CN101190189A - 低分子肝素黏膜黏附片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

低分子肝素黏膜黏附片制剂制备方法：将低分子肝素、卡波姆、乳糖适量混合均匀，粉末直接压片制成直径5mm，硬度为4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg－80mg。然后将片芯放入直径为7mm得冲模内，填入黏附层辅料压制成黏附片。采用本制剂与其注射制剂进行动物实验对比及绝对生物利用度研究表明，兔口腔黏附低分子肝素黏附片可观察到明显的降低胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的作用，对纤维蛋白原水平也有降低作用，同注射相同剂量的低分子肝素对比，无显著性差异。绝对生物利用度达89.9％，具有良好的抗栓、促流变、降血脂等效应。本制剂具有疗效肯定，使用方便、减少给药次数、安全可靠，治疗高血脂症、血栓性疾病和冠心病等。

Description

低分子肝素黏膜黏附片制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于低分子肝素(包括低分子肝素钙和低分子肝素钠)黏膜黏附片，口腔黏膜黏附片制剂及其制备方法。特别是涉及一种低分子肝素黏膜黏附片制剂及其制备方法。

背景技术：

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是20世纪80年代在研究未分级肝素(unfrationated hepa6n，UFH)分子构效时发现的，为一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。是未分级肝素经化学或酶法解聚而得，相对分子质量为4000~6500。LMWH在临床上应用广泛，具有抗凝血、抗血栓、调血脂、降低血液粘度、增强毛细血管通透性以及改善微循环等生物活性，可用于防治骨外科术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛以及用于血液透析、体外循环等。还可应用于治疗播散性血管内凝血、普通抗凝剂不适的特殊病人、静脉炎综合症、心肌梗塞及其引起的局部缺血性疾病、中风、血管成形术、放疗引起的血液高凝状态等。

低分子肝素目前只有注射剂型用于临床。但用于预防和治疗血栓需要长期给药，尤其是临床上由高粘血症和高血脂症导致的心脑血管血栓性疾病为老年人死亡的重要原因，对这类患者进行及时的治疗，给予有效的药物预防血栓病的发生或稳定已发生血栓性疾病患者的病情，使其不再发展，具有重要意义。对这类患者注射给予低分子肝素注射液，既不方便也存有一定的出血危险性，临床上一直期望给药方便、安全性高的低分子肝素制剂用于临床。

LMWH由于分子量小，选择合适的给药途径如黏膜、皮肤等，具有很好的应用前景。研究表明肝素通过粘膜进入血液循环，即刻被血管内皮细胞摄取，在血管壁而不是在血液中发挥其抗血栓作用。

口腔黏膜给药系统是指药物在口腔内发挥局部作用或经舌下粘膜、颊腔黏膜吸收而发挥全身治疗作用的药物制剂。将低分子肝素制成口腔黏膜黏附片具有如下优点：(1)抗栓特异性强；(2)给药方便易行，易于吸收，病人无痛苦；(3)低分子肝素经口腔黏膜直接吸收进入人体循环，由于口腔黏膜血管丰富，半衰期长，生物利用度高。(4)明显改善血液流变学指征；(5)出血副作用小。

发明内容：

本发明的目的是提供一种低分子肝素黏膜黏附片及其制备方法。

通过制备低分子肝素黏膜黏附片，克服目前低分子肝素注射剂型给药不方便，注射时引起疼痛及注射部位可能感染等缺点，提高病人服药的顺应性。

本发明的内容是：

一种低分子肝素黏膜黏附片制剂，其特征在于：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括，按每1000黏附片的用重量计：

乳糖或果糖或蔗糖                    15g-50g

卡波姆或天然亲水性聚合物            15g-50g

低分子肝素                          20g-80g

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括，按每1000黏附片用重量计：

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮      70g-200g

HPMC或纤维素衍生物                  70g-200g

硬脂酸镁                            0.2-25g。

本低分子肝素黏膜黏附片制剂制备方法：

将上述低分子肝素、卡波姆、乳糖适量混合均匀，粉末直接压片制成直径5mm，硬度为4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg；

然后将片芯放入直径为7mm得冲模内，填入黏附层辅料：

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括，按每1000黏附片用量计：

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮      70g-200g

HPMC或纤维素衍生物                  70g-200g

硬脂酸镁                            0.2-25g。

卡波姆974：HPMC K4M为1∶1，黏附层用量为整体重量的50％，压制成黏附片。

本发明的优点是

采用由本发明制备的低分子肝素黏膜黏附片制剂与低分子肝素注射制剂进行动物实验对比研究及绝对生物利用度研究，结果表明，兔口腔黏附低分子肝素黏附片可观察到明显的降低胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的作用，对纤维蛋白原水平也有降低作用，以上作用同注射给予相同剂量的低分子肝素对比，无显著性差异。LMWH经粘膜吸收后的绝对生物利用度，达到89.9％，说明低分子肝素黏膜黏附片制剂具有良好的抗栓、促流变、降血脂等效应。低分子肝素黏膜黏附片制剂具有疗效肯定，使用方便、减少给药次数、安全可靠的特点，为治疗高血脂症、血栓性疾病和冠心病等，提供了一个新品种。

