CN102355903A - 用于治疗患有严重肾脏损伤的患者的静脉血栓栓塞的一定剂量的ave5026 - Google Patents
用于治疗患有严重肾脏损伤的患者的静脉血栓栓塞的一定剂量的ave5026 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及AVE5026的10mg剂量，用于在患有严重肾脏损伤的患者中治疗静脉血栓栓塞。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗患有严重肾脏损伤的患者的静脉血栓栓塞的特定剂量的AVE5026。
背景技术
AVE5026(赛诺菲-安万特实验室代码)属于新一代的半合成肝素。它是新的超低分子量肝素，具有2000-3000道尔顿的平均分子量及由高的抗因子Xa活性和残余的抗因子IIa活性所导致的新的抗凝血分布(antithromboticprofile)。它是通过肝素的选择性及受控解聚而得到的，如专利申请WO2004/033503中所描述。
AVE5026处于临床开发中，用于预防静脉血栓栓塞(VTE)(参见The PinkSheet，October 1st，2007，Vol.69，No.040，page 19)。在II期TREK研究中，与依诺肝素(enoxaparin)(商业化的低分子量肝素，商品名为
或
)相比，20mg和40mg剂量的AVE5026对确诊的VTE显示出优异的效力，并具有良好的安全分布。已经选择20mg剂量的AVE5026用于在未来的VTE预防临床研究中进行调研。
在用低分子量肝素产品进行的治疗领域中，已知患有严重肾脏损伤的患者具有更高的出血风险。事实上，由于肾功能受损，他们对该药物的暴露增加。
发明内容
申请人现在发现，特定剂量即10mg的AVE5026在患有严重肾脏损伤的患者中是有效且安全的。
因此，本发明的主题是AVE5026的10mg剂量，其用于治疗患有严重肾脏损伤的患者。
根据本发明，下面的术语具有如下含义：
-″疗法″是指用药物AVE5026进行的治愈性治疗或预防性治疗；
-″治疗″是指对被指示进行血栓预防(thromboprophylaxis)的患者进行的静脉血栓预防性治疗；
-″患有严重肾脏损伤的患者″是指肌酸酐清除率值低于30mL/min的患者。
有利地，本发明的治疗方案并不需要随后的监测和剂量调整。
在一个实施方案中，本发明涉及上述剂量的AVE502，用于每日一次给药。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述剂量的AVE5026，用于通过皮下途径给药。
在另一个实施方案中，本发明涉及针对患有严重肾脏损伤患者的10mg剂量的AVE5026，用于预防患有静脉血栓栓塞。更具体地，本发明针对患有严重肾脏损伤患者的上述剂量的AVE5026，用于预防患有可导致肺栓塞(pulmonary embolism)(PE)的深部静脉血栓形成(DVT)。
在另一个实施方案中，本发明涉及10mg剂量的AVE5026在以下患者中用于预防静脉血栓栓塞：
-患有严重肾脏损伤的患者，
-经历全膝关节置换手术(knee replacement surgery)、髋关节置换手术(hipreplacement surgery)或髋骨折手术(hip fracture surgery)的患者，或
-有血栓栓塞性并发症风险的经历腹部手术的患者。
本发明也涉及10mg剂量的AVE5026在制备用于在患有严重肾脏损伤的患者中治疗静脉血栓栓塞，以及更具体地用于预防静脉血栓栓塞的药物中的用途。上面所描述的所有实施方案同样适用于AVE5026的所述用途。
本发明同样涉及药物组合物，包含作为活性成分的10mg剂量的AVE5026以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据想要的药物剂型(pharmaceutical form)和给药途径，在本领域的技术人员已知的常用赋形剂中选择所述赋形剂。
本发明的药物组合物优选为适合于皮下途径的可注射溶液。
现在已经详细地描述了本发明，参照本发明下述实施例可更加清楚地理解这些相同内容，所述实施例仅用于说明的目的而并不意欲限制本发明。
1)AVE5026的制备
