS04乾燥有 機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗曱 烷磺酸（4-溴-2,5-二氟苯基）甲酯。將此物質溶解於無水 DMF(3 mL)中且在 80。(：下用 NaN3(51 mg, 〇·78 mmol)處理 直至反應完成。隨後冷卻反應混合物至室溫且分配於ea 與水之間。分離各層且經MgSCU乾燥有機層，過濾且在減 壓下濃縮’得到呈黃色油狀之粗1 _(疊氮基曱基）_4_溴_2,5_ 二氟苯。LC-MS-條件 07: tR=0.89分鐘。 向粗疊氮化物（110 mg，0.44 mmol)於THF(3 mL)中之混 合物中添加聚合物負載型Ρ1^Ρ(3.0當量）及水（1·5 mL)。在 5 5 C下攪拌反應混合物直至反應完成，冷卻至室溫且過 I48031.doc -209- 201100080 濾。使濾液分配於EA與飽和NaHC03水溶液之間且分離各 層。用EA萃取水層，且經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 07: tR=0.40 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 263.14 ° 5 -胺基-2-漠-3 -氣β比咬： 在0°C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，用7V-溴-丁二醯亞胺（1.43 g， 8.03 mmol)處理 3-胺基定（900 mg，8.03 mmol)於無 水DMF( 13 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物直至 反應完成。隨後使該混合物分配於Et20與水之間。分離各 層，且用水、飽和NaHC03水溶液及鹽水依次洗滌有機 層，經MgS〇4乾燥，過渡且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 9:1至1:1)純化粗殘餘物，且得到呈橙色固體狀之標題 化合物。LC-MS-條件 07: tR=0.52 分鐘；[M+H]+=191.30。 4-(氮雜環丁烷-1-基）丁-1-胺：
在o°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向三亞甲基亞胺（300 mg，5.25 mmol)及 DBU(0.79 mL，5.23 mmol)於無水Et20(4 mL)中之 溶液中添加4-漠丁腈（0.54 mL，5.27 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物直至反應完成。過濾混合物且在減壓下濃 縮。將粗腈再溶解於無水THF(4 mL)中，且在0°C下用 LiALH4(230 mg，6.06 mmol)處理。使反應混合物升溫至 室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後添加1 N 148031.doc -210- 201100080
NaOH水溶液（2 mL),分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用 鹽水洗蘇經合併之有機萃取物，經Na2SQ4乾燥，過滤且在 減壓下移除;谷劑，4到呈淺黃色油狀之粗(氮雜環丁 烧 1 基）丁 1-月女。GC-MS-條件 01: tR=1.35分鐘；[m+H]+= 129.00 ° 2-(2-(吡咯啶·1·基）乙氧基）乙胺鹽酸鹽： 在0C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ν2)下，向2_(2_胺基乙氧基）乙醇（536 mg ’ 5.00 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水 溶液（2.6 mL，5.20 mm〇l)。在(TC下攪拌反應混合物1〇分 鐘’且隨後逐滴添加二碳酸二第三丁酯（丨丨6 g，5 2〇 mmol)於THF(3 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室 溫’且在此溫度下攪拌直至反應完成。用（：^[2(：12稀釋混合 物’過濾且分離各層。經NkSO4乾燥有機層，過濾且在減 壓下移除溶劑。將粗醇再溶解於無水CH2C12(20 mL)中且 用聚本乙稀上之三苯基膦（5 ·63 mmol)及σ米唾（190 mg， 2.76 mmol)處理。向冷卻至〇°c之此混合物中添加峨（8〇8 mg，3· 15 mmol)。使反應混合物升温至室溫，且在此溫度 下攪拌直至反應完成。隨後過濾混合物，在減壓下移除 CH2C12 〇將殘餘物再溶解於EA中，用1〇〇/0 Na2S03水溶液 及鹽水依次洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將粗碘化物再溶解於CH3CN(15 mL)中且用吡咯咬（0.17 mL ’ 1.99 mmol)及Κ2〇03(465 mg，3.36 mmol)處理。在室 溫下攪拌反應混合物直至反應完成，過濾且在減壓下濃 148031.doc -211 - 201100080 縮。藉由FC(hept-EA-丙酮，1:〇:〇_>0:〇:1)純化胺，且隨後 藉由用HC1(4.0 Μ，於二噁烷中，1〇當量）於無水cH2Cl2(3 mL)中處理來移除Boc基團。於熱ea/丙酮/MeOH中濕磨之 後，得到呈米色固體狀之標題化合物^ LC-MS-條件〇 1: tR=0.13 分鐘；[Μ+Η]+=159·11。 (3/?，6$)-6-(0比洛咬-1-基甲基）四氫-2孖-旅喃-3-胺鹽酸鹽： 於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（3i?，6S)-6-羥基曱基-四氫-2//-哌喃_3_基 胺基甲酸第三 丁酉旨（328 mg，1.40 mmol，H· S. Overkleeft ^ 等人，Ewr. Og. C/jem. 2003, 2418)、聚苯乙烯上之三苯 基膦（6.16 mmol)及咪唑（203 mg，2·95 mmol)於無水 CH2C12(14 mL)中之冰冷溶液中添加碘（891 mg，3.48 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下撥掉直 至反應完成。隨後過濾混合物，在減壓下移除CH2C12。將 殘餘物再溶解於EA中，用10% Na2S03水溶液及鹽水依次 洗滌，經NazSO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。在藉由pc
Ci
純化之後，將碘化物再溶解於CH3CN( 1 5 mL)中且用吡咯 W 啶（1.13 mL，13·57 mmol)及 K2CO3(750 mg，5.43 mmol)處 理。在851：下攪拌反應混合物直至反應完成，過濾且在減 壓下濃縮。藉由FC(hept-EA-丙酮，1:0:0->0:0:1)純化胺， 且隨後藉由用HC1(4.0 M，於二噁烷中，9當量）於無水 CH2C12(2 mL)中處理來移除Boc基團。於熱EA/丙酮/MeOH 中濕磨之後，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件 〇i:tR=0.15 分鐘；[Μ+Η]+=185·06。 148031.doc -212- 201100080 1-(4-(4-胺基丁基）派嗪-1-基）乙酮： 在o°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向1-乙隨基σ底嗪（256 mg，2.00 mmol)及 DBU(0.3 0 mL，2.00 mmol)於無水 Et2〇(2 mL)中之 溶液中添加4-溴丁腈（0.21 mL，2.00 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物直至反應完成。過濾混合物且在減壓下濃 縮。在50°C下，在50巴下使用具有阮尼鎳筒（Raney Nickel cartridge)(30 mm)之 H-Cube®(l mL/min)氫化粗腈於 EtOH(10 mL)中之0.087 mol/L溶液直至反應完成。隨後在 減壓下濃縮溶液，得到呈無色油狀之粗1-(4-(4-胺基丁基） 哌嗪-1-基）乙酮。GC-MS-條件01: tR=2.94分鐘； [Μ+Η]+=200·40。 順-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷-甲醇： 在o°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向順-4-苯甲氧基羰基胺基環己 烧曱酸（417 mg，1.50 mmol)於THF( 1 5 mL)中之溶液中添 加 BH3_Me2S 錯合物（2.0 Μ，於 THF 中，1_5 mL，3.00 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時30分鐘。在0°C下再 添加 BH3.Me2S錯合物（2.0 Μ，於 THF 中，1.0 mL，2.00 mmol)，繼而添力口 NaBH4(12 mg，0.3 0 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。小心地 添加MeOH以使反應淬滅，在減壓下移除揮發物且使殘餘 物與 MeOH(2x)共蒸發。藉由 FC(hept-EA，1:0->3:2)純 化，得到呈無色油狀之純順-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷- 148031.doc -213 - 201100080 甲醇。TLC: rf(l:2 hept-EA)=0.45。LC-MS-條件 〇1: tR= 0.82分鐘；[M+H]+=264.07。 順-4-(吡咯啶-1-基甲基）環已胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’向順-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷-曱醇（267 mg ’ 1.01 mm〇l)、聚苯乙烯上之三苯基膦（3 2〇 mm〇i)及咪 唑（97 mg，1.42 mmol)於無水CH2C12(40 mL)中之冰冷溶液 中添加碘（416 mg，1_62 mmol)。使反應混合物升溫至室 溫’且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後過濾混合物， 用10%Na2S〇3水溶液及鹽水依次洗滌，經Na2S04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。將粗破化物再溶解於CH3CN( 15 mL) 中且用吡咯啶（0.32 mL，3.86 mmol)及 K2C03(533 mg， 3.86 mmol)處理。使反應混合物回流直至反應完成，過滤 且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，1:0->1:1)純化胺，且 隨後藉由在H2氛圍下，於EtOH(20 mL)中，用10% Pd/C(l 16 mg)處理來移除Cbz基團。得到呈白色固體狀之 標題化合物。LC-MS-條件04: tR=0.99分鐘；[M+H]+= 183.35 〇 反-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷-甲醇： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向反-4-笨曱氧基羰基胺基環己 烷甲酸（417 mg，1.50 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添 加 BH3.Me2S 錯合物（2.0 Μ，於 THF 中，1.5 mL，3.00 mmol)。在0°C下授拌反應混合物1小時30分鐘。在0°C下再 148031.doc -214- 201100080 添加 BH3.Me2S 錯合物（2.0 Μ，於 THF 中，1.0 mL，2.00 mmol)，繼而添力a NaBH4( 12 mg，0·3 0 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。小心地 添加MeOH以使反應淬滅，在減壓下移除揮發物且使殘餘 物與 MeOH(2x)共蒸發。藉由 FC(hept-EA，1:0->3:2)純 化，得到呈白色固體狀之純反-4-苯甲氧基羰基胺基環己 烷-甲醇。TLC: rf(l:2 hept-EA) = 0.35。LC-MS-條件 01: tR=0.82分鐘；[M+H]+=264.05。 反-4-(吡咯啶-1-基甲基）環己胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向反-4-苯曱氧基羰基胺基環己烷-曱醇（292 mg，1.11 mmol)、聚苯乙稀上之三苯基膦（3.52 mmol)及口米 唑（107 mg，1.55 mmol)於無水 CH2C12(40 mL)中之冰冷溶 液中添加蛾（455 mg，1.77 mmol)。使反應混合物升溫至室 溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後過濾混合物， 用10% Na2S03水溶液及鹽水依次洗滌，經Na2S04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。將粗碘化物再溶解於CH3CN(15 mL) 中且用0比咯咬（0.34 mL，4.09 mmol)及 K2C〇3(566 mg， 4.09 mmol)處理。使反應混合物回流直至反應完成，過濾 且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，1:0->1:1)純化胺，且 隨後藉由在H2氛圍下，於MeOH(10 mL)中，用10% Pd/C(147 mg)處理來移除Cbz基團。得到呈無色油狀之標 題化合物。LC-MS-條件 07d: tR=0.97 分鐘；[M+H]+= 183.37。 148031.doc -215 - 201100080 (jR)-4-(3-^"比洛唆-1-基）丁-1-胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下’向（及）_3_氟吼咯啶鹽酸鹽（4〇〇 mg ’ 3_09 mmol)及 4-演丁腈（0.32 mL，3.09 mmol)於無水 CH3CN(16 mL)中之溶液中添加 k2C03(2.35 g，16.99 mmol) ’繼而添加KI( 51 mg’ 0.31 mmol)。在室溫下搜摔 反應混合物15小時。過濾混合物且使濾液分配於水與 CH2C12之間。分離各層且用CH2Cl2(3x)萃取水層。經 MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。 將粗腈再溶解於無水THF(23 mL)中，且在〇。〇下用 LiALH4(214 mg，5.47 mmol)處理。使反應混合物升溫至 室溫’且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後添加1 N NaOH水溶液（7 mL)，分離各層且用ea(3x)萃取水層。用 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2S04乾燥，過渡且在 減壓下移除溶劑’得到呈無色油狀之粗敗吡洛 啶-1-基）丁-1-胺。GC-MS-條件 01: tR=1.71 分鐘；[m+H]+= 161.10。 (5)-4-(3-氟吡咯啶-1-基）丁 _ι_胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向（>s)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽（2〇〇 mg，i.54 mmol)及 4-溴丁腈（0.16 mL，154 咖〇1)於無水 CH3CN(8 mL)中之溶液中添加 K2Cq3(117 g，8 % _〇1)， 繼而添加KI(26 mg，0.15 mmol)。在室溫下授拌反應混合 物15小時。過濾混合物且使濾液分配於水與ch/l之間。 148031.doc -2J6. 201100080 分離各層且用CH2C12(3x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併 之有機萃取物’過渡且在減壓下濃縮。將粗腈再溶解於無 水 THF(10 mL)中，且在（TC 下用 LiALH4(92 mg，2.35 mmol)處理。使反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下攪 拌直至反應完成。隨後添加1 N NaOH水溶液（3 mL)，分離 各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經Na2S〇4乾無，過滤且在減壓下移除溶劑，得到呈黃 色油狀之粗（5)-4-(3-氟吡咯啶-1-基）丁 _丨_胺。GC_MS_條件 ◎ 01: tR=1.70分鐘；[M+H]+=161,10。 5-(吡咯啶-1·基）戊_1_胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下’使5-溴戊腈（0.21 mL，1.80 mmol)、〇比π各咬 (0.15 mL，1.81 mm〇l)、K2C〇3(498 mg，3 6〇 mm〇1)& KI(60 mg，0·36 mmol)於無水 CH3CN(15 mL)中之混合物回 流1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。在室溫下，在5〇 ◎ 巴下使用具有阮尼鎳筒（30 mm)之H-Cube®(l mL/min)氫化 粗腈（59 mg ’ 〇_39 mmol)於 EtOH(8 mL)中之 〇·〇5 mol/L 溶 液直至反應完成。隨後在減壓下濃縮溶液，得到呈無色油 狀之粗5-(吡咯啶-i_基）戊]_胺。LC_MS_條件〇1: ^=〇16分 鐘；[M+H]+=157.19。 —甲基"比洛咬-1-基）丁 胺： 在室溫下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向2,5_二甲基吡咯啶（25〇 mg， 2.34 mmol)及 4-溴丁腈（〇 24 g，2_34 mmol)於無水 148031.doc •217- 201100080 CH3CN(12 mL)中之溶液中添加 K2C03(1.78 g，12.89 mmol)，繼而添加KI(39 mg，0.23 mmol)。在室溫下授拌 反應混合物15小時。過濾混合物且使濾液分配於水與 CH2C12之間。分離各層且用CH2C12(3x)萃取水層。經 MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。 將粗腈再溶解於無水THF(19 mL)中，且在0°C下用 LiALH4(176 mg，4.50 mmol)處理。使反應混合物升溫至 室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後添加1 N NaOH水溶液（7 mL)，分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用 〇 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在 減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗4-(2,5-二甲基。比咯 啶-1-基）丁-1-胺。GC-MS-條件 01: tR=1.75 及 1.83 分鐘； [M+H]+=171.30。 (4-側氧基戊基）胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向4-(第三丁氧基羰基-胺基）丁 〇 酸（1.00 g，4.77 mmol)於無水CH3CN(24 mL)中之溶液中添 加tV,(9-二曱基-經基胺鹽酸鹽（475 mg，4.77 mmol)、 EDC-HC1(934 mg > 4.77 mmol)、HOBt(658 mg，4·77 mmol)及TV-曱基嗎4木（2.68 mL，23.86 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物直至反應完成。隨後在減壓下濃縮混合物。 將殘餘物再溶解於EA中，用水、10% KHS04水溶液、飽 和NaHC03水溶液及鹽水依次洗滌，經MgS04乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於無水THF(20 mL)中，且 148031.doc -218- 201100080 在 0°C 下用 MeMgBr(於 Et2〇 中之 3.0 M 溶液，3 25 mL，9 75 mmol)處理。在〇°C下攪拌反應混合物直至反應完成。隨後 小心地添加10% KHS〇4水溶液，分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取 水層。用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗蘇經合併之有 機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(hept-EA 3:2)純化粗殘餘物，得到呈無色油狀之標題化 合物。TLC: rf(3:2 hept-EA)=0.38。 4-(吡咯啶-1-基）戊-1-胺鹽酸鹽： 〇 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（n2)下，向吡咯啶（79 mg，ti mm〇1) 於無水CH3CN(6 mL)中之溶液中添加（4_側氧基戊基）胺基 甲酸第三丁醋（別mg ’ L44贿〇1)，繼而添加
Na(OAc)3BH(680 mg，2.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物直至反應完成。隨後添加飽和NaHc〇3水溶液，且用 ΕΑ(3χ)萃取混合物。經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物， Q 過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2-Me〇H-NH3)純化粗 殘餘物，得到呈無色油狀之純…第三丁氧基羰基_4_(吡咯 啶-1-基）戍-1-胺。LC-MS-條件 05c: tR=〇 53 分鐘； [M+H]+=257.41。在室溫下，使用4 N HC1之二噁烷溶液 (10.0當量）於CHzCl2中脫除Boc之後’得到呈無色油狀之標 題化合物。 (2-(環氧乙烷-2-基）乙基）胺基甲酸第三丁基輯： 在〇 C下，於配備有磁性搜拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向4-胺基丁烯（20() g，25 3 1 148031.doc -219- 201100080 ηπη〇0於無水〇〇 mL)令之溶液中添加二碳酸二第 三丁酯（8.45 g，37·96 麵〇1)及 mpEA(8 66 扯，5〇 62 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層且用CKChOx)萃取水層。用飽和NaHC〇3水 溶液洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA)純化粗殘餘物，且得到呈 無色油狀之4-(沁第三丁氧基羰基_胺基丁烯，將其再溶 解於無水CH2C12(175 mL)中，且在室溫下用間氯過苯甲酸 (1.4當量）處理。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。 隨後添加1 N NaOH水溶液，分離各層且用CH2Cl2(3x)萃取 水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓 下濃縮。藉由FC(hept-EA 3:2)純化粗殘餘物，且得到呈無 色油狀之標題化合物。TLC: rf(3:2 hept-EA卜0.33。 3-氟-4-(吼略咬-1-基）丁 _1_胺鹽酸鹽： 在85 C下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，加熱（2_(環氧乙烷_2_基）乙基） 月女基曱酸第二丁醋（1.50 g，8.01 mmol)於《•比〇各咬（2 mL)中 之溶液直至反應完成。蒸發反應混合物至乾燥，得到黃色 油狀物。將此粗物質之一部分（3〇〇 mg，1」6 mm〇i)溶解於 無水CH2C12(34 mL)中，且在〇°c下用三氟化（二乙基胺基） 硫（0_18 mL，1.37 mmol)處理。在〇。〇下攪拌反應混合物直 至反應元成。隨後添加飽和NaHC〇3水溶液，分離各層且 用CH2Cb(3x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾且在減壓下濃縮。隨後將粗殘餘物再溶解於無水 148031.doc •220- 201100080 CH2C12(1 mL)中，且在室溫下用4 N HC1之二噁烷（1 mL)溶 液處理。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成，且在減 壓下移除溶劑’得到呈黃色油狀之標題化合物。LC—MS- 條件 07b: tR=0.14分鐘；[m+H]+=161.18。 4-(2-(甲氧基甲基）咣咯啶基）丁一胺： 在室溫下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ν2)下，向2-(曱氧基曱基比咯啶（300 mg，2.61 mm〇l)及 4-溴丁腈（0.31 mL，2.99 mmol)於無水 CH3CN(13 mL)中之溶液中添加 K2C〇3(1 51 g，1〇 94 mmol)，繼而添加KI(43 mg，0.26 mmol)。在室溫下授拌 反應混合物15小時。過濾混合物且使濾液分配於水與 chaI2之間。分離各層且用CH2Ci2(3x)萃取水層。經 MgSCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。 將粗腈再溶解於無水THF(21 mL)中，且在〇°c下用 LiALH4(192 mg，5.〇7 mmol)處理。使反應混合物升溫至 Q 至溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後添加飽和羅 謝爾氏鹽水溶液及EA，分離各層且用EA(3 χ)萃取水層。 用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且 在減壓下移除溶劑，得到呈淺黃色油狀之粗4_(2_(曱氧基 甲基）吡咯啶-1-基）丁-1-胺。GC_MS_條件〇1: tR=2」分鐘； [M+H]+=187.20。 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）丁 _ι_胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向3,3_二氟吡咯啶鹽酸鹽（250 148031.doc -221 - 201100080 mg，1.69 mmol)及 4-溴丁腈（0·17 mL，！ 69 mm〇1)於無水 CH3CN(9 mL)中之溶液中添加〖2(：03(1.28 g，9.29 mmol)， 繼而添加KI(28mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物1 5小時。過濾混合物且使濾液分配於水與ch2ci2之間。 分離各層且用CH2C12(3x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併 之有機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。將粗腈再溶解於無 水 THF(8 mL)中，且在 0°C 下用 LiALH4(75 mg，1.92 mmol) 處理。使反應混合物升溫至室溫’且在此溫度下攪拌直至 反應完成。隨後添加飽和羅謝爾氏鹽水溶液及EA，分離 各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無 色油狀之粗4-(3,3-二氟°比洛咬-1-基）丁-1_胺。〇〇厘8-條件 〇1:4=1.56分鐘；[]^+11]+=179.10。 (反-4-胺基環己基）甲醇： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ns)下，在Pd/C(10%)存'在下氫化反_4_ 苯甲氧基I1炭基胺基環己烧-曱醇（110 mg，0.42 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液直至反應完成。隨後過濾混合物且 在減壓下濃縮。得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件 07:tR=0.11 分鐘；[M+H]+=130.24。 (順-4-胺基環己基）甲醇： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，在Pd/C(10%)存在下氫化順-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷-甲醇（235 mg，0.89 mmol)於 148031.doc -222- 201100080
MeOH(5 mL)中之溶液直至反應完成。隨後過濾混合物且 在減壓下濃縮。得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 07:tR=0.12分鐘；[Μ+Η]+=130·26。 ((順-4-胺基環己基）甲基）胺基甲酸第三丁酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向順-4-苯曱氧基羰基胺基環己烷-甲醇 (1·53 g，5.81 mmol)、聚苯乙稀上之三苯基膦（17.43 mmol)及 p米唾（559 mg，8.13 mmol)於無水 CH2C12(150 mL) ^ 中之冰冷溶液中添加埃（2.38 g，9.30 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後過 濾混合物，用10% Na2S03水溶液及鹽水依次洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗碘化物（1.94 g， 5.20 mmol)再溶解於DMF(15 mL)中且用疊氮化鈉（358 mg，5.46 mmol)處理。加熱反應混合物至80°C直至反應完 成。隨後用EA稀釋混合物，用鹽水（3χ)洗滌，經MgS04乾 ^ 燥，過濾且在減壓下濃縮。向粗疊氮化物（1.50 g，5.20 mmol)於THF(27 mL)中之混合物中添加聚合物負載型 Ph3P(2.0當量）及水（9 mL)。在55t下攪拌反應混合物直至 反應完成，冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於EA與0.5 Μ Na2C03水溶液之間，且分離各層。用ΕΑ(2χ)萃取水層，且 經MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃 縮，得到呈黃色油狀之（順-4-(胺基甲基）環己基）胺基曱酸 苯甲 I旨。LC-MS-4条件 07b: tR=0.57分鐘；[M+H]+=263.46。 在0°(：下，向粗胺（467 11^，1.78 111111〇1)於1'1^(4 1111^)中之 148031.doc -223- 201100080 溶液中添加1 M NaOH水溶液（1 ·85 mL，1 _85 mmol)。在 〇°C下攪拌反應混合物10分鐘，且隨後逐滴添加二碳酸二 第三丁酯（412 mg，1.85 mmol)於THF(3 mL)中之溶液。使 反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完 成。用CH2C12稀釋混合物，過濾且分離各層。經Na2S04乾 燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(hept-EA， 1:0->7:3)純化粗殘餘物，且隨後藉由在H2氛圍下，於 EA/MeOH 1:1(10 mL)中，用 10% Pd/C(150 mg)處理來移除 Cbz基團。得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 07b: tR=0.52分鐘；[Μ+Η]+=229·46。 ((反-4-胺基環己基）甲基）胺基曱酸第三丁酯： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向反-4-苯甲氧基羰基胺基環己烷-曱醇 (1.32 g，5.01 mmol)、聚苯乙烯上之三苯基膦（15.04 mmol)及咪唑（483 mg，7.02 mmol)於無水 CH2C12(150 mL) 中之冰冷溶液中添加埃（2.06 g，8.02 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌直至反應完成。隨後過 濾混合物，用10% Na2S03水溶液及鹽水依次洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗碘化物（1.64 g， 4.39 mmol)再溶解於DMF( 15 mL)中且用疊氮化鈉（303 mg，4.61 mmol)處理。加熱反應混合物至80°C直至反應完 成。隨後用EA稀釋混合物，用鹽水（3χ)洗滌，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。向粗疊氮化物（1.27 g，4.40 mmol)於THF(21 mL)中之混合物中添加聚合物負載型 148031.doc - 224- 201100080
Ph3P(2.0當量）及水（7 mL)。在55°C下攪拌反應混合物直至 反應完成，冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於EA與0.5 Μ
Na2C〇3水溶液之間，且分離各層。用ΕΑ(2χ)萃取水層，且 經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物’過濾且在減壓下濃 縮’得到呈白色固體狀之（反_4_(胺基甲基）環己基）胺基甲 酸苯甲酿。LC-MS-條件 〇7b: tR=0.57 分鐘；[M+H]+= 263.46 。 〇 在 〇°C下，向粗胺（466 mg，1.78 mmol)於 THF(4 mL)中之 溶液中添加1 M NaOH水溶液（1.85 mL，1.85 mmol)。在 〇°C下擾拌反應混合物10分鐘，且隨後逐滴添加二碳酸二 第三丁酯（412 mg，1.85 mmol)於THF(3 mL)中之溶液。使 反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下擾拌直至反應完 成。用CHwi2稀釋混合物，過滤且分離各層。經乾 燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(hept_EA， 1:0->7:3)純化粗殘餘物’且隨後藉由在h2氛圍下，於 q EA/MeOH 1:1(10 mL)中’用 l〇〇/0 Pd/C(120 mg)處理來移除 Cbz基團。得到呈白色固體狀之標題化合物。lc_ms_條件 071):4=0.51分鐘；[]^1+11]+=229.47。 醢胺偶合（與2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）乙基】·噁 唑-5-基-甲胺）-形成（S及第三丁基_二甲基_矽烷 氧基）-乙基】-兔峻-5-基-甲基Η6Λ *)-ΛΓ、(4_ ”比咯啶小基_ 丁 基H4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6_二甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向羥基羰基-(6及*)-妒-(4·吡咯啶_1_ 148031.doc •225 - 201100080 基-丁基）-(4^，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-6-甲醯胺 (150 mg，0.45 mmol)於無水CH2C12(5 mL)中之溶液中添加 HOBt(73 mg，0.54 mmol)、EDC.HC1(216 mg，1.13 mmol)、DMAP(14 mg，〇_ll mmol)及 DIPEA(0.31 mL， 1.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加 2-[1-(第三丁基-二曱基-石夕烧氧基）-乙基]惡唾-5-基-甲胺 (116 mg，0.45 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液。在室 溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加水，分離各層， 且經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(9:1 CH2Cl2-MeOH+l% NH4OH)純化粗殘餘物，得到呈 黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件01: tR=0.88分鐘； [Μ+Η]+=571·24。 醯胺偶合（與2-胺基-5-甲基·噻唑）-形成（51?*)^5-(5-曱基_ 噻唑-2-基）-(6i?*)-6-乙氧基羰基_(449*，7及*)-【4,7-伸乙烯基_ 螺[2.4]庚烷】-5-甲醢胺·· 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向乙氧基羰基-(45^,7^^)^4,7-伸乙 烯基-螺[2.4]庚烷]-(5 及 *)-5-甲酸（400 mg，1.69 mmol)於無 水 CH2C12(9 mL)中之溶液中添加ed〇HC1(828 mg，4.23 mmol)、DMAP(53 mg，0.42 mmol)及 DIPEA(1.45 mL， 8.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後添加 2-胺基-5-甲基-嗟唾（197 mg，1 69 mmol)。在室溫下擾拌 反應混合物2日《添加水，分離各層且用CH2Cl2(3x)萃取 水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓 148031.doc -226- 201100080 下濃縮。藉由FC(1:1 hept-EA)純化粗殘餘物，得到呈白色 固體狀之標題化合物。TLC: rf(1:1 hept_EA)=G 3”Lc_ MS-條件 02: tR=0.99分鐘；[m+H]+=333.41。 醯胺偶合（與4-溴-苯甲基胺）_形成（5J?*) iv5_(4•溴苯基甲 基）-(6Λ*)-6-乙氧基幾基*，7科[4 7伸乙稀基螺[2 4】 庚烷】-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（A)下，向（6Ρ)_6_乙氧基羰基_(4ρ，7Λ*Η4,7_伸乙 稀基-螺[2.4]庚院]-(5及*)-5-甲酸（2.50 g，10.58 mmol)於無 水 CH2C12(53 mL)中之溶液中添mEdc.hc1(5 17 g，26 45 mmol) ^ DMAP(330 mg , 2.64 mm〇l) ^ DIPEA(9.! mL , 52.91 mmol)。在至溫下授拌反應混合物3〇分鐘隨後添加 4 /臭本甲基胺鹽酸鹽（2.4〇 g，10.58 mm〇i)。在室溫下搜 拌反應混合物2日。添加水，分離各層且用〇112(：12(3><)萃 取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減 壓下浪縮。藉由FC(3:2 hept-EA)純化粗殘餘物，得到呈黃 色 /由狀之&題化合物。TLC: rf(3:2 hept-EA)=0.45。LC. MS-條件 〇2:tR=l.〇6 分鐘；[μ+Η]+=404·00。 4化-形成（5及*)-ΛΓ5-(4-溴苯基-甲基）_(6及*)_6_羥基羰基_ (4^*，7Λ*)_【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5-甲醯胺： 在室溫下攪拌（5i?*)-^-(4-溴笨基-甲基）-(6Λ*)-6-乙氧基 羰基-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（3.43 g，8.48 mmol)於 EtOH(85 mL)及 1 N NaOH(85 mL)中之混 合物直至反應完成。在減壓下移除EtOH，且使殘餘物分 148031.doc -227- 201100080 配於IN HC1與EA之間。分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。 用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgSCU乾燥，過濾且 在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS- 條件 02:tR=0.94分鐘；[μ+η]+=376·10。 醯胺偶合（與2-胺基_5_溴_噻唑）_形成溴噻唑_ 2-基）-(6i?*)-6-乙氧基羰基_(4S*，7/?*)_[4,7_伸乙烯基螺 [2.4]庚烧]-5-甲酿胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（n2)下’向（6以)_6_乙氧基羰基_(4ι5*，7Λ5!5)_[4,7_伸乙〇 稀基-螺[2.4]庚烧]-(5及*)_5-曱酸（5〇〇 mg，2.12 mmol)於無 水CH1 2 3 4C12(5 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氯（0.20 niL· ’ 2·33 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。向所 得酿氣之溶液中添加2-胺基_5-溴-噻唑氫溴酸鹽（851 mg， 3.17 mmol)及 DIPEA(1.45 mL，8.47 mmol)於無水 CH2C12 (2.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加 148031.doc •228- 1 N HC1，分離各層且用EA(2x)萃取水層。用飽和Na2C03 u 2 水溶液、鹽水依次洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾 燥’過渡且在減壓下濃縮。藉由FC(7:3 hept-EA)純化粗殘 餘物’得到呈白色泡沫狀之標題化合物。TLC: rf(7:3 3 hept-EA)=0.30。LC-MS-條件 02: tR=l.〇5 分鐘；[M+H]+= 397.25。 4 息化-形成（5i?*)-iV5_(5-溴-噻唑_2_基羥基羰基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 5 在室溫下攪拌（5P)-iV5-(5-溴-噻唑_2_基）-(6/?*)-6-乙氧基 201100080 羰基-(451*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（1.13 g，2.86 mmol)於EtOH(29 mL)及 1 N NaOH(29 mL)中之混 合物直至反應完成。在減壓下移除EtOH，且使殘餘物分 配於IN HC1與EA之間。分離各層且用EA(3x)萃取水層。 用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過據且 在減壓下濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物。Lc_ MS-條件 02: tR=0.93 分鐘；[m+H]+=369.21。 醯胺偶合（與（4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）噻唑-2_基）甲 U 胺）-形成（5Λ*)-ΛΓ5-(4-(2_ 甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）_嗟唾-2_ 基-甲基）-(6及*)-6-乙氧基幾基_(45*，7/?*)-[4,7-伸乙稀基_螺 [2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6Λ*)-6-乙氧基羰基-(4<S*，7/?*)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4]庚烷]-(5及*)-5-曱酸（97〇1^，4.11〇1„1〇1)於無 水 CH2C12(15 mL)中之溶液中添加 EDC*HC1(1.97 g，ίο.% mmol)、DMAP(125 mg，1.02 mmol)及 DIPEA(2.81 mL， 〇 1 6.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加 於無水CH2Cl2(15 mL)中之（4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環_2_基） 噻唑-2-基）甲胺（822 mg ’ 4.11 mmol)。在室溫下擾拌反應 混合物直至反應完成。添加水，分離各層，且經MgS〇4乾 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(5:1->1:4 hept_ EA)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。Lc_ MS-條件 02:tR=0.93 分鐘；[M+H]+=419.〇2。 皂化/脫除縮醛保護基-形成（5i?*)-7V5-(4·乙醯基-噻唑_2_基_ 148031.doc -229- 201100080 甲基）-(6/?*)-6-羥基羰基伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺： 在室溫下攪拌（5i?*)-iV5-(4-(2-曱基-[ι，3]二氧戊環_2_基）_ 噻唑-2-基-甲基）-(67^)-6-乙氧基羰基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙 稀基-螺[2_4]庚烧]-5-甲酿胺（1.50 g，3.58 mmol)於
EtOH(35 mL)及1 N NaOH(35 mL)中之混合物直至反應完 成。在減壓下移除EtOH，且使殘餘物分配於2 n HC1與EA 之間。分離各層且用EA(3 X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併 之有機萃取物’經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得 到呈黃色固體狀之粗羧酸。將此粗物質之一部分（8〇〇 mg，2.05 mmol)溶解於THF(10 mL)中，且在室溫下用丄N HC1水溶液（6 mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成。添加水，且用EA(3 X)萃取產物。用鹽水洗務經合 併之有機萃取物，經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮， 得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=〇.77 分鐘；[M+H]+=347.07。 醢胺偶合（與2-胺基-4-乙醯基-噻唑）_形成乙醢 基-噻唑-2-基）_(62?*)-6-乙氧基羰基_(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-5·甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i?*)-6-乙氧基羰基_(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4]庚烷]-(5及*)-5-甲酸（25〇11^，1_06 111111〇1)於無 水 CH2C12(5 mL)中之溶液中添加ed〇HC1(517 mg，2 64 mmol)、DMAP(33 mg，〇‘26 mmol)及 DIPEA(0.91 mL， 148031.doc •230- 201100080 5.29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後添加 2-胺基-4-乙醯基-噻唑氫溴酸鹽（236 mg，1.06 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加水，分離各層 且用CH2C12(3x)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 1:1)純化粗 殘餘物，得到呈淺粉色固體狀之標題化合物^ TLC: rf(l: 1 hept-EA)=0.41。LC-MS-條件 〇2: tR=0_97 分鐘；[M+H]+= 361.27 ° f) 皂化-形成乙酿基-噻唑_2_基）-(6及*)-6-羥基羰 基-(4$*，7/?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】_5_甲醯胺： 在室溫下攪拌（5Λ*)-Λ^-(4-乙醯基-嘆唑_2-基）-(6及*)-6-乙 氧基羰基-(45·*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 (80 mg，0.22 mmol)於 EtOH(2.2 mL)及 1 N NaOH(2.2 mL) 中之混合物直至反應完成。在減壓下移除Et〇H，且使殘 餘物分配於2 N HC1與EA之間。分離各層且用EA(3x)萃取 ◎ 水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合 物。LC-MS-條件 02: tR=0.84 分鐘；[M+H]+=333.29。 酿胺偶合（與4-甲基-1,3-噁唑_2_胺）-形成（5Ι?*)-ΑΓ5_(4_甲基· 噁唑-2-基）-(6Λ*)-6-乙氧基羰基7伸乙烯基_ 螺[2.4】庚烷】-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向（6Λ*)-6-乙氧基羰基_(45·*，77?*)-[4,7-伸乙 稀基-螺[2.4]庚烧]-(5及*)-5-曱酸（300 111§，1.27111111〇1)於無 148031.doc •231- 201100080 水 CH2C12(6.5 mL)中之溶液中添加 ed〇HC1(621 mg，3.17 mmol)、DMAP(40 mg，0.32 mmol)及 DIPEA(1_09 mL， 6.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後添加 4-曱基-1,3-°惡嗤-2-胺（138 mg，1.27 mmol)。在室溫下搜摔 反應混合物36小時。添加水，分離各層且用cH2C12(3x)萃 取水層。經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減 壓下濃縮。藉由FC(1:4 hept-EA)純化粗殘餘物，得到呈無 色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:4 hept-EA) = 0.53。Ιχ. MS-條件 02: tR=0.88分鐘；[M+H]+=3 17.50。 0 醯胺偶合（與2-胺基-4,5-二甲基-噻唑）-形成（5/ί*)-ΑΓ5-(4,5-二甲基-噻唑-2-基）-(6Λ*)-6-乙氧基羰基-(4$*，7/?*)-[4,7-伸 乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向（6β*)-6-乙氧基羰基-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙 稀基-螺[2_4]庚烧]-(5i?*)-5-甲酸（238 mg，1.01 mmol)於無 水 CH2C12(5 mL)中之溶液中添加 EDC.HC1(493 mg，2.52 mmol)、DMAP(31 mg ’ 0.26 mmol)及 DIPEA(0.86 mL， ◎ 5.0 4 m m ο 1)。在室溫下撲;摔反應混合物3 〇分鐘，隨後添加 2-胺基-4,5-二甲基-嗟。坐鹽酸鹽（169 mg，1_01 mmol)。在 室溫下授拌反應混合物3 6小時。添加水，分離各層且用 CH2C12(3x)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(3:2 hept-EA)純化粗殘 餘物，得到呈無色油狀之標題化合物^ TLC: rf(；3:2 hept_ EA)=0.25。LC-MS-條件 02: tR=1.00 分鐘；[m+h]+= 148031.doc -232- 201100080 347.51 〇 狄爾斯阿爾德反應-形成^乙氧基羰 基）_乙氧基-羰基】-(4*5,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]: 在室溫下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍下，向（幻_1，2_雙[((1(5)_1_乙氧基羰 基）·乙氧基-幾基]-乙浠（7.40 g，22.7 mmol)於正己院（76
mL)中之溶液中添加螺[2 4]庚_4,6二烯（3 14呂，34 〇 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮 〇 混合物’且藉由FC(hept/EA ’ 9:1)純化粗殘餘物。得到呈 淺黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(9:l hept-EA)=0.25。 LC-MS-條件 〇2: tR=1.12 分鐘；[M+H]+=409.00。NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.44 (dd, J=5.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J=5.5, 2.8 Hz, 1 H), 5.12 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 (q, J-7.1 Hz, 1 H), 4.28-4.14 (m, 4 H), 3.76 (app. t, J=4.0 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 〇 1.55-1.47 (m, 6 H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.29 (t, ,/=7.3 Hz，3 H)，0.70 (m，1 H)，0.56-0.44 (m, 3 H)。 皂化-形成（4S，7i?)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4】庚烧】-(5i?，6i?)-5,6-雙曱酸： 向（5圪6及)-5,6-雙[(1-(15>乙氧基羰基）_乙氧基-羰基]_ (45,7/?)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧](9.51经，23.28 !11111〇1) 於 THF/H2〇(l: 1，232 mL)中之溶液中添加 Li〇H(3.91 g， 93.13 mmol)。在室温下攪拌反應混合物隔夜。添加1 N HC1以調節反應混合物之pH值為pH=3，分離各層且用 148031.doc -233· 201100080 EA(3x)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取物，過 濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH，9:1)純化粗殘 餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(9:l CH2Cl2/MeOH)=0.31。LC-MS-條件 〇2: tR=〇.72 分鐘； [M十AcCN+H]+=250.18。 碘内酯化-形成對映異構純的碘内酯2 : "\7 η
向（4父7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5尤6及)-5,6-雙甲 酸（5.60 g，22.32 mmol)於 CH2C12(33 mL)中之溶液中添加
NaHCO3(2.06 g，24.56 mmol)、水（100 mL)、KI(1‘37 g， 82.60 mmol)及 I2(6.80 g，26.79 mmol)。在室溫下授拌反應 混合物3小時。藉由添加飽和Na2S2〇3水溶液使反應淬滅。 分離各層且用CHsChpx)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併 之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(EA)純化粗 /包沫，得到王白色固體狀之對映異構純的峨内酯2。: rf(EA)=0.33。 醋化-形成對映異構純的蛾内酯l(Ri〇=Me> ·
且在惰 201100080 性氛圍（NO下’向對映異構純的碘内酯2(5 〇〇吕，μ % mmol)於無水MeOH(75 mL)中之溶液中添加TMsch2N2(2 〇 Μ於己烧中，37.0 mL，74.83 mmol)。在室溫下授拌反 應混合物隔夜，在減壓下濃縮且藉由FC(hept_EA，4:1)純 化，得到呈白色固體狀之對映異構純的碘内酯 l(R1()=Me)。TLC: rf(4:l hept-EA)=0.18。 逆碘内酯化-形成甲氧基羰基7_伸乙烯 〇 基-螺[2.4】庚烷]-(5及)-5-甲酸： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向對映異構純的碘内酯呂， 8.21 mmol)於乙酸（29 mL)中之溶液中添加辞粉（8 % g， 123.23 mmol)。在65。(：下攪拌反應混合物4小時，冷卻至室 溫，過濾且分配於水與EA之間。分離各層且用ΕΑ(3χ)萃 取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA，1:1)純化粗 ◎ 殘餘物’且得到呈無色油狀之標題化合物。TLC· rf(1:1 hept-EA) = 0.41。 醢胺偶合（與4·溴-苯胺）_形成（5i〇-iV5-(4-溴-苯基）_(6i〇_6_ 甲氧基羰基-(4S，7i?)-丨4,7-伸乙烯基-螺丨2.4]庚烷]_5_曱醯 胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍⑺2)下’向（6及)-6-曱氧基羰基-(45,7π)-[4,7-伸乙烤 基-螺[2_4]庚院]_(5及)_5-甲酸（80 mg，0.36 mmol)於無水甲 苯（2 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氣（0.048 mL， 148031.doc -235 - 201100080 0.54 mmol)。在回流下授拌反應混合物40分鐘，冷卻至室 溫，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向此醯氯於無水CH2C12(2 mL)中之溶液中添加4-溴苯胺 (96 mg，0.54 mmol)及 DIPEA(0.18 mL，1.08 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物1小時。添加1 N HC1，分離各層且用 CH2C12(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物， 經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(3:2 hept-EA)純化粗殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(3:2 hept-EA) = 0.50。LC-MS-條件 02: tR=1.06 分 11 鐘；[M+H]+=376.20。 醯胺偶合（與1-(5-胺基甲基-呋喃-2-基）-乙酮）-形成（5i?)-7V5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）-(6/?)-6-甲氧基羰基-(4心7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺： 於配備有磁性擾拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6i?)-6-曱氧基羰基-(45,77〇-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-(5i〇-5-曱酸（200 mg，0.90 mmol)於無水 ❹ CH2C12(3 mL)中之溶液中添加 EDOHC1(440 mg，2.25 mmol)、DMAP(28 mg，0.22 mmol)及 DIPEA(0.46 mL， 2.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加 1-(5-胺基甲基-吱喃-2-基）-乙酮（125 mg，0.90 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物1 6小時。添加水，分離各層且用 CH2C12(3x)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(4:6 hept-EA)純化粗殘 餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(4:6 hept- 148031.doc -236- 201100080 ΕΑ)=0·21。：LC-MS-條件 02: tR=0.89 分鐘；[Μ+Η]+= 344.49 ° (5π)-Τν5-(5-乙醢基-呋喃-2-基-甲基）-(6β)-6-羥基羰基-(45,7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲醯胺： 向（5i?)-iV5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）-(6i?)-6-甲氧基羰 基-(45·,7π)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺（210 mg，0.6 1 mmol)於 EtOH(6.1 mL)中之溶液中添加 1 NNaOH 水溶液（6.1 mL，6.1 0 mmol)。在室溫下授拌反應混合物隔 夜且在減壓下濃縮。使殘餘物分配於1 N HC1與EA之間， 分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有 機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色泡沫狀之標 題化合物。TLC: rf(9:l CH2Cl2/MeOH)=0.38。LC-MS-條件 02: tR=0.79分鐘；[M+H]+=329.94 ° (5i?)-7V5-(4-溴-苯基）-(6/?)-6-羥基羰基-(4S，7/?)-[4,7-伸乙烯 基•螺[2.4]庚烷】-5-甲醯胺： 在室溫下攪拌（5幻-#-(4-溴-苯基）-(6i?)-6-乙氧基羰基-(4*S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（由外消旋化合 物使用對掌性HPLC製備，500 mg，1.28 mmol)及1 N NaOH水溶液（13 mL)於EtOH(13 mL)中之混合物隔夜。隨 後在減壓下濃縮反應混合物，且分配於2 M HC1與EA之 間。分離各層且用EA(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之 有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.97分 鐘；[Μ+Η]+=362·20。 148031.doc -237- 201100080 雙鍵還原形成（6Λ)-6-甲氧基羰基-(4S，7i?)-丨4,7-伸乙基_螺 [2.4]庚烷】_(5及）-5-甲酸： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’在回流下攪拌（6i?)-6-甲氧基羰基 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5/?)-5-甲酸（220 mg，0.99 mmol)、Pd/C 10%(44 mg)及環己烯（0.20 mL，1.98 mmol) 於無水THF(2.5 mL)中之已去氧的懸浮液2小時。經由石夕藻 土過濾反應混合物且用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮漁 液’且得到呈白色固體狀之標題化合物。Tlc: 3 hept-EA) = 0.48。 醢胺偶合（與4-溴-苯胺）-形成（5/?)-τν5_(4-溴-苯基）_(6Λ)_6_ 甲氧基羰基-(4$，71?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】_5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i〇-6-甲氧基羰基_(45>，7/?Η4,7伸乙基_ 螺[2.4]庚烷]-(5/0-5-曱酸（220 mg，0.98 mmol)於無水曱苯 (5 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氣（〇13 mL， 1.47 mmol)。在回流下攪拌反應混合物4〇分鐘冷卻至室 溫，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向此醯氯於無水CH2C12(5 mL)中之溶液中添加4_溴苯胺 (261 mg，1.47 mmol)及DIPEA(0.50 mL ’ 2.94 職〇〇。在 至/胤下稅拌反應混合物1小時。添加i N HC1，分離夂声且 用CH2C12(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept_ EA’ 4:1)純化粗殘餘物，且得到呈白色泡沫狀之標題化合 148031.doc -238 · 201100080 物。TLC: rf(4:l hept-EA)=0.35。LC-MS-條件 02: tR=1.10 分鐘；[Μ+Η]+=378·22。 酿胺偶合（與1-(5-胺基甲基-呋喃-2-基）-乙酮）·形成（5l?)-iV5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-曱基）-(6J?)-6-甲氧基羰基-(4S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6i?)-6-曱氧基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5i?)-5-甲酸（200 mg，0_89 mmol)於無水 CH2C12(3 mL)中之溶液中添加 EDOHCl(436 mg，2.23 mmol)、DMAP(28 mg，0.22 mmol)及 DIPEA(0.46 mL， 2.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加 1 -(5-胺基曱基-0夫喃-2-基）-乙嗣（124 mg ’ 0.89 rnmol)。在 室溫下攪拌反應混合物16小時。添加水，分離各層且用 CH2C12(3x)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(4:6 hept-EA)純化粗殘 餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。TLC: rf(4:6 hept-ΕΑ)=0·35。LC-MS-條件 01: tR=0.88 分鐘；[M+H] + = 346.05 ° (5/?)-Λ^-(5-乙醯基-呋喃-2-基-曱基）-(6i〇-6-羥基羰基-(4*5, 7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯胺： 向（5i?)-A^-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）-(6i?)-6-甲氧基羰 基-(45,7^)44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（110 mg， 0.3 2 mmol)於EtOH(3.2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶 液（3.2 mL，3.20 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物隔夜且 148031.doc •239- 201100080 在減壓下濃縮。使殘餘物分配於1 N HC1與EA之間，分離 各層且用EA(3x)萃取水層。經MgSCU乾燥經合併之有機萃 取物，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色泡沫狀之標題化 合物。TLC: rf(9:l CH2Cl2/MeOH)=0.38。LC-MS-條件 〇2: tR=0.82分鐘；[Μ+Η]+=332·37。 醢胺偶合（與2-胺基-5-溴-噻唑）_形成（52?)_^^_(5_溴_噻唑_2_ 基卜^⑺^-甲氧基羰基气斗^^/^-丨七了-伸乙烯基-螺丨之⑷庚 烷】-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰〇 性氛圍（NO下’向（6i?)-6-曱氧基羰基_(45·,77〇-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚院]-(5i?)-5-甲酸（i.ii g，5.00 mmol)於無水 CH2C12(20 mL)中之溶液中添加數滴dmF及乙二醯氣（0.48 mL·，5.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，在減 壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。 向2-胺基-5 -漠-。塞坐卓氫溴化物（1.3 4 g，5 · 00 mmo 1)於無 水THF(10 mL)中之懸浮液中添加醯氣於無水thf(10 mL) 中之溶液，繼而添加Et3N(1.4 mL，10.0 mm〇l)。在室溫下❹ 授拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用鹽水洗滌。分離各 層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。經MgS〇dt燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5:1)純化粗 殘餘物’且得到呈淺黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.60。LC-MS-條件 01: tR=〇.98 分鐘；[M+H]+= 382.92 ° (5Λ)-ΛΓ5-(5-演-噻唑_2_基）_(6及)_6_羥基羰基_(4心7杓]4,7_ 148031.doc -240· 201100080 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲醯胺： 向（5i?)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6Λ)-6-甲氧基羰基-(4&7i?)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5-f 酿胺（2.14 g，5.58 mmol) 於THF(30 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液（11 mL， 22.00 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物直至反應完成。隨 後用Et20洗滌混合物，酸化水層且用ΕΑ(3χ)萃取。用鹽水 洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓 下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS-條 件 01:tR=0.88分鐘；[M+H]+=368.87。 酿胺偶合（與5-胺基-2-漠比咬）-形成（5i?)-_/V5-(2-演-β比咬_5_ 基卜…幻冬甲氧基羰基七^^/^-丨七了-伸乙烯基-螺^…庚 烷】-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6及)-6-甲氧基羰基-(4<5,7及)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5-甲酸（222 mg，1.00 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加數滴DMF^乙二酿氣（〇 1〇 mL，1.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，且添 加 5-胺基-2-溴-吡啶（265 mg，1.50 mmol)及 DIPEA(0_70 mL，4.00 mmol)於無水CH2ci2(2 mL)中之溶液。在室溫下 攪拌反應混合物20分鐘，用EA稀釋且用1 N HC1水溶液洗 條。分離各層且用ΕΑ(2χ)萃取水層。經MgS04乾燥經合併 之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA， 5:1.->3:1)純化粗殘餘物，且得到呈無色油狀之標題化合 物。LC-MS-條件 〇1: tR=0 95分鐘；[M+H]+=376 97。 148031.d〇, •241 - 201100080 (5i〇-iV5-(2-溴-咐•啶-5-基）_(6Ι?)-6·羥基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烧]-5-甲醯胺： 向（5i?)-#5-(2-溴-吡啶-5-基）-(6i?)-6-甲氧基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_ 甲醯胺（323 mg，0.86 mmol) 於THF(4 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液（1.7 mL， 3.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。隨 後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3X)萃取。用 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾、且在 減壓下濃縮，得到呈淺黃色泡洙狀之標題化合物。LC-MS-條件 02: tR=0.87分鐘；[Μ+Η]+=362·93。 醢胺偶合（與4-溴-3-氟苯胺）-形成（5i?)-；V5-(4-溴-3-氟苯基）_ (6Λ)·6-甲氧基羰基-(4S，7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-S-曱醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i?)-6-曱氧基羰基-(4<S,7i〇-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5-曱酸（111 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 EDC.HC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP( 12 mg，〇. 1 〇 mmol)。冷卻混合物至 〇°c， 且添加4-溴-3-敦苯胺（95 mg，0.50 mmol)於無水CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加dipeA(0.35 mL，2.00 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加水，分離各層 且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS〇4乾燥，過渡且 在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA ’ 5:1至1:1)純化粗殘餘 物’且得到呈無色固體狀之標題化合物。TLC: rf(；i:丨 148031.doc -242- 201100080 hept-EA)=0.55。LC-MS-條件 02: tR=l .07 分鐘；[M+H]+= 393.86 ° 醯胺偶合（與4-溴-2-氟苯胺）-形成（5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基）-(6i?)-6-甲氧基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲酿胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6i〇-6-甲氧基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-(5i〇-5-曱酸（59 mg，0.26 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 EDOHCl(129 mg，0.66 mmol)及 DMAP(6 mg，0.05 mmol)。冷卻混合物至 0°C，且 添加 4-溴-2-氟苯胺（50 mg，0.26 mmol)於無水 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.18 mL，1.05 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加水，分離各層 且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5:1至1:1)純化粗殘餘 物，且得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=1.07分鐘；[Μ+Η]+=393·65。 (5i?)-7V5-(4-溴-2-氟苯基）-(6if)-6-羥基羰基-(4S，7/?)-[4,7-伸 乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺·· 向（5i?)-#-(4-溴-2-氟苯基）-(6及)-6-曱氧基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（20 mg，0.05 mmol) 於EtOH(l mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（0.5 mL， 0.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。隨 後在減壓下濃縮混合物，使殘餘物分配於2 N HC1與EA之 148031.doc -243 - 201100080 間。分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之 有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.97分鐘； [Μ+Η]+=380·22。 醢胺偶合（與4-溴-2-甲基苯胺）-形成（5i?)-7V5_(4_溴_2_甲基 苯基）-(6i?)-6-甲氧基羰基_(4夂7/?)_[4,7-伸乙烯基-螺丨2.4】庚 烷卜5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ns)下’向（6i?)-6-曱氧基羰基-(4*5,7/〇-[4,7-伸乙稀 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5 -甲酸（111 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 EDC.HC1(244 mg， mmol)及 DMAP( 12 mg，0.10 mm〇l)。冷卻混合物至 ， 且添加4-漠-2-曱基苯胺（93 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加 DIPEA(0.35 mL，2.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加 水’分離各層且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS〇4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA，5 :丨至丨：j ) 純化粗殘餘物’且得到呈黃色油狀之標題化合物。 MS-條件 02: tR=1.06分鐘；[Μ+Η]+=389·98。 (5i〇-7V5-(4-溴-2-甲基苯基）-(6i?)-6-羥基羰基 _(4*5,7及)-丨4,7- 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲醢胺： 向（5i〇-#5-(4-溴-2-甲基苯基）_(6及)-6-甲氧基羰基_(4iS， 7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（93 mg，0.24 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加i N Na〇H水溶液（1 〇 148031.doc -244- 201100080 mL，1.00 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完 成。隨後在減壓下濃縮混合物，使殘餘物分配於2 N HC1 與EA之間。分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽水洗滌 經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，得到呈淺棕色泡沫狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.97分鐘；[M+H]+=376.26。 醯胺偶合（與5-胺基-2-氣吡啶）-形成（5及）-斤5-(2-氣-吡啶-5-基）-(6^)-6-甲氧基羰基-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚 ^ 烷】-5-曱醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6i?)-6-甲氧基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-(5/?)-5-甲酸（111 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 EDC.HC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP( 12 mg，0· 10 mmol)。冷卻混合物至 0°C， 且添加4-漠-3-氟苯胺（66 mg，0.50 mmol)於無水CH2Cl2(l mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.35 mL，2.00 mmol)。在
