TW200944513A - Process for preparing orally administered dabigatran formulations - Google Patents

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TW200944513A TW098110299A TW98110299A TW200944513A TW 200944513 A TW200944513 A TW 200944513A TW 098110299 A TW098110299 A TW 098110299A TW 98110299 A TW98110299 A TW 98110299A TW 200944513 A TW200944513 A TW 200944513A
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Sabine Landerer
Thomas Friedl
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200944513 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備式I之活性物質達比加群酯（dabigatran etexilate)之新穎醫藥調配物的改良方法：
該物質視需要呈其醫藥上可接受之鹽形式，以及該新穎醫 藥調配物本身。 【先前技術】 式L化合物可自先前技術獲知且首先揭示於WO 98/37075 中。其為可用於（例如）術後預防深層靜脈血栓症及預防中 風（具體而言用於預防患有心房纖維性顫動患者之中風）的 有效凝血酶抑制劑。WO 03/074056揭示特別有用之達比加 群酯之甲烷磺酸加成鹽（即：達比加群酯甲烷磺酸鹽）。 該化合物通常係經口投與。具體而言，可使用所謂的顆 粒調配物，如在（例如）WO 03/074056中所揭示。該等調配 物係組合物，其中將含黏結劑及視需要隔離劑且包圍核心 材料之活性物質層施加於大體上呈球形之核心材料上，該 核心材料由醫藥上可接受之有機酸組成或含有該有機酸。 該核心層與該活性物質藉由所謂的隔離層而彼此隔開。該 類活性物質調配物之示意結構展示於WO 03/074056之圖1 138667.doc 200944513 中ο 【發明内容】 本發明係關於可按工業規模使用以製備含達比加群之活 性物質顆粒的方法，此使得可大規模製造該調配物。本發 明之又一目的係提供以可再現品質製造該調配物之方法。 根據WO 05/028468，達比加群酯之甲烷磺酸加成鹽以不 同多晶型形式存在。本發明之另一目的係提供可製造僅含 有一種多晶型形式之活性成份達比加群酯甲烷磺酸鹽之醫 藥調配物的製造方法。 【實施方式】 根據WO 05/028468，達比加群酯之甲烷磺酸加成鹽以不 同多晶型形式存在。吾人已驚奇地發現，達比加群酯甲烷 項酸鹽之多晶型1由於其結晶性質而優於多晶型II。此使得 多曰曰型I在活性成份製造過程之中及之後更容易分離及處 理。因此’根據本發明，多晶型1係較佳多晶型。 φ 原則上，物質之不同多晶型形式可藉由不同性質來表徵 (包括但不限於穩定性、效能、製造期間之處理性質等）。 因此，作為一種原則，吾人建議製造基本上僅含有一種多 - 晶型之醫藥組合物。 • 因此，本發明係關於可製造基本上含有活性成份達比加 群酯甲烷磺酸鹽之多晶型Ϊ之醫藥調配物的製造方法。 本發月方法之特徵在於具有一系列下述分步步驟。首 先，自醫藥上可接受之有機酸製造核心上。在本發明範疇 内使用酒石酸來製備核心L。隨後藉由噴灑隔離懸浮液&將 138667.doc 200944513 如此獲得的核心材料綱成所謂的隔離酒石酸核心3。藉 助塗佈方法以一或多個方法步驟將隨後所製備之達比加‘ 懸浮液i喷施於該等經塗佈核心1上。最後，將如此獲得之 活性物質顆粒乏裝入適宜膠囊中。 經隔離酒石酸核心!應具有均句、類球形幾何形狀。此 外，其藉由周圍物質所引起之潛在隔離缺陷應最小。所謂 的周圍物質係附著至原本為圓形顆粒之外部且會影響該等 顆粒之原本為類球形幾何形狀的小粒子。理想球形及低表 面粗糙度對於諸如達比加群酯等酸敏感活性物質而言尤為 重要’其中由已脫離之周圍物質或由過大酒石酸粉末粒子 之過度粗㈣面所引起之隔離缺陷可導致儲存穩定性及 (因此)成品之对久性明顯受損。為此，就酸敏感活性物質
重要 施用具有高度可再現性及— 致高品質之隔離層亦很 用粒徑在0.2-0.8 mm、較佳在〇 3_〇 7 mm 尤佳在0.4- 〇.6 mm範圍内（藉由噴氣篩分確定）且上面喷施有酒石酸與 黏結劑之溶液的酒石酸粒子來製備核心L。使用下述方法 來製備該溶液。首先在高溫下（較佳在3〇_7(rc範圍内、尤 石酸與適宜黏結劑、較 佳在40-60°C範圍内之溫度下）使酒 佳與阿拉伯膠（阿拉伯樹膠）一起完全溶解於水中。每公斤 所加入酒石酸較佳使用（Μ_0·3 kg、尤佳〇15 〇 25 kg、尤 其約0.2 kg阿拉伯膠。每公斤所加入酒石酸之用水量較佳 為0.6-1.0 kg、較佳0.7-0.9 kg、尤其約〇,8 kg。 根據本發明，較佳地，首先於上述溫度下製備阿拉伯膠 138667.doc 200944513 存於水中之澄清溶液。在獲得該溶液後隨即較佳在恆定 溫度下添加酒石酸且同時繼續攪拌。在添加結束後，將混 合物授掉至少1小時、較佳3_1〇、尤佳4_8、特別佳5 6小 時。
