TW201031655A - Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases - Google Patents
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Description
201031655 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制Bcl-2抗細胞凋亡蛋白之活性之化合 物、含有該等化合物之組合物及治療表現抗細胞凋亡Bcl-2 蛋白之疾病的方法。 本申請案主張2009年1月19曰申請之美國臨時申請案第 6 1/145627號之優先權，該申請案全文以引用的方式併入 本文中。 【先前技術】 抗細胞凋亡Bel-2蛋白與許多疾病有關》因此在治療技 術中對抑制抗細胞凋亡Bel-2蛋白之活性之化合物存在需 要。 在各種癌症及免疫系統病症中，Bel-2蛋白之過度表現 與對化學療法之抗性、臨床結果、疾病進程、總預後或其 組合有關。 在共同擁有之公開為WO 2005/049593之PCT US 2004/36770 及公開為 WO 2005/024636 之 PCT US 2004/37911 中描述 Bel-2蛋白涉及於膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸 癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞 癌_、淋巴母細胞白血病、滤泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來 源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨聽性白血病、骨趙瘤、口 腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、 脾臟癌及其類似癌症中。 在 Cwrrewi A/ergj 2003，3，378- 145932.doc 201031655 384 ； British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90 ； Blood 2000, 95(4), 1283-92 ；反 New England Journal 〇/ Me山cine 2004，351(14), 1409-1418 中描述Bcl-2蛋白涉 及於免疫及自體免疫疾病中。在共同擁有之美國臨時專利 申請案第60/988,479號中揭示Bcl-2蛋白涉及於關節炎中。 在共同擁有之美國專利申請案第11/941,196號中揭示Bcl-2 蛋白涉及於骨髓移植排斥中。 【發明内容】
本發明之一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白 ❿ 之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代謝 物或前藥之鹽，該等化合物具有式I
(I)， 其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、 NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R,)2 ' C(0)NH0H ' C(0)NHOR, > C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 > C(N)NHR1 ' 145932.doc 201031655 (^(ISOISKR1、、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSiCOR1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' • NHC(0)N(R1)2 ' C(0)NHOH > C(0)NH0R1 > C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR! > C(N)N(R1)2 ' CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 • CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR,C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)0R, > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 ' C(0)NHOH ' C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 145932.doc 201031655 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 H、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3 ·、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 > NHC(0)N(R1)2 ' C(0)NH0H ' C(0)NHOR1 > C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR, ' C(N)N(R1)2 ' CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、 cf3、c(o)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3、〇CF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHRI ' NHC(0)N(R1)2 ' C(0)NH0H ' 0(Ο)ΝΗΟΚ! ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2、C(0)H、C(N)NH2、CWNHR1、C(N)N(R】)2、 CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1 A為環烷基、環烯基或環块基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或尺〜稠合之雜芳基；尺〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 145932.doc -6- 201031655 稠合或與苯、雜芳烴或r4A稠合；r4A為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 ' OH ' (O) > C(0)OH ' (O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、a、Br 或 I取代基 取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R6A&R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6C ; R6e為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經〇、C(O)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或 NH置換； R7 為 R8、R9、R1Q 或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；尺以為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或尺〜稠合之雜芳基；尺〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環稀基，其各自 145932.doc 201031655 未稠合或與苯、雜芳烴或r1ga稠合；r1()A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12、NR12S(0)2Ri2、NHC(0)0R12、NR12C(0)0R12、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 NHC(0)N(R12)2 、 NR12C(0)NHR12、NR12C(0)N(R12)2、C(0)NH2、C(0)NHR12、 C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R12、C(0)NHS02R12、 c(o)nr12so2r12、so2nh2、so2nhr12、so2n(r12)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；11134為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A稠合之雜芳基；R14a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；1^〜為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z1 為 R26 或 R27 ; 145932.doc 201031655 Z2為 R28、R2yR30 ; Z1A及Z2A皆不存在或一起形成CH2、CH2CH4Z12A ; Z 為具有一個或兩個CH2部分經NH、Ν(；(：Ιί3；)、s、 S(o)或S02置換之〇2-(：6伸烷基； L1 為 R37、0R”、SR37、s(〇)r37、s〇2r37、c(〇)r37、
C0(0)R37 ' 〇c(〇)R37、〇c(〇)〇r37、nhr37、哪帅、 C(0)NR37 . C(0)NH0R37 ^ C(0)NHS02R37 . s〇2NH S02NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37 ; R26為未稠合或與苯或雜芳烴或r2“稠合之伸苯基；r2“ 為環烧烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R27為未稠合或與苯或雜芳烴或r27a稠合之伸雜芳基； R27A為環烷烴' 環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R28為未稠合或與苯、雜芳烴或R28^稠合之伸苯基；“Μ 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R29為未稠合或與苯或雜芳烴或r29a稠合之伸雜芳基； R29A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R30為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯 基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或r3〇a稠合；r3GA為環 燒經、環烯烴、雜環院烴或雜環稀烴； R37為一鍵或r37A ; 尺3^為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經 一個或兩個或三個獨立選擇之r37B、〇r37B、sr37B、 S(0)R37B、S02R37B、c(〇)R37B、c〇(〇)R37B、〇c(〇)r37B、 oc(o)or37B、nh2、NHR37B ' n(r37B)2、NHc(〇)r37B、 145932.doc -9- 201031655 nr37Bc(o)r37B 、NHS(0)2R37B 、NR37BS(0)2R37B 、 NHC(0)0R37B 、 NR37BC(0)0R37B 、 NHC(0)NH2 、 nhc(o)nhr37B、nhc(o)n(r37B)2、nr37Bc(o)nhr37B、 NR37BC(0)N(R37B)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR37B 、 C(0)N(R37b)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R37B 、 c(o)nhso2r37B 、 C(0)NR37BS02R37B 、 so2nh2 、 S02NHR37B、S02N(R37B)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (〇)、CN、N3、no2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、C卜Br或I取代基取代； R37B為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； Z3 為 R38、R39或 R40 ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R38A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或R39a稠合之雜芳基；R39A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4(IA稠合；環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由R26及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦即 若Z1A及Z2A不存在）或進一步未經取代或進一步經以下取代 (亦即若Z1 a及Z2A存在）：一或多個R41、OR41、SR41、 S(0)R41、S02R41、C(0)R41、CO(0)R41、0C(0)R41、 • 10- 145932.doc 201031655 0C(0)0R41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(0)R41、 NR41C(.〇)R41 、 NHS(0)2R41 、 NR41S(0)2R41 、 NHC(0)OR41 、 NR41C(0)0R41 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR41 、NHC(0)N(R41)2、NR41C(0)NHR41 、 NR41C(0)N(R41)2、C(0)NH2、C(0)NHR41、C(0)N(R41)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R41 、 C(0)NHS02R41 、 c(o)nr41so2r41、S02NH2、S02NHR41、S02N(R41)2、 C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、C卜 Br 或 I取代基； R41 為 R42、R43、R44或 R45 ; R42為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A稠合之苯基；以以為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R43為未稠合或與苯或R43A稠合之雜芳基；R43A為環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R44為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R45為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個獨立選擇之 R46、OR46、SR46、S(0)R46、S02R46、 C(0)R46、C0(0)R46、0C(0)R46、0C(0)0R46、NH2、 NHR46 、 N(R46)2 、 NHC(0)R46 、 NR46C(0)R46 、 NHS(0)2R46 、 NR46S(0)2R46 、 NHC(0)0R46 、 NR46C(0)0R46 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR46 、 -11- 145932.doc 201031655 nhc(o)n(r46)2、nr46c(o)nhr46、nr46c(o)n(r46)2、 C(0)NH2、C(0)NHR46、C(0)N(R46)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R46 、 C(0)NHS02R46 、 C(0)NR46S02R46 、 S02NH2、S02NHR46、S02N(R46)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 ◦ CF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R46為烷基、烯基、炔基、R47、R48或R49 ; R47為未稠合或與苯、雜芳烴或R47A稠合之苯基；尺4^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R48為未稠合或與苯、雜芳烴或尺4以稠合之雜芳基；R48a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R49為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及D1 共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4 ' R4A、R6、R6C、R8、 R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、 r15A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r30A、r37B、r38、 R38A、R39、R39A、R4G及R4GA表示之環狀部分獨立未經取 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、S(0)R57、 S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、OC(0)R57、0C(0)0R57、 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 -12· 145932.doc 201031655 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)OR57 、 NR57C(0)OR57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 nhc(o)n(r57)2、nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3 ' OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基； R57為 R58、R59、R6G或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基；R59a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6C)為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；r6GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(〇)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 145932.doc -13· 201031655 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3 ' CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A_合之雜芳基；R64a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烧基、稀基或块基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 】45932.doc • 14- 201031655 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R6°、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)OR68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR68 、 C(0)NHS02R68 、 C(0)NR68S02R68、S02NH2、S02NHR68、S02N(R68)2、 C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基取代； R68為 R69、R7Q、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；116^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基；R7GA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 -15- 145932.doc 201031655 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稍合；117^為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、CC〇)R73、C0(0)R73、OC(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、NR73C(0)N(R73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代。 在式（I)之另一實施例中， A1 為 N或 C(A2); 145932.doc •16- 201031655 D、E及γ1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF^N〇2 ; 或 E:及Y與其連接之原子—起為苯㈣芳煙，且 A 'B1及D1為獨立選擇之jj; 或
Υΐ及Bl與其連接之原子—起為笨，且 A2、D1及Ε1為獨立選擇之η ; 或 、環烷烴、雜環烷 Α2及Β1與其連接之原子一起為雜芳烴 烴或雜環稀烴；且 C卜 Br、I 或 N〇2 ; D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之η ' F Z1 為 R26 ; Z2為 R30 ; Z1A及Z2A皆不存在； L1 為 R37 ; R26為伸苯基； R3()為伸雜環烷基； R37為 R37A ; R37A為伸烷基或伸烯基，其各白去^ t 令自未經取代或經R37B取 代； R37BA笨基； Z3 為 R38 或 R4G ; R38為苯基； 145932.doc -17· 201031655 r4()為環烯基；
其中由R26及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦即 若zlA及z2A不存在）或進一步未經取代或進一步經以下取代 (亦即若Z1A& Z2A存在）：一或多個r41、〇R4l、SR S(0)R41、S02R41 或 NHR41取代基. R41 為 R42 或 R45 ; R42為苯基，其未稠合或與雜芳烴稠合； R為烷基，其未經取代或經一個或兩個獨立選擇之R 取代； R46 為 R47 ; R47為苯基； 其中由E及Y1共同、¥1及妒共同、"及以共同、R30、 R3〇A、r37b、R38及{^()表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：〆或多 個獨立選擇之 R57、OR”、nr57c(〇)r57 或（〇); R57為 R58 或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62h或F、C1、玢或〗取代基取代； R62為 R66 ; R66為院基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、cn、8]*或1取代基取代。 在式（I)之另一實施例中， 145932.doc • 18- 201031655 A1 為 N或 C(A2);
立選擇之H、〇H、F A 、Bi、D1、E1 及 γΐ 為獨 Br、I、CN、CF3 或 N〇2 ; 或 芳烴，且 E1及Y丨與其連接之原子—起為笨或雜 A2、B1及D1為獨立選擇之η ; 或 Υ1及Bl與其連接之原子一起為笨，且 A2、D1及Ei為獨立選擇之η ; 或 Α2及Β1與其連接之原子一起為雜 烴或雜環烯烴；且 I、環烷烴、雜環烷
D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之H、F Z1 為 r26 ; 、Br、I 或 N02 ; Z2為 R30 ; 皆不存在； L1 為 R37 ; R26為伸苯基； R3()為伸雜環烷基； R37 為 r37a; r37A為伸烷基或伸烯基，A各 扁. 自未經取代士 t „ 代， 八或經R37B取 &78為苯基； Z3為 R38或 R40 ; 145932.doc 19· 201031655 R38為苯基； R4()為環烯基； 其中由R26及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦即 若Z1A&Z2A不存在）或進—步未經取代或進一步經以下取代 (亦即若Z1A&Z2A存在）：一或多個r41、〇〆！、sr41、 S(0)R41、S02R41 或NHR4〗取代基· R41 為 R42或 R45 ; R為苯基，其未稠合或與雜芳烴稠合； R為烷基，其未經取代或經一個或兩個獨立選擇之R 取代； R46 為 R47 ; R47為苯基； 其中由E1及Y1共同、γΐ及Βι共同、A2及βι共同、R30、 R3〇A、R37B、r38&r4G表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一威多 個獨立選擇之R57、OR57、NR57C(0)R57或（〇); R57 為 R58 或 R61 ; R58為苯基， R為烧基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62為 R66 ; R66為烷基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl ' Br或I取代基取代。 145932.doc •20- 201031655 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式IV，
(IV)， 其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 no2、ocf3、cf2cf3、ocf2cf3、nh2、c(o)nh2、 NR1C(0)R1 > NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、C(0)NHS02R1 、S02NH2 ' C(0)H 、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 145932.doc -21 · 201031655 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' ΝΗ0(Ο)ΝΗΚ! ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R] 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' 0(Ν)ΝΗΚ! ' (^(ivOlSKR1):、CNOH、CNOCH3、N3或NHSiCOR1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)OR1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 > NR1C(0)R, ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R, 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' CWISKR1：^、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2 > C(0)NH2 ' NR,C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' 145932.doc -22· 201031655 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR! ' (:⑺州㊉、、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCCOR1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、a、Br、I、CN、 cf3、c(o)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' ΝΗ€(0)ΝΗΚ! > NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' 、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺^為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；11^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；尺“為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 145932.doc -23- 201031655 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)OR7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 、OH、(O)、 C(0)OH、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、CM、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R6A&R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6e ; R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經Ο、C(O)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換； R7 為 R8、R9、R1()或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A_合之雜芳基；R9A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA稠合；R1GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 145932.doc •24- 201031655 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、〇C(0)OR12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)OR12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、NR12C(0)NHR12、NR12C(0)N(R12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；尺^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A稠合之雜芳基；R14a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；以^為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z3 為 R38、R39 或 R4(); R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；尺3^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或R39a稠合之雜芳基；R39a 25- 145932.doc 201031655 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； r4G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或r4GA稠合；r4<)AS環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及D1 共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、 R8A、R9、R9A、Rl〇、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、 RUA、R28、R28A、R29、R29A、R30、R30A、R37B ' R38、 R38A、R39、R39A、R4Q及R4GA表示之環狀部分獨立未經取 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、S(0)R57、 S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、0C(0)R57、OC(0)OR57、 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 NHC(0)N(R57)2、NR57C(0)NHR57 ' nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基； R57為 R58、R59、R6°或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A& -26- 145932.doc 201031655 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A_合之雜芳基；R59A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；R6GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 ® S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)OR62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 NHC(0)N(R62)2、NR62C(0)NHR62 ' nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 φ C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；116^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或尺64+稠合之雜芳基；R64A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc •27· 201031655 R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67 ' N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)OR67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 NHC(0)N(R67)2 ' nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3 ' 〇CF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、笨基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R60、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 -28 - 145932.doc 201031655 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R68 、 C(0)NHS02R68 、 C(0)NR68S02R68 ' S02NH2 ' SO2NHR68 ' so2n(r68)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、C卜 Br 或 I取代基取代； R68 為 R69、R7°、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；R69A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7Q為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基；R7GA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環稀基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烧基、稀基或快基’其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、CO(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)OR73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 •29- 145932.doc 201031655 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3 ' CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7Q及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式V，
(V)， 其中 145932.doc •30- 201031655 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NRIC(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHCCCONHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 CCCONHOR1、CCCONHSC^R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHS^R1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2 y B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 > (^(ISONCR1、、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCCOR1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 145932.doc •31 - 201031655 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' €(Ν)ΝΗΚΧ ' CWNCR1)：^、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R, ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R, 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' CKISOISKR1、、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、 cf3、c(o)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 > NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R, ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)OR, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1 、 C(0)NHS02R, ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' 145932.doc -32- 201031655 、CNOH、CNOCH3、N3或NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺^為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稍合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環稀烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A_合之雜芳基；R3A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；尺^為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2 ' C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、 NHS02R7 、 NHC(0)0R7 、 S02NH2 、 SO2NHR7 、 S02N(R7)2 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR7 、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2 、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 、OH 、(O)、 C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、（n、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 取代； R6A&R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6C ; 145932.doc -33- 201031655 R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個ch2部分未經置換或經〇、c(o)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換； R7為 R8、R9、Ri〇或 Rii ; R8為未稠合或與笨、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；R9A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或RieA稠合；R1()Ag環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、OC(0)OR12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 NHC(0)N(R12)2、NR12C(0)NHR】2、NR,2C(0)N(R,2)2 ' C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NHOR12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、CM、Br或I取代基取代； 145932.doc -34· 201031655 R12為 R13、R14、r1^rI6 ; R13為未稍合或與苯、雜芳烴或rI3A稠合之苯基；Ri3、 環燒烴、環埽煙、雜環烧烴或雜環稀烴；
14A R:為未稠合或與苯、雜芳煙或Rl、合之雜芳基；r 為，5垸丝、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
袠烷烃、％烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或Rl5A稠合；R15、環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
Rl6為燒基、烯基或炔基； Z 為 R38、r39 或 r40 · R38為未稠合或與苯、雜芳煙或r38a稠合之苯基；r38a為 環匕烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
t 39A R·39為未稍合或與苯、雜芳煙或r39a稠合之雜芳基；r 為環4烷、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R為環燒基、環嫦基、雜環烧基或雜環烯基，其各自 未稠合或與笨、雜芳烴或r4GA稠合；r嫩為環烧烴、環烤 烴、雜環烷烴或雜環稀烴； 其中由EiYl共同、YjBl共同、A2AB】共同、八2及〇1 共同、R1A、R2、R2A、r3、r3a、r4、r4a、R6、R6C、R8、 R8A、R9、r9a、R1。、ri〇A、Rl3、Rl3A、r14、r14a、Ri5、 R 、R 8、R28A、R29、r29a、r3〇、r3〇a、r37b、、 R38A、' V9、心、AC表示之環狀部分獨立未經取 代進步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R”、〇r57、从57、s(⑺Rf 145932.doc -35· ,57 201031655 S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、OC(0)R57、0C(0)0R57、 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 nhc(o)n(r57)2、nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基； R57為 R58、R59、R60 或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；尺58+為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59a·合之雜芳基；R59a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；R6GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烧基、稀基或块基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62 ' NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 -36· 145932.doc 201031655 NR62C(0)OR62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、NR62C(0)NHR62、NR62C(0)N(R62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NHOR62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3 ' OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R62 為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64a稠合之雜芳基；R64A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；尺65~為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、OC(0)OR67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)OR67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 145932.doc -37- 201031655 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R6Q、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、OC(0)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR68 、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68、so2nh2、so2nhr68、so2n(r68)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN ' N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3 ' OCF2CF3、F、CM、Br 或 I取代基取代； R68 為 R69、R7。、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；116^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
R7()為未稠合或與苯、雜芳烴或117(^稠合之雜芳基；R7GA 145932.doc • 38 · 201031655 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 ❹ NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)OR73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3 ' ❿ OCF2CF3、F、CM、Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7Q及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代。 145932.doc -39- 201031655 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式VI，
其中， A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(O)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NR,C(0)R1 ' NR1S(0)2R，' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 > NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、C(0)NHS02R1 、 S02NH2 、C(0)H 、 C(N)NH2 ' Γ(Ν)ΝΗΚ! ' C(N)N(R,)2 ' CNOH ' CNOCH3 ^ N3 或 NHS^R1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環炫> 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 145932.doc •40- 201031655 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)OR1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 > NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' CWISKR1》、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' ΝΗ0(Ο)ΝΗΚ* ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 > 0(Ν)ΝΗΚ! ' COTNiR1)]、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、〇CF2CF3、NH2、C(0)NH2 ^ NR,C(0)R1 ^ NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' 145932.doc -41 - 201031655 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' 、CNOH、CNOCH3、N3或 NHSCCOR1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、 cf3、c(o)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 > NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R】)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR, ' CWISKR1：^、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1 A為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或尺〜稠合之雜芳基；尺3+為 環烷烴、環浠烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； R5為炫基、稀基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 -42· 145932.doc 201031655 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)OR7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 ' OH 、（O)、 C(0)OH、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、CM、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6e ; R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經Ο、C(O)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02 或 NH 置換； R7為 R8、R9、Ri〇4Rii ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8A為環 烷烴、環稀烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；R9A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1QA稠合；R1()A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 145932.doc -43- 201031655 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、a、Br或I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；尺134為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或尺14〜稠合之雜芳基；R14a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z3 為 R38、R39 或 R40 ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R38A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或R39a稠合之雜芳基；R39a 145932.doc -44* 201031655 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； r4G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或r4()A稠合；r4()A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及D1 共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、 R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、 r15A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r30A、r37B.、r38、 ® R38A、R39、R39A、R4G及R4GA表示之環狀部分獨立未經取 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、S(0)R57、 S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、0C(0)R57、0C(0)0R57、 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)OR57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 _ nhc(o)n(r57)2、nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br 或 I取代基； R57為 R58、R59、R6Q或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；尺5^為 145932.doc -45- 201031655 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基；R59A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R60為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6()A稠合；R6()AS環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 SO2R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 O NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 ❹ OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、a、Br或I取代基取代； R62 為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；116^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A稠合之雜芳基；R64a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； • 46- 145932.doc 201031655 R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；尺6^為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)OR67 、 • NR67C(0)OR67 、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3 ' OCF3 ' OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； # R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R6G、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、OC(0)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 -47- 145932.doc 201031655 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R68 、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68、so2nh2、so2nhr68、so2n(r68)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、a、Br 或 I 取代基取代； R68為 R69、R7°、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；116^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7C)為未稠合或與苯、雜芳烴或尺7(^稠合之雜芳基；R7GA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7 2為烧基、稀基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、OC(0)OR73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)OR73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 145932.doc -48- 201031655 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NHOH、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基取代。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式VII，
