RU2005113987A - Смесь полисахаридов, являющихся производными гепарина, их получение и фармацевтические композиции, их содержащие - Google Patents

Claims (31)

1. Смеси сульфатированных олигосахаридов, имеющие общую структуру полисахаридов, входящих в состав гепарина, и обладающие следующими признаками: их среднемолекулярная масса составляет от 1500 до 3000 Да, активность анти-Ха составляет от 150 до 200 МЕд/мг, активность анти-IIa ниже 10 МЕд/мг и отношение анти-Ха/анти-IIa выше 30, олигосахариды, входящие в состав смесей содержат от 2 до 26 сахаридных звеньев, одна из их концевых групп является звеном 2-O-сульфата ненасыщенной 4,5-уроновой кислоты, содержат гексасахаридную фракцию, составляющую от 15 до 25% смесей олигосахаридов, содержат в гексасахаридной фракции от 8 до 15% гексасахарида ΔIIa-IIs-Is

и имеют форму соли щелочного или щелочноземельного металла.

2. Смесь олигосахаридов по п.1, отличающаяся тем, что соль щелочного или щелочноземельного металла выбирают из солей натрия, калия, кальция и магния.

3. Смесь олигосахаридов по п.1, отличающаяся тем, что активность анти-IIa ниже 5 МЕд/мг и в частности составляет от 0,5 до 3,5 МЕд/мг.

4. Смеси олигосахаридов по п.1, отличающиеся тем, что они имеют отношение активность анти-Ха/активность анти-IIa выше 50 и в частности выше 100.

5. Смеси олигосахаридов по п.1, отличающиеся тем, что их среднемолекулярная масса составляет от 2000 до 3000 Да и в частности от 2400 до 2650 Да.

6. Смесь олигосахаридов по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что ее активность анти-Ха составляет от 150 до 200 МЕд/мг, активность анти-IIa составляет от 0,5 до 3,5 МЕд/мг и среднемолекулярная масса составляет от 2400 до 2650 Да.

7. Способ получения смесей олигосахаридов по любому из пп.1-6, в ходе которого проводят деполимеризацию соли четвертичного аммония сложного бензилового эфира гепарина в органической среде в присутствии сильного органического основания, рКа которого выше 20, отличающийся тем, что используемое сильное органическое основание относится к семейству фосфазенов, в частности, в растворе дихлорметана, содержащего менее 0,6% воды.

8. Способ получения по п.7 смесей олигосахаридов по п.1, отличающийся тем, что содержание воды составляет менее 0,3% и предпочтительно менее 0,2%.

9. Способ получения по п.7 или 8, отличающийся тем, что соль четвертичного аммония сложного бензилового эфира гепарина является солью бензетония, цетилпиридиния или цетилтриметиламмония.

10. Способ получения по п.7 или 8, отличающийся тем, что основания семейства фосфазенов имеют формулу

в которой радикалы R₁-R₇, одинаковые или разные, обозначают линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.

11. Способ получения по п.10, отличающийся тем, что основание семейства фосфазенов, используемое на стадии деполимеризации, представляет собой 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин или трет-бутилиминотри(пирролидино)фосфоран.

12. Способ получения по п.7 или 8, отличающийся тем, что молярное отношение сильное основание/сложный эфир составляет от 0,2 до 5 и предпочтительно от 0,6 до 2.

13. Способ получения олигосахаридов по любому из пп.1-6 из гепаринов, включающий в себя следующие стадии:

a) перевод в соль гепарина натрия под действием хлорида бензетония,

b) этерификация полученного гепарината бензетония под действием бензилхлорида,

c) перевод полученного сложного бензилового эфира в соль четвертичного аммония,

d) деполимеризация соли четвертичного аммония сложного бензилового эфира гепарина способом, описанным в пп.10 или 11,

e) перевод соли четвертичного аммония в натриевую соль,

f) возможно омыление гепарина под действием основания, такого как гидроксид натрия,

g) возможно очистка, в частности, при помощи окислителя, такого как пероксид водорода.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) осуществляют действием избыточного количества хлорида безетония на натриевый гепарин при температуре примерно от 15 до 25°С и молярном отношении соль/натриевый гепарин от 3 до 4.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что на стадии b) этерификацию осуществляют в органическом хлорированном растворе, таком как хлороформ или метиленхлорид при температуре от 25 до 45°С, предпочтительно от 30 до 40°С, и затем сложный эфир в форме натриевой соли получают путем осаждения с помощью 10 мас.% ацетата натрия в спирте, таком как метанол, из расчета от 1 до 1,2 объемной доли спирта на объемную долю реакционной среды.

16. Способ по п.13 или 15, отличающийся тем, что степень этерификации соли четвертичного аммония сложного бензилового эфира гепарина составляет от 50 до 100% и предпочтительно от 70 до 90%.

17. Способ по п.13 или 15, отличающийся тем, что используют от 0,5 до 1,5 мас.ч. бензилхлорида на 1 массовую часть соли бензетония гепарина при продолжительности реакции от 10 до 35 ч.

18. Способ по п.13, отличающийся тем, что перевод в соль на стадии с) осуществляют с помощью хлорида четвертичного аммония и предпочтительно с помощью хлорида бензетония, хлорида цетилпиридиния или хлорида цетилтриметиламмония в водной среде при температуре от 10 до 25°С.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что молярное отношение хлорид четвертичного аммония/натриевая соль сложного бензилового эфира гепарина составляет от 2 до 3.

20. Способ по п.13, отличающийся тем, что перевод в натриевую соль четвертичного аммония сложного бензилового эфира деполимеризованного гепарина (стадия е) осуществляют путем обработки реакционной среды спиртовым раствором ацетата натрия и предпочтительно 10%-ным раствором ацетата натрия в метаноле (масса/объем) при температуре от 15 до 25°С.

21. Способ по п.13, отличающийся тем, что омыление (стадия f) осуществляют с помощью гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, калия, гидроксид лития, в водной среде при температуре от 0 до 20°С, и предпочтительно от 0 до 10°С.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что используют от 1 до 5 молярных эквивалентов гидроксида щелочного металла, предпочтительно от 1 до 2 молярных эквивалентов гидроксида натрия.

23. Способ по п.13, отличающийся тем, что очистку (стадия g) осуществляют с помощью пероксида водорода в водной среде при температуре от 10 до 50°С, предпочтительно от 20 до 40°С.

24. Олигосахариды по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.

25. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что оно обладает антитромботической активностью.

26. Лекарственные средства по п.24 или 25 для лечения или профилактики венозных и артериальных тромбозов, глубокого венозного тромбоза, легочной эмболии, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, ишемии сердца, закупорки периферических артерий, фибрилляции предсердий, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, атеросклероза и артериосклероза, рака путем модуляции ангиогенеза и факторов роста, и диабетических расстройств, таких как диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия.

27. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно лекарственное средство по п.24 и один или несколько эксципиентов, или наполнителей или добавок, инертных в фармацевтическом отношении.

28. Фармацевтические композиции по п.27, отличающиеся тем, что они являются растворами для подкожных или внутривенных инъекций.

29. Фармацевтические композиции по п.28, отличающиеся тем, что они являются препаратами для ингаляций, предназначенными для введения через легкие.

30. Фармацевтические композиции по п.28, отличающиеся тем, что они являются препаратами, предназначенными для перорального введения.

31. Смеси полисахаридов по любому из пп.1-6, которые могут быть получены способом по п.13.