將如此獲得之溶液喷施於粒徑為〇 2_〇 8 mm、較佳〇 3_ 〇·7 mm、尤佳0.4-0.6 mm之酒石酸粒子上。具有上述粒徑 之粒子的比例應為至少9〇%、較佳至少95%、尤佳至少 97 Λ。為此，將酒石酸粒子放置於適宜容器中。該容器較 佳為盤子，其中藉由旋轉該盤子來混合並不斷移動粒子。 業内已知各種設計之盤子且其視情況亦可稱作滾筒式塗佈 器。關於此方面，可參照（例如）Ερ 8〇199、w〇 83/03052、WO 95/19713 或 WO 06/134133之揭示内容。在 本發明範嚕内，可在本發明方法中使用之盤子視情況亦可 稱作水平盤子。 隨後將藉由上文所述方法製備之酸性膠狀溶液喷施於藉 由旋轉不斷移動之粒子上。 在本發明範疇内，所提供喷施用材料視情況亦可稱作顆 粒床在本發明範疇内，術語顆粒被視為等同於術語粒子 或核心。 根據本發明’每公斤所提供酒石酸粒子錢較佳0.8].6 kg、尤佳i.〇-i.4kg、特別佳i 2kg上述酸性膠狀溶液。 在本發明方法中供給空氣之量端視批量大小而定。根據 本發明，每公斤所提供酒石酸核心之供給空氣的標準化量 較佳係在0.5-2 (m3/h)/kg、較佳在〇乃巧5 (m3/h)/kg、尤佳 138667.doc 200944513 在0.9-1.1 (m3/h)/kg範圍内。供給空氣量意指每小時引入旋 轉顆粒床中之乾燥空氣量。 舉例而言，若將1 〇〇〇 kg酒石酸核心放置於一抵次中， 則1.0 (m3/h)/kg之標準化供給空氣量相當於1000 m3/h之實 際供給空氣量。根據本發明，所進給乾燥用供給空氣的溫 度較佳為低於90°C、尤佳低於80°C。供給空氣之理想溫度 應在35°C -75°C範圍内。 根據本發明’顆粒溫度（所形成顆粒床之溫度）較佳係在 30-50°C、尤佳在36-44°C、理想在38-42T：範圍内。 壓差較佳為1-3毫巴、尤佳為1.5-2.5毫巴、特別佳為i.8_ 2.2毫巴。壓差係盤子壓力與環境壓力間之壓力差。盤子 較佳應處於低壓下以使得不會有酸塵逸出。 以確定的喷施速率實施喷施。喷施速率意指每小時喷施 於旋轉顆粒床上之酸性膠狀溶液的量。在本發明方法中喷 施速率端視批量大小而定。根據本發明’每公斤所提供酒 石酸晶體之標準化喷施速率係在〇.2_〇.4 (kg/h)/kg、較佳在 0.25-0.35 (kg/h)/kg、尤佳在 〇.28_0 32 (kg/h)/kg.圍内。 舉例而言，若將1000 kg酒石酸晶體放置於一批次中，則 0.3 (kg/h)/kg之標準化喷施速率相當於3〇〇 kg/h之實際喷施 速率。 在已將第一部分酸性膠狀溶液噴施於粒徑為〇2_〇8 mm 之酒石酸粒子上且已藉由旋轉盤子使溶液分散後，將精細 酒石酸粉末喷灑於濕酒石酸粒子上。該酒石酸粉末由粒徑 <100、較佳<75、尤佳<50微米（藉由噴氣篩分確定）之精細 138667.doc 200944513 酒石酸粒子組成。具有上述粒徑之粒子的比例應為至少 85%、較佳至少9〇%、尤佳至少94%。根據本發明，每公 斤所提供酒石酸粒子使用較佳0.4-1.2 kg、尤佳0.64.0 kg、特別佳0.8 kg之上述酒石酸粉末《在使用上述酒石酸 粉末實施噴灑後，對噴施用材料實施乾燥直至達到約3〇_ 50 C、較佳約40 C之產物溫度。此後，再次喷灑該酸性膠 狀溶液。 為了確保球形粒子之均勻形成，交替實施酸性膠狀溶液 喷施及酒石酸粉末喷灑。以至少1〇〇、較佳15〇_35〇、尤佳 200-300、特別佳約250個類似大小之批量供給全部量之酸 性膠狀溶液與酒石酸粉末且將上文所述方法步驟重複對應 次數。 在該過程結束後，乾燥所得核心1。較佳在5〇_7〇〇c、較 佳55-65°C之溫度下實施24-72小時、較佳36-60小時之時段 的乾燥。 在製備酒石酸核心1之後，需要對核心材料實施所謂的 隔離。將隔離層施加至酒石酸核心周圍，以防止後期產物 中活性物質與酒石酸核心之任何相互作用。 藉由將隔離懸浮液2_喷施於藉由上文所述方法獲得之酒 石酸核心i上來對核心材料實施隔離。為了製備隔離懸浮 液2,將乙醇放置於批量容器中並攪拌添加羥丙基甲基纖 維素及聚二甲基矽氧烷且使其溶解於該容器中，隨後添加 滑石粉並使其懸浮。 舉例而言，已證明使用羥丙基甲基纖維素與滑石粉優於 138667.doc 200944513 使用阿拉伯膠與滑；5粉^藉由使用經丙基甲基纖維素連同 /月石粕，可以可再現方式製備恆定品質之隔離層。