TW201038279A - A dose of AVE5026 for the treatment of venous thromboembolism in patients with severe renal impairment - Google Patents
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Description
201038279 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於在罹患嚴重腎損害的病患中治療 靜脈金栓性栓塞症的AVE5026的具體劑量。 【先前技術】 AVE5026(賽諾菲_安曼特(sanofi_aventis)實驗室編號), 亦稱為semuloparin,係屬於一種新一代半合成肝素。其係 一種新穎超低分子量肝素,其具有2000至3000道爾頓之平 ® 均分子量及源自高抗Xa因子活性及殘餘抗Ila因子活性之 新穎抗血栓形成的特性。如專利申請案W0 2004/03 3 503所 描述,其係藉由肝素之選擇性及控制解聚作用獲得。 AVE5026係在臨床發展中用於防止靜脈血栓性栓塞症 (VTE)(參見 The Pink Sheet, 2007.10.1,第 69 卷,第 040 號,第19頁)。於II階段TRIK研究中,相比於依諾肝素 (enoxaparin)(以商品名稱Lovenox®或Clexane®市售之低分
_ 子量肝素),AVE5026之20 mg及40 mg劑量展現對確診VTE 〇 之更優效能,且具有良好的安全性。業已選擇AVE5026之 20 mg劑量用於預防VTE臨床研究之日後探索。 . 於藉由低分子量肝素產物之療程領域中,已知罹患嚴重 . 腎損害之病患具有較高的出血風險。事實上’由於其等經 損害之腎功能,故更易曝露於藥物。 申請者現已發現AVE5026之具體劑量,即1〇 mg ’於罹 患嚴重腎損害之病患中係有效且安全的。 【發明内容】 146375.doc 201038279 因此,本發明之主要内容# ^ n種用於治療罹患嚴重腎損 害之病患的AVE5026的l〇mg劑量。 根據本發明,以下術語具有如下定義: 「療程」意指藉由藥物Av E 5 G 2 6之治愈性治療或預防性 治療; 「治療」意指對需要血栓預防之病患進行靜脈血检性預 防治療; 「罹患嚴重腎損害之病患」係指其等騎清除值低㈣ mL/min之病患。 較佳地,本發明之治療方案無需後續監測及劑量調整。 於一實施例中,本發明係關於用於每日投藥一次之 AV E 5 0 2 6之以上劑量。 於另一貫施例中,本發明係關於經皮下路徑投藥之 AVE5026之以上劑量。 於另一實施例中,本發明係關於一種針對罹患嚴重腎損 害之病患用於預防靜脈血栓性栓塞症的AVE5026的1 〇 mg 劑量。更具體而言,本發明係關於針對罹患嚴重腎損害之 病患用於預防會導致肺栓塞(PE)之深度靜脈血栓症(DVT) 之AVE5026之以上劑量。 於另一實施例中,本發明係關於一種在罹患嚴重腎損害 之病患中用於預防靜脈血栓性栓塞症之AVE5026的1〇 1Tlg 劑量: -在接受膝關節置換手術、髖關節置換手術或髖部骨折 手術之病患中;或 146375.doc 201038279 在接文腹部手術之於患灰栓性检塞症併發症風險 患中。 两 本發明亦係關於一種以醫藥組合物之1〇 mg劑量”備 • 肖於治療,更確切言之用於預防罹患嚴重腎損害之病串之 ‘靜脈血栓性栓塞症上之用途。上述所有實施例亦應二於 AVE5026之上述用途。 本發明亦係關於一種醫藥品,其包含作為活性成份之 〇 5026之10 mg劑罝、及至少—種醫藥上可接受的賦形 劑。該等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥途徑選擇,且 係熟習本項技術者已知之常見賦形劑。 根據本發明之醫藥組合物較佳係-種適宜皮下路徑之可 - 注射溶液。 . 【實施方式】 現將詳細描述本發明,其可藉由參照以 以更清晰理解,該等實例僅針對1明之日沾 π Λ例偟針對說明之目的而包括於此處 Q 且並非意欲限制本發明。 1) AVE5〇26之製備 AV E 5 0 2 6係藉由使肝素$基目旨之四級料於有機介質藉 , ㈣腈2(ΒΕΜΡ: 2·第三丁基亞胺基I二乙基胺基],3_ . 