JP2012520869A - 重度の腎機能障害の患者における静脈血栓塞栓症の治療のためのａｖｅ５０２６の用量 - Google Patents

Abstract

本発明は、重度の腎機能障害の患者における静脈血栓塞栓症の治療のためのＡＶＥ５０２６の１０ｍｇの用量に関する。

Description

本発明は、重度の腎機能障害の患者における静脈血栓塞栓症の治療のためのＡＶＥ５０２６の規定用量に関する。

ＡＶＥ５０２６（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ研究所コード）は、新世代の半合成ヘパリンに属する。ＡＶＥ５０２６は、２０００から３０００ダルトンの平均分子量ならびに高い抗Ｘａ因子活性および残留抗ＩＩａ因子活性から得られる新規抗血栓プロファイルを有する新規超低分子量ヘパリンである。ＡＶＥ５０２６は、特許出願ＷＯ２００４／０３３５０３に記載の通り、ヘパリンの選択的および制御された解重合により得られる。

ＡＶＥ５０２６は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）予防のための臨床開発におけるものである（Ｔｈｅ Ｐｉｎｋ Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １^ｓｔ，２００７，Ｖｏｌ．６９，Ｎｏ．０４０，ｐａｇｅ １９を参照のこと）。第ＩＩ相のＴＲＥＫ試験において、エノキサパリン（商標Ｌｏｖｅｎｏｘ（登録商標）またはＣｌｅｘａｎｅ（登録商標）で市販されている低分子量ヘパリン）と比較して、ＡＶＥ５０２６の２０ｍｇおよび４０ｍｇ用量が確定診断のついたＶＴＥについて優れた有効性を示し、良好な安全性プロファイルを有した。ＡＶＥ５０２６の２０ｍｇ用量が、ＶＴＥ予防の臨床試験における将来調査について選択されている。

低分子量ヘパリン生成物による治療法の分野において、重度の腎機能障害の患者はより高い出血リスクを有することが知られている。実際、これらの患者は、その腎機能の障害に起因して薬物に対する曝露が増加する。

国際公開第２００４／０３３５０３号

Ｔｈｅ Ｐｉｎｋ Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １ｓｔ，２００７，Ｖｏｌ．６９，Ｎｏ．０４０，ｐａｇｅ １９

本出願人は、目下のところ、ＡＶＥ５０２６の規定用量、すなわち、１０ｍｇが、重度の腎機能障害の患者において有効であり、安全であることを見出した。

従って、本発明の主題は、重度の腎機能障害の患者における治療法において使用されるＡＶＥ５０２６の１０ｍｇ用量である。

本発明によれば、以下の用語は、以下の意味を有する：
−「治療法」は、薬物ＡＶＥ５０２６による治癒的治療と予防的治療のいずれも意味し；
−「治療」は、血栓予防を必要とする患者に対する静脈血栓予防的治療を意味し；
−「重度の腎機能障害の患者」は、クレアチニンクリアランス値が３０ｍＬ／分よりも低い患者を指定する。

有利には、本発明の治療法レジメンに、後続のモニタリングおよび用量調整は要求されない。

一実施形態において、本発明は、１日１回投与のためのＡＶＥ５０２６の上記用量に関する。

別の実施形態において、本発明は、皮下経路による投与のためのＡＶＥ５０２６の上記用量に関する。

別の実施形態において、本発明は、静脈血栓塞栓症の予防のための、重度の腎機能障害の患者のためのＡＶＥ５０２６の１０ｍｇの用量に関する。より具体的には、本発明は、肺塞栓症（ＰＥ）をもたらし得る深部静脈血栓症（ＤＶＴ）予防のための、重度の腎機能障害の患者のためのＡＶＥ５０２６の上記用量に関する。

別の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性合併症のリスクを抱える、
膝関節置換術、股関節置換術もしくは股関節骨折手術施行患者、または
腹部手術施行患者における、
静脈血栓塞栓症の予防のための、重度の腎機能障害の患者のためのＡＶＥ５０２６の１０ｍｇの用量に関する。

