MX2011001612A - Dabigatran para cateterismo cardiaco con intervencion percutanea. - Google Patents

Dabigatran para cateterismo cardiaco con intervencion percutanea.

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Abstract

La invención se refiere a un nuevo uso de etexilato de dabigatrán de fórmula (I) (ver fórmula (I)) opcionalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, y a nuevas formulaciones de medicamentos que se pueden utilizar para este propósito.

Description

DABIGATRÁN PARA CATETERISMO CARDIACO CON INTERVENCIÓN PERCUTÁNEA La invención se refiere a un nuevo uso de etexilato de dabigatrán de fórmula I opcionalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, como también a nuevas formulaciones de medicamentos que se pueden utilizar para este propósito.
Antecedentes de la invención El compuesto de fórmula se conoce de la técnica precedente y se describió por primera vez en el documento WO98/37075. Dicho compuesto es un potente inhibidor de la trombina que se puede usar, por ejemplo, en la prevención post-operatoria de trombosis venosa profunda y en la prevención de derrames, particularmente para evitar derrames en pacientes con fibrilación atrial.
La presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I como medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
Descripción detallada de la invención La cateterización cardiaca intervencionista percutánea (PCI por sus siglas en inglés) es una prueba que se realiza a pacientes con riesgo potencial de enfermedad coronaria. Con frecuencia, un síntoma tal como, por ejemplo, sensación de opresión o dolor en el pecho o un cambio patológico en los patrones de corriente del corazón (electrocardiograma) es el fundamento de la cateterización cardiaca. En esta investigación, se determina si los vasos sanguíneos coronarios tienen problemas de flujo. Si se observa alguno de dichos problemas de flujo, puede que se lleve a cabo una dilatación percutánea con globo o el implante de un stent en la lesión responsable durante la cateterización cardiaca.
La presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I opcionalmente en la forma de sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, como medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
Las sales farmacéuticamente aceptables del etexilato de dabigatrán incluyen sales de adición de ácido que se seleccionan entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidroxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Se prefieren particularmente las sales de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido benzoico y ácido acético. Son de excepcional importancia de acuerdo con la invención las sales de ácido metanosulfónico, que también se las denomina, opcionalmente, mesilatos dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición de ácido de etexilato de dabigatrán, particularmente la sal de ácido metanosulfónico, se describen, por ejemplo, en el documento WO 03/074056. Los polimorfos I y II específicos de la sal de ácido metanosulfónico o su hemihidrato se conocen también de la técnica anterior (WO 2005/028468). La presente invención incluye el uso de los solvatos e hidratos de las sales del compuesto de fórmula I.
El ingrediente activo del compuesto de fórmula I se denomina dabigatrán y se representa en la siguiente fórmula II El uso de acuerdo con la invención incluye también el uso del compuesto de fórmula II como medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
Preferiblemente, se administran entre 50 y 400 mg, particular y preferiblemente entre 75 y 350 mg por día del compuesto de fórmula I con el fin de implementar la medicación de acuerdo con la invención. Se prefiere particularmente administrar 110 - 300 mg, más preferiblemente 150 - 220 mg por día del compuesto I.
El compuesto de fórmula I se administra preferiblemente durante o antes de la cateterización cardiaca intervencionista percutánea. Se prefiere particularmente la administración del compuesto de fórmula I antes de la cateterización cardiaca. Es aconsejable, por ejemplo, comenzar la administración del compuesto de fórmula I en las dosis anteriormente mencionadas 12-48 h, preferiblemente 16-36 h, particular y preferiblemente 18 a 24 h antes de la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
El compuesto de fórmula I preferiblemente se administra usando formulaciones dé medicamentos multiparticuladas como se describe, por ejemplo, en el documento WO 03/074056. La Figura 1 del documento WO 03/74056 muestra la estructura esquemática de las composiciones farmacéuticas preferidas mediante un corte de un pellet adecuado. La región del núcleo con forma de balón/esférica de este pellet contiene o consiste en un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido tartárico. Luego viene una capa que separa el núcleo ácido de la capa que contiene la sustancia activa: la llamada capa aislante. La capa aislante está a su vez rodeada por la capa de sustancia activa, que también tiene la forma de una cubierta esférica, que a su vez puede estar rodeada de un revestimiento que mejora la resistencia a la abrasión y la estabilidad en el almacenamiento de los pellets.