一曱基全虱_1,2,3-二氮雜磷)而解聚,將經解聚之肝素之苄 基西曰之四級叙鹽轉化為納鹽,使殘餘醋類息化並最後純化 來製備。 解聚步驟較佳係於含水百分比小於〇 6%之非質子性溶 劑’諸如二氯甲烧中實施。較佳地,該水百分比應少於 146375.doc 201038279 〇.3%且最佳係少於〇 2〇/〇。 較佳地,碟腈基質/醋莫耳比係介於0.2與5之fBl,較佳介 於〇_6與2之間,且最佳係介於〇8與12之間。以使用等莫 耳比為較佳。 、 肝素苄基酯之四級銨鹽較佳係苄乙氧銨鹽。 ,此,用於製備AVESO%之方法包含以;步驟: a) 藉由氯化节乙氧銨作用使肝素鈉進行轉鹽化, b) 藉由苄基氯作用使苄乙氧銨肝素鹽酯化, c) 藉由T乙氧銨鹽使獲得之肝辛爷 京卞基s日轉鹽化為四級銨 鹽, d) 藉由以上定義之方法使肝素苄 之下乙氧銨鹽解聚, e) 使τ乙氧銨鹽轉化為鈉鹽, f) 藉由諸如氫氧化鈉之鹼作用進行皂化, g) 尤其藉由諸如過氧化氫之氧化劑之作用進行纯化。 步驟e卜般係藉由以乙酸鈉之醇溶液,及較佳以乙酸納 之㈣甲㈣液(重量/體積),於介於⑽饥之溫度下處 理反應介質來進行。所添加的醋酸根之當量重量較佳是比 解聚反應中所使用肝素之节基酯 冰 卞丞®曰之下乙氧銨鹽質量高出3 倍0 皂化(步驟f)一般係藉由諸如氯氧 L乳化鈉、虱氧化鉀或氫氧 化經的驗金屬氫氧化物,於水性介質t,在介於㈣贼 之間及較佳介於〇眞之間的溫度下進行。—般而言將 使用1至5莫耳當量之鹼金屬氫氧 虱虱化物。較佳地,於1至2莫 耳當量之鹼金屬氫氧化物存在下進行皂化。 、 146375.doc 201038279 純化(步驟g)係藉 5〇°c之溫度下進行 行。 由過氧化氫,於水性介質中,在10炱 。較佳地’此操作係於20至4(TC下進 〇 :素苄基知之四級銨鹽(苄乙氧銨鹽”系根據 驟製備: /)藉由氯m氧錢肝素轉化為納鹽形式 氧銨肝素鹽(轉鹽化), b)藉由节基氯使以上獲得之节乙氧銨鹽醋化 納之醇溶液處理,獲得肝素节基醋之納鹽,及 〇使肝素节基酯之鈉鹽轉鹽化為四級銨鹽(銨 鹽)。 獲得苄乙 及以乙酸 步驟a)之反應係在15至2 ^。 择 主25 C範圍内之溫度下,使用過量 之氯化节乙氧銨處理肝音铷 耵素鈉來進仃。適宜地,鹽/肝素鈉 莫耳比係介於3與4之間。
所使用之肝素起始物較佳係豬肝素 FR2663639所描述之方法事先純化, 度0 。後者可根據專利案 以降低硫酸皮膚素濃 步驟b)之S旨化較佳孫、 氯化有機溶劑(例如氯仿或二着 甲烷)中,在介於25與45°Γ夕P弓s pa人 — 丹w L之間及較佳介於3〇與4〇。〇之 的溫度下進行。呈罕7 # & * 下乙氧知鹽形式之酯隨後利用10重量0/〇 乙酸納之醇溶液(如甲醇溶游彳开彡&細臨r々 吁岭履)形成鈉鹽形式沉澱而回收。 每份體積反應介質一船# ,& 卜 %叙使用1至丨.2份體積之醇類。調節苄 基氯之量及反應時間,丨、,@ /θ人^ ^ t T 1以獲得介於50與100%及較佳介 7〇與·之間㈣化度。適宜地,針對β量份之肝素节 146375.doc 201038279 乙氧銨鹽使用0·5Μ·5重量份之节基氣。相同地,反應時 間較佳係介於10與35小時之間。 步驟c)之轉鹽化係藉由氣化节乙氧銨鹽,於水性介質 中在’丨於10與25 c之溫度下進行。適宜地,氯化四級銨/ 肝素苄基酯之鈉鹽莫耳比係介於2與3之間。 WO 2004/033503所描述之方法可獲得具有2〇〇〇至3〇〇〇道 爾頓之平均分子量、介於15〇至2〇〇 m/mg(最佳介於15〇至 180 IU/mg)之抗Xa因子活性、小於5 m/mg,及最佳〇 5至 3‘5 IU/mg之抗na因子活性、及大於3〇之抗Xa因子/抗iia因 子活性比之低分子量肝素。因其分子量極低,故此產物亦 稱為「超低j分子量肝素。 低分子量肝素之抗Xa活性係藉由Teien等人,Thr〇mb Res· ’ 10,399-410(1977)中描述之醯胺水解法,於顯色基 貝上,以第一國際標準作為標準物測定。低分子量肝素之 抗Ila活性係藉由 Anderson L.O.等人,Thromb Res,15, 53 1 -541 ( 1979)描述之技術,以第一國際標準作為標準物測 定。 2) 包含AVE5026之醫藥組合物 將AVE5026調配成適宜皮下路徑之可注射溶液。 此調配物之實例如下:0.2mLAVE5026之50mg/mL無菌 等滲水溶液’與〇·9°/。氣化鈉一起作注射用。 可將AVE5026之醫藥組合物置於備用之預填充注射器 内。 