本発明はまた、重度の腎機能障害の患者において、治療法、より具体的には、静脈血栓塞栓症の予防の治療法において使用される医薬品の調製のための、ＡＶＥ５０２６の１０ｍｇ用量における使用に関する。上記実施形態は全て、ＡＶＥ５０２６の前記使用にも当てはまる。

本発明はまた、活性成分として１０ｍｇ用量のＡＶＥ５０２６、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与経路に従って、当業者に公知の慣用の賦形剤の中から選択される。

本発明による医薬組成物は、好ましくは、皮下経路に適合された注射液剤である。

本発明を目下詳細に説明したが、同一のことが以下の本発明の実施例を参照することによってより明白に理解され、実施例は、本発明の説明の目的のために本明細書に含まれるにすぎず、本発明を限定するものではない。

１）ＡＶＥ５０２６の調製
ＡＶＥ５０２６は、ホスファゼン塩基（ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン）により有機媒体中でヘパリンのベンジルエステルの第四級アンモニウム塩を解重合し、解重合されたヘパリンのベンジルエステルの第四級アンモニウム塩をナトリウム塩に変換し、残留エステルを鹸化し、最後に精製することにより調製する。

解重合工程は、有利には、０．６％未満の水の割合を含有する非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。好ましくは、この水の割合は、０．３％未満、さらに特定すると、０．２％未満で選択すべきである。

有利には、ホスファゼン塩基／エステルのモル比は、０．２から５の間、好ましくは、０．６から２の間、最も好ましくは、０．８から１．２の間である。等モル比の使用が好ましい。

ヘパリンのベンジルエステルの第四級アンモニウム塩は、有利には、ベンゼトニウム塩である。

従って、ＡＶＥ５０２６を調製する方法は、以下の工程を含む：
ａ）ヘパリンナトリウムを塩化ベンゼトニウムの作用により塩交換（ｔｒａｎｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）し、
ｂ）ベンゼトニウムへパリナートを塩化ベンジルの作用によりエステル化し、
ｃ）得られたヘパリンベンジルエステルをベンゼトニウム塩により第四級アンモニウム塩に塩交換し、
ｄ）ヘパリンのベンジルエステルのベンゼトニウム塩を上記定義の方法により解重合し、
ｅ）ベンゼトニウム塩をナトリウム塩に変換し、
ｆ）塩基、例えば、水酸化ナトリウムの作用により鹸化し、
ｇ）特に、酸化剤、例えば、過酸化水素の作用により精製する。

工程ｅ）は、一般に、反応媒体を、１５から２５℃の間の温度において、酢酸ナトリウムのアルコール性溶液により、好ましくは、酢酸ナトリウムのメタノール中１０％溶液（重量／容量）により処理することにより実施する。添加される酢酸塩の重量当量は、好ましくは、解重合反応において使用されるヘパリンのベンジルエステルのベンゼトニウム塩の質量の３倍超である。

鹸化（工程ｆ）は、一般に、０から２０℃の間、好ましくは、０から１０℃の間の温度において、水性媒体中で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムにより実施する。一般に、アルカリ金属水酸化物１から５モル当量を使用する。好ましくは、鹸化はアルカリ金属水酸化物１から２モル当量の存在下で実施する。

精製（工程ｇ）は、１０から５０℃の温度において水性媒体中で過酸化水素により実施する。好ましくは、この操作は２０から４０℃の間で実施する。

ヘパリンのベンジルエステルの第四級アンモニウム塩（ベンゼトニウム塩）は、以下の反応スキームに従って調製する：
ａ）ヘパリンを塩化ベンゼトニウムによりナトリウム塩の形態に変換してベンゼトニウムヘパリネートを得（塩交換）、
ｂ）上記の通り得られたベンゼトニウム塩を塩化ベンジルによりエステル化し、酢酸ナトリウムのアルコール性溶液により処理してヘパリンのベンジルエステルのナトリウム塩を得、
ｃ）ヘパリンのベンジルエステルのナトリウム塩を第四級アンモニウム塩（ベンゼトニウム塩）に塩交換する。

