200904410 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本文敘述的方法係有關膀胱癌之治療。更明確地,所 敘述的方法有關經尿道切除術後膀胱内阿帕吉坤 (Apaziquone)給藥 ° 【先前技術】 膀胱癌係世界上最常見的癌症之第七名。於2〇〇6年, 在歐洲估計有280,000個膀胱癌的個案,而在美國預計有 多於60,000的新個案。最常見的膀胱癌類型(9〇%)係移型 細胞癌(transitional cell carcinoma,TCC),其衍生自尿路 上皮,即泌尿系統(輸尿管、膀胱、和尿道)的細胞内襯。 大約75%新發現的膀胱癌係於初期表象的表淺的,意指其 等全部維持在尿路上皮表面附近。更明確地,表淺腫瘤由 乳頭狀瘤’其侷限於黏膜(Ta)、延伸至固有層的乳頭狀或 固著腫瘤(T1)和原、位癌—mazL cis)組成。所有 型態都侷限於黏膜或黏膜下層而未侵入至肌肉。 表淺膀胱癌可以依據腫瘤時期、級別、大小、數目以 及復發形態而將預後風陪·八.. „ 傻规險分類。低期、低級的早期腫瘤(Ta 期’ G1 - G 2級)在兩年的期門古^ Λ 〇/以〆〜 卞町功間有30%的復發率,而且通常不 會進展到侵入肌肉,而於H ^ ^ Α 於另一個極端,多發、高度復發或 大型T1 G3腫瘤則右;查 達70-80/。的復發率與1〇%_3〇%的進 展至侵入肌肉階段之漆< 车°原位癌(CIS)表現最高的腫瘤進 展風險。
初期治療在Ta和L 期呈現的乳頭狀TCC通常係完整 200904410 的經尿道切除膀胱腫瘤(transurethral resecti〇n 〇f biadder
tumor-TUR-BT)(即手術移除)所有可見的病灶,而cIS 之出現由於其的尚風險進展一般顯示必須作其他額外的處 置。例如,CIS病患常被給予使用膀胱内滴注細胞毒性或 免疫性劑(一般為Bacillus Calmette-Guerin,BCG)的輔佐治 療。就無復發存活率(relapSe_free survivai)而言,bcg治 療已一致性地顯示優於只有TUR_BT。使用BCG的辅佐治 療也可以降低進展至侵入性疾病的比率。 雖然在低危險腫瘤中進展至侵入性階段的風險係低 的’該等表淺膀胱癌之多復發模式常需要反復干涉而對病 患造成令人擔憂的問題。所以,可以降低表淺膀胱癌復發 的更有效治療’會在治療該等腫瘤提供一個重要的進展。 【發明内容】 發明概要 本文之揭示係針對治療癌症的方法,其包含於經尿道 切除膀胱腫瘤(TUR-BT)後投藥給需要的病患包含治療有效 量的阿帕吉坤(E09)的組成物。 在一個具體實例中’本文之揭示敘述治療癌症的方法, 其包含以下步驟:於需要TUR-BT的病患執行其,接著經 由膀耽内滴注給樂包含治療量的阿帕吉坤的治療性組成 物。一方面’此治療性組成物係在TUR-BT後六小時之内 被給藥。在另一方面,此治療性組成物係在TUR_BT後約 五小時之内被給藥。在另一方面,此治療性組成物係在 TUR-BT後約四小時之内被給藥。在另一方面,此治療性 200904410 組成物係在TUR-ΒΤ後約三小時之内被給藥。在另一方面, 此治療性組成物可以單一劑給藥。在另—方面,此治療性 組成物係可在於需要TUR_BT的病患執行其之前或之後還 原和/或;東乾。 在一個具體實例中’本文之方法係用於治療膀胱癌。 另一個具體實例中,本文之方法係用於治療非侵入性膀胱 癌(superficial bladder cancersSBC)。在另一個本文之方法 的具體實例係用於治療膀胱的移型細胞癌。另一個具體實 例中’本文之方法係用於治療TUR前TNM期Ta或T1以 及組織學級G1或G2的癌症。 在一個具體實例中,治療癌症的方法可包括投藥治療 有效量的每一劑從約lmg至約8mg的阿帕吉坤其呈還原 凍乾的治療性組成物。在另一個具體實例中,治療癌症的 方法可包括投藥在治療性組合物中的治療有效量的每一劑 從約2mg至約6mg的阿帕吉坤、可選擇地約i〇mg至約 2〇〇mg的甘露糖醇、和可選擇地約2mg至約3〇〇mg的酸性 碳酸鈉。