TW200922914A - Improved process for the manufacture of R-(+)-2-(4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy)propionic acid esters - Google Patents

Description

200922914 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 本發明係有關於一種用於R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧) 苯氧）丙酸酯之製造的改良方法。 5 【先前技術】 美國專利第4,897,481號案揭示一種使於製造 R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸酯期間發生之外消旋 化之量達最小之方法，包含於極性溶劑（特別是二甲基亞 砜），於鹼金屬碳酸鹽存在中，使R-(+)-2-(4-羥基苯氧）丙酸 10 之鹼金屬鹽與3,4-二氟苯并-腈(3,4-DFBN)接觸，及其後使 形成之R-(+)-2-(4-(4-鼠-2 -氣苯氧）苯氧）丙酸以烧基1¾化物 酉旨化。 C發明内容3 本發明係有關於一種用於如下化學式之R-(+)-2-(4-(4-15 氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸酯之製造的改良方法，

其中，R代表CrC8烷基 包含： a)藉由於具有至少2之偶極矩或至少7之介電常數且具 20 有少於175 °C之正常沸點之極性非質子性溶劑，使 R-(+)-2-(4-羥基苯氧）丙酸與至少2當量之鹼金屬碳酸鹽接 觸形成R-(+)-2-(4-羥基苯氧)-丙酸之二(鹼金屬鹽）； 5 200922914 b) 錯由使步驟a)之R-(+)-2-(4-經基-苯氧）丙酸之二（驗 金屬鹽）反應混合物與3,4-二氟苯并腈偶合形成 R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸鹼金屬鹽； c) 藉由使步驟b)之R-(+)-2-4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧)-丙 5 酸鹼金屬鹽反應混合物與烷基函化物烷基化形成 R-(+)-2-(4-(4-鼠-2-氣本氧）本氧）丙酸烧基酉旨， d) 藉由添加事先製備之乾燥熔融之R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸烷基酯至步驟c)之反應混合物及藉由自 混合物蒸餾極性非質子性溶劑，或藉由自混合物蒸餾極性 10 非質子性溶劑並且攪拌而移除及回收極性非質子性之溶 劑； e) 藉由以溫水萃取蒸德底層物及使水性鹽水與有機層 分離而自步驟d)之蒸餾底層物移除鹽；及 f) 藉由於減壓下蒸餾步驟e)之有機層而移除諸如水及 15 未反應之3,4-二氟苯并腈之低沸點組份。

I：實施方式:J 於本發明之一較佳實施例，步驟b)之使R-(+)-2-(4-羥基 苯氧）丙酸之二（鹼金屬鹽）與3,4-DFBN之偶合反應係於相 轉移催化劑存在中實施。 20 於此文件中，休其它陳述外，所有溫度係以攝氏溫度 示之，且所有百分率係重量百分率。 除非其它之特別限制，“烷基”一辭於此使用時係於其 範圍内包含直鏈、分支，及環狀部份。 除非其它特別限制，“鹵素”一辭與諸如“鹵基”及“鹵化 200922914 物，，之衍生用辭於此使用時係指氯、溴，及碘。 ‘‘鹼金屬”一辭於此使用時係指週期表第ia族之金屬。 較佳之驗金屬係鋰、鈉，及鉀。 極性非貝子性溶劑辭於此使_係㈣指具有足 5夠極性而具有至少2之偶極矩或至少7之介電常數及具有足 夠揮發性而具有少於175〇C之正常沸點之極性非質子性溶 劑。此等極性非質子性溶劑包含，例如，乙腈、丙腈、丙 鲷、甲乙酮、甲丙酮、甲異丁_、2_甲氧基乙基乙酸醋、 二甲基曱醯、二甲基乙_等，且乙腈係特別佳。 10 “相轉移催化劑欲意指藉由使反應物從-相轉 移至另-者而催化反應之材料。適用於本方法之相轉移催 化劑包含季知及鱗鹽。適合之季錄及鱗鹽正常係具有至少4 個碳至個碳，較佳係4個碳至16個碳之聚_含量。敍鹽 由於成本及商業利用性現今係優於鱗鹽。適合之催化劑係 15四甲基漠化敍、四乙基氣化錄、甲基三丁基氣化録、四丁 基硫酸氫銨、苯甲基三丁基氯化銨、苯甲基三甲基氟化銨、 雙-(四曱基銨）草酸鹽、十二縣三甲㈣麟、四丁基硫 酸銨、甲基二苯基演化鱗、三丁基十四院基氣化鱗、十四 烷基氯化鱗等。 20 R-㈩_2_(4-(4-氰I氟笨氡）苯氧）丙酸丁基酯係以常見 名稱cyhalofop-bmyl而知且以商品名Cleaner™及