吾人已 對該品質及可再現性實施工業規模測試。 為了製備隔離懸浮液2，每公斤乙醇使用較佳〇 〇4_〇 〇6 kg、尤佳0.046-0.05 kg羥丙基甲基纖維素。除使用羥丙基 曱基纖維素之外’已證明根據本發明將聚二甲基矽氧烷添 加至隔離懸浮液2_中以防止起泡尤佳。對於每公斤乙醇而 言，攪拌添加至所製備隔離懸浮液Z中之聚二平基矽氧烷 的ΐ較佳為0.6-1.2 g、尤佳為〇8_〇9 g。最後攪拌添加滑 石粉並使其懸浮於其中。每公斤乙醇使用較佳0.04-0.06 kg、尤佳 0.046-0.05 kg滑石粉。 在一個態樣中，本發明係關於較佳以上述量含羥丙基甲 基纖維素之乙醇隔離m浮液m態樣中，本發明係 關於除經丙I甲基纖維素之外亦含有較佳上述量聚二甲基 石夕氧烧之乙醇隔離懸浮液。在另_態樣中，本發明係關 於除經丙基甲基纖維素及聚二甲基錢烧之外亦含有較佳 上述量滑石粉之乙醇隔離懸浮液1。在另一態樣中，本發 明係關於可藉由上文所述方法獲得之乙醇隔離懸浮液之。 在另一態樣中，本發明係關於乙醇隔離懸浮液i用於隔 離酒石酸核4之用途。在另-態樣中，本發明係關於乙 醇隔離懸浮液1作為用於製備達比加群酯甲烷磺酸鹽之醫 藥調配物之起始材料的用途。 使用習用水平塗佈器以連續噴施過程將如此製備之隔離 懸浮液1喷施於先前製備之酒石酸顆粒丄上。每公斤所提供 138667.doc 200944513 酒石酸核心j_喷灑0.5-0.8 kg、較佳〇.55_〇 75 kg、尤佳〇 6 0.7 kg隔離懸浮液。 以確定的噴施速率實施喷施。噴施速率意指每小時噴施 於顆粒1上之隔離懸浮液2的量。在本發明方法中喷施速率 端視批量大小而定。根據本發明’每公斤所提供酒石酸顆 粒i之標準化喷施速率較佳係在O.iH-O.i (kg/h)/kg、較佳在 0.02-0.04 (kg/hVkg、尤佳在 0·025_0·035 (kg/h)/kg 範圍 内。舉例而言’若將1200 kg酒石酸核心放置於一批次 中，則0.027 (kg/h)/kg標準化喷施速率相當於32 kg/h實際 喷施速率《舉例而言’若將600 kg酒石酸核心放置於一批 次中，則0.03 5 (1^/11)/1^標準化喷施速率相當於21]^/11實 際喷施速率。 在此連續過程期間，使用至高70eC、較佳25-70。(：之空 氣供給對該等核心實施連續乾燥。 供給空氣之量意指每小時引入旋轉顆粒床中之乾燥空氣 的量。在本發明方法中供給空氣之量端視批量大小而定。 根據本發明，每公斤最初所提供酒石酸核心之標準化供 給空氣量較.佳係在1.0-2.5 (m3/h)/kg、較佳在1.2-2.0 (m3/h)/kg、尤佳在 1.40-1.85 (m3/h)/kg範圍内。 舉例而言，若將600 kg酒石酸核心足放置於一批次中， 則1.83 (m3/h)/kg之標準化供給空氣量相當於11〇〇 m3/h之 實際供給空氣量。舉例而言，若將1200 kg酒石酸核心i放 置於一批次中，則1.42 (m3/h)/kg之標準化供給空氣量相當 於l7〇Om3/h之實際供給空氣量。 138667.doc 200944513 在另一磕樣中，本發明係關於可藉由上述方法獲得之隔 離酒石酸核心立。 可根據本發明獲得之隔離酒石酸核心！具有均勻、類球 形幾何形狀，其使得進一步處理相當容易。此外，本發明 顆粒2僅具有最小的由所謂的周圍物質引起之潛在隔離缺 陷。所謂的周圍物質係黏附至原本為圓形顆粒之外部且會 影響該等顆粒之原本類球形幾何形狀的小粒子。顆粒I之 理想球形及低表面粗糙度對於酸敏感活性物質而言尤為重 要，在酸敏感活性物質中由周圍物質或由過大酒石酸粉末 ◎ 粒子之過度粗糙表面所引起之隔離缺陷可能導致儲存穩定 性及（因此）成品之耐久性明顯受損。 藉由將活性物質懸浮液±喷施於藉由上文所述方法獲得 之隔離酒石酸核心i上來製備含活性物質之顆粒么。根據本 發明，活性物質懸浮液±之製備尤為重要。使用呈盆 ’、^ 日白 型I形式之達比加群酯曱烷磺酸鹽來製備活性物質懸浮液 生。多晶型I尤其係藉由熔STmp =180±；rc (藉由〇8(：測定； 使用最大峰值進行評價；加熱速率：1(rc/min)來表徵。可 ο 使用（例如）闡述於WO 05/028468中之方法來靶向製備多晶 型1(具體而言參照實例υ。在本發明料内使用術語活2 物質之處’除非另有說明’否則應將此理解為意指多晶f ' 1之達比加群酯曱烷磺酸鹽。 . 為了製備活性物質懸浮液生’採用異丙醇並實施授拌使 其與叛丙基纖維素組合。使用習用授拌器（例如，螺旋紫 式搜掉器）來實施㈣。㈣器速度通常係在10(M_轉/ 138667.doc -12- 200944513 分鐘（rpm)、較佳在 200_8〇〇 rpm、更佳在 3〇〇_7〇〇 rpm、尤 佳在400-600 rpm範圍内。較佳以實質上無水之形式 (99.5%)使用異丙醇。對其實施攪拌直至羥丙基纖維素完 全溶解。在溶液澄清後，添加活性物質並繼續實施1〇_6〇 分鐘、較佳20-30分鐘攪拌。隨後在恆定攪拌速率下添加 滑石粉。隨後再次實施1〇_6〇分鐘、較佳1〇15分鐘之攪 拌。 藉由使用適宜分散器實施均質化處$來使所形成任何團 塊分散開。根據本發明，為此較佳可使用具有8〇〇〇至高達 20000 ΓΡΠ1之旋轉速度的業内已知分散器。經0.5-5小時、 較佳0.5-4小時、尤佳u小時之時段實施該均質化處理。 對懸浮液生之均-性或是否不含團塊實施定期檢測，較佳 每小時檢測一次。