在另一個具體實例中,治療癌症的方法可包括投 藥治療性組合物’其含有從約〇mL至約24mL的丙二醇, 以及約Omg至、約10mg的EDTA。該等治療性組成物可被 於TUR-ΒΤ之後給藥至需要治療癌症的病患。在另一具體 實例中,减乾還原治療性組成物可經由單一的膀脫内滴注 而被給藥。 一方面,治療癌症的方法可包括投藥體積介於約2mL 至約80mL的還原凍乾的治療性組成物。在另—方面,治 200904410 療癌症的方沐·5Γ A , ^ m 匕括給藥體積介於約30mL·至約6〇m]L的 還原柬乾的治療性 —'、陡,、且成物。在另一方面,治療癌症的方法 σ匕給藥體積為約4GmL的還原床乾的治療性組成物。 在-個具體實例中,於tur bt後給藥的治療性組成 ° '使用稀釋液而備製’而稀釋液含有約0〇/〇至約60% V〇1/V〇1 的丙二醇、約0mg/mL 至約 5mg/mL 的 EDTA、以 及、力〇mg/mL至約2〇mg/mL的酸性碳酸鈉、和水。在另一 :體Λ例中’稀釋液可含有 '約2〇%至❸術"。l/vol的丙 一醇、約o.oimg/mL至約lmg/mL的EDTA、以及約_/社 勺1 Omg/mL的酸性碳酸鈉、和水。在另一具體實例中, 此稀釋液可含有約3G% (vg1/vg1)的丙二醇、約 的edta、約5mg/mL的酸性碳酸納、和水。在一方面, 此治療性組成物可經由膀胱内給藥而給藥。另一方面,此治 療性組成物可在於有需要丁UR_BT的病患執行其之前或之 後還原和/或凍乾。另一方面,治療性組成物可於TUR_BT 六小時之内以單一滴注而被給藥。 【實施方式】 詳細敘述 已知t朵醌化合物係有用於作為治療人類癌症的抑制 細胞生長劑。參見’例如’纟國專利第5,079,257號,對 於其所有關於吲哚醌之合成、新陳代謝和治療性活性的教 示,其全文係以引用方式納入本文中。此外,參見,例如, 美國專利帛6,894,071號,對於其所有關於吲哚醌調配教 示,其全文係以引用方式納入本文中。 200904410 本文之揭示敘述使用製劑,其包括有抗腫瘤作用的生 化還原劑烷基化吲哚醌,例如(但不限於)阿帕吉坤(E〇9), 該使用係於經尿道切除膀胱腫瘤(TUR_BT)後以治療膀胱 癌、非侵入性膀胱癌、I淺膀胱癌(SBC)、膀胱的移型細 胞癌、或係TNM期Ta或T1和/或組織學級⑴或G2的癌 症。 阿帕吉坤(建議INN)也被稱為E〇9或NSC_382459。化 學上,係5_(1-氮&啶·1-基)-3-(羥曱基)-2-[叫3小羥基丙 -1-烯基]-1-甲基_1//-。引嗓_4,7_二酮(INN),具有以下結構式
二一 D 〇申係儿王合成的生化還原烷基化吲哚醌。其係 I藥物,、可以在酵素活化後產生細胞毒性物種。酵素Dm ^硫辛醯胺脫^酶’也稱為勵(P)H相氧化還原酶^ j QOl)在有氧的條件之下於阿帕吉坤的活化中扮演了一 °阿帕吉坤在缺氧的條件(例如在有低dtd ^ ® ^ a+,也有細胞毒性。咸相信阿帕吉坤活化 =的:::制係類似於其他的她者,包含藉由轉送 紛。在有氧的!細胞酵素還原,分別形成半苯酿和對苯二 氧勺條件之下氧化半苯酉昆可導致氧化還原循環, 200904410 其可藉由形成反應性氧化物種(reactive 〇xygen species, ROS)(其會導致DNA股斷裂)而造成細胞死亡。半苯心 對苯一紛可以(特別係在缺氧的條件之下)烧化和交聯dNA 以及其他大分子,而造成細胞死亡。 表現於腫瘤中的還原酶於阿帕吉坤的選擇性中可能扮 演重要的角&。NQ01(NAD(P)H:苯醒氧化還原酶),一種 雙電子還原酶,可選擇性地乾定含氧細胞,而單電子還原 酶(例如細胞色素P450還原酶)可更有效於乾定缺氧細 胞 L〇adman 等人.137 Br. J. Pharmacol. 701-709, 2002。 阿帕吉坤的束乾製劑有加強的穩定性。