La preparación de formulaciones en pellets de este tipo, que preferiblemente se utilizan de acuerdo con la invención, se caracteriza por una serie de etapas parciales. Primero, se prepara el núcleo 1 a partir de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. Dentro del ámbito de la presente invención, se usa ácido tartárico para preparar el núcleo ? . El material del núcleo 1 asi obtenido se convierte a continuación en los llamados núcleos aislados 3 de ácido tartárico mediante pulverización de una suspensión de aislamiento 2. Sobre estos núcleos revestidos 3 se pulveriza una suspensión de dabigatrán j preparada subsiguientemente, por medio de un proceso de revestimiento, en una o más etapas de proceso. Los pellets de sustancia activa 5 así obtenidos se empaquetan entonces en cápsulas adecuadas.
La siguiente sección experimental resume la preparación de formulaciones de medicamento que se utilizan particular y preferiblemente de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1 - Preparación de los pellets iniciaies Se calientan 480 kg de agua a una temperatura de 50°C y se añaden con agitación 120 kg de acacia (goma arábiga) en un envase de mezcla convencional equipado con un plato y un agitador. Se continúa la agitación a temperatura constante hasta obtener una disolución transparente. Una vez que se tiene una disolución transparente (normalmente después de 1 ó 2 horas) se añaden con agitación 600 kg de ácido tartárico. El ácido tartárico se añade a temperatura constante al mismo tiempo que se continúa la agitación. Después de finalizar la adición, se agita la mezcla durante aproximadamente otras 5 a 6 horas.
Se añaden 1000 kg de ácido tartárico a una cuba horizontal no perforada en rotación lenta (3 revoluciones por minuto) equipada con una unidad de pulverización y aplicación de polvo (por ejemplo, Driamat 2000/2.5). Antes de comenzar la pulverización, se toma una muestra de ácido para su análisis por cribado. El ácido en cuestión está formado por partículas de ácido tartárico con un tamaño de partícula en el intervalo de 0.4 - 0.6 mm.
La disolución ácida de goma obtenida mediante el método anterior se pulveriza sobre las partículas de ácido tartárico así proporcionadas. Durante la pulverización, se ajusta la cantidad de aire suministrado a 1000 m3/h y a una temperatura de 35°-75°C. La presión diferencial es 2 mbar y la velocidad de rotación de la cuba es 9 revoluciones por minuto. Las boquillas deben estar dispuestas a una distancia de 350 - 450 mm del relleno.
La disolución ácida de goma se pulveriza en alternancia con las etapas siguientes. Una vez que se han pulverizado aproximadamente 4.8 kg de la disolución ácida de goma sobre las partículas de ácido tartárico de tamaño de partícula 0.4 - 0.6 mm y que la disolución se ha distribuido, se espolvorean aproximadamente 3,2 kg de ácido tartárico en polvo sobre las partículas húmedas de ácido tartárico. El polvo de ácido tartárico en cuestión consiste en partículas finas de ácido tartárico con un tamaño de partícula < 50 micrómetros. En total, se requieren 800 kg de polvo de ácido tartárico. Una vez que dicho polvo de ácido tartárico se ha espolvoreado y distribuido, se seca el material de pulverización hasta que se alcanza una temperatura del producto de aproximadamente 40°C. Esta etapa es seguida a su vez por la pulverización de la disolución ácida de goma.
Estos ciclos se repiten hasta que se acaba la disolución ácida de goma. Una vez que el proceso ha terminado, los pellets ácidos se secan en la cuba a 3 rpm durante 240 minutos. Con objeto de impedir la formación de una torta una vez finalizado el secado, se pone en funcionamiento un programa intermitente a 3 rpm durante 3 minutos cada hora. En el presente ejemplo, esto significa que la cuba gira a 3 rpm durante 3 minutos a intervalos de una hora y a continuación permanece en reposo. Seguidamente, los pellets ácidos se transfieren a una secadora. Dichos pellets se secan entonces a una temperatura de 60°C durante un periodo de 48 horas. Finalmente, se determina la distribución de tamaño de partícula mediante análisis por cribado. El tamaño de partícula con 5 un diámetro de 0,6 - 0,8 mm corresponde al producto. Esta fracción debe constituir >85%.
Ejemplo 2 - Aislamiento de los pellets iniciales Para preparar la disolución de aislamiento, se colocan 666.1 (347.5) kg de etanol en el envase de mezcla y se añade la hidroxipropilmetilcelulosa i o (33.1 (17.3) kg) con agitación a aproximadamente 600 rpm y se disuelve.
