JP2006517185A5

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Publication number: JP2006517185A5
Application number: JP2004542566A
Authority: JP
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2006-11-24
Anticipated expiration: 2023-10-08

Claims

ヘパリンの構成成分である多糖類の一般的構造を有する硫酸化オリゴ糖の混合物であって、
− 平均分子量１５００〜３０００ダルトン、抗Ｘａ活性１５０〜２００ＩＵ／ｍｇ、抗IIａ活性１０ＩＵ／ｍｇ未満、および抗Ｘａ活性／抗IIａ活性の比３０超を有し、
混合物の構成成分であるオリゴ糖が、
− 糖単位２〜２６個を含み、
− 該オリゴ糖の末端の一方において４，５−不飽和ウロン酸２−Ｏ−硫酸単位を有し、
− 式

の６糖類画分に６糖類ΔIIａ−IIｓ−Ｉｓを含み、そして
アルカリまたはアルカリ土類金属塩の形態である、
特徴を有する硫酸化オリゴ糖の混合物。
アルカリまたはアルカリ土類金属の塩がナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩から選択されることを特徴とする請求項１記載のオリゴ糖の混合物。
オリゴ糖の混合物１５〜２５％に相当する６糖類画分を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のオリゴ糖の混合物。
オリゴ糖の混合物の６糖類画分に６糖類ΔIIａ−IIｓ−Ｉｓ８〜１５％を含むことを特徴とする請求項３記載のオリゴ糖の混合物。
抗IIａ活性５ＩＵ／ｍｇ未満、特に０.５〜３.５ＩＵ／ｍｇを有することを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物。
抗Ｘａ活性／抗IIａ活性の比５０超、特に１００超を示すことを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物。
平均分子量２０００〜３０００ダルトン、特に２４００〜２６５０ダルトンを有することを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物。
抗Ｘａ活性１５０〜２００ＩＵ／ｍｇ、抗IIａ活性０.５〜３.５ＩＵ／ｍｇおよび平均分子量２４００〜２６５０ダルトンを示すことを特徴とする請求項１〜７の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物。
請求項１〜８の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物の製造方法であって、ここでヘパリンのベンジルエステルの第４アンモニウム塩を２０より大きいｐＫａを有する強力な有機塩基の存在下、有機媒体中で脱重合するが、使用される有機塩基がホスファゼンのファミリーよりなり、使用される有機媒体が０.６％未満の水を含有することを特徴とする上記方法。
水含有量が０.３％未満、好ましくは０.２％未満であることを特徴とする請求項１記載のオリゴ糖の混合物の製造のための請求項９記載の方法。
ヘパリンのベンジルエステルの第４アンモニウム塩がベンゼトニウム、セチルピリジニウムまたはセチルトリメチルアンモニウム塩である請求項９または１０に記載の製造方法。
有機塩基が下記式：

［式中基Ｒ₁〜Ｒ₇は同じかまたは異なっていて、炭素原子１〜６個を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す］のホスファゼンのファミリーの塩基であることを特徴とする請求項９または１０に記載の製造方法。
脱重合工程の間に使用するホスファゼンのファミリーの塩基が２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルパーヒドロ−１,３,２−ジアザホスフォリンまた
はｔ−ブチルイミノトリ（ピロリジノ）−ホスホランであることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
強塩基／エステルのモル比が０.２〜５、好ましくは０.６〜２であることを特徴とする請求項９または１０に記載の製造方法。
ヘパリンから請求項１〜８の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物を製造する方法であって、以下の操作：
ａ）塩化ベンゼトニウムの作用によるヘパリンナトリウムの塩転移反応、
ｂ）塩化ベンジルの作用により得られたベンゼトニウムヘパリネートのエステル化、
ｃ）得られたベンジルエステルの塩転移反応および第４アンモニウム塩の取得、
ｄ）請求項１２または１３に記載の方法によるヘパリンのベンジルエステルの第４アンモニウム塩の脱重合、
ｅ）ナトリウム塩への第４アンモニウム塩の変換、
ｆ）場合により水酸化ナトリウムのような塩基の作用によるヘパリンのケン化、
ｇ）場合により特に過酸化水素のような酸化剤の作用による精製、
を実施する、上記方法。
工程ａ）の反応をヘパリンナトリウム上、過剰量の塩化ベンゼトニウムの作用により、塩／ヘパリンナトリウムのモル比３〜４で１５〜２５℃の温度において行うことを特徴とする請求項１５記載の方法。
工程ｂ）のエステル化を、２５〜４５℃、好ましくは３０〜４０℃の温度で、クロロホルムまたは塩化メチレンのような塩素化有機溶媒中で行い、そして次にナトリウム塩の形態のエステルを、反応媒体の容量当りアルコール１〜１.２容量の比率でメタノールのようなアルコール中１０質量％の酢酸ナトリウムを用いた沈殿により回収することを特徴とする請求項１５記載の方法。
ヘパリンのベンジルエステルの第４アンモニウム塩のエステル化の程度が５０〜１００％、好ましくは７０〜９０％であることを特徴とする請求項１５または１７に記載の方法。
ヘパリンのベンゼトニウム塩１質量部当り塩化ベンジル０.５〜１.５質量部を、１０〜３５時間の反応時間で使用することを特徴とする請求項１５、１７または１８に記載の方法。
工程ｃ）の塩転移を、１０〜２５℃の温度で水性媒体中、塩化第４アンモニウムを用いることにより、そして好ましくは塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムまたは塩化セチルトリメチルアンモニウムを用いることにより行うことを特徴とする請求項１５記載の方法。
塩化第４アンモニウム／ヘパリンのベンジルエステルのナトリウム塩のモル比が２〜３であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
脱重合されたヘパリンのベンジルエステルの第４アンモニウム塩のナトリウム塩への変換（工程ｅ）を、１５〜２５℃の温度で、酢酸ナトリウムのアルコール溶液、好ましくはメタノール中の酢酸ナトリウムの１０％溶液（質量／体積）で反応媒体を処理することにより行うことを特徴とする請求項１５記載の方法。
ケン化（工程ｆ）を、０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃の温度で、水性媒体中、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて行うことを特徴とする請求項１５記載の方法。
アルカリ金属水酸化物１〜５モル当量、好ましくは水酸化ナトリウム１〜２モル当量を用いることを特徴とする請求項２３記載の方法。
精製（工程ｇ）を、１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃の温度で、水性媒体中、過酸化水素を用いて行うことを特徴とする請求項１５記載の方法。
請求項１〜８の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物を含む医薬。
静脈および動脈の血栓、深静脈血栓、肺塞栓、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓虚血、末梢動脈の閉塞性疾患および心房細動、平滑筋細胞の増殖、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、血管形成および成長因子の変調による癌、および糖尿病性網膜症および腎症のような糖尿病性障害の予防または治療のための請求項２６記載の医薬。
請求項１〜８の何れか１項に記載のオリゴ糖の混合物を少なくとも１つおよび薬学的に不活性な賦形剤またはベヒクルまたは添加剤１つまたはそれ以上を含む医薬組成物。
皮下または静脈内の経路による注射のための溶液、肺経路を意図した吸入のための製剤、または経口経路を意図した投与のための製剤よりなることを特徴とする請求項２８記載の医薬組成物。
請求項１５記載の方法により得ることができる請求項１〜８の何れか１項に記載の多糖類の混合物。