工程ａ）の反応は、１５から２５℃付近の温度において、ヘパリンナトリウムに対して過剰の塩化ベンゼトニウムの作用により実施する。有利には、塩／ヘパリンナトリウムのモル比は３から４の間である。

使用される出発ヘパリンは、好ましくは、ブタヘパリンである。ブタヘパリンは、特許ＦＲ２６６３６３９に記載の方法に従って予め精製してその硫酸デルマタンレベルを低減することができる。

工程ｂ）のエステル化は、２５から４５℃の間、好ましくは３０から４０℃の間の温度において、塩素化有機溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中で好ましくは実施する。次いで、ベンゼトニウム塩の形態のエステルを、アルコール、例えば、メタノール中１０重量％の酢酸ナトリウムによる沈殿によりナトリウム塩の形態で回収する。一般に、反応媒体１容量当たりアルコール１から１．２容量を使用する。塩化ベンジルの量および反応時間は、エステル化度を５０から１００％の間、好ましくは７０から９０％の間で得るように調節する。好ましくは、塩化ベンジル０．５から１．５質量部をヘパリンのベンゼトニウム塩１質量部に対して使用する。同様に、好ましくは、反応時間は１０から３５時間の間である。

工程ｃ）の塩交換は、１０から２５℃の間の温度において水性媒体中で塩化ベンゼトニウムにより実施する。有利には、塩化第四級アンモニウム／ヘパリンのベンジルエステルのナトリウム塩のモル比は２から３の間である。

ＷＯ ２００４／０３３５０３に記載のこの方法により、平均分子量２０００から３０００ダルトンであり、抗Ｘａ因子活性１５０から２００ＩＵ／ｍｇ（さらに特定すると、１５０から１８０ＩＵ／ｍｇ）であり、抗ＩＩａ因子活性５ＩＵ／ｍｇ未満、さらに特定すると、０．５から３．５ＩＵ／ｍｇであり、抗Ｘａ因子／抗ＩＩａ因子活性の比が３０超である低分子量ヘパリンを得ることができる。そのような生成物は、その極めて低分子量が付与されるため、「超低」分子量ヘパリンとも呼ばれる。

抗Ｘａ活性は、標準品として、低分子量ヘパリンについての第１国際標準品を用いてＴｅｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１０，３９９−４１０（１９７７）に記載の発色基質に対するアミド分解法により計測する。抗ＩＩａ活性は、標準品として、低分子量ヘパリンについての第１国際標準品を用いてＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｌ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１５，５３１−５４１（１９７９）に記載の技術により計測する。

２）ＡＶＥ５０２６を含む医薬組成物
ＡＶＥ５０２６は、皮下経路に適合された注射液剤として配合する。

そのような配合物の例は、以下の通りである：塩化ナトリウム０．９％を有する注射用水中５０ｍｇ／ｍＬのＡＶＥ５０２６溶液の滅菌等張液０．２ｍＬ。

ＡＶＥ５０２６の医薬組成物は、使用準備済みプレフィルドシリンジ中で提供することができる。

３）ＳＲＩ患者における投与量
３．１：ＰＯＰ６２４０試験
この試験は、７日間１日１回のＡＶＥ５０２６の反復皮下投与後、正常な腎機能の対象と比較することにより、腎機能障害（ＲＩ）のヒトについての薬物動態（ＰＫ）および安全性を評価するために実施した。ＡＶＥ５０２６の１日用量は、４０ｍｇ（正常な腎機能または軽度もしくは中程度の腎機能障害の対象）または２０ｍｇ（重度の腎機能障害の対象）とした。