Q 室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加水，分離各層 且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5:1至1:1)純化粗殘餘 物，且得到呈白色泡沫狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=0.96分鐘；[Μ+Η]+=333·27。 醯胺偶合（與2-胺基-5-溴吡啶）-形成（5i〇-7V5-(5-溴-吡啶-2-基）-(67?)-6-甲氧基羰基-(45,71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-曱酿胺： 148031.doc -245- 201100080 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（6幻-6-甲氧基羰基-(4*S,7i〇-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-(5/?)-5-甲酸（111 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 EDC_HC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP( 12 mg，0 10 mmol)。冷卻混合物至 0°C， 且添加2-胺基-5-、;臭°比咬（86 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.35 mL，2.00 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5:1至1:1) 純化粗殘餘物，且得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 02:tR=l_03 分鐘；[Μ+Η]+=376·72。 (5/〇-iV5-(5·溴-吡啶-2-基）-(6i?)-6-羥基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺： 向（5i〇-iV5-(5-溴比啶-2-基）-(6Λ)-6-甲氧基羰基-(45,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（29 mg，0.08 mmol) 於EtOH(l mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（0.5 mL， 0.5 0 mmol)。在室温下授拌反應混合物直至反應完成。隨 後在減壓下濃縮混合物，使殘餘物分配於2 N HC1與EA之 間。分離各層且用EA(3 X)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之 有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件02·· tR=0.94分 鐘。 醯胺偶合（與2-胺基-5-甲基吡啶）-形成（5/?)-7V5-(5-甲基-吡 148031.doc -246- 201100080 啶-2-基）-(6^)-6-甲氧基羰基-(45,7/?)-[4,7-伸乙烯基螺 [2.4]庚烷】-5-甲酿胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下，向（67?)-6-曱氧基羰基-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-(5i?)-5-甲酸（222 mg，1.00 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加2-胺基-5-甲基吡啶（109 mg，1.00 mmol)、EDC.HC1(489 mg，2·50 mmol)及 DMAP(25 mg，0.20 mmol)。冷卻混合物至0°C，且添加 O DIPEA(0.70 mL，4.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層且用1 N HC1水溶液洗 務有機層，經MgS〇4乾燥，過慮且在減壓下濃縮。藉由 FC(hept-EA，5:1至2:1)純化粗殘餘物，且得到呈黃色油狀 之標題化合物。TLC: rf(2:l hept-EA)=0.43。LC-MS-條件 02: tR=0.79分鐘；[M+H]+=313.40。 (5/?)-7V5-(5-甲基-吡咬-2-基）-(6Λ)-6-羥基羰基-(45,71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 向甲基-。比〇定-2-基）-(6i?)-6-甲氧基夢炭基-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（56 11^，0.18 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液（0.4 mL，0.80 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3x)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS-條件 02:tR=0.71 分鐘；[Μ+Η]+=298·61。 148031.doc -247- 201100080 醯胺偶合（與4-溴·2,5·二氟苯胺）_形成（5i〇-iV5-(4-溴-2,5-二 氟苯基）-(6Λ)-6-曱氧基羰基-(45,7/0-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’向（6i?)-6-甲氧基羰基-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2·4]庚烧]-(5i?)-5 -甲酸（111 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 eDOHC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP(12 mg，0.10 mm〇l)。冷卻混合物至(Tc， 且添加4-溴-2,5-二氟苯胺（104 mg，0.50 mmol)於無水 〇 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加 〇ΙΡΕΑ(0·35 mL，2.00 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04 乾燥，過濾、且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5 :1至3:1) 純化粗殘餘物’且得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件 02:tR=1.09分鐘；[M+H]+=412.39。
(5/?)-iV5-(4-溴-2，S-二氟苯基）_(6i?)-6-羥基羰基-(4S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯胺： U 向（5/?)-#5-(4-溴-2,5-二氟苯基）-(6/〇-6-曱氧基羰基-(45·， 7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（17〇11^，〇.41 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（〇.8 mL ’ 0.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3 X)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH)純 148031.doc -248 - 201100080 化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。LC-MS-條件02: tR=1.00分鐘；[M+H]+=398.40。 酿胺偶合（與4-溴-2,6-二氟苯胺）-形成溴-2,6-二 氟苯基）-(6i?)-6-曱氧基羰基-(4Χ，7Ι?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺： 於配備有磁性授拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i?)-6-甲氧基羰基-(447^^4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5-曱酸（200 mg，0.90 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴DMF及乙二醯氯（0.09 mL ’ 1.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向 4-'/臭-2,6 -二氟苯胺（187 mg，0.90 mmol)於。比咬（1.1 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（5 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌反應混合物2小時，用EA稀釋且用1 N HC1水溶 液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經]^@804乾燥 有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5:1至 3:1)純化粗殘餘物，且得到呈無色油狀之標題化合物。 TLC: rf(2:3 hept-EA)=0.40。LC-MS-條件 02: tR=l.〇3 分 鐘；[M+H]+=411.86。 (5Λ)-；ν5·(4-溴-2,6_二氟苯基）_(6Λ)-6-羥基羰基_(仏，7及卜 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺： 向（5i?)-iV5-(4-溴-2,6-二氟苯基）-(6i〇-6-曱氧基羰基 _(4)S, 7及)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（240 mg，0.58 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（μ 148031.doc -249· 201100080 mL，1 · 10 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒N HC1水溶液中且用ΕΑ(3χ)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥過 濾且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。 LC-MS-條件 02:tR=0.94分鐘；[m+h]+=398.02。 醢胺偶合（與4-溴-2,3-二氟苯胺）_形成（5/?)_#\(4_溴_2,3_二 氟苯基）-(6抝-6_甲氧基羰基伸乙烯基螺[2 4] 庚烷]-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中 且在惰〇 性氛圍（N2)下’向（6Λ)-6-曱氧基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙烯 基-螺[2_4]庚烧]-(5及）-5-曱酸（150 mg，0.67 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴DMF及乙二醯氣（0 〇7 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘且在減 壓下濃縮。 向 4 -溴-2,3 -二 I 苯胺（140 mg，0.67 mmol)於 η比咬（ο』 mL)中之懸浮液中添加醯氣於丙酮（4 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水溶❹ 液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS04乾燥 有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化 合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.63。LC-MS-條件 〇2: tR=1.08分鐘；[Μ+Η]+=411·93。 (5i?)-A^(4-溴-2,3-二氟苯基）-(6/〇-6-羥基羰基 _(仏，7及)_ [4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5-甲醢胺： 向（5i〇-iV5-(4, -2,3-二氟苯基）-(6i〇-6-曱氧基羰基 _(4iS， 148031.doc -250- 201100080 7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺（260 mg，0.63 mmol)於THF(2.5 mL)中之溶液中添加1 n NaOH水溶液（1.2 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3X)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮’得到呈白色泡沫狀之標題化合物。 LC-MS-條件 02:tR=0.99 分鐘；[μ+Η]+=398·38。 醯胺偶合（與4-溴-3,5-二氟苯胺形成溴-3,5-二 〇 氟苯基）-(6及)-6-曱氧基羰基伸乙烯基-螺【2.4] 庚烷卜5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i?)-6-曱氧基羰基-(4*S，7i〇-[4,7-伸乙烯 基-螺[2_4]庚烧]-(5及）-5-曱酸（ill mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 ed〇HC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP(12 mg’ 0.10 mmol)。冷卻混合物至 0°C， ◎ 且添加4-溴-3,5-二氟苯胺（1〇9 mg，0.50 mmol)於無水 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加 DIPEA(〇.35 mL，2.00 mmol)。在室溫下撲拌反應混合物直至反應完成。添加 水’分離各層且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04 乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA，5:1至1:1) 純化粗殘餘物，且得到呈黃色油狀之標題化合物。LC_ MS-條件 01: tR=1 〇6分鐘；[M+H]+=4U 9〇。 酿胺偶合（與4-溴-3·(三氟甲基）苯胺）_形成（5J?)_iv5-(4-溴-3-三氣甲基苯基）-(6及)_6_曱氧基羰基_(45<，7/?)_[4,7_伸乙烯基_ 148031.doc -251 201100080 螺[2.4】庚烧】-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6及)_6_甲氧基羰基_(4iS，7/?H4,7_伸乙烯 基螺[2.4]庚烧]-(5/?)_5•曱酸（111 mg，〇_5〇 mm〇i)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加 ed〇HC1(244 mg，1.25 mmol)及 DMAP(12 mg ’ o.io mm〇i)。冷卻混合物至 〇。〇， 且添加4_溴-3-(三氟曱基）苯胺（120 mg，0_50 mmol)於無水 CH2C12(1 mL)中之溶液，繼而添加 mp]EA(〇.35 mL，2.00 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加◎ 水’分離各層且用1 N HC1水溶液洗滌有機層，經MgS04 乾燥’過渡且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，5 :1至1:1) 純化粗殘餘物’且得到呈無色油狀之標題化合物。Lc_ MS-條件 〇2:tR=l.ll 分鐘；[μ+η]+=443·88。 随胺偶合（與4-溴-2-氟苯甲基胺）_形成（5及)-7\^-(4_溴-2-氟 苯基-甲基）-(6/ί)-6-曱氧基羰基_(4&71〇-丨4,7-伸乙烯基-螺 [2.4】庚烷卜5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰〇 性氛圍（Ν2)下’向（6i?)_6_甲氧基羰基_(4(S，7i?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]_(5及）-5-甲酸（15〇 mg，0.67 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴dMF及乙二醯氣（0.07 mL ’ 0.77 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-溴-2-氟苯曱基胺鹽酸鹽〇 62 mg，0.67 mmol)於η比啶 (0.80 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（4 mL)中之溶液。 148031.doc -252- 201100080 在室溫下攪拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經Mgs〇A 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題 化合物。LC-MS-條件 01: tR=0_99分鐘；[Μ+Η]+=407·94。 (5i?)_7V5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）_(6及)-6-羥基羰基-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲醯胺： 向及)_#5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）-(6i〇-6-甲氧基羰基-(仏, 7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（250 mg，0.61 O mmo1)於THF(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（2.9 mL· ’ 2·90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3 X)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。 LC-MS-條件 02:tR=0.94分鐘；[m+H]+=394.00。 醯胺偶合（與4-溴-3-氟笨甲基胺形成（5及)_λγ5-(4-溴-3-氟 q 苯基-甲基）-(6β)_6-甲氧基羰基丨4,7-伸乙烯基-螺 [2.4]庚烷]-5-曱醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燦的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下’向甲氧基羰基伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5及）-5 -曱酸（go mg，0.36 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴DMF及乙二醯氣（0·04 mL ’ 0.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-溴-3-氟苯曱基胺（9〇 mg，0.44 mmol)於吡啶（0.43 148031.doc •253 · 201100080 mL)中之懸浮液中添加醯氣於丙酮（4 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水溶 液、飽和NaHCCb水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇4乾燥 有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 1:1至1:2) 純化’得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS-條件〇7: tR=〇_84分鐘；[Μ+Η]+=408·01。 酿胺偶合（與4-溴-2,3-二氟苯甲基胺）_形成（5及)-#5_(4-溴_ 2,3-二氟苯基-甲基）-(6i?)-6-甲氧基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（670-6-曱氧基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5/?)-5-曱酸（120 mg，0.54 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴DMF及乙二醯氯（0.05 mL，0.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-演-2,3-二氟^苯曱基胺（120 mg，0.54 mmol)於。比咬 (0.64 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（4 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌反應混合物2小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS04乾 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 9:1至 1:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf( 1:1 hept-EA)=0.65 。LC-MS-條件 07: tR=0.86 分鐘； [M+H]+=426.05。 (5i?)-iV5-(4-溴-2,3-二氟苯基-甲基）-(6i?)-6-羥基羰基-(45, 148031.doc •254· 201100080 7Λ)-【4,7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲酿胺： 向（5i〇-’(4-溴-2,3-二氟苯基-甲基）_(6外6_曱氧基羰 基-(45^7/0-1^7-伸乙浠基-螺[2.4]庚炫]_5-曱酿胺（120 mg，0.28 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加1 n NaOH水 溶液（1.3 mL·，1.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至 反應完成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用 EA(3 X)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之標題化 〇 合物。LC-MS-條件 07: tR=0.77分鐘；[μ+Η]+=411·93。 醯胺偶合（與4-溴-3,5-二氟苯甲基胺）_形成（5/?)_#5_(4_溴_ 3,5-二氟苯基-甲基）-(6及)-6-甲氧基羰基伸乙 烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν2)下’向（6i?)-6-曱氧基羰基_(4$，7及）-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5；?)-5-甲酸（55 111§，0_25 111111〇1)於無水 Q CH2Cl2(4 mL)中之溶液中添加2滴DMF及乙二醯氯（0.025 mL，〇·28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-溴-3,5-二氟苯甲基胺（55 mg，0.25 mmol)於吡啶 (〇·24 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（4 mL)中之溶液。 在至溫下擾拌反應混合物2小時，用ea稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇4乾 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題 化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.65。LC-MS-條件 〇7: 148031.doc -255 - 201100080 tR=0.85分鐘；[Μ+Η]+=426·08° (5i?)-iV5-(4-溴-3,5-二氟苯基-曱基）_(6及)_6_ 羥基羰基 _(45<， 7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]_5-甲醯胺： 向（57?)-Λ^-(4-溴-3,5 -二氟苯基-甲基）_(6i?)-6-甲氧基羰 基-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（8〇11^， 0.19 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加1 n NaOH水溶液 (1.5 mL ’ 1.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應 完成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用EA(3 X) 萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色泡沫狀之標題化合物。 LC-MS-條件 07:tR=0.75 分鐘；[m+H]+=412.08。 醢胺偶合（與4-溴-2,5-二氟苯甲基胺形成（5及）^5_(4溴-2,5_二氟苯基-甲基）-(6及)-6-甲氧基羰基_(45,7Λ)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6及)-6-甲氧基羰基_(4iS，7/?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5β)-5-曱酸（9〇 mg，0.40 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加2滴dmF及乙二醯氯（〇 〇4 mL，0.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-溴-2,5-二氟笨曱基胺（9〇 mg，〇 4〇 mm〇1)於吡啶 (0.39 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（4 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌反應混合物2小時，用EA稀釋且用i 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇4乾 148031.doc -256· 201100080 燥有機層’過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題 化合物。TLC: rf(l:l hept-EA) = 〇.65。LC-MS-條件 07: tR=0.86分鐘；[Μ+Η]+=426·08。 (5/?)-ΛΓ5-(4-溴-2,5-二氟苯基-甲基）-(6及)_6_羥基羰基-(4S, 7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-曱醯胺： 向（5i〇-iV5-(4-溴-2,5-二氟苯基-曱基）_(6及)_6_甲氧基羰 基-(4*S，7及)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺（no mg，0.40 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加1 n NaOH水 〇 溶液（1.6 mL，1.60 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至 反應完成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用 ΕΑ(3χ)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4 乾燥’過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色泡沫狀之標題化 合物。LC-MS-條件 07: tR=0.76分鐘；[M+H]+=412.08。 醯胺偶合（與5-胺基-2-溴-3-氟咐•啶）-形成溴_3_ 氟-吼啶-压-基卜^以+甲氧基羰基七^^幻-⑷了-伸乙烯基- ^ 螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺： 〇 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ν〇下，向（6及)-6-曱氧基羰基_(45·，7/?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5/?)-5-甲酸（120 mg，0.54 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加2滴DMF及乙二醯氣（〇〇54 mL，0.61 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘且在減 壓下濃縮。 向5-胺基-2·溴-3-氟吡啶（103 mg，0.54 mm〇1)於吡啶 (0.64 mL)中之懸浮液中添加酿氯於丙酮（3 mL)中之溶液。 148031.doc -257- 201100080 在室溫下揽拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇4乾 燥有機層’過渡且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA 9:1至 4:1)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。tlc: rf(2:3 hept-EA) = 0.51。LC-MS-條件 〇7: tR=0.86 分鐘；[M+H]+= 395.30 ° 醢胺偶合（與2-(4-氣苯基）乙基胺）_形成氣苯 基）乙基）-(6J?)-6-甲氧基羰基_(4*S，7ii)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4】庚烷】-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ns)下’向甲氧基羰基_(45·，77?)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5-甲酸（8〇〇 mg，3.60 mmol)於無水 CH2C12(10 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氯（0.33 mL ’ 3.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，且添 加 2-(4-氣苯基）乙基胺（857 mg，5.40 mmol)及 DIPEA(2.5 mL，14.40 mmol)於無水CH2C12(5 mL)中之溶液。在室溫 下攪拌反應混合物10分鐘，用CH2C12稀釋且用1 N HC1水 溶液洗滌。分離各層且用CH2C12(2x)萃取水層。用Na2C03 水溶液及鹽水依次洗滌經合併之有機萃取物，經MgSOjt 燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA，4:1至1:1)純 化粗殘餘物’且得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.55。LC-MS-條件 01: tR=1.00 分鐘； [Μ+Η]+=360·03。 (5i?)-7V5-(2-(4-氣苯基）乙基）·(6/?)_6·羥基羰基 _(4jy，7jR)_ 148031.doc -258, 201100080 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 向（5i?)-A/"5-(2-(4-氯苯基）乙基）-(6及)-6-甲氧基幾基-(451 7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺（55〇 mg，153 mmol)於EtOH(15 mL)中之溶液中添加1 N Na〇H水溶液（7·5 mL，7.50 mmol) ^在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後在減壓下濃縮混合物，且使殘餘物分配於Ea與2 N HC1水溶液之間。分離各層且用ΕΑ(3χ)萃取水層。用鹽 水洗滌經合併之有機萃取物’經MgS〇4乾燥，過遽且在減 〇 壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC_MS_ 條件 01:tR=0.91 分鐘；[Μ+Η]+=346·00。 酿胺偶合（與2-(2,4-二氣苯基）乙基胺）_形成（5Λ)_^γ5_(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6i?)_6-甲氧基叛基_(4χ，7|?)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ν2)下，向（6/0-6-曱氧基羰基_(45,7β)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5i?)-5-甲酸（11〇 mg，〇.5〇
\J mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加hatu(i88 mg， 0.50 mmol)及 DIPEA(0.13 mL，0.75 mmol)。在室溫下搜摔 反應混合物1小時’且添加2-(2,4-二氯苯基）乙基胺（94 mg，0.5 0 mmol)於無水DMF(2.5 mL)中之溶液。在室溫下 授拌反應混合物3 0分鐘’用E A稀釋且用水洗務。分離各 層且經MgS〇4乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(hept-EA，5:1至3:2)純化粗殘餘物，且得到呈無色油狀 之標題化合物。LC-MS-條件01: tR=l.〇3分鐘；[M+H]+= 148031.doc •259· 201100080 394.02 ° (5β)-Α^-(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6/?)-6-羥基羰基-(45,710-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5_甲醯胺： 向（5；?)-ΛΓ5-(2-(2,4-二氯苯基）乙基）-(6/?)-6-甲氧基羰基-(45|，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺（17〇111§， 0.43 mmol)於EtOH(4 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液 (2 mL，2.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後在減壓下濃縮混合物，且使殘餘物分配於EA與2 N HC1水溶液之間。分離各層且用eA(3x)萃取水層。用鹽❹ 水洗滌經合併之有機萃取物，經MgSCU乾燥，過濾且在減 壓下濃縮’得到呈白色泡沫狀之標題化合物。LC-MS-條 件 02:tR=0.97分鐘；[M+H]+=380.36。 酿胺偶合（與4-溴-2-氟苯甲基胺）_形成（5/〇-7\^-(4-溴-2-氟 苯基-甲基）-(6及)-6-甲氧基羰基_(4S，7/〇-[4,7-伸乙基-螺 [2.4】庚烷]-5-甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6i?)-6-曱氧基羰基-(4&7Λ)-[4,7-伸乙基-◎ 螺[2.4]庚烧]-(5 及）-5-曱酸（160 mg，0.71 mmol)於無水 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加3滴DMF及乙二醯氯（0.07 mL ’ 0.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向4-溴-2-氟苯曱基胺鹽酸鹽（171 mg，0.71 mmol)於吡唆 (0.84 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（4 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 148031.doc -260- 201100080 溶液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇dt 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題 化合物。LC-MS-條件02: tR=l.〇6分鐘；[μ+Η]+=410·67。 (57?)-iV5-(4-演-2-氟苯基甲基）_(6及)_6•羥基羰基 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5-甲酿胺： 向（5外#-(4_溴_2-氟苯基-甲基甲氧基羰基_(4& 7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5-甲醯胺（290 mg，0.71 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液（28 η mL，2·80 mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完 成。隨後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用ΕΑ(3χ)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。 LC-MS-條件 01:tR=0.93 分鐘；[M+H]+=395.95。 醯胺偶合（與2-胺基-5-溴·噻唑）-形成（5Λ)-ΛΓ5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/〇-6-甲氧基羰基-(4*5,7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]· 5-甲醯胺： ❹ 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6/?)-6-曱氧基羰基-(4&7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-(5i?)-5-甲酸（4.70 g，20.9 mmol)於無水 CH2C12(80 mL)中之溶液中添加10滴DMF及乙二醯氯（2 2 mL，25.1 mmol)。在室溫下授拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向2-胺基-5-漠-D塞D坐單氫漠化物（5.67 g ’ 21 · 1 mmol)於〇比 咬（5 mL)中之懸浮液中添加酿氯於丙銅（80 mL)中之溶液。 148031.doc -261 · 201100080 在室溫下搜拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHCCh水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS04乾 燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。藉由Fc(hept-EA，5:1) 純化粗殘餘物’且得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(2:l hept-EA) = 〇.38。LC-MS-條件 〇7c: tR=0.98 分 鐘；[M+H]+=385.12。 (5及)-iV5-(5-溴-噻唑 _2_ 基）_(6Λ)_6_ 羥基羰基 _(4α5 71?Η4,7_ 伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5-甲班胺： 向溴-嗟唑_2_基）_(6外6_甲氧基羰基_(仏7扑〇 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5_ 甲醯胺（2.90 g，7.53 mm〇1)於 THF(60 mL)中之溶液中添加2 n NaOH水溶液（15 mL， 30.00 mmol)。在室溫下搜拌反應混合物直至反應完成。隨 後用Ε^Ο洗滌混合物’酸化水層且用ea(3x)萃取。用鹽水 洗滌經合併之有機萃取物’經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮’得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。LC_MS-條 件 07c: tR=0,84分鐘；[μ+η]+=371·11。 醯胺偶合（與5-胺基-2-溴-吡啶）_形成溴·吡啶_5_❹ 基H6IO-6-甲氧基羰基丨47_伸&基螺[2 4]庚烷卜 5-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（Ns)下’向（6及)-6-曱氧基羰基_(4)S，7i?)_[4,7_伸乙基_ 螺[2.4]庚炫]-(5及）-5-曱酸（2.55 g，11.37 mmol)於無水 CH2C12(60 mL)中之溶液中添加及乙二醯氣（1 2〇 mL，13.65 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘且在 148031.doc -262- 201100080 減壓下濃縮。 向 5-月女基-2-溴-π比 〇疋（1.97 g’ 11.37 mmol)於 〇比。定（2·75 mL)中之懸浮液中添加醯氯於丙酮（6〇 mL)中之溶液。在室 溫下授拌反應混合物3 0分鐘’用EA稀釋且用1 n HC1水溶 液、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水依次洗滌。經MgS〇4乾燥 有機層’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept-EA，1 :〇_ >1:1)純化粗殘餘物，且得到呈白色固體狀之標題化合物。 TLC: rf(2:l hept-EA)=0.44。LC-MS-條件 〇7: tR=0.84 分 鐘；[M+H]+=379.04。 (5幻-’(2-演-吼啶-5-基）-(6/〇-6-羥基羰基 _(4(S，7/?H4,7_ 伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醢胺： 向（57?)-#-(2-溴-吼啶_5_基）-(6幻-6-甲氧基羰基-(45,7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5-曱酿胺（3.81 g，10.05 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液（20 mL， 40.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。隨 後將混合物傾倒於1 N HC1水溶液中且用ΕΑ(3χ)萃取。用 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件 07:tR=0.72 分鐘；[m+H]+=365.22。 酿胺偶合（與5-胺基_2_溴_3_氟吡啶）-形成（5i?)-7V5-(2-溴-3-氟-吼咬-5-基）-(6Λ)·6-甲氧基羰基-(45,7及)-[4,7-伸乙基-螺 [2.4]庚烷】-5-甲酿胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（6/?)·6_甲氧基羰基_(4iS7及)吋4,7_伸乙基· U8031.doc •263- 201100080 螺[2.4]庚烷]-(5β)-5-曱酸（121 mg，0.54 mmol)於無水 CH2C12(2 mL)中之溶液中添加2滴DMF及乙二醯氣（0.054 mL ’ 0.61 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘且在減 壓下濃縮。 向5 -胺基-2-漠 -3 -氟啦唆（1 〇3 mg，0.54 mmol)於吼咬 (0.64 mL)中之懸浮液中添加醯氣於丙酮（3 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌反應混合物1小時，用EA稀釋且用1 N HC1水 溶液、飽和NaHCCh水溶液及鹽水依次洗滌。經河§8〇4乾 燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA 9:1至0 4:1)純化’得到呈白色泡沫狀之標題化合物^ tlc: rf(2:3 hept-EA) = 0.52。LC-MS-條件 07: tR=0.91 分鐘； [Μ+Η]+=397·18。 醢胺偶合（與Ρ-丙胺酸甲酯鹽酸鹽卜形成對映異構純的碘内 酯3(r2=2_甲氧基羰基-乙基，且R3=H): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（No下，向對映異構純的碘内酯2(3 4〇经， mmol)於無水甲苯（32 mL)中之溶液中添加數滴dmf及乙二◎ 醯氯（1.11 mL ’ 12.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6〇 分鐘，在減壓下濃縮，且使殘餘物與曱苯（2勺共蒸發。隨 後將殘餘物再溶解於CH2Cl2(32mL)中，且在室溫下^加^ 丙胺酸甲酿鹽酸鹽（1.59 g，u.19酿〇1)及DipEA(5.37 mL，30.53 mm〇1)。在室溫下授摔反應混合物25分鐘，用 CHKh稀釋且用飽和ΜΗ/!水溶液洗滌。分離各層且用 CH2Cl2(3x)萃取水層。用鹽水洗條、經合併之有機萃取物， 14803】.doc •264- 201100080 .二MgS04^燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept_EA， 5.1 >1_1)純化粗殘餘物，且得到呈淺黃色泡床狀之標題化 口物 TLC. rf(95:5 ^1^)=0.38。LC-MS-條件 02: tR=0.87分鐘；[m+H]+=420.00。 逆蛾内酷化-形成㈣_S_經基幾基_(叫#6 (2甲氧基叛基_ 乙基）_(从7及)_[4,7_伸乙稀基_螺Μ】庚院】a甲醯胺： =配備有磁性It拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 〇 f生氛圍（N2)下’向董十映異構純的埃内醋3(r2=2_甲氧基幾 基乙基，且R -H)(3.21 g，7.66 mmol)於乙酸（15 mL)中之 溶液中添加辞粉（0·60 g，9.2〇 mm〇1)。在651下搜摔反應 混口物2小時’冷卻至室溫，過渡且用E a沖洗遽餅。用水 洗滌濾液，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 FC(hept-EA，1:1->1:2)純化粗殘餘物，且得到呈無色油狀 之標題化合物。TLC: rf(EA)=〇.27。lc_ms_ 條件 〇2: tR=0.71 分鐘；[M+H]+=294.00。 〇 胺偶合（與4-«比嘻咬小基·丁胺形成對映異構純的蛾内 酯3(R2=4-吡咯啶-1-基-丁基，且R3=H): 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向對映異構純的碘内酯2(159 g，4.76 mmol)於無水CH2C12(30 mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙 二醯氯（0.45 mL，5.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 小時’在此之後添加4-(1-(Ν-吡咯啶基）)_ 丁胺（〇 69 g， 4·76 mmol)及 DIPEA(0.81 mL，4.76 mm〇1)。在室溫下授摔 反應混合物30分鐘，用CHWl2稀釋且用飽和NH4C1水溶液 148031.doc -265- 201100080 洗滌。分離各層且用CH2C12(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經 合併之有機萃取物，經NhSO4乾燥’過濾且在減壓下濃 縮。藉由FQCH/WMeOH , 9:1)純化粗殘餘物，且得到呈 淺黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(9:1 CH2Cl2/
Me〇H)=0.22。LC_MS_ 條件 01: tR=〇 68 分鐘；[M+H]+= 458.65 ° 逆碘内酯化-形成（5i?)-S-羥基羰基吡咯啶ι 基-丁基伸乙烯基_螺丨2·4】庚烷】_6_甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰◎ 性氛圍（NO下，向對映異構純的碘内酯3(R2=4_吡咯啶」_ 基-丁基，且 R =H)(1.29 g，2.81 mmol)於乙酸（5 mL)中之 /谷液中添加辞粉（276 mg，4.22 mmol)。在65°C下授拌反應 混合物0.5小時，冷卻至室溫，過濾，用EA洗滌且在減壓 下濃縮濾液。藉由FC(C-1 8逆相二氧化矽，H20/Me0H， 1:0，隨後0:1)純化粗殘餘物，且得到呈白色泡沫狀之標題 化合物。LC-MS-條件 02: tR=0.64分鐘；[m+H]+=333.54。 雙鍵還原-形成（5/?)·5-羥基羰基_(6及)_^-(2-甲氧基羰基-乙◎ 基）-(4»S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烧】-6-甲醢胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，在回流下攪拌羥基羰 甲氧基羰基-乙基）-(417/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲醯胺（500 mg ’ 1.70 mmol)、Pd/C 10%(181 mg)及環己烯 (〇·80 mL，7.80 mmol)於無水THF(15 mL)中之已去氧的懸 浮液16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且用thF洗滌濾 148031.doc -266· 201100080 餅。在減壓下濃縮渡液’且得到呈無色油狀之標題化合 物。TLC: rf(EA)=0.37。LC-MS-條件 02: tR=0.77 分鐘； [M+H]+=296.26。 醯胺偶合（與4-溴-苯甲基胺）·形成（5l?)-iV5_(4-漠苯基_甲 基）-(6/?)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7及)-[4,7-伸乙稀基_ 螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺：
在室溫下，於配備有磁性擾拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下’向（5及)-5-羥基羰基_(6力_#_(2_ 甲氧基幾基-乙基）-(45>，7/?)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚炫1]_6_ 曱醯胺（59 mg ’ 0.20 mmol)於無水CH2C12(2 mL)中之溶液 中添加於無水CH2C12(0.5 mL)中之4-溴-苯曱基胺（39 mg， 0.20 mmol) ’ 繼而添加EDC.HC1(98 mg，0.50 mmol)及 DMAP(5 mg ’ 0_04 mmol)。隨後在 〇°〇下逐滴添加 DIPEA (〇_14 mL ’ 0.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成。添加水，分離各層，且用1 N HC1水溶液（2χ)、鹽 水依次洗條有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，得到呈淺棕色油狀之標題化合物。TLC: rf(l :2 hept- EA)=0.31。LC-MS-條件 02: tR=〇.92 分鐘；[M+H]+= 461.08 ° 酿胺偶合（與2-胺基-5-溴吡啶）-形成（5i?)-7V5_(5-溴吡啶-2-基甲氧基羰基-乙基、(彳^^⑺-^^伸乙烯基· 螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下’向（5/0-5-羥基羰基-(6i〇-#6-(2- 148031.doc -267- 201100080 甲氧基羰基-乙基）-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺（88mg，0·30mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液 中添加於無水CH2Cl2(〇.5 mL)中之2-胺基-5-漠吼σ定（58 mg，0.30 mmol)，繼而添加 EDOHCl(147 mg，0.75 mmol) 及DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在0°C下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層，且用1 N HC1水溶液 (2χ)、鹽水依次洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA) = 0.37。LC-MS-條件 02: tR=0.96 分鐘；[M+H]+= 448.40 ° 醯胺偶合（與5-胺基-2-氣"比啶）-形成（52〇-7V5-(2-氣吡啶-5-基）-(6i?)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4S，7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向（5i〇-5-羥基羰基-(6i〇-7V6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7幻-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酸胺（88mg，0.30mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液 中添加5-胺基-2-氯0比咬（44 mg，0.33 mmol)，繼而添加 EDC*HC1(147 mg，0.75 mmol)及 DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在 0°C 下逐滴添加 DIPEA(0_21 mL，1.20 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層，且用1 N HC1水溶液（2χ)、鹽水依次洗滌有 機層，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色 148031.doc •268- 201100080 固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:l hept-EA)=0.13。LC-MS-條件 02:tR=0.88分鐘；[M+H]+=404_06。 醯胺偶合（與4-溴-2-氟-苯甲基胺鹽酸鹽）-形成（5及 溴氟苯基-甲基）-(61?)_#-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向（5i?)-5-羥基羰基-(6/?)-#-(2-甲氧基羰基-乙基）-(45*，7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺（88mg’0.30mmol)於無水CH2Cl2(3mL)中之溶液 中添加4-漠-2 -氟-苯甲基胺鹽酸鹽（72 mg，0.30 mmol)，繼 而添加 EDC.HC1(147 mg，0.74 mmol)及 DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在 〇°C 下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層’且用IN HC1水溶液（2χ)、鹽水依次洗滌有 機層’經MgS04乾燥’過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃 色油狀之標題化合物。TLC: rf(l :2 hept-EA) = 0.42。LC-MS-條件 02: tR=0.96分鐘；[Μ+Η]+=479·10。 醯胺偶合（與（2-溴噻唑-5-基）甲基胺）_形成（5及)_#5_[(2_溴噻 唑-5-基）甲基】-(6i?)-7V6-(2-甲氧基羰基-乙基）_(4夂7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向（5及)-5-羥基羰基-(6/?)-#6-(2-曱氧基羰基-乙基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺（88mg，0.30mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液 148031.doc -269- 201100080 中添加於無水CH2C12(0.5 mL)中之（2-溴-嗟唾_5-基）曱胺（58 mg ’ 0.30 mmol)，繼而添加EDC.HC1(147 mg，0.75 mmol) 及DMAP(7 mg ’ 0·〇6 mmol)。隨後在〇。〇下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層’且用1 N HC1水溶液 (2x)、鹽水依次洗滌有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物。TLC: rf(l :2 hept-EA)=0.21。LC-MS-條件 02: tR=0.85 分鐘；[M+H]+= 467.57 ° 醯胺偶合（與4-甲氧基-苯胺）_形成（5及)_#5-(4-甲氧基-苯 基）-(6i?)-iV6-(2-甲氧基羰基·乙基）-(4S，7ii)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向（5i〇-5-羥基羰基_(6及)-#6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(45,770-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲醯胺（88 mg’ 0.30 mmol)於無水CH2C12(2 mL)中之溶液 中添加於無水CH2C12(0.5 mL)中之4-甲氧基-苯胺（41 mg， 0.33 mmol) ’ 繼而添加 EDOHCl(147 mg，0.75 mmol)及 DMAP(7 mg ’ 0.06 mmol)。隨後在〇°c下逐滴添加 DIPEA(0_21 mL ’ 1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層，且用1 N HC1水溶液 (2X)、鹽水依次洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC: rf(l :2 hept-EA)=0.37。LC-MS-條件 02: tR=0.90 分鐘；[M+H]+= 148031.doc -270- 201100080 399.02。 酿胺偶合（與4-溴-苯甲基胺）_形成（5及)_#5_(4_溴苯基-甲 基）-(6i?)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）7_伸乙基_螺 [2·4]庚烷卜5,6-二甲醢胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向（5/?)-5-羥基羰基-(6/i)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙基•螺[2_4]庚烷]-6-甲 醯胺（88 mg’ 0.30 mmol)於無水CH2C12(2 mL)中之溶液中 添加於無水CH2C12(0.5 mL)中之/μ溴-苯甲基胺（64 mg, 0.33 mmol) ’ 繼而添加EDC.HC1(147 mg，0.75 mmol)及 DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在〇°c下逐滴添加 DIPEA(0_21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層，且用1 N HC1水溶液 (2X)、鹽水依次洗條有機層，經Mgs〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:2 hept-EA)=0.39。LC-MS-條件 02: tR=0.97 分鐘； [Μ+Η]+=462·80。 酿胺偶合（與5-胺基-2-氣吡啶）-形成（5i?)-iV5_(2-氣吡啶-5-基H6及)-Μ·(2-甲氧基羰基-乙基伸乙基-螺 [2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 在室溫下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ν2)下，向（5i?)-5-羥基羰基-(67?)-#-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺（88 mg，0.30 mmol)於無水CH2C12(2 mL)中之溶液中 148031.doc -271 - 201100080 添加於無水CH2C12(1 mL)中之5-胺基-2-氣0比咬（44 mg， 0.33 mmol)，繼而添加 EDOHCl( 147 mg，0.75 mmol)及 DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在0°C下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 直至反應完成。添加水，分離各層，且用1 N HC1水溶液 (2χ)、鹽水依次洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。LC-MS-條件 02: tR=0.92分鐘；[Μ+Η]+=406·25。 醯胺偶合（與4-溴-2-氟-苯曱基胺鹽酸鹽）-形成（5Λ)-7ν5-(4-溴-2-氟苯基-曱基）-(6i〇-iVtf-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（Ν2)下，向（5i?)-5-羥基羰基-(6i?)-iV6-(2-曱氧基羰基-乙基H4*S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺（88 mg，0.30 mmol)於無水CH2C12(3 mL)中之溶液中 添加4-漠-2-氟-苯曱基胺鹽酸鹽（80 mg，0.33 mmol)，繼而 添加 EDC.HC1(147 mg，0·75 mmol)及 DMAP(7 mg，0·06 mmol)。隨後在 0°C 下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下授拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層，且用1 N HC1水溶液（2x)、鹽水依次洗滌有 機層，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色 固體狀之標題化合物。TLC: rf(l:2 hept-EA) = 0.45。LC-MS-條件 02:tR=0.98 分鐘；[Μ+Η]+=481·00。 醯胺偶合（與4-甲氧基-苯胺）-形成（5/?)-Λ^-(4-曱氧基-苯 148031.doc • 272- 201100080 基）-(6i〇-A^-(2·甲氧基羰基乙基）_(45·，7及)_μ，7_伸乙基_螺 [2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 在室溫下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（NO下，向（5i?)-5-羥基羰基-(6i?)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4<S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺（88 mg，0_30 mmol)於無水CH2C12(3 mL)中之溶液中 添加4-曱氧基-本胺（41 mg，0.33 mmol)，繼而添加 EDC*HC1(147 mg，0.75 mmol)及 DMAP(7 mg，0.06 mmol)。隨後在 0°C 下逐滴添加 DIPEA(0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。添加 水，分離各層，且用IN HC1水溶液（2χ)、鹽水依次洗滌有 機層，經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色 油狀之標題化合物。TLC: rf(l:2 hept-EA^O^S。LC-MS-條件 02:tR=0.93 分鐘；[M+H]+=401.28。 實例之製備 實例1 :