Seguidamente se añaden, bajo las mismas condiciones, 0.6 (0.3) kg de dimeticona. Un poco antes del uso, se añade talco (33.1 (17.3) kg), de nuevo con agitación, y se forma una suspensión.
Los 1200 (600) kg de pellets ácidos se vierten en el aparato de 15 revestimiento (por ejemplo, un GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200) y se pulverizan en la cuba rotatoria con la suspensión de aislamiento anteriormente descrita, mediante un proceso de pulverización en continuo que dura varias horas, a una velocidad de pulverización de 32 kg/h para los 1200 kg de mezcla o de 21 kg/h para los 600 kg de mezcla. Los pellets se secan también continuamente con 20 suministro de aire a una temperatura de hasta 70°C.
Una vez que el revestidor GS-Coater se ha vaciado, las pellets iniciales aislados se fraccionan mediante tamizado. La fracción de producto con un diámetro < 1.0 mm se almacena y se usa posteriormente.
Ejemplo 3 - Preparación de la suspensión de etexilato de dabiqatrán 25 Se añaden 26.5 kg de hidroxipropilcelulosa a 720 kg de isopropanol en un contenedor de mezcla de 1200 litros equipado con un agitador de hélice y se agita la mezcla hasta disolución completa (aproximadamente 12 - 60 horas; aproximadamente 500 rpm). Una vez que la disolución está transparente, se añaden con agitación (400 rpm) 132.3 kg de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán (forma polimórfica I) y se agita la mezcla durante aproximadamente otros 20-30 minutos. A continuación, se añaden 21.15 kg de talco a una velocidad de agitación constante y se continúa la agitación a la misma velocidad durante otros 10-15 minutos. Las etapas descritas anteriormente se llevan a cabo preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
Cualquier grumo formado se deshace mediante homogeneización usando un agitador UltraTurrax (aproximadamente 60-200 minutos). La temperatura de la suspensión no debe sobrepasar los 30°C a lo largo del proceso completo de fabricación.
Se agita la suspensión hasta que está lista para el procesado posterior, con objeto de garantizar que no ocurre sedimentación (a aproximadamente 400 rpm).
Si la suspensión se almacena a una temperatura justo por debajo de 30°C, se debe procesar posteriormente dentro de como máximo las 48 h siguientes. Si, por ejemplo, se fabrica la suspensión y se almacena a una temperatura de 22°C, se debe procesar posteriormente dentro de las 60 horas.
Ejemplo 4 - Preparación de los pellets de sustancia activa de etexilato de dabigatrán Se utiliza una cuba horizontal con un contenedor no perforado (GS Coater Mod. 600). En contraste con el método de lecho fluidizado, la suspensión se pulveriza sobre el lecho fluidizado de pellets en la cuba rotatoria, usando el método de pulverización desde arriba ("top spray"). Se pulveriza a través de boquillas de 1.4 mm de diámetro. El aire seco se hace pasar por el lecho de pellets a través de las llamadas paletas de inmersión y se transporta hacia fuera a través de una abertura en la pared posterior del revestidor.
Se carga la cuba horizontal con 320 kg de los pellets de ácido tartárico obtenidas según el Ejemplo 2 y se calienta el lecho de pellets. Una vez que se ha alcanzado una temperatura de producto de 43°C, se comienza la pulverización. Se pulverizan 900 kg de la suspensión previamente preparada según el Ejemplo 3, en primer lugar durante 2 h a una velocidad de pulverización de 20 kg/h, a continuación de 24 kg/h. La suspensión se agita constantemente. La temperatura del aire suministrado es como máximo 75°C. La cantidad de aire suministrado es aproximadamente 1900 m3/h.
Seguidamente, se secan los pellets en la cuba horizontal (5 revoluciones por minuto) a una temperatura de flujo de aire de al menos 30°C, como máximo 50°C, y con una cantidad de flujo de aire de 500 m3/h durante un periodo de aproximadamente 1-2 horas.
Se cargan a continuación 325 kg de los pellets así obtenidos en, una vez más, una cuba horizontal y se calientan a una temperatura de 43°C. Se pulverizan 900 kg de la suspensión previamente preparada según el Ejemplo 3, en primer lugar durante 2 h a una velocidad de pulverización de 20 kg/h, a continuación de 24 kg/h. La suspensión se agita constantemente. La temperatura del aire suministrado es como máximo 75°C. La cantidad de aire suministrado es aproximadamente 1900 m3/h.