3) 於SRI病患中之劑量 146375.doc 201038279 3.1 : POP6240研究 進行此項研究爲了評價在每日一次之AVE5026之皮下投 與且重複7曰後’較正常腎功能受試者,對罹患腎損害(RI) 之病患之藥物動力學(PK)及安全性。AVE5026之日劑量係 40 mg(具有正常腎功能或具有輕微或中度受損腎功能之受 試者)或20 mg(具有嚴重腎損害之受試者)。 腎功能組係根據利用熟知之C〇ckroft-Gault式計得之肌 酐清除(CLcr)值確定,並根據以下特徵分類: Ο @ 1 -腎功能組I : 8個具有正常腎功能的受試者(CLcr>8〇 Ml/min); -腎功能組II : 8個罹患輕微ri的受試者(5〇scLcr$8〇 . Ml/min); , _腎功能組111 : 8個罹患中度RI的受試者(30SCLcr<50 mL/min); -腎功能組IV : 8個罹患嚴重ri的受試者(CLcr<3〇 Q mL/min,但不需血液透析)。 以下PK參數係根據抗人類凝血因子Xa(抗Xa)活性確 定: . _觀察到之最大血漿濃度(Cmax),自〇至24小時内於血漿 ' 濃度對時間曲線下方之面積(AUC0-24),及於第1曰與第7曰 時觀察到最大企漿濃度(tmax)之時間; -表觀血漿清除率(CL/F) ’於穩態下之表觀分佈體積 (Vss/F) ’及於第7曰時之表觀最終半衰期(t】/2z); -累積比(Rac) : Cmax(第 7 日)/Cmax(第 1 日),AUC〇_24(第 7 146375.doc 201038279 曰)/AUC〇_24(第 1 曰)。 在第1曰及第7曰時,於罹患輕微RI之受試者中之曝露參 數係與正常受試者中所觀察到之參數相似,且具有相似 Rac ° 於罹患中度RI之受試者中,第1曰及第7曰之AUC〇_24高 於正常受試者。於此等受試者中,最終半衰期長於正常受 試者,且AUC〇-24之RaC較高。 於僅接受20 mg(正常受試者及其他組之一半)AVE5026之 罹患嚴重RI之受試者中,第7日之AUG〇_24係低於正常受試 者,最終半衰期更長且AUCG-24之Rac更高。腎排泄表示罹 患嚴重RI之受試者較正常、罹患輕微及中度RI之受試者之 AVE5026之劑量分率最低。 3.2 :於SRI病患中之劑量調節 該劑量調節係基於以上階段I研究(POP6240)之結果及PK 預測。於包括POP6240研究之眾多階段I研究進行之藥物動 力學分析已顯示肌酐清除率(CLcr)為影響AVE5026清除之 主要協變量。基於該等眾多階段I研究建立之症候群藥物 動力學模型係用於藉由將人口統計值設置為TREK階段II病 患症候群之平均值預測典型病患。此等模擬值可針對SRI 病患選擇10 mg劑量,以允許對藥物之曝露接近具正常腎 功能之病患,同時助益安全性方面。 就罹患輕微及中度腎損害之病患而言,基於眾多階段I 研究建立之症候群藥物動力學模型顯示可安全地使用投與 正常腎功能病患之相同劑量。 146375.doc •10-
Claims (1)
- 201038279 七、申請專利範圍: L 一種用於治療罹患嚴重腎損害之病患的AVE5026的1〇 mg 劑量。 2.如請求項1之劑量,其係每日投與一次。 3 ·如明求項1或2之劑量,其係經皮下路徑投與。 月长項1或2之劑S,其係用於預防靜脈血栓性检塞 症。 5·如睛求項1或2之劑量,其係用於預防深度靜脈血栓症。 6. 如凊求項丨或2之劑量,其係用於預防可導致肺栓塞之深 度靜脈血栓症。 7. 如請求項1或2之劑量,其係用於在接受膝關節置換手 術、髖關節置換手術或髖部骨折手術之病患中,或用在 接受腹部手術而處於罹患血栓性栓塞症併發症風險之病 患中,預防靜脈血栓性栓塞症。 8. —種以AVE5〇26之10 mg劑量於製備用於治療罹患嚴重腎 損害之病患之藥劑上之用途。 9. 種铬藥組合物,其包含作為活性成份之AVE5026之1〇 mg劑量、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 146375.doc 201038279 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (無) 146375.doc
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