具体实施例：

低分子肝素黏膜黏附片制剂制备方法包括下述步骤：

将低分子肝素、卡波姆、乳糖适量混合均匀，粉末直接压片制成直径5mm，硬度为4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg。然后将片芯放入直径为7mm得冲模内，填入黏附层辅料(卡波姆974：HPMC K4M为1∶1，黏附层用量为50％)压制成黏附片。

例一：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括(每1000黏附片用量)

乳糖或果糖或蔗糖                15g

卡波姆或天然亲水性聚合物        15g

低分子肝素                      20gg

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括(每1000黏附片用量)

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮  70g

HPMC或纤维素衍生物              70g

硬脂酸镁                        0.2-25g。

例二：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括(每1000黏附片用量)

乳糖或果糖或蔗糖                50g

卡波姆或天然亲水性聚合物        50g

低分子肝素                      80g

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括(每1000黏附片用量)

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮  200g

HPMC或纤维素衍生物                200g

硬脂酸镁                          0.2-25g。

例三：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括(每1000黏附片用量)

乳糖或果糖或蔗糖                 30g

卡波姆或天然亲水性聚合物         30g

低分子肝素                       60g

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括(每1000黏附片用量)

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮   160g

HPMC或纤维素衍生物               160g

硬脂酸镁                         0.2-25g。

附表1为兔静脉注射LMWH(250u/kg)后血药浓度-时间数据

附表2为兔口腔黏附低分子肝素黏附片(250u/kg)后血药浓度-时间数据

表1兔静脉注射LMWH后血药浓度-时间数据(X±s，n＝10)

时间(min)	浓度(IU/ml)
		0	0
10	11.82±4.62
		15	9.48±3.03
20	9.28±2.36
		30	8.88±3.21
60	7.90±3.43
		75	6.82±2.56

将表1中血药浓度值取对数(IgC)对时间(h)回归，求得r＝0.9225，a＝1.048，b＝-0.168，根据直线方程1gCt＝1gC₀-Ke/2.303t，可知1gC₀＝-2.303b，，求得C₀＝11.16IU/ml，Ke＝0.387h，则AUCiv＝C₀/Ke＝11.16/0.387＝28.85。

表2兔口腔黏附LMWH黏附片后血药浓度-时间数据(X±s，n＝10)

时间(min)	浓度(IU/ml)
		0	0
5	6.86±2.32
		10	8.70±1.46
15	7.88±2.87
		25	8.30±2.4
30	9.72±3.61
		40	8.28±3.02

AUC⁰ _ig ^→8由梯形求算，即AUC⁰ _ig ^→8 _ig＝AUC^0→t _ig+AUC^0→8 _ig＝∑[C_i＝C_(i+1)]/2[t_(i+1)-t_i]+Cn/Ke，将表2数据代入即AUC⁰ _ig ^→8＝(0+6.86)×5/(2+60)+(6.86+8.70)×5/(2×60)+(8.70+7.88)×5/(2×60)+(7.88+8.30)×10/(2×60)+(8.30+9.72)×5/(2×60)+(9.72+8.28)×10/(2×60)+8.28/0.387＝25.95，则兔口腔黏附LMWH黏附片绝对生物利用度F＝AUC⁰ _ig ^→8/AUC_iv×100％＝25.95/28.85×100％＝89.9％。

Claims (2)

1.一种低分子肝素黏膜黏附片制剂，其特征在于：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括，按每1000黏附片的用重量计：

乳糖或果糖或蔗糖                  15g-50g

卡波姆或天然亲水性聚合物          15g-50g

低分子肝素                        20g-80g

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括，按每1000黏附片用量计：

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮    70g-200g

HPMC或纤维素衍生物                70g-200g

硬脂酸镁                          0.2-25g。

2.一种低分子肝素黏膜黏附片制剂制备方法，其特征在于：

低分子肝素黏膜黏附片含药片芯的重量组成包括，按每1000黏附片的用重量计：

乳糖或果糖或蔗糖                  15g-50g

卡波姆或天然亲水性聚合物          15g-50g

低分子肝素                        20g-80g

将低分子肝素、卡波姆、乳糖适量混合均匀，粉末直接压片制成直径5mm，硬度为4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg；

然后将片芯放入直径为7mm得冲模内，填入黏附层辅料：

低分子肝素黏膜黏附片黏附层的重量组成包括，按每1000黏附片用重量计：

卡波姆或天然胶或聚乙烯吡咯烷酮    70g-200g

HPMC或纤维素衍生物                70g-200g

硬脂酸镁                          0.2-25g

卡波姆974：HPMC K4M为1∶1，黏附层用量为整体重量的50％，压制成黏附片。