該等製劑可包 含填充劑’例如(但不限於)麥芽糖醇、甘露糖醇 '木糖醇、 山梨糖醇、異麥芽糖、寡果糖和聚右旋糖。阿帕吉坤的柬 乾製劑也可包括pH控制劑,其量足夠協助維持pH值在接 近中性的範圍。此pH值控制劑可包括(但不限於)碳酸納、 碳酸鉀、氫氧化飼、氫氧化納、氮氧化鎮、氣氧化钟、酸 性兔酸鈉、氧化鎂或氧化鈣。 本文所揭露的阿帕吉坤减乾製劑可使用任何在配藥學 3接,的稀釋液而還原,以製備成為於TUR後給藥病患 勺在配藥學上可以接受的溶液。 凌妒刨如 又之揭不的有用於還原 東乾“I之配藥的稀釋液可包括⑽限於)含彳 、 納、EDTA和/或水的稀釋液。—種較好的藥物路 、曰由膀胱内滴注。劑量可因為而一些因子有所變化 置m包括(但不限於)個別病患的特徵、類型和/或癌症時 ,月或特疋的調配物。 10 200904410 在使用阿帕吉坤作為癌症療法的前面第一期和第二期 的臨床測試,阿帕吉坤係透過靜脈給予。此藥物被129位 以靜脈注射阿帕吉坤治療的病患相對較好地耐受。靜脈給 藥後的劑塁限制性毒性(d〇se_limiting toxidy)係蛋白尿。 儘^ I第期的報告有三個部分的反應,但當藥物係透過 靜脈、·’。予時在第二期臨床測試沒有觀察到任何反應。對於 缺乏腫瘤反應的最適當解釋係阿帕吉坤在血流中有〇〜19 分鐘的半衰期,所以當透過靜脈給藥時,其快速的藥物動 力學排泄作用累及藥物傳送至腫瘤。 使得阿帕吉坤不利於透過靜脈給藥的藥物動力學特性 於…療在谷易可及的第三隔間(諸如泌尿系統的膀胱)出 現的表淺癌症可係有益的,因為膀胱内給藥可以避免上述 ’、’二靜脈之藥物傳送的問題。藥物在膀胱内滯留一個小時, 可以促進藥物的滲透和傳送顯著的量進入腫瘤,而其之血 流内吸收仍然不太可能。甚至,然而,如果任何藥物抵達 體循環,其會被快速地清除,把全身性毒性的風險減至最 低。根據前述和後續確定了提升的DTD水平和表淺膀胱癌 的缺氧區域兩者之存在的研究,阿帕吉坤係調配成 以用於膀胱内滴注而治療SBC。 包含依據本文揭露之活性成份的醫藥組成物,係適用 投藥於人類或其他哺乳動物。典型地,醫藥組成物係無菌 的’且不包含毒性的、致癌的、或誘導突變的化合物,其 在投藥時會產生不利的反應。投藥該醫藥組成物可以於固 態腫瘤開始生長之前、間或之後執行。 200904410 活性成份」指在組成物中的活性部分而且可包括(但 不限於)阿帕吉坤。治療性組成物可包括如上述的活性成 份’或其生理學上可接受的鹽、衍生物、前藥、或溶劑合 物。此活性成份可以呈純化合物,或呈包含一種或多種實 體的醫藥組成物而被投藥, Λ 、醫藥組成物”戈「治療性組成物」包括該等其中活 性成份係以有效量而被給藥,以達到其等所想要的目的。 更具體地,「治療有效量”戈「治療量」指一數量,並有 效於防止固態腫瘤的發育、消除、延遲固態腫瘤的進展、 或減低固態腫瘤的大小。決定治療有效量係完全落入於技 =領域中熟習該項技術者之能力,特別鐘於本文所提供的 詳細揭示。 治療有效量」或「治療有效」指活性成份的量可導 致達到所想要的_。料活性成份的毒性和治療上的效 用丄可以在細胞培養中或實驗動物中藉由標準製藥學的程 序來測定’例如’測定LD50 (對於5〇%族群的致死劑幻 =⑽(對於游。族群的治療有效量)。介於毒性與療效 作用之間的劑量比例係治療指數’其係被表示呈介於l⑽ 與广〇之間的比例…個高水平的治療指數係較佳的。
二口f料可以用在調配用於人類的劑量範圍。活性成份 的劑罝較佳地係介於包括ED 環濃度的範圍^該劑量可在此範圍:仏又有毒性的循 #用㈣旦 a劑里了在此耗圍之内變動,其係根據 使用的蜊里,和利用的投藥路徑。 精確的製劑和劑量可被個別醫師視病患的情況和癌症 12 200904410 的類型或時期而決定。 醫藥組成物被投藥之量可护媸 里]根據被治療的個體、個體的 體重、疾病的嚴重性、投藥的方式和處方醫師的判斷。 此活性成份可單獨被投藥,或者與針對想要的給藥路 徑和標準的醫藥實行方式而挑選醫 佻選之醫樂載劑混合。