其中， A1 為 N或 C(A2); 145932.doc -49- (VII)， 201031655 A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR^COyOR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1 、C(0)NHS02R1 、S02NH2 、C(0)H 、 C(N)NH2 ' C(N)NHR! ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHRJ ' CWNCR1：^、CNOH、CNOCH3、N3或NHS^R1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)OR1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2 ' C(0)NH2 ' NR,C(0)R1 ' 145932.doc -50· 201031655 NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(Ri)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' 、CNOH、CNOCH3、N3或NHSCC^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR,C(0)R1 > NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R' 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' COTNCR1、、CNOH、CNOCH3、N3或NHS^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為笨、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1及Y1為獨立選擇之Η、OH、F、C卜Br、I、CN、 cf3、c(〇)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(Ri)2 、 C(0)NH0H 、 C^NHOR1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C^ISKR1、、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; 145932.doc 201031655 R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺〜為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或尺^稍合之雜芳基；R3A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或r4a稠合；尺“為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 、OH 、(O)、 C(0)OH、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、OH、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R6A&R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6e ; 116€為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經Ο、C(O)、 145932.doc -52- 201031655 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或 NH置換； R7 為 R8、R9、R1G 或 Rn ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；R9A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA稠合；111(^為環烷烴、環烯 ® 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)OR12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR12 、 赢 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 ❿ C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；…^為 145932.doc •53- 201031655 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或合之雜芳基；rMA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或合；Rl5、環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
Rl6為烷基、烯基或炔基； Z3為 R38、； R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；r38A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稍合或與笨、雜芳煙或r39a稠合之雜芳基；r39A 為環烧烴、環烯煙、雜環院煙或雜環稀烴； R為環院基、環烤基、雜環院基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R40A稠合；R-為環烷烴、環烯
烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及γ,共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、 Α2及Ε 共同、R1A、R2、R2A、
R
8A
R9、R
9A
R3、R3A、R4、R4A、R6、R
6C
R10、ri〇a、r13、r13A
R
15A R28、R28A、
R 29
R
29A
R 30
R
R14 30A
R
14A
R 15
R
37B
R 38 R38A : R39、R39A、R40及R40A表示之環狀部分獨立未經 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代 一或多個獨立選擇之r57、〇r57、sr57、s(〇)r57、 SO2R ' C(0)R , CO(〇)R57 , 〇C(〇)R57 > 0C(0)0R57 ' NH2 NHR ' N(R57)2 . NHC(0)R57 ' NR57C(0)R57 ' 145932.doc •54· 201031655 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 NHC(0)N(R57)2 ' nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基； R57為 R58、R59、R6°或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基；R59a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6()A稠合；R6GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 145932.doc -55· 201031655 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02 ' CF3、CF2CF3 ' OCF3、 OCF2CF3、F、a、Br或I取代基取代； R62 為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；尺6^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64a稠合之雜芳基；R64A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、OC(0)R67、OC(0)OR67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)OR67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 NHC(0)N(R67)2、NR67C(0)NHR67、NR67C(0)N(R67)2 ' C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)OH、 145932.doc -56- 201031655 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3 ' OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R60、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR68 、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68、SO2NH2 ' S02NHR68、S02N(R68)2、 C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH ' CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R68為 R69、R7°、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；11694為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基；R7QA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 145932.doc -57- 201031655 未稠合或與笨、雜芳烴或r71A稠合；r71A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02 ' CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代。 另一實施例係關於具有式I之化合物，其為 4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基）哌嗪-1-基]-N-[(3-硝基苯基）磺 145932.doc -58 - 201031655 醯基]苯甲醯胺； N-[(2-漠苯基）續醯基]-4_(4][2·(4_氯苯基）環己-1·稀-1-基] 甲基}哌嗪-1-基）苯甲酿胺； Ν-[(3-溴苯基）續醯基]_4-(4·{[2-(4-氣苯基）環己-1-烯-1-基] 甲基}哌嗪-1-基）苯甲酿胺； Ν-[(4-溴苯基）磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基）環己-1-烯-i•基] 甲基}哌嗪-1-基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4·-氯-1,1’-聯苯-2-基）曱基]派唤-1-基}-]^-[(3 -硝基苯 參基）續酿基]苯甲酿胺； 4-{4-[(4'-氯·1，Γ-聯苯-2·基）甲基]娘唤-l-基 }-Ν·(苯基續醯 基）笨曱醯胺； 2-(苯甲氧基）-4-{4-[(4，-氣-1，1，-聯苯-2-基）甲基]哌嗪·s 基}->1-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’_氯-1，1，_聯苯_2_基）曱基]哌嗪·硝基苯 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙氧基）苯甲醯胺； ❹ 4_{4_[(4’·氯W-聯苯-2-基）甲基]娘嗪-1-基}·Ν_[(3_確基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 氯-ι’γ•聯笨_2_基）甲基]略唤小基卜2_苯氧基_ν· (苯基磺酿基）苯曱醯胺； Ν-[(4-邊笨基）石黃酿基]_4_{4_[(4，_氣·μ，聯苯_2_基）甲基]派 嗓-1 -基}苯曱醯胺； 4-[4-(1，1’-聯苯·4·基甲基）3異丙基哌嗪+基]_ν·(苯基磺 酿基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯-l，r•聯苯_2基）甲基]旅嗪」基}_ν·[(3_確基苯 145932.doc •59- 201031655 基）績酿基]-2 -(笨基硫基）苯曱酿胺， 2-(苯甲基胺基）-4-{4-[(4·-氣-1,1·-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}_N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 2-苯曱基-4-{4-[(4’-氯-1,1’-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-泳 [(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯-1,1’-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-[(4-硝基苯 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1，1'-聯苯-2-基）曱基]旅唤-1-基}·_Ν-[(4-經基本 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氣-1，1’-聯苯-2-基）甲基]°底°秦-1-基}-1^-[(3-硝基本 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基）曱基]旅σ秦-1-基}-N-[(4-氣苯 基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’ -氣聯苯-2-基）曱基]派0秦-1-基}-1^-[(3 -乱本 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氣-1，Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基亞磺醯基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1，1· -聯苯-2-基）甲基]旅嗓-1-基}·_Ν-[(4 -石肖基本 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣-Ι,Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(3-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氣-Ι,Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(4-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣-1,1·-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基-Ν- 145932.doc -60- 201031655 [(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氣-1,1' -聯苯-2-基）甲基]旅°秦-1 -基}-N-[(3 -石肖基苯 基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 氯-1，1'-聯苯-2-基）甲基]痕°秦-1-基}-N-[(4-氯-3-硝 基苯基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-[4-({f-氯-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1，1·-聯苯-2-基}曱基） 哌嗪-1-基]-2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基] 苯甲醯胺； ® 4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-Ι,Γ-聯苯-2-基}甲基） 哌嗪-1-基]-2-(lF-吲哚-4-基氧基）-#-(苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-稀-1-基]曱基}〇底°秦-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱 醢胺； 4-(4-{[2-(4-亂苯基）-4,4-二甲基壞己-l -稀-1-基]甲基}旅唤· ^ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(苯基磺醯基）苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-N-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯曱 醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基壤己-l -稀-1-基]曱基}旅°秦_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-{[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基}苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-乳苯基）-4,4-二甲基環己-1-稀-1-基]甲基}〇底°秦_ 1-基）-N-[(3-氯苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲醯 145932.doc -61 - 201031655 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-N-[(3-氟苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(2-萘基磺醯基）苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-2-(1 H-吲哚-5-基氧基）-N-(異喹啉-5-基磺醯基）苯曱 醯胺； N-[(4 -氯-3 -石肖基苯基）續酿基]-4-(4-{[2-(4-^苯基）-4，4 - ·— 曱基環己-1-烯-1-基]曱基}派嗪-1-基）-2-(1Η-吲唑-4-基氧 基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4·-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-N-[(2-氯》比啶-3-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪·1-*}-Ν-[(7-硝基-1Η-苯 并咪唑-5-基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-側氧基-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并噁嗪-6-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4·-氣聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(6-氣-1,1-二氧 離子基-2Η-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基）磺醢基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-义（{5-[乙基（三氟 乙醯基）胺基]-1-萘基}磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基}->7-[(5,5,8,8-四甲 基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）磺醯基]苯曱醯胺； 145932.doc -62- 201031655 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-N-[(2-側氧基-2H-咣烯-6-基）磺醯基]苯曱醯胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 另一實施例係關於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、 子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、 肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B 細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨趙 瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血 病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌的組合物， 該組合物包含賦形劑及治療有效量之式（I)化合物。 另一實施例係關於治療患者之膀胱癌、腦癌、乳癌、骨 髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食 道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T 細胞或B細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴 φ 球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌的 方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式。 另一實施例係關於治療患者之膀胱癌、腦癌、乳癌、骨 趙癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食 道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ 細胞或B細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴 球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌的 方法’該方法包含向患者投與治療有效量之式⑴化合物及 145932.doc •63· 201031655 /0療有效量之另一種治療劑或一種以上其他治療劑。 【實施方式】 本文中之代號部分由識別符（具有數字及/或字母上標之 大寫字母）表示且可特別具體化。 應理解維持所有部分及其組合之適當原子價，具有一個 以上原子之單價部分係自左至右繪製且經由其左端連接， 且一價部分亦自左至右繪製。 亦應理解本文中之代號部分之特定實施例可與具有相同 識別符之另一特定實施例相同或不同。 如本文中所用之術語「稀基」意謂含有2至1〇個碳且含 有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。術語「Cx-Cy 烷基」意謂含有至少一個碳_碳雙鍵、含有乂至丫個碳原子 之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2_C4烯基」意謂含有2_4個 故原子之稀基。烯基之代表性實例包括（但不限於）丁 _2,3_ 一烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3 -丁烯 基、4-戊烯基、5_己烯基、2_庚烯基、2_曱基庚烯基及 3-癸烯基。 術語「伸烯基」意謂自具有2至4個碳原子且含有至少一 個碳-碳雙鍵之直鍵或分支鏈烴衍生之二價基團。術語 「Cx-Cy伸烧基」意謂自含有至少一個碳_碳雙鍵且含有乂至 y個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈衍生之二價基團。伸稀基 之代表性實例包括（但不限於）-CH=CH-及-CH2CH=CH-。 如本文中所用之術语「院基」意謂含有1至10個竣原子 的直鏈或分支鏈、飽和烴鏈。術語「Cx-Cy烷基」意謂含 145932.doc •64· 201031655 有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈、飽和烴。舉例而言， 「C^-CiG烧基」意謂含有2至10個碳原子之直鏈或分支鏈、 飽和烴。烷基之實例包括（但不限於）曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲 基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正 癸基。 術語「伸烷基」意謂自具有1至1 〇個碳原子，例如1至4 個碳原子之直鏈或分支鏈 '飽和烴鏈衍生的二價基團。術 語「CX-Cy伸烧基」意謂自含有X至y個碳原子之直鏈或分 支鏈、飽和烴衍生之二價基團。舉例而言，「〇2_(：6伸烧 基」意謂含有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈、飽和烴。伸 烧基之實例包括（但不限於）-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。 如本文中所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子 且含有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基。術語 「cx-cy炔基」意謂含有乂至丫個碳原子之直鏈或分支鏈烴 基。快基之代表性實例包括（但不限於）乙炔基、i _丙炔 基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1_丁炔基。 如本文中所用之術語「伸炔基」意謂自含有2至1〇個碳 原子且含有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基衍生 之二價基團。 如本文中所用之術語「芳基」意謂苯基。 如本文中所用之術語「環狀部分」意謂苯、苯基、伸苯 145932.doc -65· 201031655 基、環烷烴、環烷基、伸環烷基、環烯烴、環烯基、伸環 烯基、環块煙、環快基、伸環炔基、雜芳煙、雜芳基、雜 環烧烴、雜環统基、雜環稀烴、雜環烯基、螺雜燒基、螺 雜烯基、螺環基及螺烷基。 如本文中所用之術語「伸環烷基」或「環烷基」或「環 烧烴」意謂單環或橋式烴環系统。單環環烧基為含有三至 八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵的碳環系統。單環系 統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 及環辛基。單環可含有—個或兩個伸炫基橋，各自由一 個、兩個或三個碳原子組成’各自連接㈣統之兩個不相 鄰碳原子。該等橋式環院基環系統之非㈣性實例包括雙 環[3.M]庚燒、雙環[⑴]庚院、雙環[2 2 2]辛院、雙環 [3.2.2]壬烷、雙環[3.3」]壬烷、雙環[421]壬烷、三環 [3.3丄03,7]壬烷（八氫·2,5_甲橋并環戊二烯或降金剛烷从 三環[3·3.1.13,7]癸烧（金剛燒）。單環及橋式環烧基可經由 環系統内所含有之任何可取代原子與母體分子部分連接。 如本文中所用之術語「伸環歸基」或「環稀基」或^ 烯烴」意謂單環或橋式烴環系統。單環輯基具有四個 五個、六個、七個或人個碳原子及零個雜原子。四員環^ 統具有-個雙鍵’五或六員環系統具有―個或兩個雙鍵 且七或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環, 基之代表性㈣包括（但不限於）環了稀基、環㈣基、驾 己稀基、環庚烯基及料料。單環料基環可含有一伯 或兩個伸烷基橋，“由一個、兩個或三個碳原子組成， 145932.doc -66 - 201031655 二連接環系統之兩個不相鄰碳原子。雙環環婦基之 十實例包括（但不限於）4,5,6,7_四氫_3aH_節、人氣蔡 1，6·二氫·并環戊ϋ環及雙環環缔基可經由環^ 所含有之任何可取代原子與母體分子部分連接。’、、· 如本文中所用之術語「環炔煙」或「環块基」 快基」意謂單環或橋式烴環系統。單環環块基具有八 八個以上碳原子、零個雜原子及一 夕1固翏鍵。早環環块 基J哀可含有一個或兩個伸烷基橋，各 、 甘目由—個、兩個或三 個碳原子組成，各自連接環系統之兩個不相鄰碳原子。： 環及橋式環炔基可經由環系統内所含有之任何可取 與母體分子部分連接。 μ 二本：中所用之術語「雜芳烴」或「雜芳基」或「伸雜 方基」意謂具有至少-個碳原子及_個或—個以上獨立選 擇之氮'氧或硫原子之五員或六員芸炊 貝次八貝芳族％。本發明之雜芳 烴經由環中之任何相鄰原子連接’其限制條件為維持適當 原子價。雜芳基之代表性實例包括（但不限於）咳喃基（包括 (但不限於）吱（2-基）' 咪唾基（包括（但不限於卵个坐卜 基)、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基 (例如終4_基、终2_基，-3_基),基、鳴唆 基…比唤基…比嗅基、料基、四吐基、售二。坐基、^坐 基、噻吩基（包括（但不限於）噻吩_2_基、噻吩基卜三唑 基及三°秦基。 如本文中所用之術語「雜環烧烴」或「雜環炫基」或 「伸雜環燒基」意謂含有至少一個獨立選自由〇、N&Sk 145932.doc -67- 201031655 成之群之雜原子及零個雙鍵的單環或橋式二 ^— '四、五、 六、七或八員環。單環及橋式雜環烷烴經由環内所含有之 任何可取代碳原子或任何可取代氮原子與母體分子部八連 接。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮原子可視 情況經四級化。雜環烷烴基團之代表性實例包括（但不限 於）嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、二氧戊環 基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、二噁烷基、四氫噻吩基、 四氫硫代哌喃基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、咪唑啶基、氮 雜環丁烷、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、寒 二硫戊環基、二噻烷基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、噁二 唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基、四氫噻吩基、噻二唑啶 基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、三噻烷基及三噻烷基。 如本文中所用之術語「雜環烯烴」或「雜環烯基」或 「伸雜環烯基」意謂含有至少一個獨立選自由〇、：^及s組 成之群之雜原子及一或多個雙鍵的單環或橋式三、四、 五/、、七或八員環。單環及橋式雜環烯烴經由環内所含 有之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子與母體分子部❹ 为連接。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮原子 可視情況經四級化。雜環烯烴基團之代表性實例包括（但 不限於）四氧氡吟基（tetrahydroox〇cinyl)、1,4,5,6-四氫建嗓 基、1，2,3,6-四氫吡啶基、二氫哌喃基、咪唑啉基、異噻 °坐琳基、°惡二唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、哌喃基、 °比°坐琳基、。比咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基及硫代哌喃 基0 145932.doc •68- 201031655 如本文中所用之術語「伸苯基」意謂藉由自苯基移除氫 原子形成之二價基團。 如本文中所用之術語「螺烷基」意謂兩個末端與同一碳 原子連接且例示為C2螺院基、c3螺烧基、c4螺烧基、c5螺 烷基、C6螺烷基、C7螺烷基、（：8螺烷基、c9螺烷基及其類 似基團之伸烧基。 如本文中所用之術語「螺雜烷基」意謂具有一個或兩個 CH2部分經獨立選擇之〇、C(o)、CNOH、CNOCH3、S、 S(O)、S〇2或NH置換及一個或兩個CH部分未經置換或經N 置換之螺烷基。 如本文中所用之術s吾「螺雜烯基」意謂具有一個或兩個 CH2咅[5 分、經獨立選擇之 〇、c(0)、CNOH、CNOCH3、S、 S(O)、S〇2或NH置換及一個或兩個CH部分未經置換或經N 置換的螺烯基且亦意謂具有一個或兩個CH2部分未經置換 或經獨立選擇之 〇、C(o)、CNOH、CNOCH3、s、s(0)、 S〇2或NH置換及一個或兩個CH部分經N置換之螺稀基。 如本文中所用之術語「螺環基」意謂同一碳原子上之兩 個取代基與其連接之碳原子一起形成環烧烴、雜環燒烴、 環烯烴或雜環烯烴環。 如本文中所用之術語「c2-c5螺烷基」意謂（：2螺烷基、 螺烷基、C：4螺烷基及c5螺烷基。 如本文中所用之術語「（32螺院基」意謂兩個末端置換同 一 CH2部分之氫原子的伸乙_丨，2_基。 如本文中所用之術語「〇3螺烷基」意謂兩個末端置換同 145932.doc -69- 201031655 一 CHZ部分之氫为早沾4 轧原于的伸丙_1，3_基。 士本文中所用之術語「^螺烧基」意謂兩個末端置換同 一 CH2部分之氫原子的伸丁―丨冷基。 文中所用之術语「cs螺烧基」意謂兩個末端置換同 CH2部分之氫原子的伸戊丨，^基。 如本文中所用之術語「&螺烧基」意謂兩個末端置換同 一 CH2部分之氫原子的伸己丨/基。 如本文中所用之術語「NH保護基」意謂三氯乙氧基羰 基、三溴乙氧基羰基' 笨曱氧基羰基、對硝基苯曱羰基、 鄰溴苯甲氧基羰基、氣乙醯基、二氣乙醯基、三氣乙醯 基、二氟乙醯基、笨乙醯基、曱醯基、乙醯基、苯曱醯 基、第三戊氧基羰基、第三丁氧基羰基、對甲氧基苯甲氧 基魏基、3,4-二曱氧基苯曱氧基羰基、4_(苯偶氮基）苯甲 氧基羰基、2-呋喃甲基-氧基羰基、二苯基曱氧基羰基、 二甲基丙氧基-魏基' 異丙氧基幾基、酞酿基、丁二醯 基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷氧基羰基、8-喹啉基 氧基羰基、苯曱基、二苯甲基、三苯曱基、2-硝基苯基硫 基、曱磺醯基、對曱苯磺醯基、N，N-二甲胺基亞曱基、苯 亞曱基、2-羥基苯亞曱基、2-羥基-5-氣苯亞曱基、2-羥 基-1-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、 2-乙氧基羰基亞環己基、2·乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯 基亞環己基、3,3-二曱基-5-氧基亞環己基、二苯基磷醯 基、二苯甲基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1，3-間二氧雜 環戊烯-4-基-曱基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基及三笨 145932.doc •70· 201031655 基矽烷基。 如本文中所用之術語「C(0)〇H保護基」意謂曱基、乙 基、正丙基、異丙基、M-二甲基丙基、正丁基、第三丁 基、苯基、萘基、笨甲基、二苯甲基、三苯曱基、對硝基 苯曱基、對曱氧基笨甲基、雙（對甲氧苯基）甲基、乙醯基 甲基、苯甲醯基甲基、對硝基苯甲醯基曱基、對溴苯甲醯 基曱基、對甲烷磺醯基苯曱醯基甲基、2_四氫哌喃基2·四 氫呋喃基、2,2,2-三氣-乙基、2·(三甲基矽烷基）乙基、乙 _ 醢氧基曱基、丙醯氧基曱基、特戊醯氧基曱基、鄰苯二醯 亞胺基甲基、丁二醯亞胺甲基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2_(三甲基 石夕烧基）乙氧基曱基、苯曱氧基甲基、曱基硫基曱基、2_甲 基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1_二甲基_2_丙稀基、3 -甲 基-3-丁浠基、稀丙基、三甲基石夕院基、三乙基碎烧基、三 異丙基石夕烧基、二乙基異丙基石夕烧基、第三丁基二曱基矽 φ 烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基曱基矽烷基及第三 丁基甲氧基苯基矽烷基。 如本文中所用之術語「OH或SH保護基」意謂苯甲氧基 羰基、4-硝基苯曱氧基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧 基苯甲氧基羰基、3，4-二甲氧基苯曱氧基羰基、甲氧基羰 基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1，1_二甲基丙氧基幾 基、異丙氧基幾基、異丁氧基幾基、二苯基甲氧基幾基、 2,2,2-二氣乙氧基数基、2,2,2-三溴乙氧基幾基、2-(三曱基 石夕烧基）乙氧基叛基、2-(笨基續醯基）乙氧基幾基、2_(三笨 145932.doc •71 · 201031655 膦基）乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、ι_金剛烷氧基羰 基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苯甲基硫基羰 基' 4_乙乳基-1-萘基氧基幾基、8-啥淋基氧基幾基、乙酿 基、甲醯基、氣乙醯基、二氣乙醯基、三氣乙醯基、三氟 乙醯基、曱氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯曱 醯基、曱基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷 基乙基、1，1-二曱基-2-丙烯基、3-曱基-3-丁烯基、烯丙 基、苯曱基（苯基甲基）、對甲氧基苯曱基、3,4-二甲氧基 苯甲基、二苯曱基、三苯曱基、四氫呋喃基、四氫哌喃 基、四氫硫代哌喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苯甲 氧基甲基、2-曱氧基乙氧基曱基、2,2,2-三氣-乙氧基曱 基、2-(三曱基矽烧基）乙氧基曱基、i_乙氧基乙基、甲烧 磺醯基、對曱苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烧基、 三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二曱基 石夕烧基、第三丁基二苯基妙烧基、二苯基甲基石夕烧基及第 三丁基甲氧基苯基矽烷基。 化合物 本發明之化合物中可存在幾何異構體。本發明之化合物 可含有E或Z構型之碳-碳雙鍵或碳·氮雙鍵，其中如由坎_ 殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)優先規則所確定，術語 「E」表示碳-碳或破-氣雙鍵之相對側上之高級取代基且 術語「Z」表示碳-碳或碳-氣雙鍵之同一側上之高級取代 基。本發明之化合物亦可以「E」及「Z」異構體之混合物 形式存在。環烷基或雜環烷基周圍之取代基經指定為順或 145932.doc •72· 201031655 反式構型。此外，本發明涵蓋在金剛烷環系統周圍安置取 代基所產生之各種異構體及其混合物。金剛烷環系統内之 單環周圍之兩個取代基經指定為Z或E相對構型。例如參見 C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760^E. L. Eliel^S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc。 本發明之化合物可含有R或S構型之不對稱取代之碳原 子，其中術語「R」及「S」如IUPAC 1974 Recommendations， 部分 E，Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10所定義。具有相等量之R及S構型之不對稱 取代之碳原子的化合物在彼等碳原子處為外消旋的。一種 構型超過另一構型的原子指定為較大量存在之構型，較佳 約85%-90%過量、更佳約95%-99%過量，且更佳大於約 99%過量。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對 立體異構體，及相對及絕對立體異構體之混合物。 含有NH、C(0)0H、OH或SH部分之本發明化合物可具 有前藥形成部分與其連接。前藥形成部分藉由代謝過程來 移除且活體内釋放具有游離羥基、胺基或羧酸之化合物。 前藥適用於調節化合物之藥物動力學性質，諸如溶解度及/ 或疏水性、胃腸道中之吸收、生物可用性、組織滲透及清 除速率。 同位素富集或標記之化合物 本發明之化合物可以同位素標記或富集形式存在，該形 145932.doc -73· 201031655 式含有一或多個原子之原 中女蔷疏馆L 篁次質量數不同於在自然界 达… 于質量或質量數。同位辛可 為放射性或非放射性同位 ’、 两职虱碳、磷、硫、氟、 氣及埃之原子之同位音4权。 心π彳立常包括（但不限於尸Η、3H、丨 14C、15N、18〇、32p、35 18 . 、F、 Cl及〗251。含有此等及/ 或”他原子之其他同位素之化合物在本發明之範嗨内。 3在另14實施例，’同位素標記化合物含有氣（2H)、氣 (3H)或14c同位素。可藉由一般熟習此項技術者所熟知之通 用方法製備本發明之同位素標記化合物。彳藉由進行本文 中揭示之實例及流程中揭示的程序，藉由用可易於獲得之 同位素標記試劑取代無標記之試劑來適宜地製備該等同位 素標記化合物。在一些情況下，可以同位素標記之試劑處 理化合物以將常態原子交換成其同位素，例如可藉由諸如 D2S〇4/D2〇之含氘酸之作用將氫交換成氘。除上述之外， 相關程序及中間物揭示於例如Lizondo，J等人，Drw尽Fwi, 21(11)，1116 (1996) ; Brickner, S J 等人，《/ Λ/ed C/;ew， 39(3)，673 (1996) ; Mallesham，B等人，le"，5(7)，963 (2003) ; PCT公開案 WO 1997010223、WO 2005099353、 WO 1995007271、WO 2006008754 ;美國專利第 7538189 號；第 7534814 號；第 753 1685 號；第 7528131 號；第 7521421號；第75 14068號；第7511013號；及美國專利申 請公開案第20090137457號；第20090131485號；第 20090131363號；第 20090118238號；第 20090111840號； 第 20090105338號；第 20090105307號；第 20090105147 145932.doc -74- 201031655 號；第 20090093422號；第 20090088416號；及第 20090082471 號中，該等方法以引用的方式併入本文中。 本發明之同位素標記化合物可在結合檢定中用作標準物 測定Bcl-2抑制劑之有效性。含有同位素之化合物已用於 醫藥研究中以藉由評估非同位素標記母體化合物之作用機 制及代謝途徑來研究化合物之活體内代謝命運（Blake等人 J.尸/mrw.心厂64, 3，367-391 (1975))。該等代謝研究在設 計安全、有效之治療藥物中至關重要，此歸因於將活體内 活性化合物投與患者或歸因於由母體化合物產生之代謝物 經證明為有毒性或致癌性（Foster等人，Advances in Drug Research 第 14 卷，第 2-36 頁，Academic press, London, 1985 ; Kato 等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995) ； Kushner 等人，Can. J. Physiol. P/zarwaco/·, 77，79-88 (1999)) ° 另外，含有非放射性同位素之藥物（諸如氘化藥物，稱 為「重藥物」）可用於治療與Bcl-2活性有關之疾病及病 狀。增加上述化合物中之同位素含量以致超出其自然含量 稱為富集。富集之含量實例包括約0.5、1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、 46 、 50 、 54 、 58 、 63 、 67 、 71 、 75 、 79 、 84 、 88 、 92 、 96 至約100莫耳％。已在包括齧齒動物及犬之哺乳動物中進 行重同位素置換至高達約15%之常態原子，且維持數天至 數週，且觀察到之反效應最少（Czajka D Μ及Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770 ; Thomson J F, Ann. 145932.doc -75- 201031655
New York Acad. Sci I960 84: 736 ; Czakja D Μ等人 Am. J. Physiol. 1961 201: 3 57)。已發現，使用氘在人類體液中 之急性置換至高達1 5%-23%時不會引起毒性（Blagojevic N 等人之「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof R, Solares G 及 Harling O 編 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis.第 125-134 頁；Diabetes Metab. 23: 251 (1997)) ° 藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學性質，諸如 pKa及脂質溶解性。若同位素取代會影響配位體-受體相互 作用涉及之區域，則此等作用及變化可影響藥物分子之藥 效學反應。雖然穩定同位素標記分子之一些物理性質不同 於未經標記分子之物理性質，但是化學及生物性質相同， 一個重要例外為：因為重同位素之質量增加，所以涉及重 同位素與另一原子之任何鍵結比輕同位素與彼原子之間之 相同鍵結強。因此，在代謝或酶促轉化位點處併入同位素 時，其相對於非同位素化合物，會使該等反應減慢，從而 潛在地改變藥物動力學概況或功效。 醯胺、酯及前藥 前藥為經設計以改善一些已判別之不當物理或生物性質 的活性藥物之衍生物。物理性質通常與溶解度（過高或不 足之脂質溶解度或水溶解度）或穩定性有關，而造成問題 之生物性質包括代謝過快或生物可用性不良，其本身可能 與物理化學性質有關。 前藥通常藉由以下方式製備：a)形成活性藥物之酯、半 145932.doc -76- 201031655 酯、碳酸酯、硝酸酯、醯胺、羥肟酸、胺基曱酸酯、亞 胺、曼尼希驗（Mannich base)、填酸醋（phosphate)、填酸 醋（phosphate ester)及稀胺，b)用偶氮、醣苷、肽及醚官能 基將藥物官能化，c)使用藥物之縮醛胺、半縮醛胺、聚合 物、鹽、複合物、磷醯胺、縮醛、半縮醛及縮酮形式。舉 例而言，參見Andrejus Korolkovas 之「Essentials of Medicinal Chemistry」，John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988)，第 97-118 頁，其以全文 引用的方式併入本文中。 可自含有羥基或羧基之式（I)基質，藉由熟習此項技術者 已知之通用方法製備酯。此等化合物之典型反應為將一個 雜原子用另一原子置換的取代作用，例如： 流程1 h3c 又 + Θ C1 醯基氣化物 OCH2CH3 醇鹽 H3c 又 OCH2CH3 + C1 Θ 酯
可自含有胺基或羧基之式（I)基質，以類似方式製備醯 胺。酯亦可與胺或氨反應以形成醯胺。 流程2
0-R' ®nh3
NH °®R,
H-O-R， 自式（I)化合物製得醯胺之另一方式為將羧酸及胺一起加 145932.doc -77- 201031655 熱0 流程3 R-iL〇H + HN(R-)2 R_i_N(RI)2 在以上流程2及3中，R及RI獨立地為式（1)基質、烷基或 氫。 式⑴化合物中之 A1、B1、D1、E1、Y1、l1、z1A、2；m Z1、Z2及Z3之適合基團係經獨立選擇。可組合本發明之所 述實施例。涵蓋該組合且該組合在本發明之範疇内。舉例 而言，涵蓋八1、βΐ、D1、Ει、γΐ、、ζ1Α、Ζ2Α、ζ1、之2 及Z3中任一者之實施例可與對於Αι、B1、、E1、γ1 L丨、ΖΆζ丨、加中之任何其他者定義之實施例 組合。 本發明之一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl_2蛋白 之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代謝 物或則藥之鹽，該等化合物具有式⑴ "
其中 A1 為 N或 C(A2); A2 > B1 D、E1及Y1為獨立選擇之Η、〇H ' ρ、C1 145932.doc -78- 201031655
Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3 ' OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)OR, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ^ Ci^NHR1 > C(N)N(R1)2 ^ CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、〇CF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 > NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 CCC^NHOR1 、 C(0)NHS02R1 ' SO2NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ^ CXISONCR1：^、CNOH、CNOCH3、N3或NHSCC^R1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1及E丨為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 > NHC(0)NHR1 ' 145932.doc -79- 201031655 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C^iSOl^R1、、CNOH、CNOCH3、N3或 NHSfCOR1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)〇R1A、N〇2、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 > NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C^NHOR1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' (XISOISKR1、、CNOH ' CNOCH3、N3或NHSCC^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、CH、Br、I、CN、 cf3、c(o)oh、c(o)nh2、c(o)or1a、no2、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 > NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2Ri ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 > NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R，' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' (：(Ν)Ν(Ι^)2、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 145932.doc -80 - 201031655 r1a為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；尺〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環烯烴； ® R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 、OH 、(O)、 C(0)OH、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、a、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6<:; R6e為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經Ο、C(O)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02 或 NH 置換； 145932.doc •81 · 201031655 R7 為 R8、R9、R10 或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；尺^為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或11〜稠合之雜芳基；尺〜為 環烷烴、環烯烴 '雜環烷烴或雜環烯烴； R10為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA稠合；R1GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、OC(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 NHC(0)N(R12)2、NR12C(0)NHR12、NR12C(0)N(R12)2 ' C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；以〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -82- 201031655 R14為未稠合或與苯、雜芳烴或稠合之雜芳基；rMA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或r15A稠合；11154為環烧烴、環稀 煙、雜環烧烴或雜環稀烴； R16為烧基、烯基或炔基； Z1 為 R26或 R27; Z2為 R28、R2%tR3〇 ;