為了製備懸浮液生，每公斤所加入異丙醇使用〇 〇5〇 5 kg、較佳0.1-0.3 kg、尤佳〇 15_〇25 “活性物質。每公斤 所加入異丙醇之羥丙基纖維素用量係〇 〇1〇1 0、較佳 讀-〇.〇7 kg、尤佳〇·03_〇.〇5 kg。每公斤所加入異丙醇之 滑石粉用量係ο·ο〇5-〇.〇7 kg、較佳〇 〇1_〇 〇5 kg、尤佳 0·04 kg ° 就本發明活性物質懸浮液中兩種組份之質量而言， 物質與經丙基纖維素之比率較佳係在3:1至7:1㈣内1 録4:1至6:1範圍内 '尤佳為約5:ι。就本發明活性物^ 浮液中兩種组份之暫晉而 兩種之m，活性物f與滑石 佳係在4:1至8:1、較佳在5:1至7 b羊較 1尤佳在6:1至6.5:1範圍 138667.doc -13- 200944513 内。 。發m物質懸浮液中，活性物質濃度較佳為w 25% (w/w)、較佳為112〇%㈤、尤佳為12清。（♦)。 在本發明活性物質騎 ， 頁m /手液中，活性物質、羥丙基纖維素及 滑石粉等組份之換遭疮 〜又較佳為14-4〇°/。（w/w)、較佳為15_ 3〇〇/〇(W/W)、尤佳為 16-25。/。（w/w)。 在本發明範嘴内，险 除非另有說明，否則濃度一直係以重 量百分比或質量百分比給出。 吾人已驚奇地發現，選擇用於製備懸浮液生之溫度對終 產物之特徵具有決定性仙。為了確保製造過程可再現地 形成/、有確疋活性物質多晶型形式之產物，已證明在整個 製造過程中應最好將溫度保持在3Qt以下。若在過高溫度 下製備或甚至儲存懸浮液生，則此可導致活性物質多晶型 形式之改變。尤佳地’製造過程之溫度係㈣鐵範圍 内、尤佳在5-30。(：範圍内。 對活性物質懸浮液找施進一步授拌直至實施進一步處 理’以便不出現沉殿。若在3代以下儲存該懸浮液，則較 佳在不超過48 h之時㈣實施進—步處理。舉例而言，若 在22°C時製備並財該懸浮液，則較佳在叫時内對其實 施進一步處理。 在-個態樣中，本發明係關於製備多晶型{之達比加群 醋甲貌績酸鹽存於異丙醇中之懸浮液㈣方法，其特徵在 於該懸浮液在製造及儲存期間的溫度一直係在3〇t以下、 較佳在0-30 C範圍内、尤佳在5_3〇〇c範圍内。 138667.doc 14 200944513 在另一態樣中，本發明係關於多晶型丨之達比加群酯f 烷磺酸鹽存於異丙醇中之懸浮液4,其可藉由上述製造方 法而得到。 在另一態樣中，本發明係關於多晶達比加群酯甲 烷磺酸鹽存於異丙醇中之懸浮液生作為用於製備達比加群 S旨甲院磺酸鹽之醫藥調配物之起始材料的用途。 在另態樣中，本發明係關於本發明活性物質懸浮液4 作為用於製備達比加群酯甲烷磺酸鹽之醫藥調配物之起始 材料的用途，該懸浮液生已在48 h内及小於3〇。〇之儲存溫 度下實施反應。 在另一態樣中，本發明係關於本發明活性物質懸浮液4 作為用於製備達比加群8旨甲糾酸鹽之醫藥調配物之起始 材料的用途，該懸浮液±已在6〇 h内及小於22它之儲存溫 度下實施反應。 酿 為了製備最終活性物質調配物么，將藉由上述方法所獲 ❿ #之活性物質懸浮液生喷施於上文所述隔離酒石酸核 上。 ~ 在另一態樣中，本發明係關於製備達比加群S旨曱燒續酸 * W之醫藥調配物的方法，其特徵在於將本發明活性物質 . 懸浮液生噴施於隔離酒石酸核心上。 :另一態樣中，本發明係關於可藉由將本發明活性物質 懸斤液生噴施於隔離酒石酸核心丄上而獲得之達比加群 烷磺酸鹽i的醫藥調配物。 為了製備活性物質顆粒[，將隔離酒石酸顆粒i放置於適 138667.doc -15- 200944513 且盤子中。该盤較佳為水平盤子，其中藉由旋轉盤子來混 合並不斷移動粒子。業内已知各種設計之盤子。關於此方 面，可參照（例如）ΕΡ 80199、W0 83/03052、WC) 95/19713 或WO 06/134133之揭示内容。 根據本發明，較佳地，使用具有無孔盤子的塗佈器❶與 流化床方法不同，該懸浮液係在旋轉盤子中使用「頂喷」 法而喷施於流體顆粒床上。根據本發明，尤佳地，使用所 謂的浸沒式葉片將乾燥空氣通入顆粒床中，如（例 如）WO 2006/134133中所闡述（參照圖3&及3b),並經由塗佈 器後壁中之開口排出。 為了使所獲得活性物質顆粒么在均一性及均勻性方面達 成良好結果’應尤其將產物溫度、喷施壓力、喷施速率及 供給空氣量保持在規定範圍内。根據本發明，監測該等參 數亦可確保活性物質分解受限、顆粒1中之活性物質具有 可再現含量、相關喷施損失降低亦及聚集物（若干顆粒之 團塊）形成減少。