(5J? *)-iV5-(4-漠苯基）-(6jR *)_妒_(5_ 胺基-戊基）_(4iy 【4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照η，以溴-苯基）_ (6i?*)-6-羥基羰基-(4π,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及5-(第三丁氧基羰基_胺基）_戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.55 分鐘；[Μ+Η]+=446.12。 實例2 : (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6及）吡咯啶-1-基-丁基）-(45, 148031.doc -273- 201100080 7及）-[4,7_伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F，以（5i?)-iV5-(4-溴-苯基甲氧基 羰基-(4*S，7i?H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(卜 (N-n比咯啶基）)-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=0.85分鐘；[M+H]+=486.21。 實例3 : (5及*)-#5-(4-溴苯基）_(6Λ (哌啶 _4_基）_(4>5*，7|?*)_[4,7_ 伸乙稀基-螺[2.4】庚烧】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照1!，以溴-苯基）-(6及*)_6_羥基羰基-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5 -曱酿胺及Λ/'-弟二丁氧基幾基_(心胺基）_娘。定作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇.54分鐘；[M+H]+=444.00。 實例4 : (5Λ*)-Α^-(4·溴苯基）_(6及*)_#6_(3 異丁基）_(45*，7及*)_【4 7_ 伸乙稀基-螺[2·4]庚烧]_5 6_二甲斑胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_#-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(秸*，7及*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_5_曱醯胺及異 丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇_84 分鐘；[μ+Η]+=417.18。 實例5 : (5i?*)-iV5-(4-漠苯基 ^ 胺基丁基 [4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烧卜5 6_二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照Η，以（5/?*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-經基幾基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 148031.doc 201100080 5-曱醯胺及4-(第三丁氧基羰基-胺基）-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.54 分鐘；[M+H]+=432.05。 實例6 : (5i?)-7V5-(4·溴苯基）-(6l?)-iV6_(2-iV，iV-二曱基-胺基-乙基）-(4*S，7i〇_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6·二甲醯胺： 按照通用程序Ε，以（5i?)-iV5-(4-溴-苯基）-(67?)-6-羥基羰 基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-(二甲 基胺基）-乙基胺作為起始物。 〇 LC-MS-條件 02:tR=0_82分鐘；[Μ+Η]+=432.24。 實例7 : (5及*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)_#6_((3_胺基甲基-苯基）_甲基 (45*，7及*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A ’接著按照η，以（5及*)-7^-(4-溴-苯基）-(6/2*)-6-經基羰基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱酿胺及3-(第三丁氧基羰基·胺基甲基）_苯曱基胺作為起 始物。 〇 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇.58 分鐘；[Μ+Η]+=479.90。 實例8 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及，_#6_(4 哌啶基 _ 甲基 [4,7-伸乙烯基-螺p.4】庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照η，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-經基幾基_(4iS>*，7i?*H4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_ 5-甲酿胺及iV-第三丁氧基羰基_4_(胺基-甲基）_哌啶作為起 始物。 148031.doc -275 - 201100080 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.55分鐘；[μ+Η]+=458·00。 實例9 : [4,7-伸乙稀基-螺ρ.4】庚燒卜5 6_二甲醜胺： 按照通用程序A ’接著按照η，以（5i?*)-iV5-(4-溴-笨基）_ (67?*)-6-羥基羰基-(45^7/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]- 5-甲醯胺及（±)-l-第三丁氧基羰基胺基_吡咯啶作為起始 物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.54分鐘；[μ+Η]+=429.97。 實例10 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)_#6_(2,2-二甲基-3-胺基_丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A ’接著按照η，以（5i? *)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基羰基_(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱酿胺及iV-第三丁氧基羰基_3_胺基_2,2_二甲基-丙胺作 為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇.57分鐘；[M+H]+=446.08。 實例11 : 溴苯基）_(6及二乙基-胺基）_丁 基）-(4*5*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 叛基-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(一乙基胺基）-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.56 分鐘；[Μ+Η]+=488·28。 148031.doc •276- 201100080 實例12 : 漠苯基）-(61?)-/-(3-經基-丙基）-(45,7及)-[4,7·伸 乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序Ε，以（5及)-iV5-(4-溴-笨基）-(6/?)-6-羥基羰 基-(45\7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷>5-曱醯胺及3_胺基_ 1-丙醇作為起始物。 LC-MS-條件 〇2: tR=〇 92分鐘；[M+H]+=418 92。 實例13 : Ο 5 (5J?)-iV -(4-溴苯基）_(6/?)_#_(2_ 胺甲醯基-乙基）_(45(，7/?)_ [4,7-伸乙烯基_螺[2 4】庚烷】_5 6二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5/?)-#5-(4-溴苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基_(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及β-丙胺 醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=〇.88分鐘；[Μ+Η]+=432.20。 實例14 : q (5及*)-#5-(4-溴苯基第三丁氧基羰基-吡咯 啶_3_基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_妒_(4_溴_苯基）_(6及*)_6_羥基 幾基-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及 (±)-3-胺基第三丁氧基羰基_吡咯啶作為起始物。 LC-MS-條件 05c: tR=〇.78分鐘；[μ+Η]+=530.03。 實例15 : (51?*)-#5-(4-溴苯基環戊基•伸 148031.doc •277- 201100080 乙稀基-螺[2·4]庚烧]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-笨基羥基 羰基-(4 Wi?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及環 戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b: tR=0.85 分鐘；[M+H]+=429.15。 實例16 : (51?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6if*)_7V6_(3-胺基-丙基）-(45^,7及*)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，接著按照η，以（5及*)-#-(4-溴-苯基〇 (6及*)-6-羥基羰基-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5-甲醯胺及7V-第三丁氧基羰基_3_胺基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.53分鐘；[Μ+Η]+=417.99。 實例17 : [4,7·伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(43^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5 -曱醯胺及3- ◎ 乙氧基丙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.79 分鐘；[μ+Η]+=447·17。 實例18 : (5l?*)-iV5-(4-漠苯基）-(6i?*)-iV6-(2-吡咯啶基-甲基）_(4S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4J庚烷]_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照η，以（5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6/?*)-6-羥基羰基-(415*，7尺*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_ 148031.doc -278 - 201100080 5-甲醯胺及1-第三丁氧基羰基-2-(胺基-曱基）-吡咯啶作為 起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.55分鐘；[M+H]+=444.06。 實例19 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)-7V6_(2,2,2-三氟-乙基 H4S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5β*)-#5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 Ο 2,2,2-三氟-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.80 分鐘；[Μ+Η]+=443.07。 實例20 : (5i?*)-iV5_(4_ 溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-氟-乙基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-Λ^-(4-溴-苯基）-(6β*)-6-羥基 羰基-(45·*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-氣-乙基胺作為起始物。 ◎ LC-MS-條件 05b:tR=0.73 分鐘；[Μ+Η]+=407.10。 實例21 : (5if*)-；V5-(4-溴苯基）-(6及甲基-胺基）_ 乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照Η，以（5及溴苯基）-(6及*)-6_羥基羰基-(415*，7及*)-[4,7-伸2>烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5-曱醯胺及ΛΓ-第三丁氧基羰基_沁甲基-2-胺基-乙基胺作為 起始物。 148031.doc -279· 201100080 LC-MS-條件 〇5c:tR=0_54 分鐘；[m+h]+=41817。 實例22 : (5i?*)-iV5_(4·漠苯基四氫呋喃基-甲基 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5及，^_(4_溴-苯基）_(6及。_6_羥基 羰基兴“^了及^七了-伸乙烯基-螺卩^庚烷卜弘甲醯胺及之-四氫呋喃基-曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=l.l〇 分鐘；[μ+Η]+=445·31。 實例23 : [4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]_5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45^，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及反-4-胺基-環己醇鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.83 分鐘；[Μ+Η]+=459·20。 實例24 : (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6jR*)-iV6-(2-乙基硫基-乙基）-(4S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醢胺及2-乙基硫基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b._tR=0.83 分鐘；[M+H]+=449_20。 實例25 : (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(5-(A^，iV-二乙基-胺基）-戊-2- 148031.doc • 280- 201100080 基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)jJ-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-二乙基-胺基）-1-甲基_丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b: tR=0.92分鐘；[M+H]+=502.11。 實例26 : (5及*)-ΛΓ5·(4-漠苯基）-(6Λ *)-TV6_(哌啶 _3·基）-(45^,7^ *)-[4,7· 伸乙稀基-螺丨2·4]庚烧】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，接著按照η，以（5灭*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-6-羥基羰基-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]-5-甲酿胺及（±)-JV_第三丁氧基羰基_(3_胺基）_哌啶作為起始 物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.55分鐘；[μ+Η]+=444·01。 實例27 : (5^*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及第三丁氧基羰基-胺基-乙 基）-(4»9*，72?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)_jv5-(4-漠·-苯基）-(6/?*)-6-羥基 羰基-(45^,7/2*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-第二丁氧基数基-胺基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.75分鐘；[m+H]+=504.02。 實例28 : (5Λ*)-7ν5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^_(ι_ 幾基-丙-2-基）-(4<S*， 7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序E，以（5i?H5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 148031.doc -281 - 201100080 m基-(4*S*，7i^)-[4,7_伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]_5_曱醯胺及 D，L-2-胺基-1-丙醇作為起始物。 LC-MS_ 條件 05:tR=〇.8l 分鐘；[M+H]+=419.07。 實例29 : (5l?*)-iV -(4-漠苯基咪唑啶 _2 酮 q_基_乙基）_ (4S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_#_(4_溴-苯基卜（6及*卜6_羥基 幾基-(4*5*，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-咪唑啶-2-酮-1-基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=〇,96 分鐘；[Μ+Η]+=472·98。 實例30 : (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及比咯啶-^基 _ 丙基）_(45*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醢胺： 按照通用程序A ’以溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4<S*，7i^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-(1-(N-吡咯啶基））-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.86 分鐘；[Μ+Η]+=472·10。 實例31 : (5Λ)-ΑΓ5-(4-溴苯基）-(6i?)-iV6-(2-曱氧基-乙基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序E ’以（5及)-妒-(4-溴-苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基-(45,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-曱氧 基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=〇.98 分鐘；[m+H]+=418.98。 148031.doc -282- 201100080 實例32 : (5J?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6**)-JV6-(3-(l 丑-苯并咪唑-2-基）-丙 基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.41庚烷卜5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i^)-iV5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3· (1H-苯并咪唑_2_基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.59分鐘；[Μ+Η]+=519·28。 實例33 : 〇 (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(2-(1-甲基-吡咯啶 _2_基乙 基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-7ν5-(4_溴-苯基）-(6及*)_6-羥基 羰基-(45^,7/? *)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醢胺及2-(1-曱基-吡咯啶-2-基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.85 分鐘；[Μ+Η]+=472.17。 實例34 : (5R*)-Ns-(4-溴笨基）-(6R*)-N6-(2-羥基基）-(4S*，7R*)_ 〇 [4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5/?*)-#5-(4-溴-苯基經基 羰基-(4γ，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷l·5-甲醯胺及2_ 胺基··乙醇作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=0.90分鐘；[Μ+Η]+=405.26。 實例35 : (5i? *)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#6〆-雙（2-甲氧基-乙基）_(4iS*， 7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 14803I.doc -283 - 201100080 按照通用程序A，以（5/?*)·#5-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-羥基 羰基-(415*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及雙 (2-甲氧基·乙基）-胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.78 分鐘；[m+H]+=477.20。 實例36 : (5/?*)-iV5-(4-溴苯基(氰基-甲基 【4,7-伸乙婦基-螺丨2.4]庚燒]_5,6-二甲斑胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_#_(4_溴-苯基）_(6及*)_6_羥基 羰基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]_5_曱醯胺及胺 基-乙腈作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=0.70分鐘；[μ+Η]+=400·09。 實例37 : (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6及吼唑 基 _ 丙基 (45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷卜56_二甲醢胺： 按照通用程序A ’以（5/?*)_y_(4-溴-苯基）_(6i?*)_6_羥基 羰基兴仏^了及^七了-伸乙烯基—螺^^^庚烷卜：甲醯胺及弘 1开-吼唑-1-基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=〇.73 分鐘；[μ+Η]+=469·15。 實例38 ·· (51?*)-ΛΓ5-(4-漠苯基胺基τ基苯基）甲基卜 (4S*，7if*)-[4,7-伸乙烯基_螺丨2 4]庚烷]_5 6_二曱醯胺： 按照通用程序A，接著按照Η ,以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基> (6及*)-6-經基幾基_(4(5*7/?*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_ 5-曱醯胺及4·(第三丁氧基羰基_胺基甲基）_苯f基胺作為起 148031.doc 201100080 始物。 LC-MS-條件 05c: tR=0.57分鐘；[μ+Η]+=480·04。 實例39 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^ 乙基二乙基胺基-乙 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-媒[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5/?*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6i?*)-6-羥基 羰基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_曱醯胺及iv-乙基-2 - diV-二乙基-胺基）-乙基胺作為起始物。 〇 LC-MS-條件 05b: tR=0.60分鐘；[M+H]+=488.21。 實例40 : (5J?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^_(3-1/7-咪唑-1-基-丙基）_ (45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-羥基 羰基-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3-(1好-味嗤-l -基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b·· tR=0.54分鐘；[M+H]+=469,20。 ^ 實例41: (5U*)-iV5-(4-溴苯基）-(61?*)-#-([1，4】-二噁烷-2-基-曱基）_ (4S*，7及*)-丨4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45^,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 [1，4]-二噁烷-2-基-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b: tR=l.〇6 分鐘；[M+H]+=460.97。 實例42 : 148031.doc -285- 201100080 (5/?*)-JV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6_(4-羥基-丁基）_(4iS*，7及 *)_ [4,7_伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二甲醢胺·· 按照通用程序E，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）_(6i?*)-6-羥基 羰基7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺及4- 胺基-丁醇作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+=433.21。 實例43 : (5i?*)-iV5-(4_ 溴苯基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(3-(4-甲基-哌嗪-1基）丙 基）-(4$*，7/?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-Λ^-(4_溴-苯基）_(6Λ*)-6-羥基 羰基-(4^,7/^*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-(4-甲基-旅喚-1-基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.74分鐘；[Μ+Η]+=501.10。 實例44 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及胺基·乙基）_(45·*，7Λ*)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照Η，以（5i? *)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基羰基-(4(s*，7i?*H4,7_伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_ 5-曱醯胺及7V-第三丁氧基羰基_2_胺基-乙基胺作為起始 物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇.53 分鐘；[M+H]+=404.06。 實例45 : (5J?*)-7V5_(4·溴苯基甲基_;^_(2_二甲基胺基-乙 基）-(45*，7/?*)-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 148031.doc •286 · 201100080 按照通用程序A ’以（5Λ*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及#-曱基-2-(iV，iV·二甲基-胺基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.55 分鐘；[m+H]+=446.17。 實例46: (5if*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^-(4-第三丁氧基羰基-胺基-丁 基）-(4$*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A ’以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i2*)-6-羥基 〇 羰基兴“^/^ + 乂伸乙烯基-螺^…庚烷^-曱醯胺及仁 第二丁氧基幾基-胺基-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.78 分鐘；[Μ+Η]+=532·07。 實例47 : (5Λ*)-#5·(4-溴苯基）-(6Ι?*)-ΛΓ6-(2-(甲基-第三丁氧基羰基-胺基）-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二 甲醯胺： 〇 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基气“^了/^彡-⑷了-伸乙烯基-螺卩…庚烷:^-甲醯胺及， 第三丁氧基羰基-ΛΓ-曱基-2-胺基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c: tR=0.78分鐘；[M+H]+=517.63。 實例48 : (5Λ*)-ΛΓ5_(4-溴苯基）-(6^?Ύ_(2-"比咯啶-1-基-乙基）-(4*5*， 7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6灭*)-6-羥基 羰基-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2- 148031.doc •287· 201100080 (N-吡咯啶基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.54分鐘；[M+H]+=458.14。 實例49 : (5Λ*)-7ν -(4-溴苯基）_(6及*)_^^_(21好_【1，2,4]-三唑_1-基_乙 基）-(45*，7Λ*)·丨4,7-伸乙烯基_螺【2.4】庚烷]_5,6_二甲醢胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_#_(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4*5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[；2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-1F-[1，2,4]-三唑_1_基_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=〇.78分鐘；[M+H]+=456.13。 實例50 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基(呋喃 _3_ 基-甲基）_(4S*， 7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺丨2 4】庚烷]_5 6_二曱醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_τν5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4S*，7i^*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷；]_5_曱醯胺及呋 喃-3-基-曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.79 分鐘；[μ+Η]+=441.18。 實例51 : 溴苯基）_(6 及 二甲基胺基戊基）(45*， 7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_56_二甲醢胺： 按照通用程序E，以（5β*)-Α/Ί(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(4*5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及5_ 二甲基-胺基-戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=〇.84分鐘；[μ+Η]+=474·32。 實例52: 148031.doc -288 - 201100080 (5Ι?Ύ-(4-溴苯基二甲基-胺基·丙基）_(4$*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε ’以（5i?*)-7VJ-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 幾基-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3_ 二甲基-胺基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=0.82分鐘；[Μ+Η]+=446·09。 實例53 : (5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）_(61?*)_λ^-(3_ 甲氧基 _ 丙基）-(45^，7及*)_ ^ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε ’以（5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 幾基-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3_ 曱氧基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=l.〇〇分鐘；[μ+Η]+=432·99。 實例54 : (5^*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及*)_#_[(1_乙基-吼咯咬-2_基）甲 q 基卜（4lS*，7及*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6/?*)·6-羥基 獄基-(41^，7/?*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及（1_ 乙基-0比略唆_2_基）_曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.88分鐘；[Μ+Η]+=472·12。 實例55 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及*)_#、（3_1丑_[1，2,4]-三唑-1_基-丙 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 148031.doc -289- 201100080 戴基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-1丑-[1，2,4]-三唑_1_基_丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.63 分鐘；[M+H]+=470.22。 實例56 : (51f*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及*)—#6_(^第三丁氧基羰基_哌啶_3-基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 (±)-3-胺基第三丁氧基羰基_哌啶作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+=544.06。 實例57 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/j*)_iv6_(3-(7V_第三丁 氧基羰基-胺 基）-丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醢胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-Λ^-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(45^,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-第一 丁氧基域基-胺基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.77 分鐘；[Μ+Η]+=517.58。 實例58 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(3-甲基-丁基）-(4S*，7及*)_ [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-甲基-丁胺作為起始物。 148031.doc •290· 201100080 LC-MS-條件 〇5b: tR=0.89分鐘；[μ+Η]+=431·13。 實例59 : (5i? *)-iV5-(4-溴苯基）-(6/? 羥基-4-甲基戊-2_ 基]_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序E，以（5/?*)-τν5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5-曱醯胺及 (25)-2-胺基-4-曱基-戊-1-醇作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.93 分鐘；[μ+Η]+=461.21。 〇 ^ 實例60: (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-(甲氧基-羰基）乙基）· (4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序E，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及0-丙胺酸曱酯鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=0.99 分鐘；[M+H]+=446.94。 實例61 : 〇 (5/? *)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)_iVtf_(2-(4-胺基磺醢基-苯基）-乙 基）-(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基_(45·*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-(4-胺基磺醯基-苯基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=l.〇6分鐘；[Μ+Η]+=544·03。 實例62 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6|?*)-/-(2-(1-乙基-5-甲基-1 好_ 吼 148031.doc -291 - 201100080 啥-3-基）-乙基、(仏^/^-丨夂了-伸乙烯基-螺仏糾庚烷^七 二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)省5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2- (1-乙基-5-甲基-Ι/f-吡唑_3_基兴乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.87分鐘；[Μ+Η]+=497·14。 實例63 : (5i?)-7V5-(4-溴苯基）_(6及雙（2-甲氧基-乙基）-(4\ 7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序E ’以（5/?)-Λ^-(4-溴-苯基）-(6/〇-6-羥基羰 基-(45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5-曱醯胺及雙（2-曱 氧基-乙基）-胺作為起始物。LC-MS-條件02: tR=1.02分鐘； [Μ+Η]+=477·24。 實例64 ·· (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6l?*)-iV6-(2-(4,5-二甲基-1 丑-咪唑-2- 基）-乙基）-(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.41庚烷]-5,6-二甲 鏟胺： 按照通用程序A，以（5/ί*)-ΑΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(415*，7以)-[4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]-5-曱醯胺及2-(4,5-二曱基-1//-咪"坐-2-基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.88 分鐘；[Μ+Η]+=483.00。 實例65 : (5/?*)-iV5-(4·溴苯基）-(6/?*)-；V6-【（lS)-l-胺曱醯基-乙基]-(45*，7Λ*)-【4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 148031.doc -292- 201100080 按照通用程序E，以（5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）_(6及*)-6-羥基 羰基-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 (2<S)-2-胺基-丙醯胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=0.89分鐘，[M+H] =431.92。 實例66 : (5J?*)-A^(4-溴苯基二乙基-胺基-乙基）-(4S*， 7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5；?*)-妒-(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-羥基 π ^ 羰基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2- 二乙基-胺基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.86分鐘；[M+H]+=460.09。 實例67 : 溴苯基）-(6i?*)-7V6-(戊基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i2*)-6-羥基 ◎ 羰基-(仏*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及戊 胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.89分鐘；[M+H]+=431.10。 實例68 : (5J?*)-iV5_(4_溴苯基)二(6及*)_^^-(5-第三丁氧基羰基-胺基-戊 基）-(4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6/2*)-6-羥基 羰基-(44^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及5- 第三丁氧基羰基-胺基-戊胺作為起始物。 148031.doc -293 - 201100080 LC-MS-條件 〇5c:tR=〇.8〇 分鐘；[μ+Η]+=546·04。 實例69 : (5J?*)-7V5-(4-溴苯基）_(6及*)_λγ6_(αγ_(3-甲基·丁基）_哌啶_4_ 基）-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烧】-5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 幾基-(4Ρ，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺及4-胺基-1-異戊基-哌啶作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.96分鐘；[Μ+Η]+=514·10。 實例70 : (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)_τν6-(2·"比咬-2-基-乙基）-(4511% 7及*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序Ε ’以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2- 0比咬-2 -基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=0.83 分鐘；[Μ+Η]+=465·93。 實例71 : (5Λ *)-7V5-(4-溴苯基）-(6及 *)-τν6_(2,2-二甲基-3-#-第三丁氧 基羰基-胺基-丙基）-(45*，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】_ 5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)项5-(4-溴-苯基）_(6及*)_6_羥基 羰基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5_甲醯胺及 2,2-二甲基-3-第三丁氧基羰基_胺基_丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.84分鐘；[M+H]+=546.02。 實例72 : 148031.doc -294- 201100080 (5Ι?*)-Λ^-(4-溴苯基苯基-1丑-"比唑-5-基）_ (4·5*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4π,7；?*Μ4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2_ 苯基-2//-吡唑-3-基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=1.15分鐘；[Μ+Η]+=503_04。 實例73 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(環丙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸 ^ 乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（NO下，向（5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基羰基_ (4·5*，7π*Η4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5-甲醯胺（1.0當量） 之DMF溶液（0.2 Μ)中添加環丙胺（1.5當量）、pyB〇p(15當 量）及DIPEA(3.0當量）。在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成。隨後使反應混合物分配於水與EA之間。分離各 q 層且用EA(3x)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC或HPLC純化殘餘 物，得到所需化合物。 LC-MS-條件 02:tR=l.〇〇分鐘；[m+h]+=401_13。 實例74 : (51?*)-Λ^-(4-溴苯基(丁基）_(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙 浠基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5及*)_#5_(4_溴苯基）_(6i?*)_6_羥基 幾基-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及丁 148031.doc -295 - 201100080 胺作為起始物。 LC-MS-條件 02:tR=1.07 分鐘；[Μ+Η]+=416·25。 實例75 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基(己基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(4$*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及己 基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=1.25 分鐘；[M+H]+=445.11。 實例76 : (5Λ*)-7ν5·(4-溴苯基）_(6i?*)-7V6-(2_(l-乙基-3-甲基-1 丑-*比 唑-5-基）-乙基）-(45^7/^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二曱醢胺： 按照通用程序A，以（5灭*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(仏*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-(1-乙基-3-曱基-li/-吡唑-5-基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=1.04 分鐘；[μ+Η]+=497·09。 實例77 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6/?*)-7V6_(2_ 苯基·2_(Ν_ 嗎啉基）-乙 基）-(4*S*，7i?*H4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5β*)-Α^5-(4-溴-笨基）-(6及*)-6-經基 羰基-(45·ν/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 庚烷]_5_甲醯胺及2-苯基-2·(Ν-嗎啉基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.94分鐘；[μ+η]+=550·09。 148031.doc •296- 201100080 實例78 : (52?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i? 二乙基-胺基-丙基）_(4iS*， 7i?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷1-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-#5-(4-溴-苯基）-(6及*)_6-羥基 羰基-丨仏^^及”-^义伸乙烯基-螺^…庚烷^-甲醯胺及弘 二乙基胺基·•丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=0.88分鐘；[Μ+Η]+=474·07。 實例79 : ◎ (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(iV-第三丁氧基羰基-吡咯 啶-2-基-甲基7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4_溴-苯基）-(6π*)-6-羥基 羰基-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及#-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2-基-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.83分鐘；[μ+Η]+=544.06。 實例80 : 〇 (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及嗎啉基）-乙基）-(45*， 7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烧卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5/^)_jvJ-(4溴-苯基）_(6i?*)-6-羥基 羰基-(45**，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5_甲醯胺及2_ (N-嗎啉基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=0.83分鐘；[m+H]+=474.05。 實例81 : (51?*)-ΛΓ5-(4-漠苯基）_(6m_(2胺甲醯基環己基）_(4p， 148031.doc •297· 201100080 7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(45^,7^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及順-2-胺基-環己烷-甲酸醯胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=1.05 分鐘；[M+H]+=486.06。 實例82 : (5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6l?*)-iV6-(l-哌啶-1-基-丙-1-酮-2-基）-(45*，7i?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及2-胺基-1-旅β定-1-基-丙-1-酿|作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=1.13 分鐘；[Μ+Η]+=500·08。 實例83 : (5Λ*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6及 苯甲基-哌啶-4-基）-(45*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5,6_二甲醯胺·· 按照通用程序A，以（5Λ*)_λ^-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(45*，77?*)-[4,7-伸乙稀基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-胺基-iV~苯甲基底咬作為起始物。 LC-MS-條件 05b: tR=〇.6〇分鐘；[μ+Η]+=534.24。 實例84 : (5及*)-7V5-(4-溴苯基）_(6及*)_#、甲基 己基-(45>*，7及*)- [4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_#_(4·溴-笨基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4^，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5_曱醯胺及 148031.doc -298- 201100080 甲基-己基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.97 分鐘；[μ+Η]+=459·15。 實例85 : (5β*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6Λ*)·；ν6-(3,3-二甲基-丁基）-(45*， 7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6_二甲醢胺： 按照通用程序A，以溴-苯基）-(6i?*)_6-羥基 羰基-(45|*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 3,3-二曱基-丁胺作為起始物。 〇 LC_MS-條件 〇5b: tR=0.93 分鐘；[Μ+Η]+=445·13。 實例86 : (5及*)-Λ^-(4_ 溴苯基）-(6及甲基-哌啶-4-基）-(4S*， 72?*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序A，以（57?*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 幾基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及4-胺基-iV-甲基-Π辰唆作為起始物。 q LC_MS-條件 〇5b: tR=0.83 分鐘；[M+H]+=458.11。 實例87: *)-Ar5-(4-溴苯基）-(6i? *)-ATtf-(3-(N·嗎啉基）丙基）-(45*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】·5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-；V5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 叛基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3- (N-嗎琳基）_丙胺作為起始物。 LC_MS_條件 〇5b:tR=0.84分鐘；[M+H]+=488.15。 實例88 : 148031.doc •299- 201100080 (5ii*)-iV5-(4-漠苯基）_(6m(3(s 甲基 1ΗΚ4_基卜 丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺【2.4]庚烷】_56二甲醯 胺： 按照通用程序A ’以（5及*)-A^-(4-溴-苯基）-(砍，6-羥基 Μ基-(4^77^)44,7-伸乙烯基·螺[2 4]庚烷]_5_曱醯胺及弘 (5-曱基-l/ί-吡唑_4_基）_丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.97分鐘；[μ+Η]+=483.05。 實例89 : (52?*)-斤5-(4-溴苯基）_(6/?*)_;^_(3_第三丁氧基羰基-丙基）_ (45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5 6_二甲酿胺： 按照通用程序A，以（5及*)_#_(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 数基-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-第三丁氧基羰基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=1.21 分鐘；[M+H]+=503.06。 實例90 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）_(6及*)_#6_{[(3-#-第三丁氧基羰基-胺 基甲基）-苯基]-曱基}_(45*，72?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-7ν5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(45^,7^*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-(第三丁氧基羰基-胺基曱基苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.82分鐘；[Μ+Η]+=580·〇〇。 實例91 : (5l?*)-iV5-(4-溪苯基丙基-ΛΓ6-(環丙基曱基）- 148031.doc •300- 201100080 (45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6Χ*)-6-羥基 羰基-(4^,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及#-(環丙基-甲基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.93分鐘；[Μ+Η]+=457.16。 實例92 : (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6_(iV-第三丁氧基羰基-哌啶-4-基-甲基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲 〇酿胺： 按照通用程序A，以（5及*)-7^-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4π,7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及沁 第三丁氧基羰基-4-(胺基-甲基）-哌啶作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+=558.03。 實例93 : (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6 及 Ύ_(環己基）_(4S*，7i?*)-[4,7-伸 Ο 乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-經基 羰基-(4<5*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及環 己基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=1.22分鐘；[M+H]+=443.05。 實例94 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基Η6Λ*)-Λ^_(τν_第三丁氧基羰基-哌咬| 基）-(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-經基 148031.doc •301 - 201100080 幾基-(45|*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及4-胺基-A/·-第三丁氧基幾基-旅咬作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.80 分鐘；[μ+Η]+=544·04。 實例95 : (5Λ*)-7ν5-(4·溴苯基胺甲醯基-2-苯基-乙 基]-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序A ’以（5/^)-#_(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-(4«S*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5 -曱醯胺及 (2iS)-2-fec基-3 -苯基-丙酿胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=1.08 分鐘；[M+H]+=508.04。 實例96 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/^)-^-((25)-3,3-二甲基-1-(甲基胺 基）-1-側氧基丁 -2-基]-(4*5*，7Λ*)-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷】-5,6·二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6及*)-6-羥基 羰基-(45^7/^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 (2*S)-2-胺基-3,3，iV-三曱基-丁醯胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b·· tR=l.ll 分鐘；[M+H]+=488.11。 實例97 : (5/^)-iV5-(4-溴苯基H6U *)-ΛΓ6-【(4-7V-第三丁氧基羰基_胺基 甲基-苯基）-甲基】-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】_ 5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基經基 羰基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及4_ 148031.doc •302- 201100080 (第二丁氧基羰基-胺基甲基）_苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.82分鐘；[M+H]+=58〇 〇3。 