Z1A及Z2A皆不存在或一起形成CH2、CH2CH24Z12A ; Z 為具有一個或兩個CH2部分經NH、n(ch3)、s、 S(O)或S02置換的c2_cd_烷基； L 為 R37、OR”、SR37、s(〇)r37、s〇2R37、c^r37、 C0(0)R37、〇C(0)R”、〇c(〇)〇r37、nhr37、c(〇)NH、 C(0)NR37 . C(0)NH0R37 . C(0)NHS02R37 . S〇2NH ' S02NHR37、c(N)NH、C(N)NHR37 ; 2 6 R為未稠合或與苯或雜芳烴或r26a稠合之伸苯基；仗26八 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R27為未稠合或與苯或雜芳烴或r27a稠合之伸雜芳基； R27A為環燒烴、環稀烴、雜環垸烴㈣環稀煙； R為未稠合或與苯、雜芳烴或r28a稠合之伸苯基；“Μ 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R29為未稠合或與苯或雜芳烴或rma稠合之伸雜芳基； R為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3°為伸環烧基、伸環烯基、伸雜環烧基或伸雜㈣ 145932.doc -83- 201031655 基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或r3GA稠合；r3()A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R37為一鍵或R37A ; R37A為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經 一個或兩個或三個獨立選擇之R37B、OR37B、SR37B、 s(o)r37B、so2r37B、c(o)r37B、co(o)r37B、oc(o)r37B、 oc(o)or37B、NH2、NHR37B、n(r37B)2、nhc(o)r37B、 NR37BC(0)R37B 、 nhs(o)2r37B 、 NR37BS(0)2R37B 、 NHC(0)0R37B 、 NR37BC(0)0R37B 、 NHC(0)NH2 、 nhc(o)nhr37B、nhc(o)n(r37B)2、NR37BC(0)NHR37B、 NR37BC(0)N(R37B)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR37B 、 C(0)N(R37B)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R37B 、 C(0)NHS02R37B 、 C(0)NR37BS02R37B 、 so2nh2 、 S02NHR37B、S02N(R37B)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、no2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、C卜Br或I取代基取代； R37B為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； Z3 為 R38、R39 或 R40 ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R38Ag 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或113〜稠合之雜芳基；R39a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -84· 201031655 r4()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或r4()A稠合；r4()a為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由R26及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦即 若Z1A及Z2A不存在）或進一步未經取代或進一步經以下取代 (亦即若Z1A及Z2A存在）：一或多個R41、OR41、SR41、 S(0)R41、S02R41、C(0)R41、C0(0)R41、0C(0)R41、 0C(0)0R41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(0)R41、 NR41C(0)R41 、 NHS(0)2R41 、 NR41S(0)2R41 、 NHC(0)0R41 、 NR41C(0)0R41 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR41 、NHC(0)N(R41)2 、NR41C(0)NHR41 、 NR41C(0)N(R41)2、C(0)NH2、C(0)NHR41、C(0)N(R41)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R41 、 C(0)NHS02R41 、 C(0)NR41S02R41、so2nh2、so2nhr41、so2n(r41)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、 CNOH、CN〇CH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基； R41 為 R42、R43、R44 或 R45 ; R42為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A稠合之苯基；R42A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R43為未稠合或與苯或““稠合之雜芳基；R43A為環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R44為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A為環烷烴、環烯 •85- 145932.doc 201031655 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4 5為烧基、稀基或快基’其各自未經取代或經一個或 兩個獨立選擇之 R46、OR46、SR46、S(0)R46、S02R46、 C(0)R46、C0(0)R46、0C(0)R46、OC(0)OR46、NH2、 NHR46 、N(R46)2 、NHC(0)R46 、NR46C(0)R46 、 NHS(0)2R46 、 NR46S(0)2R46 、 NHC(0)OR46 、 NR46C(0)0R46 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR46 、 nhc(o)n(r46)2、nr46c(o)nhr46、nr46c(o)n(r46)2、 C(0)NH2、C(0)NHR46、C(0)N(R46)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R46 、 C(0)NHS02R46 、 C(0)NR46S02R46 、 S02NH2、S02NHR46、S02N(R46)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R46為烷基、烯基、炔基、R47、R48或R49 ; R47為未稠合或與苯、雜芳烴或R47A稠合之苯基；尺4^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環稀烴； R48為未稠合或與苯、雜芳烴或R48A_合之雜芳基；R48A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R49為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及D1 共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、 -86- 145932.doc 201031655 R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、 R15A、R28、R28A、R29、R29A、R30、r3〇A、R37B、R38、 R38A、r39、R39A、r4G& R4GA表示之環狀部分獨立未經取 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、S(0)R57、 S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、0C(0)R57、0C(0)0R57、 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)OR57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 nhc(o)n(r57)2、nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基； R57為 R58、R59、R6()或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；115^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59a稠合之雜芳基；R59a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R60為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；R6GA為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -87 - 201031655 R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 NHC(0)N(R62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或尺6“稠合之雜芳基；R64a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、OC(0)R67、OC(0)OR67、 -88 - 145932.doc 201031655 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)OR67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3 ' CF2CF3、OCF3 ' OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R60、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68 ' NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2、NR68C(0)NHR68、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R68 、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68、so2nh2 ' S02NHR68 ' S02N(R68)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 -89- 145932.doc 201031655 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、C卜 Br或I取代基取代； R68 為 R69、R70、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；尺6〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7Q為未稠合或與苯、雜芳烴或以仏稠合之雜芳基；R7GA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；尺7以為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、NR73C(0)N(R73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、CM、Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 -90· 145932.doc 201031655 由R69、R7G及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、C卜 Br 或 I 取代基取代。 本發明之另一實施例係關於式（I)化合物，其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3 ' OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NRlC(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R,)2 、 C(0)NHOH ' C(0)NHOR1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ;
E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)OR1A、N02、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR, > NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR! > -91 - 145932.doc 201031655 CWISKR1):、CNOH、CNOCH3、N3或NHSCCOR1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1 、 C^CONHSC^R1、S02NH2、C(0)H、C(N)NH2、CWNHR1、 (:⑻戰1：^、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCCOR1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 γΐ 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3 ' OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 > NR1C(0)R1 ^ NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R, 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 > (:⑼零1、、CNOH、CNOCH3、N3或 NHS(0)R】； 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 145932.doc •92· 201031655 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、 CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3 ' NH2 ' C(0)NH2 ' NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R, ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 ' NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R, 、 C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' CC^NHR1 ' C^ISOISKR1)】、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1A為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；R3A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未 稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、 雜環烷烴或雜環浠烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩 個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 、OH、(O)、 C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、C卜 Br 145932.doc -93- 201031655 或i取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、N3、 CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R6A&R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為R6C ; R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌 啶-1-基，各自具有一個ch2部分未經置換或經〇、c(o)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S〇2或NH置換； R7 為 R8、R9、R1G 或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；尺^為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；R9A& 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA揭合；R1()A&環烧烴、環稀 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之Rn、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NHOH、 145932.doc -94- 201031655 C(0)NH0R12 、 C(0)NHS02R12 、 C(0)NR12S02R12 、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、〇CF3、 OCF2CF3、F、CM、Br或I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；以〜為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；
® R14為未稠合或與苯、雜芳烴或尺144稠合之雜芳基；R14A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；尺154為環烷烴、環稀 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z1 為 R26 或 R27 ; Z2為 R28、R29或 R3(); Z1A及Z2A皆不存在或一起形成CH2、CH2CH2或Z12A ; Z12A為具有一個或兩個CH2部分經NH、N(CH3)、S、 s(o)或so2置換之c2-c6伸烷基； L1 為 R37、OR37、SR37、S(0)R37、S02R37、C(0)R37、 C0(0)R37、0C(0)R37、0C(0)0R37、NHR37、C(0)NH、 C(0)NR37、C(0)NHOR37、C(0)NHS02R37、S02NH、 S02NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37 ;
R26為未稠合或與苯或雜芳烴或R26a稠合之伸苯基；R26A 145932.doc -95· 201031655 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R27為未稠合或與苯或雜芳烴或R27A稠合之伸雜芳基； 以〜為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R28為未稠合或與苯、雜芳烴或112^稠合之伸苯基；R28A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R29為未稠合或與苯或雜芳烴或R29A稠合之伸雜芳基； R29A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3G為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯 基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R3GA稠合；R3<)A為環 烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R37為一鍵或R37A ; R37A為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經 一個或兩個或三個獨立選擇之R37B、OR37B、SR37B、 s(o)r37B、so2r37B、c(o)r37B、co(o)r37B、oc(o)r37B、 oc(o)or37B、NH2、NHR37B、n(r37B)2、nhc(o)r37B、 nr37Bc(o)r37B 、 nhs(o)2r37B 、 nr37Bs(o)2r37B 、 NHC(0)OR37B 、 NR37BC(0)0R37B 、 NHC(0)NH2 、 nhc(o)nhr37B、nhc(o)n(r37B)2、nr37Bc(o)nhr37B、 NR37BC(0)N(R37B)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR37b 、 C(0)N(R37B)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR37B 、 C(0)NHS02R37B 、 C(0)NR37BS02R37B 、 so2nh2 、 S02NHR37B、S02N(R37B)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (〇) ' CN、N3、no2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 145932.doc •96- 201031655 F、C卜Br或I取代基取代； r37B為院基、稀基、块基、笨基、雜芳基、環烧基、環 缚基、雜環烷基或雜環烯基； Z3 為 R38、R、r40 ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R38a為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或r39a稠合之雜芳基；R39A 為％烷烴、環浠烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R<>為環院基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與笨、雜芳烴或R4GA稠合；R4GA為環烷烴、環稀 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由R26及R27表示之部分經一或多個OR41取代（亦即若 2及Z2A不存在）或進一步經一或多個OR41取代（亦即若z1A 及Z2A存在）； R41 為 R42 ; R42為與雜芳烴稠合之苯基； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及 共同、R1A、R2、r2A、r3、r3A、R4、R4A、r6、R6C、r8、 R8A、R9、R9A、R10、Rl〇A、R13、R13A、、R14A、Rl5、 R15A、R28、R28A、r29、r29A、R3〇、R3〇A、R37B、r38、 R38A、R39、R39A、汉4〇及R4QA表示之環狀部分獨立未經取 代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代： 一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、S(0)R57、 S〇2R57、c(〇)R”、c〇(〇)R57、〇C(〇)R57、0C(0)0R57、 145932.doc -97- 201031655 NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、NR57C(0)R57、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)OR57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 、 nhc(o)n(r57)2、nr57c(o)nhr57、nr57c(o)n(r57)2、 C(0)NH2、C(0)NHR57、C(0)N(R57)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 S02NH2、S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、 OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基； R57為 R58、R59、R60 或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58a稠合之苯基；R58AS 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基；R59a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6<)為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；尺6(^為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、CO(0)R62、OC(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 -98- 145932.doc 201031655 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62 、 C(0)NHS02R62 、 C(0)NR62S02R62 ' S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、〇CF3、 OCF2CF3、F、CM、Br或I取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63Ag 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64a稠合之雜芳基；R64A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 ' NHC(0)0R67 、 NR67C(0)OR67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、NR67C(0)NHR67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NHOR67 、 C(0)NHS02R67 、 C(0)NR67S02R67 、 -99· 145932.doc 201031655 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3 ' 〇CF3、 OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R58、R59、R60、R63、R64、R65及R67表示之環狀 部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 OC(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68、NR68C(0)R68、NHS(0)2R68、NR68S(0)2R68、 NHC(0)0R68 、 NR68C(0)OR68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2、C(0)NH2、C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R68 、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68、S02NH2 ' so2nhr68 > so2n(r68)2、 C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、 CNOH、CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、 CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I取代基取代； R68為 R69、R7°、R7丨或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；116从為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基；R7GA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -100- 201031655 R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)OR73 、 NR73C(0)OR73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、 C(0)NHS02R73 、 C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、 OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3 ' OCF3 ' OCF2CF3、F、cn、Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NHOH、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基取代。 在式（I)之另一實施例中， 145932.doc •101 - 201031655 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3 或 N02 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯或雜芳烴，且 A2、B1及D1為獨立選擇之H; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯，且 A2、D1及E1為獨立選擇之Η ; 或 Α2及Β1與其連接之原子一起為雜芳烴、環烷烴、雜環烷 烴或雜環烯烴；且 D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之Η、F、C卜Br、I或Ν02 ; Ζ1 為 R26 ; Ζ2為 R30 ; ζια及Ζ2Α皆不存在； L1 為 R37 ; R26為伸苯基； R3G為伸雜環烷基； R37為 R37A ; R37A為伸烷基或伸烯基，其各自未經取代或經r37Bs 代； 11370為苯基； Z3 為 R38 或 R4Q ; 145932.doc •102- 201031655 R38為苯基； R4()為環烯基； 其中由R及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦即 若Z a及z2A不存在）或進一步未經取代或進一步經以下取代 (亦即若Z及Z2A存在）：—或多個R41、〇r41、SR41、 S(0)R41、S02R41或NHR4i取代基； R41 為 R42 或 R45 ; ^ R為苯基，其未稠合或與雜芳烴稠合； R為烷基，其未經取代或經一個或兩個獨立選擇之R46 取代； R46為 R47; R47為苯基； 其中由E及Y1共同、γΐ及βι共同、八2及βι共同、r30、 r30A、r37B、只 38菸 〇40 生- K及R表不之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 φ 個獨立選擇之r57、OR57、nr57c(o)r57或（0); R57為 R58 或 R61 ; R58為苯基， R61為烧基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R )2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62為 R66; R66為烷基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl、Br或I取代基取代。 145932.doc •103· 201031655 在式（I)之一實施例中，A1為C(A2);且A2為Η。在式（I) 之另一實施例中，A1為N。 在式（I)之另一實施例中，A2、B1、D1、E1及Y1為獨立選 擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 N02。在式（I)之 另一實施例中，A2、B1、D1、E1及Y1為獨立選擇之Η、 OH、F、a、Br、CN、CF3或Ν〇2。在式（I)之另一實施例 中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且B^D'E1及Υ1為獨立選擇之 Η、OH、F、CM、Br、CN、CF3或N02。在式（I)之另一實施 例中，A1 為 C(A2);且 A2、B1、D1、Y1 及 E1為 Η。在式（I) 之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε〗為Η ;且Υ1 為Ν02。在式（I)之另一實施例中，Α丨為C(A2) ; A2、Β1、 D1及E1為Η ;且Y1為Br。在式⑴之另一實施例中，Αι為 C(A2) ; A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為F。在式⑴之另一實 施例中，Α1 為 C(A2) ; A2、Β1、D1 及 Ε1為 Η ;且 Υ1為 CN。 在式（I)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D〗及Ε1為 Η ;且Y1為CF3。在式（I)之另一實施例中，α丨為C(A2); A2、B1、D1及E1為H ;且Y1為Cl。在式⑴之另一實施例 中 ’ A1 為 C(A2) ; A2、D1 及 E1為 Η ; B1 為 C1 且 Y1 為 N〇2。在 式（I)之另一實施例中，A1為C(A2) ; Y1、A2、B1及E1為Η ; 且D為Br。在式（I)之另一實施例中，Αι為c(a2) ; γ1、 A、D1及E1為Η ;且B1為Br。在式（I)之另一實施例中，Αι 為C(A2) ; γ1、A2、D1及E1為Η ;且為n〇2。在式（I)之另 一實施例中’ A1為C(A2) ; Y1、A2、D1及E1為Η ;且B1為 〇Η。在式⑴之另一實施例中，Α1為C(A2) ; Υ1、A2、D1及 145932.doc -104- 201031655 E1 為 Η;且 。在式⑴之另一實施例中，Ε1及Υ1與其連 -起為雜芳烴；且A2、Bl及D、H。在式⑴之另 1 ? Y及3丨與其連接之原子一起為苯；且A2、D1
及£為獨立選擇之H。在式⑴之另-實施例中，Ει及γ、 錢接之原子—起為笨；且A2、Β丨及Di為Η。在式⑴之另 j幻中Α及Β1與其連接之原子一起為雜芳烴；且 D、Ει及Υι為獨立選擇之h、f、。丨、b…或觸2。在式 ⑴之另-實施例中，八2及_其連接之原子__起為環院 奴’且Dl、&及γ1為獨立選擇之Η、F、Cl、Br、ϊ或 恥2。在式（I)之另-實施例中，AW與其連接之原子一 起為雜環烷烴；且Di、£1及丫丨為獨立選擇之h、F、^、
Br I或N〇2。在式⑴之另一實施例中，，及^丨與其連接之 原子一起為雜環烯烴；且Di、Ε丨及γι為獨立選擇之h、f、 C卜 Br、I或 N02。 另一實施例係關於具有式！之化合物，其為 4-[4-(3,3-二苯基丙-2-稀基）旅嗪-丨·基]_Ν_[(3,基苯基）確 醯基]苯甲醯胺； Ν·[(2·溴苯基）磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氣苯基）環己_丨_烯基] 甲基}哌嗪-1-基）苯甲醯胺； Ν-[(3-溴苯基）磺醯基]·4-(4-{[2-(4-氯苯基）環己—^烯」·基] 甲基}哌嗪_1_基）苯甲醯胺； Ν_[(4-漠苯基）殘醯基]-ΜΜ[2-(4-氯苯基）環己小烯+基] 甲基}哌嗪-1-基）苯甲醯胺； 心{4-[(4，-氣-1，1'-聯苯-2-基）曱基]哌嗪·基卜Ν_[(3_硝基苯 145932.doc •105· 201031655 基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯-Ι,Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-N-(苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 2-(苯曱氧基）-4-{4-[(4’-氣-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基卜Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4|-氯-1，1'-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}->1-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙氧基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-N-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4_{4-[(4'-氯-1,1' -聯苯-2-基）甲基]派°秦- l-基}-2-苯乳基-N-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； N-[(4-溴苯基）磺醯基]-4-{4-[(4’-氣-1,1·-聯苯-2-基）甲基]哌 嗪-l-基}苯曱醯胺； 4-[4-(1,Γ-聯苯-4-基甲基）-3-異丙基哌嗪-1-基]-N-(苯基磺 醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基硫基）苯甲醯胺； 2-(苯甲基胺基）-4-{4-[(4'-亂-l，r_聯苯-2-基）甲基]旅11 秦-1-基}_N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 2-苯曱基-4-{4-[(4·-氯-Ι,Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪 [(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4^ -亂-1,1/ -聯苯-2-基）曱基]旅°秦-1 -基}-N-[(4-硝基本 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1，Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-N-[(4-羥基苯 145932.doc -106- 201031655 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯-Ι,Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-N-[(4-氟苯 基）磺醢基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4^ -風-1,1' -聯苯-2-基）甲基]派°秦- l- 基 }-N-[(3 -氣苯 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1,1’-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基亞磺醯基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基）曱基]派0秦-1-基}-石肖基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1,1’-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-义[(4-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 聯苯-2-基）甲基]派嗓-1-基}-2 -甲氧基-N_ [(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[W_乳-1，1'-聯苯-2-基）曱基]派°秦-1-基}·_Ν-[(3 -石肖基苯 基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-Ι,Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(4-氯-3-硝 基苯基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-[4-({4·-氯-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1，1’-聯苯-2-基}甲基） 哌嗪-1-基]-2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基] 苯甲醯胺； 145932.doc -107- 201031655 4-[4-({4’-氣-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1，1、聯苯-2-基}甲基） 旅嗓-1-基]-2-(1 »引咕-4 -基氧基）(本基靖酿基）苯甲酿 胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗓_ 卜基）_2-(1Η-吲哚_5_基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱 醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1·基]曱基}哌嘻_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(苯基磺醯基）苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣笨基）-4,4-二曱基環己-卜烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲 醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-{[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基}苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-稀-1-基]甲基}〇底》秦_ 1-基）-N-[(3-氯苯基）磺醯基]-2-(1Η·吲哚-5-基氧基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]曱基}〇底。秦_ 1-基）-Ν-[(3-氟苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-稀-1-基]曱基辰嗓_ 1-基）-2-(111-11 引°朵-5-基氧基）-N-(2-蔡基續醯基）笨甲醢胺； 4-(4-{[2-(4 -乳苯基）-4,4-二甲基環己-1-稀-1-基]甲基}α底嗪_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-Ν-(異喹啉-5-基磺醯基）苯甲 145932.doc -108- 201031655 醯胺； N-[(4-氣-3-硝基苯基）磺醯基]_4_(4_{[2_(4_氯苯基）_4,4_二 甲基環己-1-烯-1-基]甲基}旅嗪小基）_2_(111_〇弓丨唑_4_基氧 基）苯甲醯胺； 4-Η·[(4'-氯聯苯·2_基）甲基]派嗪-l-基 }-N-[(2-氣吼啶_3_ 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氣聯笨_2_基）曱基]哌嗪-1-基}_1^[(7-硝基-1H-苯 并咪唾-5-基）續醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯聯笨_2_基）曱基]哌嗪_1_基}_：^-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪·6_基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4·[(4’-氯聯笨_2-基）甲基]哌嗪-1-基卜N-[(6-氣_1，1_二氧 離子基-2H-1，2,4-苯并噻二嗪_7_基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪_1_基}_：^-({5-[乙基（三氟 乙醯基）胺基]-1-萘基}確醯基）笨曱醯胺； 4-{4-[(4'-氣聯苯_2-基）甲基]哌嗪_卜基}_;^_[(5,5,8,8_四曱 φ 基-5,6,7,8-四氫萘_2_基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1_基}_N-[(2_側氧基-2H-咣烯-6-基）磺醯基]苯曱醯胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bci_2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式（π) 145932.doc 201031655 Υ1
Β1 Ζ3 一 (Π)， 其中Α、Β 'Ν'ε'υ1及ζ3如針對式⑴所描述且R丨0丨為 Η或如針對R26上之取代基所描述。 在式（II)之一實施例中， Α1 為 Ν或 C(A2); A B D、Ε1及Υ1為獨立選擇之η、〇Η、F、Cl、 Br、I、CN、CF3 或 n〇2 ; 或 E及Y與其連接之原子一起為笨或雜芳煙，且 A 'B1及D1為獨立選擇之 或 Υ^Β1與錢接之原子一起為笨，且 A、D〗及Ε1為獨立選擇之η; 或 _ 肖其連接之原子—起為雜芳烴、環烧烴、雜環烧 烴或雜環婦烴；且
Br、I或N〇2 ;
D^E1及γ]為獨立選擇之Η、ρ、α 145932.doc -110· 201031655 Z3 為 R38 或 R40 ; R38為苯基； R4()為環烯基； 其中 R101 為 R41、〇R41、SR4!、s(〇)r41、s〇2r4、nhr41 取代基； R41 為 R42 或 R45; R為苯基，其未稠合或與雜芳烴稠合； R45為烷基，其未經取代或經一個或兩個獨立選擇之R46 ❹取代； R46為 R47 ; R47為苯基； 其中由E1及Y1共同、γΐ及Βι共同、a2及Βι共同、r30、 3 0 A 3 7 B tj38-t2_ τ~»40_ι. κ 、κ 、κ及尺表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 個獨立選擇之 R57、OR57、NR57C(0)R57 或（Ο); R57為 R58或 R61 ; φ R58為苯基， R61為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62為 R66 ; R66為烷基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、CM、Br或I取代基取代。 在式（II)之一實施例中，A1為C(A2);且A2為Η。在式（II) 145932.doc -111- 201031655 之另一實施例中，A1為N。 在式（II)之另一實施例中，A2、B1、D1、E1及Y1為獨立 選擇之 Η、OH、F、CU、Br、I、CN、CF3 或 N〇2。在式（II) 之另一實施例中’ A2、B1、D1、E1及Y1為獨立選擇之η、 OH、F、C卜Br、CN、CF3或Ν〇2。在式（π)之另一實施例 中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 NO〗。在式（π)之另一實 施例中，Α1為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及Ει為η。在式 (II)之另一實施例中，Αΐ 為 C(A2) ; A2、β1、Di&Ei為 Η ; 且Υ1為Ν〇2。在式（II)之另一實施例中，α1為c(A2) ; A2、 Β1、D1及E1為Η ;且Y1為Br。在式（II)之另一實施例中，Al 為C(A2) ; A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為F。在式（II)之另— 實施例中’ A為C(A ) ’ A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為 CN。在式（II)之另一實施例中，Αι為c(A2) ; a2、Bi、Di 及E1為Η ;且Y1為CF3。在式（II)之另一實施例中，v為 C(A2); A2、B1、D1及 Ε*為Η ;且 Y1 為 C1。在式（11)之另— 實施例中’ A1為C(A2) ; A2、D1及E1為Η ; B〗為C1，且γ1為 Ν02。在式（II)之另一實施例中，Αι為C(A2) ; γ1、α2、 及E為Η;且D1為Br。在式（II)之另一實施例中，α!為 C(A2) ’· Y〗、A2、Di 及E1為 Η ;且B、Br。在式（„)之另 _ 實施例中’ A1為C(A2) ; Y1、A2、D1及E丨為Η ;且B1為 Ν02。在式（II)之另一實施例中，Αι為c(a2) ; γ1、α2、乜] 及Ε為Η;且Β1為〇Η。在式（II)之另一實施例中，Α]為 C(A2) ; Yi、A2、Di 及 Ε、Η ;且8!為1?。在式（ιι)之另一實 145932.doc -112- 201031655 二:二…與其連接之原子-起為雜芳烴mi :在辆之另一實施例中〜與其連接之原 子:起為m2、DjEl為獨立選擇之h。在綱之另 一實施例與其連接之原子—起為苯；W、Bi 及D為Η。在式（„)之另—實施例中，a^bI與其連接之原 子一起為雜芳烴；XDl'El及Y1為獨立選擇之H、F、C卜 玢、I或NR。在式（„)之另一實施例中，A!及b ,與其連接 之原子i為龍烴；且！y、E、Yl為獨立選擇之h、f、 C卜Br、ϊ或N〇2。在式（II)之另一實施例中，八2及炉與其 連接之原子__起為雜環燒烴；且〜、⑴及丫,為獨立選擇之 Η、F、a、Br、I或N〇2。在式（11)之另一實施例中，八2及 B1與其連接之原子一起為雜環烯烴；AI)1、以及…為獨立
選擇之 Η、F、Cl、Br、I 或 N〇2。 另一實施例係關於具有式π之化合物，其為 2-(苯甲氧基）-4-{4-[(4，-氣-1,1，-聯苯·2_基）甲基]哌嗪 基}->1-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯_2_基）曱基]哌嗪小基卜ν-[(3·硝基笨 基）磺酿基]-2-(2-苯基乙氧基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣-1，1’_聯苯-2_基）甲基]哌嗪-硝基笨 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4 -氣-1，1 -聯苯_2-基）甲基]旅u秦-1-基}-2 -苯氧基 (苯基績酿基）苯甲酿胺； 4·{4·[(4 -氣- I，；!1-聯苯·2·基）甲基]略嘻-l-基}·Ν-[(3-硝基笨 基）磺醯基]-2-(苯基硫基）笨曱醯胺； 145932.doc •113· 201031655 2-(苯甲基胺基）-4-{4-[(4’-氯-Ι,Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}_Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 2-苯曱基- 4- {4-[(4L氯-1，!/ -聯苯-2-基）甲基]略°秦-1-基]'-Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣-Ι,Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}->1-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯-1,1’-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基亞磺醯基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’ -氯-1，1'-聯苯-2-基）甲基]旅D秦-1-基}-N-[(4-石肖基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1,1’ -聯苯-2-基）甲基]痕°秦-1-基}-N-[(3 -乱苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣-1，1’-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-N-[(4-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4|-氯-1,1'-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}-2-曱氧基-：^-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1,1' -聯苯-2-基）曱基]旅°秦-1-基}-]^-[(3-石肖基苯 基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯-1,1’-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基}->1-[(4-氯-3-硝 基苯基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 4-[4-({4’-氣-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1,1·-聯苯-2-基}曱基） 哌嗪-1-基]-2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基] 苯甲醯胺； 4-[4-({4'-氣-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1，Γ-聯苯-2-基}曱基） 145932.doc -114- 201031655 哌嗪-1-基]-2-(1//-吲哚-4-基氧基）-7V-(苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基ί哀己-1-稀-1-基]甲基}n底唤_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲 醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4 -氯苯基）-4,4-二曱基ί哀己-1-稀-1-基]甲基}略°秦_ 1-基）-Ν-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲 醯胺； 4-(4-{[2-(4 -氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-稀-1-基]曱基}D底°秦_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-{[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基}苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基ί哀己-1-稀-1-基]甲基}旅°秦_ 1-基）-Ν-[(3-氣苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4 -氯苯基）-4,4-二曱基環己-1-稀-1-基]甲基}旅°秦_ 1-基）-N-[(3-氟苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(2-萘基磺醯基）苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-稀-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(異喹啉-5-基磺醯基）苯甲 醯胺； 145932.doc -115- 201031655 N-[(4 -氯-3-硝基苯基）績酿基]-4-(4-{[2-(4 -乳苯基）-4,4 -二 甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲唑-4-基氧 基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪-l-基 }-N-[(2-氯。比啶-3-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4·-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基}->1-[(7-硝基-1Η-苯 并咪唑-5-基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-側氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噁嗪-6-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4f-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(6-氣-1,1-二氧 離子基-2Η-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-({5-[乙基（三氟 乙醯基）胺基]-1-萘基}磺醯基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-[(5,5,8,8-四曱 基-5,6,7,8 -四氮秦-2-基）石黃酸基]苯曱酿胺， 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(2-側氧基-2Η-咣烯-6-基）磺醯基]苯甲醯胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式（III) 145932.doc -116- 201031655 Υ1
Ζ3"1
(III)， 其中 Αΐ、βΐ、Di、Ε、Υ1 及 23如 在式（III)之一實施例中， 針對式（I)所描述。 A1 為 N或 C(A2); ^、^、^、以及^為獨立選擇之^ Br、I、CN、CF3 或 N02 ; 或
OH、F ' Cl '
或 E1 A2 及Y1與其連接之原子一起為苯或雜 、Β1及D1為獨立選擇之η ; 芳烴，且 Υ1及Β1與其連接之原子一起為笨，且 A2、D1及Ε1為獨立選擇之η ; Α及Β1與其連接之原子—起為”煙 烴或雜環烯烴；且 、環烷烴、 雜環烷 D 'E1及Y1為獨立選擇之h、f Z3 為 R38 或 R40 ;
Cl、Br