聚集物形成減少直接影響產率，此乃因 團塊在活性物質顆粒i最終篩分期間將被分離出來。 產物溫度意指顆粒床之p，die中的主要溫度。 首先將上文所述隔離酒石酸顆粒Σ裝入水平盤子中並對 隔離酒石酸顆粒i加熱。將其較佳加熱至3〇·5(Γ(：、較佳Μα C 、 尤佳 40-45 °C 之溫度 。在已 達到該 溫度後 ，噴 灑上 文所述活性物質懸浮液生。水平盤子通常使來自丄之顆粒床 保持以3-12 rpm、較佳4_1〇 rpm、尤佳6 8 rpm之速率移 動。 138667.doc 16- 200944513 噴施壓力意指在喷嘴處用於霧化之壓縮空氣之壓力，活 性物質懸浮液生係經由該噴嘴來喷灑，在本發明方法中， 喷施壓力並不取決於批量大小且根據本發明，其較佳係在 0.5-1.5巴、較佳在0.7-1.0巴、尤佳在〇8_1〇巴範圍内。 噴施速率意指每小時喷施於流體顆粒床上之活性物質懸 浮液4的量。在本發明方法中噴施速率端視批量大小而 疋。根據本發明’每公斤所提供隔離酒石酸顆粒i之標準 化噴施速率較佳係在0.05-0.15 (kg/h)/kg、較佳在0.06-0.〇9 (kg/h)/kg、尤佳在 0.062-0.081 (kg/h)/kg範圍内。 舉例而言，若將320 kg酒石酸顆粒i放置於一批次中， 則0.062 (kg/h)/kg標準化喷施速率相當於20 ^儿實際噴施 速率。舉例而言，若將32 kg酒石酸核心放置於一批次 中’則0.062 (kg/h)/kg標準化噴施速率相當於2 kg/h實際喷 施速率。 供給空氣之量意指每小時引入流體顆粒床中之乾燥空氣 的量。在本發明方法中供給空氣之量端視批量大小而定。 根據本發明，每公斤所提供隔離酒石酸顆粒i之標準化供 給空氣量較佳係在4.5-8.0 (m3/h)/kg、較佳在5.0-7.3 (m3/h)/kg、尤佳在5.5-6.3 (m3/h)/kg範圍内。 舉例而言，若將320 kg酒石酸顆粒放置於一批次中， 則5.5 (m3/h)/kg之標準化供給空氣量相當於176〇 m3/h之實 際供給空氣量。舉例而言，若將3 2 kg酒石酸核心放置於 一批次中’則7.2 (m3/h)/kg之標準化供給空氣量相當於 1760 m3/h之實際供給空氣量。 138667.doc 200944513 根據本發明，所進給供給空氣之溫度較佳為低於9(rc、 尤佳為低於80 C。供給空氣之理想溫度應在4〇_75£>c範圍 内0 在喷施過程結束後，隨後在以K1〇 rpm、較佳2_8 rpm、 尤佳4-6 rpm速率旋轉之水平盤子中於至少2〇χ：、較佳至 少25 C、尤佳在30-50°C範圍内之供給空氣溫度下進行活 · 性物質顆粒i之乾燥。根據本發明，每公斤最初所隔離酒 . 石酸顆粒i在乾燥過程期間的標準化供給空氣量較佳係在 1.0-4.0 (mVhVkg、較佳在 ms (m3/h)/kg、尤佳在1 % 〇 3.2 (m3/h)/kg範圍内。根據本發明，在水平盤子中的乾燥 時間較佳係在30分鐘至5小時、較佳在45分鐘至4小時範圍 内。特定而言，在工業製造設備及超過1〇〇 kg之批量大小 (基於所使用隔離酒石酸顆粒1)中，乾燥時間尤佳係在1 小時範圍内。 於主要條件下噴灑之活性物質懸浮液4的量不僅取決於 懸浮液生中之活性物質濃度’且亦取決於所提供隔離酒石 酸顆粒i之批量大小及每份最終活性物質顆粒之期望活性 〇 物質量（所謂的裝料量）。尤佳地，每份活性物質顆粒^之活 性物質裝料量係在15-5〇% (w/w)範圍内。尤佳地，本發明 活性物質顆粒乏具有20-45¼ (w/w)、尤佳36·42% (w/w)之活 * 性物質裝料量。 * 對於較小批量而言，隔離酒石酸顆粒1可以單一方法步 驟裝載實際上任何期望量之活性物質。若根據本發明使用 活性物質濃度為約15% (w/w)且活性物質、羥丙基纖維素 138667.doc -18- 200944513 與'月石粉等組份之總濃度為約20% (w/w)的尤佳活性物質 懸浮液生’則對於供給丨kg隔離酒石酸顆粒i的每份活性物 質顆粒！而έ，活性物質期望裝料量為（例如時需要使 用約2.45 kg本發明活性物質懸浮液生。使用過量高達15〇/〇 之活性物質懸浮液生能夠彌補可能發生的喷施損失。在此 . 等清況下，對於24%之期望裝料量而言，建議可將該量設 置為2.81 kg 5而非上述的2 45 kg坌。若在使用該相同懸浮 ❹ 液時期望40% (w/w)之裝料量，則必需將約6〇3 kg懸浮液生 噴施於1 kg隔離酒石酸顆粒1上。此處建議亦可使用過量 间達15%之活性物質懸浮液生以彌補可能發生的喷施損 失。 在隔離酒石酸顆粒&裝料量更大的情形下，在活性物 質懸浮液±噴施期間，批次總重量及（在本發明情況下）尤其 體積會自然地不斷增加。舉例而言，隔離酒石酸顆粒土的 活性物質裝料量為40%可導致噴施用材料Σ的總重量大約 Ο 增加一倍且體積密度增加約1.3倍（即，相對於質量而言，