實例98 : (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及第三丁氧基羰基_氮雜環 丁烷-3-基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷卜5,6-二 甲醢胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_iv5_(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 獄基兴^^了及^七了-伸乙烯基-螺^糾庚烷卜：甲醯胺及弘 ® 胺基第三丁氧基羰基-氮雜環丁烷作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.77分鐘；[m+H]+=516.07。 實例99 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV、(2_(iv_第三丁氧基羰基·哌 啶-3-基）-乙基）-(45*，7及*)·[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 ^ 羰基-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2- (iV~第二丁氧基幾基-旅咬-3-基）-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=1.25分鐘；[Μ+Η]+=572·15。 實例100 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(67?*)-]\^[(1幻-2-甲氧基-1-苯甲基-已 基】-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醢胺及 (1*S)-1-苯曱基-2-曱氧基-乙基胺作為起始物。 148031.doc -303· 201100080 LC-MS-條件 〇5b:tR=1.19 分鐘；[Μ+Η]+=509·01。 實例101 ·· (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-7\^[(5·甲基-3-苯基-異噁唑-4-基）-曱基]-(45*，7ie*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲 醯胺= 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基_(46·*，7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及（5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基）-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5lKtR=0.86 分鐘；[Μ+Η]+=531·77。 實例102 : (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Μ-(2-胺甲醢基-乙基）-(45*， 72?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-羥基 羰基-(45^,7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3-胺 基丙醯胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b: tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=433.63。 實例103 ·· (5/?*)-#5-(4-溴苯基）_(6/ί*)·ΛΓ6_(3_ 甲氧基-丙基）_(4S*，7i?*)-【4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基-^以’了及^七了-伸乙基-螺⑵^庚烷卜亏-甲醯胺及:^甲 氧基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0_77 分鐘；[μ+Η]+=435·12。 實例104 : 148031.doc -304- 201100080 (5及*)-#5-(4·溴苯基）-(6Λ*)-ΛΓ6_(四氫呋喃-2-基-甲基）-(4>5*， 7及*)-[4,7-伸乙基_螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-^-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(4^,77^)44,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5-甲醯胺及四氫 呋喃-2-基-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.78 分鐘；[M+H]+=447.12。 實例105 : (5iJ*)-Ar5-(4-溴苯基咪唑啶-2-酮-1-基）-乙 〇 基】-(45*，7及*)-【4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-羥基 羰基^^了/^-^义伸乙基-螺卩…庚烷^-甲醯胺及之-咪 唑啶-2-酮-1-基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05b:tR=0.65 分鐘；[m+H]+=475.14。 實例106 : (5Λ*)-7ν5-(4-溴苯基）-(6/?*)-τν6-(環丙基）_(45*，7/?*)-【4,7-伸 0 乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰 性氛圍（N2)下，向（5i?*)-；V5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基羰基-(4夕*，7及*)-[4,7-伸乙基_螺[2.4]庚烷]_5-甲醯胺（1.〇當量）之 DMF溶液（0.1 Μ)中添加環丙胺（1〇當量）、HATU(1_5當 量）、DMAP(0.25當量）及DIPEA(5.0當量）。在室溫下攪拌 反應混合物直至反應完成。隨後使反應混合物分配於飽和 ΝΗπΐ水溶液與CEhCh之間。分離各層且用Ch2C12(3x)萃 取水層。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過滤且在減 148031.doc -305 - 201100080 壓下移除溶劑。藉由FC或HPLC純化殘餘物，得到所需化 合物。 LC-MS-條件 〇2:tR=l.〇3 分鐘；[m+H] + = 403.00。 實例107 : (51?*)-iV5-(4-溴苯基羥基 _ 丙基 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5i? *)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6i? *)-6-羥基 羰基-(4π，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5-甲醯胺及3_胺 基-丙醇作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.84分鐘；[Μ+Η]+=421.07。 實例108 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)-A^_(3-(l丑-咪唑-1-基）-丙基）_ (45*，7Λ*)-[4,7·伸乙基螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-(1丹-咪唑-1-基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b: tR=0.57 分鐘；[Μ+Η]+=471·18。 實例109 : (5Ι?*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6if*)-iV6-(5-(二甲基-胺基）-戊基）-(4<S*，7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二曱醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-經基 羰基-(45*,7Λ*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及二 甲基·胺基-戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.58分鐘；[Μ+Η]+=476·20。 148031.doc -306- 201100080 實例110 : (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6U*)-iV6-(3-咐•咯啶-1-基-两基卜 (M*，7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基經基 羰基-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙基-螺|；2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3_(义 °比咯啶基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.58分鐘；[M+H]+=474.20。 實例111 : Ο 5 (5i?*)-7V5-(4_ 溴苯基）_(6/?*)_#6_(3_(4_ 甲基哌嗪-1-基）-丙 基）-(4*5*，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序A，以溴-苯基羥基 羰基-(45^,7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3-(4-曱基-0底嗪-1-基）-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=0.50分鐘；[Μ+Η]+=503·22。 實例112 : ^ (5Λ*)-；ν5·(4_溴苯基）_(6/?*)-Λ^(2-(4,5-二甲基-1 丑-咪唑-2- 基）-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2,4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序A，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 羰基_(45*，7/?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-(4,5-二甲基-1//-咪唑_2_基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5b:tR=〇.59分鐘；[Μ+Η]+=485·20。 實例113 : (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?)_#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45, 148031.doc -307- 201100080 7Λ)-[4,7-伸乙基·螺[2.4】庚烷]_5,6-二曱醯胺： 按照通用程序F ’以（5及)-#-(4-溴-苯基）-(6Λ)-6-甲氧基 羰基-(45,7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(1-(Ν-吡咯啶基））-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 02:tR=0.87 分鐘；[Μ+Η]+=487.96。 實例114 : (5/?*)-iV5-(2-溴吼啶 _5_基）_(6i?*)-iV6-(4-»比洛咬-1-基-丁基）-(45^,71^)44,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序B，以（5π*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(41^*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 酿胺及5-胺基-2-漠-比咬作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.68分鐘；[M+H]+=487.04。 實例115 : (5及*)-7V5-(4-甲氧基苯基及吡咯咬-1 -基-丁基）-(4S*，7U*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（57?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-A^-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(41^*，7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿月女及4 -甲氧基-苯基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.55 分鐘；[M+H]+=438.29。 實例116 : (5i?*)-iV5-(2-氣-吡啶-5-基）-(6/?Ύ·(4·吡咯啶-1-基 _ 丁 基）-(45*，71?*)-[4,7-伸6烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5及*)-5_羥基羰基-(6i?*)-7V6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4<5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 148031.doc - 308 · 201100080 酿胺及5 -胺基-2 -氯-°比咬作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.66 分鐘；[M+H]+=443_15。 實例117 : (5Λ *)-7v5-(苯并噻唑_5·基）-(6/?*)-#-(4-啦咯啶小基_ 丁基 (4Χ*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45(*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及5-胺基-苯并噻唑作為起始物。 〇 LC-MS-條件 〇5:tR=0.65 分鐘；[μ+Η]+=465·18。 實例118 : (5/?*)-7ν5-(4-溴苯基-甲基吡咯啶小基_丁基）· (45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】_5,6_二甲醢胺： 按照通用程序Ε ’以（5Λ*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡哈 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_6•甲 酿胺及對溴苯曱基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.72 分鐘；[m+H]+=500.17。 實例119: (5及*)-iV5-(5-溴-吡啶_2·基吡咯啶小基_ 丁 基）-(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基_螺0.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_5-羥基羰基-(6i?*)-iV6_(4_吡咯 唆-1-基-丁基）-(45*，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 酿胺及2-胺基-5-溴-吼唆作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇_69 分鐘；[M+h]+=487.16。 實例120 : 148031.doc 309- 201100080 (5Λ*)_ΛΓ5_(5-溴-噻唑-2-基）-(6β*)-Λ^-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45^，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5/?*)-5-羥基羰基_(6及*)_#_(4_吡咯 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-胺基-5-溴-噻唑作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.73 分鐘；[μ+Η]+=493.03。 實例121 : (5/?*)-7V5-(5-甲基-吡啶-2-基）·（6/?Ύ-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧卜5,6-二甲酿胺： 按照通用程序A ’以（5i?*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及2-胺基-5-甲基-吡啶作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0_40分鐘；[m+h]+=423.32。 實例122 : (51?*)-#5-戊基-(61?*)-#6-(4-吨咯啶-1_基-丁基）_(45(*，7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺丨2·4]庚炫》]-5，6·二甲酿胺： 按照通用程序A，以（5i?*)_5-羥基羰基_(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4>5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.56 分鐘；[m+h]+=401.96。 實例123 : (5i?*)-iV5-[(4-甲基-苯基）·甲基Η6ΛΎ-(4-吼咯啶-1-基_ 丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]_5,6_二甲醯 胺： 148031.doc -310. 201100080 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-A^-(4-吡咯 唆-1-基-丁基）-(45(*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-甲基-苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0_72 分鐘；[M+H]+=435.88。 實例124 : (5及*)-#5_(2-甲氧基羰基-乙基）-(6/?*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4S*，7；?*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(4π，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-曱氧基羰基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.45分鐘；[Μ+Η]+=417.83。 實例125 : (5及*)-#"-(環己基-甲基）·(6ΛΎ-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6·二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-5-羥基羰基_(6i?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 酸胺及環己基-曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.56分鐘；[Μ+Η]+=428·38。 實例126 : (5Λ*)-ΛΓ5-(4-甲基-環己小基）_(6及比洛唆小基-丁 基）-(45*，7及*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基）-(451*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-甲 148031.doc -311 - 201100080 酿胺及4-曱基-環己基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.57 分鐘；[M+H]+=428_39。 實例127 : (5及*)-#5-(5-側氧基-己基）-(6/?Ύ-(4·吡咯啶-1-基-丁基）_ (41^*，7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Ε，接著按照G，以（5i?*)-5-羥基幾基_ (6Λ*)-#6-(4-吡咯啶 _1_基-丁基）_(46>*,7 及*)_[47_ 伸乙烯基 _ 螺[2.4]庚烷]_6_曱醯胺及4_(2_曱基-[13]二氧戊環_2_基）丁 胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=0.70 分鐘；[μ+Η]+=430.02。 實例128 : (5Λ*)-7ν5-(5-硝基-噻唑·2-基）-(6/?*)-#6-(4-啦咯啶-1-基-丁 基卜^^^了及^七了-伸乙烯基-螺^-”庚烷卜压^-二甲醯胺： 按照通用程序C ’以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-iV6-(4-吡洛 啶-1-基-丁基7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-胺基_5_硝基-嗟嗤作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=0.66分鐘；[μ+Η]+=460·09。 實例129 : (5i?*)-iV5-(5-氣-噻唑 _2_ 基）_(6U*)_iv6_(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4S*，7/J*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序C，以（5/^)-5-羥基羰基_(6ρ)_Α^(4-吡咯 啶-1-基-丁基Η4Ρ,7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2_胺基-5-氣-噻唑作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=0.68分鐘；[Μ+Η]+=449_13。 148031.doc -312- 201100080 實例130 : (5及*)-iV5_(5·氰基噻唑 _2_基）-(6i?*)-iV6_(4_吡咯啶 基-丁 基）-(4iS*，7及*)-【4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序C，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基7_伸乙烯基_螺[24]庚烷卜6_甲 醯胺及2-胺基_5-氰基_D塞唾作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=〇 63分鐘；[M+H]+=44〇 23。 實例131 : 〇 (Μ*)·#5-(吱喃-2-基-甲基卜⑽*)·，…吡咯啶小基_ 丁 基）-(4*S*，7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5/?*)-5-羥基羰基_(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(41^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及呋喃-2-基-曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.47分鐘；[m+H]+=412.32。 實例132 : 0 (5及 溴苯基）-乙基）-(6Λ*)-7ν6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_56_二甲醢胺： 按照通用程序Ε ’以（5及*)-5-羥基羰基_(6/?*)-Λ^-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿及1-(4 ->臭本基）-乙基胺作為起始物。 LOMS-條件 05:tR=0.77分鐘；[μ+Η]+=513·73。 實例133 : (5及*)-iV5-(4-三氟曱氧基苯基）_(6及*)·^γ、(4_吨咯啶小基-丁 基）-(45*，7/?*)-【4,7-伸乙烯基_螺丨24]庚烷】_5,6_二甲醢胺： 148031.doc -313- 201100080 按照通用程序B，以（5及*)_5_羥基羰基_(67?*)_#_(4_吡咯 咬-1-基-丁基H4SV及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_6_甲 酿胺及4 -二鼠甲氧基-苯胺作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0,81 分鐘；[m+h]+=492.15。 實例134 : (Si?'#5]】-苯氧基-乙基）吼咯啶小基丁基 (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_5_羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿胺及2 -苯氧基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.53 分鐘；[M+H]+=452_30。 實例135 : (5及*)-7V5-(3-甲基-丁基）-(6*Ύ-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）_ (4S*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基-(6i?*)~jV6-(4-吡。各 啶-1-基-丁基）-(451*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及異戊胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.52分鐘；[M+H]+=401.97。 實例136 : (5Λ *)-iV5-丁基-(6Λ *)-A^-(4-吡咯啶-1 -基-丁基）-(45*，7及 *) [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-#-(4-吡咯 啶-1-基丁基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺U.4]庚烷]_6_甲 醯胺及丁胺作為起始物。 148031.doc -314· 201100080 LC-MS-條件 05c:tR=0.52 分鐘；[m+H]+=388.38。 實例137 : (5i?*)-iV5-(5-甲基-呋喃_2_基_甲基）_(6及吡咯啶^ 基-丁基）-(45Λ7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]_5,6_二甲 醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)·5_羥基羰基_(6及*)_^_(4_吡咯 啶-1-基-丁基）-(45(*，7及*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及（5-甲基-呋喃-2-基）-曱胺作為起始物。 〇 LC-MS-條件 〇5c: tR=0.50分鐘；[μ+Η]+=426.33。 實例138 : (5i?*)-7V5-(2-甲基苯并噻唑_5基吼咯啶小 基-丁基）-(45^,7^^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及5-胺基-2-甲基-苯并喧。坐作為起始物。 〇 LC-MS-條件 05:tR=0.68 分鐘；[m+H]+=479.17。 實例139 : (5及*)-iV5-(2-苯基乙基）-(6/?*)_#6_(4-吡咯啶-1-基丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 酉盘胺及2 -笨基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.53 分鐘；[Μ+Η]+=436·32。 148031.doc •315· 201100080 實例140 : (5i?*)-；V5-(4-側氧基-戊基）-(61?Ύ-(4-吡咯啶-1-基·丁基）_ (45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε，接著按照G，以（5/?*)-5-羥基幾基_ (6i?*)-7V6-(4-吡咯啶-卜基-丁基）-(45**，7及*)-[4,7-伸乙稀基_ 螺[2·4]庚烷]-6-甲醯胺及3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環·2-基）_丙 胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=0.68分鐘；[Μ+Η]+=416·47。 實例141 : (5/?*)-iV5-(3-(l丑-咪唑-1-基）-丙基吡咯啶 基-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6_二甲 醢胺： 按照通用程序A ’以（5i?*)-5-羥基羰基 啶-1-基-丁基）-(4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6-甲 醯胺及3-li/-咪唑-1-基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05c:tR=0.32 分鐘；[μ+Η]+=440·36。 實例142 : (5/?*)-7V5-(2-氣嘧啶-5-基）-(6及*)_7V6-(4-吡咯啶小基·丁 基丨4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序B，以（57?*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基Η4π,7/?*Η4,7-伸乙烯基螺[2 4]庚烷]_6_甲 醯胺及5-胺基-2-氯-嘴咬作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=0.63 分鐘；[μ+η]+=444.13。 實例143 : 148031.doc •316- 201100080 (5i?*)-7V5-(3-溴苯基曱基）·(6/?*)-^-(4_ 吡咯啶-1-基-丁基）_ (45*，7Λ*)·[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5i?*)-5-羥基羰基比口各 啶-1-基-丁基）-(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及3-溴-苯曱基胺作為起始物。 - LC-MS-條件 05: tR=0.74分鐘；[M+H]+=499.62。 實例144 : (5及*)-7V5-(苯并噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）- 〇 (仏*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.41庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序B，以（5及*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45(*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-胺基-苯并噻唑作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0_74分鐘；[M+H]+=465.18。 實例145 : (5及*)_#5-(5-第三丁基-異噁嗤_3_基）_(6及比咯咬- Q 1_基_ 丁基 H4·5*，7及 *)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺： 按照通用程序B ’以（5及*)-5-羥基羰基_(6^)_#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及3-胺基-5-第三丁基-異噁唑作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.76分鐘；[m+H]+=455.21。 實例146 : (5π*)-τν -(3-甲基-苯并间異噻唑_5_基）_(6及*)_#_(4·吡咯 啶-1-基丁基）_(4S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4】庚烷卜5,6_ 148031.doc -317- 201100080 二甲醢胺： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基_(6jr*)_tv6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及5-胺基-3-甲基-苯并異噻唑作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=0.71 分鐘；[M+H]+=479 19。 實例147 : (5i?*)-iv5-(i/rn5_基）_(6Λύ_(4 吼咯啶]_基_丁基）_ 7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5/?*)_5-羥基羰基_(6i?*)-iV5-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿胺及5 -胺基-1 i/-吲哚作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0_65分鐘；[μ+Η]+=447·17。 實例148 : (5Λ*)-ΛΓ5-(6·氟-苯并噻唑_2_基吡咯啶小基-丁基）-(45^7/^)-14,7-伸乙稀基_螺丨2.4】庚烧】_5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序Β，以（5i?*)-5-經基艘基_(6/? 比咯 啶-1-基-丁基兴^^^了及”吋七了-伸乙烯基-螺口-糾庚烷卜石-甲 醢胺及2-胺基-6-1-苯并嚷唾作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.76 分鐘；[μ+Η]+=483·10。 實例149 ·· (5及*)-7V5-(2-乙基-丁基）_(6/?Ύ_(4_吡咯啶小基-丁基）-7-伸乙烯基·螺【2.4]庚烷】-5,6_二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5/?*)-5-經基幾基-(6i?*)-iV6-(4-n比口各 148031.doc -318- 201100080 咬-1-基-丁基）-(45·*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_6-曱 醯胺及2-乙基·•丁胺作為起始物。 LC-MS•條件 〇5:tR=〇.75 分鐘；[M+H]+=416_28。 實例150 : (5i?*)-iV5-(4-(4-氣苯基）_ 噻唑-2-基吡咯啶 基-丁基7-伸乙烯基螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序Β，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-#6-(4-吡洛 〇 咬-卜基丁基）-(仏*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6_甲 醯胺及2 -胺基- 4- (4 -氣笨基）-t>塞。坐作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.86 分鐘；[Μ+Η]+=525.10。 實例151 : (5i?*)-7V5-(苯并[2，1，3】噁二唑 _4_ 基比咯啶小 基-丁基）-(45^,7^ *)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲 醢胺： q 按照通用程序Β，以（5及*)-5-羥基羰基-(6/?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6-甲 醢胺及4-胺基-笨并[2,1，3]»惡二唑作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0_73分鐘；[m+h]+=450.19。 實例152 : (5及*)-’（4_第三丁基_嗟唑_2基⑽*) ^_(4“比咯啶小 基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24】庚烷]_5,6_土甲 醯胺： 按照通用程序B，以（5及*)_5_經基比咯 148031.doc •319· 201100080 啶-1-基-丁基）-(43^7^^)44,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]_6_曱 酿胺及2 -胺基-4-第三丁基塞。坐作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0_81 分鐘；[Μ+Η]+=471·19。 實例153 : (5i?*)-iV5-(3-苯基-[1，2,4]噻二唑 _5·基 啶-1-基-丁基）-(4*^，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷卜5,6_ 二甲醢胺： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-JV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45·*，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及5-胺基-3-笨基-[1，2,4]噻二唑作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.80 分鐘；[μ+Η]+=492·17。 實例154 : (5i?*)-iV5-(6-氣-苯并噻唑-2-基）_(6/?Ύ_(4-吡咯啶 _ι_基 __ 丁基）-(4夕*，7及*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯 胺： 按照通用程序Β ’以（5Ρ)-5-羥基羰基-(6P)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿胺及2-胺基-6-氯-苯并嗟。坐作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.82 分鐘；[Μ+Η]、499.01。 實例155 : (5及*)-iV5_(3_(2_甲基q孖吲哚q基）丙基）_(6及*)_#6_(4_吼 洛咬-1-基-丁基Μ4π，7/η-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_ 5,6-二甲醭胺： 按照通用程序Β，以（5沢*)-5-羥基羰基-(6Ρ)-Λ^-(4-吡咯 148031.doc -320- 201100080 咬-1-基-丁基）-(4W*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]6甲 醯胺及3-(2-甲基-1/ί-吲哚-1-基）_丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.79分鐘；[μ+Η]+=503.30。 實例156 : (5/?*)-iV5-(2-(l-甲基-1丑-苯并咪唑 _2_基）_ 乙基）_(6及*)_#6_ (4-啦咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4】庚 烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序B，以（5及*)-5-羥基羰基_(6i?*)-iV6_(4-吡咯 ^ 啶_1_基_丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-(1-甲基-17/-苯并咪唑_2_基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.48分鐘；[M+H]+=490.19。 實例157 : (5i?*)-7V5_(2-(l丑-吲哚小基）_乙基）_(6及*)_7^_(4吡咯啶i 基-丁基）-(4*5*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 〇 按照通用程序Β，以（5/?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-。比略 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-(1开-吲哚_1_基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.70分鐘；[Μ+Η]+=475·19。 實例158 : (5及*)-iV5_(2_(2-甲氧基-苯基乙基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶 基-丁基）-(45*，71?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二曱 醯胺： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基_(6及*)-#-(4-吡咯 148031.doc -321 - 201100080 啶-1-基-丁基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-(2-甲氧基-苯基）_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.72分鐘；[Μ+Η]+=466·22。 實例159 : (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)_6-[(3-(3,5-二甲基-口比唑-1-基）-丙酿基胺基）-甲基]7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-甲基）-(4以,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺❹ 及3-(3,5-二曱基-吡唑_ι_基）_丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.84 分鐘；[M+H]+=497.18。 實例160 : (5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-{[(5-苯基-異噁唑-4-羰基）_ 胺基】-甲基}-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4】庚烷]_5_甲醢 胺： 按照通用程序D，以（5^*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6i?*)-(胺 〇 基-甲基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及5-苯基-異噪唾_4_甲酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=1.09分鐘；[Μ+Η]+=518·11。 實例161 : (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6J?*)-6-[(4-(2-側氧基比咯啶-1-基）-丁醢基胺基）-甲基】伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜 5-甲醢胺： 按照通用程序D，以（5/?*)-7V5-(4-溴-苯基）-6-(6穴*)-(胺 148031.doc • 322 - 201100080 基-甲基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基）-丁酸作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.80分鐘；[M+H]+=499.65。 實例162 : (5i?*)-7V5-(4·演-苯基）_(6i?*)-6-[(2-(2-氣-苯基）-乙醯基胺 基）-甲基】-(45*，71ί*)-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以溴-苯基(胺 基-曱基）-(4Ρ，7π)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及（2 -氣-苯基）-乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=1.00分鐘；[Μ+Η]+=499.18。 實例163 : (52? *)-；V5-(4-溴-苯基）-(6Λ *)-6-[(3-甲氧基-丙醢基胺基）-甲 基]-(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲釀胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6^^)-(胺 0 基-曱基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_曱醯胺 及3 -甲氧基-丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.85 分鐘；[M+H]+=433.13。 實例164 : (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-【(3-(iV，；V-二甲基-胺基羰基）-丙醯基-胺基）-甲基〗-(45*,7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚 烷1-5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）_6_(6灭*)_(胺 基-甲基）-(45^7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 148031.doc -323· 201100080 及iV,#-二甲基-丁二醯胺酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=0.81 分鐘；[M+H]+==474.17。 實例165 : (5/?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[(2,2-二氯-1-甲基-環丙基 羰基）-胺基1-甲基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷1-5_甲醯胺·· 按照通用程序D，以（5Λ*)-ΑΓ5-(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-曱基）-(45^7^^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及2,2_二氯-1-曱基-環丙烧曱酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=1.00 分鐘；[Μ+Η]+=497.04。 實例166 : (5ΛΎ-(4-溴-苯基）_(6及*)_6_{[(4_甲氧基羰基-丁醢基胺 基】-甲基}-(45*，77?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-曱基）-(41^，7^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及戊二酸單曱酯作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.88 分鐘；[μ+Η]+=475·14。 實例167 : (5J?*)-iV -(4·演-苯基）_(6及*) 6 (戊醯基胺基甲基卜叫*， 7/ί*)-[4,7-伸乙烯基_螺【2 4]庚烷]_5甲醯胺· 按照通用程序D，以（5/?*)_妒-(4_溴_苯基）_6_(67?*)_(胺 基-甲基）-(4π，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷μ5_甲醯胺 及戊酸作為起始物。 148031.doc 201100080 LC-MS-條件 〇5: tR=〇.96分鐘；[M+H卜431 2〇。 實例168 : (5；? )-iV _(4-漠-苯基⑽*) 6 [(2 (2 5-二甲基 K4_基卜 乙酿基胺基）-甲基]侦*，7λ*)·[4,7伸〔稀基螺[2 4】庚烧]_ 5-甲醢胺： 按照通用程序D ’以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-6-(6i?*)-(胺 基-甲基）-(45^7^-1^, 7_伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5_甲醯胺 及（2,5-二甲基_喧°坐-4·基）-乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.89分鐘；[m+h]+=499.54。 實例169 : (5J?*)-W -(4·漠-苯基）_(6及*)6 苯基a丑吡唑_5羰基卜 胺基]-甲基}-(4*5*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[24】庚烷丨_5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5及溴苯基）_6_(6及*)_(胺 基-甲基7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 q 及2-苯基-2开_〇比。坐-3-曱酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.97分鐘；[μ+Η]+=517·14。 實例17〇 : (5及*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6及*)_6_{【(3_胺基羰基_丙醢基）_胺 基】-甲基}-(45^，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5-甲醢 胺： 按照通用程序D，以（5及*)_#_(4·溴-苯基）-6-(6i?*)-(胺 基-甲基）-(451*，7/^)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及丁二醯胺酸作為起始物。 148031.doc -325- 201100080 LC-MS-條件 05:tR=0.75 分鐘；[m+h]+=446.14。 實例171 : (5/?*)-iV5-(4-演-苯基）_(6/?*)_6_{[(4_ 甲基 _„比啶 _3 羰基）胺 基】甲基}-(45*，7/?*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】_5甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5及_苯基）(胺 基-曱基M4<S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及4-甲基-終驗酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.75分鐘；[M+H]+=466.20。 實例172 : (5i?*)-；V5-(4-溴-苯基）-(6β*)·6-[(異丁酿基胺基）_甲基】_ (45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-曱醢胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6Λ*)-(胺 基-甲基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及異丁酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.92 分鐘；[Μ+Η]+=417.18。 實例173 : (5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-{【(ΛΓ-乙基-哌啶-4-羰基）-胺 基】-甲基Μ45*，7/?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-甲基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及1-乙基-哌啶-4-甲酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.72 分鐘；[Μ+Η]+=486·20。 148031.doc -326- 201100080 實例174 : (5及*)-#5_(4-溴-笨基）-(6及*)-6-[(3-"比啶-3-基-丙醯基胺基）-甲基】_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5-甲酿胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）-6-(6i?*)-(胺 基-曱基^仏^了及^七了-伸乙烯基-螺^^庚烷^-甲醯胺 及3 -°比°定-3 -基-丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5: tR=〇 71 分鐘；[μ+Η]+=480·16。 實例175 : (5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ*)-6-{[7ν-(3-甲氧基-丙醯基）-iV-甲基-胺基]-甲基}_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醢胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(曱 基-胺基）-甲基]-(4Ρ，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3-曱氧基-丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.90 分鐘；[Μ+Η]+=447_15。
實例176: (5Λ*)-ΛΓ5·(4_溴-苯基）-(62?*)·6-{[(2-氣-3-氟-苯基，基）_胺 基卜甲基卜^^^了/^-丨^-伸乙烯基-螺卩…庚烷^-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5/?*)-#-(4-溴-苯基）-6-(6π)-(胺 基-甲基）-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5 -甲醯胺 及2-氣-3 -氣-苯甲酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0_98分鐘；[M+H]+=503.04。 實例177 : i48031.doc 327- 201100080 (5Λ*)_ΛΓί-(4·溴-苯基）-(6_R*)-6-[(4-吡咯啶-1-基丁 醯基胺 基）-甲基]-(4*5*，7/?*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（5/?*)-；ν5-(4·溴苯基）-6-(6i?*)-(胺 基-甲基）-(4*5*，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及4_°比B各啶-1-基-丁酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.73 分鐘；[M+H] +=486.23。 實例178 : (5及*)-#5_(4_溴-苯基5 二甲基 〇比唑 _3_羰 基）-胺基]_曱基}-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5-甲醢胺： 按照通用程序D ’以（5i?*)-；V5-(4-溴苯基）-6-(6/?*)-(胺 基-曱基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及1，5 - —曱基-1 //-°比嗤-3-曱酸作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.93分鐘；[μ+Η]+=468·91。 實例179 : (5if*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6/{*)_6-{[(環戊基-羰基）_胺基】-甲 基H4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷】_5_甲醢胺： 按照通用程序D ’以（5Λ*)_λγ5 —(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-甲基）-(45^,7/^*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 及環戊曱酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.97分鐘；[μ+η]+=443.15。 實例180 : (5/?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基）-乙醢 148031.doc •328 - 201100080 基胺基）-甲基】-(4^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲 醯胺： 按照通用程序D，以（5及溴-苯基）-6-(6Λ*)-(胺 基-甲基7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺 及（2-甲基··噻唑-4-基）·乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.89分鐘；[Μ+Η]+=485.96。 實例181 : (5i?*)-7V5-(4-溴-苯基）_(6及*)_6_[(2-(^_二甲基-胺基）_ 乙醯 r\ 基胺基）_甲基】_(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】-5-甲 醢胺： 按照通用程序D，以（5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6_(6/?*)-(胺 基-曱基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及二甲基胺基-乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.75 分鐘；[M+H]+=432.13。 實例182 : ^ (5及*)-#5_(4-溴-苯基）-(6/?*)_6-{[iV-(2-(2-氣-苯基）-乙醯基）- iV-甲基-胺基]-甲基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（57?*)-#-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(甲 基-胺基）-甲基]-(45>*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及（2-氯-苯基）_乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=l.〇6 分鐘；[M+H]+=513.13。 實例183 : (5J?*)-iV5-(4-溴-苯基）_(6/i*)_6-{【iV-(l，5-二甲基-1好-口比唑-3- 148031.doc -329- 201100080 羰基)ΛΓ甲基-胺基】-甲基卜(桮*，7及*)-[4,7-伸乙烯基·螺 [2.4]庚烷]_5·甲醯胺： 按照通用程序D，以（5^咖臭苯基）_⑽*)冬[(甲 ^ ^ ^ ^ ^ ^ [2.4]Jk ^]-5- 甲醯胺及1,5-二甲基_17^比嗤_3_甲酸作為起始物。 LC-MS·條件 G5:t㈣.91 分鐘；[m+h]+=483.27。 實例184 : ()~ (4 '廣苯基H6i?*)-6-[(2-環丙基-乙酿基胺基甲 基H4SV及*H4,7·伸乙稀基_螺[2.4]庚烧]·5_甲酿胺： 按照通用程序D，以（5WJ-(4-演-苯基）_6_(67?*)_(胺 基-甲基）-(45^,7/^)44,7_伸乙烯基·螺[24]庚烷]_5甲醯胺 及環丙基-乙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.92 分鐘；[Μ+Η]+=429·20。 實例185 : (5i?*)-iV5-(4-演·笨基）_(6及*) 6 [(3 (1 甲基 苯并咪唑 _2_ 基卜丙酿基胺基卜曱基卜^^^^必^伸乙烯基螺以^庚 烷】-5-甲醯胺： 按照通用程序D ’以（5及*)省5_(4_溴-苯基）_6_(6及*η胺 基-曱基）-(45*，7及*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 及3-(1-甲基-1丑-苯并咪唑_2_基）_丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.78分鐘；[Μ+Η]+=533.12。 實例186 : (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6及*)_6_[(3-1丑_吲哚-3-基-丙醯基胺 基）-甲基]_(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯 148031.doc -330 - 201100080 胺·· 按照通用程序D，以（5及*)-#5-(4-溴-苯基）-6-(6及*)-(胺 基-甲基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及3-(1丑-吲哚-3-基）-丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 05:tR=0.96 分鐘；[M+H]+=518.20。 實例187 : (5J?*)-7V5-(4-溴-苯基）-(6Λ”_6_【（丁醢基胺基广甲基】-(451*， 7及*)-【4,7-伸乙烯基_螺ρ·4】庚烷】·5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（5Λ*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-6-(6及*)_(胺 基-甲基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及丁酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=l.〇2 分鐘；[Μ+Η]+=417.45。 實例188 : (5Λ*)-7ν5-(4-溴苯基氟-苯基）-丙醢基胺 基）-甲基】-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5-甲醯 胺： 按照通用程序D，以（57?*)-iV5-(4-溴-苯基）-6-(6β*)-(胺 基-甲基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及3-(4-氣-苯基）_丙酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=〇.99分鐘；[M+H]+=497.16。 實例189 : (5及溪-苯基）_(6及*)-6-[(3-苯基-丙稀酿基胺基）-甲 基]-(仏*，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（5i? *)-#-(4-溴-苯基）-6-(6Λ *)-(胺 148031.doc -331 - 201100080 基-甲基伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 及3 -苯基-丙烯酸作為起始物。 LC-MS-條件 05: tR=0.99分鐘；[μ+Η]+=477·13。 實例190 : (5/?*)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6及*)_6_{[(5_ 氣-υ-二甲基 _1Jy_ 〇比 唑-4-羰基）-胺基]-甲基}_(45*，7β*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4】 庚烷】-5-甲醯胺： 按照通用程序D，以（5/?*)-#5-(4-溴-苯基^-(^^(胺 基-甲基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5_甲醯胺Π 及5-氯-1，3 -二甲基-1 //-吼嗤_4_甲酸作為起始物。 LC-MS-條件 〇5:tR=0.95分鐘；[Μ+Η]+=502·99。 實例191 : (5/?*)-#5-(4-乙醯基-嘆唑-2-基-甲基）-(6及*)-#_(4-»比洛唆-1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二 甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照G，以（5i?*)-5-羥基羰基_