Seguidamente, se secan los pellets en la cuba horizontal (5 revoluciones por minuto) a una temperatura de flujo de aire de al menos 30°C, como máximo 50°C, y con una cantidad de flujo de aire de 500 m3/h durante un periodo de aproximadamente 1-2 horas.
A continuación, se pasan los pellets secos a través de un tamiz vibratorio con un tamaño de malla de 1.6 mm y se almacenan en contenedores con desecantes hasta que se necesitan para el procesamiento posterior.
Ejemplo 5 - Ejemplos de formulaciones Los ejemplos siguientes de formulaciones se obtienen entonces a partir de los pellets de sustancia activa obtenidos según el Ejemplo 4 por envasado en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa: corresponde a 75 mg de base libre de sustancia activa corresponde a 110 mg de base libre de sustancia activa el peso de la cápsula de ese tamaño es aproximadamente 60 mg el peso de la cápsula de ese tamaño es aproximadamente 70 mg En otro aspecto, la presente invención se refiere a una de las formulaciones de medicamentos anteriormente mencionada, como medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista secundaria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 60 - 90 mg, preferiblemente 70 - 80 mg, particular y prefenblemente aproximadamente 75 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista percutánea. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 90 - 130 mg, preferiblemente 100 - 120 mg, preferiblemente 105 - 115 mg, particular y preferiblemente aproximadamente 110 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 60 - 90 mg, preferiblemente 70 - 80 mg, particular y preferiblemente aproximadamente 75 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista percutánea. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 90 - 130 mg, preferiblemente 100 - 120 mg, preferiblemente 105 - 115 mg, particular y preferiblemente aproximadamente 110 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que también contiene hidroximetilpropilcelulosa, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista secundaria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que también contiene dimetilpolisiloxano, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista secundaria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que también contiene los siguientes ingredientes: goma arábiga, ácido tartárico, hidroximetilpropilcelulosa, dimetilpolisiloxano, talco e hidroxipropilcelulosa, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista secundaria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que exclusivamente contiene los siguientes ingredientes: goma arábiga, ácido tartárico, hidroximetilpropilcelulosa, dimetilpolisiloxano, talco e hidroxipropilcelulosa, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en la forma del polimorfo I de su metanosulfonato, como medicación secundaria para la cateterización cardiaca intervencionista secundaria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para realizar una cateterización cardiaca intervencionista percutánea, caracterizado porque se emplea el etexilato de dabigatrán de fórmula I, opcionalmente en la forma de sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos o hidratos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para realizar una cateterización cardiaca intervencionista percutánea, caracterizado porque se emplea el etexilato de dabigatrán de fórmula I, opcionalmente en la forma de una de las formulaciones de medicamento anteriormente mencionadas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.- Uso de un compuesto de fórmula II opcionalmente en la forma de sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos para la elaboración de un medicamento para medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
2.- Uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el profármaco del compuesto de fórmula II es el compuesto de fórmula I opcionalmente en la forma de sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, como medicamento para medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
3.- Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que se administran entre 50 y 400 mg, particular y preferiblemente entre 75 y 350 mg por día del compuesto de fórmula I.
4.- Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2-3, en el que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido seleccionadas entre el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidroxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Se prefieren particularmente las sales de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido benzoico y ácido acético. Son de excepcional importancia de acuerdo con la invención las sales de ácido metanosulfónico, que también se las denomina, opcionalmente, mesilatos dentro del alcance de la presente invención.
5.- Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2-4, en el que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
6.- Compuesto de fórmula I opcionalmente en la forma de sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como medicamento para medicación secundaria en la cateterización cardiaca intervencionista percutánea.
7.- Compuesto de fórmula I para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales 5 de adición de ácido seleccionadas entre el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfáto, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidroxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, i o hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Se prefieren particularmente las sales de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido benzoico y ácido acético. Son de excepcional importancia de acuerdo con la invención las sales de ácido metanosulfónico, que también se las denomina, opcionalmente, mesilatos dentro del alcance de la presente invención. 15
8.- Compuesto de fórmula I para uso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
9.- Composición farmacéutica para medicación secundaria en la 20 cateterización cardiaca intervencionista percutánea, que comprende un compuesto de fórmula I 25 opcionalmente en la forma de sus tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables.
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