體積增加甚至更大）。在較大工業批量中，喷施用材料W 質量及尤其體積之該急劇增加可對喷施過程造成負面影 響此乃因（例如）不再此谷易地或無需複雜技術程序而達 . 成噴施材料i之均勻乾燥β 因此’就高裝料量而言’對於大批量大小以多個階段可 能會有助於實施喷施過程，其中每個階段可採用不同裝料 量及相當量的所提供喷施用材料。根據本發明，較佳地， 以至夕5個、較佳至多4個、尤佳至多3個階段來實施該過 138667.doc 200944513 程。在每種情況下’將在每個相應階段結束時所獲得的一 定比例的喷施用材料進給至下一喷施過程中。自先前獲得 之喷施材料中取足夠的含有活性物質之喷施材料並將其引 入該過程之下一步驟中以確保在各喷施過程開始時所提供 喷施材料之質量一直大致相同。逐步增加活性物質裝料 量。根據本發明’尤佳地’對所有噴施過程均使用相同活 性物質懸浮液。 根據本發明’尤佳地’實施2步式方法。在第一方法步
驟中，製備含約10-35% (w/w)、較佳約15-30% (w/w)、尤
佳約20-25% (w/w)裝料量活性物質的顆粒坌。隨後，將如 此獲得之該批量活性物質顆粒i中的5〇_8〇%(w/w)、較佳約 55-75% (w/w)、尤佳約65_70% (w/w)分離出來並作為喷施 用材料進給至新喷施過程中。隨後在新噴施過程中於上述 噴施條件下使用活性物質懸浮液4對已含活性物質之該等 顆粒1實施喷施。根據本發明，在該第二噴施過程後，尤 佳活性物質顆粒i具有35_45% (w/w)、尤佳38_42% (w/w)活 性物質裝料量。 在另一態樣中，本發明係關於可藉由上文所述方法將本 發明活性物質懸浮液生喷施於隔離酒石酸核心^上而獲得之 達比加群酯甲烷磺酸鹽么的醫藥調配物。 為了消除可能已形成之任何團塊，經由確定網目大小之 篩網對如此獲得之活性物f顆粒實㈣帛分1選網目大小 自然取決於各活性物質顆粒裝料量。對於較低裝料量而 言’可使用密網目篩網。關於此方面，可參照以下實驗部 138667.doc •20- 200944513 分中藉由實例進行之說明。 最後，將所獲得活性物質顆粒裝入市場上可獲得之膠囊 中，較佳將其裝入市場上可獲得之HPmc膠嚢中。 以下實例用以更詳細地闞釋本發明。 藉由噴氣篩分確定酒石酸粒徑 量測器件及設置： ' 量測器件： 篩網： ® 所加入重量： 持續時間： 喷乱篩網’例如，Alpine A 2〇〇 LS 根據需要 10 g/篩網 1 min/篩網’隨後對每一者實施1爪匕直至 達〇.1 g之最大重量損失 試樣/供給產物之製備： 將物質轉移至研缽中且藉由密集敲打破壞存在的任何團 塊。將具有橡膠密封及蓋子之篩網放置於設置為〇之天平 上，且將10.0 g搗碎物質稱重至該篩網上。 將篩網連同其内含物、橡膠密封及蓋子放置於該器件 上。將定時器設置為丨分鐘且此時藉由喷氣篩分對材料實 施處理。隨後稱量出殘餘物並記錄。重複該過程直至殘餘 物重量在喷氣篩分後之減少量為<0 i g。 實例1-起始物顆粒之製備 將480 kg水加熱i5(rc並在具有盤形末端及攪拌器之習 用混合容器中攪拌添加12〇 0阿拉伯膠（阿拉伯樹膠）。於 恒溫下繼㈣拌直至獲得澄清溶液。在形成澄清溶液後 (通常在1至2小時後）’攪拌添加600 kg酒石酸。於恒溫下 138667.doc 200944513 添加該酒石酸，同時繼續攪拌。在添加結束後’將混合物 再攪拌約5至6小時。 使用噴施及粉末施用設備（例如，Driamat 2〇〇〇/2 將 1000 kg酒石酸添加至緩慢旋轉（3轉/分鐘）的無孔水平盤子 上。在喷施開始前，取酸試樣實施篩分分析。該酸係粒徑 在0.4-0.6 mm範圍内之酒石酸粒子。 將藉由上述方法獲得之酸性膠狀溶液喷施於如此提供之 酒石酸粒子上。在喷施期間，將供給空氣之量調整為ι〇〇〇 mVh及35-75°C。壓差為2毫巴且盤子旋轉速度為9轉/分 鐘。應在距離填料350-450 mm處佈置喷嘴。 藉由交替實施以下步驟來噴灑酸性膠狀溶液。在已將約 4.8 kg酸性膠狀溶液喷施於粒徑為〇4_〇6 mm之酒石酸粒 子上且使該溶液分散後，將約3.2 kg酒石酸粉末噴灑於濕 酒石酸粒子上。該酒石酸粉末由粒徑為<5〇微米之精細酒 石酸粒子組成。總計需要800 kg酒石酸粉末。在已對該酒 石酸粉末實施喷灑且使其分散後，將喷施材料乾燥直至達 到約40°C之產物溫度。此後喷灑酸性膠狀溶液。 重複該等循環直至用盡酸性膠狀溶液。在該過程結束 後，在3 rpm之盤子中經240分鐘乾燥該等酸顆粒。為了防 止乾燥元成後結塊，每小時以3 rpm實施3分鐘之間歇程 序。在本發明情況下，此意指每隔！小時使盤子以3卬瓜旋 轉3分鐘並隨後靜置。隨後將酸顆粒轉移至乾燥器中。隨 後於6〇t下對其實施48小時時段之乾燥。最後，藉由篩網 分析確定粒徑分佈。直徑為〇.6_〇 8 mm之粒徑對應於產 138667.doc -22· 200944513 物。該部分應佔到>85%。 實例2-起始物顆粒之隔離 為了製備隔離懸浮液，將666.1 (347.5) kg乙醇放置於混 合容器中並以約600 rpm攪拌添加羥丙基甲基纖維素（33.1 (17·3) kg)且使其溶解。