Q (6及*)-7\^-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^7/^)-14,7-伸乙烯基_ 螺[2·4]庚烷]_6_甲醯胺及[4-(2_甲基-[1，3]二氧戊環-2-基）-°塞唾-2-基]-曱胺作為起始物。 LC_MS-條件 01:tR=0.66 分鐘；[Μ+Η]+=471·17。 實例192 : (5及*)^5-(4-乙醯基-苯基）-(6i?*)-iV6-(4-nb 咯啶-1-基-丁基）-(46^，7及*)_【4,7_伸乙烯基_螺【2.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序B，以（57?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-7V6-(4-吡咯 148031.doc - 332- 201100080 咬-1-基-丁基）-(45^,77^)-(^4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚炫]-6-甲 酿胺及1-(4-胺基-苯基）-乙顧]作為起始物。 LC-MS-條件 02:tR=0.78分鐘；[μ+Η]+=450·55。 實例193 : (5i?*)-iV5-(5-甲基噻唑-2-基吡洛啶-1-基-丁 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F，以（5/?*)-Λ^-(5-甲基-噻唑-2-基）-(6i?*)_ 6-乙氧基羰基-(4<5*，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲 ◎ 醢胺及吡咯啶基））-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇2:tR=0.77分鐘；[μ+Η]+=429.17。 實例194 : (5/?*)-#5-(5-乙酿基-嗟吩_2-基-甲基）_(6/2；*)_^\^_(4-咕洛唆-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二 甲醯胺： 按照通用程序I ’接著按照G，以（5及*)-5-羥基羰基_ q 吡咯啶-1-基-丁基）-(45*,7/?*)_[4,7-伸乙烯基_ 螺[2·4]庚烷]_6_曱醯胺及[5_(2_甲基-[丨，刈二氧戊環_2_基）_ 嘆吩-2-基]-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 02: tR=〇 74分鐘；[M+H]+=47〇 48。 實例19S : (5_Κ)-ΛΓ -(5-乙醯基咬味基-甲基）_(6及)_^ί_(4·βΛ洛咬小 基-丁基）-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[24】庚烷卜5,6-二甲酿 胺： 按照通用程序J，以（5幻-#5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）- 148031.doc -333 - 201100080 (6/〇-6-羥基羰基-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚燒μ5-甲 醯胺及4-(1-(Ν-吡咯啶基））-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 02:tR=0.71 分鐘；[Μ+Η]+=454.27。 實例196 : (5/〇_iV5-(5- 6醢基-呋喃-2-基甲基）-(6及）_τγ6·(4·吡咯啶小 基-丁基）-(45,7/0-(4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱醯 胺： 才文知、通用程序J ’以（5及）-#5-(5-乙酸基-α夫喃-2-基-甲基）_ (6i?)-6-羥基羰基-(45,7^)-1:4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺及4-(1-(Ν-吡咯啶基））-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 02:tR=0.73 分鐘；[M+H]+=456.18。 實例197 : (51?*)-7\^-(4-三氟甲基-苯基）_(6及*)_7\^_(4_»比洛咬_1_基_丁 基）-(4$*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I ’以（5/?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45·'7Λ*)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4 -胺基三敦甲苯作為起始物。 LC-MS-條件 〇1: tR=0.85 分鐘；[Μ+Η]+=476·13。 實例198 : (5Ι?*)-Λ^_(2_乙醢基_嚼唑_5•基_甲基）_(6Λ 吡咯啶- 1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-【4,7-伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷]-5,6-二 甲醢胺： 在〇°c下’於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向（5及*)-ΑΓ5-(2-[1-(第三丁基-二 148031.doc -334- 201100080 曱基-矽烷氧基）_乙基]_噁唑_5_基.甲基）_(61^)_^_(4_吡咯 啶-1-基-丁基Η4Ρ,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺（1.0當量）之THF溶液（0.05 Μ)中添加TBAF於THF 中之1 Μ溶液（1.5當量）。在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成。用ΕΑ稀釋反應混合物，用鹽水（3 X)洗滌，經 MgSCU乾燥，過濾且在減壓不移除溶劑，以得到 (2-(1-羥基-乙基）_噁唑_5_基-曱基）_(6及*)_#_(4_吡咯啶 基-丁基）-(45^,7^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 〇 酸胺。將粗物質溶解於AcCN(0.06 M)中，且在50°c下用 Mn〇2(5.5當量）處理。—旦反應完成之後，過濾混合物且 在減壓下濃縮。藉由HPLC純化，得到標題化合物。 LC_MS•條件 〇1: tR=0.66分鐘；[Μ+Η]+=455·23。 實例199 : (51?*)-#5-(2-(4,5-二甲基-1丑-咪唑-2-基）-乙基）-(61?*)^6-(4-溪苯基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二 甲醯胺： 〇 按照通用程序A，以（5；?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#6-(4-溴-苯基）-(45^,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲醯胺及ΙΟ, 5-二甲基_1 丑-咪 唑_2_ 基 ）_ 乙基胺 作為起始物。 LC-MS-條件 〇5c:tR=0.59分鐘；[Μ+Η]+=483·20。 實例200 : (5i?*)-7V5-(4-碘苯基-甲基）_(61?*)-#-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(45*，71?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（5及*)-5-羥基羰基-(67?*)-#-(4·吡咯 148031.doc •335· 201100080 咬-1-基-丁基）-(45^77^)44,7_伸乙烯基-螺[24]庚烷]_6_甲 醯胺及4-碘-苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 〇6: tR=0.68分鐘；[M+H]+=547 75。 實例2〇1 ·· (5i?*)-iV -(5-(異丁基）_ 異噁唑 _3 基甲基吡咯 咬-1-基丁基）-(仏*，7及*)_[4,7_伸己烯基_螺【2 4】庚烷卜5 6· 二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_5_羥基羰基_(67?*)_#_(4_吡咯 。定-1-基-丁基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及1-(5-異丁基-異噁唑_3_基甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇6:tR=0.64分鐘；[m+H]+=468_89。 實例202 : (5i?*)-7V5-(2-溴-噻吩-4-基-曱基卜…及*)-#、”-»比咯啶-1-基一 丁基）-(45*，7/?*)·[4,7·伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯 胺： 按照通用程序A，以（5^)-5_羥基羰基_(6i^)_A^_(4_吡咯 啶-1-基-丁基*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]·6-曱 醯胺及（2-溴噻吩-4-基）-甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 〇6:tR=0.67分鐘；[μ+Η]+=506·49。 實例203 : (5及 *)-iV5-(2-氟-4-溴苯基-甲基）_(6Λ 比咯啶-I基 _ 丁基）-(4S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6·二甲醯 胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基_(6i?*)-iV6-(4-吡咯 148031.doc -336- 201100080 啶-1-基-丁基）-(41^，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2_4]庚烷]_6_甲 醯胺及4-溴-2-氟苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 06:tR=0.69分鐘；[μ+Η]+=517·75。 實例204 : (5Λ*)-Λ^-(4-溴苯基）·(6及二甲基胺基-3·側氧基丙 基）-(4*5*，7犮*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序J，以（5及*)_#_(4_溴-苯基卜（6及*)_6_羥基 羰基-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3- 〇 胺基-二甲基丙醯胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=〇.94分鐘；[m+H]+=460.11。 實例205 : (5/?*)-ΛΓ5-(4-漠苯基^胺基_4側氧基丁基）_ (4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基_螺【2.4】庚烷】_5,6_二甲醢胺，甲 酸鹽： 按照通用程序J，以（5及溴-苯基）-(6/?*)-6-羥基 Q 幾基-(4*^，77^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-胺基丁醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=〇.87 分鐘；[μ+Η]+=446·08。 實例206 : (5J? )-iV -(4-漠苯基）_(6i?n_(3_(N_e比咯啶基）_3側氧基 丙基）-(4以，7及伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]-5,6-二甲醯 胺： 按，尽通用程序J，以（5/?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-羥基 幾基，7及Ή，7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3- 148031.doc •337- 201100080 胺基-1-(吡咯啶-1-基）丙-1-酮鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件FA: tR=0.98分鐘；[M+H]+=486.11。 實例207 : (5if*)-iV5_(4-溴苯基）_(6Λ*)_λ^·(2_ 胺基-2_ 側氧基乙基）_ (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序J，以（5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)_6_羥基 羰基-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2,4]庚烷；]_5_甲醯胺及2_ 胺基乙醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.84分鐘；[μ+Η]+=418·04。 實例2〇8 : (5/〇-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6i?)_7v\(4_(4_ 乙基 _ 哌嗪 基）丁基 (4S，7i?)_[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5i?)-iV5_(4-溴-苯基）_(6i?)-6-羥基羰 基-(4&7π)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_5_甲醯胺及4 (4_乙 基哌嗪-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.57 分鐘；[μ+Η]+=529.20。
實例209 : U (5i?)-iV -(4-溴苯基）-(6/?)-λγ6·(4_(ν-哌咬基）-丁基）-(4S，7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E ’以（5及)_#_(4_溴-苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基-(45,7/044,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷卜5_甲醯胺及4_(哌 啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[m+H]+=500.14。 實例210 : 148031.doc -338- 201100080 (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6及)-"-(4-(氮雜環丁烷-1-基）丁基）-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5/?)-#-(4-溴-苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基-(417^-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及4-(氮雜 環丁烧-1 -基）丁 -1-胺作為.起始卷.。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.64 分鐘；[Μ+Η]+=472·12。 實例211 : (5i〇-iV5-(4-溴苯基）-(6/?):、(4-(]^-嗎啉基）-丁基）-(4*S，7i〇-〇 [4,7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5/?)-Λ^-(4-溴-苯基）-(6及）-6-羥基羰 基-(4<S,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(Ν-嗎 啉）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=502.19。 實例212 : (5i〇-iV5-(4-溴苯基）-(6 及)-iV6-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基）丁基）-(4*5,7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序K，以（5Λ)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基-(45^7/0-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(4-甲 基-1，4-二氮雜環庚烧_ι_基）丁-1_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.56 分鐘；[Μ+Η]+=529·19。 實例213 : (5及)-#5-(4_溴苯基）-(6/〇-Λ^-(4·(4-曱基-哌嗪-1-基）丁基）-(4S，71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺·· 148031.doc -339- 201100080 按照通用程序Κ ’以（5及）-#-(4-溴-苯基）-(6i?)-6-羥基羰 基-(45·，7Λ)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5-甲酸胺及4-(4-甲 基哌嗪-1 -基）丁 -1 -胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.58 分鐘；[μ+Η]+=515.17。 實例214 : (5/〇-iV5-(4·演苯基比洛咬基）-4-側氧基丁 基）-(4*5,7及)-[4,7_伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5及）-W5-(4-溴-苯基）-(67?)-6-羥基羰 基-(43,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-胺基- 1-(αΛπ各咬-1-基）丁-1-酿I鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=1.00分鐘；[μ+Η]+=500·13。 實例215 : (5i?)-7V5-(4-溴苯基）-(610-^-(2-(2-0比咯啶-1-基）乙氧基）乙 基）-(4S，7及)-[4,7-伸乙稀基-螺丨2.4]庚烧]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序K ’以（57?)-iV5-(4-溴-苯基）-(6幻-6·羥基羰 基-(45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-(2- (吼咯啶-1-基）乙氧基）乙胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.66分鐘；[Μ+Η]+=502·15。 實例216: (5及）-/-(4-溴苯基）-(6l?)_iV6-((3i?，6S)-6-〇比咯啶-1·基甲基） 四氫-2丑-哌喃-3-基）-(45,7及)·[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜 5,6-二甲酿胺： 按照通用矛王序K ’以（5i?)-7V5_(4-漠-苯基）-(6Λ)-6-經基幾 基-(4»S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 148031.doc -340· 201100080 (3及,65)-6-(吡咯啶-1-基曱基）四氫-2丹-哌喃-3-胺鹽酸鹽作 為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.68 分鐘；[M+H]+=528.20。 實例217 : (5及)-7V5_(4-溴苯基）-(6及)-#6-(4-(4-乙醢基哌嗪-1-基）丁 基）-(45,7/?)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-#5-(4-溴-苯基）-(6Λ)-6-羥基羰 基-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及1-(4-(4-胺基丁基）哌嗪-1 -基）乙酮作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.62 分鐘；[M+H]+=543.15。 實例218 : (5J?)-7V5-(4_ 溴苯基(順 _4-(吼咯啶-1-基-甲基）-環 己基）-(45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序L，以（5^)-iV5-(4-溴-苯基）-(6i〇-6-羥基羰 基-(45,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[；2.4]庚烷]-5-甲醯胺及順-4-(°比洛咬-1-基甲基）環己胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.68 分鐘；[Μ+Η]+=526·25。 實例219 : (51?)-#5-(4-溴苯基）-(6Λ)_λ^-(4_((3及）-敗（Ν-咐* 咯啶基））丁 基）-(4*5,7及)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε ’以（5i?)_A^_(4-溴-苯基）-(6^)-6-羥基羰 基-(417/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷1-5-曱醯胺及（i?)-4-(3 -氟吡各咬-1 -基）丁，1 _胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.66分鐘；[M+H]+=504.18。 14B031.doc -341 · 201100080 實例220 : (5/?)-心(4_漠苯基(⑽·氟“比咯啶基丁 基）-(45,7及)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烧卜5 6二甲醯胺： 按照通用程序Ε，以（5/?)-7ν5·(4-溴-苯基）—（670-6-羥基羰 基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及（幻_4_ (3-氟吡>»各啶-1-基）丁_ι_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.65 分鐘；[μ+Η]+=504·16。 實例221 : (51?)-#5-(4-溴苯基，比咯啶基）戊基 7及)-[4,7-伸乙稀基_螺[2.4】庚烧】_5,6-二甲酿胺： 按照通用程序Κ ’以（5/?)-#5-(4_溴-苯基）_(6/?)-6-羥基羰 基-(4&7/?)_[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5_甲醯胺及5十比咯 。定-1-基）戊-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[Μ+Η]+=500·14。 實例222 : (5Λ)_ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6i?)-iV6-(反-4十比咯啶-1-基-甲基）·環 己基）-(45,71〇-【4,7-伸乙烯基-螺[2.41庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序L，以（5及)-#-(4-溴-苯基）-(6/^-6-羥基幾 基-(417^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及反-4-(。比咯啶-1-基甲基）環己胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.69 分鐘；[M+H]+=526.19。 實例223 : (5Λ*)-Λ^5-(4-漠苯基）-(6/?*)-iV6-(3-甲胺基-3-側氧基丙基）_ (45*，7/?*)-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺·· 148031.doc -342- 201100080 按照通用程序N，以（5及*)-#5-(4_溴-苯基）-(6i? *)-iV6-(2-曱氧基羰基-乙基）-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺及甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.88 分鐘；[M+H]+=446.10。 實例224 : (5及*)-#5-(2-乙醯基-噻唑-5-基-甲基）-(6Λ *)-iVtf-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二 甲醢胺： π V 按照通用程序I，接著按照G，以（5及*)-5-羥基羰基- (6/?*)-#6-(4-吡咯啶-1_基-丁基）_(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺及（2_(2_曱基_[1,3；|二氧戊環_2-基）噻 。坐-5-基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.48 分鐘；[M+H]+=471.25。 實例225 : (5i?)-iV5-(5_演-嗟唑_2基）_⑽“比咯啶]基丁基 Q (45’7Λ)_[4,7-伸乙缔基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Κ，以（5及）-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?)-6-羥 基幾基伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]5•甲醯胺及4_ 吡咯啶-基-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.61 分鐘；[M+H]+=493 〇9。 實例226 : (5Λ ) # _(2,6·一氟{甲氧基苯基甲基洛 < 1基基卜(❿，7及*)-【4,7-伸乙稀基-螺[2.4】庚烧]-5,6-二甲酸胺，甲酸鹽： 148031.doc -343 - 201100080 按照通用程序I，以（5i?*)_5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45(*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及2,6-二氟-4-甲氧基苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.59 分鐘；[m+H]+=488.26。 實例227 : (5i?*)-iV5_(2,3-二氟-4-曱氧基-苯基_ 曱基）_(6Λ*)_^ν6-(4-吼咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5,6_ 二甲醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序I ’以（5i?*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2，3-二氟-4-甲氧基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0_73 分鐘；[μ+Η]+=488·28。 實例228 : (5i?*)-iV5-(3-氟-4-甲氧基-苯基-甲基）_(6及*)_^_(4_〇比洛啶_ 1-基-丁基）-(45^,7^ *)-[4,7-伸乙烯基_螺【2.4】庚烷卜5,6_二 甲醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序I，以（5/?*)-5-羥基羰基_(6及*)_#_(4_吡咯 咬-1-基-丁基）-(4*5*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-6-甲 醯胺及3 -鼠-4-曱氧基笨曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.56分鐘；[μ+Η]+=470·28。 實例229 : (5i?*)_iV -(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基_曱基）_(6沢*)_#6_(4_吼哈 啶-1-基-丁基）-(4$*，7/?*)_[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6-二甲醯胺，甲酸鹽： 148031.doc -344 - 201100080 按照通用程序I ’以（5及*)_5羥基羰基吡咯 咬-1-基-丁基）-(4^,7^^)-(:4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]-6-曱 醯胺及3,5-二氟-4-甲氧基笨甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 fa: tR=〇_74分鐘；[μ+Η]+=488.29。 實例230 : (5i?*)-iV5-(4-氣苯基_甲基）_(6及*)_#_(4_吡咯啶小基_ 丁 基）-(45*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺丨2 4】庚烷】_5,6•二甲醯胺， 甲酸鹽：
按照通用程序I，以（5及*)_5_經基幾基_(6及比0各 啶-1-基_丁基）-(4(^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-氣苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.77 分鐘；[m+H]+=456.24。 實例231 : (5i?*)-iV5-(4·氟-苯基-甲基）^比咯啶小基_ 丁 基）-(4>5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺’ 曱酸鹽： 按照通用程序I，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/?*)-Λ^-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4*S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿胺及4-氟苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.70分鐘；[μ+Η]+=440·27。 實例232 : (5i?*)-7V5-(4-三氟甲氧基·苯基-甲基）_(6/?*)_iV6-(4-咐i咯啶_ 1-基-丁基）-(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二 甲醯胺，甲酸鹽： 148031.doc •345- 201100080 按照通用程序I，以（5i?*)-5-羥基羰基_(6及*)_#6_(4_吼嘻 啶-1-基-丁基）-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及4-三氟甲氧基笨甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.86 分鐘；[M+H]+=506.26。 實例233 : (5i?*)-iV5-(4-異丙氧基-苯基-甲基咄略咬 基-丁基）-(45^,71^)-14,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧】-5,6-二甲 醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序I，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6^)-7^-(4-吡洛 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及4-異丙氧基苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+=480·33。 實例234 : (5J?*)-iV5-(4-溴-噻唑-2-基-甲基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶小基一 丁基）-(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序I ’以（5及*)-5-羥基羰基-(6i?*)-A^-(4-吡洛 啶-1-基-丁基）-(45^,77^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 醢胺及（4-溴噻唑-2-基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.52分鐘；[M+H]+=507.12。 實例235 : (5及*)-iV5-(2-乙醯基·噁唑_4_基甲基）-(61? *)-ΛΓ6-(4-吡洛唆. 1-基-丁基）-(4S*,7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6_二 甲醯胺： 148031.doc •346· 201100080 按照通用程序I，接著按照G，以（5i?*)-5-羥基羰基_ (6及比咯啶 _1_基-丁基 乙烯基 _ 螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺及（2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環_2_基）噁 唑-4-基）曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.47 分鐘；[μ+Η]+=455·33。 實例236 : (5/?*)-iV5-(4-溴-苯基-甲基）_(6/?*)_#_(3_吡咯啶小基丙 基）-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5及*)_#5_(4-溴苯基_曱基）_(6及*)_6_ 羥基羰基-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 及3-(吼咯啶-1-基）丙-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62 分鐘；[μ+Η]+=486.17。 實例237 : (5及Ύ_(5-溴-噻唑-2-基）·（6Ι?Ύ-(3-吡咯啶_1_基_丙 基Η4β*，7Λ*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醢胺： 按照通用程序Β，以（5^*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)_6_ 羥基羰基-(4<5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5_曱醯胺 及3-(°比咯啶-1-基）丙-1_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60分鐘；[μ+Η]+=479.09。 實例238 : (5i?)-iV5-(5-溴-嗟唑-2-基）-(6及）吡咯啶-1·基_丁基）_ (4Χ，7β)-[4,7-伸乙基-螺【2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F，以（5及)-^\^-(5-溴_噻唑-2-基）-(6幻-6-曱 氧基羰基伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4- 148031.doc -347· 201100080 (吡咯啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.65 分鐘；[μ+Η]+=495·19。 實例239 : (5i〇-iV5-(5-溴-噻唑 _2_ 基）胺基-3_ 側氧基丙基）_ (4(5,71?)-丨4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序E，以（5及)-#\(5_溴_噻唑_2_基）_(6幻_6_羥 基羰基-(4<5·，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺及3_胺 基丙醢胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=〇.84 分鐘；[Μ+Η]+=441.06。 實例240 : (5幻-’（5-溪-嘆唑-2-基）-(6i?)-7V6-(3-胺基-3-側氧基丙基）_ (4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5及）-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?)-6-羥 基羰基-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3- 胺基丙醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.79 分鐘；[Μ+Η]+=439·04。 實例241 : (5i?)-；V5-(4-溴-苯基·甲基）_(6及)_α^(3·胺基_3_側氧基丙基）_ (45,7/0-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5及）-炉-(4-溴苯基-曱基）-(6i〇-A^6-(2-曱氧基羰基-乙基）-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺及NH4OH作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+=446·11。 實例242 : 148031.doc 348 - 201100080 (5i〇-iV5_(2-漠比啶-5-基）_(6Λ)_λ^_(3_ 胺基 _3-側氧基丙基）_ (45,7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E ’以（5及）项5_(2_溴-吡啶_5_基）_(6幻_6_羥 基羰基-(4&7/?)-[4,7_伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_5_甲醯胺及夂 胺基丙醯胺鹽酸鹽作為起始物.。 LC-MS-條件 FA: tR=〇.7〇 分鐘；[μ+Η]+=433.07。 實例243 : (5Λ*)-7V5-(4-乙醯基-噁唑_2_基_甲基^吡咯啶_ ® 1_基-丁基）_(4S*，7及*)_[4,7-伸乙烯基-嫁[2·4]庚烷]_5,6_二 甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照G，以（5/?*)-5-羥基羰基_ (6^)项6-(4-吡咯啶+基-丁基）-(4V，7i^H4,7-伸乙烯基_ 螺[2.4]庚烧]冬曱酿胺及（4_(2_甲基二氧戊環_2_基 噁唑-2-基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.43 分鐘；[Μ+Η]+=455 23。
實例244 : (5P)-A^(4·乙醢基-噻唑_2_基甲基(異丁基）_ WWH4,7伸乙稀基·螺[2.4】庚朴56二甲酿胺： 按照通用程序B，以⑽*)，(4_乙醯基-噻唑。去甲 基經基幾基仰，鮮[4,7_伸乙稀基_螺[2 4]庚 烷]-5-甲醯胺及異丁胺作為起始物。 [M+H]+=402.18。 LC-MS-條件 FA: tR=0.83 分鐘 實例245 : 148031.doc -349- 201100080 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5及溴-噻唑-2-基）-(6Λ*)-6_ 羥基羰基-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5-甲醯胺 及異丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.10 分鐘；[Μ+Η]+=424.06。 實例246 : (5i?*)-7V5-(4-溴-苯基-甲基）-(6i?*)-7V6-(異丁基 【4,7-伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Β，以（5及*)-#5-(4-溴苯基-曱基）_(6及*) —6_ 〇 羥基羰基-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲醯胺 及異丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.10 分鐘；[Μ+Η]+=431.12。 實例247 : (5及*)-7V5-(4-乙醯基-噻唑-2·基-甲基）-(6/?*)-iV6_(3-(l仏苯 并咪唑_2_基）-丙基）-(4$*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烧]-5,6-二甲酸胺： 按照通用程序B’以（5Λ*)-#5-(4-乙醯基-嗟唾_2_基-甲◎ 基）-(6i?*)-6-羥基羰基-(45**,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺 |；2.4]庚 烷]-5-曱醯胺及苯并[¢/]咪唑_2_基）丙_丨_胺作為起始 物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.63 分鐘；[m+H]+=504.18。 實例248 : (5及*)-7V5-(5-溴-噻唑-2-基苯并咪唑 _2_ 基）-丙基）-(4$*，71?*)-【4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】_5,6_二甲 148031.doc -350- 201100080 醢胺： 按照通用程序B ’以（5i?*)-ATJ-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-6-羥基羰基^“^/^-⑷了-伸乙烯基-螺^^庚烷^-甲醯胺 及3-(1//-苯并[ijf]咪唑_2_基）丙-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.83 分鐘；[Μ+Η]+=526·05。 實例249 : (5i?*)-7V5-(4-溴-苯基-甲基）_(6|?*)-#6-(3-(1 开-苯并咪唑_2_ 基卜丙基卜^^^及^七了-伸乙烯基-螺卩…庚烷卜伍七二甲 〇酿胺： 按照通用程序B，以（5π*)-ΛΓ5-(4-溴苯基-曱基）-(6Λ*)-6-羥基羰基-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及3-(1//-苯并[y]咪唑-2-基）丙-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.86 分鐘；[Μ+Η]+=533·15。 實例250 : (5β*)-7ν5-(2-甲氧基-nb 啶 _5_基）-(6i?*)-iVtf-(4-"比咯啶-1-基-^ 丁基）_(4$*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢 胺，鹽酸鹽： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]冬甲 醯胺及6-甲氧基吡啶-3-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0_48 分鐘；[μ+Η]+=439·27。 實例251 : (5i?*)-iV5-(2-溴-«比嗪-5-基吹咯啶-1·基-丁 基）-(45*，7及*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺， 148031.doc -351 - 201100080 鹽酸鹽： 按照通用程序B，以羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 0定-1-基-丁基）-(4iS*,7_R*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-6 -甲 醯胺及5-溴吡嗪-2-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.58分鐘；[M+H]+=488.15。 實例252 : (5Ι?*)-ΛΓ5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶 基-丁基）-(4>5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺丨2.4]庚烷】-5,6-二甲 醯胺，鹽酸鹽： 按照通用程序B ’以（5/?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡嘻 咬-1-基-丁基）-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及5-(三氟曱基）吡啶_2_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.66分鐘；[Μ+Η]+=477.26。 實例253 : (5及*)_Λ^·(2-甲基-D比啶-5-基吡咯啶-1-基-丁 基）-(4*5*，7Λ*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺， 鹽酸鹽： 按照通用程序Β，以（5i?*)_5-羥基羰基-(6/?*)-Α^-(4-η比咯 啶-1-基-丁基）_(45^，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜6_甲 醯胺及6_甲基吡啶_3_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0 4〇 分鐘；[Μ+Η]+=423。 實例254 : (51? ) 7V ·(苯并⑷嗔唾 _6-基）_(6及 *)__/γ*ί_(4· β比洛咬 基-丁 基ΗΜ*，7/ί*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]·5,6_二甲醢胺， 148031.doc -352· 201100080 鹽酸鹽： 按照通用程序B，以（5β*)-5-羥基羰基-(6Λ*)-Λ^-(4-咄洛 啶-1-基-丁基）-(4^7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及苯并[〇噁唑-6-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.51 分鐘；[μ+Η]+=449.26。 實例255 : (5/?*)-iV5-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基）-(6Ι?*)-Λ^-(4-«* 咯咬 _ 1-基-丁基）-(4$*，72?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】-5,6-二 ^ 甲醯胺，鹽酸鹽： 按照通用程序Β，以（5及*)-5-羥基羰基-(6P)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^7^3^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及（5-曱基異噁唑_3_基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.47 分鐘；[m+H]+=427.25。 實例256 : (5Λ*)-7ν5-(4-甲基-嗟唑-2-基）-(6及*)^-(4-咕咯啶-1-基-丁 q 基）_(4iS*，7及*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6_二曱醯胺， 鹽酸鹽： 按照通用程序B，以（5及*)_5_羥基羰基_(6^)_#_(4_吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^，7/^)_[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及4-甲基噻唑-2-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.52分鐘；[m+H]+=429_24。 實例257 : (52?*)-7V5-(5-三氟甲基_1，3,4-噻二唑 _2 基卜（6Λ*) ΛΓ<ί_(4_〇比 洛咬-1-基-丁基）-(4$*，7及*)_[4,7_伸乙烯基·螺[2 4】庚烷卜 148031.doc -353- 201100080 5,6-二甲醢胺，鹽酸鹽： 按照通用程序B，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡嘻 啶-1-基-丁基）-(4<^*，7灭*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及5-(三氟甲基）4,3,4-噻二唑-2_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62分鐘；[M+H]+=484.21。 實例258 : (5i?)-iV5-(2-溴-吡啶 _5_基）_(6及)_iV6-(4-«比咯啶-1-基-丁基）-(4$，71〇-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5/〇-#-(2-溴-吡啶-5-基H6i〇-6-羥 基羰基-(4&77〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(Ν-吡咯啶基）-丁胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.56 分鐘；[Μ+Η]+=487·20。 實例259 : (5i?*)-7V5-(5-溴-噻唑-2-基）-(61?*)-#6-(2-氟-乙基）-(4*^*， 7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序B，以（57?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)-6-羥基羰基-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及2-氟乙胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.94 分鐘；[Μ+Η]+=414·02。 實例260 : (5/?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(61?*)-#6-((2-咪唑啶-2-酮）-1-基-乙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序Β，以（5/?*)-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6Λ*)-6_ 148031.doc -354- 201100080 羥基羰基-(45·*，7β*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及1-(2-胺基乙基）咪唑啶_2_酮作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=〇.82 分鐘；[Μ+Η]+=480.05。 實例261 : (5Λ*)-7ν -(4-乙醯基_噻唑_2_基_ 甲基）胺基_3_ 侧氧基丙基）-(45^，7及*)-【4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷卜5,6-二 甲醯胺：， 按照通用程序Β，以（5及*)_#_(4_乙醯基-噻唑_2_基-甲 0 基Η6/?*)-6-經基羰基伸乙烯基螺[2.4]庚 烷]-5-曱醯胺及3-胺基丙醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.54 分鐘；[m+H]+=417.14。 實例262 : (5i?*)-7V5_(4-乙醢基-售唑_2_基_ 甲基H6j?*) 7v6 (4 二乙基 胺基-丁基Η4Ρ，7Λ*)·【4,7-伸乙烯基·螺[2·4】庚烷卜5,6_二 甲醯胺： q 按照通用程序Β，以（5/?*)-#5-(4-乙醯基-噻唑_2_基-曱 基）-(6i?*)-6-羥基羰基_(46^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-甲醯胺及4-(二乙基胺基）丁基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.46 分鐘；[m+H]+=473.30。 實例263 : (51? *)-ΛΓ5·(4_溴苯基_甲基）_(6i? 乙氧基丙基卜(❿， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（57?*)-#-(4-溴苯基·甲基）_(6及*)_6_ 羥基羰基-(461 *，7Ρ)·[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]_5甲醯胺 148031.doc -355- 201100080 及3 -己氧基-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.03 分鐘；[M+H]+=461_12。 實例264 : (5及*)-ΛΓ5-(4-乙醢基-噻唑·2_基-甲基吡咯 咬基）-丙基）-(45^,7^)-(4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷卜5,6-二 甲醯胺： 按照通用程序B，以（5/?*)-ΑΓ5-(4-乙醯基塞唑-2-基-甲 基）-(6Λ*)-6-羥基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 炫：]-5-曱醢胺及1-(3-胺基丙基）η比洛咬作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.44 分鐘；[μ+Η]+=457.22。 實例265 : (5/?*)-ΛΓ5_(5_溴噻唑 _2_基甲基哌嗪工基）_ 丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷】_56_二甲醢 胺： 按照通用程序Β，以（5及*)_#5_(5-溴_噻唑_2_基）-(6Λ*)-6-輕基幾基-(4«S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]—5_曱醯胺 及1-(3-胺基丙基）-4-甲基哌嗪作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.53 分鐘；[μ+Η]+=508.14。 實例266 : (5Λ*)-，(4·乙醢基嗟唾，2_基_甲基H6i?*) Ar<5 (2二甲基 胺基-乙基）_(4π，7Λ*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二 甲醢胺： 按照通用程序Β，以（5p)n(4_乙醯基_噻唑_2_基_甲 基）（67? )-6-經基羰基_(45^,7/?*)_[4 7伸乙烯基螺[2 4]庚 148031.doc 056- 201100080 烷]-5-甲醯胺及2-二甲基胺基_乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0_43 分鐘；[M+H]+=417 18。 實例267 : (5/n-iV5-(4-乙醯基-嘆唑„2_基_甲基♦二甲基 胺基-丙基）-(4^77^4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】_5 6_二 甲醯胺： 按照通用程序B，以（5及*)-#5-(4-乙醯基-噻唑_2_基_甲 基）-(6及*)-6_超基羰基-⑽νπ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 〇 烷]_5-甲醯胺及3_二甲基胺基-1-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.43 分鐘；[μ+Η]+=431.24。 實例268 : (5Λ*)-’(4-乙醯基-嗟唑_2_基-甲基）-(6及n_(3_(4_甲基 哌嗪-1-基）-丙基）-(4S*，7及*)·[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜 5.6- 二甲醯胺： 按通用程序Β ’以（5Λ *)-#5-(4-乙醯基-D塞。坐_2_基_曱 ◎ 基）-(6及*)_6_羥基羰基-(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-曱醯胺及1-(3-胺基丙基）_4_曱基-哌嗪作為起始物。 LC-MS·條件 TFA:tR=0.40 分鐘；[μ+Η]+=486.22。 實例269 : 乙醯基-喧唑-2-基-甲基）-(6/? 咪唑咬_ 2-酮）-1-基-乙基）-(415*，7及”-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】- 5.6- 二甲醯胺： 按照通用程序B ’以（5Ρ)-ΛΓ5-(4-乙醯基-噻唑_2_基_曱 基）-(6Λ*)-6-羥基羰基-(4^7^^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 148031.doc -357- 201100080 烧]-5-甲酿胺及1-(2-胺基乙基）》米吐唆_2-酮作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.58 分鐘；[Μ+Η]+=458.19。 實例270 : (5 及*)·#5-(5-溴噻唑-2-基二乙基胺基-丁基）-(4夕*，71?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β ’以（5/?*)-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6灭*)-6-羥基羰基-(4<5*，7及*)-[4,7_伸乙稀基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及4_( 一乙基胺基）丁基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62 分鐘；[Μ+Η]+=495.13。 實例271 : (5Λ*)-#5-(4-溴苯基-甲基）_(6 及 氟乙基 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧】_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Β，以（5及*)_;\^_(4_溴苯基-曱基）_(6及*)_6-經基幾基-(4<5*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及2-氟乙基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.95 分鐘；[m+H]+=421.08。 實例272 : (5/?*)-Λ^-(4-溴苯基_甲基）_(6及二乙基胺基丁基）_ (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5i?*)_y_(4_溴苯基-曱基）_(6Λ*)-6-羥基羰基-(41^*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷；]_5_曱醯胺 及4-(二乙基胺基）丁基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.64 分鐘；[Μ+Η]+=502_16。 實例273 : 148031.doc 358· 201100080 (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-甲基）_(6υ*)_7ν<ί_(3_(4_ 甲基旅》桊-1-基）- 丙基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[24】庚烷】_5,6_二甲醢 胺： 按照通用程序Β，以（5Λ*)-Λ^·(4-溴苯基-甲基）-(6灭*)-6_ 經基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及1-(3-胺基丙基）_4_甲基-派嗪作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.55 分鐘；[m+H]+=515.21。 實例274 : η , (5/?*)-7V -(4-溴苯基-甲基）_(6及*)_#6_(2_二甲基胺基-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，以（5及*)-#-(4-溴苯基-甲基）-(6i?*)-6_ 經基Μ基-(4^7^)-1^,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及—甲基胺基·乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60 分鐘；[μ+Η]+=446.16。 實例275 : q (5Ι?*)-ΛΓ5-(4_ 溴苯基-甲基）-(6Λ*)-ΛΓ6-((2-咪唑啶-2-酮）-1-基_乙基）-(4»?*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲 醢胺： 按照通用程序Β ’以（5及*)_y_(4_溴苯基_曱基）_(6i?*)_6_ 經基叛基-(45^，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺 及1-(2-胺基乙基）咪唑啶_2_酮作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.84 分鐘；[μ+Η]+=487.12。 實例276 : (5l?*)-iV _(5_漠嗟唾，2-基χαΎπ·甲氧基乙基 148031.doc -359· 201100080 (45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序B，以（5；?*)-7V5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)_6_ 羥基羰基-(4<S*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5_曱醯胺 及2 -甲氧基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=〇.93 分鐘；[M+H]+=426.04。 實例277 : (5及*)-7V5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及*)-#-(3-二甲基胺基-丙基 (45^，7/^)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯胺： 按照通用程序B，以（5及*)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)_6_ 羥基羰基-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]甲醯胺 及—甲基胺基-1-丙胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.58分鐘；[Μ+Η]+=453·1〇。 實例278 : (5i?)-；V5-(2-溴吡啶-5_基）_(6/?)_#_(3_ 胺基 _3_側氧基丙基 (45,7及)-【4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5i〇-iV5-(2-溴-吡啶-5-基）-(6及）-6-經 基羰基-(45,7^-1:4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5-曱醯胺及3_胺 基丙醯胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.76 分鐘；[Μ+Η]+=435·1〇。 實例279 : (5i?)-7V5-(2-溴咐啶-5-基）-(6/〇-Λ^-(4-(Ν-°Λ 咯啶基）_ 丁基卜 (4S，77?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Ε，以（5及）-#-(2-溴-吡啶-5-基）-(6^)-6-經 基羰基-(45^7^-(:4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(ι_ 148031.doc -360- 201100080 (N-吡咯啶基））丁基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60 分鐘；[M+H]+=489.17。 實例280 : (51〇-ΛΓ5-(5-溴吡啶-2-基）-(6i〇-iV6-(3-胺基·3·側氧基丙基） (45,7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Μ，以（5i?)-iV^-(5-溴吡啶-2-基）-(6Λ)-Λ^-(2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺及NH4OH作為起始物。 〇 LC-MS-條件 FA: tR=0.79 分鐘；[Μ+Η]+=433.08。 實例281 : (5Ι?)-Λ^(2-氣吡啶-5-基）-(61?)-#-(3·胺基-3-側氧基丙基）-(4&7及)-[4,7-伸6烯基-螺【2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Μ，以（5及)-^-(2·氣吡啶-5-基）-(6i?)-#6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(45·,77〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺及NH4OH作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.68 分鐘；[Μ+Η]+=389·14。 ❹ 實例282 : (5i〇-7V5-(4-溴-2-氟苯基-甲基胺基_3_側氧基 丙基）-(4义71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6_二曱醯胺： 按照通用程序Μ，以（5π)-ΛΓ5-(4-溴-2-氟苯基·曱基）-(6i〇-#5-(2-曱氧基羰基-乙基）-(45(，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺及NH4OH作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.83 分鐘；[Μ+Η]+=464·06。 實例283 : 148031.doc -361 - 201100080 (5Λ)-；ν5-(2-溴嘆唑-5-基-甲基）_(6u)_^y6_(3_胺基-3-側氧基 丙基）-(45,7及)-丨4,7-伸乙烯基_螺[2 4】庚烷】_5 6_二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5/?)-Λ^-[(2-溴噻唑-5-基）甲基]_ (6i?)-iV6-(2-甲氧基羰基-乙基）_(4(S«，7i?)_[4,7_伸乙稀基-螺 [2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺及^^4011作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.64 分鐘；[m+H]+=453.01。 實例284 : (5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基甲基）_(6/?)_#6-(4-(]^-咐·咯啶基）_丁 基）-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-5-羥基羰基-(6i?)-iV6-(4-吡咯啶-1_基-丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺 及4 - >臭-2 -氟苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.64 分鐘；[M+H]+=518.13。 實例285: (5幻-#5-(4-甲氧基苯基）-(6Ι?)-7ν6-(4-(Ν-"比咯啶基）-丁基）· (4$，7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（57?)-5-羥基羰基-(67〇-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺 及4-胺基-笨曱醚作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.56 分鐘；[Μ+Η]+=438.25。 實例286 : (5β)·Λ^·(4-溴苯基-甲基）-(6Ι?)-ΛΓ6-(4-(Ν-吼咯啶基）-丁基）-(45,71?)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷卜5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I，以（5Λ)-5-羥基羰基-(6/〇-#-(4-吡咯啶- 148031.doc -362- 201100080 1-基_丁基）-(45(，7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_甲醯胺 及4-溴-苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=500·10。 實例287 : (5i〇-iV5_(4-甲氧基苯基）-(6i?)-iV6-(3-羥基-3-側氧基丙基）_ (45,71?)-[4,7-伸乙稀基_螺【2.4]庚烧]-5,6-二甲酸胺： 在室溫下用1 N NaOH水溶液（4.0當量）處理（5/?)_τν5_(4_甲 氧基-苯基）-(67?)-#6-(2-甲氧基羰基-乙基）-(45^7^)^4 7^ 乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺之THF溶液（〇.〇9 M)直至 反應完成。將反應混合物傾倒於2 N HC1水溶液中且用 EA(3x)萃取。經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且 在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.75 分鐘；[M+H]+=385.15。 實例288 : (5i〇-iV5-(4-溴-3-氟苯基吼洛咬基）_ 丁基）_ (45,7Ι?Η4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷卜5,6-二甲醢胺： 按照通用程序F，以（5及）-#5-(4-溴-3-氟苯基）-(6i?)-6-甲 氧基羰基-(45^7/^)44,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 4-(°比洛咬-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.68 分鐘；[M+H]+=504.13。 實例289 : (5及)-A^-(2-氯-吼啶-5-基）-(6幻_#-(4-(1\-吡咯啶基）-丁基）-(4&72?)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F ’以（5/?)-#5-(2-氣-哒啶-5-基）-(6/〇-6-曱 148031.doc 363 · 201100080 氧基羰基-(45,7^-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5_甲醯胺及 4-(吡咯啶-1·基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.54 分鐘；[μ+Η]+=443·21。 實例290 : (5i〇-iV5-(4-甲氧基苯基胺基_3_側氧基丙基 (4*5,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4】庚烷]_5,6·二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5Λ)-^-(4-甲氧基-苯基ΗΜ)-#-(之-甲氧基羰基-乙基^仏’了⑺-⑷了-伸乙烯基-螺仏^庚烷]-5，6-—曱酿胺及ΝΗ4ΟΗ作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0_69 分鐘；[μ+Η]+=384.19。 實例291 : (5i〇-iV5-(4-溴苯基-甲基胺基_3_側氧基丙基 (4S，7i?)-[4,7伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5/?)-iV5-(4-溴苯基甲基）_(6幻_#6-(2-甲氧基羰基-乙基）_(4&7及)-[4,7_伸乙基-螺[2.4]庚烧]_ 5,6-二甲醯胺及ΝΗ4ΟΗ作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0_86 分鐘；[Μ+Η]+=448.11。 實例292 : 溴-2-氟苯基-甲基）-(6Λ)-7ν6-(3-胺基-3-側氧基 丙基）-(45,7及)-[4,7-伸乙基-螺【2.4]庚烷】-S，6-二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5；?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）-(6及）-#-(2-曱氧基羰基·乙基）_(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺及ΝΗ4ΟΗ作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.88 分鐘；[Μ+Η]+=466_10。 M8031.doc 364- 201100080 實例293 : (5i?)-iV5-(4-甲氧基苯基）-(61?)-#-(3-胺基-3-側氧基丙基）_ (4*5,7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Μ，以（5i〇-iV5-(4-甲氧基-苯基 (2-甲氧基羰基-乙基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺及ΝΗ4ΟΗ作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.76 分鐘；[Μ+Η]+=386.20。 實例294 : 〇 (5及）-#5-(5-溴-吡啶-2-基）-(6及)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）_ 丁基）_ (45,71?)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5及)-#5-(5-溴-吡啶-2-基）-(6i?)-6-羥 基羰基-(451，7_/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4-(吡咯啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.63 分鐘；[M+H]+=487.16。 實例295 : p (5及)^5-(4-溴-2-氟苯基»比咯啶基）-丁基）_ (45,7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷1-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’以（5/?)-ΛΓ5-(4-溴-2-氟苯基）-(6i?)-6-羥基 羰基-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及4十比 π各β定-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[Μ+Η]+=504.16。 實例296 : (5i?)-iV5-(4·溴-2-甲基苯基）_(6及)-iVtf-(4-(N-"比咯啶基）-丁 基）-(415,7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 148031.doc •365 - 201100080 按照通用程序E，以（5及)-炉-(4-溴_2_曱基笨基）-(6i〇-6_ 羥基Ik基-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 4-(吡咯啶_1_基）丁 _丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[m+H]+=500.14。 實例297 : (5/?)-；V5-(4-溴-3-氣苯基）_(6 及比咯啶基）-丁基）-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序L，以（5及）-5-羥基羰基-(6及）-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲醯胺❹ 及4-溴-3-氯苯胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.72分鐘；[M+H]+=520.16。 _ 實例298 : (5i〇-7V5-(2-氣比啶-5-基）_(6及)_τν6-(3-胺基-3-側氧基丙基）-(4S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序Μ，以（5及)_#-(2-氯吡啶-5-基）—（6/?)-#-(2-甲氧基羰基-乙基）-(45,7^)44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]- 〇 5,6-·一曱酿胺及ΝΗ4ΟΗ作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.74 分鐘；[μ+Η]+=391·15。 