TW200900061A - Condensed pyridine compound - Google Patents

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TW200900061A
TW200900061A TW097101243A TW97101243A TW200900061A TW 200900061 A TW200900061 A TW 200900061A TW 097101243 A TW097101243 A TW 097101243A TW 97101243 A TW97101243 A TW 97101243A TW 200900061 A TW200900061 A TW 200900061A
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alkyl
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pyrrolo
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TW097101243A
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Shohei Shirakami
Takayuki Inoue
Koichiro Mukoyoshi
Yutaka Nakajima
Hiroyuki Usuda
Hisao Hamaguchi
Yasuyuki Higashi
Keiko Hatanaka
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Astellas Pharma Inc
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Description

200900061 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關做爲醫藥組成物，尤其做爲對 及/或異常之胞激素信息傳達所引起之疾病，例 官移植、自行免疫疾病、氣喘、過敏、腫瘤、骨 白血病之治療用醫藥組成物的有效成份極有用之 化合物者。 【先前技術】 JAK3激酶（以下稱爲JAK3)係一種蛋白 JAK族的一種。屬於此族之JAK3以外的激酶雖 圍之組織表現，但JAK3係只侷限於造血細胞表 因JAK3係介由間白素（以下稱爲IL ) -2、IL-< IL-9、IL-15及IL-21等多種受體傳達信息上， 共通7鏈與非共有結合發揮極重要角色並不造成 專利文獻1、2 )。 XSCID ( X-linked Severe Combined Immuno :X鏈重症複合免疫不全症）之病人集團中 JAK3蛋白水準之降低，或共同r鏈之基因缺損 表示免疫抑制會介由JAK3遮斷信息通道者（非 3、4)。在動物實驗中，亦顯示JAK3不但對I 巴球之成熟扮演重要角色，對維持T細胞之功能 。因此藉由控制通過此機制之免疫反應的控制， 到器官移植時之排斥或自行免疫疾病之類的T細 於因不佳 如內臟器 髓腫瘤或 縮合吡啶 質激酶之 在極廣範 現。此係 卜 IL-7 、 會結合於 矛盾（非 D e c i ency ，會看到 。此事係 專利文獻 i-及T-淋 亦極重要 而可以見 胞增殖不 -5-
200900061 正常有關之疾病治療。 另一方面，具有JAK3阻斷作用之化 式（A )或（B )所示吡咯吡啶衍生物（專 唑吡啶衍生物（專利文獻2)爲人所知。 【化1】
Ar· ,ΝΗ (式中之符號參照該公報所示）。 又，具有JAK3阻斷作用之化合物有 咯嘧啶衍生物爲人所知（專利文獻3、4、 【化2】
(式中符號請參照該公報）。 又，具有JAK3阻斷作用之化合物有 咯吡啶衍生物爲人所知（專利文獻7)。 【化3】
(式中符號參照該公報）。 又’具有JAK3阻斷作用之化合物有 咯吡啶衍生物（專利文獻8)。 含物，習知者有 利文獻1 )或咪 、conh2 (B) 式（c )所示卩比 5、6 ) 〇 式（D )所示口比 式（E )所示吡 200900061 【化4】
R (E)