Clincher’Dow Agr〇SCiences LLC之商標）出售之一種光學 活性稻米除草劑。 於此方法之第-步驟，R_(+)_2_⑷經基苯氧）丙酸係以 7 200922914 至少2當量之驗金屬碳酸鹽中和。典型上，此驗金屬碳酸趨 係於極性非質子性溶射呈_。對此㈣緩慢添加於= 性非質子性溶劑内之R_(+)_2_(4,基苯氧）苯氧）兩酸之加 熱溶液。反應於50柳(：之溫度進行，且添加速率及思合強 度被控制於使料_充份懸浮且⑶2之釋放係可偏 1之 速率。 、二 於此方法之第二步驟，0.^」當量之34dfb_於 50-80°C之溫度添加至第一步驟之反應混合物。然後，此溫 度上升至12G_15GT ’且於此溫度維持至反應物轉化成 10 R-㈩-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）笨氧）_丙酸鹼金屬鹽為止。 3’4-DFBN可以熔融或以於極性非質子性溶劑内之溶液添 加。一般較佳係添加催化量，典型上係以3,4_DFBN重量為 基準計係1至5重量％，之相轉移催化劑至此步驟。雖然此 步驟可於混合物之沸點進行，但有利地係於高溫進行此反 15應，其會造成最南達1〇〇碎/平方英忖規格(psig) (790 kPa) 之壓力。 於此方法之第三步驟，1 ·〇至1 ·2當量之烷基鹵化物添加 至第二步驟之反應混合物，且溫度維持於80 - 110。C，且於 此溫度維持至R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸鹼金屬 20鹽轉化成相對應之烷基酯為止。雖然此步驟係於混合物之 沸點進行’但再次有利地係於高溫進行此反應，其造成最 高達50psig(446 kPa)之壓力。 於此方法之第四步驟，極性非質子性溶劑係藉由蒸餾 自反應混合物移除，且循環至其後之批次物。當步驟3之燒 8 200922914 基化反應完成時’反應混合物被冷卻，且約125至250重量 %(以3,4-DFBN之重量為基準計）之事先製備之熔融 r_(+)_2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸烷基酯係被添加作為 助熔劑以改良鹽於蒸顧期間之懸浮。混合物於減壓蒸鶴至 5接近所有極性非質子性溶液於塔頂移除為止。典型上，蒸