實例299 : (5及*)-7V5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基）-(6J? Ύ-(3-胺基-丙 基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基_螺丨2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，接著按照η，以（5及*)-iV5-(4-乙醯基-噻 唑-2-基-甲基）-(67^)-6-羥基羰基7-伸乙烯基_ 螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及λγ_第三丁氧基羰基],3_丙二胺作 148031.doc -366- 201100080 為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.41 分鐘；[M+H]+=4〇3 18。 實例300 : (5i?*)-iV5-(4-乙醯基-噻唑-2-基·甲基）_(6及*)_^^_(哌啶_4-基_ 曱基）-(4β*，7Λ*)-【4,7·伸乙烯基_螺[2.4丨庚烷卜5,6_二甲醯 胺： 按照通用程序Β ’接著按照η，以（5及*)-ΛΓ5-(4-乙醯基-噻 唑-2-基-甲基）_(6i?*)-6-羥基羰基伸乙烯基· 〇 螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及1_第三丁氧基羰基_4_(胺基甲基） 哌啶作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.45 分鐘；[Μ+Η]+=443·20。 實例301 : (5ii*)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及*)-^^-(2_ 甲胺基-乙基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序B ’接著按照Η，以（5及*)-#-(5-溴-噻唑-◎ 2_基羥基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺及第三丁氧基羰基_#_曱基伸乙基二胺作 為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.56 分鐘；[Μ+Η]+=425·03。 實例302 : (5/? *)_7ν5·(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?Ύ_(5-胺基-戊基）-(4*S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺ρ·4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A，以（57? *)-5-羥基羰基_(6及1-/-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4(^，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-甲 148031.doc •367- 201100080 酿胺及4 -漠-2 -敗笨甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.60分鐘；[m+H]+=453 04。 實例303 : (5Λ*)-ΛΓ5-(5-溴-噻唑-2-基）-(61?*)^、(4-(胺基甲基）苯基-甲 基）-(451 *，7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚貌]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序Β ’接著按照η，以（5及*)_#5_(5_漠_嗔唑_ 2-基）-(6/?*)-6-羥基羰基-(45>*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺及l-(iV-第三丁氧基羰基_胺基曱基）_4_(胺基 曱基）苯作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.61 分鐘；[M+H]+=487.09。 實例304 : (5/?Ύ-(5-溴-噻唑-2·基）-(6i?*)-iV6-(2,2-二甲基-3-胺基- 丙基）-(4S*，7i?*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]·5,6-二甲醢 胺： 按照通用程序Β，接著按照η，以（5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑_ 2-基）-(6i?*)-6-羥基羰基伸乙烯基-螺[2.4] 庚烧]-5-甲醯胺及3-(第三丁氧基羰基-胺基）_2,2-二曱基-丙 胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.61 分鐘；[Μ+Η]+=453·09。 實例305 : (5及*)-#5_(4-溴苯基-甲基）-(6U*)-iV6-(2-甲胺基-乙基）_ (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序B，接著按照η，以（5i? *)-Λ^-(4-溴苯基-甲 基）-(6及*)-6-羥基羰基-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 148031.doc -368- 201100080 烷]-5-曱醯胺及ΛΓ-第三丁氧基羰基曱基伸乙基二胺作為 起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.59分鐘；[Μ+Η]+=432.18。 實例306 : (5Λ*)-’(4-溴苯基-甲基）_(6及*)-#<5_(哌啶 _4基）_(仏*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基·螺ρ·4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序Β ’接著按照Η，以（5i?*)-#5-(4-溴苯基-曱 基）-(6i?*)-6-羥基羰基_(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚 烷]-5-曱醯胺及1_第三丁氧基羰基_4_胺基哌啶作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60 分鐘；[m+H]+=458.17。 實例307 : (5π*)·ΛΓ5·(4-溴苯基-甲基胺基丙基）_(45>*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺丨2.4]庚燒卜5,6_二甲醢胺： 按照通用程序B，接著按照Η，以（5及*)-#5-(4-溴苯基_曱 Q 基）_(6及*)·6·羥基羰基-(4S*，7e*H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-甲醯胺及烙第三丁氧基羰基。，、丙二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.59分鐘；[m+H]+=432.06。 實例308 : (5J?*)-iV5-(4-漠苯基·甲基(胺基甲基）苯基甲 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_56_二甲醯胺· 按％'通用程序B，接著按照η，以（5及*)-#5-(4-溴苯基-甲 基）-(6/?*)-6-羥基羰基 _(4iS*，7i?*H4,7,乙烯基·螺[2 4]庚 148031.doc 369- 201100080 烧]-5 -甲酿胺及•楚一 弟二丁氧基羰基-胺基甲基）-3-(胺基曱 基）苯作為起始物。 LC MS 條件 TFA: tR=〇 64 分鐘；[μ+η]+=494 。 實例309 : (5Λ )iV (4”臭苯基_甲基卜⑽基甲基）苯基甲 基）_d7i?*)-[4,7_伸乙稀基螺[2·4]庚烧】_5 6二甲酿胺： 私：…通用程序Β ,接著按照Η，以（5Λ Ύ5-(4-溴苯基-甲 基）_(6m經基獄基_(4)S(*，7及*)[4,7伸乙烯基螺[2似 娱甲釀胺及1普第三丁氧基叛基-胺基曱基）-4-(胺基甲 基）本作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.63 分鐘；[μ+Η]+=494·12。 實例310 : (5i?*)-iV5-(4-漠苯基-甲基）_(6及*)_^(22_二甲基_3胺基丙 基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_s，6_二曱醯胺： 按照通用程序B，接著按照Η，以（5i?*)-iV5-(4-溴苯基-曱 基）-(6i?*)-6-羥基羰基_(4)5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚 烷]-5-甲醯胺及3-(第三丁氧基羰基-胺基）_2,2_二甲基_丙胺 作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.63分鐘；[Μ+Η]+=460.13。 實例311 : (5i?*)-iV5-(4-漠苯基-甲基(派咬-4-基-甲基）_ (45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Β，接著按照η，以（5及*)-#5-(4-溴苯基·甲 148031.doc - 370- 201100080 烷]-5-甲醯胺及1-第三丁氧基羰基_4-(胺基曱基）哌啶作為 起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0_60 分鐘；[Μ+Η]+=472·16。 實例312: (5i〇-7V5-(2-溴-噻唑-5-基-甲基）-(6Λ)-Λ^-(4-(Ν·«Λ 咯咬基 丁基）-(4*5,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5及)-5-羥基羰基-(6i?)-JV6-(4-吡洛咬_ 1-基-丁基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱醯胺 〇 及（2-溴-噻唑-5-基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.52 分鐘；[M+H]+=507.13。 實例313 : (5/?)-iV5-(5-甲基比啶-2-基）-(61〇-#-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(45,7/?)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲孃胺： 按照通用程序Ε ’以（5i?)-iV5-(5-曱基-吡啶-2-基）-(6/?)-6- 羥基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 ^ 3-胺基丙醯胺鹽酸鹽作為起始物。 ❹ LC-MS-條件 FA:tR=0.56 分鐘；[M+H]+=369.19。 實例314 : (5i〇-iV5-(4-溴-2,5-二氟苯基）_(6|?)-Λ^·(4-(Ν-»* 咯啶基） 丁 基）-(4&71〇-【4,7-伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序Ε，以（5及)-#5-(4-溴-2,5-二氟笨基）-(6及)-6-羥基羰基-(4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 4-(吡咯啶-1·基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.70 分鐘；[m+H]+=522.17。 148031.doc -371 - 201100080 實例315: (5i?)-7V5_(4_ 溴 _2,6_ 二氟苯基）-(6/?)-ΛΓ6-(4-(Ν-吼咯啶基）_ 丁 基）-(4\7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序£’以（5/?)-]\^5-(4-';臭-2,6-二|^苯基）-(6及）-6-經基羰基-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 4-(吡咯啶-1-基）丁-ΐ_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62分鐘；[μ+Η]+=522.17。 實例316 : (5/?)-7V5-(4-溴-2,3-二氟苯基）_(6i?)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）-丁 基）-(4S，7i?)-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序E，以（5及）-#5-(4-演-2,3-二氟苯基）-(67?)-6-經基幾基-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 4-(吡咯啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.69分鐘；[m+H]+=522.14。 實例317 : (5J?)-7V5-(4-溴-2,6-二氟苯基-曱基比咯啶 _工_ 基-丁基）-(4*5,7/〇-[4,7-伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺： 按照通用程序E，以（5及）-5-羥基羰基_(6幻_#_(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷p6_曱醯胺 及（4-溴-2,6-二氟苯基）-曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.64 分鐘；[M+H]+=536 12。 實例318 : (5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基-甲基卜^吡咯啶基卜丁 148031.doc -372 - 201100080 基）-(45,71^)44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）-(6i〇-6-羥基羰基-(4(^，7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及 4-(吡咯啶-1·基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.68 分鐘；[M+H]+=520.20。 實例319 : (5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基-曱基）-(61?)-#-(5-胺基-戊基）-(45,7及）_[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲醢胺： ® 按照通用程序I，接著按照Η，以（5/〇-#5-(4-溴-2-氟苯 基-曱基）-(6及）-6-羥基羰基-(45,7/044,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺及iV-第三丁氧基羰基_i，5_戊二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62分鐘；[Μ+Η]+=478·13。 實例320 : (5i?)-；V5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）_(6|?)_iV6-(4-胺基-丁基）_ (斗^^以-^了-伸乙烯基-螺口…庚烷^士二甲醯胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5i〇-iN^-(4-溴-2-氟苯 基-甲基）-(6i〇-6-羥基羰基-(^7^044,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5-甲醯胺及iV-第三丁氧基羰基-14—丁二胺作為起始 物0 LC-MS-條件 TFA: tR=0.61 分鐘；[m+H]+=464.12。 實例321 : (51〇-iV5-(4-溴-3-氟苯基-曱基比咯啶基）_丁 基）-(45^71^)-14,7-伸乙烯基·螺[2.4】庚烧】-5,6-二甲醢胺： I48031.doc •373- 201100080 按照通用程序F，以（5及)-#5-(4-溴-3-氟苯基·甲基）-(6i?)-6-甲氧基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5-甲醯 胺及4-(吡咯啶_ι_基）丁-丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.65 分鐘；[M+H]+=518.16。 實例322 : (5J?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)-#-(5-胺基-戊基 伸乙烯基-螺【2.4] 庚烧卜5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5及）-妒-(5-溴-噻唑_2_ 基）-(6/〇-6-羥基羰基-(451，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及矿第三丁氧基羰基-丨，％戊二胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.61 分鐘；[Μ+Η]+=453·05。 實例323: (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基(哌啶-4-基）-(4S，7i〇-[4,7_伸乙烯基-螺[2·4]庚烷】·5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5及)-#-(5-溴-噻唑_2_ 基）-(67〇-6-羥基羰基-(45,77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5 -甲醯胺及4-胺基-1-第三丁氧基幾基底咬作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.57 分鐘；[μ+Η]+=451.1〇。 實例324 : (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/{)-ΛΓ6_(哌啶-4-基-甲基）_(4S， 7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5/?)-#5-(5·溴·嗟唾_2_ 基）-(6幻-6-羥基羰基-(415,7外[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]- 5 -甲酿胺及4-(月女基甲基）-1-第三丁氧基幾基-派咬作為起始 i48031.doc -374- 201100080 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.58 分鐘；[m+H]+=465.16。 實例325 : (5i?)-iV5-(5-漠嗟唑-2-基）_(6及)-#6/-(3-(胺基甲基）戊 _ι，5_ 二基）-(45^7/0-(4,7-伸乙烯基_螺^.4]庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5幻-#5-(5-溴-噻唑_2-基）-(6及)-6-羥基羰基-(45>,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5-曱醯胺及4-(第三丁氧基羰基-胺基曱基）哌啶作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.57 分鐘；[μ+Η]+=465.07。 實例326 : (5Λ)-7ν5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）_(6幻_7\^_(5-胺基-戊基）_ (45,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5i?)-iV5-(4-溴-2-氟笨 基-甲基）-(6/^)-6-羥基羰基_(45·，7_/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚 烷]-5-曱醯胺及iV-第三丁氧基羰基_i，5_戊二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.64 分鐘；[μ+Η]+=480·12。 實例327 : (5Λ)-Λ^·(4-溴-2,3-二氟苯基-甲基）_(6i?)-iV6-(4-(N-吨咯咬 基）-丁基）-(4$，7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢 胺： 按照通用程序I，以（5^-^-(4-溴-2,3-二氟苯基-曱基；)_ (6Λ)-6-羥基羰基-(45,7^-(:4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5-甲 148031.doc -375 · 201100080 醯胺及4-(吡咯啶_1_基）丁 _丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.64 分鐘；[m+h]+=536.17。 實例328 : (5i?)-iV5-(4-溴·3,5-二氟苯基·甲基“比咯啶 基）· 丁基）-(45(，7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序1，以（5及）^5-(4-溴-3,5-二氟苯基-甲基）-(6及)-6-羥基羰基-(4&7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱 醯胺及4-(°比洛咬-1_基）丁 _丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.64 分鐘；[μ+Η]+=536.12。 實例329 : (5i?)-7V5-(4-溴-2,5-二氟苯基-甲基）_(6i?)-A^_(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45,7及）-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序1，以（5々-#-(4-溴-2,5-二氟苯基-甲基）-(6Λ)_6_羥基羰基-(4*S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5-甲 醯胺及4-(。比u各咬_1_基）丁 _1_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.65 分鐘；[Μ+Η]+=536·22。 實例330 : (5i?)-iV5-(5-漠-嘆咬-2-基）-(6i?)-iV6-(旅咬-4-基）-(45^7/0- [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5i?)-7V5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6Λ)-6-羥基羰基-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及4-胺基-1-第三丁氧基羰基-哌啶作為起始物。 148031.doc - 376 - 201100080 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.60 分鐘；[M+H]+=453 〇4。 實例331 : (5/0-ΛΓ 基）_(6及)_#6_(異 了基卜(仏，7幻_[4 7_ 伸乙基-螺[2.4】庚烧】-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序1，以（5及）-f-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/^)-6-羥 基幾基-(从7幻_[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]_5_甲酿胺及異丁 胺作為起始物。 LC-MS-條件FA:tR=l.i5分鐘；[m+h]+=426 〇8。 實例332 : (5i〇-iV5-(5-溴-噻唑_2_基第三丁氧基羰基胺 基-丁基）-(4*5,7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序I，以（57?)-妒-(5-溴-噻唑_2_基）_(6及）_6_羥 基羰基-(4·5,77〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及ΑΓ-第 二丁氧基幾基-1，4 -丁二胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.16 分鐘；[Μ+Η]+=541·09。 實例333 : (5/〇-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(61?)-7\^(5-第三丁氧基羰基-胺 基·戊基）-(4&71?)-[4,7-伸乙基螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲酿 胺： 按照通用程序I，以（5杓-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)_6_經 基羰基-(41^，7均-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及1第 三丁氧基羰基-1,5-戊二胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.20 分鐘；[M+H]+=555_12。 148031.doc •377· 201100080 實例334 : (5外，(5-溪-嘆唾-2_基）_(61〇_#_(5僅基戊基）(457Λ)_ [4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷】_5,6·二甲醯胺： 按照通用程序1，接著按照Η，以（5i?)-JV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/^-6-羥基羰基_(45<，7幻_[4,7_伸乙基_螺[2 4]庚烷]_5_ 曱酿胺及^'第二丁氧基幾基-1,5 -戊二胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.63分鐘；[M+H]+=455.11。 實例335 : (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑 _2_基）_(6Λ)_λ^-(4-胺基-丁基）_(4S，7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?)-6-羥基羰基 _(4jS，7i?)_[4,7_ 伸乙基-螺[2 4]庚烷]_5_ 曱醯胺及TV-第三丁氧基羰基_丨，4_ 丁二胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.61 分鐘；[M+H]+=441.10。 實例336 : (5Λ)_7γ5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/〇-7V6,7V6-(3-(胺基甲基）戊-1，5-二基）-(45,7^)44,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5^-/-(5-溴-噻唑-2-基）-(6Λ)_6-羥基羰基-(415,77?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5-甲酿胺及4-(第三丁氧基羰基-胺基曱基）旅啶作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇61 分鐘；[μ+Η]+=467.15。 實例337 : (5i〇-iV5-(5-溴-噻唑 _2_基）_(6/?)-iV6-(哌啶-4-基-甲基 H4lS， 7及)-【4,7-伸乙基-螺【2.4】庚烷卜5,6_二甲醯胺： 148031.doc •378 · 201100080 按照通用程序I，接著按照Η，以（5及)-f-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)-6-羥基羰基-(45,7^-1:4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5- 曱酿胺及1_第三丁氧基羰基_4_(胺基甲基）哌啶作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.62分鐘；[M+H]+=467.12。 實例338 : (5Λ)-Λ^-(2-溴-3-氟-»比啶-5-基比咯啶基）-丁基）-(4$，7犮）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序F，以（5i〇-iV5-(2-溴-3-氟比啶-5-基）-(6及）-6-曱氧基羰基-(45·,77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺及4-(吡咯啶-1-基）丁-丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.61 分鐘；[Μ+Η]+=505.12。 實例339 : (5i?*)-iV5_(4-胺基丁基漠苯基 [4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序A ’接著按照η，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6β*)-Λ^-(4-溴-苯基）-(45·*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-6-甲醯胺及ΛΓ-第三丁氧基羰基_丨，4_ 丁二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.63 分鐘；[μ+Η]+=432·12。 實例340 : (5及*)-iV5-(5-胺基戊基）-(6及*)_#-(4-演苯基 HMVi?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烧]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，接著按照η，以（5i?*)-5-羥基羰基- 148031.doc -379- 201100080 (6i?*)-iV6-(4-漠-苯基）-(4ν，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[24]庚 烷]-6-甲醯胺及TV-第三丁氧基羰基-1,5-戊二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0_65分鐘；[M+H]+=446.14。 實例341 : (5i?*)-iV5-(2-(環己烯-1-基）乙基）-(6及*)_#6_(4-(]^_0比洛咬 基）-丁基）-(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】_5,6_二甲 醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6π*)-#6-(4-吡嘻 啶-1-基-丁基）-(41^,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醞胺及2-(1-環己烯基）乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.66 分鐘；[Μ+Η]+=440·36。 實例342 : (5Λ*)-ΛΓ5-(4-第三 丁基-環己基）_(6及比咯啶基）-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-卜基，丁基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-第三丁基環己基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.78 分鐘；[Μ+Η]+=470.39。 實例343 : (5i?*)-iV5_(2_(吡啶 _2_基）己基）-(6i?*)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）-丁基）-(4*5*，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢 胺： 148031.doc 380- 201100080 按照通用程序A，以（5及*)_5_經基幾基_⑽-対 啶小基_ 丁基hw3*H4,7_伸乙烯基_螺[24]庚烷]_6_甲 醯胺及2-(2-胺基乙基）。比啶作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.35 分鐘；[m+h]+=437 27。 實例344 : (5m-(4_6醢基-嘆唑_2•基Μ6Λ*)]νΜ4(Ν吨咯啶基 丁基）-(4S*，7PH4,7-伸乙烯基_螺【2 4】庚烷卜5,6二甲醯 胺： 〇 按照通用程序E，以（5及*)-iV5-(4-乙醯基-噻唑-2-基）_ (67?*)-6-羥基羰基_(4*9*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[24]庚烷]_ 5-曱醯胺及4-(吡咯啶-1-基）丁-：1_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.5〇 分鐘；[m+h]+=457 26。 實例345 : (5i?*)-iV -(4-三氟甲基-噻唑_2•基吡咯啶 基）-丁基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺丨24】庚烷卜56_二甲 醯胺： ❹ 按照通用程序C，以（5及*)_5_羥基羰吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺（2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-三氟甲基-噻唑·2_基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.64 分鐘；[μ+η]+=483.20。 實例346 : (5J?*)-iV5-(2,4,6·三氟苯基-甲基）_(6及〇比咯啶 基）-丁基 Η4β*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 148031.doc -381 - 201100080 按照通用程序A，以（5i?*)-5-經基羰基0各 啶-1-基-丁基）_(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2,4,6-三氟苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.58分鐘；[Μ+Η]+=476·24。 實例347 : (5及*)-#5_(2,4-二甲基苯基-甲基）-(6/?*)-Λ^(4-(Ν-»Λ 咯啶 基）-丁基）-(45^,71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6i?*)，iV6-(4-吡咯C) 咬-1-基-丁基）-(4Χ*，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及2,4-二甲基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.649分鐘；[Μ+Η]+=450·31。 實例348 : (5Λ*)_Λγ5-[(2-乙醯基-嘆唑-4-基）甲基】-(6Λ*)-7ν6-(4-(Ν-吡咯 啶基）-丁基）-(45*，7及*)·【4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷]-5,6-二 甲醢胺： 按照通用程序I’以（5及*)_5_羥基羰基_(6及*)_#_(4_吡咯◎ 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及（2-乙醯基-噻唑_4_基）_甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇 49 分鐘；[Μ+Η]+=47ι 23。 實例349 : (5Λ )-iV-(3·氣-2_氟苯基·甲基）-(6及比咯啶基）_ 丁基H4S νπΗ4,7_伸乙烯基_螺[2·4]庚烷卜5 6二甲醯 胺： 148031.doc -382 * 201100080 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基-(67^)-/-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）_(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 酿胺及3-氯-2-氟苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.62分鐘；[Μ+Η]+=474.23。 實例350 : (5Λ Ύ_(4-甲基-噁唑-2-基*)-#-(4-(心吼咯啶基）-丁 基）-(45(*，7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F，以（5/?*)-#-(4-甲基-噁唑-2-基）-(6及ΙΟ 6-乙氧基羰基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲 醯胺及4-(吡咯啶-1-基）丁-ΐ_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.46分鐘；[Μ+Η]+=413·25。 實例351 : (5i?*)-7V5-[(5-乙醯基-噻唑-2-基）甲基】-(6i?*)-；V6-(4-(N-吡咯 啶基）-丁基）-(4夕*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二 甲醢胺： ❹ 按照通用程序I，接著按照G，以（5/?*)-5-羥基羰基- (6/^)-7^-(4-°比洛咬-1-基-丁基）-(45*,7Λ*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2_4]庚烷]-6-曱醯胺及（5-(2-曱基-[1，3]二氧戊環-2-基）噻 。坐-2-基）曱胺作為起始物。 LC-MS•條件 TFA: tR=0.46分鐘；[μ+Η]+=471.23。 實例352 : (5i?*)-iV5-(3-乙醯基苯基）-(6Ι?*)-ΛΓ6·(4-(Ν-"比咯啶基）-丁 基）-(4S*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?*)-5-羥基羰基_(6i?*)-jV6-(4-吡咯 148031.doc -383 - 201100080 啶-1-基-丁基）-(4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_ 曱 醯胺及1-(3-胺基苯基）乙酮作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.55 分鐘；[m+H]+=450.28。 實例353 : (5及 *)-·/ν5-(2-漠-4-氟苯基-甲基）-(6及 *)-7V6-(4-(N-0比略咬基）_ 丁基）-(451 *，7/?*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2,4】庚烧]-5,6-二甲酿 胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5·羥基羰基吡略 啶-卜基-丁基）-(4<S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-溴-4-氟苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.63 分鐘；[M+H]+=518.18。 實例354 : (5i?*)-iV -(3-溪-4-氟苯基-甲基略咬基）_ 丁基）-(4<S*，7ii*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序A，以（5及*)-5-羥基羰基—（6i?*)-iV6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-6-甲 醯胺及3-溴-4-氟苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=518·21。 實例355 : (5Λ*)-ΛΓ5_(2,3,5_ 三氟苯基-甲基吼咯啶 基）-丁基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲 酸胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基比咯 148031.doc •384 · 201100080 啶-1-基-丁基）_(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2,3,5-三氟苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60 分鐘；[Μ+Η]+=476·26。 實例356 : (5i?*)-iV5-[(4-甲基-1，2,5-噁二唑-3-基）甲基]-(6及*)-#-(4-(Ν-"比咯啶基）_ 丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 炫]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基吡咯 fl 咬-卜基-丁基兴”^^夕/^-⑷了-伸乙烯基-螺卩…庚烷^-甲 醯胺及（4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基）甲胺鹽酸鹽作為起始 物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.48分鐘；[Μ+Η]+=428·26。 實例357 : (5及*)-#5_(2·氟-3-三氟甲基苯基-甲基）-(6Ι?*)-ΛΓ6-(4-(Ν-"比 洛咬基）-丁基）-(4·5*，7及*)-μ，7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_5_羥基羰基_(6及*)_#-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(415*，7及*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-氟-3-(三氟甲基）笨甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.65 分鐘；[m+h]+=5〇8.25。 實例358 : (51?*)-# -(3,5-二甲基苯基_甲基^吼咯啶 基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙稀基_螺[2.4】庚烧]_5,6_二甲 醯胺·· 148031.doc 385- 201100080 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#6-(4-吼咯 °定-1-基-丁基）-(4^,7/^)-1^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]-6-曱 醯胺及3,5-二甲基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.66 分鐘；[M+H]+=450_31。 實例359 : (5及Ύ-(3-乙醢基苯基-甲基）-(6π*)-7ν6-(4·(Ν-吡咯啶基）-丁基）-(4$*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢 胺： 按照通用程序I，接著按照G，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6/^)-^6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_曱醯胺及（3_(2_曱基二氧戊環_2_基）_ 苯基）曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.52 分鐘；[Μ+Η]+=464·28。 實例360 : (5Λ*)-7ν5_(3-二氟甲氧基苯基甲基）_(6/f*)-w6 (4_(N啦咯啶 基）-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱 醢胺： 按照通用程序A，以（5i?*)_5_羥基羰基_(6/?1_#_(4_吡咯 唆-1-基-丁基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷卜6_甲 醯胺及3_(二氟甲氧基）苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0_6〇 分鐘；[m+h]+=488 27。 實例361 : 甲氧基吨咬+基）甲基H6J?n(4_(N^洛 咬基） 丁基H4S νπΗ4,7_伸乙稀基_螺[2.4]庚烧]_5,6_二 148031.doc -386- 201100080 甲醯胺： 按照通用程序A ’以（5及*)_5_羥基羰基_(6及吡咯 咬-1-基-丁基）-(4($1*，7及*)-[4,7_伸乙烯基_螺[24]庚烷]_6_甲 醯胺及（2-甲氧基吡啶_4_基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.4〇分鐘；[M+H]+=453.25。 實例362 : (5Λ*)_ΛΓί-(3·氟-5·三氟甲基苯基-甲基）-(6Λ*)-Α^-(4-(Ν-吡 咯啶基）_丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-® 二曱酿胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6；?*)-#-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(45(*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及3-氟-5-(三氟甲基）笨甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.66分鐘；[M+H]+=508.27。 實例363 : (5Λ *)-7ν5·(4·乙醯基苯基-甲基）_(6|?*)-τν6-(4-(Ν-°Λ 咯啶基）-◎ 丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯 胺·· 按照通用程序I，以（57?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(415*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6-甲 醯胺及1-(4-(胺基甲基）苯基）乙酮作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.51 分鐘；[Μ+Η]+=464·24。 實例364 : (51?*)-妒-(2-氣-5-三氟甲基苯基-甲基）-(6及*)-#-(4-(化咕 咯啶基）-丁基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷卜5,6- 148031.doc -387- 201100080 二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)_5_羥基羰基_(6及吡咯 咬-1-基-丁基）-(451*，7以)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及2-氣_5_(三氟曱基）笨曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0_68分鐘；[μ+Η]+=524·22。 實例365 : (5jR*)-A^_(2·氟-5-三氟甲基苯基-甲基）-(6Λ*)-Λ^-(4-(Ν-*比 咯啶基）_丁基）-(4(5*,7及*)-[4,7_伸乙烯基_螺[2.4】庚烷]_5,6_ 二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基-(6/?*)-iV6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(4(^*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 酿胺及2-氟-5-(三氟甲基）苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.65 分鐘；[Μ+Η]+=508·24。 實例366 : (5/?*)-iV5-(4-氟-3-三氟甲基苯基-甲基）_(6及*)_iV6_(4-(N-吡 洛咬基）-丁基）_(45*，71?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序A，以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(46^,7/^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-氟_3_(三氟甲基）苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.66 分鐘；[M+H]+=508.26。 實例367 : (5及*)-#5-[(2,6-二氣祉啶-4-基）甲基]_(61?*)-7ν6·(4-(Ν-”比咯 啶基）-丁基）_(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺丨2.4丨庚烷】-5,6-二 148031.doc • 388 - 201100080 甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基Η45*，7/^Η4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_甲 醯胺及（2,6-二氯吡啶_4_基）甲胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=〇.58 分鐘；[Μ+Η]+=491.18。 實例368 :
(5l?*)_iV5_(2,5-二甲基苯基-甲基）-(6i?*)-iV6-(4-(IV-吡咯咬 基）-丁基）-(45*，7及*)_丨4,7_伸乙烯基_螺【24】庚烷】_56二甲 醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-5-羥基羰基-(67?*)-#_(4·吡咯 唆-1-基-丁基）-(4$*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[2·4]庚烷]_6_曱 醯胺及2,5-二曱基苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.64分鐘；[m+H]+=450.30。 實例369 : (5及*)-#5-(4,5-二甲基_噻唑_2_基）(6/?*)_#_(4_(〜吡咯啶 基） 丁基）-(4$*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.41庚烷]_5,6二甲 醢胺： 按照通用程序F，以（5及*)_妒_(4,5_二甲基_噻唑_2_基）_ (6i?*)-6-乙氧基幾基_(4(S*，7jR*H4,7_伸乙烯基-螺[2 4]庚 烷]-5-甲醯胺及4-(吡咯啶_丨__基）丁_丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.55分鐘；[M+H]+=443 25。 實例370 : 甲氧基·5_甲基苯基·甲基）(6Λ *)_^(4 (N_ 〇比 洛咬基）-丁基）-(仏*，7|^[4,7_伸乙烯基螺[2 4]庚烧】_5 6_ 148031.doc •389· 201100080 二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5Λ*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45**，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及（2-甲氧基-5-甲基苯基）甲胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.62 分鐘；[Μ+Η]+=466.32。 實例371 : (5P)-iV5-(2-氣-3,6-二氟苯基-甲基）-(6及 *)-；V6-(4-(N-吡咯 咬基）-丁基H4S*，7U*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二 甲醯胺： 按照通用程序A，以羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及2-亂-3,6-二氟苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.61 分鐘；[M+H]+=492.20。 實例372 : (5Λ*)_Λγ5·(2-異丙氧基苯基-甲基）-(6i?*)-7V6-(4-(N-nb 咯啶 基）_ 丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷卜5,6_二曱 醯胺： 按照通用程序A，以（5及*)-5-羥基羰基_(6及*) j6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）_(45(*，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及（2-異丙氧基苯基）曱胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0_66分鐘；[m+H]+=480.31。 實例373 : (5/? *)_JV 氣 _6_ 氟 _3-甲基苯基-甲基）-(6Ι?*)-Λ^(4·(Ν-吼 咯啶基）·丁基Η^,ΤΗ4,7-伸乙烯基螺[2.4]庚烧】Μ· 148031.doc •390· 201100080 二甲醯胺： 按照通用程序A，以（5m經基幾基_(6 w(4__ 咬-1_基_ 丁基Μ4Ρ，7πΗ4,7-伸乙稀基_螺[2.4]庚燒]_6_甲 醯胺及2-氯_6氟_3_甲基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 tFA: tR=〇 64分鐘；[Μ+Η]+=488 η。 實例374 : (5i?*)-；V，(3_氣·4_甲氧基苯基甲基他咯 咬基）_ 丁基）-(4以巧-[4,7_伸乙稀基_螺[2.4】庚燒卜56_二 甲醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序Ν，以（5/?*)-5-羥基羰基_(6^)_#_(4_吡咯 °疋-1-基-丁基）_(45·*，7及*)-[4,7-伸乙烯基螺[2 4]庚烷]_6_曱 醯胺及3-氯-4-甲氧基苯甲基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.75 分鐘；[Μ+η]+=486 24。 實例375 : (5J? )-jV -(3,4-二甲氧基苯基_甲基）吡咯啶 基）-丁基H，，7i?*H4,7_伸乙烯基_螺[2.4】庚烧】 -5,6-二甲 醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序N，以（5i?*)-5-經基幾基_(6及*)_#_(4-。比洛 啶-1-基-丁基）-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[24]庚烷]冬甲 醯胺及3,4-二甲氧基苯曱基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.64 分鐘；[M+H]+=482 32。 實例376 : (5及*)-iV5-(2,4-二甲氧基苯基-甲基洛咬 基）-丁基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4】庚烷卜5,6_二甲 148031.doc -391- 201100080 酿胺，甲睃鹽： m用程序N ’以（5/?*)_5_經基幾基_(67?*)_#_(4〇比咯 唆-1-基-丁基）_(4π，7π*)-[4,7-伸乙烯基螺[2 4]庚烧]_6·甲 醯胺及2,4_二甲氧基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=G.73 分鐘；[μ+η]+=482·3〇。 實例377 : (5 及）-#-(2-(3,4_二甲氧基苯基）乙基 洛咬基）-丁基）_(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基螺[2·4]庚烷卜5,6· 二曱醯胺： 按照通用程序Ν，以（5i?*)_5_羥基羰基·（67?*)_#6_(4_吡咯 咬-1-基-丁基伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_6曱 醯胺及2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.56 分鐘；[m+H]+=496.30。 實例378 : (5Λ*)-Λ^(2_(4_曱氧基苯基）乙基）_(6及*) 7v5_(4_(N ii比咯啶 基）-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲 醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序N ’以（5i? *)-5-經基幾基-(67? *)-jV6-(4-Dit洛 啶-1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及2-(4-曱氧基苯基）乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.58分鐘；[M+H]+=466.32。 實例379 : (5i?*)-iV5-(2-(4-溴苯基）乙基）-(6/?*)-iYtf-(4-(N-哺咯啶基）丁 基）-(45*，7Λ*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲酿胺， 148031.doc -392- 201100080 甲酸鹽： 按照通用私序N，以（5及*)_5_經基幾基⑽*)_〆_((吼〇各 咬-1-基-丁基H4P，7i?，[4,7_伸乙烯基_螺[2 4]庚烧]6甲 醯胺及4- >臭本乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.65 分鐘；[μ+Η]+=514·23。 實例380 : (5/?*)-’(2-(3,4-二甲基苯基）乙基比咯 咬基）_丁基）_(4S*，7i?*H4,7·伸乙烯基-螺【2.4]庚烷】_5,6_二 ^ 甲醯胺，甲酸盥： 按妝通用程序N，以（5及*)_5·羥基羰基-(Μ*)-#、4·吡咯 咬-1-基-丁基）-(4^77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及3，4-二曱基苯乙基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.67分鐘；[μ+Η]+=464·28。 實例381 : (5i?*)-iV5-(2-(4-甲基苯基）乙基）_(6及”比咯啶基卜 Q 丁基）-(445*，7|?*卜[4,7·伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢 胺，甲酸鹽： 按照通用程序N，以（5及*)-5-羥基羰基-(6及*)-#-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(4^7/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]·6-曱 醯胺及2-(對曱苯基）乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=450.33。 實例382 : (5及*)-_/¥5-(2-(4-氟苯基）乙基）_(6/?*)_^^_(4-(]\-»比洛咬基）-丁 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二曱醯胺， 148031.doc -393 · 201100080 甲酸鹽： 按照通用程序N，以（5/?*)-5-羥基羰基-(6i?*)-AT6-(4-吡略 啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-氟苯乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.59分鐘；[M+H]+=454.29。 實例383 : (5i?*)-iV5-(2-(苯并[β[1，3]二氧雜環戊烯-5-基）乙基）-(6Λ*)-iV6_(4-(N-吡咯啶基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4]庚烷]·5,6-二甲醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序Ν，以（5Λ*)-5-羥基羰基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^7^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 醯胺及3，4-亞曱基二氧基苯乙基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.57 分鐘；[M+H]+=480.28。 實例384 : (5i?*)-iV5-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基）乙基）_(6/?*)-7V6-(4-(N-ff比 咯啶基）-丁基）-(45*，7及*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺，甲酸鹽： 按照通用程序N，以（5/?*)-5-羥基羰基吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7β*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-曱 酿胺及3-溴-4-甲氧基苯乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.63 分鐘；[Μ+Η]+=544.22。 實例385 : (5Λ*)-ΛΓ5-(2-(2,4-二甲基笨基）乙基卜咐* 咯 啶基）-丁基）_(4S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4】庚烷】-5,6-二 148031.doc -394- 201100080 甲醯胺，甲酸鹽： 按照通用程序N，以（5i?*)-5-羥基羰基-(67?*)-#-(4-吡洛 啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-6-甲 醯胺及2,4-二甲基苯乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[Μ+Η]+=464.32。 實例386 : (5Λ *)-ΛΓ5-(4-乙氧基苯基-甲基）-(6及*)-Λ^-(4-(Ν-"比咯啶基）-丁基）-(4S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯 胺，甲酸鹽： 按照通用程序N ’以（5i?*)-5-羥基羰基-(6及*)-#6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲 醯胺及4-乙氧基苯甲基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0_60分鐘；[μ+Η]+=466.32。 實例387 : (5i?)-7V5-(2-(4-氣苯基）乙基-吡咯啶基）_丁 基）-(45,7Λ)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷】_5,6_二甲酿胺： 按照通用程序I，以（5/?)_λ^-(2-(4_氯苯基）乙基）-(6及)-6-經基数基-(4<^，7及）-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 4-(β比洛咬-1-基）丁-ΐ_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.64 分鐘；[μ+Η]+=470.25。 實例388 : (5i?)-iV5-(2-(4-氣苯基）乙基卜(6及)_#6_(2二甲基胺基_乙基卜 (4叉7i?)_[4,7-伸乙烯基-螺ρ·4】庚烷]_5 6二甲醯胺： 按照通用程序D，以（5及)·妒·(2_(4_氯苯基）乙基）_(6及)·6_ 148031.doc •395· 201100080 羥基羰基彳仏^⑺-^^伸乙烯基-螺口…庚烷彳^-甲醯胺及 2-二曱基胺基-乙基胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.61分鐘；[μ+Η]+=416·21。 實例389 : (5J?)-iV5-(2-(4·氣苯基）乙基）_(6/f)_jv6_(2·(吼啶 _2_基）乙基）-(45,71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序D ’以（5β)-#5-(2-(4-氣苯基）乙基）-(6/?)-6-羥基羰基-(4&7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 2-(2-胺基乙基）°比咬作為起始物。 〇 LC-MS-條件 FA: tR=0.80分鐘；[Μ+Η]+=450·21。 實例390 : (5i?)-iV5-(2-(4_氣苯基）乙基）_(6及)-#6-(2-(4-胺基磺醯基-苯 基）-乙基）-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺： 按照通用程序D ’以（5；〇-7V5-(2-(4-氯苯基）乙基）-(6i?)-6-羥基羰基-(45,7/044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及 I) 4-(2-胺基乙基）苯續酿胺作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.95 分鐘；[Μ+Η]+=528·16。 實例391 : (5/?)-7V5-(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6J?)-iV6-(4-(N-"比咯啶基）-丁基）-(45,7i〇-丨4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-iV5-(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6幻-6-羥基羰基-(45(，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱 酿胺及4-(π比p各π定_ι_基）丁 胺作為起始物。 148031.doc -396- 201100080 LC_MS-條件 TFA: tR=〇.69 分鐘；[M+H]+=5〇4 22。 實例392 : (5J〇-iV -(2-(4-氣苯基）乙基異戊基旅啶_4_ 基）-(4*5,7幻-【4,7-伸己烯基_螺[2.4】庚燒卜5,6_二甲醯胺： 按照通用程序I ,以（5及)-#-(2-(4-氣苯基）乙基）-(6i?)-6-羥基斂基-(4>5,7及)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5_曱醯胺及 1-(3-甲基-丁基）-哌啶-4_基胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.7〇分鐘；[μ+η]+=498.30。 實例393 : (5i?)-iV -(4_漠-3,5-二氟苯咯啶基）丁 基）-(4夂7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺丨2.4】庚烷卜5,6二甲醯胺： 按照通用程序F，以（5及)-#5-(4-溴-3,5-二氟苯基）-(6i?)-6-曱氧基羰基-(4*5,77?)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5-曱醯胺 及4-(吡咯啶-1-基）丁 _丨_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.71 分鐘；[M+H]+=522.13。 實例394: (5i〇-iV5-(4·溴-售唑-2-基）-(6J?)-7V6_(4-(N_utt 咯啶基）_ 丁基）_ (45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醯胺： 在〇°c下，於配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒 瓶中且在惰性氛圍（N2)下，向二異丙基胺基鐘（34當量）於 THF中之新鮮製備的溶液（0.3 M)中添加（5Λ)_炉_(5_溴-噻 0坐-2-基）-(6及)-Λ^-(4-(Ν-°比洛咬基）-丁基）_(仏，7及)_[4,7-伸乙 烯基-螺[2.4]庚炫]-5,6-二甲醯胺之〇.1 μ溶液。在〇。〇下擾 拌反應混合物直至反應完成。添加水（3 .〇當量），且在室溫 148031.doc -397- 201100080 下攪拌混合物15小時，用e A稀釋，用鹽水洗滌，經 NaJO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由Fc純化， 得到標題化合物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0.59 分鐘；[m+H]+=493.15。 實例395 : (5Λ)-7ν5-(4-溴-3-三氟甲基苯基）_(6|?)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）_ 丁基）-(4S，7及)-[4,7-伸乙烯基_螺丨2.4]庚烧]_5,6_二甲酿胺： 按照通用程序F，以（5幻-#5_(4_溴-3_三氟甲基苯基）_ (6及）-6-曱氧基羰基-(4&7斗[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_ 〇 甲醯胺及4-(吡咯啶-1-基）丁-ΐ_胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.75分鐘；[μ+Η]+=554.16。 實例396 : (5/?*)-7V5-[(4-乙醯基-噻唑-2-基）甲基]_(6/f*)_iV6_(2_ 甲胺基 _ 乙基）-(仏*，7/?*)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢 胺： 按照通用程序B，接著按照Η，以（5及*)-iV5-[(4-乙醯基_ 噻唑-2-基）甲基]_(6i?*)-6-羥基羰基_(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯◎ 基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及7V-第三丁氧基羰基-ΛΓ_曱基伸 乙基二胺作為起始物。 LC-MS-條件 tfa: tR=0.42分鐘；[Μ+Η]+=403·19。 實例397 : (5/?)-#5_(4·溴苯基）-(6/?)-iV6_(4-(2,5-二甲基"比咯啶-1·基）丁 基）-(45<，7及)-【4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序E ’以（5及)-#-(4-溴苯基）-(6i〇-6-羥基幾 148031.doc • 398 - 201100080 基-(4A7i?H4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_5_曱醯胺及4_(2,5_ 二甲基0比〇各咬-1-基）丁 _1_胺作為起始物。 LC-MS·條件 TFA:tR=0.69 分鐘；[μ+Η]+=514.19。 實例398 : (5/?)