I或NO 145932.doc -117· 201031655 R38為苯基； R4()為環烯基； 其中由E及Y1共同、γΐ及B1共同、A2及Bl共同、r3〇、 r30a、r37b、r38及r4g表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 個獨立選擇之 R57、OR57、NR57c(〇)R57 或（〇); R57為 R58 或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 ❹ 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62 為 R66 ; R66為烷基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl、Br或I取代基取代。 在式（III)之一實施例令，A1為C(A2);且A2為Η。在式 (III)之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（III)之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立 ® 選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 Ν02。在式 (III)之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之 Η、OH、F、cn、Br、CN、CF3 或 N〇2。在式（III)之另一實 施例中，A1為C(A2) ; A2為Η ;且B1、D1、E1及Y1為獨立選 擇之 Η、OH、F、CM、Br、CN、CF3 或 Ν02。在式（ΠΙ)之另 一實施例中，Α1為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及ε1為Η。在 式（III)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為 145932.doc -118· 201031655 Η ;且Y1為N02。在式（III)之另一實施例中，A1為C(A2); A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為Br »在式（ΙΠ)之另一實施例 中，A1為 C(A2) ; A2、B1、D1 及 E1為 Η ;且 Y1為 F。在式 (III)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為Η ; 且Υ1為CN。在式（III)之另一實施例中，Α丨為c(A2) ; A2、 Β1、D1及E1為Η ;且Y1為CF3。在式（III)之另一實施例中， A1 為 C(A2) ; Α2、Β!、D1 及 E1為 Η ;且 Y1 為 C1。在式（III)之 另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、D1及Ε1為Η ; Β1為C1且Υ1 為Ν〇2。在式（III)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; Υ1、Α2、 B及E為H，且D1為Br。在式（III)之另一實施例中，A〗為 C(A2) ; γΐ、A2、D1 及 E1 為 Η ;且 B1 為 Br。在式（III)之另一 實施例中，A1為C(A2) ; Y1、A2、D1及E1為Η ;且B1為 Ν〇2。在式（III)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; Υ1、A2、D1 及E1為Η ;且B1為OH。在式（III)之另一實施例中，Αι為 C(A2) ; Y1、A2、D1及E1為Η ;且B丨為F。在式（ΠΙ)之另一 φ 實施例中’ Ε1及Υ1與其連接之原子一起為雜芳烴；且Α2、 Β及D1為Η。在式（ΙΠ)之另一實施例中，γΐ及βι與其連接 之原子一起為苯；且A2、D1及E1為獨立選擇之在式 (III)之另一實施例中’ Ει及γι與其連接之原子一起為苯； 且A2、Β1及D1為Η。在式（III)之另一實施例中，α2及Βι與 其連接之原子一起為雜芳烴；且D1、E1及Y1為獨立選擇之 η、f、cn、Br、I或N〇2。在式（111)之另一實施例中，八2及 B1與其連接之原子一起為環烷烴；且Di、Ει及…為獨立選 擇之Η、F、cn、Br、wN〇2。在式（ΙΠ)之另一實施例中， 145932.doc •119- 201031655 A及B與其連接之原子一起為雜環燒烴；且d1、以及^^為 獨立選擇之111'(：卜81'、1或1^02。在式（111)之另一實施 例中，A及6與其連接之原子一起為雜環烯烴；且d1、E1 及Y1為獨立選擇之H、F、Cl、Br、^N〇2。 另一實施例係關於具有式ΠΙ之化合物，其為 4 {4-[(4 -氣-ΐ，ι’_聯苯_2•基）甲基]哌嗪小基卜ν_[(3_硝基苯 基）續酿基]-2-笨氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣-l，l’_聯苯_2_基）甲基]哌嗪-卜基卜2_苯氧基·ν_ (苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4 {4-[(4 -氯-ΐ，ι’_聯苯_2_基）甲基]哌嗪q —基卜Ν_[(4硝基苯 基）續酿基]-2-笨氧基苯曱醯胺； 4 Η-[(4 -氣- ij’-聯苯_2_基）曱基]哌嗪」·基卜Ν_[(3·氟苯 基）績醯基]-2-笨氧基苯甲醯胺； 4 {4-[(4’_氣-ij’-聯苯_2_基）甲基]哌嗪-卜基卜Ν [㈠氟苯 基）績醯基]-2·苯氧基苯甲醯胺； 4 {4-[(4 _氣聯苯_2_基）曱基]哌嗪基卜Ν-[(4·氣_3-硝 基苯基）磺醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bc1_2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式（IV) 145932.doc 201031655
Z3 一
N- (IV) ❹ 其中 A1、B1、D1、E1、γ、73ι μ 及Z如針對式⑴所描述。 在式（IV)之一實施例中， A1 為 N或 C(A2); A2、βΐ、及 γ1真想— 為獨立選擇之H、OH、F、Cl、
Br、I、CN、CF3 或 N〇2 ; 或 hYi與其連接之原子—起為苯或雜芳煙，且 A、B及D為獨立選擇之η; ❹ 或 γ及B與其連接之原子—起為笨，且 A、D及E為獨立選擇之η; 或 W1與其連接之原子-起為雜芳煙、 烴或雜環烯烴；且 1)1、Ε1及γ1為獨立選擇之Η、F、C1、 環烷烴、雜環烧 為 R38 或 R40 ; R38為苯基；
Br、I 或 N〇2 ; 145932.doc 121· 201031655 r4()為環烯基； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、R30、 R3GA、R37B、R38及R40表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 個獨立選擇之 R57、OR57、NR57C(0)R57 或（〇); R57為 R58或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62 為 R66 ; R為烧基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl、Br或I取代基取代。 在式（IV)之一實施例中，A丨為C(A2);且A2為Η。在式 (IV)之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（IV)之另一實施例中，a2、Β丨、D1、Ε1及Υ1為獨立 選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 Ν02。在式（IV) 之另一實施例中，A2、Β1、D1、E1及Y1為獨立選擇之η、 〇Η、F、a、Br、CN、CF3 或 Ν02。在式（IV)之另一實施例 中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且Β1、D1、Ε丨及Υ!為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 Ν02。在式（iV)之另一實 施例中’ Α〗為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及Ε1為Η。在式 (IV)之另一實施例中，Αι為C(A2) ; α2、β1、D1及Ε1為Η ; 且Υ1為Ν02。在式（IV)之另一實施例中，α1為C(A2) ; A2、 145932.doc *122- 201031655 B1、D1及E1為Η ;且γ丨為Br »在式（IV)之另一實施例中， Α1為 C(A2) ; A2、Β1、D1 及 為 Η ;且 Υ1為 F。在式（IV)之 另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為Η ;且Υ1為 CN。在式（IV)之另一實施例中，Αι為C(A2) ; Α2、β1、D1 及Ε1為Η ;且Υ1為eh。在式（IV)之另一實施例中，八丨為 C(A2) ; A2、Β1 ' D1 及 Ε1為Η ;且 Υ1 為 C1。在式（IV)之另一 實施例中，Α1為C(A2) ; A2、D1及Ε1為Η ; Β〗為C1且Υ1為 Ν〇2。在式（IV)之另一實施例中，A1為C(A2) ; Υι、Α2、β1 及Ε1為Η ;且D1為Br。在式（IV)之另一實施例中，Αι為 C(A2) ; Υ1、A2、1)1及£1為11 ;且妒為玢。在式（ιν)之另一 實施例中，A〗為C(A2); γ1、a2、d^eUh;且…為 N〇2。在式（IV)之另一實施例中，A1為C(A2) ; γ1、y 及E1為Η ;且B丨為〇H。在式（IV)之另一實施例中，八丨為 C(A2) ; Y1、A2、D]及E、H ;且以為卜在式㈣之另— 實施例中，以，其連接之原子—起為雜芳烴；且八2、 B1及D1為H。在式（IV)之另—實施例中，…及⑷與其連接 之原子一起為苯；且A2、以及以為獨立選擇之H =在式 (IV)之另-實施例中，Ει及γ1#其連接之原子—起為笨"； 且A2、Β!及Di為η。在切ν)之另—實施例中，八2及以與 其連接之原子—起為雜芳烴；且D〗、Ε\γΙ為獨立選擇^ ^、⑴心咖〜在式㈣之另—實施例中， Β與其連接之原子-起為環❹；且⑴、以 :…^丨或-”在式陳另-實二選
及B與其連接之原子一起為雜環烷烴；且D U及為 145932.doc -123- 201031655 獨立選擇之Η、F、C卜Br、I或N02。在式（IV)之另一實施 例中，A及B1與其連接之原子一起為雜環稀煙；且jy、e1 及Y1為獨立選擇之H、F、C卜Br、I或N〇2。 另一實施例係關於具有式IV之化合物，其為 4_[4-({4’-氣_3_[2_(二曱胺基）乙氧基卜匕广聯苯_2_基}曱基） 哌嗪基]_2-(1H-吲哚-4-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基] 苯甲醯胺； [4 (H -氣_3-[2-(二甲胺基）乙氧基聯苯_2_基}曱基） 哌嗪-1-基；-吲哚_4_基氧基）_沁（苯基磺醯基）苯甲醯參 胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl_2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 $物或Μ藥之鹽’該等化合物具有式（V)
(V)， 中 Β、D1、Ε1、Υ1及ζ3如針對式⑴所描述。 145932.doc -124- 201031655 在式（v)之一實施例中， A 為 N或 C(A2); A ' B % j)1 x gi „
Br T rxT 4獨立選擇之H、OH、F、C卜
Br' 1 ' CN' cf3^n〇2 ; 或 E及Y1與其連接之原子〜^、 或 2小”〜起為笨或雜芳烴，且 A、B及為獨立選擇之h; Y1及B1與其連接之原子一 起為本’且 A 'D1及E1為獨立選擇之η. 或 A2及B1與其連接之原子— 烴或雜輯烴；且 起為雜芳煙、環烧烴、雜環院 D1、E1及Y1為獨立選擇 Z3 為 R38 或 R40; 次 2 R38為苯基； R4<)為環烯基； 其中由E1及Y1共同、γ1 3〇Α 及Β共同、Α2及Β1此同、R30
R3〇A、R37B、r38 及 r4〇 次 K 不之環狀部分獨立未經取代、進 二步未經取代、經以下取代或進-步經以下取代一多 個獨立選擇之R”、⑽' R57為 R58或 R61; 飞(〇)， R58為苯基 R61為烷基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立 選 145932.doc •125- 201031655 擇之N(R62)2或ρ、ci、Br或I取代基取代； R62 為 R66 ; R66為貌基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl ' Br或I取代基取代。 在式（V)之一實施例中，A1為C(A2);且A2為Η。在式（V) 之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（V)之另一實施例中，a2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立 選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 Ν02。在式（V) 之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之Η、 OH、F、a、Br、CN、CF3或Ν02。在式（V)之另—實施例 中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之 Η、OH ' F、C卜 Br、CN、CF3 或 Ν02。在式（V)之另一實 施例中，Α1為C(A2);且A2、Β〗、D1、Υ1及Ει為η。在式 (V)之另一實施例中’ Αι為C(a2) ; A2、Β1、D1及Ε1為Η ; 且Υ1為NO]。在式（V)之另一實施例中，a^c(a2) ; α2、 Β、D及五]為Η ;且γ1為Br。在式（V)之另一實施例中，Αι 為C(A2) ; A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為F。在式（v)之另— 實施例中’ A1為C(A2) ; A2、、D丨及El為η ;且γ1為 CN。在式（V)之另一實施例中’ Αι為C(A2);八2、βι、Di及 E1為Η ;且Y1為eh。在式（v)之另一實施例中，a丨為 C(A2) ; A2、B1、D1及E1為Η ;且γΐ為C1。在式（v)之另〜 實施例中，Ai為C(A2); A2、D丨及E〗為η; β]為c卜且 N〇2。在式（V)之另一實施例中，A1為C(A2) ; γΐ、A2、B: 145932.doc -126- 201031655 及E〗為Η;且“為份。在式（v)之另一實施例中， C(A2) ; Yi、A2、DjE、H ;且妒為玢。在式之另一 實施例中，Αι為C(a2) ; Y1、A2、D丨及E、H ;且妒為 N〇2。在式（V)之另一實施例中，A丨為C(A2) ; γ1、A2、^ 及為Η;且B丨為〇H。在式（V)之另一實施例中，A丨為 (A)，Y、A、D及E丨為H;且B1為F。在式（v)之另一: 施例中，以及^與其連接之原子一起為雜芳烴；且a2、bi ❹及D為Η。在式（V)之另一實施例中，γ1&β1與其連接之原 子一起為苯；且A2、D1及Ε1為獨立選擇之Ηβ在式（ν)之另 一實施例中，Ε〗及γι與其連接之原子一起為笨；且α2、βι 及D1為Η。在式（V)之另一實施例中，八2及“與其連接之原 子一起為雜芳烴；且Di、Ει及γι為獨立選擇之Η、f、Ο'、、
Br、I或N〇2。在式（v)之另一實施例中，a2及以與其連接 之原子一起為環烷烴；且以、£1及"為獨立選擇之h、f、 Cl Br、I或N〇2。在式（V)之另一實施例中，八2及¥與其 參連接之原子一起為雜環烷烴；且D1、E1及Υι為獨立選擇之 F、α、ΒΓ、1或Ν〇2。在式（V)之另一實施例中，Α2及 Β與其連接之原子—起為雜環稀烴；且Dl、Εΐ&γ1為獨立 選擇之 Η、F、cn、Br、I 或 Ν〇2。 另一實施例係關於具有式V之化合物，其為 4-(4-{[2-(4-氣笨基）·4,4_二甲基環己小稀」基]甲基卜辰唤· 1-基）-2-(1Η-吲哚_5_基氧基）_；^[(3_硝基苯基）磺醯基]笨曱 酿胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）_4,4_二甲基環己小稀」·基]甲基}派嘻- 145932.doc -127· 201031655 1-基）-2-(lH-吲哚-5-基氧基）-N-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲 醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯笨基）_4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-2-(lH-°引β朵-5_基氧基）-N-{[3_(三氟甲基）笨基]續醯 基}苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氣笨基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）笨甲醯 〇 胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）_4,4-二甲基環己-1·烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氟笨基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯甲醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）_4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基）-2-(1Η-吲哚_5_基氧基）-Ν·(2-萘基磺醯基）苯甲醯胺； 4_(4-{[2-(4-氣苯基）_4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- Ϊ·基）-2-(1Η-吲哚_5·基氧基）-Ν-(異喹啉-5-基磺醯基）苯曱 ® 酿胺； 及其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。 本發明之另一實施例係關於適用作抗細胞凋亡^6_2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式(VI) 145932.doc -128· 201031655
Nz3」
(VI)， 其中八1、以、〇1、“、丫1及汐如針 在式（VI)之一實施例中， ’式⑴所描述。 A1 為 N或 C(A2); A 、B 、D1、E1 及 Y1 & 想 * 久1馮獨立選擇之H Br、I、CN、CF3 或 N〇2 ; 或 OH、 、（：1、
E及Y1與其連接之原子一起為苯或雜芳烴，且 A2、Β1及D1為獨立選擇之Η ; 或 Υ及Β1與其連接之原子一起為苯，且 A2、D1及Ε1為獨立選擇之η ; Α及Β與其連接之原子一起為雜芳烴、環烷烴、 烴或雜環烯烴；且 D、E及Y為獨立選擇之h、f、c卜Br、i或NO Z3 為 R38 或 R4°; r38為苯基； 雜環烷 J45932.doc 129- 201031655 r4()為環烯基； 其中由E1及Y1共同、γ1及Βι共同、a2及Βι共同、r3〇、 R 、R37B、R38及r4G表示之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 個獨立選擇之R57、OR57、NR57C(0)R57或（〇); R57為 R58 或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62 為 R66 ; R 6為烧基，且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、Cl、Br或I取代基取代。 在式（VI)之一實施例中，A1為C(A2);且A2為Η。在式 (VI)之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（VI)之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立 選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 Ν02。在式（VI) 之另一實施例中’ A2、Β1、D1、E1及Y1為獨立選擇之η、 OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 Ν〇2。在式（VI)之另一實施例 中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且Β〗、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 Ν〇2。在式（VI)之另一實 施例中，Α1為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及Ει為η。在式 (VI)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為Η ; 且Υ丨為Ν02。在式（VI)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; a2、 145932.doc • 130· 201031655 B1、D1及E1為Η ;且Y1為Br。在式（VI)之另一實施例中， A1為 C(A2) ; A2、B1、D1 及 E1為 Η ;且 Y1為 F。在式（VI)之 另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為Η ;且Υ1為 CN。在式（VI)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1 及E1為Η ;且Y1為CF3。在式（VI)之另 _______ _____v
C(A2) ; A2、B1、D1 及 E1為 Η ;且 Y1 為 Cl。在式（VI)之另一 實施例中，A1為C(A2) ; A2、D1及E1為Η ; B1為C1 ;且Y1為 Ν〇2。在式（VI)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; Υ1、A2、Β1 及E為Η ’且D1為Br。在式（VI)之另一實施例中，α1為 C(A2) ; Y1、A2、D1 及 E1 為 Η ;且 B1為 Br。在式（VI)之另一 實施例中，A1為C(A2) ; Y1、A2、D1及E1為Η ;且B丨為 Ν〇2。在式（VI)之另一實施例中，Αι為c(a2) ; γι，α2、β1 及Ε1為Η ;且Β1為ΟΗ。在式（νι)之另一實施例中，八丨為 C(A2) ; Υ1、A2、D1 及 Ε1為 Η ;且 Β1為 F。在式（VI)之另一 實施例中·’ E1及Y1與其連接之原子一起為雜芳烴；且a2、 及D1為H。在式（VI)之另一實施例中，¥1及以與其連接 之原子一起為苯，且A2、以及“為獨立選擇之H。在式 =1)之另一實施例中，與其連接之原子一起為苯且 A2、B^D、H。在式（VI)之另一實施例中，A2及Βι與其 連接之原子·'起為雜芳烴及Y1為獨立選擇之 H、F、C1、ΒΓ、以而2。在式（VI)之另一實施例中，八2及 B1與其連接之原子__起為環烧烴；且β1、Ε>γΐ為獨 =H、F、C1、〜、以觸2。在式㈤之另—實施例中，、 B與其連接之原子一起為雜環烷烴；且D〗、Ει及矿為 145932.doc • 131 · 201031655 獨立選擇之Η、卜⑴^咖心在式⑽之另一實施 例中’ Α及Βι與其連接之原子__起為雜環烯烴；且^、^ 及Y1為獨立選擇之H、F、a、Br、utN〇2。 月之另實細*例係關於適用作抗細胞凋亡8(^_2蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式（νπ)
(VII)，
其中 A]、βΐ、Dl、Ε1、Υ1 » 73 L 丫及2如針對式（I)所描述。 在式（VII)之一實施例中， A1 為 N或 C(A2); A2、、Di、E1 及 V1 盔 丄 反Υ為獨立選擇之Η、〇Η、F、Cl、
Br、I、CN、CF3 或 N〇2 ; 或 E及Y與其連接之原子—起為苯或雜芳烴，且 A、B及D為獨立選擇之η. Υ〗及&與其連接之原子—起為苯，且 145932.doc -132- 201031655 A、D及E1為獨立選擇之η. 或 Α2及W與其連接之原子— ^ 烴或雜環烯烴；且 .雜芳烴、環烧烴、雜環烧 D1、E1及Y1為獨立選擇之H、 Z3為 R38或 R40 ; 、Br、I或 N〇2 ; R38為苯基； R4()為環烯基；
其中由E1及Y1共 ,〇A , 共同、A2及B1共同、、
R30A、r37B、 38 4〇 六 N K 不之環狀部分獨立未經取代、進 一步未經取代、經以下取代戎 厂π代或進一步經以下取代〖一或 個獨立選擇之R”、〇r57、Nr57c(〇)r57或⑴” R57為 R58或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或F、Cl、Br或I取代基取代； R62為 R66 ; R66為烷基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、C卜Br或I取代基取代。 在式（VII)之一實施例中’ A1為C(A2);且A2為Η。在式 (VII)之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（VII)之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立 選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 Ν02 » 在式 145932.doc • 133- 201031655 (VII)之另一實施例中，A2、B1、D1、E1及Y1為獨立選擇之 Η、OH、F、CM、Br、CN、CF3 或 Ν〇2。在式（VII)之另一實 施例中，Α1為C(A2) ; Α2為Η ;且Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選 擇之Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 Ν〇2。在式（VII)之另 一實施例中，Α1為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及Ε1為Η。在 式（VII)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β1、D1及Ε1為 Η ;且Y1為N02。在式（VII)之另一實施例中，A1為C(A2); A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為Br。在式（VII)之另一實施例 中 ’ A1 為 C(A2) ; A2、B1、D1 及 E1 為 Η ;且 Y1 為 F。在式 (VII)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、Β丨、D1及Ε1為 Η ;且Y1為CN。在式（VII)之另一實施例中，A1為C(A2); A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為CF3。在式（VII)之另一實施 例中’ A1為C(A2) ; A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為C1。在式 (VII)之另一實施例中，Α1為C(A2) ; A2、D1及Ε1為Η ; Β1 為Cl，且Υ1為Ν〇2。在式（VII)之另一實施例中，V為 C(A2) ; Υ1、A2、Β1 及 Ε1為 Η ;且 D1為 Br。在式（VII)之另 一實施例中，A1為C(A2) ; Y1、A2、Di及]為η ;且β】為 Br。在式（νιι)之另一實施例中，Αι為c(a2) ; Υ1、A2、D1 及E為Η，且B1為N〇2。在式（vh)之另一實施例中，A1為 C(A2) ; Y1、A2、D1 及 E1為 Η ;且 B1為 OH。在式（VII)之另 —實施例中，Α1為C(A2) ; Υ1、a2、D1及Ε1為Η ;且Β1為 F。在式（VII)之另一實施例中，Ει及γ丨與其連接之原子— 起為雜芳烴；且A2、B1及D1為Η。在式（VII)之另一實施例 中，Υ1及Β1與其連接之原子一起為苯；且a2、di及Ει為獨 145932.doc -134- 201031655
立選擇之Η。在式（VII)之另一實施例中，e1及γ1與其連接 之原子一起為苯；且A2、Bi&di為Η。在式（νπ)之另一實 施例中’ Α及gi與其連接之原子一起為雜芳烴；且D!、e1 及Y1為獨立選擇之Η、F、Cl、Βγ、I或N02。在式（VII)之 另1一實施例中，A2及B1與其連接之原子一起為環烷烴；且 〇 ^及丫1為獨立選擇之11、不、（：1、8]*、1或1^02。在式 (VII)之另一實施例中，A2及B1與其連接之原子一起為雜環 烷烴；且D〗、Ei及γΐ為獨立選擇之H、F、cl、Br、W N〇2。在式（vii)之另一實施例中，a2及以與其連接之原子 一起為雜環烯烴；且〇1、Εΐ&γ1為獨立選擇之h、f、
Br、I 或 ν〇2 〇 本發明之另-實施例係關於適用作抗細胞洞亡Be"蛋 白之抑制劑之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、代 謝物或前藥之鹽，該等化合物具有式（νπι)
(VIII), D1、E1 其中 A、、D1、β1、yi 芬 3 久乙如針對式⑴所描述 在式（VIII)之一實施例中 145932.doc -135- 201031655 A1 為 N或 C(A2); 獨立選擇 之 Η、OH、F、Cl A、B]、D1、E1 及 γΐ 為 Br、I、CN、CF3 或 N〇2 ; 或 烴，且
E:及Y:與其連接之原子一起為笨或雜芳 A、B及D1為獨立選擇之η; 或 Υ1及Bi與其連接之原子一起為笨且 A2、D1及Ε1為獨立選擇之Η ; 或 Α及Β1與其連接之原子一起為雜芳煙、環烧煙、雜環烧 烴或雜環烯烴；且 D]、E】及γ1為獨立選擇之h、f、c卜Br、^N〇2; Z3 為 R38 或 R40 ; R38為苯基； R4()為環烯基； 其中由Ει及γ丨共同、γι及B1共同、a\b1共同、r30、參 R 、R 、R 8及R4G表示之環狀部分獨立未經取代、進 V未二取代、經以下取代或進一步經以下取代：一或多 個獨立選擇之R57、〇r57、nr57c(〇)r57或⑴）； R57為 R58或 R61 ; R58為苯基， R為烧基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立選 擇之N(R62)2或f、CM、Br或I取代基取代； 145932.doc -136- 201031655 R62為 R66 ; R66為烧基；且 其中由R58表示之環狀部分未經取代或經一或多個獨立 選擇之F、C卜Br或I取代基取代。 在式（VIII)之一實施例中，A1為C(A2);且A2為Η。在式 (VIII)之另一實施例中，Α1為Ν。 在式（VIII)之另一實施例中’ A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨 立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3或 Ν〇2。在式 (VIII)之另一實施例中，A2、Β1、D1、Ε1及Υ1為獨立選擇 之 Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 N〇2。在式（VIII)之另 一實施例中，A1為C(A2) ; A2為Η ;且B1、D1、E1及Y1為獨 立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、CN、CF3 或 Ν〇2。在式 (VIII)之另一實施例中，Α1為C(A2);且A2、Β1、D1、Υ1及 E1為Η。在式（VIII)之另一實施例中，A1為C(A2) ; A2、 B1、D1及E1為Η ;且Y1為N〇2。在式（VIII)之另一實施例 中，A1 為 C(A2) ; A2、B1、D1 及 E1為 Η ;且 Y1 為 Br。在式 (VIII)之另一實施例中，Αι為C(A2) ; a2、B1、D1及E1為 Η ;且Y1為ρ。在式（VIII)之另一實施例中，A1為C(A2); A2、B1、D1及E1為Η ;且Y1為CN。在式（VIII)之另一實施 例中，A1為C(A2) ; A2、B1、D丨及E1為Η ;且Y1為CF3。在 式（VIII)之另一實施例中’ Αι為C(A2) ; a2、B1、D丨及E1為 Η ;且丫丨為^。在式（VIII)之另一實施例中，Αι為c(A2); A2、D1及Ε】為Η ; B1為C1，且Y1為N〇2。在式（VIII)之另一 實施例中，A1為C(A2) ; Y1、A2、B丨及E1為Η ;且D1為Br。 145932.doc -137- 201031655 在式（VIII)之另一實施例中，a1為c(a2) ; Υ1、A2、D1及E1 為Η ;且B1為Br。在式（VIII)之另一實施例中，Ai為 C(A2) ; Y1、A2、0丨及 E1為 Η ;且 B1 為 N〇2。在式（VIII)之 另一實施例中’ A1為C(A2); Y1、A2、DjE丨為η;且Βι為 OH。在式（VIII)之另一實施例中，a丨為c(a2) ; γ!、a2、 D及E為Η;且B1為F。在式（VIII)之另一實施例中，e1及 Y1與其連接之原子一起為雜芳烴；且A2、B1及D1為Η。在 式（VIII)之另一實施例中，γι及Βι與其連接之原子一起為 苯；且A2、Di及E1為獨立選擇之η。在式（vm)之另一實施鬱 例中，E1及Y1與其連接之原子一起為苯；且a2、妒及〇1為 Η。在式（VIII)之另一實施例中，a2及Βι與其連接之原子— 起為雜芳烴；且D1、E1及Y1為獨立選擇之H、F、Br、 I或N〇2。在式（VIII)之另一實施例中，a2及B,與其連接之 原子一起為環烷烴；且D〗、E〗及γι為獨立選擇之H、f、 a、Br、I或N〇2。在式（VIII)之另一實施例中，…及…與 其連接之原子一起為雜環烷烴；且〇丨、以及¥1為獨立選擇 之2H、F、C1、Br、】或觸2。在式（VIII)之另一實施例中，© A2及B1與其連接之原子一起為雜環烯烴；且〇1、£]及丫丨為 獨立選擇之H、F、C卜Br、I或N02。 ' 醫藥組合物、組合療法、治療方法及投藥 另-實施例包含包括具有式⑴之化合物及賦形劑 組合物。 聚 另-實施例包含治療哺乳動物癌症的方法，其包含向t 投與治療學上可接受之量之具有式⑴之化合物。 、、 145932.doc •138- 201031655 另一實施例包含治療哺乳動物之自體免疫疾病的方法， 其包含向其投與治療學上可接受之量之具有式⑴之化合 物。 另一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl 2蛋白之疾 病的組合物’該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有 式（I)之化合物。 另一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bci_2蛋白之患 者疾病的方法’該等方法包含向患者投與治療有效量之具 有式（I)之化合物。 另一實施例係關於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、 子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、 肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B 細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨趙 瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞 肺癌或脾臟癌的組合物’該等組合物包含賦形劑及治療有 效量之具有式（I)之化合物。 另一實施例係關於治療患者之膀胱癌、腦癌、乳癌、骨 髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食 道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血_病、濾、泡性淋巴瘤、τ 細胞或B細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨趙性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺 癌、小細胞肺癌或脾臟癌的方法，該等方法包含向患者投 與治療有效量之具有式（I)之化合物》 另一實施例係關於治療表現抗細胞〉周亡B c 1 - 2蛋白之疾 145932.doc -139- 201031655 病的組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有 式⑴之4匕合物及治療有效量之另-種治㈣或一種以上其 他治療劑。 另一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡蛋白之患 者疾病的方法，該等方法包含向患者投與治療有效量之具 有式⑴之化合物及治療有效量之另_種治療劑或一種以上 其他治療劑。 另一實施例係關於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、 子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道：、 肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾、泡性、淋巴瘤、τ細胞或B 細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓 瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血 病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌的組合物， 該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式⑴之化合物 及治療有效量之另一種治療劑或一種以上其他治療劑。 另一實施例係關於治療患者之膀胱癌、腦癌 '乳癌、骨 趙癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食 道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ 細胞或Β細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴 球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌的 方法，該等方法包含向患者投與治療有效量之具有式⑴之 化合物及治療有效量之另一種治療劑或一種以上其他治療 劑0 145932.doc • 140- 201031655 藉由活體外或活體内代謝過程產生之具有式⑴之化合物 之代謝物亦可能具有治療與抗細胞凋亡Bcl_2蛋白相關之 疾病的效用。 可在活體外或活體内代謝形成具有式⑴之化合物的某些 釗驅化合物亦可能具有治療與表現抗細胞凋亡Bcl_2蛋白 相關之疾病的效用。 具有式⑴化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形 式存在。在化合物分離或隨後純化期間製備化合物之鹽。 化合物之酸加成鹽為彼等自化合物與酸之反應產生者。舉 例而言，本發明預期包含化合物及其前藥之乙酸鹽、己二 酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、二葡糖酸鹽、f酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸 鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、 φ 菜磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽'菸鹼酸鹽、草酸鹽、 雙經萘酸鹽 '果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、鱗酸鹽、苦味酸 鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣乙酸 鹽、二氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之 驗加成鹽為彼等自化合物與陽離子（諸如鋰、鈉、鉀、鈣 及鎂）之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽之反應產生者。 具有式（I)化合物可例如經頰、經眼、經口、滲透、非經 腸（肌肉内、腹膜内、胸骨内、靜脈内、皮下）、經直腸、 局部、經皮或經陰道投與。 145932.doc •141- 201031655 具有式（i)化合物之治療有效量視治療接受者、所治療之 病症及其嚴重性、含有化合物之組合物、投藥時間、投藥 途检冶療持續時間、化合物效能、其清除速率及是否共 投與另一藥物而定。用於製造待每天以單次給藥或分次給 藥投與患者之組合物的本發明之具有式（I)之化合物之量為 每公斤體重約0.03至約200 mg。單一劑量組合物含有此等 量或其分劑量之組合。 可在賦形劑存在或不存在下投與具有式（I)之化合物。賦 形劑包括例如包封材料或添加劑，諸如吸收促進劑、抗氧 化劑、黏合劑、緩衝劑、塗布劑、著色劑、稀釋劑、崩解 劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑 劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、 增溶劑、濕潤劑及其混合物。 製備待以固體劑型經口投與之包含具有式⑴之化合物的 組合物之賦形劑包括例如瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苄 醇本甲酸苄酯、1，3 - 丁二醇、卡波姆（earbomer)、蓖麻 油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、 棉籽油、父聯聚維酿j、雙酸甘油醋、乙醇、乙基纖維素、 月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄 糖、甘油、花生油（groundnut oil)、羥丙基甲基纖維素、 異丙醇、等滲生理食鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、 麥芽、甘露糖醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油（peanut oil)、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏 溶液（Ringer’s solution)、紅花籽油、芝麻油、羧曱基纖維 145932.doc •142· 201031655 素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆、由、 硬脂酸、反丁烯二酸硬㈣酯、隸、界面活性滑 石、黃蓍膠、四氫呋喃甲基醇、三酸甘油醋、水及其混： 物。製備待以液體劑型、經眼或經口投與且包含纟％ % n 有式（I)之化合物的組合物之賦形劑包括例如丨，3 丁二醇、、 萬麻油、玉米；由、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇之:肪酸 醋、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、撤視油、聚乙二 醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。製備待渗透投與且 匕3本發月之具有式（I)之化合物的組合物之賦形劑包括例 如氣IL烴、乙醇、水及其混合物。製備待非經腸投與且包 含本發明之具有式⑴之化合物之組合物的賦形劑包括例如 丁一醇、1麻油、玉米油、棉籽油、.右旋糖、胚芽 油、花生油、脂質體、油酸、橄境油、花生油、林格氏溶 液、紅花籽油、芝麻油、大豆油、usp或等渗氣化納溶 液、水及其混合物。製備待經直腸或經陰道投與且包含本 發明之具有式⑴之化合物的組合物之賦形劑包括例如可可 脂、聚乙二醇、蠟及其混合物。 預期適合與式⑴之化合物—起使用者為：燒基化劑、也 :生成抑制劑 '抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖 劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑（aur〇ra kinase hibitor)、其他細胞凋亡促進劑（例如bc1_xL、以丨^及 Bfl 1)抑制劑、死亡受體路徑之活化劑' Bcr_Abi激酶抑制 齊J BiTE(雙特異性τ細胞嚙合體）抗體、抗體藥物結合 物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週 145932.doc -143· 201031655 期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD、白jk病病毒致癌基 因同系物（ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克 蛋白（HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制 劑、激素療法、免疫物、細胞凋亡蛋白抑制劑（IAP)之抑 制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑 (kinesin inhibitor)、Jak2抑制劑、雷帕黴素（rapamycin)哺 乳動物標靶之抑制劑、微RNA、有絲分裂原活化細胞外信 號調控激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥物 (NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸）-核糖聚合酶（PARP)抑制 劑、翻化學療劑、polo樣激酶（Plk)抑制劑、碟酸肌醇-3激 酶（PI3K)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似 物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類維生素A/類維生素D植物 驗（retinoids/deltoids plant alkaloid)、小抑制性核糖核酸 (siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類 似物；及其中一或多種此等藥劑之組合。
BiTE抗體為雙特異性抗體，其藉由同時結合該兩種細 胞，引導T細胞侵襲癌細胞。隨後T細胞侵襲靶癌細胞。 BiTE抗體之實例包括阿德木單抗（adecatumumab)(Micromet MT201)、博力諾單抗（blinatumomab)(Micromet MT103)及 其類似物。不受理論限制，T細胞引起靶癌細胞之細胞凋 亡的機制之一為藉由包括穿孔素及顆粒酶B之溶胞顆粒組 份之胞外分泌作用。在此方面，已展示Bcl-2削弱由穿孔 素及顆粒酶B兩者誘導之細胞凋亡。此等資料顯示，抑制 Bcl-2可增強T細胞靶向癌細胞時所引起之細胞毒性作用 145932.doc • 144· 201031655 (V.R. Sutton, D.L. VauxAJ.A. Trapani, of Immun〇l〇gy 1997, 158 (12)，5783)。
SiRNA為具有内源RNA鹼基或化學修飾核苷酸的分子。 該等修飾不消除細胞活性，而是增加穩定性及/或增加細 胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2,_去氧核 苷酸、含有2，-OCH3之核糖核苷酸、2i_f_核糖核苷酸、2,_ 曱氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具 有不同長度（例如10-200鹼基對）及結構（例如髮夾式、單/ ^ 雙股、凸起、刻痕/間隙、錯配）且在細胞中經處理，以使 活性基因靜默。雙股siRNA(dSRNA)可在各股（鈍端）或不對 稱端（懸垂物）上具有相同數目之核苷酸。1_2個核普酸之懸 垂物可存在於有義及/或反義股上，及存在於指定取之5，端 及/或3’端上。舉例而言’已顯示乾向Mcl_i之siRNA在多種 腫瘤細胞株中增強ABT-263(亦即Ν-(4·(4-((2-(4-氣苯基）-5,5-—甲基-1-環己-1-稀-1-基）甲基底嗪-1-基）苯甲酸基）_ φ 4-(((1R)_3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3_ ((三氟甲基）磺醯基）苯磺醯胺）或ABT-737(亦即>^(4-(4-((4'-氣U，lf-聯苯）-2•基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲醯基）_4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯 胺）之活性（Tse等人，Cawcer 2008，68(9)，3421及 其中之參考文獻）。 多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結 合蛋白。多價結合蛋白經工程改造具有三個或三個以上抗 原結合位點，且一般不為天然產生之抗體。術語「多特異 145932.doc -145- 201031655 性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或無關標 靶之結合蛋白。雙可變域（DVD)結合蛋白為包含兩個或兩 個以上抗原結合位點的四價或多價結合蛋白。該等DVD可 為單特異性的（亦即能夠結合一個抗原）或為多特異性的（亦 即能夠結合兩個或兩個以上抗原）。包含兩個重鏈DVD多 肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。 DVD Ig之每一半包含一重鏈DVD多肽、一輕鏈DVD多肽 及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含一重鏈可變域及 一輕鍵可變域，其中每一抗原結合位點之抗原結合中總共 涉及6個CDR。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF，或 C-met及EFGR，或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。 烧基化劑包括六曱密胺（altretamine)、AMD-473、AP-5280、安泊齊昆（apaziquone)、苯達莫司汀（bendamustine)、 博坦星（brostallicin)、白消安（busulfan)、卡波酿 (carboquone)、卡莫司汀（carmustine)(BCNU)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀（laromustine)， VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪（decarbazine)、雌莫 司汀（estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、格魯佛酿胺 (glufosfamide)、異環填醯胺（ifosfamide)、KW-2170、洛莫 司汀（lomustine)(CCNU)、馬構醯胺（mafosfamide)、美法侖 (melphalan)、二溴甘露醇（mitobronitol)、二漠衛矛醇 (mitolactol)、尼莫司汀（nimustine)、氮芥N-氧化物、雷諾 莫司汀（ranimustine)、替莫。坐胺（temozolomide)、塞替派 (thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀）、曲奥舒凡 145932.doc •146· 201031655 (treosulfan)、曲構胺（trofosfamide)及其類似物。 血管生成抑制劑包括内皮特異性受體酪胺酸激酶（Tie-2) 抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑、胰島素生長因 子2受體（IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制 劑、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑、血小板衍化生長 因子受體（PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管内皮 生長因子受體酪胺酸激酶（VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲。坐二鈉（pemetrexed disodium)，LY23 15 14，MTA)、5-阿紮胞苦（5-azacitidine)、 XELODA®(卡培他濱（capecitabine))、卡莫氟（carmofur)、 LEUSTAT®(克拉屈濱（cladribine))、 氣伐拉濱 (clofarabine)、阿糖胞普（cytarabine)、阿糖胞普奥卡璃化 物（cytarabine ocfosfate)、胞嘴咬阿拉伯糖（cytosine arabinoside)、地西他濱（decitabine) '去鐵胺 (deferoxamine)、脫氧氟尿苷（doxifluridine)、依氟鳥胺酸 (eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-Ι-β-D-0夫味核糖基咪唾-4-甲醯胺）、依諾他濱（enocitabine)、乙炔基胞苷、氟達拉濱 (fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸組合之5-氟尿嘯 咬、GEMZAR®(吉西他濱（gemcitabine))、經基腺、 ALKERAN®(美法余）、疏嘌呤、6-疏嘌呤核糖苷基、曱胺 喋呤（methotrexate)、黴齡酸（mycophenolic acid)、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、奥卡鱗化物、貝母乙 素（pelitrexol)、喷司他丁（pentostatin)、雷替曲塞 (raltitrexed)、病毒吐（Ribavirin)、屈亞平（triapine)、三甲 145932.doc •147- 201031655 曲沙（trimetrexate)、S-l、噻唑呋林（tiazofurin)、喃氟啶 (tegafur)、TS-1、阿糖腺苷（vidarabine)、UFT 及其類似 物。 抗病毒劑包括利托那韋（ritonavir)、經氣啥 (hydroxychloroquine)及其類似物。 極光激酶抑制劑包括八3!'-348、八20-1152、！^1^-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光b特異性 激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑（pan_Aurora kinase)及其 類似物。
Bcl-2蛋白質抑制劑包括ΑΤ·101(㈠棉子酚）、 GENASENSE®(G3 139或奥利默森（〇blimersen)(把向 Bcl-2之 反義寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氣（1,1'-聯苯）-2-基）甲基）娘嗪-1·基）苯曱醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-卜(（苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯項酿胺）(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）·5,5_二甲基小環己烯小 基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-((三氟曱基）磺醯基）苯磺醯 胺（ABT-263)、GX-070(奥巴托來（obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl 激酶抑制劑包括 DASATINIB®(BMS-354825)、 GLEEVEC®(伊馬替尼（imatinib))及其類似物。 CDK 抑制劑包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、 BMS-387、CVT-2584、夫拉平度（【1&乂〇?丫1^(1〇1)、0?(：-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西泊 (CYC-202，R-羅斯維汀（R-roscovitine))、ZK-304709及其 145932.doc • 148- 201031655 類似物。 COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託考昔 (etoricoxib))、BEXTRA®(伐地考昔（valdecoxib))、 BMS347070、CELEBREX®(賽利克西（celecoxib))、COX-1 89(盧米昔布（lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔 布（deracoxib))、JTE-522、4-曱基-2-(3,4-二曱苯基）-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯）、MK-663(依託考昔）、NS-398、 帕瑞昔布（parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、 SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布（rofecoxib)) 及其類似物β EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、 EGF-疫苗、EMD-7200 、ERBITUX®(西妥昔單抗 (cetuximab))、HR3、IgA 抗體、IRESSA®(吉非替尼 (gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼（erlotinib)或 OSI-774)、 TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼（lapatinib)) 及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼 (canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗（trastuzumab))·、 TYKERB®(拉帕替尼）、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗 (pertuzumab)) 、 TAK-165 、. GW-572016(洛那法尼 (lonafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗）、APC-8024(HER-2疫苗）、抗 HER/2neu雙特異 性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、 mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。 145932.doc -149- 201031655 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275 、 偏波星 （trapoxin) 、 辛二酿基苯胺經躬酸 （SAHA) 、 TSA、丙戊酸及其類似物。 HSP-90抑制劑包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、 CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素 (geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(針對 HSP-90之人類重組抗體）、NCS-683664、PU24Fa、PU-3、 根赤殼菌素（radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009 及其類似物。 細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括11081029、00(：-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。 抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗€022-14(：(：-〇]^1、€尺-01卜¥〇]^]^八£、？3]^八-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75及其類似 物。 死亡受體路徑之活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡 受體（例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿朴單抗 (Apomab)、西他土珠（conatumumab)、ETR2-ST01、 GDC0145(來沙木單抗（16乂&1；1111111111&1?))、11〇8-1029、1^丫-135、PRO· 1762及曲妥珠單抗。 驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、 ARRY-520 ; CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似 物。 JAK-2 抑制劑包括 CEP-701(來他替尼（lestaurtinib))、 145932.doc •150- 201031655 XL019及INCB018424及其類似物。 MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及其類似物。 mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司 (everolimus) 、RAD-001 、 雷帕黴素、坦西莫司 (temsirolimus)、ATP競爭性 TORC1/TORC2抑制劑，包括 PI-103、PP242、PP30、Torin 1(通林 1)及其類似物。 非類固醇消炎藥物包括AMIGESIC®(雙水揚酯）、 DOLOBID®(二氟尼柳（diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬 (ibuprofen))、ORUDIS®(酮基布洛芬（ketoprofen))、 RELAFEN®(萘 丁美酮（nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔 康（piroxicam))、布洛芬乳膏劑、ALEVE®(萘普生 (naproxen))及 NAPROSYN®(萘普生）、VOLTAREN®(雙氣芬 酸（diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛（indomethacin))、 CLINORIL®(舒林酸（sulindac))、TOLECTIN®(托美丁 (tolmetin))、LODINE®(依託度酸（etodolac))、TORADOL® (酮洛酸（ketorolac))、DAYPRO®(°惡丙唤（oxaprozin))及其類 似物。 PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似 物。 鉑化學療劑包括順鉑、ELOXATIN®(奥沙利鉑 (oxaliplatin))依钻（eptaplatin)、洛钻（lobaplatin)、奈達麵 (nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡翻（carboplatin))、沙麵 (satraplatin)、皮卡銘（picoplatin)及其類似物。 145932.doc -151 - 201031655