腎機能群を、周知のＣｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用して計算したクレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値に従って定義し、以下の特徴に従って分類した：
−腎機能群Ｉ：正常な腎機能（ＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／分）の８人の対象；
−腎機能群ＩＩ：軽度のＲＩ（５０≦ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／分）の８人の対象；
−腎機能群ＩＩＩ：中程度のＲＩ（３０≦ＣＬｃｒ＜５０ｍＬ／分）の８人の対象；
−腎機能群ＩＶ：重度のＲＩ（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分であるが血液透析は不要）の８人の対象。

以下のＰＫパラメータを、抗ヒト血液凝固Ｘａ因子（抗Ｘａ）活性に基づき決定した：
−１および７日目に観察される最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、時間０から時間２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−２４）、ならびに観察される最大血漿中濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）；
−７日目の見かけの血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、定常状態における見かけの分布容積（Ｖｓｓ／Ｆ）、および見かけの終末相半減期（ｔ_１／２ｚ）；
−蓄積比（Ｒａｃ）：Ｃ_ｍａｘ（７日目）／Ｃ_ｍａｘ（１日目）、ＡＵＣ_０−２４（７日目）／ＡＵＣ_０−２４（１日目）。

軽度のＲＩの対象において、曝露パラメータは、１および７日目に正常な対象において観察されたものと同様であり、同様のＲａｃを有した。

中程度のＲＩの対象において、ＡＵＣ_０−２４は、１日目および７日目において正常な対象よりも大きかった。これらの対象において、終末相半減期は正常な対象よりも長く、ＡＵＣ_０−２４についてのＲａｃは高かった。

ＡＶＥ５０２６を２０ｍｇのみ（正常な対象および他の群の半分）受けた重度のＲＩの対象において、７日目のＡＵＣ_０−２４は正常な対象よりも小さく、終末相半減期は長く、ＡＵＣ_０−２４についてのＲａｃは高かった。腎排泄は、正常、軽度および中程度のＲＩの対象と比較して重度のＲＩの対象において最低のＡＶＥ５０２６用量部分を表した。

３．２：ＳＲＩ患者における投与量調整
投与量調整は、上記第Ｉ相試験（ＰＯＰ６２４０）およびＰＫ予測の結果に基づくものであった。ＰＯＰ６２４０試験を含む第Ｉ相試験のプールに対して実施された薬物動態分析は、クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）がＡＶＥ５０２６クリアランスに影響を及ぼす主要な共変量であることを示した。第Ｉ相試験のプールに対して構築された母集団薬物動態モデルを使用してＴＲＥＫ第ＩＩ相患者母集団の中央値に設定された人口統計値を有する典型的患者を予測した。これらのシミュレーションにより、ＳＲＩ患者について１０ｍｇ用量を選択することができ、正常な腎機能の患者に近い薬物への曝露を可能とする一方、安全面を支持した。

軽度および中程度の腎機能障害の患者については、第Ｉ相試験のプールに対して構築された母集団薬物動態モデルは、正常な腎機能患者に投与された用量と同一の用量を安全に使用することができることを示した。

Claims (9)

1. 重度の腎機能障害の患者における治療法において使用されるＡＶＥ５０２６の１０ｍｇの用量。
2. １日１回投与のための、請求項１に記載の用量。
3. 皮下経路による投与のための、請求項１または２に記載の用量。
4. 静脈血栓塞栓症の予防のための、請求項１から３のいずれかに記載の用量。
5. 深部静脈血栓症の予防のための、請求項１から４のいずれかに記載の用量。
6. 肺塞栓症をもたらし得る深部静脈血栓症の予防のための、請求項１から５のいずれかに記載の用量。
7. 血栓塞栓性合併症のリスクを抱える、膝関節置換術、股関節置換術もしくは股関節骨折手術施行患者、または腹部手術施行患者における、静脈血栓塞栓症の予防のための、請求項１から６のいずれかに記載の用量。
8. 重度の腎機能障害の患者における治療法において使用される医薬品の調製のための、ＡＶＥ５０２６の１０ｍｇ用量における使用。
9. 活性成分として１０ｍｇ用量のＡＶＥ５０２６、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。