隨後於相同條件下添加0·6 (0.3) kg 二甲石夕油。在即將使用前再次攪拌添加滑石粉（33 1 (17 3) kg)並使其懸浮。 將1200 (600) kg酸顆粒倒入塗佈裝置（例如，GS-塗佈器 600型/1200型）中並使用上述隔離懸浮液以連續喷施過程對 位於其中之旋轉盤子中的酸顆粒實施喷施，該喷施過程持 續數小時’嘴施速率對於1200 kg混合物而言為32 kg/h， 而對於600 kg混合物而言為21 kg/h。亦使用高達7(TC之空 氣供給對該等顆粒實施連續乾燥。 在GS-塗佈器已變空後，藉由篩分對隔離起始物顆粒實 施分級分離。儲存並進一步使用直徑為£1〇 mm之產物部 分。 實例3-達比加群酯懸浮液之製備 將26.5 kg羥丙基纖維素添加至存於配備有螺旋槳式授掉 器之1200升混合容器中的72〇 kg異丙醇中並對該混合物實 施攪拌直至完全溶解（約12-60小時；約500 rpm)。在溶液 澄清後，攪拌（400 rpm)添加132_3 kg達比加群酯甲燒績酸 鹽（多晶型I)並再對該混合物實施約20-30分鐘攪拌。隨後 以怪定攪拌速率添加21.15 kg滑石粉並再以相同速度繼續 實施約10-1 5分鐘攪拌。在氮氣氛下實施上述步驟較佳。 138667.doc -23- 200944513 藉由使用UltraTurrax搜拌 鐘）以打碎所形成任何團塊 溫度不應超過30。(：。 器實施均質化處理（約60-200分 。在整個製造過程中該懸浮液 攪拌該懸洋液直至準備實施進一 Λ娜退步處理以確保不出現沉 澱（以約 40〇rpm)e 若在低於301：下儲存該懸浮液 一汁欣則應在至多48 h内對其 實施進一步處理。舉例而言， ☆ + , 在22(：下製造並儲存該懸 淨液，則可在60小時内斜盆眚尬、仓 。 吋μ耵具實施進一步處理。若在（例 如）3 5 C下儲存該懸浮液，則岸.5j u + ⑴應在至多24 h内對其實施進一 步處理。 實例4-達比加群酯活性物質顆粒之製備 使用具有無孔容器之水平盤子⑽塗佈器6㈣} 化床方法不同’該懸浮液係在旋轉盤中藉由「頂喷」法而 喷施於流體顆粒床上。經由直徑為14随之喷嘴喷麗該懸 淨液。經由所謂的浸沒式葉片將乾燥空氣通入顆粒床中並 經由塗佈器後壁中之開口排出。 將根據實例2獲得之320 kg酒石酸顆粒裝入水平盤子中 並加熱顆粒床4已達到4rc之產物溫度後，開始喷施。 首先以20 kg/h(隨後以24 kg/h)噴施速率及〇8巴噴施壓力 經2 h喷灑先前根據實例3製備之9〇〇 kg懸浮液。不斷攪拌 該懸浮液。所供給空氣之溫度至多為75<t。所供給空氣之 量為約1900 m3/h。 隨後在水平盤子（5轉/分鐘）中於至少3(rc、至多5〇£>c之 空氣流入温度下以500 m3/h之空氣流入量經約1-2小時時段 138667.doc -24- 200944513 乾燥該等顆粒。 隨後將如此獲得之325 kg顆粒再次裝入水平盤子中並將 其加熱至43°C。首先以20 kg/h(隨後以24 kg/h)喷施速率及 0.8巴噴施壓力經2 h喷灑先前根據實例3製備之900 kg懸浮 液。不斷攪拌該懸浮液。所供給空氣之溫度至多為75°C。 所供給空氣之量為約1900 m3/h。 隨後在水平盤子（5轉/分鐘）中於至少30°C、至多5(TC之 空氣流入溫度下以500 m3/h之空氣流入量經約1 -2小時時段 ® 乾燥該等顆粒。 隨後將乾燥顆粒通過網目大小為1.6 mm之振動篩網並儲 存於具有乾燥劑之容器中直至需要實施進一步處理。 實例5-調配物之實例 隨後自根據實例4獲得之活性物質顆粒藉由裝入羥丙基 甲基纖維素膠囊中來獲得下述調配物之實例： 成份 量[mg】/膝囊 量[mg】/膠囊 活性物質I 86.48(1) 126.83(2) 阿拉伯膠(阿拉伯樹膠） 4.43 6.50 酒石酸 88.56 129.9 羥曱基丙基纖維素2910 2.23 3.27 聚二曱基矽氧烷350 0.04 0.06 滑石粉 17.16 25.16 羥丙基纖維素 17.30 25.37 HPMC膠囊 60(3) 7〇(4) 總計 276.2 387.1 ⑴相當於75 mg活性物質游離鹼 (2)相當於1 1 0 mg活性物質驗游離 138667.doc •25· 200944513 (3) 膠囊重量大小為約60 mg (4) 膠囊重量大小為約70 mg 在另一態樣中’本發明係關於上述醫藥調配物本身之 在另一態樣中，本發 mg、尤佳約75 mg之式I達比加群酯的醫藥調配物。在另 態樣中，本發明係關於含90-130 mg、較佳10〇_12〇 、 較佳1 〇5-115 mg、尤佳約11 〇 mg之式;[達比加群酯的醫藥 ❹ 調配物。 在另一態樣中，本發明係關於含6〇_9〇 mg、較佳7〇 8〇 mg、尤佳約75 mg之呈其曱烷磺酸鹽之多晶型j形式之式工 達比加群酯的醫藥調配物。在另一態樣中，本發明係關於 含90-13〇mg、較佳1〇〇_12〇mg、較佳1〇5115邮、尤佳約