根據本 文之揭示使用的醫藥組成物因此可以以慣用的方式使用一 種或多種生理學上可以接受的載劑(包含賦形劑和輔助劑, 其可以促進加工活性成份成為醫華 苗杀上τ以使用的製劑)調 配,〇 當治療有效量的活性成份被投藥時,組成物可係盈執 原形式、非經腸可接受的水溶液。製備料非經腸可接受 的丨谷液(其具有合適的pH值、箄炎讀段α $ /參透壓十生、穩定性及類 似者)係在該技術領域之内。 「滴注之開始」係開始滴注治療性έ 原庄、,且成物的時間,直 在TUR-BT之後,而「滞溜終止」係所投藥的治療性組成 物和其他膀胱内含物被排出和排空的 丁司,即,藥物滯溜 在膀胱内被終止的時間。 就獸醫的用途,活性成份係根據標準的獸醫實行方弋 呈適當地可接受的調配物給藥。獸醫可 面Τ以輕易地決定最適 合特定動物的投藥攝生法。 接下來的實例係以於本文之揭示的1 J /、體實例之說明而 提供。然而,本文之揭示不應以任何太4 J万式限於載於下文中 的實例。任何實例中的任一或多種特 傲』與本文所述的方 法之任何其他具體實例或實例的任—或客# ^ 4夕種特徵組合,而 13 200904410 不會偏離本文之揭示的範圍。 膀胱内阿帕吉坤滴注研究 對於敘述於實施例i及2的研究,E〇quin®係以2〇mL 的其稀釋液還原,而且用20mL的水再進一步稀釋成為注 射之總滴注體積40mL。其係經由導尿管而被滴注到病患 的泌尿道膀胱,其在在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR_bt)的兩 個星期後。此滴注液被滯留在膀胱内一小時。一個療程由 六次各間隔一週的滴注而組成。 實施例1 : 在使用膀胱内投藥的第一個研究中,E〇quh^係被給於Η 位帶有SBC ’ TNM期Ta或T1,組織級G1或G2的病患。 所有的病患有復發,多發性(2至丨〇)表淺腫瘤,其中所有 的「標靶病灶」(除了 一個外),直徑0^ cm,在試驗 前已由經尿道切除術切除。腫瘤反應係被定義為完全反應 (complete response,CR),無反應(n〇 resp〇nse,nr)或進行 性的疾病(progressive disease,pD),其在最後一次滴注的 四星期之後藉由細胞檢定法及組織學(初始標靶病灶位置的 切片,或任何殘餘或新病灶之完全切除部份)確認。 係每週給予達六週,其開始於TUR_BT後兩個星期。 在本研究的H皆段部份,六位病患係卩E〇qC農 縮物治療,忒ί農縮物每週增加100% (0 0125 mg/mL; 0.025mg/mL; 〇·〇5 mg/mL; 〇1 mg/mL; 〇 2 叫就;及 〇 ; mg/mL及在此特定的實施例,〇 5,丨,2,4,8及16mg於 4〇mL中)。於此病患内劑量逐步增加群經加⑽-㈣如d〇se 14 200904410 escalation cohort)決定建議劑量後,六位另外的病患接受 固定每週劑量為0· 1 mg/mL的治療(在此特定的實施中,4mg EOquin®在40mL液體中)。兩位在病患劑量逐步增加群組 中的病患於0.2mg/mL劑量之後感受到EOquin®-相關性局 部副作用而在其4的第六次滴注接受〇. 1 mg/mL。建議的劑 量係0_ lmg/mL (4mg於40ML的滴注液中)。 效力。固定劑量群組中,在最後一次滴注後四星期的 腫瘤反應係4/6的完全反應。在劑量_逐步增加群組中其也 係6個中4個CR。 安全性。在病患内劑量逐步增加期間,輕微或中度膀 胱疼痛以及排尿困難係見於所有劑量水平的。血尿係只見 於〇’2mg/mL及0.4mg/mL劑量水平。其他所報告的身體不 適(每個一個案例)传亞 J你心、,舌頭變色及熱潮紅在 〇_〇125mg/mL 水平和一技‘其、】+ ,丄 ^ 椿血管迷走神經性事件於 〇.2mg/mL。幾乎所有副柞用总 、 ’田】作用係、1或2級。本研究沒有個案 死亡。 實施例2 : 本研究係在具有T志T1 病灶、Gi或G2之移开』或復發,多發性(2_10) … 形細胞咖的病患之多臨床中心,非 都已接受tUR-BT除了研九…研究之前,病患 外的全部病灶。