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。 磷酸肌醇-3激酶（PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素 (wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、 AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、 BEZ235、XL765及其類似物。 凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-5 67、ABT-898、 TSP-1及其類似物。 VEGFR抑制劑包括 AVASTIN®(貝伐單抗（bevacizumab))、 ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成之核 糖核酸酶（Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)及 Chiron(Emeryville, CA)))、阿西替尼（3乂11^1111))(八0-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌 加他尼（pegaptanib))、NEXAVAR®(索拉非尼（sorafenib)， BAY43-9006)、帕唑帕尼（pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍 尼（vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼 (sunitinib)，SU-11248)、VEGF 截獲劑（VEGF trap)、 ZACTIMATM(凡德他尼（vandetanib)，ZD-6474)、GA101、 奥法土 木單抗（ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3 特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met 特異性抗體及其類似物。 抗生素包括喪入抗生素阿柔比星（aclarubicin)、放線菌 素D(actinomycin D)、胺柔比星（amrubicin)、脂質體蒽環 黴素（annamycin)、阿德力黴素（adriamycin)、BLENOXANE® (博來黴素（bleomycin))、道諾黴素（daunorubicin)、 145932.doc -152- 201031655 CAELYX® 或 MYOCET®(脂質體阿黴素(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星（elsamitrucin)、表柔比星（epirubcin)、 加柔比星（galarubicin)、ZAVEDOS®(黃膽素（idarubicin))、絲 裂黴素C、奈莫柔比星（nemorubicin)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、0比柔比星 (pirarubicin)、瑞必克黴素（rebeccamycin)、苯馬聚合物 (stimalamer)、鍵佐星（streptozocin)、VALSTAR®(戊柔比星 (valrubicin))、淨司他丁（zinostatin)及其類似物。 拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼、胺萘 非特（amonafide)、安10丫咬（amsacrine)、貝克靈（becatecarin)、 貝洛替康（belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替 康鹽酸鹽（irinotecan hydrochloride))、喜樹驗、CARDIOXANE® (右旋丙亞胺（dexrazoxine))、氟替康（diflomotecan)、恩泰 靈（edotecarin)、ELLENCE® 或 PHARMORUBICIN®(表柔比 星）、依託泊苷（etoposide)、依喜替康（exatecan)、10-經基 喜樹驗（10-hydroxycamptotheein)、吉馬替康（gimatecan)、 勒托替康（lurtotecan)、米托蒽酿（mitoxantrone)、奥拉瑞星 (orathecin)、0比柔比星（pirarbucin)、匹杉壤（pixantrone)、 魯比特康（rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、托 洛樸（tafluposide)、拓朴替康（topotecan)及其類似物。 抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗）、CD40特異性抗體、 chTNT-1/B、地舒單抗（denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單 抗）、HUMAX-CD4®(紮木單抗（zanolimumab))、IGF1R特異 性抗體、林妥珠單抗（lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單 145932.doc •153- 201031655 抗（edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN® (利妥昔單抗（rituximab))、替西林單抗（ticilimumab)、曲妥 珠單抗（trastuzumab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。 激素療法包括ARIMIDEX®(安美達錠（anastrozole))、 AROMASIN®(依西美坦（exemestane))、阿佐昔芬（arzoxifene) 、CASODEX®(比卡魯胺（bicalutamide))、CETROTIDE®(西 曲瑞克（cetrorelix))、得克羅力（degarelix)、地洛瑞林 (deslorelin)、DESOPAN®(曲洛斯坦（trilostane))、地塞米松 (dexamethasone)、DROGENIL®(氟他胺（flutamide))、EVISTA® (雷洛昔芬（raloxifene))、AFEMATM(法屈0坐（fadrozole))、 FARESTON®(托瑞米芬（toremifene))、FASLODEX®(氟維司 群（fulvestrant))、FEMARA®(來曲。坐（letrozole))、福美司坦 (formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇 (doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆（sevelamer carbonate))、拉索昔芬（lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)、MEGACE®(曱地孕酮（megesterol))、 MIFEPREX®(米非司酮（mifepristone))、NILANDRON™(尼 魯米特（nilutamide))、NOLVADEX™(擰檬酸他莫昔芬 (tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克（abarelix))、 潑尼松（prednisone)、PROPECIA®(非那雄安（finasteride))、 瑞洛司坦（rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林（buserelin))、 TRELSTAR®(促黃體素釋放激素（LHRH))、VANTAS®(組胺 瑞林（Histrelin)植入物）、VETORYL®(曲洛斯坦或莫達斯坦 (modrastane))、ZOLADEX®(夫舍瑞林（fosrelin)，戈舍瑞林 145932.doc • 154· 201031655 (goserelin))及其類似物。 德爾塔形及類視黃素包括西奥骨化醇（seocalcitol) (EB1089，CB1093)、來沙骨化醇（lexacalcitrol)(KH1060)、 芬維 A 胺（fenretinide)、PANRETIN®(亞利瑞托寧 (aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質體維A酸）、TARGRETIN® (貝瑟羅 ί丁（bexarotene))、LGD-1550及其類似物。 PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕里（veliparib))、歐拉 帕里（olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、 BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231 及其類似物。 植物驗包括（但不限於）長春新驗（vincristine)、長春驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)、長春瑞賓（vinorelbine) 及其類似物。 蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米（bortezomib)) 、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。 免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包 括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素 γ-la、ACTIMMUNE®(干擾素γ-lb)或干擾素γ-ηΐ、其組合 及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-a)、 BAM-002(氧化麩胱甘肽）、BEROMUN®(他索納明 (tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗（tositumomab))、 CAMPATH®(阿倫單抗（alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋 巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼介白素（denileukin)、依帕 珠單抗（epratuzumab) 、GRANOCYTE®(來格司亭 (lenograstim))、香兹多糖（lentinan)、白血球α干擾素、咪 145932.doc -155· 201031655 喹莫特（imiquimod)、MDX-010(抗 CTLA-4)、黑色素瘤疫 苗、米妥莫單抗（mitumomab)、莫拉司亭（molgramostim)、 MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奥β坐米星（gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭（filgrastim))、 OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏單抗（oregovomab))、奔 托默單抗（pemtumomab)(Y-muHMFGl)、PROVENGE®(遜浦 路索-T(sipuleucel-T))、沙格司亭（sargramostim)、西佐鳴 (sizofilan)、替西介白素（teceleukin)、THERACYS®(卡介 苗（Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司（ubenimex)、 VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama(SSM)之特異物質）、WF-10(四氯十氧化物 (TCDO))、PROLEUKIN®(阿地介白素（aldesleukin))、 ZADAXIN®(胸腺法新（thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠 單抗（daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替坦異貝莫單抗 (Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。 生物反應調節劑為調節活有機體之防衛機制或組織細胞 之生物反應（諸如存活、生長或分化）以引導使其具有抗腫 瘤活性的藥劑且包括雲芝素（krestin)、香菇多糖、西佐喃 (sizofiran)、畢西巴尼（picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、 烏苯美司及其類似物。 嘧啶類似物包括阿糖胞苷（ara C或阿拉伯糖C)、胞嘧啶 阿拉伯糖、脫氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱）、5-FU(5-氟尿癌咬）、氣尿苷（floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱）、 TOMUDEX®(雷替曲塞（raltitrexed))、TR〇XATYL™(三乙醯 145932.doc -156- 201031655 基尿苷曲沙他濱（triacetyluridine troxacitabine))及其類似 物。 嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤）及PURI-NETHOL® (疏基嘌呤）。 抗有絲分裂劑包括巴塔布林（batabulin)、埃坡黴素 D(epothilone D)(KOS-862)、Ν-(2-((4·羥基苯基）胺基）吡啶-3-基）-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆（ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、TAXOTERE®(多西他 赛（docetaxel))、PNU100940(109881)、帕 土匹龍（patupilone) 、XRP-9881(拉洛他赛（larotaxel))、長春氟寧（vinflunine)、 ZK-EPO(合成埃坡黴素）及其類似物。 泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑，諸如奴特利 (nutlins) ; NEDD8抑制劑，諸如MLN4924及其類似物。 本發明之化合物亦可用作增強放射療法功效的放射增敏 劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、 近接療法及密封、非密封源放射療法及其類似療法。 另外，具有式⑴之化合物可與其他化學療劑組合，該等 其他化學療劑諸如ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100(法 呢基轉移酶抑制劑）、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗）、 ALTOCOR® 或 MEVACOR®(洛伐他汀（lovastatin))、 AMPLIGEN®(聚 I:聚 C12U，合成 RNA)、APTOSYN®(依昔 舒林（exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸（pamidronic acid))、 阿加來必（arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦（atamestane) (1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯）、AVAGE®(他紮羅汀 145932.doc -157- 201031655 (tazarotene))、AVE-8062(康布瑞汀（combretastatin)衍生 物）BEC2(米妥莫單抗（mitumomab))、惡液質素（cachectin) 或惡病質素（cachexin)(朦瘤壞死因子）、康維辛（canvaxin) (疫苗）、CEAVAC®(癌症疫苗）、CELEUK®(西莫介白素 (celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽）、 CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗）、CHOP®(C : CYTOXAN®(環磷醯胺）；Η ·· ADRIAMYCIN®(羥基阿黴素 (hydroxydoxorubicin)) ； Ο :長春新鹼（ONCOVIN®) ; P : 潑尼松）、CYPAT™(乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate))、 康布瑞汀 A4P(combretastatin A4P)、DAB(389)EGF(經由 His-Ala連接子與人類表皮生長因子融合之白喉毒素 (diphtheria toxin)之催化及移位域）或 TransMID -1 07RTM(白 喉毒素）、達卡巴嗪（dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、5,6-二甲基 ρ山酮-4-乙酸（DMXAA)、恩尿 嘧啶（eniluracil)、EVIZON™(乳酸角鯊胺）、DIMERICINE® (T4N5脂質體洗劑）、迪斯德莫來（discodermolide)、DX-8951f(甲績酸依喜替康（exatecan mesylate))、恩紮妥林 (enzastaurin)、EPO906(埃皮徽素 B(epithilone B)、 GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒（6、11、16、18型）重 組疫苗）、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經 結醣脂結合物疫苗）、GVAX®(前列腺癌疫苗）、鹵夫酮 (halofuginone)、組胺瑞林（histerelin)、經基腺、伊班膦酸 (ibandronic acid) IGN-101 、IL-13-PE38 、IL-13- PE38QQR(森崔白蘇（cintredekin besudotox))、IL-13-綠腺 145932.doc -158- 201031655 桿菌外毒素（pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾 素 _γ、JUNOVAN™ 或 MEPACT™(米伐木肽（mifamurtide))、 洛那法尼（lonafarnib)、5，10-亞曱基四氫葉酸、米替福新 (miltefosine)(十六基磷酸膽鹼）' NEOVASTAT®(AE-941)、 NEUTREXIN®(葡萄糖酿酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(喷司他丁）、ONCONASE®(核糖 核酸酶）、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療）、ONCOVAX® (IL-2疫苗）、ORATHECIN™(魯比特康）、OSIDEM®(基於抗 體之細胞藥物）、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體）、太平洋 紫杉醇、PANDIMEX™(包含20(S)原人參萜二醇(protopanaxadiol) (aPPD)及 20(S)原人參萜三醇（protopanaxatriol)(aPPT)之來 自人參的糖苦配基息角苦）、帕尼單抗（panitumumab)、 PANVAC®-VF(研究性癌症疫苗）、培門冬酶 (pegaspargase)、PEG干擾素A、脫氫雌馬盼（phenoxodiol)、 丙卡巴肼（procarbazine)、瑞馬司他（rebimastat)、REMOVAB® (凱妥昔單抗（catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺 (lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅（efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽（lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀（acitretin))、 星形孢菌素（staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子）、塔拉博達 (talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝瑟羅汀）、TAXOPREXIN® (DHA-太平洋紫杉醇）、TELCYTA®(堪佛司非米德 (canfosfamide)，TLK286)、特米力芬（temilifene)、TEMODAR® (替莫唾胺）、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺（thalidomide)、 THERATOPE®(STn_KLH)、諾拉曲特（thymitaq)(2-胺基- 145932.doc -159- 201031655 3,4-二氫-6-曱基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基）喹唑啉二鹽酸 鹽）、TNFERADE™(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子α之基 因的DNA載體）、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦 (bosentan))、維A酸（維生素A酸（Retin-A))、粉防己驗 (tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷）、VIRULIZIN®、 優克朗（ukrain)(來自大白屈菜植物（greater celandine plant) 之生物驗之衍生物）、維他欣（vitaxin)(抗ανβ3抗體）、 XCYTRIN®(莫特沙芬亂（motexafin gadolinium))、 XINLAY™(阿曲生坦（atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸 太平洋紫杉醇（paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(他比 特啶（trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生 (dexrazoxane))、ΖΟΜΕΤΑ®(ο坐來膦酸（zolendronic acid))、 佐柔比星（zorubicin)及其類似物。 資料 使用時差式螢光共振能量轉移（TR-FRET)檢定執行對具 有式（I)之化合物作為抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之黏合劑及抑 制劑之效用的測定。Tb-抗GST抗體購自Invitrogen(目錄號 PV4216) ° 探針合成 除非另有指示，否則所有試劑按照自供應商獲得時之原 樣使用。包括二異丙基乙胺（DIEA)、二氯曱烷（DCM)、N-甲基。比咯啶酮（NMP)、六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱錄（HBTU)、N-羥基苯并三唑（HOBt)及哌啶之 肽合成試劑自 Applied Biosystems, Inc.(ABI)，Foster City, 145932.doc •160· 201031655 e
CA 或 American Bioanalytical，Natick, MA獲得。預負載之 9-苐基甲氧基羰基（Fmoc)胺基酸筒（卩111〇〇八1&-011、？111〇(：-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、 Fmoc-Phe-OH ' Fmoc-Gly-OH ' Fmoc-His(Trt)-OH ' Fmoc-Ile-OH ' Fmoc-Leu-OH ' Fmoc-Lys(Boc)-OH ' Fmoc-Met-OH ' Fmoc-Asn(Trt)-OH ' Fmoc-Pro-OH ' Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)自 ABI 或 Anaspec，San Jose，CA獲得。肽合成 樹脂（Fmoc-Rink 醯胺 MBHA 樹脂）及 Fmoc-Lys(Mtt)-OH 自 Novabiochem，San Diego, CA獲得。單一異構體6-叛基螢光 素丁二醯亞胺S旨（6-FAM-NHS)自Anaspec獲得。三氟乙酸 (TFA)自 Oakwood Products, West Columbia, SC獲得。硫代 苯曱醚、苯酚、三異丙基矽烷（TIS)、3,6-二氧雜-1，8-辛烷 二硫醇（DODT)及異丙醇自 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI獲得。在 Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS上記錄基質輔助雷射脫附離子化質譜（MALDI-MS)° 在 Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.，San Jose，CA) 上，以正及負離子模式記錄電喷質譜（ESI-MS)。 固相肽合成（SPPS)之通用程序 在ABI 433A肽合成器上，使用250 μιηοΐ標度Fastmoc™ 偶合循環，以至多250 μιηοΐ預負載之王樹脂（Wang resin)/ 容器來合成肽。在傳導性反饋監測下，使用預負載藥筒， 該藥筒在除螢光團連接位置以外之位置處含有1 mmol標準 145932.doc • 161 - 201031655
Fmoc-胺基酸，將1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置放於藥筒 中。藉由在標準偶合條件下，在藥筒中使用1 mmol乙酸來 實現N端乙醯化。 自離胺酸移除4-甲基三苯甲基（Mtt) 將來自合成器之樹脂以二氣甲烷洗滌三次且保持濕潤。 使150 mL之95:4:1二氯甲烷：三異丙基矽烷：三氟乙酸經 30分鐘流動通過樹脂床。混合物變成深黃色隨後消退成淺 黃色。使100 mL Ν,Ν-二甲基甲醯胺經15分鐘流動通過 床。隨後將樹脂以Ν，Ν-二甲基甲醯胺洗滌三次且過濾。茚 滿三酮測試展示一級胺強信號。 以6-羧基螢光素-NHS(6-FAM-NHS)進行樹脂標記 以1% DIEA/N，N-二甲基甲醢胺中2當量6-FAM-NHS處理 樹脂且在環境溫度下攪拌或震盪隔夜。完成時，將樹脂排 乾，以N，N-二甲基甲醢胺洗滌三次，以（lxDCM及lx甲醇） 洗滌三次且乾燥以提供橙色樹脂，其在茚滿三酮測試中為 負性。 樹脂結合肽裂解及脫除保護基之通用程序 藉由在環境溫度下，在由80% TFA、5%水、5%硫代苯 甲醚、5%苯酚、2.5% TIS及2.5% EDT組成之裂解混合液（1 mL/Ο. 1 g樹脂）中震盪3小時而使肽自樹脂裂解。藉由過濾 移除樹脂且以TFA沖洗兩次。自濾液蒸發TFA，且使用乙 醚（10 mL/0.1 g樹脂）沈澱產物，藉由離心回收，用乙醚（10 mL/Ο. 1 g樹脂）洗務兩次且乾燥以產生粗肽。 肽純化之通用程序 145932.doc -162- 201031655 在運作 Unipoint®分析軟體（Gilson, Inc.，Middleton，WI) 之Gilson製備HPLC系統上，經含有兩個用loo A微孔尺寸 之Delta-Pak™ C18 15 μιη顆粒填充的25x100 mm區段且用 下列梯度法之一溶離之徑向壓縮管柱來純化粗肽《每次注 入純化一至兩毫升粗肽溶液（90% DMSO/水中10 mg/mL)。 將含有來自每次運作之產物之峰混合且凍乾。所有製備運 作以20 mL/min進行，且溶離劑為緩衝液A: 0.1% TFA-水 及緩衝液B :乙腈。 ® 分析性HPLC之通用程序 在運作 HPLC 3D ChemStation軟體版本八.03.04(116\^161;1;-Packard. Palo Alto，CA)之具有二極體陣列偵測器及 Hewlett-Packard 1046A螢光偵測器的Hewlett-Packard 1200 系列系統上，經用120 A微孔尺寸之ODS-AQ 5 μιη顆粒填 充且在起始條件下預平衡7分鐘後用下列梯度法之一溶離 的4·6χ250 mm YMC管柱執行分析性HPLC。溶離劑為緩衝 液A : 0.1% TFA-水及緩衝液B :乙腈。所有梯度之流動速 ❹ 率為 1 mL/min。 尸·.肽探針乙醯基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK (6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2 使用通用肽合成程序擴展Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂以 提供受保護之樹脂結合肽（1.020 g)。如上文描述，移除 Mtt基團，以6-FAM-NHS標記且裂解及脫除保護基以提供 呈橙色固體狀之粗產物（0.37 g)。此產物藉由RP-HPLC純 化。藉由分析性RP-HPLC測出整個主峰之溶離份且分離及 145932.doc -163- 201031655 凍乾純溶離份，且主峰提供呈黃色固體狀之標題化合物 (0.0802 g) ; MALDI-MS m/z=2137.1 [(M+H)+] » #/七炫合篇肽探針F-Bak:乙醯基-(SEQIDNO·. 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2 在運作 Fastmoc™ 偶合循環之 Applied Biosystems 433A 自 動肽合成器上，使用除螢光素（6-FAM)標記之離胺酸以 外，預負載1 mmol胺基酸之藥筒，將1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基）稱量至藥筒中，在0.25 mmol Fmoc-Rink醯 胺MBHA樹脂（Novabiochem)上組裝受保護之肽。藉由如上 文描述將1 mmol乙酸置放於藥筒中且偶合來併入N端乙醯 基。藉由使95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)之溶液經15分鐘流 動通過樹脂，接著以二曱基曱醯胺流淬滅來實現4-甲基三 苯甲基之選擇性移除。在含有1% DIEA之N，N-二曱基甲醯 胺中，使單一異構體6-羧基螢光素-NHS與離胺酸側鏈反應 且藉由茚滿三酮測試證實反應完成。使肽自樹脂裂解且藉 由以80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三異丙基矽 烷：3,6-二氧雜-1,8-辛烷二硫醇（v/v/v/v/v/v)處理來使側鏈 脫除保護基，且藉由用乙醚沈澱來回收粗肽。藉由逆相高 效液相層析純化粗肽，且其純度及特性由分析性逆相高效 液相層析及基質輔助雷射脫附質譜分析證實（m/z=2 137.1 ((M+H)+))。 時差式螢光共振能量轉移（TR-FRET)檢定 將代表性化合物以50 μΜ起始在二甲亞颯（DMSO)中連續 稀釋（2倍起始濃度；10% DMSO)且將10 μι轉移至384孔板 145932.doc 201031655 中。隨後將10 μί蛋白質/探針/抗體混合物以表1中列出之 最終濃度添加至各孔中。隨後將樣品在震盪器上混合1分 鐘且在室溫下再培育3小時。對於各檢定而言，在各檢定 板上包括探針/抗體及蛋白質/探針/抗體分別作為陰性及陽 性對照物。在Envision(Perkin Elmer)上，使用 340/35 nm激 發過濾器及520/525(F-Bak肽）及495/510 nm(Tb標記之抗組 胺酸抗體）發射過濾器來量測螢光。抑制常數（Ki)展示於下 表2中且使用王氏方程式（Wang's equation)測定（Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. 五Ze"· 1995，360:111-4)。 表1 ·用於TR-FRET檢定之蛋白質、探針及抗體 蛋白質 . 探針 蛋白質 (nM) 探針 (nM) 抗體 抗體 (nM) GST-Bcl-2 F-Bak肽探針乙醯基 -(SEQIDNO: 1 GQVGRQLAIIGDK (6-FAM)SEQ ID NO: 2 INR_醯胺） 1 100 Tb-抗 GST 1 6-FAM=6-幾基勞光素；Tb=試；GST=麵耽甘狀S-轉移酶 表 2· TR-FRET Bcl-2結合 Κί(μΜ) 實例編號 TR-FRET 結合：Bcl-2 Κί(μΜ) 5 0.184564 6 0.211918 8 0.975006 145932.doc -165- 201031655 9 0.026482 11 0.208284 13 0.072896 14 0.748598 15 0.047989 16 0.273003 18 0.745889 19 0.402855 20 0.279946 21 0.087297 22 0.017280 23 0.027303 24 0.010344 26 0.626725 27 0.004156 28 0.000125 29 0.002272 30 0.00020883 31 0.021618 32 0.0059419 33 0.0040901 34 0.0051381 35 0.0088374 36 0.031748 37 0.010612 38 0.0001741 40 nd 41 nd 42 nd 43 nd 44 nd 45 nd nd=未測定 145932.doc 166- 201031655 抑制常數（κ〇為酶-抑制劑複合物或蛋白質/小分子複合 物之解離常數，其中小分子抑制一蛋白質與另一蛋白質之 結合。因此大Ki值指示低結合親和力且小Ki值指示高結合 親和力。 表2中之資料展示Bak BH3肽探針對Bcl-2蛋白之抑制之 抑制常數且指示本發明之化合物對抗細胞凋亡Bcl-2蛋白 具有高結合親和力。因此預期化合物在治療表現抗細胞凋 亡Bcl-2蛋白之疾病中具有效用。 預期因為具有式I之化合物與Bcl-2結合，所以其亦具有 作為與Bcl-2極具結構同源性之抗細胞凋亡蛋白（諸如抗細 胞凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1及Bfl-1/Al蛋白）之結合劑的 效用。 在共同擁有之公開為WO 2005/049593之PCT US 2004/36770 及公開為 WO 2005/024636 之 PCT US 2004/37911中描述Bcl-2蛋白涉及於膀胱癌、腦癌、乳癌、 骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、 食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、渡泡性淋巴瘤、 T細胞或B細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺 癌、小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨髓瘤、前列腺 癌、脾臟癌及其類似癌症。 在 Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-3 84 ； British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90 ； Blood 2000, 95(4), 1283-92 ；反 New England Journal 145932.doc -167- 201031655 2004，351(14)，1409-1418 中描述Bcl-2蛋白涉 及於免疫及自體免疫疾病中。 在共同擁有之美國臨時專利申請案第6〇/988 479號中揭 示Bcl-2蛋白涉及於關節炎中。 在共同擁有之美國專利申請案第11/941，196號中揭示 Bcl-2蛋白涉及於骨趙移植排斥中。 在各種癌症及免疫系統病症中，Bcl_2蛋白之過度表現 與對於化學療法之抗性、臨床結果、疾病進程、總預後或 其組合有關。癌症包括（但不限於）血液及實體腫瘤類型， 諸如聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急 性骨髓性白血病（單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血 管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性）、 急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦 癌、乳癌（包括雌激素受體陽性乳癌）、支氣管癌、伯基特 氏淋巴瘤（Burkitt’s lymph〇ma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊 索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白灰病、慢性 髓細胞性（顆粒球性）白血病、慢性骨髓性白血病、結腸 癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、增殖不良性變化 (々發育不良及化生）、胚胎癌、子宮内膜癌、内皮肉瘤、室 &膜瘤上皮癌、紅白血病、食道癌、雖激素受體陽性乳 癌、原發性血小板增多症、尤文氏_ (Ewing，s _〇Γ)、 纖維肉瘤、胃㉟、生殖細胞睾丸癌、㈣期滋養層疾病、 神經膠母細胞瘤、頭頸部癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝 腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂 I45932.doc 201031655 肪肉瘤、肺癌（包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌）、淋巴管 内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤（淋 巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇 金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymph〇ma)及非霍奇金氏淋巴瘤）、 膀胱、乳房、結腸、肺、印巢、胰腺、前列腺、皮膚及子 宮之惡性病及過度增殖病症、τ細胞或B細胞來源之淋巴惡 性病、白血病、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦 膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、 黏液肉瘤、神經母細胞瘤、募樹突神經膠細胞瘤、口腔 癌、骨原肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀 癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果腺瘤、真性紅細胞增多症、 前列腺癌（包括激素不敏感（難治性）前列腺癌）、直腸癌、 腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺 癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤（癌及 肉瘤）、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌（包 φ 括生殖細胞睾丸癌）、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋 白血症（WaldenstrSm’s macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子 宮癌、威爾姆氏腫瘤及其類似癌症。 亦預期具有式（I)之化合物抑制源自兒科癌症或贅瘤之表 現Bcl-2蛋白之細胞生長，該等癌症或贅瘤包括胚胎性橫 紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞白血病、兒科急性骨髓性 白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、 兒科多形性大細胞淋巴瘤、兒科退行性神經管胚細胞瘤、 兒科中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、兒科 145932.doc -169- 201031655 雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤文氏腫瘤家 族之兒科癌症（諸如原始神經外胚層瘤）、兒科彌漫退行性 威爾姆氏腫瘤、兒科有利組織學威爾姆氏腫瘤、兒科神經 膠母細胞瘤、兒科神經管胚細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、 兒科神經母細胞瘤產生之艟細胞組織增殖、兒科前B細胞 癌症（諸如白血病）、兒科骨肉瘤、兒科橫紋肌樣腎腫瘤、 兒科橫紋肌肉瘤及兒科T細胞癌症（諸如淋巴瘤及皮膚癌） 及其類似癌症或資瘤。 自體免疫病症包括後天免疫缺乏疾病症候群（AIDS)、自 體免疫淋巴增殖症候群、溶血性貧血、發炎性疾病及血小 板減夕症、與器g移植相關之急性或慢性免疫疾病、阿狄 森氏病（Addison’s disease)、過敏性疾病、禿頭症、斑形脫 髮、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎 (包括骨關節炎、青少年慢性關節炎、敗企性關節炎、萊 姆關節炎（Lyme arthritis)、牛皮癖性關節炎及反應性關節 炎）、自體免疫大皰疾病、無β脂蛋白血症、後天免疫缺乏 相關疾病、與器官移植相關之急性免疫疾病、後天手足發 紺、急性及慢性寄生蟲或感染過程、急性胰腺炎、急性腎 衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎 '腺癌、心房異位 性心跳、成人（急性）呼吸窘迫症候群、AIDS癡呆複合症、 酒精性肝硬變、酒精誘發之肝損傷、酒精誘發之肝炎、過 敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏症及 哮喘、同種異體移植排斥反應、α+抗胰蛋白酶缺乏、阿 兹海默氏病（Alzheimer’s disease)、肌萎縮性側索硬化、貧 145932.doc •170· 201031655 血、心絞痛、僵直性脊椎炎伴有肺病、前角細胞變性、抗 體介導之細胞毒性'抗磷脂症候群、抗受體過敏性反應、 主動脈及周邊動脈瘤、主動脈剝離、動脈高壓、動脈硬 化、動靜脈瘻管'關節病、虛弱、哮喘、共濟失調、特異 性過敏症、心房纖維性顫動（持續性或陣發性）、心房撲 動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫性甲狀腺功能低下、 自體免疫性溶血性貧血症、自體免疫性肝炎、丨型自體免 疫性肝炎（典型自體免疫性或狼瘡樣肝炎）、自體免疫介導 之低血糖、自體免疫性嗜中性球減少症、自體免疫性血小 板減少症、自體免疫性甲狀腺病、B細胞淋巴瘤、骨移植 排斥、骨髓移植（BMT)排斥、阻塞性細支氣管炎、房室束 支傳導阻滯、灼傷、惡病質、心律不整、心臟頓抑症候 群、心臟腫瘤、心肌病、心肺繞通術發炎反應、軟骨移植 排斥、小腦皮質退化、小腦病症、混亂性（或多源性）房性 心動過速、化學療法相關之病症、彼衣菌疾病、膽汁瘀 積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、 與器官移植相關之慢性免疫疾病、慢性嗜伊紅血球性肺 炎、慢性發炎病變、慢性皮膚黏膜念珠菌病、慢性阻塞性 肺病（COPD)、慢性水揚酸中毒、結腸直腸一般變異性免 疫缺乏（一般變異性低丙種球蛋白血症）、結膜炎、結締組 織病伴有間質性肺病、接觸性皮炎、庫姆氏陽性溶血性貧 血症（Coombs positive haemolytic anaemia)、肺原性心臟 病、庫貝氏病（Creutzfeldt-Jakob disease)、隱性自體免疫 肝炎、隱性纖維性肺泡炎、培養物陰性敗血症、囊腫性纖 145932.doc -171 - 201031655 維化、細胞激素療法相關之病症、克羅恩氏病（Cr〇hn,s disease)、拳擊員癡呆、脫髓鞘疾病、登革出血熱、皮 炎、皮炎硬皮病、皮膚病狀、皮肌炎/多發性肌炎相關之 肺病、糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾病、糖尿病、泛發性 路易體疾病（Diffuse Lewy body disease)、擴張型心肌症、 擴張型充血型心肌症，、圓盤狀紅斑性狼瘡、基底神經節病 症、散播性血管内凝企、中年唐氏症候群（D〇wn,s Syndrome)、藥物誘發之間質性肺病、藥物誘發肝炎、阻 斷CNS多巴胺受體之藥物誘發之藥物誘發運動障礙、藥物 過敏性、濕疹、腦脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、腸病滑 膜炎、會厭炎、埃-巴二氏病毒感染（Epstein_Barr Wrus infection)、肢端紅痛症、錐體外及小腦病症、家族性噬血 淋巴組織細胞瘤病、胎兒胸腺植入排斥、弗里德賴希氏共 濟失調（FriedreicNs ataxia)、功能性周邊動脈病症、女性 不孕症、纖維化、纖維變性肺病、真菌敗血症、氣性壞 疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、絲球體腎 犬、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome)、甲狀腺 腫性自體免疫甲狀腺功能低下（橋本氏病（Hashirn〇t〇，s disease))、痛風性關節炎、任何器官或組織之移植排斥、 移植物抗佰主疾病、革蘭氏陰性敗血症（grain negative sepsis)、革闌氏陽性敗血症、歸因於細胞内有機體之肉芽 腫、B群鏈球菌（GBS)感染、格雷氏病（Grave,s disease)、 與肺病相關之血黃素沈積症、毛細胞白血病、哈洛弗登_ 史巴故氏蒼白球色素退化症（Hallerrorden-Spatz disease)、 145932.doc -172- 201031655 橋本氏甲狀腺炎、花粉熱、心臟移植排斥、血色素沉著、 造血性惡性病（白血病及淋巴瘤）、溶血性貧血、溶金性尿 毒瘢候群/溶血栓性血小板減少性紫癜、出血、亨偌-絲奇 恩賴紫癜（Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、b型肝 炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、霍奇金氏病、副甲 狀腺功能減退症、亨廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇n,s ch〇rea)、 過動性運動障礙、過敏性反應、過敏性肺炎、甲狀腺機能 ^ 亢進、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體·腎上腺軸 評估、特發性阿狄森氏病、特發性白血球減少症、特發性 肺纖維化、特發性血小板減少症、特應性肝病、嬰兒脊髓 性肌肉萎縮、感染性疾病、主動脈發炎、發炎性腸道疾 病、胰島素依賴性糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/ 葡萄膜炎/視神經炎、缺血後再灌注損傷、缺血性中風、 青少年惡性貧血、青少年類風濕性關節炎、青少年脊髓性 肌肉萎縮症、卡波西氏肉瘤（Kaposi，s sarc〇ma)、川崎氏疾 φ 病（Kawasaki，s disease)、腎移植排斥、退伍軍人桿菌、利 什曼病（leishmaniasis)、麻風、皮質脊髓系統病變、線狀 IgA疾病、脂血症、肝移植排斥、萊姆病、淋巴水腫、淋 巴球性浸潤性肺病、瘧疾、男性不育症特發性或、惡 性組織細胞增多病、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌 血症、腎顯微性血管炎、偏頭痛、粒線體多系統病症、混 合性結締組織病、與肺病相關之混合性結締組織病、單株 丙種球蛋白病 '多發性骨髓瘤、多重系統退化（Mencel DeJerine-Th〇mas Shi-Drager及Machad〇_J〇seph)、肌痛性腦 145932.doc • 173- 201031655
炎/慢性疲勞疾病、重症肌無力、腎顯微性血管炎、鳥型 細胞内分枝㈣、結核分枝㈣、㈣發h良症候群、 心肌梗塞、錢缺血性病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、 腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、神經性⑸ 肌肉萎縮、嗜中性球減少性發熱、非酒精性脂肪變性肝 炎、腹主動脈及其分枝閉塞、閉塞性動脈病症器官移植 排斥、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/輸精管重新接合術、内臟 增大、骨關節病、骨質疏鬆症、卵巢衰竭、胰腺移植排 斥、寄生蟲疾病、副甲狀腺移植排斥、帕金森氏病 (Parkinsoi^s disease)、骨盆發炎性疾病、尋常天疱瘡、葉 狀天癌瘡、類天疱瘡、常年性鼻炎、心包疾病、周邊動脈 粥樣硬化疾病、周邊血管性病症、腹膜炎、惡性貧血、晶 狀體源性葡萄膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎（pneumoeystis carinii
pneumonia)、肺炎、p〇EMS症候群（多發性神經病、内臟 增大、内分泌病、單株丙種球蛋白病及皮膚變化症候 群）、灌注後症候群、泵後症候群、MI後心切開術症候 群、感染後間質性肺病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬 化、原發性硬化性肝炎、原發性黏液水腫、原發性肺循環 血壓過高、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性 核上性麻痹、牛皮癬、1型牛皮癖、2型牛皮癬、牛皮癬性 關節病、因結締組織疾病繼發之肺循環血壓過高、結節性 多動脈炎之肺部表現、發炎後間質性肺病、放射性纖維 化放射療法、雷諾氏現象及疾病（Raynaud's phenomenon disease)里諾氏疾病（Raynoud's disease)、雷夫蘇姆 145932.doc .174- 201031655 氏病（Refsum’s disease)、規則性窄波QRS心動過速、萊特 爾氏病（Reiter’s disease)、腎病NOS、腎血管性高血壓、再 灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎伴有間質性肺 病、類風濕性脊椎炎、類肉瘤病、施密特氏症候群 (Schmidt's syndrome)、硬皮病、老年舞蹈病、路易體型老 年癡呆症、敗血症症候群、敗血性休克、血清陰性關節 病、休克、鐮狀細胞貧血、修格蘭氏疾病伴有肺病 ❿（Sj〇gren’s disease associated lung disease)、修格蘭氏症候 群、皮膚同種異體移植排斥反應、皮膚變化症候群、小腸 道移植排斥、精液自體免疫性、多發性硬化（所有亞型）、 脊髓性共濟失調、脊髓小腦變性、脊椎關節病、偶發性脊 椎關節病、偶發性I型多腺體分泌不足症、π型多腺體分泌 不足症、斯蒂爾氏病（Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中 風、小腦結構損害、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、 昏厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性發炎反 φ 應症候群' 全身發病型青少年類風濕性關節炎 '全身性紅 斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡伴有肺病、全身性硬化症、 全身性硬化症伴有間質性肺病、T細胞或FAB ALL、高安 氏疾病 / 動脈炎（Takayasu’s disease/arteritis)、毛細管擴 張、Th2型及Thl型介導疾病、血栓閉塞性脈管炎、血小板 減少症、甲狀腺炎、毒性、毒性休克症候群、移植、外傷/ 出血、2型自體免疫肝炎（抗LKM抗體肝炎）、B型胰島素抵 抗伴有黑棘皮病、III型過敏性反應、IV型過敏症、潰瘍性 結腸關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定心絞痛、尿毒癥、尿 145932.doc •175- 201031655 膿毒病、蓴麻瘆、葡萄膜炎、心臟瓣膜性心臟疾病、靜脈 曲張、血管炎、金管彌漫性肺病、靜脈疾病、靜脈灰栓形 成、心室纖維性顫動、白斑症急性肝病、病毒及真菌感 染、致命腦炎/無菌性腦膜炎、致命相關之嗔血細胞症候 群、韋格納氏肉牙腫病（Wegener’s granulomatosis)、魏尼 凱-柯薩可夫症候群（Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾 遜氏病（Wilson’s disease)、任何器官或組織之異種移植排 斥、耶氏桿菌（yersinia)及沙門氏菌（salmonella)相關關節 病及其類似疾病。 流程及實驗 以下縮寫具有所指示含義。ADDP意謂1，1·-(偶氮二羰基） 二哌啶；AD-混合-β 意謂（DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、 1：2(：03及〖2804之混合物；9-：68]^意謂9-硼雙環（3.3.1)壬 烷；Boc意謂第三丁氧基羰基；（DHQD)2PHAL意謂氫化奎 尼丁 1,4-酞嗪二基乙醚；DBU意謂1,8-二氮二環[5.4.0]十 一 -7-烯；DIBAL意謂氫化二異丁基鋁；DIEA意謂二異丙 基乙胺；DMAP意謂N，N-二甲胺基吡啶；DMF意謂Ν,Ν-二 曱基甲醯胺；dmpe意謂1，2-雙（二甲基膦基）乙烷；DMSO 意謂二甲亞砜；dppb意謂1，4-雙（二苯膦基）-丁烷；dppe意 謂1，2_雙（二苯膦基）乙烷；dppf意謂Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂 鐵；dppm意謂l，l-雙（二苯膦基）甲烷；EDAC-HC1意謂1-(3· 二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc意謂第基 甲氧基羰基；HATU意謂六氟磷酸0-(7-氮雜笨并三唑-1-基）-Ν,Ν'Ν’Ν'-四甲錁；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂 145932.doc •176- 201031655 異丙醇；MP-BH3意謂大孔三乙錄甲基聚苯乙烯氰基棚氯 化物；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四 氫呋喃；NCS意謂N-氣代丁二醯亞胺；NMM意謂N_甲基 嗎啉；NMP意謂Ν·甲基吡咯啶；π、意謂三苯膦。
提出以下流程以提供對本發明程序及概念態#的咸信最 適用且容易瞭解之描述。可藉由本文中展示實例之合成化 學方法來製造本發明化合物。應理解若需要，可改變方法 步驟順序’特別提及之彼等試劑、溶劑及反應條件可經替 換，且易受影響之部分可經保護及脫除保護基。 流程1
式（4)化合物可如流程1中所示來製備，且可如流程8中 所述用以製備式I化合物，其為本發明化合物之代表。可 =溶劑（諸如（但不限於）乙醚或四氫呋喃）中使用 Z L MgX (其中X為鹵化物）將式（丨）化合物（其中汉為烧基） 轉化為式（2)化合物。可使用強鹼（諸如NaH&R57x2，其中 X2為豳化物且R57如本文中描述）由式（2)化合物製備式（3)化 合物。當以Ν_ΜΚ)Η水溶液處理式（3)化合物時提 (4)化合物。 145932.doc -177- 201031655 流程2