(式中符號參照該公報）。 又’具有JAK3阻斷作用之化合物有式（F)所示縮 合吡啶衍生物示於專利文獻9，惟該專利文獻9係本申請 案之主張優先權日後被公開者。 【化5】
(式中符號參照該公報）。 惟上述各文獻中均未具體揭示本發明化合物，亦未暗 示本發明化合物。 〔非專利文獻1〕J. J_ O’shea等、Cell、第109卷（ supp1. ) 、S121 ' 2002 年 〔非專利文獻2〕K. Ozaki等、Science、第298卷、 1 63 0 頁、2002 年 〔非專利文獻3〕P. Mac chi等、Nature、第3 77卷、 65 頁、1 995 年 〔非專利文獻 4〕S_ M. Russell 等、Science、第 270 卷、797頁、1 995年 200900061 〔專利文獻1〕國際公開第WO 20〇4/099205號公報 〔專利文獻2〕國際公開第WO 2004/099204號公報 〔專利文獻3〕國際公開第WO 99/6 5 90 8號公報 〔專利文獻4〕國際公開第WO 99/65 909號公報 〔專利文獻5〕國際公開第WO 0 1/42246號公報 〔專利文獻6〕國際公開第WO 〇2/0066 1號公報 〔專利文獻7〕國際公開第WO 2006/069080號公報 〔專利文獻8〕國際公開第WO 2006/127587號公報 〔專利文獻9〕國際公開第WO 200 7/0079 1 9號公報 【發明內容】 本發明可提供一種做爲醫藥組成物，尤其做爲自己免 疫疾病、發炎症性疾病、過敏疾病治療用醫藥組成物之有 效成份有用之化合物。 本發明人等係針對具有JAK3阻斷作用有用之醫藥組 成物再三深入硏討之結果，發現具有優異之JAK3阻斷作 用的縮合吡啶化合物’可爲因不佳及/異常之胞激素信息 傳達所引起之疾病的預防或治療劑，尤其可爲自行免疫疾 病、發炎症性疾病、過敏疾病之預防或治療劑，遂而完成 了本發明。 即’本發明係有關含有式（I)化合物或其鹽，或藥 物前體、及賦形劑的醫藥組成物者。 200900061 【化6】 R1 二
〔式中 R 1 示-H 或=Ο、 R3示胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等可分別被C!〜C6烷基所取代、 R21示-H或與R3 —起介由一定之官能基結合，亦可以與 選自以下所示（IA ) 、 （ IB ) 、 （ 1C )及（ID )基 形成爲二價基、 【化7】
(旧) (IA) (旧) (1C) (ID) RA*-H或（^〜（：6烷基、 RB示-H或<^〜（：6烷基、
Rc示-H或烷基、或（（^〜（：6烷基） 烷基）、 RD 示-H、-C (=0) - (Ci'Cs 烷基）、-<：(=0)-((：!〜 C6 烷基）-0- ((^〜（^ 烷基）、-C (=0) C (=0) -9- 200900061 NH- ( Γ 1 〜C6 烷基）、-¢:(=0)(:(=0)^^-((^ (Ci〜c6院基）或c(=o) 〇-(院基）
節環含氮雜環烷基、c5〜c8環烷基、芳基（ 燒基）、或苯并哌喃基、 此等可分別被由RV所成群選擇的一個以上的 不同基所取代、
Cl〜C6垸基、-〇-(Cl〜C6院基）、芳基 5-或6-節環含氮雜芳基、苯甲基、胺甲醯基、_ ( C 〇) '(C丨〜c6院基）、-C(=0) - (5 -或6 -節環雜 芳基）、-C ( =〇 ) _ ( 5-或6-節環含氮雜環烷基）… C ( =〇)-胺甲酿基、-C ( =〇) C ( =〇) -5 或 6-節環 含氮雜環烷基）、或_〇(=〇)〇-(<：1〜C6烷基）、 在此’此等可分別由一個以上選自Rw所成群之相同 或不同基所取代； RW 示鹵素、_CN、.Ch、-OH、=〇、-N〇2、胺甲醯基、 月弓、（^〜（^院基、- (Ci〜C6院基）_CN、- (Ci ( 烷基）-OH、_c ( =0) 0- ( Cl 〜C6 烷基）、-〇- ( Cl 〜C 6烷基）、_ 〇 _ ( c 1〜C 6烷基）-C N、2 -吡咯啶酌 基或苯基、 在此苯基可被鹵素所取代； Y 示 N、CH 或 CH2、 二係示單鍵結合或雙鍵結合' 其一爲單鍵結合時另一爲雙鍵結合〕。 -10- 200900061 又，除非特別記載，本說明書中之化學式中記號若亦 用於其他化學式時，應爲同一記號表示同一意義。 