、—個⑷誌、)病灶,直徑0.5相以 滴注係每週實行達六週。在最後一次滴注的二至四星 15 200904410 期後,腫瘤反應係藉由切片,或完全切除任何殘餘腫瘤以 碟認。腫瘤反應係被評估為完全反應(CR),無反應⑽)或 進行性的疾病(PD)。 於46位參加的病患,37位有復發SBC。多於50%的 病患先引有TUR-BT加上膀胱内免疫療法和/或化學療法。 總共 17%只有接受過ΤΤΤΌ , ' 韦接又過TUR-BT和17%沒有受過先前的治 療。在兩位病患在組織學檢查時腫瘤級別重新分類為仍。 效力。腫瘤反應係於46位病患中31CR (67%)。沒有 「進展性疾病I的索你丨,A, k i _ _ /、 彳彳如,在反應評估的時間點上進 展至高於1的T級’如呈在計晝中所定義。 安全性。治療被大多數病患係良好耐受,而且很少被 認為Eoquin⑥-相關的全身性(非膀胱-相_作用。 Ε〇_η⑧膀胱内滴注的活性相較於其 疫性劑於表淺膀胱癌之_钿广 、胞毋I·生或免 和第二-::r5 :::::::的。第1 吊被報導。4mg的總膀胱内 鄕或更少的可耐受每週Lv 主片!量對應至 17m2身舻忘& 劑里(12mg/m相當於在具有 • 身體表面積的病患20mg的物劑| 串、。於的t u H)係給予111位病 〜於的第—次膀胱 由HPLC八h 研九(第一 /二期)療程期間藉 由 刀析執行的藥物動力學研究,在 可查覺的阿帕士坤…“〜在血聚中沒有發現 J 〇坤或其主要代謝物水平。 實施例3 : 16 200904410 傳統上,輔助的滴注治療係開始於大約在TUR-ΒΤ後 兩週。近來,單一滴注的實施被給予在TUR-BT後六小時 之内(自完成TUR-ΒΤ的時間至tuR-BT後約六小時)。「立 即」(/、小時之内)或TURBT-後同一天膀胱内滴注細胞毒性 劑係用於歐洲’當相較於該等在TURBT後2或多週接受 治療者沒有過度毒性的報導。如實施例1和2說明,E〇quin® 作為單一劑係安全的而且一般地好的耐受,其劑量為 〇.lmg/mL (於本文,4mg在40mL·中),每週給予達連續六 週’於完成TUR-ΒΤ的病患,在tuR-BT後大約兩週時開 始。 此研究評量在TUR-BT後立即(例如約6小時内)於 有表淺膀胱癌之病患投藥EOquin®的耐受性和安全性。血 桌水平係於病患之所選擇的部位測量以評量在Tur_bt後 立即(例如’約在六小時之内)膀胱内滴注E〇qUin®的全身 性吸收程度。 病患納入標準包括:(1)膀胱移型細胞癌,在經尿道切 除術之前臨床TNM期Ta或T1及組織學級G1或G2。(2) 嗜中性白血球絕對計數H.5xl〇VL,血小板d〇〇xl〇VL, 血清肌酸酐與膽紅素·5 X區域規範的最上限(upper Umits of local norm, ULM),血清 GOT 和 GPT(AST/ALT) S3xULN ; (3)在育齡婦女中陰性的懷孕測試結果;(4)所有 病患同意使用有效的避孕方法;(5)美國東部癌症臨床研究 合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)表現 狀態0-2 (ECOG級別:0 :完全活動,可以繼續所有疾病 17 200904410 刖之技靶而不爻限制;i :限制於 臥床的及可以完成輕鬆或 & f力的活動,但 事,辦公室工作;2 .— 、工作,例如,輕鬆的家 ’ 2 ·臥床的和 入 能完成任何工作活動生砥4 x王口ρ自理照顧,但不 作活動。清醒時間達 3:僅可以做有限制的自我照顧, 二、5〇/。以上, 於床上或椅子上;#〇 4…入 月酉生日守間夕於50%局限 餘入Α .凡王殘癆。不能完成任何自我昭 顧。全部局限於床上或科子 打目找… - 了子上)’(6)年齡>18 ;以 串、 充份被告知研究的本質;簽署書面的通知同意書。 ^ 在丁UR-BT後,確認完全止血和沒有膀J穿孔之後, 病患接文(Mmg/mL (4mg阿帕吉坤於4〇mL滴注液中)。 ”係在六小時之内膀胱内給予,其係在完成皿I 後以及滯留-小時。經尿道切除術包括所有可見腫瘤的切 除,其深達固有層’並切片所有可疑部位。所切除及所切 片的物體’其含有以用來評㈣瘤的深度的肌肉,係可根 據標準流程而保留。病理學家檢驗腫瘤之組織學級和腫瘤 期。手術摘要’包括腫瘤大小及位置,被載入適當的⑽。 在TUR-BT之後,病患有内置導尿f。藥物溶液係藉 由重力排液法滴注進入膀胱内,或使用先前已注滿所製備 藥物的尖導管注射器缓慢注射。一旦藥物已傳遞,導尿管 被鉗夾。努力避免氣泡滴注到膀胱中。 EOquin®被滯留在膀胱内達一(1)小時。病患係在滞留 期間和排液後一小時(總時間2小時)被監測局部以及全身 性秦性。在滯留時間終點,膀胱被排液至適當的容器中。 生命徵象(血壓,心跳頻率和呼吸頻率)係於滴注前, 200904410 開始滴注後3 0分鐘及滯留終點記錄。 藥物動力學研究係在已給予通知同意為此研究採血的 病患於所選擇的位置進行。適當的血液容量(一般為1.5mL) 係自插管或導管抽取,收集在肝素化管中而且立即放置於 冰上。採樣時刻表係如下: 樣本 1 在 開始滴 注EOquin®之前 樣本 2 開 始滴注 5分鐘後; 樣本 3 開 始滴注 1 5分鐘後; 樣本 4 開 始滴注 30分鐘後; 樣本 5 開 始滴注 45分鐘後;以及 樣本 6 開 始滴注 60分鐘後(相對於依照計畫之EOquin®排 液 時間) 在收集之後’儘可能快速地將血液離心4〇〇〇 rpm達5 分鐘,並且將血漿移置到2支乾淨的試管中用於立即儲存 於-70 至-80°C。 初期的研究終止係藉由2項主要的診斷而決定:(丨)於 滴注後兩週内不良反應/毒性的出現、嚴重性和頻率;以及 (2)對於具有低風險組織學(Ta_T1 _,Μ.級)的最初w 位病w ’ TUR-BT後立即滴注大約三個月(±2…内膀恍上 皮細胞之細胞檢定分析。 根據研究者對於腫瘤時期和階段之視診,病患將開始 加入研究。可能的腫料期和級別之臨床評估以及切除的 適當性係只在之後藉由切除之檢體的組織病理學檢驗而確 因此,加入此研究的所有病患在肌bt後立即接成 19 200904410 滴注 EOquin®。 接下來的處置係介於第六天和第十二天(從TUR-BT之 曰計算而且此後係稱為「第八天」)採取··(丨)體檢(包括 評估技能狀態);(2)記錄生命徵象(血壓,脈搏’體溫),體 重;(4)血液學:血紅素,血小板數,WBC和不同的計數; (4)血清化學:血清肌酸酐’尿素或bun,鈉,鈣,白蛋白, SGOT/SGPT(AST/ALT);血糖;(5)尿液分析:使用 pH, 比重’葡萄糖’蛋白質,亞硝酸鹽血的巨觀試驗。注意WB C, RBC,圓柱體,其他的微觀試驗;以及(6)記錄合併用藥治 療和不良事件。 以下的處置係介於第十三天和第十七天(從TUR-ΒΤ之 曰計算而且此後稱為「第十五天」)採取:(1)體檢(包括評 估技能狀態);(2)記錄生命徵象(血壓,脈搏,體溫),體重; (3)血液學:血紅素,血小板數,Wbc和不同的計數;(4) 血清化學··血清肌酸酐,尿素或BUN,鈉,飼,白蛋白, SGOT/SGPT(AST/ALT);血糖;(5)尿液分析··巨觀試驗, pH ,比重,葡萄糖,蛋白質,亞硝酸鹽及血。注意WBc , RBC,圓柱體,其他的微觀試驗;以及(6)記錄合併用藥治 療和不良事件。 於TUR-BT後三個月排定的膀胱鏡檢查,研究者除了 篩檢腫瘤復發的可能性外還評量膀胱黏膜的狀態。紀錄對 傷口,癒合以及其他膀胱病灶之觀察。組織切片係依照研 究者的判斷。以下處置係於TUR_BT後三個月末土兩個星 期之内被採取:(1)體檢;(2)記錄生命徵象(血壓,脈搏, 20 200904410 體溫),體重;(3)血液學:血紅素,血小板數,WBC和不 同的計數;(4)血清化學:血清肌酸酐,尿素或BUN,鈉, 鈣,白蛋白,SGOT/SGPT(AST/ALT)及血糖;(5)尿液分析: 巨觀試驗,pH ’比重’葡萄糖’蛋白質,亞硝酸鹽及血。 注意WBC,RBC,圓柱體,其他的微觀試驗;(6)尿液細 胞學;(7)記錄併用醫藥品和不良事件(膀胱鏡檢查之前); 以及(8)後續的膀胱鏡檢查,其注意對膀胱鏡crf之發現, 與尿液細胞學檢杳,;^0如要4丨m