AVE5026是通过以下方法制备的：在有机介质中，通过磷腈碱(BEMP：2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，2，3-二氮杂磷杂环己烯)使肝素苄酯的季铵盐解聚，将经解聚的肝素苄酯季铵盐转化成钠盐，皂化残余的酯并最终纯化。
解聚步骤有利地在非质子性溶剂诸如含有小于0.6％水的二氯甲烷中进行。优选地，应当选择水的百分比，使其小于0.3％并且最特别小于0.2％。
有利地，磷腈碱/酯的摩尔比在0.2至5之间，优选在0.6和2之间并且最优选在0.8和1.2之间。优选使用等摩尔比。
肝素苄酯季铵盐有利地为苯乙铵盐。
因此，用于制备AVE5026的方法包括下述步骤：
a)通过苄索氯铵的作用使肝素钠盐交换(transalification)，
b)通过苄基氯的作用使苯乙铵肝素盐酯化，
c)通过用苯乙铵盐使得到的肝素苄酯盐交换成季铵盐，
d)通过前面定义的方法使肝素苄酯苯乙铵盐解聚，
e)将苯乙铵盐转化成钠盐，
f)通过碱诸如氢氧化钠的作用而皂化，
g)纯化，特别是通过氧化剂诸如过氧化氢的作用而纯化。
步骤e)通常通过以下方法进行：在温度15至25℃之间，用乙酸钠醇溶液，优选用10％(重量/体积)乙酸钠甲醇溶液处理反应介质。加入的乙酸盐的重量当量优选比在解聚反应中所使用的肝素苄酯苯乙铵盐的量大3倍。
皂化(步骤f)通常通过以下方法进行：在温度0至20℃之间，优选0至10℃之间，在含水介质中，通过碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂进行。通常使用1至5摩尔当量的碱金属氢氧化物。优选地，所述皂化在1至2摩尔当量的碱金属氢氧化物存在下进行。
纯化(步骤g)通过以下方法进行：在温度10至50℃，在含水介质中通过过氧化氢进行，优选地，在20至40℃之间进行该操作。
根据下述反应方案制备肝素苄酯季铵盐(苯乙铵盐)：
a)通过苄索氯铵将肝素转化成钠盐形式，以得到苯乙铵肝素盐(盐交换)，
b)通过苄基氯并通过用乙酸钠醇溶液处理使前面得到的苯乙铵盐酯化，以得到肝素苄酯钠盐，以及
c)将肝素苄酯钠盐盐交换成季铵盐(苯乙铵盐)。
在温度15至25℃区间，通过过量的苄索氯铵对肝素钠的作用进行步骤a)的反应。有利地，盐/肝素钠的摩尔比在3至4之间。
使用的原料肝素优选是猪肝素。可以按照专利FR2663639描述的方法预先对所述猪肝素进行纯化，以降低其硫酸皮肤素水平。
步骤b)的酯化反应优选地在温度25至45℃之间，优选在30至40℃之间以及优选地在氯化有机溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中进行。然后，在醇诸如甲醇中，通过借助10重量％乙酸钠进行的沉淀，以钠盐的形式回收苯乙铵盐形式的酯。每个体积的反应介质通常使用1至1.2体积的醇。调节苄基氯的量和反应时间以使酯化度达到50至100％之间，优选70至90％之间。优选地，每1重量份肝素苯乙铵盐使用0.5至1.5重量份苄基氯。同样地，反应时间优选在10至35小时之间。
在温度10至25℃之间，在含水介质中，通过苄索氯铵进行步骤c)的盐交换。有利地，氯化季铵/肝素苄酯钠盐的摩尔比在2至3之间。
描述于WO 2004/033503中的该方法能够获得以下低分子量肝素，所述肝素的平均分子量为2000-3000道尔顿，抗因子Xa活性在150至200IU/mg之间(最特别地，在150至180IU/mg之间)，抗因子IIa活性小于5IU/mg(并且最特别地为0.5至3.5IU/mg)，以及抗因子Xa/抗因子IIa活性比大于30。鉴于其非常低的分子量，这样的产品也被称作“超低”分子量肝素。
抗Xa活性是通过采用描述于Teien et al.，Thromb.Res.，10，399-410(1977)中的在显色底物上进行的酰胺水解法(amidolytic method)来测量的，用针对低分子量肝素的第一次国际标准品(the first international standard)作为标准品。抗IIa活性是通过描述于Anderson L.O.et ai，Thromb.Res.，15，531-541(1979)中的技术来测量的，用针对低分子量肝素的第一次国际标准品作为标准品。
2)包含AVE5026的药物组合物
AVE5026被配制成适合于皮下途径的可注射溶液。
这样的制剂的一个实例如下：浓度为50mg/mL的AVE5026于含有0.9％氯化钠的注射用水中的无菌等渗溶液，体积为0.2ml。