110 mg之呈其甲烷磺酸鹽之多晶型〗形式之達比加群酯 的醫藥調配物。 S 在另一態樣中，本發明係關於除了含呈其甲烷磺酸鹽之 〇 多晶型I形式之式味比加群醋外亦含經曱基丙基纖維素 醫藥調配物。 夕：另-態樣中，本發明係關於除了含呈其，烷磺酸鹽之 夕晶型I形式之式！達比加群醋外亦含聚二甲基石夕氧 藥調配物。 苗 另一態樣中，本發明係關於除了含呈其甲烷磺酸鹽之 1 V式之式1達比加群酯外亦含阿拉伯樹膠、酒 酸、备甲基丙基纖維素、聚二甲基矽氧烷、滑石粉以及羥 138667.doc -26- 200944513 丙基纖維素等組份的醫藥調配物。 在另一態樣中，本發明係關於除了含呈其甲烷磺酸鹽之 多晶型I形式之式1達比加群酯外僅含阿拉伯樹膠、酒石 酸、备甲基丙基纖維素、聚二曱基矽氧烷及滑石粉以及羥 丙基纖維素等組份的醫藥調配物。 在另一態樣中’本發明係關於含60-90 rng、較佳70-80 mg、尤佳約75 mg之式I達比加群酯的醫藥調配物，其用於 術後預防深層靜脈血栓症及預防中風，尤其用於預防患有 心房纖維性顫動之患者中風。在另一態樣中，本發明係關 於含90-130叫、較佳10〇_12〇呵、較佳1〇5115叫、尤佳 約110 mg之式I達比加群酯的醫藥調配物其用於術後預 防深層靜脈血栓症及預防中風，尤其用於預防患有心房纖 維性顫動之患者中風。 ❿ 13S667.doc •27-

Claims (1)

  1. 200944513 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備下式I之多晶型I之達比加群酯（dabigatran etexilate)甲烷磺酸鹽懸浮液4的方法： NH
    ❹ ❹ 其特徵在於 多晶型I之達比加群酯甲烷磺酸鹽與滑石粉一起懸浮於 經丙基纖維素存於異丙醇之溶液中， 該懸浮液之製備係於不超過川艽之溫度下實施。 2. 如叫求項1之方法，其特徵在於首先使羥丙基纖維素溶 解於異丙醇中且隨後使多晶型！之達比加群醋甲㈣酸鹽 與滑石粉懸浮於該溶液中。 3. 如請求項_之方法，其特徵在於每公斤所加入異丙醇 使用0.05至〇.5 kg達比加群酯甲烷磺酸鹽。 4. 如請求項“戈2之方法，其特徵在於每公斤所加入異丙醇 使用0.01至0 1 kg羥丙基纖維素。 I 或2之方法，其特徵在於每公斤所加入異丙醇 便用0.005至〇.〇7 kg滑石粉。 項之方法 6. —種懸浮液生，其可藉由如請求項丨至$中 獲得。 質之濃度係10. 如清求項6之懸浮液主，其特徵在於活性物 138667.doc 200944513 25% (w/w) 〇 8.如請求項6或7之懸浮液4,其特徵在於活性物質、羥丙 基纖維素及滑石粉等組份之總濃度係14_4〇% (w/w)。 9· 一種如請求項6至8中任一項之懸浮液4的用途，其作為 製備達比加群酯甲烧績酸鹽顆粒芝之起始材料。 10·種製備達比加群酯曱烷碍酸鹽顆粒乏之方法，其特徵 在於將如請求項6至8中任一項之懸浮液生喷施於隔離酒 石酸核心乏上。 11·如請求項10之製備達比加群酯甲烷磺酸鹽顆粒乏的方 法，其特徵在於將所提供該等顆粒3之產物溫度調整為 30-50〇C。 12.如請求項ι〇4η之製備達比加群酯甲烷磺酸鹽顆粒乏的 方法，其特徵在於該活性物質懸浮液生係以標準化喷施 速率噴施於該等酒石酸顆粒i上且該標準化噴施速率對 於每公斤所使用酒石酸顆粒i係在〇 〇5_〇 15 (kg/h)範圍 内。 13·如明求項1〇或η之製備達比加群酯甲烧續酸鹽顆粒芝的 方法，其特徵在於根據本發明每公斤所使用酒石酸顆粒 乏之標準化供給空氣量較佳係在4 5_8 〇 (m3/h)範圍内。 14.如請求項1〇或丨丨之製備達比加群酯甲烷磺酸鹽顆粒i的 方法，其特徵在於所提供該等酒石酸顆粒^係藉由將隔 離懸浮液左喷施於酒石酸核心1上而得到，其中係含羥 丙基甲基纖維素之乙醇懸浮液。 15·如請求項14之製備達比加群酯曱烷磺酸鹽顆粒i的方 138667.doc 200944513 該等酒石酸顆粒i之該乙醇隔 基纖維素外亦含有滑石粉。 法’其特徵在於用於製備_ 離懸浮液左除含有經丙基甲 16. 如„月求項15之製僙達比加群酯甲烷磺酸鹽顆粒i的方 法’其特徵在於用於製備該等酒石酸顆粒！之該乙一醇隔 離懸浮液除含有羥丙基甲基纖維素及滑石粉外亦含 聚二曱基矽氧烷。 17. —種達比加群酯甲烷磺酸鹽顆粒芝，其可藉由如請求項 10至16之方法得到。
    138667.doc 200944513 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ^ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138667.doc
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