如流程2中所示，式（5)化合物可與式⑹化合物及還原劑 反應以k供式（7)化合物。還原劑之實例包括蝴氫化納、氮 基棚氫化鈉、三乙酿氧基錢化鈉、聚合物支撑之氛基删 氫化物及其類似物。反應通常在溶劑（諸如（但不限於土）甲 醇、四氫t南及二氣甲烧或其混合物)中執行。式⑻化人 物可如流程i中所述由式⑺化合物製備，且可如流程8中所 述用以製備式I化合物。 流程3
當式（9)化合物與式（10)化合物（其中乂為_化物或三氟甲 ㉖酸自曰）及驗反應時提供式（11)化合物。適用於反應中之驗 包括二乙胺、一異丙基乙胺及其類似物。可使用熟習此項 技術者已知且可容易在文獻中獲得之鈐木偶合條件（Suzuki coupling condition)由式（11)化合物及式（12)化合物製備式 145932.doc -178- 201031655 (13) 化合物（其中γ如本文中針對z3上之取代基所描述）。式 (14) 化合物可如流程1中所述由式（13)化合物製備，且可如 流程8中所述用以製備式I化合物。 流程4
(20) (21) 如流程4中所示，可使用熟習此項技術者已知且可容易 在文獻中獲得之鈴木偶合條件由式（15)化合物及式（16)化 合物（其中R為烷基且尺38如本文中描述）製備式乃化合 物。可於溶劑（諸如（但不限於）乙醚或THF)中使用還原劑 (諸如UAIH4)將式（17)化合物還原為式（18)化合物。可使用 熟習此項技術者已知且可在文獻中容易獲得之德斯-馬丁 (Dess-Martin)高碘烷或斯溫（Swem)氧化條件由式（18)化合 物製備式（19)化合物。式（19)化合物可與式（5)化合物及還 原劑反應以提供式（2〇)化合物。還原劑之實例包括侧氮化 納、氰基删氫化鈉、三乙酿氧基硼氫化納、聚合物支撐之 氛基蝴氫化物及其類似物。反應通常在溶劑（諸如（但不限 於）甲醇、四氫η夫淹、^^二氣乙烧及二氣甲烧或其混合 145932.doc •179· 201031655 物）中執行。式（21)化合物可如流程1中所述由式（20)化合 物製備，且可如流程8中所述用以製備式I化合物。 流程5
如流程5中所示，式（22)化合物（其中R為烷基）可在第一 驗存在或不存在下，藉由使前者（式（22)化合物，其中X1為 ci、βγ、I或cf3so3-)與式R41-〇H化合物及催化劑反應而轉 化為式（23)化合物《催化劑之實例包括三氟甲烷磺酸銅⑴ 曱笨複合物、PdCl2、Pd(OAc)2及Pd2(ciba)3。第一鹼之實例 包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、Cs2C03、Na2C03、 k3po4及其混合物。 式（22)化合物亦可藉由使前者（式（22)化合物，其中X1為 Cl、F或N〇2)與式R41-〇H化合物以及第一鹼反應而轉化為 式（23)化合物。第一驗之實例包括三乙胺、Ν,Ν-二異丙基 乙胺、Cs2C03、Na2C03、Κ3Ρ04及其混合物。
流程6
145932.doc -180- 201031655
式（18)化合物可與甲磺醯氯及鹼（諸如（但不限於）三乙胺） 反應，接著與N-第三丁氧基羰基哌嗪反應以提供式（24)化 合物。可藉由使式（24)化合物與三乙基矽烷及三氟乙酸反 應來製備式（25)化合物。可在溶劑（諸如（但不限於）二甲亞 砜）中，使式（25)化合物與式（26)化合物及HK2P04反應以提 供式（27)化合物。式（28)化合物可如流程1中所述由式（27) 化合物製備，且可如流程8中所述用以製備式I化合物。 流程7
co2r
N
Ο Ο)
r57
如流程7中所示，式（1)化合物可與適合式（29)溴化三苯 基鱗及鹼（諸如（但不限於）氫化鈉或正丁基鋰）反應以提供 式（30)化合物。反應通常在溶劑（諸如THF或DMSO)中執 行。式（31)化合物可如流程1中所述由式（30)化合物製備， 145932.doc -181 - 201031655 且可如流程8中所述用以製備式以匕合物。 流程8
S&K4)'
如流程8中所示，可如本文中描述製備之式（32)化合物 可藉由使刖者（式（32)化合物）與氨反應而轉化為式（3 3)化合 物。式（3 3)化合物可在第一驗存在或不存在下藉由使前者 (式（33)化合物）與式（4)、（8)、（14)、（21)、（28)、.（31)或 (3 7)化合物及偶合劑反應而轉化為式（I)化合物。偶合劑之 實例包括1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]_碳化二亞胺鹽酸 鹽、1，Γ-羰基二咪唑及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三。比 咯啶基鱗。第一鹼之實例包括三乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙 胺、4-(二曱胺基）°比咬及其混合物。
流程9
如流程1中所述製備之式（3 3 )化合物亦可藉由使前者（式 (3 3)化合物）與式（3 4)化合物及第一鹼反應而轉化為式（I)化 合物。第一鹼之實例包括（但不限於）氫化鈉、三乙胺、 Ν，Ν-二異丙基乙胺、4_(二甲胺基）°比咬及其混合物。 145932.doc -182· 201031655 流程ίο
(37) (38) Φ 如流程10中所示，式（35)化合物（其中L為一鍵、院基、 〇、s、S(o)、s(0)2、NH等）可與式（36)化合物反應以提供 式（37)化合物。反應通常在高溫下，在溶劑（諸如（但不限 於）二甲亞砜）中執行’且可能需要使用鹼，諸如（但不限 於）磷酸鉀、碳酸鉀及其類似物。式（38)化合物可如流程i 中所述由式（37)化合物製備，且可如流程8中所述用以製備 式I化合物。 流程11
(40) (41) 可使用熟習此項技術者已知且可容易在文獻中獲得之鈴 木偶合條件由式（39A)化合物（其中χ為幽化物或三氟甲磺 酸酯）及Υ-Β(ΟΗ)2製備式（39)化合物（其中γ如本文中針對Ζ3 145932.doc 183· 201031655 上之取代基所描述）。式（39)化合物可與哌嗪_ i _曱酸第= 丁酯及還原劑（諸如二乙醯氧基哪氫化鈉）反應以提供式 (40)化合物。反應通常在溶劑（諸如（但不限於）二氯甲统）中 執行。式（41)化合物可由式（40)化合物藉由在溶劑（諸如 N，N-二曱基甲醯胺）中使後者（式（40)化合物#R57X(X為齒 化物）及NaH反應’且隨後可將所得物質於二氣甲烧中以= 乙基矽烷及三氟乙酸處理而製備。式（41)化合物可如流程 10中所述使用，其中I/-Z3如式（41)中所示。 流程12
(42) (43) 如流程12中所示，經取代之哌嗪_2_酮（其中R57為烷基） 可於二氣甲烷中與式（6)化合物及還原劑（諸如三乙醯氧基 硼氫化鈉）反應以提供式（42)化合物。可於溶劑（諸如（但不 限於）四氫呋喃）中使用還原劑（諸如（但不限於）氫化鋰鋁）將 式（42)化合物還原為式（43)化合物。式（43)化合物可如流程 10中所述使用，其中Li_z3如式（43)中所示。 提出以下實例以提供對本發明之程序及概念態樣的咸信 最適用且容易瞭解之描述。所例示之化合物係使用版本 5.06(2001 6^ 〇5 g , Advanced Chemistry Development 145932.doc -184- 201031655
Inc., Toronto, Ontario)或 ChemDraw® 版本 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge，MA)命名。中間物係使用 ChemDraw® 版本 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, ΜΑ)命 名。 實例1 4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基）哌嗪-1-基]-Ν-[(3-硝基苯基）磺 醯基]苯甲醯胺 實例1Α 4-(4-(乙氧基羰基）苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯 在N2下，在120°C下將乙基-4-氟苯甲酸酯（16.8 g，0.1 mol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯（18.6 g，0.1 mol)及碳酸鉀 (20,7 g，0.15 mol)於二甲亞颯（100 mL)中之懸浮液攪拌10 小時。將反應混合物冷卻至室溫且傾入水（1 L)中。將固體 產物濾出，以水洗滌且在40°C下，在真空烘箱中乾燥隔 夜0
❹ 實例1B 4-(哌嗪-1-基）苯甲酸乙酯 將實例1A(13.3 g，39.8 mmol)溶解於二氣甲烷（50 mL)中 且添加HC1(40 mL，二噁烷中之4 Μ溶液）。攪拌混合物直 至如藉由TLC監測所有起始物質均脫除保護基。將混合物 部分濃縮且以乙醚稀釋。將固體鹽酸鹽濾出且以乙醚洗 滌。將乾燥固體溶解於水中且以飽和碳酸鉀中和至pH-10-11。將固體產物濾出，以水洗滌且在真空烘箱中乾燥。 145932.doc .185- 201031655 實例ic 4_(4-(3’3-二笨基烯丙基）0底嗪β1_基）苯甲酸乙酯 在室溫下，向實例1B(6.27 g ’ 26.8 mmol)及3,3-二苯基 丙烯醛（7.26 g，34·8 mmol)於二氣甲烷/甲醇（30 mL/30 mL)中之溶液中添加乙酸（〇 6 mL)，接著添加三乙酿氧基 硼氫化鈉（8.52 g，40.2 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物 隔夜。將有機溶劑在真空中濃縮且殘餘物在二氣曱烷與飽 和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層以水及鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。將剩餘殘餘物 自乙腈結晶。
實例1D 4 (4-(3，3-一苯基稀丙基）派唤-1-基）苯甲酸 向貫例lC(l〇.〇〇 g，23.4 mmol)於四氫呋喃/甲醇（1〇〇/5〇 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（2 59 g，7〇瓜爪〇1)於 水（30 mL)中之溶液。將反應混合物在6〇t：下攪拌16小時， 隨後冷卻至室溫且濃縮有機溶劑。將白色固體殘餘物溶解 於熱水中且且隨後將產物以Ηα(3當量）中和。在冷卻至室 溫之後，濾出沈澱物，以水洗滌且在牝工下，在真空烘箱 中乾燥隔夜。 實例1Ε 4-[4-(3,3-二苯基丙_2_稀基）娘嗪基]_Ν_[(3確基苯基㈣ 醯基]苯甲醯胺 在室溫下將實例1D(39.8 mg，〇.〇5 mm〇l)、3·硝基苯績 145932.doc •186· 201031655 醢胺（20.2 mg，0.05 mmol)、4-二曱胺基0比咬（24.4 mg， 0·1 mmol)及1-乙基-3-[3-(二曱胺基）丙基]-碳化二亞胺鹽酸 鹽（38.4 mg，0.1 mmol)於二氯曱烷（3 ml)中之懸浮液攪拌 1 6小時。將反應混合物濃縮且藉由RP HPLC純化（Zorbax SB-C8，梯度 30%至 100% CH3CN/水/0.1% TFA)。NMR (500 MHz，二甲亞砜-d6) δ 10.49 (br s, 1H)，8.68 (s, 1H), 8.43 - 8.52 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (d, ❹ 2H), 7.18 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.38 - 3.54 (br s，4H), 3.32 (br s，4H)。 實例2 N-[(2-溴苯基）磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氣苯基）環己-1-烯-1-基]
曱基}哌嗪-1-基）苯甲醯胺 實例2A 4-(4-((2-溴環己-1-烯基）曱基）哌嗪-1-基）苯甲酸乙酯 將2-溴環己-1-烯甲醛（如藉由Arnold, A.等人 Co//eci. ❹
Czed C/2em. Commww., 1961，26, 3059-3073 描述來製 備）（42 mmol)、4-旅喚-1-基-苯甲酸乙醋（42 mmol)及乙醇 (50 ml)裝入100 mL圓底燒瓶中。攪拌混合物且添加氰基硼 氫化鈉（42 mmol)。使用乙酸將pH值調節至5-6。在N2下、 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且以乙醇 洗滌。丟棄經過濾之固體且在真空下濃縮經合併之有機 層。藉由矽膠層析，以己烷中5-10%乙酸乙酯溶離來純化 混合物提供標題化合物。 145932.doc -187- 201031655
實例2B 4-(4-((2-(4-氣苯基）環己-h烯基）甲基）哌嗪基）苯甲酸乙醋 藉由用實例2A取代實例5B中之實例5A來製備此化合 物。
實例2C 4-(4-((2-(4-氣苯基）環己-1-烯基）甲基）哌嗪_丨基）苯甲酸 藉由用實例2B取代實例5C中之實例5B來製備此化合 物。
實例2D N-[(2->臭苯基）績醯基]-4-(4-{[2-(4_氣苯基）環己小稀小基] 甲基} °底嗪-1 -基）苯甲醯胺 藉由分別用實例2C及2-溴苯磺醯胺取代實例1Ε中之實例 1D及3-力肖基苯續醯胺來製備此化合物。1h NMR ( 5 0 0 MHz ’ 一 曱亞石風-d6) δ 12.54 (br s，1H) 9.29 (br s，1H) 8· 18 (dd, 1H) 7.84 (m, 3H) 7.66 (m, 1H) 7.59 (m, 1H) 7.42 (m, 2H) 7.16 (m, 2H) 6.96 (m, 2H) 3.95 (m, 2H) 3.62 (m, 2H) 3.17 (m，2H) 2.83 (m，2H) 2.24 (m，4H) 1.72 (m, 4H)。 實例3 N-[(3·溴苯基）續醯基]_4_(4_{[2_(4·氣苯基）環己小稀]基] 甲基}哌嗪-1-基）苯曱醯胺 藉由分別用實例2C及3-溴苯磺醯胺取代實例1E中之實例 1D及3-硝基苯磺醯胺來製備此化合物。iH NMR (500 MHz，二甲亞碾 _d6) δ 12.29 (br s, 1H) 9.26 (s，1H) 8.08 (m, 1H) 7.94 (m, 2H) 7.78 (d, 2H) 7.60 (t, 1H) 7.42 (d, 2H) 145932.doc -188· 201031655 7-15 (d5 2Η) 6.96 (d, 2H) 3.91 (m, 2H) 3.61 (m, 2H) 3.16 (m，2H)2.8〇(m，2H)2.24(m，4H)1.71(m，4H)。 實例4 N-[(4-漠笨基）績酿基]_4例[2(4_氣苯基）環己小稀小基] 甲基}娘嗪基）笨甲酿胺 藉由刀別用實例2C及4->臭笨磺醯胺取代實例1£中之實例 1D及3肖基苯化醯胺來製備此化合物。4 (4⑼ MHz 一甲亞礙_d6) δ 12 24加s，叫m扣s，即7 87 (m，4H) 7·77 (m, 2H) 7.4〇 (m，2H) 7 i5 ㈦，2h) 6 % (m， 2H) 3.91 (m, 2H) 3.61 (m, 2H) 3.16 (m, 2H) 2.82 (m, 2H) 2.24 (m，4H) 1.72 (m，4H)。 實例5 4-{4-[(4’-氣_ι，Γ_聯苯_2_基）甲基]哌嗪]基卜ν_[(3·硝基苯 基）磺醯基]苯甲醯胺 實例5Α 4-(4-(2-溴节基）娘嗓]-基）苯甲酸乙醋 將實例1B(23.43 g，100.0 mmol)、2_溴苄基溴化物 (26.24 g，105.0 mmol)及二異丙基乙胺（2〇 94 瓜乙，12〇 〇 mmol)於乙腈（200 mL)中之溶液在室溫下攪拌兩小時。藉 由過濾收集所得沈澱物以產生標題化合物，其無需進一步 純化即可使用。
實例5B 4-(4-((4^氣聯苯_2_基）曱基）娘唤小基）苯甲酸乙醋 在9〇°C下將實例5A(13.83 g，34.3 mm〇1)、4氣笨基蝴酸 145932.doc -189- 201031655 (7.04 g，45.0 mmol)、雙（三苯膦）二氣化鈀（ιι)(〇·481 g， 0.686 mmol ’ 2 mol%)及 2 M Na2C03 水溶液（22.5 mL，45.0 mmol)於1，2-二甲氧基乙烷/h2〇/乙酵（7:3:2，200 mL)中之 懸浮液加熱4.5小時且以乙酸乙酯（200 mL)稀釋。分離各層 且乾燥（MgSCU)有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，以 5%-40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離而純化殘餘物以產生標 題化合物。
實例5C 4-(4-((4'-氣聯苯-2-基）曱基）哌嗪-1-基）苯甲酸 在95°C下將實例5B(13.0 g，29.9 mmol)及單水合 LiOH(3.78 g’ 90.0 mmol)於二噁烷（250 mL)及水（100 mL) 中之懸浮液加熱16小時，濃縮至乾燥，以水（600 mL)處 理，加熱至80°C且過濾。以1 M HC1(90 mL)處理濾液且藉 由過濾收集所得沈澱物且乾燥以產生標題化合物。
實例5D 4-{4-[(4·-氣-1，1'-聯苯-2-基）甲基]娘嗓·硝基苯 基）續醯基]苯甲醯胺 藉由用實例5C取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。1H NMR (300 MHz ’ 二曱亞砜 _d6) δ 8.66 (t，1H)，8.52 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.74 (d, 3H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.37 (br s, 2H)，3.90 (m，2H)，3.11 (m，4H), 2.87 (m, 2H)。 實例6 4-{4-[(4’-氣-1，1’-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-(苯基磺醯 145932.doc -190- 201031655 基）苯甲酿胺 藉由分別用實例5 C及苯績醯胺取代實例1E中之實例1D 及3 -硝基苯橫醯胺來製備標題化合物。1h NMR (300 MHz ’ 二曱亞颯-d6) δ 12.16 (br s, 1H)，7.98 (m, 1H)，7.95 (m，1H)，7.75 (m，3H)，7.70 (m，iH)，7.62 (m，2H), 7.71 (d， 2H), 7.54 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.37 (br s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.86 (m, 2H) 〇 實例7 2-(苯甲氧基）-4-{4-[(4'-氣-1，1'_聯苯-2_基）甲基]派嗪_1_ 基卜N-[(3-硝基苯基）項酿基]苯曱醯胺
實例7A 4-((4·-氣聯苯-2-基）甲基）η底嗪_1-曱酸第三丁酯 將CH2C12(60 mL)中之4’-氣聯笨_2甲链（4.1 g)、〇底嗪_1_ 曱酸第三丁酯（4.23 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉（5·61 g)攪拌 24小時。以曱醇淬滅反應物且傾入乙醚中。以水及鹽水洗 滌溶液，濃縮且以2-25%乙酸乙酯/己烷;ς夕膠層析。 實例7Β 1- ((4’-氣聯苯-2-基）甲基）哌嗪 將實例7A(3.0 g)及三乙基矽烷（丨mL)在CH2C12(30 mL)及 三氟乙酸（30 mL)中攪拌2小時’且濃縮反應物，且隨後溶 解於乙_中且再次濃縮。產物無需進一步純化即可使用。
實例7C 2- (苯甲氧基）-4-氟笨甲酸甲酯 145932.doc -191 - 201031655 將N，N-二甲基甲醯胺（5〇 mL)中之4_氟_2_羥基苯甲酸曱 酯（2.00 g)、苄基溴化物（1 54 mL)及碳酸鉋（4 6〇 攪拌24 小時。將反應物溶解於乙醚中且以1 M NaOH溶液及鹽水 洗滌3次，隨後濃縮以產生標題化合物。
實例7D 2-(苯甲氧基）-4-(4-((41-氣聯苯_2-基）曱基）哌嗪_丨_基）苯曱 酸甲酯 在125C下將實例7C(570 mg)、實例7B(754 mg)及 K2C〇3(605 mg)在二曱亞颯中攪拌5小時。冷卻反應物且以 10%乙酸乙酯/己烷矽膠層析。
實例7E 2-(苯曱氧基）-4-(4-((4·-氣聯苯-2-基）甲基）哌嗪基）苯甲酸 藉由用實例7D取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例7F 2-(苯曱氧基）-4-{4-[(4'-氣-1，Γ-聯苯-2·基）甲基]哌嗪-卜 *}-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由用實例7E取代實例1E中之實例1D來製備標題化a 物》以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析粗物質。ih nmr (300 MHz ’ 二曱亞颯-d6) δ 11.95 (br s，ιΗ)，8 % (d 出） 8.59 (d，1H)，8·47 (m，2H)，8.25 (m，2H)，7.89 (m 2R) 7.71 (d，2H)，7.37-7.54 (m，7H)，7.26 (m，1H)，6·6〇 (d 1H) 6.54 (d，1H)，5.21 (s，2H)，3.42 (S，2H)，3.26 (m, 4H)，2 38 (m，4H)。 145932.doc •192- 201031655 實例8 4-{4-[(4i-氣-1，1’-聯苯-2-基）曱基]哌嗪基卜Ν [(3·硝基苯 基）績醯基]-2-(2-苯基乙氧基）苯甲酿胺
實例8A 4-氟-2-苯乙氧基苯甲酸甲酯 在〇°C下將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯（1.00 §)及苯乙醇（〇 64 mL)添加至含三苯膦（1.54 g)及偶氮二羧酸二異丙醋（1〇4 mL)之四氫吱喃（20 mL)中且在室溫下攪拌混合物24小時。 以5%乙酸乙醋/己烧碎膠層析反應物。
實例8B 4-(4-((4·-氯聯苯-2·基）甲基）哌嗪-1-基）_2_笨乙氧基苯甲酸 甲酯 藉由用實例8A取代實例7D中之實例7C來製備標題化合 物0
實例8C 4-(4-((4·-氣聯苯-2-基）甲基）派嗅_ι_基）_2_苯乙氧基苯甲酸 藉由用實例8B取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物0
實例8D 4-{4-[(4’_氯聯苯-2-基）甲基]略嗓-l-基 }-N-[(3-硝基苯 基）磺酿基]-2-(2-笨基乙氧基）苯曱醯胺 藉由用實例8C取代實例1E中之實例10來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。NMR (300 MHz ’ 二曱亞硬-cU) δ 11.05 (br s, 1H)，8.71 (d，1H) 145932.doc -193· 201031655 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.93 (dd, 2H), 7.30-7.50 (m, 11H), 7.25 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.42 (s, 2H)，3.26 (m，4H), 3.14 (t, 2H)，2.37 (m，4H)。 實例9 4-{4-[(4，-氣-1，1·-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基}->1-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺 實例9Α 4-氟-2-笨氧基苯甲酸曱酯 在110°C下將含2·溴-4-氟苯甲酸甲酯（1 g)、苯酴（0.565 g)、碳酸铯（1.96 g)、三氟甲磺酸銅（I)曱苯複合物（0.087 g) 及乙酸乙酯（0·034 mL)之曱苯（12 mL)攪拌24小時。冷卻反 應物且以5%乙酸乙酯/己烷矽膠層析。
實例9B 4-(4-((4’-氣聯苯-2-基）甲基）娘嗪基）_2_苯氧基苯曱酸甲酯 藉由用實例9A取代實例7D中之實例7C來製備標題化合 物。
實例9C 4_(4-((4'-氣聯苯-2-基）曱基）哌嗪_丨_基）_2_苯氧基苯甲酸 藉由用實例9B取代實例π中之實例5B來製備標題化合 物。
實例9D 4-{4-[(4’-氯-I，1 -聯笨-2-基）曱基]哌嗪基卜硝基苯 基）續酿基]_2-苯氧基苯甲醯胺 藉由用實例9C取代實例㈣之實例叫製傷標題化合 145932.doc •194· 201031655 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。iH NMR (300 MHz ’ 二甲亞石風 _d6) δ u 5〇 加 ％ 1H), 8 52 (s, 1H)， 8.42 (d，1H)，8.16 (d，1H)，7.78 (t，1H)，7.33-7.57 (m，8H)， 7.22 (m，3H)，6.96 (dd，1H)，6.77 (m，3H)，6.39 (d，1H)， 3.49 (s，2H)，3.18 (m，4H)，2.43 (m，4H)。 實例10 4-{4-[(4’·氯聯苯_2_基）曱基]哌嗪^•基}_2_苯氧基_N_ ®(苯基磺醯基）苯曱醯胺 藉由在實例1E中用實例9C取代實例1D且用苯磺醯胺取 代3-蝴基苯續醯胺來製備標題化合物。以2〇_5〇%乙酸乙酯/ 己烧石夕膠層析反應物。NMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.42-7.64 (m, 7H), 7.34 (m, 5H), 7.25 (d，1H)，7.10 (dd，1H)，6.90 (d, 2H)，6.75 (d，1H), 6.35 (d，IH), 3.37 (s，2H), 3.14 (m，4H)，2.34 (m, 4H)。 實例11 φ N-[(4-溴苯基）磺醯基]_4_{4_[(4，·氣_U1，_聯苯_2_基）曱基]哌 嗪-1-基}苯曱醯胺 藉由在實例1E中用實例5(：取代實例1D且用4-溴苯磺醯 胺取代3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物，此處例外為純 化藉由以30%乙酸乙酯/己烷至5〇%乙酸乙酯/己烷之梯度溶 離之矽膠急驟管柱層析進行。iH NMR (400 MHz，二甲亞 硪-d6) δ 7.89 - 7.78 (m, 4H)，7.73 (d, 2H)，7.55 - 7·43 (m， 5H)，7.39 (m，2H)，7.27 _ 7.24 (m，1H)，6·90 (d，2H)，3.48 (bs，2H)，3.26 (bs, 4H)，2.45 (bs, 4H)。 145932.doc •195· 201031655 實例12 4-[4-(1，Γ-聯苯-4-基曱基）-3-異丙基旅噪小基]_n_(苯基績
醯基）苯甲醯胺 實例12A 3 -異丙基旅°秦-2 -網 經2.5小時之時段’將含2-溴-3-甲基丁酸乙酯（22 g， 10.52 mmol)之乙醇（15 mL)逐滴添加至乙烷·Μ.二胺（132 mL，197 mmol)於乙醇（60 mL)中之攪拌回流溶液中。再將 混合物加熱2_5小時，且添加含乙醇鈉之乙醇（2丨重量 %)(4·0 mL ’ 10.80 mmol)且再將混合物加熱9〇分鐘。隨後 冷卻反應物且濃縮。在以乙醚濕磨之後，標題化合物無需 進一步純化即可用於下一步驟。
實例12B 4-((4’-氣聯苯-2-基）曱基）-3-異丙基哌嗪_2_綱 實例 12A(590 mg，4.15 mmol)及 4，-氣聯苯 _2_ 甲路（97〇 mg，4.48 mmol)溶解於CH2C12( 16 ml)中，且添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（1050 mg ’ 4.95 mmol)。在室溫下，在乾燥管 下攪拌反應物兩天。將反應物在飽和NaHC〇3水溶液與乙 酸乙酯之間分配。以鹽水洗滌有機層，經NhSCU乾燥，且 使用7/3己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析純化。
實例12C 1-(聯苯-2-基曱基）-2-異丙基n底嗓 將氫化鋰IS於四氫0夫味（4.8 mL，4.8 mmol)中之1 ·〇从溶 液冷卻至0°C，隨後逐滴添加實例12B(0.45 g，1.31 mmQl> 145932.doc -196- 201031655 於四氫吱喃（9 mL)中之溶液。於室溫下攪拌反應物隔夜β 认日再添加風化鐘紹溶液（4.8 mL ’ 4.8 mmol)且在室溫下 再授拌反應物兩天。隨後冷卻反應物至〇。(3且謹慎地添加 水（0.75 mL) ’接著添加4 # NaOH(0.75 mL)，且再添加水 (2.2 mL)。添加Na2S〇4及乙醚（25 mL)，且授拌45分鐘之 後’使混合物通過Celite®(矽藻土）過濾。濃縮濾液獲得標 題化合物。
實例12D
4-(4-(聯苯-2-基曱基）-3-異丙基派嗪-1-基）_2_苯氧基苯曱酸 甲酯 藉由在實例1A中’用實例12C取代哌嗪-1-甲酸第三丁醋 且用實例9A取代乙基-4-氟苯曱酸酯來製備標題化合物。
實例12E 4-(4-(聯苯-2-基甲基）-3-異丙基娘嗓-1-基）_2·笨氧基苯甲酸 藉由用實例12D取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例12F 4-[4-(1，Γ-聯苯-4-基甲基）-3-異丙基β辰嗪_ι_基]_n-(苯基石黃 醯基）苯甲醯胺 藉由在實例1E中用實例12E取代實例1D且用苯磺醯胺取 代3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物，此處例外為純化藉 由使用 C18 管柱（250x50 mm，10 μ)且以 20-100% CH3CN相 對於水中0.1% TFA之梯度溶離之製備HPLC進行，獲得呈 二氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR (300 MHz，二甲亞石風- 145932.doc -197· 201031655 d6) δ 12.15 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 8H), 6.90 (m, 2H), 4.82 (v br s, 1H), 4.50 (v br s, 1H), 4.20 (v br s, 1H), 3.77, 3.20, 2.90 (全部 v br s，總共6H), 2.10 (v br s，1H)，0.95 (d，3H)， 0.80 (d, 3H) ° 實例13
4_{4_[(4，_氣-1,1'-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-卜基}->^-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基硫基）苯甲醯胺 實例13A 4-氟-2-(苯基硫基）苯曱酸甲酯 在50°C下將5-氟-2-(曱氧基羰基）苯基晒酸（1.00 g)、2_(苯 基硫基）異吲哚啉-1，3-二酮（0_86 g)及（2-羥基-3,5-二異丙基 苯甲醯氧基）銅（0.29 g)在二噁烷（15 mL)中攪拌24小時。以 5%乙酸乙酯/己烧矽膠層析反應混合物。
實例13B 4-(4-((4'-氣聯苯-2-基）曱基）哌嗪_丨_基）_2_(苯基硫基）苯甲 酸曱酯 藉由用實例UA取代實例7〇中之實例冗來製備標題化合 物。
實例13C 4-(4_((4，_氣聯苯_2_基）甲基）派嗓小基(苯基硫基）苯甲酸 藉由用實例13B取代實例5(：中之實例冗來製備標題化 物。
實例13D 145932.doc 201031655
4-{4-[(4’-氣-1，1·-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-S}-N-[(3-硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基硫基）苯甲醯胺 藉由用實例13C取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。NMR (300 MHz，二甲亞砜 _d6) δ 8.63 (d, 1H)，8.42 (d，1H)，8.32 (d，1H)，7.84 (dd，1H)，7.74 (d，1H)，7.30-7.56 (m，10H)， 7.25 (m，2H)，7.17 (m，1H)，6.71 (dd，1H)，6.11 (d, 1H)，
3.68 (s，2H)，3.31 (m，4H)，2.97 (m，4H)。 實例14 2-(苯曱基胺基）-4-{4-[(4，·氣-1，1，_聯苯_2-基）甲基]哌嗪“-基}-N-[(3-确基苯基）續醯基]苯甲醯胺
實例14A 2-(苯甲基胺基）-4-氟苯甲酸曱醋 將含2-胺基-4-氟苯曱酸甲酯（〇 9〇 g)、苯曱醛（〇 54 mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉（1 58 g)及乙酸（〇 3机）之 CH2C12(20 mL)攪拌3小時。以甲醇淬滅反應物，濃縮，且 以5%乙酸乙酯/己烷矽膠層析。
實例14B 基）苯 2-(苯曱基胺基）-4-(4-((4，_氣聯苯_2_基）曱基）哌嗪4 曱酸曱酯
由用實例14A取代實例7D中 物。 之實例7C來製備標題化合
實例14C 基）苯 2-(苯甲&胺基）-4-(4-((41-氣聯苯_2_基）甲基）旅嗓心 145932.doc -199- 201031655 曱酸 藉由用實例14B取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例14D
2-(苯甲基胺基）-4-{4-[(4，-氣-l，i，_聯苯-2-基）甲基]哌嗪 *}-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由用實例14C取代實例⑶中之實例⑴來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。iH NMR (300 MHz，二曱亞砜_d6) δ 9_75 (br s，1H)，8·62 (d，1Η)， 8.42 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.85 (dd，1H)，7.66 (d，1H)， 7.42-7.58 (m，7H)，7.14-7.31 (m，6H)，6.14 (dd，1H)，5.88 (s, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.55 (m, 4H)。 實例1 5
2-苯甲基-4-{4-[(4，_氣_1，1，_聯苯_2_基）曱基]0底嗪_1_基}_：^_ [(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺 實例15 A 2_笨曱基-4-氟苯曱酸曱酯 在60 C下將5-氟-2-(甲氧基羰基）苯基國酸（1 〇〇 g)、苄基 >臭化物（0.50 mL)、k2C03(1.75 g)及[1，1’_雙（二笨膦基）二茂 鐵]一氣把（11)(0.1 7 g)在四氫呋喃（2〇 mL)中攪拌24小時。 以2%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應混合物。
實例15B 2-苯甲氯聯苯_2_基）甲基）旅唤基）笨τ酸甲醋 145932.doc 201031655 7(：來製備標題化合 藉由用實例15 A取代實例7D中之實例 物。
實例15C 2-苯曱基-4_(4-((4’-氯聯苯_2_基）甲基）哌嗪-丨基）笨甲酸 藉由用實例15B取代實例5C中之實例沾來製備標題化合 物。
實例15D 2-苯曱基-4-{4-[(4'-氣-1，1，_聯苯_2_基）曱基]哌嗪q-基卜N_ [(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由用實例15C取代實例ιΕ中之實例1〇來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。1h nmr (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.95 (br s，1H)，8.56 (d, 1H)，8.37 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.36-7.56 (m, 8H), 7.25 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H)。 實例16 4-{4_[(4'-氯-1，1·-聯苯-2-基）甲基]娘嗪小基丨-N-K4-硝基苯 基）磺醯基]笨甲醯胺 藉由分別用實例5C及4-硝基苯磺醯胺取代實例1Ε中之實 例1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。iH NMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) δ 8.41 (d，2Η), 8.20 (d, 2Η)，7.75 (d， 2H)，7.71 (br s，1H), 7.52 (m，4H)，7.40 (d，2H)，7.33 (m， 1H)，6.92 (d，2H)，4.18 (br s, 2H)，3.42 (m，4H), 2.89 (m, 145932.doc -201 · 201031655 4H)。 實例17 4-{4-[(4Hr_聯苯_2•基）甲基]旅嗪小基}·ν_[(4_經基苯 基）磺醯基]苯曱醯胺 藉由分別用實例5 C及4 ·羥基笨磺醯胺取代實例丨Ε中之實 例ID及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。巾nmr ρ⑼ MHz，二曱亞硬 _d6) S 7.95 (d，2H), 7 9〇 ⑷ 2H)，7 54 (m， 5H), 7.42 (m, 6H), 7.04 (d, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.89 (m，4H)。 ’ 實例18 4-{4-[(4’-氣-i，：r·聯苯_2_基）曱基]哌嗪j基硝基苯 基）續醯基]-2-(2-苯基乙基）苯曱醯胺 實例1 8 A 4-氟-2-苯乙基苯甲酸甲酯 在90 C下將2-溴-4-氟苯甲酸甲酯（1 .〇〇 g)、（幻_苯乙烯基 蝴酸（0_89 g)、肆（三苯膦）鈀（0)(〇5〇 g)及 K3p〇4(2 28 在 二噁烷（17 mL)中攪拌24小時。以1-5%乙酸乙酯/己烷矽膠 層析反應混合物。將含產物之甲醇（1〇 ml)添加至20重量％ 新鮮乾燥5°/〇 Pd-C中且在％存在下，在耐壓瓶中擾拌4天。 使混合物通過耐綸（nylon)膜過濾且濃縮。
實例1 8B 4-(4-((4'-氯聯苯-2-基）甲基）派嗪_1_基）_2_苯乙基苯甲酸甲酯 藉由用實例18A取代實例7D中之實例7C來製備標題化合 物。 145932.doc -202- 201031655
實例18C 4-(4-((4’-氯聯本-2-基）甲基）娘嗪_ι_基）_2_笨乙基苯甲酸 藉由用實例18B取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例18D 4-{4-[(4'-氣-1，1'-聯苯-2-基）甲基]裱嗪-1-基}-]\1-[(3-；6肖基苯 基）磺醯基]-2-(2-苯基乙基）苯甲醯胺 藉由用實例18C取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。1η NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 12.20 (br s，1Η), 8,70 (d, 1Η)，8.37 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35-7.56 (m, 8H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (m? 3H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.44 (br s，4H)。 實例19 444-[(4'-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-N-[(4-氟苯 基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由分別用實例5 c及4-氟苯磺醯胺取代實例1E中之實例 1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。ijj NMR (300 MHz ’二曱亞碾-d6) δ 8·〇3 (m，2H)，7.75 (m，3H)，7.52 (m， 3H)，7·47 (m，3H)，7 4〇 (m，2H)，7.34 (br s，1H)，6.92 (d， 2H)，4.38 (br s，2H)，3.88 (m，2H)，3.12 (m，4H)，2.87 (m， 2H)。 實例20 145932.doc 201031655 4-{4-[(4’-氣-i，^聯苯_2_基）甲基]略嗪小基氟苯 基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由分別用實例5C及3-氟苯磺酿胺取代實例1E中之實例 1D及3-硝基笨磺醯胺來製備標題化合物。NMR (300 MHz ’ 二曱亞砜 〇 δ 7.82 (m，1H), 7.77-7.68 (m, 5H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.93 (d，2H)，4.23 (br s, 2H), 3.53 (m，4H)，2.94 (m，4H)。 實例21 4-{4-[(4'-氯-l，i、聯苯_2_基）曱基]哌嗪小基卜N_[(3_硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基亞磺醯基）苯甲醯胺
實例21A 4-氟-2-(苯基亞磺醯基）苯甲酸甲酯 將OXONE®(過氧硫酸鉀）（5.60 g)經1小時逐份添加至含 實例 13A(1.00 g)之乙酸（3〇 mL)、水（30 mL)及 CH2C12(20 mL)之混合物中’且再攪拌反應物1小時。將反應混合物溶 解於乙酸乙酯中，以Na2S203溶液、水及鹽水洗滌，濃縮 且以5 -25%乙酸乙酯/己燒石夕黟層析。
實例21B 4-(4-((4'-氣聯苯-2-基）曱基）旅嗪_ι_基）_2-(苯基亞磺醯基） 笨甲酸甲酯 藉由用實例21A取代實例7D中之實例7C來製備標題化合 物。
實例21C 4-(4-((41-氣聯苯-2-基）甲基）哌嗪_丨_基）_2-(苯基亞磺醯基） 145932.doc -204- 201031655 苯甲酸 精由用實例加取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例21D
4-{4-[(4'-氯-1’1|_聯苯_2_基）甲基]旅唤小基}善[(3_頌基苯 基）續酿基]_2-(苯基亞磺醯基）苯甲醯胺 藉由用實例21C取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。lH NMR (300 MHz ’ 二甲亞砜〇 δ 8 53 (d, 1H), 8 28 (d，1H)，8 14 (d, 1H), 7.875 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 7H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.26 (m，4H)，2.48 (m, 4H)。 實例22 4-{4-[(4 -氯-1，1 -聯苯_2_基）甲基]旅嗅_1_基|·[(4-确’基苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺 藉由分別用實例9C及4-硝基苯磺醯胺取代實例1E中之實 例1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。NMR (300 MHz，二曱亞颯-d6) δ 12.14 (br s，1H)，8.31 (d, 2H)，8.02 (d, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (m, 2H)。 實例23 4-{4-[(4’-氣-1，1··聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基}-义[(3-氟苯 145932.doc •205· 201031655 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺 藉由分別用實例9C及3•氟苯磺醯胺取代實例1E中之實例 1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。NMR (300 MHz ’ 二甲亞颯_d6) δ u 89 (br s，m)，7 7〇 (br s，a)， 7.65 (m，1H)，7.59 (m，3H)，7.52 (m，5H), 7.38 (d，2H)， 7.32 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.85 (d5 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m，2H), 2.86 (m，2H)。 實例24 4-{4-[(4’-氣·1，Γ-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-[(4-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺 藉由分別用實例9C及4-氟苯磺醯胺取代實例1E中之實例 1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物^ iH NMR (300 MHz，二曱亞颯-d6) δ 11.80 (br s, 1H)，7.85 (m，2H)，7.70 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.39 -7.29 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 3.74 (m，2H), 3·03 (m, 4H), 2.82 (m, 2H)。 實例25
4-{4-[(4'-氣-1，Γ-聯苯-2-基）曱基]派唤-i_基卜2-曱氧基-N-[(3-碗基苯基）續醯基]苯曱酿胺 實例25A 4-(4-((4'-氣聯苯-2-基）曱基）哌嗪-i_基）_2-甲氧基苯甲酸甲酯 在80°C下將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯（7〇〇 mg)、實例 7B(983 mg)、Κ3Ρ〇4(909 mg)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 145932.doc •206· 201031655 (0)(78 mg)及2-(二第三丁基膦基）聯苯（102 mg)在1，2-二甲 氧基乙烷（10 mL)中攪拌24小時。以20-50%乙酸乙酯/己烷 矽膠層析反應混合物。
實例25B 4_(4-((4'-氣聯苯-2-基）甲基）哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯曱酸 藉由用實例25 A取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例25C 4-{4-[(4’-氣-1，1·-聯苯·2-基）曱基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基-N-[(3_硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由用實例25Β取代實例1Ε中之實例1D來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。NMR (300 MHz ’ 二甲亞石風-d6) δ 11.15 (br s，1H), 8.73 (d，1H), 8.53 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.91 (dd, 2H), 7.34-7.55 (m, 7H), 7.27 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (m，4H)，2.40 (m, 4H)。 實例26
4-{4-[(4’-氯聯苯_2-基）甲基]e底嗪·卜基卜N_[(3_硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺 實例26A 4-氟-2-(苯基績醯基）苯甲酸甲酯 在60°C下將實例 13A(0.30 g)及 KMnO4(1.80 g)在乙酸（40 mL)中攪拌24小時。使反應混合物通過矽膠塞過濾，濃 縮，且以50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析。 145932.doc -207- 201031655
實例26B 4-(4-((4’-氣聯苯-2-基）曱基）哌嗪基）_2-(苯基磺醯基）苯 甲酸甲酯 藉由用實例26A取代實例7D中之實例7C來製備標題化合 物。
實例26C 4-(4-((4’-氣聯苯-2·基）甲基）派嗪小基）_2·(苯基磺醯基）笨 甲酸 藉由用實例26B取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物0
實例26D
4-{4-[(4i-氣-1，1·-聯苯_2_基）曱基]哌嗪硝基苯 基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺 藉由用實例26C取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。以20-50%乙酸乙酯/己烷矽膠層析反應物。NMR (300 MHz ’ 二曱亞颯-d6) δ 11.90 (br s，1H)，8.66 (d, 1H)， 8.30 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.32-7.56 (m, 13H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.41 (s, 2H)，3.06 (m，4H), 2.44 (m，4H)。 實例27 4-{4·[(4'-氣-Ι,Γ-聯苯-2-基）甲基]派嗪-1Hn-[(4-氣硝 基苯基）磺醯基]-2-苯氧基笨甲酿胺 藉由在實例1E中用實例9C取代實例1D且用4-氣-3-硝基 苯績醢胺取代3 -硝基苯續酿胺來製備標題化合物，此處例 145932.doc -208- 201031655 外為純化以50%乙酸乙酯（在己烷中）矽膠急驟管柱層析連 行。1H NMR (400 MHz，二甲亞砜-d6) δ 8.33 (br s，1H) 7.96 (d，1H)，7.85 (d, 1H)，7.56 (d，2H)，7.50 - 7.39 (m 6H)，7.28 _ 7.25 (m，1H)，7.21 (t，2H)，6.95 (t，1H)，6.75 (d， 3H), 6.42 (d, 1H), 3.30 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 2.51 (br s，4H)。 實例28 4-[4-({4·-氯-3-[2·(二甲胺基）乙氧基]聯苯_2-基}曱基） ® 旅嗪-1 -基]·2_( 1H-吲哚-4-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）績醯基]
苯甲醯胺 實例28A 4'-氣-3-羥基聯苯-2-曱醛 藉由用2-漠-6-經基苯甲搭取代實例5B中之實例5 A來製 備標題化合物。
實例28B 4-((4·-氯-3-羥基聯苯-2-基）曱基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯 藉由用實例28A取代實例7A中之4'-氯聯苯-2-甲醛來製備 標題化合物。
實例28C 4-((4’-氣-3-(2-(二甲胺基）乙氧基）聯苯·2-基）甲基）旅嗪-1· 曱酸第三丁酯 將實例28B(500 mg，1.24 mmol)溶解於無水Ν，Ν-二甲基 曱醯胺（8 mL)中且添加NaH(600/〇礦物油懸浮液，150 mg， 3.72 mmol)。在室溫下，在N2下攪拌反應混合物15分鐘， 145932.doc -209- 201031655 接著添加2-氣-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽（360 mg，2.48 mmol)。於室溫下授拌反應混合物μ小時。以飽*Nh4ci 水溶液淬滅反應物，以乙酸乙酯萃取，且以水及鹽水洗滌 有機層’且經NasSO4乾燥。過濾後，濃縮濾液以提供油狀 殘餘物’其無需進一步純化即可用於下一步驟。
實例28D 2-(4'-氣-2-(哌嗪-1-基曱基）聯苯_3·基氧基）_n，N-二曱基乙胺 藉由用實例28C取代實例7B中之實例7A來製備標題化合 物。
實例28E 2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-4-氟苯甲酸甲酯 在11 5 C下將2,4-二氟4苯曱酸曱酉旨（2 g，11.6 mmol)、 K3P04(2.4 g ’ 11.3 mmol)及 4-羥基吲《•坐（1 ·4〇 g，10.5 mmol)在二乙二醇二甲醚（2〇 mL)中擾拌24小時。冷卻反應 物且傾入乙醚中。將溶液以1 M NaOH溶液洗滌三次，接 著用鹽水洗滌且隨後經Na2S04乾燥且過濾。隨後濃縮濾 液，且以20%乙酸乙酯/己烷矽膠層析粗產物。
實例28F 2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-4-(4-((4·-氣-3-(2-(二曱胺基）乙氧基） 聯苯-2-基）曱基）哌嗪-1-基）苯曱酸甲酯 在135C下將實例28D(100 mg，0.269 mmol)及實例 28E( 161 mg，0.538 mmol)於二曱亞砜（15 ml)中之溶液以 磷酸氫二鉀（94 mg，0.538 mmol)處理隔夜。冷卻反應混合 物至室溫，且以二氣甲烷稀釋。以水及鹽水洗滌有機層， 145932.doc -210· 201031655 且濃縮。藉由0%-10% 7叫之甲醇/二氯甲烷溶液純化殘 餘物。
實例28G 2-(出-十朵-4-基氧基）-4-(4-((4，_氣_3_(2-(二甲胺基）乙氧基;) 聯苯-2-基）甲基）哌嗪_丨_基）苯曱酸 藉由用實例28F取代實例5C中之實例5B來製備標題化合 物。
實例28H ® 4-[4-({4'-氣-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]“，广聯苯_2_基}曱基） 哌嗪-1-基]-2-(1Η-吲哚-4-基氧基）_N-[(3-硝基苯基）磺醯基] 苯曱醢胺 藉由用實例28G取代實例1E中之實例1D來製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz ’ 二甲亞砜-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 -7.43 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.10-7.01 (m, ❹ 2H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.21 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 2.92(m, 4H), 2.76(s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.30 (m, 6H)。 實例29 4-[4-({4·-氯-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1，1·-聯苯-2-基}曱基） 哌嗪-1-基]-2-(1仏吲哚-4-基氧基）-iV-(苯基磺醯基）苯甲醯胺 藉由分別用實例28G及苯磺醯胺取代實例1E中之實例1D 及3-硝基苯磺醯胺來製備此實例。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1Η), 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.51 145932.doc -211 - 201031655 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.84(d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.96(m，6H)，2·46 (s, 6H)，2.28 (m, 4H)。 實例30 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪· 1-基）-2-(lH-吲哚-5-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醢基]苯甲 醯胺
實例30A 2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-4-氟苯甲酸乙酯 在 ll〇°C 下將 2,4-二氟苯曱酸乙酯（1.14 g)、Κ3ΡΟ4(1.30 g)及5-羥基吲哚（0.90 g)在二乙二醇二曱醚（12 mL)中攪拌 24小時。冷卻反應物且傾入乙醚中。將溶液以1 μ NaOH 水溶液及鹽水洗滌三次，且經Na2S〇4乾燥。隨後過渡溶 液，濃縮且以20°/。乙酸乙酯/己烷矽膠層析粗產物。
實例30B 4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基）環己-l_烯曱酸曱酯 在〇°C下向己烷洗滌之NaH(17 g)於二氣甲烷（700 mL)中 之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-曱氧基羰基環己酮（38.5 g)。攪拌30分鐘之後，將混合物冷卻至-78°C且添加三氣甲 烧項酸if (40 mL)。使反應混合物升溫至室溫且授拌24小 時。以鹽水洗滌有機層，經NaaSO4乾燥，過濾且漢縮以產 生產物。
實例30C 145932.doc -212- 201031655 2-(4-氯苯基）·4,4-二甲基環己-烯曱酸曱酯 將含實例 30B(62.15 g)、4-氯苯基_酸（32.24 g)、CsF(64 g)及肆（三笨膦）鈀（0)(2 g)之2:1 l，2-二甲氧基乙烷/甲醇 (600 mL)加熱至7〇°C持續24小時。濃縮混合物。添加乙醚 (4x200 mL)且過濾混合物。將經合併之乙醚溶液濃縮以產 生產物。
實例30D (2-(4-氣笨基）-4,4-二甲基環己_ι_烯基）甲醇 藉由注射器向LiBH4(13 g)、實例3〇C(53.8 g)及乙醚（400 mL)之混合物中緩慢添加曱醇（25 mL)。於室溫下攪拌混合 物24小時。藉由冰冷卻，以！ N HC1水溶液淬滅反應物。 以水稀釋混合物且藉由乙醚萃取（3xl〇〇 mL)。經Na2S〇4乾 燥萃取物，過濾且濃縮。以〇_3〇%乙酸乙酯/己烷矽膠層析 粗產物。
實例30E 2-(4_氣本基）_4,4_二甲基環己_卜稀甲链 向實例30D(1.25 g)於二氯甲烧（2〇 ml)中之混合物中緩慢 添加德斯-馬丁高钱（2.78 g)。在室溫下搜拌反應混合物3 小時且以乙趟稀釋。以Na〇H水溶液及水洗滌所得混合 物。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由以己烧中〇_ 100%二氯甲院溶離之急驟層析純化殘餘物以提供標題化 合物。
實例30F 4-((2-(4-氯苯基）_4,4_二甲基環己稀基）甲基）β底唤·卜甲 145932.doc -213- 201031655 酸第三丁酯 藉由用實例30E取代實例7A中之4匕氣聯苯-2-甲醛來製備 此實例。
實例30G 1-((2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯基）甲基）哌嗪 藉由用實例30F取代實例7B中之實例7A來製備此實例。