少一 子饱笪柙如果可利用拍照。追蹤於TUR-BT 後三個月末執行的膀胱鏡有未^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 、 +頂期的或不正常發現的病患 直到異常已經被解決或穩定。 置與相對於TUR-BT其等 下表摘要了之多種活動和處 被採取的時間點: 21 200904410
檢查,程序或形式 篩選 (S TUR-BT 前 2 週) 研究曰 1 8 15 Mo 32 病史 X 體檢 X X X X X 生命徵象 X3 X X X X 血液學 X X X X X 企液化學 X X X X X 尿液分析 X X X X X 尿液細胞學 X X 按娠試驗(女性病患) X TUR X EOquin™ 滴注 X 組織學檢查 X 藥物動力學之血液樣本 X1 膀胱鏡檢查 X 不良事件 X X X X 合併用藥 X X X X X 此係多臨床中心,單一劑,安全和耐受性研究。20位 病患係被給藥4mg的阿帕吉坤。此藥物係在TURBT六小 時之内於膀胱内被投藥。此藥物在大多數病患係安全的及 良好耐受的。治療後三個月的膀胱鏡檢查顯示切除部位的 再表皮化。此外,藥物動力學資料在TUR-BT後及滴注的 排放液之的血漿樣本中未發現阿帕吉坤和代謝物。不良事 性包括泌尿生殖器的症狀,其包括排尿困難,血尿,尿液 滯留和頻尿(相似於該等見於TURBT之後)。沒有死亡案例 的報告。 22 200904410 實施例4 : 與絲裂黴素(mitomycin,MMC)相比,EOquin®非係皮 膚刺激物而且當膀胱内給予時不會透過膀胱黏膜吸收(分子 量288)。於之珂的研究中,E〇quin®先前已展示對抗表淺 膀胱癌的活性。下一個敘述的研究評估當在TURBT(膀胱 腫瘤的經尿道切除術)後立即於帶有表淺膀胱癌的病患以膀 胱内單一劑給予時,EOquin®的耐受性和安全性,以及其 對於手術傷口癒合的作用以及全身性的吸收。 此係多臨床中心,無對照組,開放性,安全性研究。 病患(N=22)有$4顆腫瘤且最大直徑為35cm,臨床期別為 Ta-Tl和級別為G1-G2 ’在TURBT後六小時之内接受4mg EOquin®於40mL的滴注液。EOquin®係經由留置的F〇ley 導尿管滴注’而該導管接著被钳夾一小時。一小時之後, 膀胱係被排空以及導尿管係被移除。病患係在該一小時留 置的期間以及後續在術後第八天和第十五天的探訪評量不 良事件。傷口癒合係在術後第八十五天藉由執行膀胱鏡檢 查而評量。用於藥物水平研究的血清樣本係在六個時間點 取自六位病患:在滴注之前’以及在滴注的第5,1 5,3 0, 45 ’ 60分鐘。該樣本藉由已充份被驗証的方法(高效液相 層析法-串聯式質谱儀,high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry » HPLC-MS/MS)以分析。EOquin®最低準確測量濃度(i〇wer limit of quantitation’ LLOQ)係 5mg/mL 並且其代謝物(E05a)之 LLOQ 係 l〇ng/mL。 23 200904410 23位病患被納入而且20位病患被給藥。沒有給藥的 王里由係:其中一位病患在TURBT前一天晕厥和其;兩位 病患缺乏腫瘤。EOquin®滴注及滯留係為所有病患良好地 耐受。沒有死亡或退出案例被報導。四件嚴重的事件 係於三位病患報導:血尿(χ2),膀胱炎及尿液滯留。第Μ 天的膀胱鏡檢查顯示再表皮化而沒有受傷傷口癒合㈣ 象。而且,原藥與其代謝物皆未在血漿樣本中發現。 “簡而言之,當TURBT表潛(非侵入的)膀耽癌後立即投 =病患時,單一、膀胱内劑的E〇quint)係良好耐受的以及 安全的。EOquin不會自膀胱黏膜於血流中吸收。 