餾係於50 - 350 mm Hg(6_7 - 46.7 kPa)之減壓及90-130。C 之底層物溫度實施。助溶劑可於一部份之極性非質子性溶 劑被移除後添加。選擇性地，若攪拌足以使鹽保持懸浮， 則無需助熔劑。 10 於此方法之第五步驟，第4步驟之蒸鶴底層物被冷卻至 50-70 C，且足夠溫之水添加至後蒸館於漿，以使水性相呈 30-35%之驗金屬鹵化物鹽溶液。有機層被傾析，且再次於 50-70° C以額外之相似量之溫水清洗，且層被再次分離。 於此方法之最後步驟，主要由步驟5萃取而得之熔融之 15 R-(+)-2_(4-(4-氰_2_氟苯氧）苯氧）丙酸烷基酯組成之有機層 係藉由於減壓下蒸餾有機層而移除殘餘水及任何剩餘之 3,4-DFBN而乾燥。典型上，有機層於1〇_1〇〇 Hg(1.3 -13·3 kPa)之減壓加熱至9〇_13〇〇c之溫度。經乾燥之熔融 R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸烷基酯（其適於作為工 20業材料出售）可選擇性地被過濾。 下列實施例係例示本發明。 f^LL_M±lzldL4-(4-氱-2-氣茉氣）茉氣）丙酴，，τ 丁其陆 「cvhalofop-hmyi] 對裳設塔頂攪拌器、冷水冷凝器、熱偶，及控制式紅 9 200922914 外線加熱燈之250毫升(mL)底部放泄之圓底燒瓶’添加42.1 克（g)之R-(+)-2-(备基笨氧）_丙酸[maQ-酸]及71.6克之乙 骑。此混合物被授拌及加熱至75°C，此時，MAQ-酸已完全 溶解。 5 對裝設塔頂攪拌器、加熱/冷卻浴，及冷水冷凝器之1 公斤之套筒式底部放泄之圓柱形燒瓶，添加94.7克之乙 腈' 2.:53克之水，及74.7克之粉末狀碳酸鉀(-325篩目）。此 混合物被混合及加熱至5〇°C。 然後，MAQ-酸溶液於2小時期間經由Teflon®管tube 10直接自溶液燒瓶緩慢滴至K2C03於漿内。添加完全時，溫 度升至75°C，且維持1小時。 淤漿轉移至裝設塔頂攪拌器、熱偶、控制式加熱罩、 卸壓閥’及壓力計之325毫升之加壓容器。然後，對此淤漿 添加33.1克之3,4-DFBN。容器被密封，打始混合，然後， 15 混合物加熱至135°C持續7小時。壓力達53 psig(467kPa)。 容器冷卻至60°C，打開，且添加35.1克之正丁基溴。 容器被再次密封，開始混合，然後，混合物加熱至l〇〇〇c持 續6小時。壓力達19 psig(232 kPa)。 容器冷卻至60〇C，且内容物轉移至裝設塔頂攪拌器、 20熱偶、控制式加熱罩、具冷卻水冷凝器及250毫升之圓底接 收器之6英吋Vigreux管柱、具有125毫升之圓底接收之二級 乾冰/丙酿I冷凝器，及具可變式真空控制之真空泵之500毫 升之3頌之底部放泄圓底燒瓶。’對此淤漿，添加61.9克之 事先製得之cyhalofop-butyl(分析=96%)。開始混合，真空 200922914 被拉升至200 mm Hg(26.7 kPa)，且施加熱以移除乙腈。當 底層物之溫度達80°C時，真空被緩慢降至6〇 mm Hg(8 kPa)。當底層物之溫度達120°C時，停止蒸館。 淤漿冷卻至60°C，且添加147克之50〇c之水。二相混合 5 物被授掉15分鐘，同時使溫度維持於5〇°c。停止混合，且 形成之二相沈降15分鐘。下層之水性含鹽相被排放，對上 層相添加105克之50°C之水，且混合物再次搜拌15分鐘，同 時使溫度維持於50°C。停止混合，且形成之二相混合物沈 降15分鐘。下層之Cyhalofop-butyl相被排放且置於一旁，且 10上水性層被移除。cyhalofop-butyl相被送回燒瓶内。真空接 升至60mmHg(8kPa)，且施加熱至蒸餾掉夾帶之水。當溫 度達120°C時，停止蒸餾。 此最終產物之質量係141克（分析係96%之 cyhalofop-butyl)， 構成92%之有效產率。 15 尺(+)/8(_)£^1131〇£〇卩-131^1異構物之比例係98.5/1.5。 實施例2:於舟驟b使用催化劑「四甲基氣化鍵(ΤΜΑ〇·| δΧ備係裝設塔頂授拌器、熱偶、加熱罩、卸壓裝置， 及壓力計之600毫升之加壓容器。對此容器，添加135克之 事先製備之R-(+)-2-(4-經基苯氧）丙酸二鉀鹽、丨52克之乙 20腈、39.8克之3,4_DFBN，及1.67克之TMAC。容器被密封， 且開始混合。容器加熱至12〇。(：，且維持7小時。壓力達〜3〇 psig。 容器冷卻至〜60°C，打開，且添加42.4克之正丁基溴。 容器被再次密封，且開始混合，容器加熱至85。c且維持6 200922914 小時。壓力達〜8 psig (156.5 kPa)。 形成之後反應淤漿（質量=371克)被收集及分析。產物 分析尺-(+)〇>^131〇£〇卩-131^1係21.9%，構成94.9%之未經隔離 之產率（規度化成97.0%)。R(+)/S㈠cyhalofop-butyl異構物之 5 比例於後反應混合物内係99.7/0.3。 【圖式簡單說明J (無） 【主要元件符號說明】 (無） 12

Claims (1)

1. 200922914 十、申請專利範圍·· Ϊ· 一種用於如下化學式 两酸酿之製造的改良方法 ^-2驾氧)苯氧） A CH, I •°CHC〇2R 其中，R代表Crc8烷基 包含： 2由於具有至少2之偶極矩或至少7之介電常數且具 v於175 C之正常沸點之極性非質子性溶劑，使 10 15 ·(+)邻·縣苯氧)丙酸與至少2當量之驗金屬破酸鹽 (+)_2-(4_經基苯氧)丙酸之二(驗金屬鹽）； 精由使步驟a)之吵)·2倾基、笨氧)丙酸之二(驗金 屬鹽)反應混合物與3,4_二氧笨并腈偶合形成 Μ+)_2·(4_(4'氰錢苯氧)苯·酸驗金屬鹽； c) 藉由使步驟咐叫啦冰…氰-2-氟苯氧)苯氧)_丙酸 鹼金屬鹽反應混合物與烷基鹵化物烷基化形成 R (+)_2-(4_(4·紙_2_氟笨氧)苯氧)丙酸烷基酯； d) 藉由添加事先製備之乾燥熔融之R-(+)-2-(4-(4-氰-2-氟苯氧）苯氧）丙酸烷基酯至步驟c)之反應混合物及藉由 自該混合物蒸餾該極性非質子性溶劑，或藉由自該混合 物洛館5亥極性非質子性溶劑並且攪拌而移除及回收該 極性非質子性之溶劑； e) 藉由以溫水萃取蒸餾底層物及使水性鹽水與有機層 13 20 200922914 分離而自步驟d)之蒸餾底層物移除鹽；及 〇藉由於減壓下蒸餾步驟e)之有機層而移除諸如水及未 反應之3,4-二氟苯并腈之低沸點組份。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中，該R-(+)-2-(4-羥基 5 苯氧）丙酸之二鹼金屬鹽與3,4-二氟苯并腈之偶合係於相 轉移催化劑存在中實施。 14 200922914 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：