實例30H 2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-4-(4-((2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環 己-1-烯基）甲基）哌嗪·1_基）苯甲酸乙酯 在 140°C 下將實例 30A(330 mg)、實例 30G(335 mg)及 HK2P04(191 mg)在二甲亞颯（5 mL)中攪拌24小時。以乙酸 乙酯稀釋反應物，以水洗蘇三次，以鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，過濾，且濃縮。以30%乙酸乙酯/己烷矽膠層析粗產 物。 實例301 2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-4-(4-((2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環 己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸 藉由用實例30H取代實例5C中之實例5B來製備此實例。
實例30J 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲 醯胺 藉由用實例301取代實例1E中之實例1D來製備此實例。 實例3 1 145932.doc -214- 201031655 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1·稀-1-基]曱基}哌嗪_ 1-基）-2-(111-11引峰-5-基氧基）-1^-(苯基續酿基）苯甲.醯胺 藉由在實例1Ε中用苯磺醯胺取代3-硝基笨磺醯胺且用實 例301取代實例1D來製備此實例。1H NMR (300 MHz，二 甲亞砜-d6) δ 11.19 (s，1H)，7.88 (d，2H)，7.65 (t，1H)，7·48 (m, 5H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s，6H) » 實例32 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(lH-吲哚-5-基氧基）苯甲 醯胺 藉由在實例1E中用3-氰基苯磺醯胺取代3-硝基苯磺醯胺 且用實例301取代實例1D來製備此實例。1H NMR (300 MHz，二曱亞颯_d6) δ 11.14 (s，1Η), 8·28 (br s，1Η)，8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s，6H)。 實例33 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-{[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 145932.doc -215- 201031655 基}苯甲醯胺 藉由在實例1E中用3-(三氟曱基）苯磺醯胺取代3_硝基苯 磺酿胺且用實例301取代實例id來製備此實例。NMR (300 MHz，二曱亞砜 _d6) δ u 15 (s，！η)，8.20 (br s，1H)， 8.12 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (m，2H)，7.33 (d，2H)，7.16 (d，1H)，7.03 (d，2H)，6.84 (dd， 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1-95 (m, 2H), 1.39 (t，2H)，0.92 (s，6H)。 實例34 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-卜稀-1-基]甲基丨哌嗪_ 1-基）-N-[(3-氣苯基）磺醯基]·2-(1Η-吲哚-5_基氧基）苯曱醯胺 藉由在實例1Ε中用3-氯苯磺醯胺取代3_琐基笨績酿胺且 用實例301取代實例1D來製備此實例° lH NMR (300 MHz，二甲亞硪-d6) δ 11.15 (s，1H)，7.90 (m，1H)，7·80 (d， 1H)，7.70 (d，1H)，7.52 (m，2H)，7.40 (m，2H)，7.33 (d，2H)， 7.17 (d, 1H)，7·03 (d，2H)，6.85 (dd，1H)，6.63 (dd，1H)， 6.40 (t，1H), 6.15 (d, 1H)，3.03 (m，4H)，2.74 (m，2H)，2.19 (m, 6H), 1.95 (m, 2H)，1.38 (t，2H)，0.92 (s，6H)。 實例35 4-(4·{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]曱基）哌嗪_ 1-基）-Ν·[(3-氟苯基）磺醢基]-2·(1Η-吲哚-5_基氧基）苯甲醯胺 藉由在實例1Ε中用3-氟苯磺醯胺取代3_硝基苯磺醯胺且 用實例301取代實例1D來製備此實例。H NMR (300 145932.doc -216- 201031655 MHz ’ 二曱亞碱_d6) δ u 〇1 (s，1H)，8 2〇 (m，3H)，7 54 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.56 (dds 1H), 6.30 (t, 1H), 6.15 (d, 1H)，2.97 (m, 4H)，2.74 (m，2H)，2.17 (m，6H), 1.95 (m， 2H)，1·38 (t，2H)，0.92 (s，6H)。 實例36 4·(4_{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己烯基]甲基丨哌嗪_ 1-基）-2-(ih-吲哚-5-基氧基）_N_(2_萘基磺醯基）苯曱醯胺 藉由在實例1E中用實例301取代實例id且用萘_2_磺醯胺 取代3-確基苯磺醯胺來製備此實例。iH nmr (5〇〇 MHz， 二甲亞碾-d6) δ 11.27 (s，1 H)，u.20 (s, ! H)，8 58 (s，j H)， 8.12 (d，1 h)，8.02 (dd，2 H)，7.87 (dd, 1 H)，7.72 (t，1 H)， 7.66 (t，1 H)，7.48 (d，1 H)，7.40 - 7.45 (m，2 H)，7.33 (d，2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 3.02 (s, 4 H), 2.71 (s, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 6 H), 1.94 (s, 2 H), 1.37 (t, 2 H), 0.91 (s, 6 H)。 實例37 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己_1_埽_1_基]甲基}〇底嗪_ 1-基）-2-(111-11引11朵-5-基氧基）-1^-(異啥琳_5_基確醯基）苯甲 醯胺 實例37A 異啥琳-5·續酿胺 將異喧淋-5-確酿氣（528 mg)溶解於四氫吱喃（8 mL)中， 145932.doc -217- 201031655 冷卻至〇°C，隨後添加濃NH4OH(0.7 mL)且使反應物達到室 溫隔夜。濾出產物，以水洗滌且在真空中乾燥。
實例37B 4_(4_{[2-(4-氣苯基）_4,4·二甲基環己-1·烯_1_基]甲基}哌嗪-卜基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(異喹啉-5-基磺醯基）苯曱 醯胺 藉由在實例1E中用實例37A取代3-硝基苯磺醯胺且用實 例301取代實例Π)來製得此實例。1H NMR (300 MHz，二 曱亞砜-d6) δ 11.17 (s，1H)，9.43 (s，1H)，8.50 (d，1H), 8.42 (d, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (S, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.01 (br s, 4H), 2.80 (v br s, 2H), 2.25 (v br s, 4H), 2.13 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H)，0.92 (s，6H)。 實例38 N-[(4-氯-3-硝基苯基）磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二 甲基環己-1-烯-1-基]曱基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲唑-4-基氧
基）苯甲醯胺 實例38A 4-羥基-吲唑-1 -曱酸第三丁酯及4-羥基-吲唑-2-曱酸第三丁酯 將4-羥基吲唑（3.94 g)添加至四氫呋喃（250 mL)中且使用 冰浴冷卻至〇°C。添加氫化鈉（礦物油中60%分散液，1.23 g)且在0°C下攪拌混合物五分鐘。使溶液升溫至室溫且再 攪拌20分鐘。再次使用冰浴將溶液冷卻至0°C，且添加第 145932.doc •218- 201031655 二丁基二甲基氣矽烷（4_65 g)。使溶液升溫至室溫且攪拌 16小時。在真空下減小溶劑體積’使殘餘物經矽膠墊真空 過濾且以乙酸乙酯洗滌，且在真空下移除溶劑。向殘餘物 中添加乙腈（200 mL)、二碳酸二第三丁酯（7〇6 g)及4_(二 曱胺基）吡啶（0.359 g)。將溶液在室溫下攪拌三小時，且在 真空下移除溶劑。向殘餘物中添加四氩呋喃（2〇〇 mL)及氟 化四丁銨（四氫呋喃中i M，82 mL)。在室溫下攪拌溶液四 天，在真空下移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。 以飽和氣化銨水溶液萃取溶液，以鹽水萃取，且經無水硫 酸鈉乾燥。將溶液經矽膠真空過濾，且在真空下移除溶 劑。
實例38B 4-氟-2-(1 H-吲嗤-4-基氧基）_苯甲酸甲酯 將實例38A(5.5<5 g)添加至二乙二醇二甲醚（2〇〇 mL)中且 添加第三丁醇鉀（四氫呋喃中i M，3〇8 mL)。在室溫下混 φ 合溶液15分鐘，添加2,4_二氟苯甲酸曱酯且在1151下加熱 溶液16小時。冷卻溶液，在真空下移除溶劑，將殘餘物溶 解於二氣曱烷（100 mL)中，且添加三氟乙酸（22·6 mL)。在 室溫下攪拌溶液16小時，在真空下移除溶劑，將殘餘物溶 解於乙酸乙酯中且以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，且將有機 層以無水硫酸鈉乾燥。藉由使用3〇%乙酸乙酯（己烷）增加 至40%乙酸乙酯（己烷）之矽膠急驟管柱層析純化物質。
實例38C 2-(1Η-吲唑-4-基氧基）_4-哌嗪-1_基_苯甲酸甲酯 I45932.doc -219· 201031655 將實例38B(2.00 g)及哌嗪（2.71 g)添加至二甲亞礙（6〇 mL)中且將混合物加熱至1〇0它持續一小時。冷卻溶液，添 加至二氣甲烷，以水洗滌兩次，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗 滌’且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑。
實例38D 4-{4-[2-(4-氣-苯基）-4,4-二曱基-環己·丨_烯基曱基]哌嗪小 基}-2-(111-吲唑-4-基氧基）-苯曱酸曱醋 藉由在實例7A中用實例30E取代4，-氣聯苯_2_甲醛且用實 例38C取代哌嗪-1 -甲酸第三丁酯來製備此實例。
實例38E 4-{4-[2-(4-氣-苯基）-4,4-二甲基-環己-i_稀基曱基]_0辰噪 基}-2-(1Η-吲唾-4-基氧基）-苯甲酸 藉由用實例38D取代實例5C中之實例5B來製備此實例。
實例38F N-[(4-氣-3-硝基苯基）磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二 曱基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-( 1H-吲唑-4-基氧 基）苯曱醯胺
藉由在實例1E中用實例38E取代實例1D且用4-氯-3-硝基 苯績酿胺取代3 -碗基苯確酿胺來製備此實例^NMR (300 MHz，二曱亞颯 _d6) δ 13.04 (s，1H)，8.17 (br s，1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.38-3.05 (m, 8H), 2.73 (br s, 2 H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.95 (s，6H)。 145932.doc •220· 201031655 實例39 4-{4-[(4，-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪基卜n-[(2-氣》比啶-3_ 基）磺醯基]苯曱醯胺
藉由在實例1E中分別用實例5c及2-氣η比咬_3_績醯胺取 代實例1D及3-硝基苯磺醯胺來製備此化合物。iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ，9.70 (m，iH)，8.67 (m，1Η), 8.54 (m, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.53 (m, 4H), 7.36 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (m, ® 2H), 2.89 (m, 2H) ° 實例40 4-{4-[(4·-氣聯笨-2-基）甲基]略嗓_ι·基卜Ν-[(7_；ζ肖基_ih_笨 并咪唑-5-基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由在實例1E中分別用實例5C及7_硝基-1H_苯并[d]咪 唑-5-磺醯胺取代實例1D及3-硝基苯磺醯胺來製備標題化 合物。NMR (300 MHz ’ 二曱亞颯-d6) δ 8.70 (s, 1H)， φ 8.65 (dd, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.37 (m? 3H), 6.92 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.27, 3.18, 2.91 (全部 br s，總共 6H)。 實例41 4-{4-[(4·-氯聯苯-2·基）甲基]哌嗪-1-基}->1-[(3-側氧基_3,4_ 二氫-2H-1，4-苯并°惡嗓-6-基）續酿基]笨甲酿胺 藉由在實例1E中用實例5C取代實例1D且用3_侧氧基_ 3,4-二氫-2H-笨并[b] [ 1，4]噁嗪-6-磺醯胺取代3_硝基苯磺醯 胺來製備標題化合物，此處例外為純化藉由使用c丨8管柱 145932.doc • 221 · 201031655 (250x50 mm’ 1〇 μ)且以 20_100% CH3CN相對於水中 〇.1〇/0 TFA之梯度溶離之製備hplC來進行，獲得呈三氟乙酸鹽形 式之產物。1H NMR (300 MHz，二甲亞砜-d6) δ 12.08 (v br s，1H)，11.02 (s，1H)，7.77 (d，3H)，7.55 (m，6H)，7.40 (m， 3H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H)，3.45 (m，2H), 3.25, 3.10, 2.94 (全部 br s，總共6H)。 實例42 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-*}-Ν-[(6-氣-l，i_二氧 離子基-2H-1，2,4-苯并噻二嗪-7-基）磺醯基]苯曱醯胺 藉由在實例1E中用實例5C取代實例1D且用氣噻嗪取代 3-硝基苯磺醯胺來製備此實例。1H NMR (4〇0 MHz，二曱 亞砜-d6) δ 8.36 (s，1H)，8.10 (s, 1H)，7.78 (d, 2H)，7.64 (s, 1H), 7.50 (m, 7H), 7.28 (m, 1H), 6.88 (d, 2H)S 3.32 (m, 10H)。 實例43 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-({5_[乙基（三氟 乙醯基）胺基]-1-萘基}磺醯基）苯曱醯胺
實例43A N-乙基-2,2,2-三氟-N-(5-胺磺醯基萘-1-基）乙醯胺 將5-(1^-乙基-2,2,2-三氟乙醯胺基）萘-1-磺醯氣（1〇〇111§) 溶解於四氫呋喃（1.0 mL)中，冷卻至0°C，隨後添加濃氨 (0.11 mL)。在0°C下攪拌反應物3小時，隨後濃縮且在水與 乙酸乙酯之間分配。有機層經NaaSCU乾燥，過濾且濃縮以 U5932.doc •222- 201031655 產生標題化合物。
實例43B 4-{4-[(4·-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪基卜ν-({5·[乙基（三氟 乙醯基）胺基]-1-萘基}磺醯基）苯甲醯胺 藉由在實例1Ε中用實例sc取代實例1D且用實例43Α取代 3-胡基苯磺酿胺來製備標題化合物，此處例外為純化藉由 使用 C18 管柱（250x50 mm，1〇 μ)且以 20-100% CH3CN 相對 於水中0.1% TFA之梯度溶離之製備HPLC進行，獲得呈三 氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR (300 MHz，二曱亞石風-d6) δ 12.50 (v br s, 1H), 9.58 (v br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) 7.78 (m, 5H), 7.55 (d, 4H), 7.39 (m5 3H), 6.90 (d, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 1H) 3.25, 3.10, 2.85 (全部 br s，總共6H)，1.12 (t，3H)。 實例44 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]略嗪-i_基卜n_[(5,5,8,8-四甲 基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）續酿基]笨甲醯胺 藉由在實例1E中分別用實例5C及5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-續醢胺取代實例ID及3-確基苯項醯胺來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，二甲亞颯 _d6) δ 12 〇〇 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (d 2H), 7.47 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.90 (d 2H), 3.40 (s, 2H), 3.24 (br m, 4H), 2.39 (br m, 4H), 1.66 (br s, 4H)，1.25 (s, 12H)。 145932.doc -223- 201031655 實例45 4-{4_[(4ι·氣聯苯冬基）甲基]呢嗓小基}·ν_[(2_側氧基_2η· 咣烯-6-基）磺醯基]苯甲醯胺 藉由在實例1Ε中分別用實例5C及2側氧基_2Η__ _6_ 罐酿胺取代實例1D及3·硝基苯伽胺來製備標題化合物。 咕 NMR (300 ΜΗζ，二甲亞n) δ 12〇8 (ν 心 s，1Η)， 8.41 (d, 1Η)，8.27 (d，1Η)，8.11 (dd，1Η)，7.75 (m，3Η)， 7.61 (d，1H)，7.54 (m，4H)，7.40 (d，2H)，7.34 (dd, 1H)， 6.93 (d，2H)，6.64 (d，1H)，4.38 (bl· s，2H)，3.88 (br s，1H), 3.25, 3.10, 2.94 (全部 br s，總共 6H)。 145932.doc -224-
Claims (1)
- 201031655 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I之化合物(I)， 或其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物， 其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N〇2、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' ΝΗ0(Ο)ΝΗΚ' ' NHC(0)N(R1)2 ' C(0)NH0H ' C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R, ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C^lSONCRi、CNOH、CNOCH3、N3 或 NHS(0)R1 ； 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 H、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 〇CF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、 NH2 、 C(0)NH2 、 145932.doc 201031655 C(N)NH2 ' CC^NHR1 ' C(N)N(R1)2 ^ CNOH ' CNOCH3 ' N3^,NHS(0)R1 ； 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、 NH2 、 C(0)NH2 、 ® NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2、COTNHR1、C(N)N(R】)2、CNOH、CNOCH3、 N3 或 NHSCC^R1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1A為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或尺以稠合之雜芳基；R3A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或r4a稠合；尺“為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、 145932.doc 201031655 SR7、S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1、OH、(〇)、 c(o)oh、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、a、 Br或I取代基取代； R6為C2-C5螺烧基，其各自未經取代或經〇H、（〇)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、cn、Br、I、ΝΗ2、NH(CH3) 或n(ch3)2取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為 r6C ; 尺“為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或 哌啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經〇、 C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S〇2 或 NH 置換； R7 為 R8、R9、R1()或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；尺8八為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稍合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；r9a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯 '雜芳烴或R1GA稠合；R1GA為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 -4- 145932.doc 201031655 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR,2C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12、C(0)NHS02R12、C(0)NR12S02R12、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br或 I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13a稠合之苯基；R13A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A_合之雜芳基； R14A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z1 為 R26 或 R27 ; Z2為 R28、R29 或 R3G ; Z1A及Z2A皆不存在或一起形成CH2、CH2CH2或Z12A ; 145932.doc 201031655 Z12A為具有一個或兩個CH2部分經NH、N(CH3；)、s、 S(O)或S02置換之(：2-(^6伸烷基； L1 為 R37、OR37、SR37、S(0)R37、S02R37、c(〇)r37、 CO(0)R37、0C(0)R37、〇C(0)〇R37、NHR37、C⑼NH ' C(0)NR37、C(0)NHOR37、C(0)NHS02R37、s〇細、 S02NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37 ; R26為未稠合或與苯或雜芳烴或R26a稠合之伸苯基； R26A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R27為未稠合或與苯或雜芳烴或r27a稠合之伸雜芳基； 尺274為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R28為未稠合或與苯、雜芳烴或r28a稠合之伸苯基； R28A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R29為未稠合或與苯或雜芳烴或r29a稠合之伸雜芳基； 尺2从為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； r3G為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯 基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或r3〇a稠合；尺3(^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R37為一鍵或R37A ; R 為伸烧基、伸稀基或伸炔基，其各自未經取代或 經一個或兩個或三個獨立選擇之R37B、〇R37B、sr37b、 S(0)R37B、S02R37B、C(0)R37b C0(0)R37b 0C(0)R37B ' OC(0)OR37B ^ NH2 ' NHR37B ' N(R37B)2 ' nhc(o)r37B、nr37Bc(o)r37b、NHS(0)2R37B、 NR BS(0)2R37B ' NHC(0)〇R37b λ NR37BC(0)0R37B ' 145932.doc 201031655 NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR37B 、nhc(o)n(r37B)2 、 nr37Bc(o)nhr37B、nr37Bc(o)n(r37B)2、c(o)nh2、 C(0)NHR37B 、 C(0)N(R37b)2 、 C(0)NH0H 、 c(o)nhor37B、c(o)nhso2r37B、c(o)nr37Bso2r37B、 S02NH2、S02NHR37B、S02N(R37B)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I取代基取代； ® R37B為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、 環烯基、雜環烷基或雜環烯基； Z3 為 R38、R39或 R4° ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38a稠合之苯基；R38A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或以从稠合之雜芳基； R39A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4()A稠合；R4GA為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由R26及R27表示之部分未經取代或經以下取代（亦 即若Z1 A及Z2A不存在）或進一步未經取代或進一步經一或 多個以下取代基取代（亦即若Z1A& Z2A存在）：R41、 OR41、SR41、S(0)R41、S02R41、C(0)R41、CO(0)R41、 0C(0)R41、0C(0)0R41、NH2、NHR41、N(R41)2、 NHC(0)R41 、 NR41C(0)R41 、 NHS(0)2R41 、 145932.doc 201031655 NR41S(0)2R41 ' NHC(0)0R41 、 NR41C(0)0R41 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR41 、 NHC(0)N(R41)2 、 NR41C(0)NHR41 、 NR41C(0)N(R41)2 、 C(0)NH2 ' C(0)NHR41、C(0)N(R41)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R41、 C(0)NHS02R41 、 C(0)NR41S02R41 、 so2nh2 、 S02NHR41、S02N(R41)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、cn、Br或I取代基； R41 為 R42、R43、R44 或 R45 ; R42為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A稠合之苯基；R42a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R43為未稠合或與苯或尺43~稠合之雜芳基；R43A為環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R44為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R44A稠合；以仏為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R45為烧基、稀基或块基，其各自未經取代或經一個或 兩個獨立選擇之 R46、OR46、SR46、S(0)R46、S02R46、 C(0)R46、C0(0)R46、0C(0)R46、OC(0)OR46、NH2、 NHR46、N(R46)2、NHC(0)R46、NR46C(0)R46、 NHS(0)2R46 、 NR46S(0)2R46 、 NHC(0)0R46 、 NR46C(0)0R46 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR46 、 nhc(o)n(r46)2、nr46c(o)nhr46、nr46c(o)n(r46)2、 145932.doc 201031655 C(0)NH2 ' C(0)NHR46、C(0)N(R46)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R46、C(0)NHS02R46、C(0)NR46S02R46、 S02NH2、S02NHR46、S02N(R46)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR46 、C(N)N(R46)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R46為烷基、烯基、炔基、R47、R48或R49 ; R47為未稠合或與苯、雜芳烴或R47a稠合之苯基；R47A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R48為未稠合或與苯、雜芳烴或114^稠合之雜芳基； R48A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R49為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及 D1共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、 R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、 r15、r15A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r30A、r37B、 r38、R38A、r39、R39A、尺40及R4QA表示之環狀部分獨立 未經取代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以 下取代：一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、 S(0)R57、S02R57、C(0)R57、CO(0)R57、0C(0)R57、 0C(0)0R57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、 NR57C(0)R57 、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 145932.doc -9- 201031655 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR57、NHC(0)N(R57)2、NR57C(0)NHR57、 NR57C(0)N(R57)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR57 、 C(0)N(R57)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 C(0)NR57S02R57 、 SO2NH2 、 S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、Cl、Br或I取代基； 參 R57 為 R58、R59、R6°或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58a稠合之苯基；R58a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基； R59A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；R6()AS環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； ® R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、CO(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 145932.doc -10· 201031655 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62、C(0)NHS02R62、C(0)NR62S02R62、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I取代基取代； R62 為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63a稠合之苯基；R63A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A稠合之雜芳基； 以“為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、CO(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67、C(0)NHS02R67、C(0)NR67S02R67、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 -11 - 145932.doc 201031655 C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由 R58、R59、R60、R63、R64、R65 及 R67 表示之環 狀部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、 0C(0)0R68、NH2 、NHR68、N(R68)2 NHC(0)R68 、 NR68C(0)R6S 、 NHS(0)2R68 nr68s(o)2r68 、NHC(0)0R68 、NR68C(0)0R68 NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 nr68c(o)nhr68 、NR68C(0)N(R68)2 、c(o)nh2 、 C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、C(0)NH0H、C(0)NHOR68、 C(0)NHS02R68 、 C(0)NR68S02R68 、 so2nh2 、 S02NHR68、S02N(R68)2、C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、 C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、C卜Br或I取代基取代； R68為 R69、R70、R7丨或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69a稠合之苯基；R69a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基； R7QA為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc • 12- 201031655 R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烧基、婦基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)OR73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、C(0)NHS02R73、C(0)NR73S02R73、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R70及R71表示之部分係未經取代或經一或多個 獨立選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、 CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（Ο)、 CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、 CM、Br或I取代基取代。 2.如請求項1之化合物或其治療學上可接受之鹽、前藥、 145932.doc -13- 201031655 前藥之鹽或代謝物，其中 A1 為 C(A2); 2 B D、Ε&γ1為獨立選擇之Η、OH、F ' Cl、 Br、I、CN、CF3*N〇2 ; 或 E2及Y與其連接之原子—起為苯或雜芳煙，且 A 'B1及D1為獨立選擇之η ; 或 Υ1及Β1與其連接之原子—起為笨，且 A2、D1及Ε1為獨立選擇之η ; 或 Α2及Β,與其連接之原子-起為雜芳烴、環烧烴、雜環 烷烴或雜環烯烴；且 D1、Ε1及γΐ為獨立藝之Η、F、m ; ζ1 為 R26 ; Z2 為 R30; Z1A&Z2a皆不存在； L1 為 R37 ; R26為伸苯基； r3<)為伸雜環烷基； R37為 R37A ; r37A為伸烧基或伸縣，其各自未經取代或經r37B取 代； R37B為笨基·， 145932.doc -14· 201031655 Z3 為 R38或 R40 ; R38為苯基； R4()為環烯基； 其中由R26及R27表示之部分係未經取代或經以下取代 (亦即若广及以不存在）或進一步未經取代或進—步經 —或多個以下取代基取代（亦即若及z2A存在）：R4/、 OR41、SR41、S(0)R41、so2R4i 或 NHR、代基； 、 R41 為 R42 或 R45; 土R42為苯基，其未稠合或與雜芳烴稠合； R45為烷基’其未經取代或經-個或兩個獨立選 R46取代； 俾之 R46為 R47 ; R47為苯基； 其中由E1及Y1共同、YjBl共同、a^b1共同汉3。 R3〇A、R37B、R、R40表示之環狀部分獨立未經取代… -步未經取代、經以下取代或進一步經以下取代：一 多個獨立選擇之R”、〇R57、Nr57c(⑺或⑴）； R57為 R58或 R61 ; R58為苯基， R61為烷基’其未經取代或經一個或兩個或三個獨立遂 擇之N(R62)2或F、C1、BΓ或I取代基取代； R62 為 R66 ; R66為烷基；且 其中由r58表示之環狀部分未經取代或經-或多個獨爻 145932.doc -15- 201031655 選擇之F、C卜Br或I取代基取代。 3. —種具有式IV之化合物z3」 (IV)， 或其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物； 其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、 NRIC(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)ORI ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR, 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R，、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' 0(Ν)Ν(Κ*)2 ' CNOH > CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 145932.doc -16· 201031655 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)OR1A、N02、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 、 NR,C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR, ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; ❹ 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及E1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2、CWNHR1、（^(NMR1)〗、CNOH、CNOCH3、 N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)OR1A、N02、 145932.doc -17- 201031655 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、 NH2 、 C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 〇 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 ' C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3或丽SCC^R1 ; ❹ R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1A為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；R3A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環稀基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 145932.doc -18- 201031655 未稠合或與苯、雜芳烴或r4A稠合；r4A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、 SR7、S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、 C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、C卜 Br或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、NH(CH3) 或n(ch3)2取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為 r6C ; R6e為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或 哌啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經Ο、 C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換； R7為 R8、R9、Rl〇4Rll ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或r8A稠合之苯基；R8AS 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或尺〜稠合之雜芳基；r9A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； -19- 145932.doc 201031655 r1g為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA稠合；R1GAg環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)OR12 、 NR12C(0)0R12 、NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR,2 、 Φ nhc(o)n(r12)2、NR12C(0)NHR12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12、C(0)NHS02R12、C(0)NR12S02R12、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(RI2)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 〇CF3、〇CF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； Ri2為 R13、R14、R15 或 R〗6 ; ® R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之苯基；R13A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R14為未稍合或與苯、雜芳烴或R14A稠合之雜芳基； 尺14+為環烷烴、環烯烴、雜環垸烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；1^^為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc •20- 201031655 r16為烷基、烯基或炔基； Z3 為 R38、尺39或 R4〇 ; R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；r38A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或尺3从稠合之雜芳基； 尺3从為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R40為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4〇A稠合；R4〇A為環烷烴 '環 烯烴、雜環烧烴或雜環稀烴； 其中由E1及γ1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及 D1共同、R1A、R2、r2A、r3、r3A、r4、r4A、r6、r6C、 R8、R8A、R9、R9A、Rl〇、r10a、r13、r13a、r14、r14A、 R15、R15A、R28、R28A、R29、R29A、R30、R30A、R37B、 R38、r38A、R39、R39A、R40及R40A表示之環狀部分獨立 未經取代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以 下取代：一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、 S(0)R57、S02R57、C(0)R57、CO(〇)R57、〇C(〇)R57、 0C(0)0R57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、 NR57C(0)R57 、 NHS(0)2R57 、 nr57s(o)2r57 、 NHC(0)OR57 、 NR57C(0)OR57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57、NHC(0)N(R57)2 、 NR57C(0)NHR57、 NR57C(0)N(R57)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR57 、 C(0)N(R57)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R57 、 c(o)nhso2r57 、 c(〇)nr57so2r57 、 S02NH2 、 145932.doc •21 - 201031655 S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、cn、Br或I取代基； R57為 R58、R59、R60或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基； 尺5^為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6()A稠合；尺6(^為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 ' NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R62、C(0)NHS02R62、C(0)NR62S02R62、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR62 、C(N)N(R62)2 、CNOH ' CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 -22- 145932.doc 201031655 OCF3、OCF2CF3、F、a、Br 或 I 取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A稠合之雜芳基； R64A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環 ® 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、CO(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)OR67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R67 、C(0)NHS02R67、C(0)NR67S02R67、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R67為烧基、稀基、炔基、苯基、雜芳基、環院基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 145932.doc •23· 201031655 其中由 R58、R59、R60、R63、R64、R65 及 R67 表示之環 狀部分係未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68 ' S(0)R68 ' S02R68 ' C(0)R68 ' C0(0)R68 ' 0C(0)R68、 oc(o)or68、NH2 、NHR68、N(R68)2 NHC(0)R68 、 NR68C(0)R68 、 nhs(o)2r68 nr68s(o)2r68 、NHC(0)0R68 、NR68C(0)0R68 NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR68 、nhc(o)n(r68)2 nr68c(o)nhr68 、nr68c(o)n(r68)2 、c(o)nh2 、 C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R68、 ❹ C(0)NHS02R68 、 C(0)NR68S02R68 、 S02NH2 、 S02NHR68、S02N(R68)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、CM、Br或I取代基取代； R68 為 R69、R70、R71 或 R72 ; R69為未稍合或與苯、雜芳烴或R69a稠合之笨基；R69a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； ® R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或厌7(^稠合之雜芳基； R7GA為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稍合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；尺71 +為環烷烴、環 浠烴、雜環恢烴或雜環烯烴； R72為烷基、烯基或炔基，.其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 145932.doc -24- 201031655 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73、C(0)NHS02R73、C(0)NR73S02R73、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分係未經取代或經一或多個 獨立選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NHOH、S02NH2、 CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（Ο)、 CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、 C卜Br或I取代基取代。 4. 一種具有式V之化合物 -25· 145932.doc 201031655 Υ1Ν J Ζ3 (V)， 或其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物； 其中 Α1 為 Ν或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、C(0)NH2、 NR,C(0)R, > NR1S(0)2R，' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1 、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; 或 E1及Y]與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 145932.doc -26- 201031655 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)OR1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS〇2R'、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR! ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 c(o)nh2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR,C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' 145932.doc -27- 201031655 NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 ' NR,C(0)RI ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 > NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1 、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 > CNOH ' CNOCH3 ' N3icNHS(0)RI ； R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺〜為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；R3a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與笨、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -28- 201031655 R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、 SR7、S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、 C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、C卜 ® Br或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、ΝΗ2、NH(CH3) 或n(ch3)2取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為 R6C ； 116(：為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或 哌啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經0、 參 C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S〇2或 NH置換； R7 為 R8、R9、R1()或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8AS 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或尺从稠合之雜芳基；R9A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1QA稠合；R1QA為環烷烴、環 •29- 145932.doc 201031655 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)OR12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 〇 C(0)NH0R12、C(0)NHS〇2R12、C(0)NR12S02R12、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(R12)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13a稠合之苯基；R13A ❹ 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； w R14為未稠合或與苯、雜芳烴或以“稠合之雜芳基； 以^為環烷烴、環烯烴 '雜環烷烴或雜環烯烴； R15為環烷烴、環烯煙、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R15A稠合；以〜為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z3 為 R38、R39 或 R40 ; 145932.doc -30- 201031655 R38為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R38A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或113〜稠合之雜芳基； R39A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4GA稠合；R4GA為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2及 D1共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、 R8、R8A、R9、r9A、Rl0、Rl〇A、r13、Rl3A、r14、Rl4A、 r15、r15A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r30A、r37B、 r38、R38A、r39、R39A、r4(^r4GA表示之環狀部分獨立 未經取代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以 下取代：一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、 S(0)R57、S02R57、C(0)R57、C0(0)R57、0C(0)R57、 0C(0)0R57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、 NR57C(0)R57 、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)OR57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57、NHC(0)N(R57)2、NR57C(0)NHR57、 NR57C(0)N(R57)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR57 、 C(0)N(R57)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R57 、 c(o)nhso2r57 、 c(o)nr57so2r57 、 so2nh2 、 S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、 145932.doc •31 · 201031655 (Ο)、CN、N3、no2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、a、Br或I取代基； R57為 R58、R59、R60 或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A稠合之雜芳基； 尺5从為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6GA稠合；R6GAS環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烧基、稀基或快基’其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、C0(0)R62、0C(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2 > C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R62、C(0)NHS02R62、C(0)NR62S02R62、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2 ' CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; •32· 145932.doc 201031655 R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A稠合之雜芳基； R64A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、OC(0)OR67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(〇)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67、C(0)NHS02R67、C(0)NR67S02R67、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由 R58、R59、R6G、R63、R64、R65 及 R67 表示之環 狀部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 145932.doc •33· 201031655 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、CO(0)R68、 0C(0)R68、 0C(0)0R68、NH2 、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68 、 NR68C(0)R68 、 nhs(o)2r68 、 nr68s(o)2r68 、NHC(0)OR68 、NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR68 、NHC(0)N(R68)2 、 NR68C(0)NHR68 、nr68c(o)n(r68)2 、c(o)nh2 、 C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R68、 c(o)nhso2r68 、 C(0)NR68S02R68 、 so2nh2 、 S02NHR68、S02N(R68)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O) ' CN ' N3 ' NO2 ' CF3 ' CF2CF3 ' 〇CF3 ' OCF2CF3 ' F、CM、Br或I取代基取代； R68 為 R69、R70、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；R69a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7Q為未稠合或與苯、雜芳烴或R7GA稠合之雜芳基； R7()A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A*環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烧基、稀基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、CO(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 145932.doc •34· 201031655 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)0R73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(〇)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、C(0)NHS02R73 、C(0)NR73S02R73、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 ❿ OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7G及R71表示之部分係未經取代或經一或多個 獨立選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NHOH、S02NH2、 CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（Ο)、 CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、 C卜Br或I取代基取代。 ^ 5. —種具有式VI之化合物145932.doc -35- 201031655 或其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物； 其中 A1 為 N或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 - NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R, ' C(0)NHS02R1 > S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2、CWNHR1、C(N)N(R丨)2、CNOH、CNOCH3、 N3^,NHS(0)R1 ； 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 OCF3 、 CF2CF3 、OCF2CF3 、NH2 、C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR,C(0)OR, ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR, 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 €(0)ΝΗ0Κ! ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 及 NHSCC^R1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 •36- 145932.doc 201031655 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 c(o)nh2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NHOH 、 C(0)NH0R1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR, ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' ® N3^NHS(0)R1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 ' Φ NHCWNHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C^NHOR1 、C(0)NHS02R1 、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' 0(Ν)ΝΗΚ' ' C(N)N(R1)2 ' CNOH > CNOCH3 > N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 145932.doc -37· 201031655 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)OR1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、nh2 、 c(o)nh2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H > C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 > N3 或 NHSCCOR1 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺^為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2Aa 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A，合之雜芳基；R3A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R5為烧基、稀基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、 SR7、S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)OR7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、 c(o)oh、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、cn、 145932.doc -38- 201031655 Br或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、ΝΗ2、NH(CH3) 或n(ch3)2取代； r6a及r6b為獨立選擇之烷基或與其連接之n 一起為 R6C ; R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或 哌啶-1-基，各自具有一個CH2部分未經置換或經0、 ® C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02 或 NH 置換； R7 為 R8、R9、R10 或 R11 ; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；R8A* 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合之雜芳基；R9A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1()為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R1()A稠合；R1GA為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R"為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR12、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、0C(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR12S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR,2C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、NR12C(0)NHR12、nr12c(o)n(r12)2、 -39- 145932.doc 201031655 c(o)nh2、c(0)NHr12、c(0)N(Rl2)2、c(〇)NH〇H、 C(0)NH0R丨2、C(0)NHS02R12、c⑼NR12s〇2Ri2、 so2NH2、s〇2NHRl2、s〇2N(Rl2)2、c(〇)H、c(〇)〇H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR12 > C(N)N(R12)2 . CNOH ' CNOCH3、〇H、（〇)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 〇CF3、〇CF2CF3、F、C卜Br或i取代基取代； R12為 R13、R14、Ri5*Rl6 ; 為未稠合或與苯、雜芳烴或rua稠合之苯基；rUA 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 二14為未稠合或與苯、㈣烴奸“稠合之雜芳基； R ，環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R為環烷蛵、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或Rl5A稠合；r15、環烧烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烷基、烯基或炔基； Z3 為 R38、尺39或 R4〇 ; 為未稠合或與笨、雜芳烴或R38A稠合之苯基；R: 為環9燒烴、環—、雜環燒烴或雜環烯烴； 39A為未稠。或與苯、雜芳烴或R39A稠合之雜芳基 R 4,環燒烴、環烯烴、雜環㈣或雜環烯烴； 為環烧基、環歸基、雜環烧基或雜環烯基，其各 稠合或與苯、雜芳烴或r40a稠合；R40A為環烷烴、 烯故、雜我烴或雜環燦煙； 其中由E&Y共同、Y1及B1共同、A2及B1共同、A2 145932.doc 201031655 D1共同、R1A、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、 R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、 r15、r15A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r30A、r37B、 r38、R38A、r39、r39A、尺40及R40A表示之環狀部分獨立 未經取代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以 下取代：一或多個獨立選擇之R57、OR57、SR57、 S(0)R57、S02R57、C(0)R57、CO(0)R57、0C(0)R57、 0C(0)0R57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、 • NR57C(0)R57 、 NHS(0)2R57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57 ' NHC(0)N(R57)2、NR57C(0)NHR57、 NR57C(0)N(R57)2 、 C(0)NH2 C(0)NHR57 、 C(0)N(R57)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R57 、 c(o)nhso2r57 、 c(o)nr57so2r57 、 so2nh2 、 S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、 • (0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、CM、Br或I取代基； R57為 R58、R59、R6°或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或尺594稠合之雜芳基； R59A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 145932.doc -41 201031655 未稠合或與苯、雜芳烴或r6QA稠合；r6GAS環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、CO(0)R62、0C(0)R62、OC(0)OR62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 〇 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R62、C(0)NHS02R62、C(0)NR62S02R62、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R62 為 R63、R64、R65 或 R66 ; R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A ® 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A稠合之雜芳基； R64A&環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65Aa環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 -42- 145932.doc 201031655 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)0R67 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67、C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R67、C(0)NHS02R67、C(0)NR67S02R67、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、a、Br 或 I 取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由 R58、R59、R6Q、R63、R64、R65 及 R67表示之環 狀部分係未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、 0C(0)0R68、NH2 、NHR68、N(R68)2 NHC(0)R68 、 NR68C(0)R68 、 NHS(0)2R68 nr68s(o)2r68 、NHC(0)0R68 、NR68C(0)0R68 NHC(0)NH2 、NHC(0)NHR68 、nhc(o)n(r68)2 NR68C(0)NHR68 、 nr68c(o)n(r68)2 、 c(o)nh2 、 C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、C(0)NH0H、C(0)NHOR68、 C(0)NHS02R68 、 c(o)nr68so2r68 、 so2nh2 、 -43- 145932.doc 201031655 S02NHR68、S02N(R68)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2 ' C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、CH、Br或I取代基取代； R68 為 R69、R7Q、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；R69A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R7G為未稠合或與苯、雜芳烴或117(^稠合之雜芳基； R7QA為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 〇 R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；尺7以為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R72為烧基、稀基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、CO(0)R73、OC(0)R73、OC(0)OR73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、NR73S(0)2R73 、NHC(0)0R73 、❹ NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 nhc(o)n(r73)2、nr73c(o)nhr73、nr73c(o)n(r73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、C(0)NHS02R73 、C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 • 44· 145932.doc 201031655 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R7Q及R71表示之部分係未經取代或經一或多個 獨立選擇之 NH2、C(0)NH2、C(0)NH0H、S02NH2、 CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（Ο)、 CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、 CM、Br或I取代基取代。 ® 6. 一種具有式VII之化合物z3^ Φ (VII) * 或其治療學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物； 其中 Α1 為 Ν或 C(A2); A2、B1、D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、 N02、OCF3 ' CF2CF3、OCF2CF3、NH2、c(o)nh2、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2Ri ' NRIC(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' 145932.doc -45- 201031655 NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R1 > S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; 或 E1及Y1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、B1 及 D1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)OH、C(0)NH2、C(0)0R1A、Ν02、 〇CF3 、CF2CF3 、OCF2CF3 、NH2 、C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1 ' C(0)NHS02R1 ' S02NH2 ' C(0)H ' C(N)NH2 ' C(N)NHR] > C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 > N3 或 NHSCCOR1 ; 或 Y1及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 A2、D1 及 E1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 〇CF3 、CF2CF3 、OCF2CF3 、NH2 、C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 > NR1C(0)OR1 ' NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R1 ' C(0)NHS02R, ' S02NH2 ' C(0)H ' 46 . 145932.doc 201031655 C(N)NH2 > C(N)NHR! ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCCOR1 ; 或 A2及B1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 D1、E1 及 Y1為獨立選擇之Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N〇2、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 c(o)nh2 、 NR1C(0)R1 ' NR1S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 > NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NHOR1、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR1 ' C(N)N(R,)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHSCC^R1 ; 或 A2及D1與其連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷 烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；且 B1、E1 及 Y1 為獨立選擇之 Η、OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2、C(0)0R1A、N02、 OCF3 、 CF2CF3 、 OCF2CF3 、NH2 、 C(0)NH2 、 NR1C(0)R1 ' NR,S(0)2R1 ' NR1C(0)0R1 ' NHC(0)NH2 > NHC(0)NHR1 、 NHC(0)N(R1)2 、 C(0)NH0H 、 CCC^NHOR1 、C(0)NHS02R1、S02NH2、C(0)H、 C(N)NH2 ' C(N)NHR, ' C(N)N(R1)2 ' CNOH ' CNOCH3 ' N3 或 NHS^R1 ; -47· 145932.doc 201031655 R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1A為環烷基、環烯基或環炔基； R2為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合之苯基；R2A為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之雜芳基；R3a 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合；尺“為環烷烴、環烯 烴、雜環烷烴或雜環烯烴； Q R5為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、 SR7、S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、 C(0)NHR7、C(0)N(R7)2、NHC(0)R7、NR7C(0)R7、NHS02R7、 NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、NHC(0)NH2、 NHC(0)NHR7 ' NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、 C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、 ® Br或I取代基取代； R6為C2-C5螺烷基，其各自未經取代或經OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、NH(CH3) 或n(ch3)2取代； R6A及R6B為獨立選擇之烷基或與其連接之N—起為 R6C ； R6C為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或 •48· 145932.doc 201031655 哌啶-1-基，各自具有一個ch2部分未經置換或經ο、 C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02或 ΝΗ置換； R7 為 R8、R9、R1G 或 R"; R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之苯基；尺^為 環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R9為未稠合或與苯、雜芳烴或尺从稠合之雜芳基；R9A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R1G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 ® 未稠合或與苯、雜芳烴或R1GA稠合；R1()Ag環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R11為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R12、OR!2、SR12、S(0)R12、 S02R12、C(0)R12、C0(0)R12、OC(0)R12、0C(0)0R12、 NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(0)R12、NR12C(0)R12、 NHS(0)2R12 、 NR,2S(0)2R12 、 NHC(0)0R12 、 NR12C(0)0R12 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR12 、 nhc(o)n(r12)2、nr12c(o)nhr12、nr12c(o)n(r12)2、 C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R12、C(0)NHS02R12、C(0)NR12S02R12、 S02NH2、S02NHR12、S02N(R12)2、C(0)H、C(0)0H、 C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基取代； R12 為 R13、R14、R15 或 R16 ; 145932.doc •49- 201031655 R13為未稠合或與苯、雜芳烴或rua稠合之苯基；"Μ 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環稀烴； R14為未稠合或與苯、雜芳烴或rma稠合之雜芳基· R 為環炫•煙、環稀烴、雜環燒烴或雜環浠烴； R15為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或稠合；RlSA&環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R16為烧基、稀基或炔基； Z3 為 R38、R39 或 r4〇 ; R為未稍合或與苯、雜芳烴或r38a稠合之苯基；r38A 為環烧煙、環稀烴、雜環烧烴或雜環烯烴； R39為未稠合或與苯、雜芳烴或r39a稠合之雜芳基； R39A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與笨、雜芳烴或稠合；尺4以為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 其中由E1及Y1共同、γϋ共同、a2及Βι共同、a2及 D丨共同、R1A、R2、R2A、R3、r3A、r4、r4a、r6 r6C、 R8、r8A、R9、R9A、Rl〇、R丨 0A、尺13、r13a、汉14、r丨 4A、 R15、Rl5A、r28、r28A、r29、r29A、r30、r3〇a、r37B、 R38、R38A、R3、R39A、尺切及r4GA表示之環狀部分獨立 未經取代、進一步未經取代、經以下取代或進一步經以 下取代：一或多個獨立選擇之R57、〇r57、sr57、 S(0)R57、s〇2R57、C(0)R57、C0(0)R57 ' 〇C(〇)R”、 145932.doc -50- 201031655 0C(0)0R57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(0)R57、 NR57C(0)R57 、 nhs(o)2r57 、 NR57S(0)2R57 、 NHC(0)0R57 、 NR57C(0)0R57 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR57、NHC(0)N(R57)2、NR57C(0)NHR57、 NR57C(0)N(R57)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR57 、 C(0)N(R57)2 、 C(0)NH0H 、 C(0)NH0R57 、 C(0)NHS02R57 、 c(o)nr57so2r57 、 so2nh2 、 S02NHR57、S02N(R57)2、C(0)H、C(0)OH、C(N)NH2、 C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、CM、Br或I取代基； R57 為 R58、R59、R60或 R61 ; R58為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A稠合之苯基；R58A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R59為未稠合或與苯、雜芳烴或尺5^稠合之雜芳基； R59A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R6G為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R6()A稠合；“仏為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R61為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R62、OR62、SR62、S(0)R62、 S02R62、C(0)R62、CO(0)R62、OC(0)R62、0C(0)0R62、 NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(0)R62、NR62C(0)R62、 NHS(0)2R62 、 NR62S(0)2R62 、 NHC(0)0R62 、 • 51 - 145932.doc 201031655 NR62C(0)0R62 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR62 、 nhc(o)n(r62)2、nr62c(o)nhr62、nr62c(o)n(r62)2、 C(0)NH2、C(0)NHR62、C(0)N(R62)2、C(0)NHOH、 C(0)NH0R62 、C(0)NHS02R62 、C(0)NR62S02R62、 S02NH2、S02NHR62、S02N(R62)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、CM、Br 或 I 取代基取代； R62為 R63、R64、R65 或 R66 ; 〇 R63為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A稠合之苯基；R63A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R64為未稠合或與苯、雜芳烴或11644稠合之雜芳基； 尺6^為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R65為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R65A稠合；尺65〜為環烷烴、環 烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R66為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或 w 兩個或三個獨立選擇之R67、OR67、SR67、S(0)R67、 S02R67、C(0)R67、C0(0)R67、0C(0)R67、0C(0)0R67、 NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(0)R67、NR67C(0)R67、 NHS(0)2R67 、 NR67S(0)2R67 、 NHC(0)OR67 、 NR67C(0)0R67 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR67 、 nhc(o)n(r67)2、nr67c(o)nhr67、nr67c(o)n(r67)2、 C(0)NH2、C(0)NHR67 ' C(0)N(R67)2、C(0)NH0H、 145932.doc •52. 201031655 C(0)NH0R67、C(0)NHS02R67、C(0)NR67S02R67、 S02NH2、S02NHR67、S02N(R67)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67)2 、CNOH、 CNOCH3、OH、（O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、C卜Br或I取代基取代； R67為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由 R58、R59、R60、R63、R64、R65 及 R67表示之環 狀部分未經取代或經一或多個獨立選擇之R68、OR68、 SR68、S(0)R68、S02R68、C(0)R68、C0(0)R68、 0C(0)R68、0C(0)0R68、NH2、NHR68、N(R68)2、 NHC(0)R68 、 NR68C(0)R68 、 NHS(0)2R68 、 NR68S(0)2R68 、 NHC(0)OR68 、 NR68C(0)0R68 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR68 、 NHC(0)N(R68)2 、 NR68C(0)NHR68 、 NR68C(0)N(R68)2 、 C(0)NH2 、 C(0)NHR68、C(0)N(R68)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R68、 C(0)NHS02R68 、 C(0)NR68S02R68 、 so2nh2 、 S02NHR68、S02N(R68)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、 C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、 (O)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、 F、C卜Br或I取代基取代； R68 為 R69、R7°、R71 或 R72 ; R69為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A稠合之苯基；R69A 為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； 145932.doc -53· 201031655 r7Q為未稠合或與苯、雜芳烴或r7GA稠合之雜芳基； 尺7(^為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴； R71為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自 未稠合或與苯、雜芳烴或R71A稠合；尺7〜為環烷烴、環 烯煙、雜環院烴或雜環烯烴； R72為烧基、稀基或快基，其各自未經取代或經一個或 兩個或三個獨立選擇之R73、OR73、SR73、S(0)R73、 S02R73、C(0)R73、C0(0)R73、0C(0)R73、0C(0)0R73、 NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(0)R73、NR73C(0)R73、 NHS(0)2R73 、 NR73S(0)2R73 、 NHC(0)OR73 、 NR73C(0)0R73 、 NHC(0)NH2 、 NHC(0)NHR73 、 NHC(0)N(R73)2、nr73c(o)nhr73、NR73C(0)N(R73)2、 C(0)NH2、C(0)NHR73、C(0)N(R73)2、C(0)NH0H、 C(0)NH0R73 、C(0)NHS02R73 、C(0)NR73S02R73 、 S02NH2、S02NHR73、S02N(R73)2、C(0)H、C(0)OH、 C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73)2 、CNOH 、 CNOCH3、OH、（◦)、CN、N3、N〇2、CF3、CF2CF3、 OCF3、OCF2CF3、F、cn、Br 或 I 取代基取代； R73為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基；且 由R69、R70及R71表示之部分未經取代或經一或多個獨 立選擇之NH2、C(0)NH2、C(0)NHOH、S02NH2、CF3、 CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、OH、（O)、CN、 N3、N〇2 ' CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br 145932.doc •54- 201031655 或i取代基取代。 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自 4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基）哌嗪_ 磺醯基]苯曱醯胺； Ν-Κ2-溴苯基）續酿基]_4_(4_{[2_(4_氣笨基）環己小婦-卜 基]曱基}哌嗪-1-基）笨曱醯胺；Ν-[(3-漠苯基）續醯基]·4-(Μ[2♦氯苯基）環己小稀小 基]曱基}哌嗪-1-基）苯曱醯胺； Ν·[(4·溴苯基）磺醯基]·4_(4_{[2_(4_氣苯基）環己_丨烯-卜 基]曱基}哌嗪-1-基）笨曱醯胺； 4_{4-[(4 -氣·1，1'_聯笨_2-基）曱基]n底嗪基卜N_[(3_硝基 苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氣-ΐ，ι’_聯苯_2_基）曱基]哌嗪苯基橫 醢基）苯曱酿胺； 2-(苯甲氧基）-4-{4-[(4，-氣-1，Γ-聯苯_2_基）甲基]哌嗪·1-基}-义[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4 -氣-ΐ，ι·_聯苯-2-基）甲基]0辰嗪-基卜ν_[(3-石肖基 苯基）磺醯基]_2-(2-苯基乙氧基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’·氣-聯苯_2_基）曱基]哌嗪小基卜Ν_[(3·硝基 苯基）磺醯基]·2·苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氣-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-i-基}_2_苯氧基_ N-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； Ν·[(4-溴苯基）磺醯基]_4_{4-[(4’-氣-1，1'-聯苯-2_基）甲基] 哌嗪-1 -基}笨甲醯胺； 145932.doc -55- 201031655 4-[4-(1，1·-聯苯·4-基甲基）-3-異丙基哌嗪-1_基]·N_(苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氣-1，1·-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基卜ν_[(3·硝基 苯基）磺醯基]-2-(苯基硫基）苯甲醯胺； 2-(苯甲基胺基）-4-{4-[(4'-氣-1，1'-聯苯-2-基）曱基]旅。秦_ 1- *}-Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 2- 苯曱基-4-{4-[(4L氣-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-1-基}-Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4_{4-[(4’-氣-1，Ρ -聯苯-2-基）甲基]娘0秦- l- 基} -Ν- [(4-石肖基 苯基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣-1，1·-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-N-[(4-羥基 苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-N-[(3-硝基 苯基）磺醯基]-2-(2-苯基乙基）苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氣聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}_Ν-[(4-氟苯 基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯-1，Γ-聯苯-2-基）曱基]〇辰嗓-1-基}_N-[(3 -氟苯 基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1，1·-聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-基卜Ν-[(3·硝基 苯基）磺醯基]-2-(苯基亞磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4_[(4'-氯-1，1'-聯苯-2-基）甲基]哌嗓-i_基卜N-[(4-硝基 苯基）續醯基]-2-苯氧基苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯-1，1'-聯苯_2_基）甲基]哌嗪·ι_基卜N-[(3-氟苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 145932.doc 56· 201031655 4-{4-[(4’-氯-1，Γ_聯苯_2_基）曱基]π底嗪基}·Ν_[(4氣苯 基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； 4-{4-[(4|-氣-l，i，_聯苯_2_基）甲基]娘嗪小基}_2_甲氧基 Ν-[(3-硝基苯基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氣-U，—聯苯_2_基）甲基]派嗪小基卜Ν[(3硝基 苯基）磺醯基]-2-(苯基磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4·-氯-l，i’_聯苯_2·基）甲基]旅嗪小基} n [(4氯 硝基苯基）磺醯基]-2-苯氧基苯甲醯胺； ^ 4-[4-(Η’-氣-3_[2-(二甲胺基）乙氧基]-1,1’-聯笨_2_基}甲 基）派嗪-1-基]-2-(1Η-吲哚-4-基氧基）-N-[(3-硝基苯基）確 醢基]苯甲醯胺； 4-[4-({4’-氣-3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-l，l，-聯苯_2_基}甲 基）哌嗪-1-基]-2-(1//-吲哚-4-基氧基）·#_(苯基磺醯基）苯 甲醯胺； 4·(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]甲基}iJ辰 籲 °秦-1_基）_2-(111-°引°朵-5-基氧基）-]^-[(3-硝基苯基）確醯基] 苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯—1-基]曱基}〇辰 °秦-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(苯基續醯基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二曱基環己-1·烯-1-基]甲基}娘 嗪-1-基:)-Ν-[(3-氰基苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基） 苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯·1-基]曱基}哌 145932.doc -57- 201031655 嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-{[3-(三氟曱基）苯基] 磺醯基}苯曱醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二曱基環己-1-烯-1-基]曱基}哌 嗪-1-基）-N-[(3-氣苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯 甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氣苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]曱基}哌 嗪-1-基）-N-[(3-氟苯基）磺醯基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）苯 甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌 參 嗪-1-基）-2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(2-萘基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]曱基}哌 嗪-1-基）·2-(1Η-吲哚-5-基氧基）-N-(異喹啉-5-基磺醯基） 苯曱醯胺； N-[(4 -氣-3-石肖基苯基）項酿基]-4-(4-{[2-(4 -氣苯基）-4,4 -二 甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-2-(1Η-吲唑-4-基氧 基）苯甲醯胺； w 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]旅0秦-1-基]·_Ν-[(2 -氣0比咬-3-基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基）曱基]β底β秦-1-基}-Ν-[(7 -石肖基-1Η-苯并咪唑-5-基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）曱基]哌嗪-1-*}-Ν-[(3-側氧基-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并噁嗪-6-基）磺醯基]苯曱醯胺； 4-{4-[(4’-氯聯苯-2-基）甲基]哌嗪-l-基 }-Ν-[(6-氣-1,1-二 145932.doc -58- 201031655 氧離子基JH-W-苯并嗟二嗪_7•基）續酿基]苯甲酿胺； 4_{4_[(4，_氣聯苯_2·基）甲基]派嗓小基}_N_({5 [乙基（三 氟乙醯基）胺基]-1-萘基}磺醯基）苯甲醯胺； 4-{4-[(4，-氣聯苯-2-基）甲基]派嗓小基}N_[(5,5,88四甲 基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）磺醯基]苯甲醯胺； 4-{4-[(4，-氣聯苯-2·基）曱基]旅嗓小基} n [(2_側氧基 ZH-p克稀-6-基）續醢基]苯甲醯胺； r f 及其治療學上可接受m前藥之鹽及代謝物。 8. -種組合物，其係治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、 子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道 癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、ί 細胞或Β細胞來源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白 血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性 淋巴球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾 ❿ 臟癌，該組合物包含賦形劑及治療有效量之如請求項ι 之化合物。 9·如請求項1之化合物之用途，其係用於製備藥物，供治 療患者之膀胱癌、腦癌、乳癌、骨趙癌、子宮頸癌、慢 性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、 淋巴母細胞白企病、濾泡性淋巴瘤、Τ細胞或Β細胞來源 之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口 腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、 骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌。 10·如請求項1之化合物之用途，其係用於製備藥物，供與 145932.doc -59- 201031655 另一治療劑或一種以上其他治旅如 廢劑組合’來治療患者之 膀.胱癌、腦癌、乳癌、骨隨癌、工6 峨雁子宮頸癌、慢性淋巴球 性白血病、结腸直腸癌、食谨、伊 ,. R逼癌、肝細胞癌、淋巴母細 胞白血病m淋巴瘤、τ細胞或B細胞來源之淋巴惡 陡病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵 巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨趙瘤、 前列腺癌、小細胞肺癌或脾臟癌。 145932.doc -60· 201031655 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：145932.doc
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