-iV5-(4-溴苯基）-(6及)(啦咯啶小基）戊基 7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4】庚烷】-5,6-二甲醢胺，甲酸鹽： 按照通用程序E ’以（5及）_λγ5_(4_溴苯基）_(6幻_6·羥基羰 基-(415,7幻-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5-曱醯胺及4-(吡咯 ® 啶-1-基）戊-1-胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[μ+Η]+=500.16。 實例399 : (5Ι?)-ΛΓ5-(4-溴苯基氟-4-(吡咯啶-1-基）丁基）-7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醯胺，甲酸 鹽： 按照通用程序Ε ’以（5及）-#-(4-溴苯基）-(6/〇-6_羥基羰 ^ 基-(45,7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3-氟-4- (吡咯啶-1-基）丁-1-胺鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=〇.66 分鐘；[Μ+Η]+=504·15。 實例400 : (5i〇-iV5-(4_溴苯基）-(6及甲氧基甲基）11比咯啶-1-基）丁基）-(4夕，712)-[4,7-伸乙烯基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺，甲酸鹽： 按照通用程序E，以（5Λ)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6i〇-6-羥基羰 基-(45,7^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醢胺及4-(2- 148031.doc •399- 201100080 (曱氧基曱基）吡咯啶_丨_基）丁-卜胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA: tR=0 68分鐘；[M+H]+=53〇 2〇。 實例401 : (5Λ)-;ν5-(4-溪苯基）_(6 及)#-(4-(3,3-二氟咐咯啶-1-基）丁 基及)-【4,7·伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺，甲 酸鹽： 按照通用程序E，以（5及）-#5-(4-溴苯基）-(67?)-6-羥基羰 基-(45*，7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.67 分鐘；[Μ+Η]+=522·14。 實例402 : (5/?)-iy5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基）-(61?)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶基）_ 丁基）-(45,7及）_[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷卜5,6-二甲醯胺： 按照通用程序F ’以（5i?)-_/V5-(2-溴-3-敗-0比咬-5-基）-(6i?)_ 6-曱氧基羰基-(45,77?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺 及4-(吡咯啶-1-基）丁-1-胺作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.65 分鐘；[μ+Η]+=507·17。 實例403 : (5/?)-Τν5·(5-演噻唑-2-基）·(6Λ)-；ν6-(2-羥基乙基 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’以（5i?)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6Λ)_6-經基 幾基-(45,7i?)-[4,7-伸乙基··螺[2.4]庚烧]-5-曱醯胺及乙醇胺 作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.87 分鐘；[Μ+Η]+=414·03。 148031.doc -400- 201100080 實例404 : (5i?)-7V5-(5-溴嘆咬-2-基）-(6/?)·Ύ-(3-經基丙基）_(4S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’以（5i?)-^-(5-溴噻唑-2-基）-(6i?)-6-羥基 羰基-(417^44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及3·胺基 丙-1 -醇作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.90 分鐘；[M+H]+=428.03。 實例405 : 〇 (5及)-#5-(5-溴噻唑-2-基羥基丁基）_(4S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺4】庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’以（5/?)-7V5-(5-溴噻唑_2_基）-(6/?)-6-羥基 幾基-(4<S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5 -甲醯胺及4-胺基 丁-1-醇作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0.92 分鐘；[Μ+Η]+=442·06。 實例406 : ◎ (5外’(5-溴噻唑-2-基）·(6Ι?)-，(2·甲基-3-羥基丙-2-基）- (45,7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烧】-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序I，以（5及）-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6^)-6-羥基 羰基-(45^7/^)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-胺基-2-甲基丙-1 -醇作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=l.〇〇 分鐘；[μ+Η]+=442·06。 實例407 : (57?)·ΛΓ5_(5_漠嘆唾_2_基羥基乙氧基）乙基）_ (45,7及)-[4,7-伸乙基-螺Ρ.4】庚烷】_5,6·二甲醮胺： 148031.doc •401 - 201100080 按照通用程序I，以溴噻唑-2-基）-(6Λ)-6-羥基 羰基-(45,7/〇-[4,7-伸乙基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及2-(2-胺 基乙氧基）乙醇作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=0.88分鐘；[Μ+Η]+=458.05。 實例408 : (5Λ)-7ν5-(5-溴噻唑-2-基）-(67〇-#-(4-羥基-環己基）-(4& 7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I，以（5；?)-7^5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及）-6-羥基 羰基-(仏，7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及反-4-胺 基-環己醇鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=0_96 分鐘；[Μ+Η]+=468.06。 實例409 : (5及)-#5-(5-溴噻唑-2-基）-(6/?)-ΛΓ6-[(1-羥基-環己基）甲基】· (45,7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-6-羥基 羰基-(4*S,7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及1-胺基 甲基-1-環己醇鹽酸鹽作為起始物。 LC-MS-條件 FA:tR=1.08 分鐘；[Μ+Η]+=482·08。 實例410 : (5i?)-7V5-(5·溴噻唑-2-基）-(6/?)-Ν6-(反-4-(羥基甲基）-環己 基）-(45(,7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序I，以（5/?)-妒-(5-溴噻唑-2-基）-(6Λ)-6-羥基 羰基-(45·，7πΗ4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺及（反-4· 胺基環己基）曱醇作為起始物。 148031.doc -402- 201100080 LC-MS-條件FA: tR=l.〇i 分鐘；[M+H]+=482 〇9。 實例411 : (5及)-iV5-(5-溴嘆唾-2-基）_(6及)_#6_(順-4_(羥基甲基）_環己 基）-(4»S，7i?)-[4,7-伸乙基_螺[2.4】庚烷】_5,6_二甲醯胺： 按照通用程序I，以（5i?)-y_(5-溴噻唑-2-基）-(6/^)-6-羥基 羰基-(Μ，7/?)]4，？-伸乙基-螺[2 4]庚烷]_5_曱醯胺及（順_4_ 胺基環己基）甲醇作為起始物。 LC-MS-條件 FA: tR=〇.99 分鐘；[μ+Η]+=482.08。 〇實例412 : (5i?)-iV -(5-溴嗟嗤-2-基）_(6及)_τν6_(吼洛咬 _3·基 伸乙 基-螺 [2.4】庚燒】 _5,6·二甲 醢胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5/?)-#5-(-5 -溴噻唑-2-基）-(6/0-6-羥基羰基-(451,7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5- 曱醯胺及3-胺基-1-第三丁氧基羰基_吡咯啶鹽酸鹽作為起 始物。 〇 LC-MS-條件 07: tR=0.60分鐘；[m+H]+=439.41。 實例413: (5i〇-iV5_(5-溴噻唑_2_基）_(6外#-(2-(尽甲胺基）-乙基）_ (4S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】-5,6·二甲醢胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5及）-#5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及)-6-羥基羰基-(4&7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5_ 曱醯胺及I第三丁氧基羰基_#_.曱基伸乙基二胺作為起始 物。 LC-MS-條件 〇7:tR=0.60 分鐘；[μ+Η]+=427·16。 148031.doc .403- 201100080 實例414 : (51?)-Λ^-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-A^-(3-(iV-甲胺基）-丙基）· (45·，7Λ)-【4,7-伸乙基-螺【2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5/?)-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6/?)-6-羥基羰基-(4(5,7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酿胺及#-(3-胺基丙基）-#-甲基胺基甲酸第三丁酯作為起 始物。 LC-MS-條件 〇7:tR=0.61 分鐘；[m+H]+=441.16。 實例415 : (5Ι〇-ΛΓ5-(5-溴噻嗤-2-基）_(6Λ)·τν6-(哌啶-3-基）-(4心7外 [4,7-伸乙基-螺[2.4]庚炫]-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序I，接著按照II，以（5及）-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6i?)-6-羥基羰基_(4S，7^-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]—5_ 甲醯胺及3-胺基-ΛΓ-第三丁氧基羰基_哌啶作為起始物。 LC-MS-條件 〇7:tR=0.61 分鐘；[μ+Η]+=453·20。 實例416 : (5l?)-iV -(5-溴嗟嗤-2-基）-(6及）_#_[( η比洛咬_2_基）_甲基卜 (4&7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷】_5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5幻_^_(5_溴噻唑 基）-(6i〇-6-羥基羰基_(4&77?)_[4,7_伸乙基螺[2 4]庚烷卜％ 曱醯胺及2·胺基甲基|第三了氧基幾基料。定作為起始 物。 LC-MS-條件 〇7:tR=〇.62 分鐘；[μ+Η]+=453.20。 實例417 : 148031.doc -404 - 201100080 (5i?)-iV5-(5-溴雀唾-2-基）-(6β)-Λ^-[(旅咬 _2_ 基）-甲基】_(4$ 7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4】庚烷]-5,6·二甲醯胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5幻-妒_(5_溴。塞唾-2_ 基）-(6i?)-6-羥基羰基-(46·，7Λ)-[4,7·伸乙基-螺[2·4]庚烧]_5_ 曱醯胺及2 -胺基甲基-ΛΓ-第三丁氧基羰基-哌啶作為起始 物。 LC-MS-條件 〇7:tR=0.63分鐘；[Μ+Η]+=467·23。 實例418 : η , U (5幻-# -(5-溴嘍唑-2-基M6IO-7VM(哌啶_3_基）_f基】_(4心 7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧】-5,6-二甲酿胺： 按照通用程序I，接著按照Η，以（5/?)-/-(5-溴噻。坐_2-基）-(6i?)-6-羥基羰基-(45^77044,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]_5_ 曱醯胺及3 -胺基甲基-Λ/·第三丁氧基幾基-派咬作為起始 物。 LC-MS-條件 〇7:tR=0_62分鐘；[M+H]+=467.22。 實例419 :
G (5及)-iV5-(S·溴嘍唑-2-基）-(61?)_#-(氮雜環丁烷-3-基）-(45, 7/?)-[4,7-伸乙基_螺[2.4】庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序I ’接著按照Η，以（5i〇-A^-(5-溴噻唑-2-基）-(6i?)-6-羥基羰基-(45,7^-14,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺及3 -胺基-ΛΓ-第三丁氧基羰基-氮雜環丁烷作為起始 物。 LC-MS-條件 〇7: tR=0.60分鐘；[M+H]+=425.15。 實例420 : 148031.doc -405· 201100080 (M)-iV5-(4-溴苯基）-(6及)·λγ6-(順_4_(胺基甲基）環己基）_ (45,71?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺： 按照通用程序L，接著按照Η，以（5i?)-iV5-(4-溴笨基 (6i〇-6-羥基羰基-(45^7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5_甲 醯胺及（（順-4-胺基環己基）甲基）胺基甲酸第三丁基黯作為 起始物。 LC-MS-條件 07b:tR=0.69分鐘；[M+H]+=472.07。 實例421 : (5J?)-iV5-(4-溴苯基）-(6l?)-iV6-(反-4-(胺基甲基）-環己基）0 (4$，7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷】-5,6-二曱醯胺： 按照通用程序L，接著按照Η，以（5/?)-iV5-(4-漠笨基） (6/0-6-羥基羰基-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_5甲 醯胺及（（反-4-胺基環己基）曱基）胺基甲酸第三丁基酿作為 起始物。 LC-MS-條件 07b:tR=0_70分鐘；[M+H]+=472.09。 實例422 :
(5i?*)-iV5-(2-三氟甲基-吡啶-5-基）-(6>?*)-iV6-(4-吡咯唆]Q 基-丁基卜“^^^/^七^伸乙烯基-螺卩…庚烷卜以-二甲 醯胺，鹽酸鹽： 按照通用程序B ’以（5及*)-5-羥基羰基-(6/?*)-iv6_(4_nb略 啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_6_曱 醯胺及5-胺基-2-(三敗曱基）n比η定作為起始物。 LC-MS-條件 TFA:tR=0.60分鐘；[Μ+Η]+=477_20。 II·生物檢定 148031.doc -406- 201100080 活體外檢定 根據以下實驗方法測定式（I)化合物之ALX受體及FPRL2 促效活性。 實驗方法： 細胞内鈣量測： 使表現重組人類八1^受體及0蛋白0〇116之細胞（1^〖293-hALXR-Gal6)於生長培養基（GM)中生長至80%匯合。用細 胞解離緩衝液（Invitrogen，13151-014)使細胞自培養脫 〇 w 落，且藉由在室溫下以Γ000 rpm離心5分鐘收集於檢定緩 衝液（AB)(等份之漢克氏 BSS(Hank's BSS，Gibco，14065-049)及無酚紅之DMEM(Gibco，11880-028))中。在37°C、 5% C02下於補充有 1 μΜ Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202) 及 20 mM HEPES(Gibco，15630-056)之 AB 中培育 60 分鐘之 後，洗滌細胞且再懸浮於AB中。隨後將其以每孔70 μΐ中 50Ό00個細胞之密度接種於384孔FLIPR檢定板（Greiner， 781091)上，且藉由以Γ000 rpm離心1分鐘而沈降。以於 〇 DMSO中10 mM之濃度配製測試化合物之儲備溶液，且用 AB連續稀釋至活化劑量反應曲線所需之濃度。使用 WKYMVm(Phoenix Peptides)作為參考促效劑。根據製造 商之標準說明書操作FLIPR384或FLIPR Tetra儀器 (Molecular Devices)，添加4 μΐ已以 10 mM 溶解於 DMSO中 且在實驗之前用檢定緩衝液稀釋以得到所需最終濃度的測 試化合物。在添加測試化合物之前及之後監測lex=488 nm 及lem=540 nm下之螢光變化。在減去基線之後輸出繼化合 148031.doc -407· 201100080 物添加之後高於基值之發射峰值。在減去基線值（添加AB) 之後，相對於高對照值（WKYMVm化合物，10 nM最終濃 度）校正數值。 使表現重組人類FPRL2及G蛋白Gal6之細胞（HEK293-hFPRL2-Gal6)於生長培養基（GM)中生長至80%匯合。用細 胞解離緩衝液（Invitrogen，13151-014)使細胞自培養皿脫 落，且藉由在室溫下以Γ〇〇〇 rpm離心5分鐘收集於檢定緩 衝液（AB)(相等份數之漢克氏BSS(Gibco，14065-049)及無 酚紅之DMEM(Gibco，11880-028))中。在 37°C、5% C02下 於補充有 1 μΜ Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)及 20 mM HEPES(Gibco，1 5630-056)之AB中培育60分鐘之後，洗滌 細胞且再懸浮於AB中。隨後將其以每孔70 μΐ中5CV000個細 胞之密度接種於384孔FLIPR檢定板（Greiner，781091)上， 且藉由以Γ000 rpm離心1分鐘而沈降。以於DMSO中10 mM 之濃度配製測試化合物之儲備溶液，且用AB連續稀釋至 活化劑量反應曲線所需之濃度。使用Gly 14-Humanin(用甘 胺酸置換位置14之絲胺酸的Humanin肽，Phoenix Peptides) 作為參考促效劑。根據製造商之標準說明書操作FLIPR384 或FLIPR Tetra 儀器（Molecular Devices)，添加4 μΐ 已以 10 mM溶解於DMSO中且在實驗之前用檢定缓衝液稀釋以得 到所需最終濃度的測試化合物。在添加測試化合物之前及 之後監測lex=488 nm及lem=540 nm下之螢光變化。在減去 基線之後輸出繼化合物添加之後高於基值之發射峰值。在 減去基線值（添加AB)之後，相對於高對照值（GLY14- 148031.doc -408- 201100080
Humanin化合物，ΙΟΟηΜ最終濃度）校正數值。 例示化合物之促效活性呈現於表1中。 表1 化合物 ALX受體 EC5〇 [nM] FPRL2 EC5〇[nM] 化合物 ALX受體 EC5〇 [nM] FPRL2 ECs〇 [nM] 實例1 0.16 571 實例216 2.7 297 實例2 0.10 46 實例217 38 61 實例3 0.20 2000 實例218 2.1 356 實例4 0.24 5310 實例219 0.30 174 實例5 0.34 1160 實例220 0.35 235 實例6 0.41 1260 實例221 0.66 41 實例7 0.55 413 實例222 208 398 實例8 0.82 2600 實例223 3.2 1210 實例9 0.94 1510 實例224 994 1860 實例10 0.98 726 實例225 6.4 143 實例11 1.0 329 實例226 912 356 實例12 1.0 1300 實例227 290 89 實例13 1.1 4620 實例228 389 308 實例14 1.2 1690 實例229 119 67 實例15 1.3 4400 實例230 31 65 實例16 1.4 3920 實例231 514 159 實例17 1.8 2010 實例232 1260 112 實例18 2.0 551 實例233 7220 197 實例19 2.4 2480 實例234 73 176 實例20 2.7 2860 實例235 153 181 實例21 2.8 1690 實例236 49 292 實例22 3.2 4640 實例237 305 542 實例23 3.3 >25000 實例238 22 142 148031.doc -409- 201100080 實例24 3.7 4120 實例239 15 >25000 實例25 3.9 365 實例240 8.1 >25000 實例26 4.2 744 實例241 240 >25000 實例27 4.2 1960 實例242 5.9 6140 實例28 4.5 >25000 實例243 170 2300 實例29 4.8 5584 實例244 369 >25000 實例30 4.9 405 實例245 3.9 8240 實例31 5.0 1410 實例246 191 5330 實例32 5.4 3280 實例247 106 1080 實例33 5.8 4100 實例248 174 3060 實例34 6.1 16100 實例249 216 47 實例35 6.1 1870 實例250 673 746 實例36 6.7 11500 實例251 7.9 558 實例37 7.1 1710 實例252 82 210 實例38 7.5 1550 實例253 131 1770 實例39 7.6 1540 實例254 492 67 實例40 9.0 848 實例255 40 489 實例41 9.5 8510 實例256 6720 348 實例42 9.6 7840 實例257 6010 167 實例43 9.5 925 實例258 1.1 173 實例44 10 4910 實例259 354 >25000 實例45 11 4160 實例260 9.1 8730 實例46 11 1600 實例261 297 >25000 實例47 12 1170 實例262 97 106 實例48 12 1380 實例263 899 4460 實例49 12 1510 實例264 140 835 實例50 13 1080 實例265 49 462 實例51 8.2 1487 實例266 65 1210 實例52 9.6 6357 實例267 288 15300 148031.doc •410- 201100080 實例53 16 5030 實例268 477 22900 實例54 16 2587 實例269 82 3550 實例55 18 6680 實例270 54 396 實例56 18 1750 實例271 673 >25000 實例57 17 1660 實例272 121 299 實例58 20 6190 實例273 213 432 實例59 21 8280 實例274 290 1170 實例60 22 1481 實例275 181 7040 實例61 23 2267 實例276 44 >25000 實例62 24 363 實例277 61 2010 實例63 24 3950 實例278 7.9 >25000 實例64 19 68 實例279 1.3 62 實例65 26 >25000 實例280 258 >25000 實例66 34 2219 實例281 31 >25000 實例67 34 >25000 實例282 146 >25000 實例68 27 2170 實例283 884 >25000 實例69 58 708 實例284 13 264 實例70 61 4378 實例285 9.0 224 實例71 63 5550 實例286 32 32 實例72 70 1850 實例287 516 >25000 實例73 63 4615 實例288 0.87 33 實例74 72 18200 實例289 1.6 214 實例75 73 7976 實例290 32 1440 實例76 77 2432 實例291 113 >25000 實例77 80 2277 實例292 71 661 實例78 80 5480 實例293 59 2370 實例79 96 1300 實例294 2.9 187 實例80 97 7875 實例295 1.3 116 實例81 100 8734 實例296 275 193 148031.doc -411 - 201100080 實例82 118 6587 實例297 367 28 實例83 123 678 實例298 24 4070 實例84 133 5500 實例299 273 359 實例85 146 8300 實例300 384 1820 實例86 147 6942 實例301 98 2700 實例87 156 2205 實例302 1.3 543 實例88 168 9420 實例303 45 1340 實例89 191 2467 實例304 12 1630 實例90 194 2260 實例305 350 2050 實例91 200 2980 實例306 23 2760 實例92 204 2670 實例307 76 2640 實例93 216 >25000 實例308 59 493 實例94 218 1040 實例309 367 1340 實例95 223 1846 實例310 26 466 實例96 373 8045 實例311 54 1170 實例97 391 1430 實例312 213 208 實例98 477 582 實例313 330 >25000 實例99 552 5488 實例314 103 204 實例100 735 6114 實例315 9.4 296 實例101 812 457 實例316 236 122 實例102 0.46 >25000 實例317 28 44 實例103 4.8 6920 實例318 13 18 實例104 1.5 5250 實例319 55 331 實例105 2.4 3730 實例320 52 472 實例106 82 2935 實例321 117 15 實例107 1.8 2270 實例322 0.61 382 實例108 4.1 1480 實例323 17 4690 實例109 0.7 666 實例324 5.7 1545 實例110 16 307 實例325 19 >14120 148031.doc -412- 201100080 實例111 1.3 71 實例326 22 930 實例112 8.3 57 實例327 40 27 實例113 0.35 15 實例328 46 60 實例114 1.4 532 實例329 301 64 實例115 2.0 204 實例330 24 4420 實例116 7.8 891 實例331 82 8250 實例117 10 359 實例332 467 3540 實例118 47 140 實例333 519 1240 實例119 17 404 實例334 0.45 230 實例120 17 363 實例335 0.50 1300 實例121 95 454 實例336 6.2 1490 實例122 79 496 實例337 7.3 1210 實例123 46 332 實例338 168 139 實例124 52 1150 實例339 19 1480 實例125 60 268 實例340 30 255 實例126 71 613 實例341 1740 165 實例127 95 2740 實例342 >2390 100 實例128 120 3440 實例343 >2390 885 實例129 121 1190 實例344 7850 414 實例130 166 6370 實例345 >25000 734 實例131 173 358 實例346 1540 508 實例132 898 79 實例347 1800 417 實例133 263 122 實例348 3230 219 實例134 319 612 實例349 4720 200 實例135 352 224 實例350 5730 444 實例136 365 1180 實例351 6330 94 實例137 556 192 實例352 6700 958 實例138 570 332 實例353 6900 256 實例139 731 152 實例354 7410 223 148031.doc 413· 201100080 實例140 748 1310 實例355 7500 477 實例141 835 1600 實例356 7710 948 實例142 1330 182 實例357 7910 290 實例143 2060 94 實例358 7980 176 實例144 2270 324 實例359 8350 359 實例145 3650 647 實例360 8700 530 實例146 4420 337 實例361 8870 330 實例147 7410 837 實例362 9090 306 實例148 7600 226 實例363 9740 570 實例149 8090 691 實例364 9970 372 實例150 8440 110 實例365 9970 350 實例151 9120 714 實例366 10000 366 實例152 9630 150 實例367 10600 644 實例153 9890 91 實例368 11100 255 實例154 10000 214 實例369 >25000 204 實例155 >25000 91 實例370 >25000 180 實例156 >25000 623 實例371 >25000 271 實例157 >25000 136 實例372 >25000 389 實例158 >25000 204 實例373 >25000 478 實例159 13 2370 實例374 2620 237 實例160 37 >25000 實例375 9050 443 實例161 47 7920 實例376 10300 334 實例162 61 1730 實例377 >25000 417 實例163 72 5680 實例378 8610 74 實例164 80 6820 實例379 8810 6.6 實例165 87 2600 實例380 >25000 103 實例166 88 4710 實例381 3900 30 實例167 103 3690 實例382 6360 52 實例168 71 862 實例383 7680 29 148031.doc -414- 201100080 實例169 112 1790 實例384 10300 72 實例170 114 >25000 實例385 >25000 27 實例171 118 3220 實例386 2910 254 實例172 125 4610 實例387 8270 26 實例173 131 1820 實例388 >25000 623 實例174 136 4810 實例389 >25000 554 實例175 155 7210 實例390 >25000 576 實例176 158 2230 實例391 9710 3.8 實例177 160 446 實例392 10400 20 實例178 115 4070 實例393 1190 16 實例179 200 1380 實例394 1550 166 實例180 252 888 實例395 3800 13 實例181 265 2050 實例396 1040 872 實例182 298 2020 實例397 2.1 149 實例183 303 8900 實例398 1.8 7510 實例184 315 >14505 實例399 5.0 4770 實例185 336 709 實例400 1.4 7650 實例186 463 8960 實例401 4.4 516 實例187 505 4270 實例402 349 66 實例188 529 1920 實例403 158 21400 實例189 697 3240 實例404 96 10000 實例190 963 1705 實例405 80 7840 實例191 140 826 實例406 333 15200 實例192 23 139 實例407 11 9230 實例193 463 355 實例408 69 16300 實例194 223 436 實例409 129 9190 實例195 28 647 實例410 855 18200 實例196 21 1080 實例411 61 6520 實例197 5.4 105 實例412 8.9 1020 148031.doc -415- 201100080 實例198 92 462 實例413 13 2110 實例199 77 7.4 實例414 14 773 實例200 42 236 實例415 9.1 354 實例201 93 1440 實例416 8.3 479 實例202 33 75 實例417 2.1 262 實例203 24 200 實例418 0.45 339 實例204 3.4 2080 實例419 57 2290 實例205 7.3 4780 實例420 0.13 1150 實例206 31 2980 實例421 13 1700 實例207 6.5 7430 實例422 11 99 實例208 2.3 15 實例209 0.07 58 實例210 0.40 200 實例211 0.53 423 實例212 0.89 12 實例213 4.1 16 實例214 6.1 338 實例215 0.72 95 148031.doc 416-

Claims (1)

  1. 201100080 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    ⑴ 中 w表示-CH2CH2-或-CH=CH-; Y表示一鍵或（C「C4)烷二基，且R!表示 芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取 代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下 組成之群：鹵素、（CVC4)烧基、（Cl_C4)烧氧基、（C〆2) 烧基-羰基、（CVC2)氟烷基、（Cl_c2)氧燒氧基、硝 基、氰基及苯基’其中該苯基未經取代或經鹵素單取 代；或 苯并[ί/][1,3]二氧雜環戊烯基；或 方氧基；或 環己基或環己烯基，該等基團獨立地未經取代或經 (C1-C4)院基單取代；或 (C1-C2)烧基-叛基；或 (CVC4)烷氧基_羰基； 或Y與R1 —起表示（C4-C6)貌基或胺基-(c4-c6)炫基； 148031.doc 201100080 Z表示-C(0)NR3-* 或-CH2NR4C(0)_*， 其中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 (CyC6)環炫基，其未經取代或經經基、經基-甲 基、R5R6N-CH2_、雜環基_甲基或_c〇NH2單取代；或 (C1-C6)炫基’其未經取代或經以下單取代：I、— 氟甲基、（Ci-CO烷基硫基、（Ci_c4)烷氧基_羰基、_ 基、氰基、-NR5R6、-COOH、-c(0)nr7r8 或視情況經 單取代之（CVC4)烷氧基，其中取代基係選自羥基及雜 環基；或 (C丨-C6)烧基，其經以下單取代： (CrC6)環烷基，該環烷基未經取代或經卞尺5汉6或 羥基單取代； 雜環基，該雜環基未經取代或在氮原子處經 烷基、（q-C2)烷基-羰基或第三丁氧基羰基單取 代，及/或在一或兩個碳原子處經獨立地選自函素、 (CVC4)烷基及（CVC2)烷氧基-(C^C2)烷基之取代基 單取代或二取代；或 A 芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單 取代、二取代或三取代’其中取代基獨立地選自由 函素、（CVC4)燒基、_Ch2Nhr9、_s〇2NH2及苯基袓 成之群，·或 (C3-C5)氟烧基，其經雜環基單取代，該雜環基未經 取代或在一或兩個碳原子處經獨立地選自画素及（Ci_c4) 148031.doc 201100080 烧基之取代基單取代或二取代；或 雜環基，其未經取代或在氮原子處經（Ci_c6)燒美、 苯甲基或第三丁氧基幾基單取代或在碳原子處2〇各 D定-1-基-甲基單取代；或 、芳基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代、經單取 代、二取代或三取代，其十取代基獨立地選自由_ 素、（C丨-C4)烧基及苯基組成之群；或 Ο
    2. 選自以下之基團：1-胺曱醯基苯基-乙基、丨_甲氧 基甲基-2-苯基-乙基、2_(N_嗎啉基）2_苯基-乙基、2 苯基-乙烯基、2,2-二氯-Ι-f基-環丙基； R3表示氫、（q-co烷基或2_甲氧基_乙基；或 該環經胺 R及R與攜帶其之氮一起形成5至7員環 基-(C1-C4)烷基取代； R4表示氫或甲基； ^表示氫、（C^C：3)烷基或第三丁氧基羰基； ^表示氫或（cvc3)烷基； R及R彼此獨立地表示氫或甲基；或 '及R8與攜帶其之氮一起形成吡咯啶或哌啶環; R9表示氫或第三丁氧基羰基； 、’ 或該類化合物之鹽。 如請求項1之式⑴化合物，其中 W表示-CH2CH2-或-CH=CH_ ; Y表示一鍵； R1表示芳基或雜芳基 該等基團獨立地未經取代、經 14803I.doc 201100080 ' ~取代或三取代’其中取代基獨立地選自由以 美之群：i素、（C]_C4)烧基、（Ci_c4)院氧基 烧基-碳基及（CVC2)氟烧基； Z表示 _c(〇)Nr3_*， 八中星號指示連接於R2之鍵； R2表示 (C3-C6)環烷基，其未經取代或經羥基或吡咯啶小 基-甲基單取代；或 (Cl~C6)燒基，其未經取代或經以下單取代：氟、三氟 甲基（CrC4)烧基硫基、經基、氰基、_nr5r6、七⑼丽2 或視情況經單取代W狀氧基，其中取代基係選 自經基及雜環基；或 (C1-C5)燒基，其經以下單取代： 、雜％、基，该雜環基未經取代或在氮原子處經曱基 或乙基單取代’或在—或兩個碳原子處經獨立地選 自氟、曱基及甲氧基—曱基之取代基單取代或二取 代；或 芳基或雜芳基，該等基團獨立地未經取代、經單 取代或二取代，其中取代基獨立地選自由（Ci_c4)烷 基及-CH2NH2組成之群；或 (Cs-C5)氟烷基，其經雜環基單取代；或 雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡咯啶_丨_基_ 曱基單取代； R3表示氫、（Ci-C3)烷基或2-甲氧基_乙基； 148031.doc 201100080 R:表示氫、((VC3)烷基或第三丁氧基羰基，且 r6表示氫或（(Vc3)烷基； 或該類化合物之鹽。 3_如請求項1或2中任一項之式⑴化合物，其中 Y表示一鍵； 或該類化合物之鹽。 4. 〇 如請求項1至3中任一項之式⑴化合物，其中 表示芳基或雜芳基’該等基團獨立地未經取代咬辦 單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：齒素: (CVC4)烧基、（Cl_c4)烧氧基、（Ci_C2)烧基-幾基及（K 氟烷基； 或該類化合物之鹽。 5.如凊求項1至4中任一項之式⑴化合物，其中 Z表示-C(0)NR3-*，其中星號指示連接於R2之鍵； 或該類化合物之鹽。 6_如請求項1至5中任一項之式⑴化合物，其中 R2表示 (Cs-C6)環烷基，其未經取代或經羥基或n比咯啶―丨—基― 曱基單取代；或 (Ci-C6)娱:基，其未經取代或經以下單取代：氟、三氟 甲基、（cvc4)烧基硫基、超基、氰基、_nr5r6、<(0)^2 或視情況經單取代之（C ! -C4)烷氧基，其中取代基係選自 羥基及雜環基；或 (Ct-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未經取代 148031.doc 201100080 或在氮原子處經甲基或乙基單取代，或在一或兩個碳原 子處經獨立地選自氟、甲基及甲氧基-甲基之取代基單取 代或二取代；或 (C1-C5)院基’其經芳基或雜芳基單取代，該等基團獨 立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地 選自由（C1-C4)烧基及-CH2NH2組成之群；或 (Cg-C5)氟烷基，其經雜環基單取代；或 雜環基，其未經取代或在碳原子處經吡咯啶-基-甲 基單取代； 0 或該類化合物之鹽。 7. 如請求項1至5中任一項之式（I)化合物，其中 R2表示（C^-C：6)烷基，其未經取代或經以下單取代： 氟、二氟甲基、（C1-C4)烧基硫基、經基、氰基、_nr5r6 、-c(o)nr7r8或視情況經單取代之（Ci_c4)烷氧基，其中 取代基係選自羥基及雜環基； 或該類化合物之鹽。 8. 如請求項1至5中任一項之式（I)化合物，其中 〇 R2表示（C^-C5)烷基，其經雜環基單取代，該雜環基未 經取代或在氮原子處經甲基或乙基單取代，或在一或兩 個碳原子處經獨立地選自氟、曱基及曱氧基甲基之取代 基單取代或二取代； 或該類化合物之鹽。 9·如請求項1至5中任一項之式（I)化合物，其中 R2表示（C^-C：4)烷基，其經芳基或雜芳基單取代，該等 148031.doc 201100080 基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基 獨立地選自由（CVC：4)烷基及-CH2NH2組成之群. 或3玄類化合物之鹽。 10·如請求項1之式⑴化合物，其係選自由以下組成之群： 溴苯基 胺基-戊基 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-漠’苯基）-(6及)-iV6-(4- °比洛咬-i_ 基 _ 丁基）_ (4*5,7及)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲酿胺； (57? *)-ΑΓ5-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV6-(派咬-4-基）-(45^,7^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-/-(3-異丁基）-(45·*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-Λ^_(4-溴苯基）-(6/?*)-Λ^-(4-胺基-丁基）-(4*S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5R)-N5-(4-溴苯基）-(6R)-N6-(2-N，N-二 f 基-胺基-乙 基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5π*)-#5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-#-((3-胺基甲基-苯基）-甲 基）-(45^,7^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲酿 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(4-哌啶基 _ 甲基）_(4*^， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基(吼咯啶-3_ 基）-(4lS*， 7Λ*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)-#5-(4-溴苯基）-(6及*)-#5-(2,2-二甲基 _3-胺基-丙 148031.doc 201100080 基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-M-二曱醯 胺； (5及 W-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(4-(#，iV-二乙基 _胺基）_ 丁基）-(4S*，7i?*H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-iv5_(4-溴苯基）-(6/?)-ΛΓ6-(3-羥基-丙基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-JV5-(4-溴苯基）-(6i?)-iV6-(2-胺曱醯基-乙基）-(4& 7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 〇 (W*W-(4-溴苯基第三丁氧基羰基-吡 洛°定-3-基）-(4(5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]_5,6-二 甲醯胺； [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-胺基-丙基）-(45^ 7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6/?*)-，(3-乙氧基-丙基）_(4iS*，❹ 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴笨基）-(6β*)-ΛΓ6-(2- °比洛咬基-曱基）_ *)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-7ν5-(4-溴苯基）-(6/?*)_αγ6-(2,2,2-三氟-乙基）_ (4夕*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]_5,6-二甲醯胺； (5i?*)-’(4-漠苯基）-(6i?*)-7v6-(2-氣-乙基卜⑽*,?/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚院]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -8 - 201100080 (5i?*)-A^-(4-溴苯基）-(6及*)_#-(2-(沁曱基-胺基）_乙 基）-(4Wi?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?*)-妒-(4-溴苯基）-(6i?*)-#6-(2-四氫呋喃基-甲基）_ (45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-7^-(4-溴苯基）-(6/?*)-#6-(4-羥基-環己基 H4(S*， 7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-7ν6-(2-乙基硫基-乙基）_ (45^,7/^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-(5-(iV，iV-二乙基-胺基）_ 戊-2-基）-(45*，7；?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(4-漠苯基）-(6/?*)-_/V6-(n辰咬-3-基）-(41^*，7/?*)· [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^-(2-第三丁氧基羰基.胺 基-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^-(1-羥基-丙-2_ 基）_ (45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-咪唑啶-2-酮-卜基.乙 基H4<S*，7i?*H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(67?*)-#6-(3-吡咯啶-1-基-丙基 > (4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_ 二曱醯胺； 148031.doc -9- 201100080 (5i〇-iV5-(4-溴苯基）-(6幻-#-(2·曱氧基-乙基）-(45,7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基）-(6Α*)-Α^-(3-(1//-苯并咪唑-2-基）-丙基）-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(67?*)-#6-(2-(1-曱基比咯啶-2-基）-乙基）-(4Ρ，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5Λ*)-ΛΑ5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-羥基-乙基）-(4*S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-7^,#5-雙（2-甲氧基-乙基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-iV6-(氰基-曱基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-#6-(3-1//-吡唑-1-基-丙基）-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5^)-#-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-[(4-胺基甲基-苯基）-曱 基]7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及H5-(4-溴苯基乙基-#-(2-二乙基胺基-乙基）-(45^7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基）-(6A*)-iV6-(3-l//-咪唑-1-基 _丙基）_ (45*，7及*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -10- 201100080 (5及 Ύ5-(4-溴苯基）-(6i?*)-#6-([l，4]-二噁烷-2-基-曱 基）_(45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； ()# -(4.-.溴苯基經基-丁 基）-(4^, 7及*)_[4,7 —伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及溴苯基）-(Μ*)-#-(3-(4-甲基-旅嗪小基 丙基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?H5-(4-溴苯基）-(6/?*)-妒-(2-胺基-乙基）_(4lS*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及溴苯基）-(6及*)-#6-甲基-Λ^-(2-二甲基胺基_ 乙基H4<S*，7i^)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚院]-5,6-二曱醯 胺； (5i? * W-(4-溴苯基）-(W)-iV6-(4-第三丁氧基羰基-胺 基-丁基）-(4·5*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]—5,6-二甲 醯胺； (5及*)-#-(4_溴苯基）-(6/?*)-#-(2·(曱基-第三丁氧基羰 基-胺基）_乙基）-(45(*,7以)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴笨基）-(6i?*)-iV6-(2_吡咯啶 4•基-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6J?*)-iV6-(2-lH-[l，2,4]-三唑小 基-乙基）-(4S'7i?*M4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； 148031.doc -11- 201100080 (5/?*)-Λ^-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(呋喃-3-基-甲基）_ (45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-iV5-(4-溴苯基二曱基-胺基-戊基）_ (4<^，77^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^_(3_二曱基-胺基-丙基）_ (4P，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5π*)-ΛΓ5-(4-溴苯基）-(6β*)-Α^-(3-曱氧基-丙基）-(4S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#\(4-溴苯基）-(6及*)-#6-[(1-乙基-吡咯啶-2-基）-甲基卜^以夕及^七了-伸乙烯基-螺卩…庚烷^乂二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(3-1//-[1，2,4]-三唑 _1_ 基-丙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i?*)-A^-(4-溴苯基(沁第三丁氧基羰基-哌 啶-3-基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-(尽第三 丁氧基羰基_ 胺基）-丙基H4*S*,7i?*H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； (5i?*W-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-甲基丁基 H4S*， 7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?*)劣5-(4-溴苯基）-(6/?*)-7^-[(25>1-羥基-4-甲基_戊_ 2-基]-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 148031.doc -12· 201100080 胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-(甲氧基-羰基）-乙 基）-(4π，7^Μ4,7-伸乙烯基-螺[24]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5/?*)-#-(4-溴苯基）-(6/?*)-_/V6-(2-(4-胺基磺醯基-苯 基）-乙基）-(4$*，7及*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5i?*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-A^-(2-(l-乙基-5-甲基-1//-® 吡唑-3-基）-乙基）-(4»S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?)-矿，7^-雙（2_ 曱氧基-匕基）一 (4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-(4,5-二甲基-1 好-咪 °坐-2-基）-乙基）-(45(*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫·]- 5.6- 二曱醯胺； A (5i?*)-AT5-(4-溴苯基胺曱醯基-乙 〇 基]-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； 溴苯基）-(6i?*)-A^-(2-二乙基-胺基-乙基）_ (45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)_iV5-(4-溴苯基）-(6Λ*)-Λ^-(戊基）-(45*，7及*)-[4,7一 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5ii*)-iV5-(4-溴苯基）·(6Λ*)-#6-(5-第三丁氧基羰基-胺 基-戊基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 148031.doc • 13· 201100080 醯胺； (5i? *)-#5-(4-溴苯基）-(6/? *)-#-(烙（3-甲基-丁基）-哌啶 _ 4-基）-(45*，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2-吡啶-2-基-乙基）_ (45*，7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(2,2-二甲基-3-iV-第三丁 氧基羰基-胺基-丙基）-(45·*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?*)-Λ^-(1-苯基-l/ί-吡唑-5-基）-(45<*，7及*)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(環丙基）-(4<S*，7i?*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?*)-#5-(4-溴苯基）-(6/?*)-ΛΓ6_(丁基）-(45^7/^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]-5,6-二曱酿胺； (5/?*)-#5-(4-溴苯基）_(6及*)_#_(己基）_(4iS*，7/?*)_[4,7_ 伸乙烯基-螺[2_4]庚烧]_5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基乙基 _3_ 曱基 丑_ "比唑-5-基）-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）·(6及*)_#_(2_ 苯基 _2_(N_嗎啉基）_ 乙基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?*)-#-(4-溴笨基二乙基 _胺基-丙基）_ 148031.doc •14- 201100080 (4S*，7及*)-[4,7_伸乙稀基-螺[2.4]庚燒]-5,6-二甲醯胺； -#-(4-溴苯基第三丁氧基羰基-吡 咯啶-2-基-甲基H4 W*)-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及 溴苯基）_(6/? *)-#-(2-(N-嗎啉基）-乙基）_ (4*5* 7及伸乙婦基-螺[2.4]庚烧]-5,6 -二甲酿胺； 溴苯基M67?*)-7V6-(2-胺甲醯基-環己基）-(4*S* *)_[4,7-伸乙稀基-螺[2·4]庚烧]-5,6-二曱酿胺； Ο (5灭 -漠苯基）_(6及 *)_·^6_( 1-旅咬-1-基-丙-1-酿1-2· 基）_(4(9*，7及51!)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及*)_/-(4-溴苯基）_(6及*)-#-(#-苯曱基-哌啶-4-基）-(4(^7；^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 溴苯基）-(6及*)-#-甲基己基-(仏*， 7i^)_[4,7d申乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 溴苯基）-(6/?*)-#-(3,3-二甲基-丁基 HM*， 〇 7及*) [4 伸6烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 溴苯基）-(6i?*)-iV6-(iV-曱基-哌啶-4-基）-(4(^7/^;^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)_^_(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(3-(N-嗎啉基）-丙基）_ (45* 7及*>[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 溴苯基）-(6；?*)-#-(3-(5-甲基-1 好比嗅 _4一 某）丙基）_(45*，7；?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； •15- 148031.doc 201100080 (5/?*)-#5-(4-溴笨基）-(6Λ*)-ΛΓ6-(3-第三丁氧基羰基-丙 基）-(4*5*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/^)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#_{[(3-#-第三丁 氧基羰 基-胺基曱基）-苯基]-甲基}-(45*,7穴*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4] 庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基丙基-iV6-(環丙基甲基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?*)-妒-(4·溴苯基）-(6/?*)-iV6-(#-第三丁氧基羰基-哌 啶-4-基-甲基）-(45(*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(環己基）-(4*S*,7ii*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基第三丁氧基羰基-哌 啶 _4_基）-(4π，7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5；?*)-#5-(4-溴苯基）-(67?*)-Λ^-[(15)-1-胺曱醯基-2-苯 基-乙基]-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)-#-(4-溴笨基）-(6及*)-#-[(25>3,3-二曱基小（甲 基胺基）-1-側氧基丁 -2-基]-(4*S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4] 庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/^)-7^-(4-溴苯基）-(6及*)项6-[(4-沁第三丁氧基羰基_ 胺基曱基-苯基）-甲基]-(451*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4] 148031.doc • 16· 201100080 庚院]-5，6-二甲酿胺； (5Λ*)-Α^-(4-溴苯基第三丁氧基羰基-氮 雜環丁烷-3-基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5/?*)-ΑΓ5-(4-溴苯基）_(6及*)-#、（2-(#-第三 丁氧基羰基_ 派啶+基卜乙基^仏^^及^义伸乙烯基-螺^…庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(67^)-,4(15)-2-曱氧基-ΐ_ 苯曱 基-乙基]-(45^77^)-(:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-[(5-曱基-3-苯基-異噁 唾+基卜甲基卜^^^及^-⑷了-伸乙烯基-螺仏^庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(2-胺曱醯基-乙基）_ (4S*，7及*)_[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及*)-7V5-(4-溴苯基）-(6及*)-#-(3-曱氧基-丙基Mm*， 7Λ*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醢胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6i? *)-#-(四氫呋喃-2-基-甲基）_ (45'77?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-7^-(4-溴笨基）-(6i?*)-^-[(2-咪唑啶-2-酮-1-基）_ 乙基]-(45*，7；?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5π*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(環丙基）_(45·*,7π*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -17· 201100080 (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(3-羥基-丙基）-(4*S*, 7i?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-(li/-咪唑-1-基）-丙 基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(5-(二甲基-胺基）-戊 基）-(46^,7/^)-(:4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-#5-(4-溴苯基）-(6i?*)-7V6-(3-°比咯啶-1-基-丙基）-(45*,7穴*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-iV6-(3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-丙基）-(45<*,7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(2-(4,5-二曱基-1//-咪 唑-2-基）-乙基）-(45^,7及*)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?)-iV6-(4- '•比咯啶-1-基-丁基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(2-溴吡啶-5-基）-(6i?*)-A^-(4-。比咯啶-1-基-丁 基）-(4*^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-曱氧基苯基）-(6i?*)-A^-(4-吼咯啶-1-基-丁 基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(2-氯-吡啶-5_基）-(6穴*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 148031.doc -18- 201100080 胺； (5Λ*)-#·5-(苯并噻唑-5-基）-(6i?*)-A^-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (57? *)-Λ^-(4-溴苯基-曱基）-(6i? *)-7V6-(4-，比咯啶-1 -基-丁 基）-(45^,77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-7V5-(5-溴-吡啶-2-基）-(6i?*)-A^-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^,7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醢 胺； (5及*)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-7V5-(5-甲基-吡啶-2-基）-(67?*)-7V6-(4-吡咯啶-1-基-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-7V5-戊基-(67?*)-#、（4-。比咯啶-1-基-丁基）-(45**, 7灭*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-[(4-曱基-苯基）-甲基]-(6/?*)-Λ^-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(45^77^)-14,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(2-曱氧基羰基-乙基）-(6及*)-#6-(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； 148031.doc -19- 201100080 (5/?*)-#5-(環己基-曱基）-(6i?*)-iV6-(4-。比咯啶-1-基-丁 基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-7V5-(4-甲基-環己-1-基）-(6及*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-7V5-(5-側氧基-己基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-7V5-(5-硝基噻唑-2-基）-(6i?*)-7V6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(5-氯-噻唑-2-基）-(6及*)-#6-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(45^,77^)-14,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?*)-Λ^-(5-氰基-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-卜 基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (呋喃-2-基-甲基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(l-(4-溴苯基）-乙基 Η67?*)-Α^_(4-吼咯啶-1-基-丁基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； 148031.doc -20- 201100080 (5i^)-iV5-(4-三氟甲氧基苯基）-(6及*)项6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醢胺； (5/?*)-iV5-(2-苯氧基-乙基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4>S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(3-甲基-丁基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 〇 U 胺； (5i?*)-iV5- 丁基-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-卜基-丁基）-(4<S*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-Λ^-(5-曱基-呋喃-2-基-曱基）-(67?