各種具體態樣之變化以及修改可以被製作和使用,而 不會偏離本文之揭示的範圍及精神’其可以除如本文 丨敘述者外地實行。以上敘述係意欲為說明性的,且非限 制性的。本文所敘述之揭示的範圍係只藉由專利申請 決定。 田 本文所使用的術語及詞句係用作為敘述詞而非限制 者’且於使用如此街纽另约' &立丨丨入 —°可句…、忍排除所顯示與所敘述的 特徵、或其部分之相等物,庙1 Τ寺物應§忍疋在所請本發明揭示之 内各種修改係可能的。此外’本文所敘述的方法之任何 仙、體態樣的任何-種或多種特徵可與本文之揭示的 :具體態樣的任何-種或多種特徵組合,而不偏離本文; 揭示的範圍。 ( 圍除非不同地私出’所有表達用於說明書和專利申請範 圍之量(整數的、特性的 w ^ 专Γ的’例如分子量、反應條件、 24 200904410 子中藉術語「約」 下之說明書和附加 ,其可以依據試圖 變化。至少,且不 利範圍之範圍之嘗 導的有意義數位之 管提出本文之揭示 ,於特定實施例中 而,任何數值本質 等之各自的試驗性 如此類)的數字,應理解成於所有的例 修飾。因此,除非相反地指出,載於以 的專利申請II圍中的數值參數是近似值 藉由本文之揭示而取得的想要的特性而 作為限制相等物之主旨的申請至申請專 試,每一個數值參數應該至少依照所報 數字與藉由應用普通捨入技術理解。儘 的廣大範圍的數值範圍和參數係近似值 所提出的數值係儘可能精確地報導。然 上包含一些誤差,其必然地起因於在其 處置所發現的標準差。 用於敘述所述方法之前後文(特別地在以下專利申請範 圍之:後文)的術語「一」及「此」及相似的指示應被解釋 為涵蓋單數和複數兩者,除非本文不同地指出或與前後文 月顯矛盾。本文數值的範圍之列舉係僅僅想要作為簡略的 表達方式,其分別地提及落在範圍之内的每一個單獨的數 值。除非本文不同地指出,每一個個別的數值係納入本說 明書中,如同其係於本文單獨地列舉。所有本文所述的方 法可以任何適當的順序執行,除非本文不同地指出或否則 與前後文明顯矛盾。本文所提供的任何和所有實施例、或 示範性的6吾句(舉例「例如」)之使用僅僅想要較好地闡明 揭示以及不對除此之外所請求的本文之揭示的範圍造成限 制說明書中;又有任何s吾言應被理解成指出任何對本文之 揭示的實行係必要的非請求要素。 25 200904410 本文所敘述的方法之可選擇的元件或具體態樣的分组 不應被解釋為限制。每-個組員可單獨地或以與本文中所 找到的其他組員或其他元件之任一組合而參照和請求。應 預期到-個或多個組員可以為了方便和/或可專利性的理由 被納入、、且中 < 自組中删除。當任何這樣的納入或刪除發 生t本文說月書應視為包括如修飾的群組,因此完成於 所附專利申請範圍中所使用的馬庫西群组(Markush 的書面钦述。 根據本文之揭示的_些具體態樣係於本文令敛述,其 己括心月人所知之本文所述方法的最佳實施方式。當然, 在閱讀前面的敘述德續望aM t 傻通寺具體態樣的變動對技術領域中具 有通常知識者而言舍伤趣&且 係,,肩而易見的。發明人預期熟習該項 技術者可以適當使用這些㈣,而且發明人意欲使本文所 為敘的方法可以除本文特定教述者以外者實行。據此,本 文=揭示包括所有㈣法律所允許附加於本文後的申請專 利範圍中所敘述的標的之修改和相等物。此外,上述元件 乂所有其可月b變化的任何組合係由本文所敘述的方法涵 蓋,除非本文不同地指出或否則與前後文明顯矛盾。 此外,在整篇說明書中已參照了許多專利案以及發行 刊物。每-個前面引用的文獻和發行刊物係個別以引用方 式以其等的全文納入本文中。 最後,應了解本文之揭示之具體態樣係對本文所描敘 的方法之原理係說明性的。可利用的其他修改係於本文之 揭示的範圍之内。所以,藉由舉例的方式,而不係限制, 26 200904410 本文之揭示之選擇性結構可以依照文中之教示而利用。據 此,本文之揭示係不限於精確地呈現以及描敘者。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 27