AVE5026的药物组合物可以呈现在随时可用的预装填注射器中。
3)SRI患者中的剂量
3.1：POP6240研究
本研究是针对患有肾脏损伤(RI)的人，评价药代动力学(PK)和安全性，通过将每日一次重复皮下给药AVE50267天的受试者与肾功能正常的受试者进行比较而进行的。AVE5026的每日剂量为40mg(肾功能正常的受试者或者肾功能轻度或中度受损的受试者)或20mg(患有患有严重肾脏损伤的受试者)。
肾功能的组别是根据用公知的Cockrofi-Gault公式计算的肌酸酐清除率(CLcr)值来定义的，并且根据以下特征进行分类：
-肾功能组I：8个肾功能正常的受试者(CLcr＞80ml/min)；
-肾功能组II：8个患有轻度RI的受试者(50≤CLcr≤80mL/min)；
-肾功能组III：8个患有中度RI的受试者(30≤CLcr＜50mL/min)；
-肾功能组IV：8个患有严重RI的受试者(CLcr＜30mL/min，但不需要进行血液透析)。
下面的PK参数是基于抗人凝血因子Xa(抗Xa)活性而确定的：
-观察到的最大血浆浓度(Cmax)，从0时间至24小时时间的血浆浓度对时间的曲线下面积(AUC0-24)以及第1和第7天观察到的最大血浆浓度的时间(tmax)；
-表观血浆清除率(CL/F)，稳态时的表观分布容积(Vss/F)以及第7天的表观终末半衰期(t1/2z)；
-累积率(Accumulation ratios)(Rac)：Cmax(第7天)/Cmax(第1天)，AUC0-24(第7天)/AUC0-24(第1天)。
在患有轻度RI的受试者中，第1和第7天的暴露参数(exposure parameters)类似于在正常受试者中观察到的那些，具有类似的Rac。
在患有中度RI的受试者中，第1和第7天的AUC0-24高于正常受试者。在这些受试者中，终末半衰期长于正常受试者，具有更高的AUC0-24的Rac。
在患有严重RI的受试者中，只接受了20mg(正常对象和其它组的一半)的AVE5026，第7天的AUC0-24低于正常受试者，终末半衰期更长且AUC0-24的Rac更高。与正常、患有轻度和中度RI的受试者相比，肾脏排泄在患有严重RI的受试者中表现出最低分数的AVE5026剂量。
3.2：SRI患者中的剂量调节
剂量是基于上面的I期研究(POP6240)结果和PK预测而调节的。在I期研究池(pool)(包括POP6240研究)上进行的药代动力学分析证明，肌酸酐清除率(CLcr)是影响AVE5026清除率的主要协同变异。在I期研究池上建立的群体药物动力学模型被用于预测人口统计值被设定为TREK Il期患者群的中值的典型患者。这些模拟能够为SRI患者选择10mg的剂量，使对药物的暴露接近肾功能正常的患者对药物的暴露，同时在安全性方面是有利的。
对于患有轻度和中度肾脏损伤的患者来说，在I期研究池上建立的群体药物动力学模型证明，可以安全地使用与给予肾功能正常的患者相同的剂量。
Claims (9)
1.AVE5026的10mg剂量，用于治疗患有严重肾脏损伤的患者。
2.根据权利要求1的剂量，用于每日一次给药。
3.根据权利要求1或2的剂量，用于通过皮下途径给药。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的剂量，用于预防静脉血栓栓塞。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的剂量，用于预防深部静脉血栓形成。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的剂量，用于预防可导致肺栓塞的深部静脉血栓形成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的剂量，用于在经历全膝关节置换手术、髋关节置换手术或髋骨折手术的患者中或者在具有血栓栓塞并发症风险的经历腹部手术的患者中预防静脉血栓栓塞。
8.10mg剂量的AVE5026在制备用于治疗患有严重肾脏损伤的患者的药物中的用途。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的10mg剂量的AVE5026以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120215 |