*)-iV6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(45 *,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚院]-5,6-二甲醯胺； (5i? *)-Λ^-(2-曱基-苯并噻唑-5-基）-(6i? *)-iV6-(4-吡嘻咬-❹ 1_ 基-丁基）-(4<S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]—5,6_二 甲醯胺； (5及*)_7^5-(2-苯基-乙基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶_1_基_ 丁 基）-(415*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(4-側氧基-戊基）-(6i?*)-A^-(4->nt σ各 u定小基_丁 基）-(4*^’7兄*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚_烷]-5,6-二曱酿 胺； (5i?*)-AT5-(3-(lii-咪唑-1-基）_ 丙基）_(6及*)_#<5_(4_ 吡咯 148031.doc •21· 201100080 咬-1-基-丁基）-(45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(2-氯-嘧啶-5-基）_(6及*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5/?*)-7VJ-(3-溴苯基-甲基）_(6及比洛咬-1-基-丁 基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57?*)-#5-(苯并噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4>5*，7^?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢 胺； (5穴*)-7V5-(5-第三 丁基·異噁唑-3-基比咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲醯胺； (5及*)-#-(3-甲基-苯并[闳異噻唑-5-基）-(6/?*)H(4-吡 咯啶-1-基-丁基）-(4«5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(l孖-吲哚-5-基）-(6Λ*)-Λ^-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45*,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(6-氟-苯并噻唑-2-基）-(6/?*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基H4*S*，7i?*H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)-#5-(2-乙基-丁基）_(6π*)_Α^-(4-吡咯啶-1-基-丁 148031.doc -22- 201100080 基）-(45^,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(4-(4-氯苯基）-噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5及*)-#-(苯并[2，1，3]噁二唑-4-基）-(6i?*)-iV5-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2,4]庚烷]-5，6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-第三丁基-噻唑-2-基）-(6i?*)-JV6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-#5-(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-(67?*)-#-(4-吡 嘻咬-1-基-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5Λ*)-ΛΓ5-(6-氯-苯并噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i^)-Y-(3-(2-曱基-1H-吲哚-1-基）-丙基）-(6/?*)-#-(4-°比洛咬-1·基-丁基）-(4Ρ,7Λ*Μ4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-#5-(2-(1-曱基- li/-苯并咪唑-2-基）-乙基）-(6Λ*)-#-(4-吡咯啶_1_基-丁基）_(4Ρ,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#-(2-(1好_ 吲哚-1-基）-乙基）_(6/?*)-iV6-(4-吡咯 148031.doc -23- 201100080 啶-1-基-丁基）-(4P，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5 及 *)-iV5-(2-(2-甲氧基-苯基）-乙基）-(6i?*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； 溴-苯基）_(6/?*)-6_[(3-(3,5-二甲基比唑-1-基）-丙醯基胺基）-曱基]_(4π，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4] 庚烷]-5-曱醯胺； (5π*)-#5-(4-溴-苯基）_(；6及*)_6_川5_苯基-異噁唑-4-羰 〇 基）-胺基]-曱基}-(4<^，7/^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5 -曱醯胺； (5Λ *)-iV5-(4-、;臭-苯基）_(6及 *)-6-[(4-(2-側氧基-口比洛 °定-1-基）-丁酿基胺基）-曱基]_(；4π,77?*Η4,7-伸乙烯基-螺[2_4] 庚烧]-5-曱酿胺； (5Λ*)-#5-(4-溴-苯基氣-苯基乙醯基 胺基）-曱基]-(451*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲 醯胺； ❹ (5及*)-7V5-(4-溴-苯基Η6/?*)-6-[(3-曱氧基-丙醯基胺 基）-曱基]-(451*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； (5i?*)-iV5-(4-、;臭-苯基）_(6及*)_6_[(3_(#，#_二曱基 _胺基羰 基）-丙酿基-胺基）_曱基]7-伸乙烯基-螺 [2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴-苯基二氣 曱基 _環丙 148031.doc -24- 201100080 基羰基）-胺基]-曱基}-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-甲醯胺； (5/?*)-’(4-漠-苯基甲氧基羰基_ 丁醯 基）-胺基]-甲基}-(4<^,7β*)-[4,7·伸乙烯基-螺|；2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (57?*)-#-(4-漠-苯基冬（戊醯基胺基-甲基）_ (々•^"/^，-[七了-伸乙烯基-螺^”庚烷卜^甲醯胺； (5 及 *)-’（4-溴-苯基）_(6i?*)_6_[(2_(2,5_二甲基 _喧唑 _4_ 基）-乙醯基胺基）-甲基]伸乙烯基_螺[2 4] 庚烷]-5-甲醯胺； (5Λ*)-Λ^-(4-溴-苯基）苯基 _17/_。比唑 _5_羰 基）-胺基]-甲基}-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴-苯基）-(6^^)-64(3-胺基羰基_丙醯基）_ 胺基]-曱基}-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱 醯胺ί (5π)-ΑΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[(4-曱基-吼啶-3-羰基）-胺基]-甲基}-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱 醯胺； (5Ρ)-ΛΓ5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(異丁醢基胺基）_ 曱基]-(45^7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5i?*)-7V5_(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-{[(沁乙基-哌啶-4-羰 基卜胺基卜甲基卜^^及^-⑷了-伸乙烯基-螺卩…庚烷]-5-曱醯胺； 148031.doc -25- 201100080 (5/^)-#-(4-溴·苯基）-(6i?*)-6-[(3-吡啶-3-基-丙醯基胺 基）-曱基]-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯 胺； (5及*)-#-(4-溴-苯基）-(6及*)-6-{[#-(3-曱氧基丙醯基）-沁曱基-胺基]-甲基}-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5-曱醯胺； (5/n-A^-(4-溴-苯基 H6i?*)-6-{[(2-氯-3-氟-苯基-羰 基）-胺基]-甲基}-(4π，7Ρ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5-曱醯胺； (5i?*)-A^-(4-溴-苯基）_(6及*)-6-[(4->»比咯啶 _1·基-丁醯基 胺基）-曱基]-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱 醯胺； (5及*)-’(4-漠-苯基）_⑽冬{[(1，5二f基心付―吡唾_ 3-叛基）-胺基]-曱基H45>*,7i?*H47_伸乙烯基·螺[2 4]庚 烷]-5-甲醯胺； (5/?*)-’(4-演-苯基）_(6Λ*)_6_{[(環戊基-幾基 >胺基卜 甲基Η45·*，7π*Η4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚院]_5_曱醯胺； (5m-(4·漠·笨基）_(6i?*)_6_[(2_(2•曱基“塞唾 基）_ 乙醯基胺基）_甲基]_⑽，7/?*)_[4,7_伸乙稀基.螺[2 4]庚 烷]-5-甲醯胺； 漠-笨基）-⑽*)-6·[(2-⑽-二曱基-胺基）_ 乙醯基胺基）_曱基]_⑽心)_[47_伸乙稀基·螺[2 , 烷]-5-甲醯胺； 漠-笨基)⑽*)W-(2-(2-氣-苯基）.乙醯 148031.doc 201100080 基）-iV-曱基-胺基]-曱基}-(仏*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺 [2.4] 庚烷]-5-曱醯胺； (5及*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-{[iV-(l,5-二甲基-1//“比 唑-3-羰基）-沁曱基-胺基]-甲基}-(45**,7Λ*)-[4,7-伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5i?*)-f-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(2-環丙基-乙醯基胺 基）-曱基]-(45^,77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯 胺； (5Λ*)-#5-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(3-(l-曱基-1丑-苯并咪 唑-2-基）-丙醯基胺基）-甲基]-(45·*，7/^Μ4,7-伸乙烯基-螺 [2.4] 庚烷]-5-甲醯胺； (5/?*)-妒-(4-溴-苯基）-(6i?*)-6-[(3-l开-吲哚-3-基-丙醯 基胺基）-甲基]-(4*5*，7/2*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5/?*)-妒_(4-溴-苯基）-(6π*)-6-[(丁酿基胺基）-曱基]-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺； (5Ρ)-#5·(4-溴-苯基）-(6/?*)-6-[(3-(4-氟-苯基）-丙醯基 胺基）-曱基]-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲 醯胺； (5Λ*)-妒_(4-溴-苯基）·(6及*)-6-[(3-苯基-丙烯醯基胺 基）-甲基]-(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯 胺； (5i^*)-iV5-(4-溴苯基）-(6i?*)-6-{[(5-氣-1,3-二曱基-1开· 吼。坐-4-羰基胺基]-甲基7-伸乙烯基-螺 14S031.doc •27- 201100080 [2.4]庚烷]-5-曱醯胺； (5及*)-#5-(4-乙醯基-噻唑·2_基-甲基）·（6及吡咯 。定-1-基-丁基）-(4以，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5及*)-#5-(4·乙醯基-苯基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4*5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(5-甲基-噻唑-2-基）-(6及*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^7/^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 酿胺； (5i?*)-iV5-(5_ 乙醯基-噻吩 _2_基-曱基）-(6i?*)-7V6-(4-吡咯 咬-1-基-丁基）-(4^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； (5i?)-iV5-(5-乙醯基-呋喃-2-基-曱基）-(6i?)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-Λ^-(5-乙醯基-呋喃-2-基-甲基）-(6/?)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-A^-(4-三氟甲基-苯基）-(6及*)-#6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5及乙醯基-噁唑-5-基-甲基）-(6Λ*)-#-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）_(4π，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 148031.doc -28- 201100080 5,6-二甲醯胺； ~(4,5-二甲基-1付-咪唑-2-基）-乙基）_(6及*)_ # -(4-溴苯其、， J 綦）-(45-，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_ 5，6 -二甲酿月安； )(4·峨苯基-甲基）-(6i?*)-JV6-(4-吼洛咬-ΐ_基-丁 基）-(45*,7及 u 1 厂[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5R*)-NS.(^ f w ^ 〇 '(異丁基）-異噁峻-3-基-曱基）-(6ii*)-iv6_(4- 0比>»各咬-1 -爲 a、丁基）-(45^,77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烧*]·5,6-二甲釅胺； {5R*yN\(0 ^ ^ 、八溴-噻吩-4-基-曱基）-(6i?*)-A^-(4-吡咯啶_ 1 基 丁基）、（45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺；及 f 5 7? * V r H氟-4-溴苯基-曱基）-(6i?*)-AT6-(4-吡咯啶-卜 土）（4^"*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱 醯胺； 或該類化合物之鹽。 11.如請求項1之式⑴化合物’其係選自由以下組成之群： >臭苯基）_(6及*)-#6-(3-二甲基胺基-3-側氧 基丙基）-(45**，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5及臭苯基）_(6及*)-#6-(4-胺基-4-側氧基丁基）_ 伸己烯基-螺[2·4]庚炫]-5,6二曱醢胺； (5及 *)-iV"5-(4·漠苯基）-(6/?*)-7ν6-(3-(Ν-0比 σ各0定基）-3-侧氧 148031.doc -29- 201100080 基丙基H4S*，7i^H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； (5及漠苯基）-(6β *)-Λ^-(2-胺基-2-側氧基乙基）_ 7-伸乙烯基·螺[2_4]庚烷]-5,6_二曱醯胺； (5i?)-iV5-(4-漠苯基）-(6β)-Λ^-(4-(4-乙基-〇底嗓 _ι_ 基）_ 丁 基）-(417/^)^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-Α^-(4-溴苯基）-(6i?)-A^-(4-(N_ 哌啶基）_ 丁基）_ (4&7杓-[4,7·伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5i〇-i^-(4-溴苯基）-(6i〇-iV6-(4-(氮雜環丁烷小基）丁 基）-(45*，7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚院]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-矿-(4-溴苯基）-(6i?)-iV6-(4-(N-嗎啉基）-丁基）_ (4S，7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6i〇-7V6-(4-(4-甲基 _1，4_二氮雜環 庚炫-1-基）丁基）-(45,7/044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?)项5-(4-溴苯基）-(6/〇-7V6-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基）丁 基H4*S，7i?H4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-#-(4-溴苯基）-(6i?)-7V6-(4-(N-n比咯啶基）-4-側氧基 丁基）-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (57?)-#-(4-溴苯基）-(6j?)-A^-(2_(2-(吡咯啶-1-基）乙氧 基）乙基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5/〇-#-(4_溴苯基）-(6幻-7^-((37?,65)-6-(吡咯啶-1 -基甲 148031.doc •30· 201100080 基）四氫-2//-哌喃-3-基）-(45^7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6i〇 j6-(4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基） 丁基）-(45,77044,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5幻-#-(4-溴苯基）-(6/?)-#6-(順-4-(n比咯啶-1 -基-曱基）-環己基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-iV5-(4-》臭苯基）-(67?)-_/\^-(4-((3及）-敦（N-吼略咬基）) 丁基）-(45^7^044,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6·二曱醯 胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6及）-iV6-(4-((3<S)-氟（Ν-"比洛咬基）) 丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯 胺； (5及)-#5-(4- >臭苯基）-(6/?)-iV6-(5-(N- °比洛咬基）_ 戊基）_ (45(，7幻-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚院]-5,6-二甲酿胺； >臭苯基）-(6/?)-7\^-(反 比洛咬_1_基_ 曱基）_ 環己基）-(45*，77〇-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5及*)-#-(4-溴苯基）-(6及*)-#6-(3-甲胺基_3_侧氧基丙 基）-(45·*，7π*Η4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯 胺； (5及*)-#-(2-乙醯基-養唑-5-基-甲基）-(6及*)-_/y6_(4_n比哈 咬-1-基-丁基）-(4»S*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚燒]_ -31- 148031.doc 201100080 5.6- 二曱醯胺； (5及）-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i?)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5Λ*)-ΛΓ5-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基-甲基）-(6i?*)-iV5-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4V,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(2,3-二氟-4-曱氧基-苯基-甲基）_(6jR*)-7V6-(4-。比咯啶-1-基-丁基）-(4$*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚 烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-7V5-(3-氟-4-曱氧基-苯基-曱基）-(6A*)-7V6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； (5及*)省5-(3,5-二氟-4-曱氧基-苯基-甲基 吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-氣-苯基-曱基）-(6i?*)-7V6-(4-°比咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?*)15-(4-氟-苯基-甲基）-(6/?*)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯 胺； (5/?*)-iV5-(4-三氟甲氧基-苯基-甲基）_(6及比咯 啶-1-基-丁基）-(4*S*，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醯胺； 148031.doc -32· 201100080 (57?*)-/-(4-異丙氧基-苯基-曱基）-(6i?*)-7V6-(4-吡咯啶_ 1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (57?*)-#-(4-溴-噻唑-2-基-甲基）-(6/?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-#5-(2-乙醯基-噁唑-4-基-曱基）-(6及*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(45^77^ *)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i^)-iV5-(4-溴-苯基·甲基）-(6/?*)-#-(3-°比咯啶-1-基-丙基）-(45^,7^^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及*)-#6-(3-吡咯啶-1-基-丙基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5幻-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6；?)-#-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-(45^7^)44,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i〇-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/0-/-(3-胺基-3-侧氧基丙 基）-(45<，7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6/?)-#6-(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (57?)-#-(4·溴-苯基-甲基）-(6幻-#-(3-胺基-3-侧氧基丙 基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5及)-iV5-(2-漠-D比咬基）-(6及)-#-(3-胺基-3-側氧基丙 148031.doc -33- 201100080 基）-(45(，7；〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基-噁唑-2-基-甲基）_(6/?*)-iV6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4*S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57? *)-iV5-(4-乙酿基-0塞0坐-2-基-曱基）-(6i? (異丁 基）-(41^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-η塞唑-2-基）-(6/?*)-Λ^-(異丁基）_(4$*， 7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#5-(4-溴-苯基-曱基）_(6/?*)_iv6-(異丁基）-(45^, 7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醢胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）_(6/?*)-#6-(3-(1/^-苯并咪唑-2-基）-丙基）·(4Ρ,7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）_(6i?*)-iV6-(3-(l斤-苯并咪唑-2-基）-丙基）-(451*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?Ύ5-(4-溴-苯基-曱基）_(6i?*)-7V6-(3-(l//-苯并咪唑-2-基）-丙基）-(4P,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?*)-#5-(2-曱氧基-吡啶-5-基）-(6i?*)-iV6-(4-吡咯啶-1- 基-丁基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-A^-(2-溴-吡嗪-5-基）-(6/?*)-#-(4_ 吡咯啶-卜基· 148031.doc -34- 201100080 丁基）-(45^77^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-iV5-(5-三氟1 曱基-D比 〇定-2-基）-(6Λ*)-Λ^6-(4-π比洛淀-1-基-丁基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二 曱醯胺； (5及*)-#_(2-甲基 比啶-5-基）-(6/?*)-iV6-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)-#-(苯并[刃噁唑-6-基）-(6Λ*)-Λ^-(4-°比咯啶-1-基-丁基）-(45^,7^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5及*)-#5-(5-甲基-異噁唑-3-基-甲基）-(6Λ*)-#6-(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-(4π，7π*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#父（4-甲基-噻唑-2-基）-(67?*)-Λ^_(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(45^7/^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺；. (5及*)-#5-(5-三氟曱基-1，3,4-噻二唑-2-基）-(6i?*)-iV5-(4-D比咯啶-1-基-丁基）-(45^，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-iV"5 -(2-臭-D比 0定-5-基）-((4 -0比0各 〇定-1 -基-丁 基）-(4<S,7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5_(5-溴-噻唑-2-基）-(6/2*)-#6-(2-氟-乙基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -35· 201100080 (5及*)-#5-(5-溴-°塞唑-2-基）-(6及*)_#6-((2_咪唑 °定-2-酮）_ 1-基-乙基）-(4>5*，7沢*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二 曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基噻唑-2-基-曱基Η6及*)-#6-(3-胺 基-3-側氧基丙基）-(4以，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i? *)-iV5-(4 -乙酿基 _α塞0坐 _2_基-甲基）-(6i? *)-7\^-(4-二乙 基胺基-丁基）-(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-甲基）-(6及*)-#-(3-乙氧基-丙基）· (45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6i?*)-7V6-(3-(N-。比咯啶基）-丙基）-(4$*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及 *)-7V5-(5-溴噻唑-2-基）-(6/?*)-iV6-(3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基）-(4S*，7i^)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5i?*)-7V5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6及*)-#6-(2-二甲 基胺基-乙基H4<S*，77^*H4,フ-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-曱基）-(6Λ*)-ΛΓ5-(3-二曱 基胺基-丙基）-(4S*,7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基-噻唑-2-基-甲基）-(6/?*)-#-(3-(4- 148031.doc -36- 201100080 甲基旅嗪-1-基）-丙基）-(4^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4] 庚烧]-5,6-二甲酿胺； (5及*)-#-(4-乙醯基-噻唑_2_基-甲基H6i?*)-A^-((2-咪 唾啶-2-酮）_1_基-乙基）_(415*，7及*)_[4,7_伸乙烯基_螺[24] 庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5 及*)-#-(5-溴噻唑_2-基）-(6/?*)-#-(4-二乙基胺基-丁 基）-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57^)-^-(4-溴苯基-曱基）_(6及，_#_(2_氟乙基）_ (4*S*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 庚烷卜5,6_二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-曱基）_(6及*)_/_(4_二乙基胺基-丁 基）-(45·*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5及*)-#5-(4-溴苯基-曱基）_(6π*)-Λ^-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5及*)-妒-(4-溴苯基-曱基）-(6i?*)-#6-(2-二甲基胺基-乙 基）_(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57?*)-#5-(4-溴笨基-甲基）-(6/?*)-#6-((2-咪唑啶-2-酮）-1-基-乙基）-(45^,77?*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5及 *)-#5-(5-溪0塞0坐-2-基）-(6i? *)-jV6-(2-甲氧基 _ 乙基）_ (45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -37- 201100080 (5i?*)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6及*)-#-(3-二曱基胺基-丙 基）-(45^,7/^ *)-[4，7 -伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6 -二曱醯 胺； (5i〇-i^-(2-溴吡啶-5-基H6幻-#6-(3-胺基-3-侧氧基丙 基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及）-#5-(2-溪 °比咬-5-基）-(6及)D比 σ各口定基）_ 丁 基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-#5-(5-溴。比啶-2-基Η6/?)-Α^(3-胺基-3-側氧基丙 基）-(4*5,7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5；〇-妒-(2-氣吡啶_5_基）-(6i?)-iV6-(3_胺基-3-側氧基丙 基）-(45>，7及）-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚炫1]-5,6-二曱醯胺； (5及)-#5-(4-溴-2-氟苯基-甲基）-(6及)-ΛΓ6-(3-胺基-3-側氧 基丙基）-(45·，77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57?)-#5-(2-溴噻唑-:5-基-曱基）-(6/?)_Λ^_(3_胺基 _3_側氧 基丙基）-(45,7/〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-iV5-(4-溴-2-氣苯基-曱基）-(6及)-iV6_(4_(N-。比略 0定 基）-丁基）-(46*，7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚院]_5,6-二甲 醯胺； (57?)-#-(4-甲氧基苯基）-(6i?)-A^-(4-(N-吡洛咬基）_ 丁 基H4«S，7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-A^-(4-漠苯基-曱基）-(6/?)-ΑΓ6-(4-(Ν- °比嘻。定基）_ 丁 基）-(45^7/^44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6,二甲醯胺； 148031.doc -38- 201100080 (5幻-妒-(4-甲氧基苯基）-(6及)-#-(3-羥基-3-側氧基丙 基）-(417/0-^7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-#-(4-溴-3-氟苯基）-(6Λ)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶基）_ 丁 基）-(4&7及)-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (57?)-7\^-(2-氯-吼啶-5-基）-(6/〇-Λ^-(4-(Ν-°比咯啶基）-丁 基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5幻-#-(4-甲氧基苯基）-(6/?)_#-(3-胺基_3-側氧基丙 基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-iV5-(4-溴苯基-甲基）-(6i?)-7V6-(3-胺基-3-侧氧基丙 基）-(45\7及）-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲酿胺； (5Λ)-7ν5-(4-漠-2-1 苯基-甲基）-(6i?)-jV6-(3-胺基-3-侧氧 基丙基）-(45<，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲酿 胺； (5/〇-妒-(4-甲氧基苯基）-(67〇-妒-(3_胺基-3-側氧基丙 基伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5，6-二甲醯胺； (5Λ)-7ν5-(5- >臭-0比 π定-2-基）-(6i?)-iV6-(4-(N-0比略咬基）_ 丁 基）-(4<S，77?)-[4,7-伸乙浠基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯胺； (57?)-7^5-(4-臭-2-氟苯基°比 π各。定基）_ 丁 基）-(4«S，7/?)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； (57?)-#5-(4-、/臭-2-曱基苯基）-(6/?)-iV6-(4-(N-0比 p各唆基）_ 丁基）-(4*S，7及)-[4,7 -伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二曱醯 胺； (5i?)-iV^-(4- >臭-3-氯苯基）-(6及)-7\^-(4-(]^-D比略咬基）_ 丁 基）-(4<S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲醯胺； 148031.doc -39- 201100080 (5Λ)-Λ^-(2-氯-吡啶-5_基）_(6抝_#_(3_胺基-3_側氧基丙 基）-(415,7及)-[4,7-伸乙基，螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-乙醯基-噻唑 _2_基-甲基）_(67?*)-iV6-(3-胺 基-丙基H4«S*，7i?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5/?*)-#\(4-乙醯基塞唑 _2_基_ 甲基）_(6Λ*)_#6_(哌啶 _ 4_基-甲基）-(45^7/^)^4,7_ 伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二 曱醯胺； (5及溴-噻唑-2-基）-(6i?*)-iV6-(2-曱胺基-乙基;)_ (41^，77?*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-A^-(5-溴-噻唑 _2_ 基）-(6/?*)-Λ^-(5_胺基-戊基）_ (4«^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5Λ*)-Α^-(5_ 溴塞唾 _2_ 基）-(67?*)-7V6-(4-(胺基曱基）苯 基-甲基）-(45*,77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i?*)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6Λ*)-#6-(2,2-二甲基 _3_胺 基-丙基）-(4<^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱 醯胺； (5；?*)-#-(4-溴苯基-曱基）-(6及*)-#-(2-曱胺基-乙基）_ 7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二曱醯胺； (5/?*)-矿-(4-溴苯基-甲基）-(6；?*)-妒_(哌啶_4_基）_ ^以夕及^^-伸乙烯基-螺卩…庚烷^^二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(4-溴苯基-甲基）-(6i?*)-AT6-(3-胺基-丙基）. (4*^，7沢*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲醯胺； 148031.doc -40- 201100080 (5及*)_妒-(4-溴苯基-曱基）·(6π)-Λ^-(3-(胺基甲基）苯 基-甲基）-(45^7^^)-(4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5/?*)_τν5-(4-溴苯基-甲基）_(6/?*)-#-(4-(胺基甲基）苯 基-甲基）-(45^7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5 及 *)-；V5-(4-溴苯基-甲基）-(6 及 *)-#6-(2,2-二甲基-3-胺 基-丙基）-(4<5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5/?*)_’(4-溴笨基-甲基）-(6/?*)-#-(派啶-4-基-曱基）-(4(5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_二曱醯胺； (5i?)-；v5_(2_ 漠-噻唑 _5_ 基-甲基）_(6/?)_#6·(4_(Ν_ 吡咯啶 基）-丁基）-(451，7；?)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5外#5-(5_曱基比啶-2-基）-(6/?)-#-(3-胺基-3-側氧基 丙基）-(415,7/?)_[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5i?)-iV5-(4-溴-2,5-二氟苯基）_(6i?)-iV6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45^772)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴-2,6-二氟苯基比咯啶 基）-丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (57?)-iV5-(4-溴-2,3-二氟苯基）-(6i?)-iV6-(4-(N-吡咯啶 148031.doc -41 201100080 基）-丁基）7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?)-#5-(4-溴-2,6-二氟苯基-甲基）_(6幻-#-(4-吡咯啶-1-基-丁基）-(4&77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (吕/?)-#·5-…溴-2-氟苯基-甲基）_(6幻_#_(4-(>1- »比咯啶 基）_ 丁基）-(4<S，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?)-AT5_(4-溴-2-氟苯基-甲基）_(6i?)-AT6-(5-胺基-戊基）_ (4&7及）-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴-2-氟苯基-曱基）_(6及）·Λ^-(4-胺基-丁基）-(4&7i?)-[4,7_伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_56_二曱醯胺； (5i?)-W5-(4-溴-3-氟苯基-甲基）-(6/?)-7V6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(4&7及）-[4,7-伸乙烯基·螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5/?)-Λ^_(5_ 溴-噻唑-2_ 基）_(6及）_#_(5_ 胺基-戊基）_ (451，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及）-#-(5-溴-嘆。坐-2-基）-(6/?)-Λ^-(娘咬-4-基）~ (45·，7Λ)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及）-Λ^-(5-溴-嘆 11 坐-2-基）-(6jR)-_/V"6-(〇底0定-4-基-曱基）_ (4&7i?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (Si?)-#5#-溴-喧 π坐-2-基）-(6/?)-#6,6-(3-(胺基甲基）戊_ 1，5-二基）-(45,7^44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； I48031.doc -42· 201100080 (5幻-#-(4-溴-2-氟苯基-甲基）_(6外#_(5_胺基_戍基）_ (4<S，7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5Λ)-Λ^-(4-溴-2,3-二氟苯基-曱基）_(6/?)-iVtf_(4-(N-吡咯 啶基）-丁基）-(45,7/?)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5及溴-3,5-二氟苯基-曱基）-(M)-iV6-(4-(N-吡咯 π疋基）-丁基）-(45,7/^)-1^4,7-伸乙烯基螺[2.4]庚院]-5，6-二 曱醯胺； (5及）-#-(4-溴-2,5-二氟苯基-曱基）·（67?)-Λ^(4-(Ν-吡咯 啶基）-丁基）-(45,7^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6-二 曱醯胺； (5及）-_/V5-(5-漠-D塞唾 -2-基）-(6i?)-_/V6-( η底受-4-基）-(45^ 7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5幻-#-(5-溴-噻唑-2-基）-(6杓-#-(異丁基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-W_(5-溴-噻唑-2-基）-(6/〇-#-(4-第三丁氧基数基_ 胺基-丁基）-(4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6i〇-iV5-(5_第三 丁氧基幾基_ 胺基-戊基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?)-_/V" -(5- >臭-π塞 β坐-2-基）-(6/?)-]\^-(5-胺基-戊.基）-(451， 7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-(5- >臭-嚷 °坐-2-基）-(6/?)-_/\^-(4-胺基-丁基）- 148031.doc -43- 201100080 (4*S,7i?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-iV5-(5-溴-噻唑-2-基）-(67?)-#,妒-(3-(胺基甲基）戊_ 1,5-二基）-(4«S，7i〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/〇-#5-(5-溴-噻唑-2-基）-(6及)-#-(哌啶-4-基-曱基）-(4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5/〇-#-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基）-(67?)-Λ^-(4-(Ν-吡咯啶 基）-丁基）-(4<S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲 醯胺； (5i?*)-iV5-(4-胺基丁基）-(6/?*)-#6-(4-溴苯基）-(45*， 7沢*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(5-胺基戊基）-(6/?*)-#-(4-溴苯基）-(45*, 7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-7V5-(2-(環己烯-1-基）乙基）-(6i?*)-A^-(4-(N-°比咯 啶基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(4-第三 丁基-環己基）_(6i?*)-iV5-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45*,7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5及*)，#-(2-(»比啶-2-基）乙基）-(6i^*)-iV6-(4-(N-。比咯啶 基）-丁基）-(4*5*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5及 *)-7V5-(4-乙醯基-噻唑-2-基）-(6i? *)-7V6-(4-(N-吡咯啶 基）-丁基）-(45*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 148031.doc -44- 201100080 曱醯胺； (5及Ύ5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-(6i?*)_A^-(4-(N-吡咯 咬基）-丁基）-(45^77^)-1:4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#5-(2,4,6-三氟苯基-甲基）-(6及*)-#6-(4-(1^-»比咯 咬基）-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺；
    (5i?*)-7V5-(2,4-二甲基苯基-甲基）_(6及 *)-Λ^-(4-(Ν-吡咯 咬基）-丁基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及*)-#弋[(2-乙醯基-噻唑_4_基）曱基]_(6及*)-#6-(4-(Ν- °比咯啶基）-丁基）-(^*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5.6- 二甲酿胺； (5i^)_A^(3_ 氯-2-氟苯基-甲基）-(6及 *)-#6-(4-(Ν-»比咯啶 基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5m_(4-曱基 惡唑-2-基 H6i?*)-i^-(4-(N-。比咯啶 基）_ 丁基）-(4以，7及*)-K7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]_5,6_二 甲醯胺； (5及乙醯基_噻唑_2_基）甲基](心(Ν_ 比洛定基）-丁基）侦*，7及*)[4,7_伸乙稀基_螺[24]庚烧]_ 5.6- 二甲醯胺； (5及）_ΛΓ -(3_乙醯基苯基）_(6m(4-(N-D比咯啶基）_ T 基伸乙烯基-螺[2‘4]庚炫]-5,6_二曱醯 148031.doc •45- 201100080 胺； 漠-4-氟苯基_ 甲基比咯啶 基）-丁基 H4<S*，7i?*)-[4,7_伸乙烯基-螺[2 4]庚烷]_5,6_二 甲醯胺； (5/?*)’(3_漠_4_氟苯基-甲基）_⑽*)_#_㈠_(n各啶 基）-丁基）_(45>*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二 甲醯胺； (5i?*)-；V -(2,3,5-三氟苯基 _ 甲基 hm*)^v\4_(n_吡咯 唆基）-丁基）-(45^77^)-(4,7-伸乙烯基-螺[24]庚烷]5,6_ 〇 二曱醯胺； (5Λ )-# -[(4-甲基]，2,5 鳴二唑 _3 基）甲基]_⑽*)_， (4 (N比口各唆基）_ 丁基）_(仏*，7及*)_[4,7_伸乙烯基螺[2 庚烧]-5,6-二甲醯胺； (5Λ*)-Λ^-(2-氟-3-三氟甲基苯基_甲基） 吼咯啶基:^丁基卜⑷^及^^-伸乙烯基-螺口…庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV5-(3,5-二甲基苯基_f ^ 吡咯 U 啶基）-丁基）-(45**，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6- 二曱醯胺； (5及*)-#-(3-乙醯基苯基-甲基）_(6i?*)_#_(4_(沁吡咯啶 基）· 丁基）-(45*，77?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5 及 *)-#5-(3-二氟甲氧基苯基-甲基）-(6i?*)-7V6-(4-(N-0 比 0各咬基）-丁基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙稀基-螺[2.4]庚烧]- 148031.doc -46· 201100080 5.6- 二甲醢胺； -[(2-甲氧基0比啶 _4_基）甲基]*)_妒_(4_(n_ 吼口各唆基）_丁基H4v，7m?·伸乙烯基_螺[24]庚烧]_ 5.6- 二甲醯胺； _(3_氟_5_三氟曱基苯基-甲基）_(6及，妒 D比口各。疋基）-丁基卜⑽*，7^4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚炫]_ 5.6- 二甲醢胺； (5i? 乙醯基苯基 _ 甲基）_(6/? *)_#_(4 -(N-口比洛咬 〇 基）_ 丁基Η45>*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_5,6_二 甲醯胺； (5及*)-#5-(2-氯-5-三氟甲基苯基_甲基）_(6及”_#6_(4_(]^_ 吡咯咬基）-丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-iV5-(2-氟-5-三氟甲基苯基_ 甲基） °比咯啶基）-丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二甲醢胺； ❹ (5及*)-^\^-(4-氟-3-三氟曱基苯基 _ 甲基）_(6Λ*)_#6_(4_(ν_ °比咯啶基）-丁基7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-A^-[(2,6_ 二氣口比啶-4-基）曱基]-(6i?*)-iV6-(4-(N-吡咯啶基）-丁基）-(4<5*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6·二曱醯胺； (5Λ*)-#5-(2,5-二曱基苯基-甲基）-(6Λ*)-Λ^-(4-(Ν-°比咯 啶基）-丁基）-(45^,7/^)44,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6- 148031.doc -47· 201100080 二甲醯胺； (57?*)-]\^-(4,5-二甲基-嗟唑 _2_基 Η6Λ^_#6_(4_(Ν_σ比咯 咬基^丁基^❿口^-⑽-伸乙烯基-螺口似烷]'、 二曱醯胺； (5及*)-#5-(2-曱氧基-5-曱基苯基_曱基）_(6及*)-#6-(4-(队 吼咯啶基）-丁基）-(4Ρ，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_ 5.6- 二甲醯胺； (5m-(2-氯-3,6-二氟笨基_曱基比 咯啶基）-丁基）-(45*，7及*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2.4]庚烷]_0 5.6- 二曱醯胺； (5π*)-Λ^5-(2-異丙氧基笨基_曱基吡咯 σ疋基）-丁基）-(^,77^ *)-[4,7-伸乙烯基_螺[24]庚烷]_5,6_ 二甲醯胺； (5m5-(2-氯-6-氟 _3-曱基苯基 _ 甲基 H6i?*)-A^-(4-(Ν-吡咯啶基） 丁基H4iS*，7jR*H4,7_伸乙烯基螺[2 4]庚 烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?*)-iV -(3-氯-4-曱氧基苯基_甲基）_(6及比Ο 咯啶基）-丁基）-(45^，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5及*)-#-(3,4-二甲氧基笨基-曱基 洛咬基卜丁基以仏^/^-⑷了-伸乙烯基-螺卩/^庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5及*)-#5-(2,4-二甲氧基苯基-曱基）_(6及 *)_#6_(4_(N_。比 洛咬基）_ 丁基）-(45**，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]- 148031.doc -48- 201100080 5.6- 二甲醯胺； (5i?*)-A^-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基 H6i?*)-iV6-(4-(N- "比洛咬基）-丁基）_(4γ，7；? *)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6_二甲醯胺； (5Λ*)_Λ^_(2_(4_ 甲氡基苯基）乙基）-(6π*)-#_(4-(Ν“比咯 °定基）-丁基）-(4Ρ，7/?*)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱酿胺； (5i?*)-iV5-(2-(4-溴苯基）乙基）^ 比咯啶 基）-丁基）-(4*S*，7及 *)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 曱醯胺； (5/?*)-7^-(2-(3,4-二曱基苯基）乙基）_⑽比 咯啶基卜丁基^仏^了及^^了-伸乙烯基-螺卩…庚烷]- 5.6- 二曱醯胺； (5i?*)-W -(2-(4-曱基苯基）乙基）吡咯啶 基）-丁基）-(45^,7及*)_[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚烷]_5,6_二 曱醯胺； (5/? ) 7V (2 (4-鼠本基）乙基）_(6及 *)_^γ6_(4_(ν_ η比嘻 〇定 基）-丁基）-(45*，7Λ*)-[4,7-伸乙烯基_螺[2 4]庚炫]_5,6·二 曱醯胺； (5約-#-(2-(苯并⑷⑴3]:氧雜環戊烯_5_基）乙基）_ (6i?*)-A^-(4-(N-吡咯啶基）_ 丁基伸乙烯 基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)_#-(2-(3-漠-4-甲氡基笨基）乙基 H6i?*)-iV6-(4-(\-吡咯啶基）-丁基）-(4*5*，7以)_[4,7_伸乙烯基_螺[2.4]庚 148031.doc -49· 201100080 烷]_5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#5-(2-(2,4-二曱基苯基）乙基 咯啶基）-丁基）-(4V，7i?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?*)-#5-(4-乙氧基苯基-曱基）_(6及吡咯啶 基）-丁基）-(仏*，7/?*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5/〇-#5-(2-(4-氣苯基）乙基比咯啶基）_ 丁基）-(4<S,7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱醯 胺； (5i〇-iV5-(2-(4-氣苯基）乙基）_(6均_;^_(2_二曱基胺基-乙 基）-(45(,7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-iV5-(2-(4-氣苯基）乙基）-(6/?)-7V6-(2-(n比啶-2-基）乙 基）-(45(，7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i〇-iV5-(2-(4-氣苯基）乙基）-(6幻-#5-(2-(4-胺基磺醯 基-苯基）-乙基）-(4*S，7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6- 二曱醯胺； (5及）_#5-(2-(2,4-二氣苯基）乙基）-(6及）-iV6-(4-(N-吼咯咬 基）-丁基）-(4S，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱 醯胺； (5i〇-iV5-(2-(4-氣苯基）乙基）-(67?)-#-(矿異戊基-哌啶_ 4-基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酸 胺； _(4_〉臭-3,5-二乱本基）-(6/?)-iV6-(4-(N-。比略啤 148031.doc -Λ 201100080 基）-丁基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2 4]庚烷卜5,6二曱 贐胺； (5i?)-iV5-(4-溴-°塞唾-2-基）-(6及)-#6_(4-(]^-吼 口各咬基）_ 丁 基）-(4&7/?)_[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-#5-(4-溴-3-三氟曱基苯基）_(6及）_#-(4-(：^-。比洛。定 基）-丁基 Η45·，77?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二甲 醯胺； (5及*)-#-[(4-乙醯基-噻唑-2-基）甲基]_(6i?*)-A/^_(2_ 甲 胺基-乙基）-(45*，7及*)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二 甲醯胺； (5i?)-7V5-(4-溪苯基）-(6及）-#6-(4-(2,5-二曱基 D比 口各咬 _1_ 基）丁基）-(45*，7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (5/?)-#5-(4-漠苯基）-(6/?)-#6-(4-( °比洛咬-1-基）戊基）-(4&7；?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5幻-妒-(4_溴苯基）-(6i〇-iV6-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基）丁 基）-(45,7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺〖2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV5-(4-溴苯基）-(6/?)-#-(4_(2-(甲氧基曱基）0比咯 啶-1-基）丁基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷l·5,6-二甲醯胺； (5；?)-A^-(4-溴苯基）-(6幻-#-(4-(3,3-二氟吡咯啶-卜基） 丁基）-(4&7i〇-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯 胺； (57?)-#5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基 H6i?)-#-(4-(N-吡咯啶 148031.doc -51 · 201100080 基）-丁基）-(4&7及)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]_5 6_二曱醯 胺； 溴噻唑-2-基 經基乙基）(4iS， 7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i?)-A^(5-溴噻唑-2-基）-(6外iV5-(3-羥基丙基）_(4(S， 7Λ)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚炫]-5,6-二曱醯胺； (5/?)-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6幻-#-(4-羥基丁 基）_(4& 7β)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]_5,6-二曱醢胺； (5幻-iV5-(5-溴噻唑 _2·基）-(6Λ)-Λ^-(2-甲基 _3_羥基丙 _2_ 基兴^&了⑺-^^-伸乙基-螺^-糾庚烷:^…-二甲醯胺； (5 i?) -iV5 - (5 -漠 °塞。坐-2 -基）-(6及）-7V^- (2-(2-經基乙氧基）.乙 基）-(45,7及）-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5i?)-iV\(5-溴噻唑-2-基）-(6/〇-#6-(4-羥基-環己基）_ (4&7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-#-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-iV5-[(l-羥基-環己基）甲 基]-(4&77?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/?)-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(67?)-妒-(反-4-(羥基曱基）_環 己基）-(4&77〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5及)-#5-(5-溴噻唑-2-基）-(6i〇-iV6-(順-4-(羥基曱基）_環 己基）-(451,7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； (5i〇-；V5-(5-溴噻唑-2-基）-(67?)-Λ^-(吡咯啶-3-基）-(4&7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5幻-#5-(5-溴噻唑-2-基）-(6/?)-#-(2-(#-曱胺基）-乙基） (4&7/〇-[4,7-伸乙基-螺[2_4]庚烷]-5,6-二曱醯胺； 148031.doc -52- 201100080 (5i〇-iV5-(5-溴噻唑-2-基）-(6幻-#-(3-(趴甲胺基）_丙基）· (4&7幻-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5及)-#-(5·溴噻唑-2-基）-(6及)-#_(哌啶-3-基）-(4&7ϋ!)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； (5/〇-iV5-(5-溴噻唑 _2_ 基）-(6i?)45-[(吡咯啶 _2_ 基）_ 甲 基]-(4<S，7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5及)-_/V5-(5- >臭 °塞唾-2-基）-()[(派。定，2_ 基）_ 甲基卜 (4&7；?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酿胺； (5幻项\(5-溴噻唑-2-基）-(6幻-#-[(哌啶_3_基）_甲基]_ (415,7/?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二甲_胺； (5/?)-iV -(5 -漠嗟唾-2-基）-(6Λ )-7V"-(氮雜環丁炫_3_基）_ (45^77?)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烧]-5,6-二 $ 酿胺； (5/〇-iV5-(4-溪苯基）-(6i^)-iV6-(順-4-(胺基 γ 基）_ 環己 基）-(4&7幻-[4,7-伸乙烯基-螺[2·4]庚烷]_5,6_二甲醯胺； (5幻-妒-(4-溴苯基(反_4_(胺基甲基環己 基）-(45,7及)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]_5,6_二曱醯胺丨及 (5m-(2-三I甲基比啶_5_基M6m(4_n比咯咬· 1-基-丁基H4WPH4,7_伸乙稀基_螺[2 4]庚烷]_5,6•二 甲醯胺； ’ 或該類化合物之鹽。 12. 如請求項1之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之踏，复 係用作藥物。 一 13. -種醫藥組合才勿’其含有作為活性成分的如請求項 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一、1之 裡冶療惰 148031.doc -53- 201100080 性賦形劑。 14· 一種如請求項i之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽 的用途，其係用於製備用以預防或治療選自以下之疾病 的藥物：發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、過敏病狀、 HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、 神經病、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉介導之病 症；以及用於調節免疫反應。 15 ·如請求項1之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 係用於預防或治療選自以下之疾病：發炎性疾病、阻塞 性呼吸道疾病、過敏病狀、HIV介導之反轉錄病毒感 染、心血管病症、神經發炎、神經病、疼痛、朊病毒介 導之疾病及類澱粉介導之病症；以及用於調節免疫反 應。 148031.doc -54- 201100080 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ V r2
    148031.doc
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