又’本發明係有關含有式（I)化合物或其鹽之器官 移植、自行免疫疾病、氣喘、過敏、腫瘤 '骨髓腫瘤或白 血病治療用醫藥組成物，即，有關含有式（I)之化合物 或其鹽之器官移植、自行免疫疾病、氣喘、過敏、腫瘤、 骨髓腫瘤或白血病治療劑者。 又’本發明係有關爲製造器官移植、自行免疫疾病、 氣喘、過敏、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病治療用醫藥組成物 使用之式（I)化合物或其鹽，以及對病人投予有效量之 式（η化合物或其鹽所成治療器官移植、自行免疫疾病 、氣喘、過敏、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的方法者。 式（1 )之化合物或其鹽係具有JAK3阻斷作用，可使 用做爲器官移植、自行免疫疾病 '氣喘、過敏、腫瘤、骨 髓腫瘤或白血病之預防或治療劑者。 【實施方式】 以下詳細說明本發明。 本說明書中「Ca〜Cb烷基」係指碳數a至b。 本說明書中「ci〜C6烷基」係指c!〜c6直鏈或支鏈 狀之烷基，或（C3〜C4 )環烷基_ ( Cl〜C2)烷基，具體 固可爲例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基等，較佳係甲基 、乙基、正丙基、異丙基、異丁基 '環丙基甲基、環丙基 -11 - 200900061 乙基、環丁基甲基，尤其最佳爲甲基或乙基。 本說明書中「烷基」係指Ci〜c12直鏈或支鏈狀烷基 ，除上述「C !〜C 6烷基」以外’還可加入C 7〜C】2烷基。 「鹵素」係指氟、氯、溴、碘'較佳係氟、氯、溴。 「C3〜C9環烷基」係指C3〜c9非芳香族且爲非交聯 之一價碳環狀基，可一部份爲不飽和。惟除去交聯碳環。 環烷基可爲環丙基、環丁基、環己基、環丁基、環辛基、 環丁烯基、環己烯基、環辛二烯基等。 「5-至7-節環含氮雜環烷基」係指含有一個氮原子， 還可含其他雜原子之環數5至7的非芳香環之一價基，具 體言，可爲例如吡咯啶基、哌哄基、哌啶基、高哌啶基、 嗎福啉基、硫嗎福啉基、咪唑啶基、吡唑啶基等。 「芳基」係指由碳原子所成芳香環之一價基，具體言 可爲例如苯基、萘基等。 「5-或6-節環雜芳基」係指具有一個以上選自氮、氧 及硫所成群之相同或不同雜原子的5·或6-節環環芳香族 雜環的一價基，此等還可與苯環縮合。具體言可爲吡啶基 、吡畊基、嘧啶基、嗒哄基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 噚唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、鸣二唑基、噻二唑基 、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、吲哚基 、吲唑基、喹喏啉基、喹唑啉基等。 「被保護之羧基」係指可被取代之C !〜C6烷基、較 佳係以氰基或〇- ( C!〜C6烷基）所取代之C!〜C6烷基。 「5-或6_節環含氮雜芳基」係至少含一個氮原子之「 -12- 200900061 5 -或6 -節環雜芳基」，例如吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒 哄基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、噻唑基、噚二 唑基、噻二唑基等。 式（I )之化合物中，將較佳之基示如以下。 R 1 :以-Η爲宜。 R3 :以亦可被C 1〜C6烷基所取代之胺甲醯基爲宜。 R21 : -H、以式（IA )或式（ID )所示基爲宜。 RA :以-H爲宜。 RB :以-H爲宜。 RC :以-H爲宜。 RD:以-H、-C(=0) C(=0) NH-(Ci 〜C6 烷基）或-C( =0) C(=0) ΝΗ-((^〜（：6 烷基）烷基 )爲宜。 R22 :以5-至7-節環含氮雜環烷基、 在此，此等亦可被一個以上選自相同或不同之Rv所 成群之基所取代、 爲宜。 惟，R21爲-H時，R22爲4-哌啶基、或氮環庚烷-4-基 較佳。
Rv:以鹵素、Ci〜C6烷基、-0-((:,-06烷基）、芳基、 5 -或6 -節環含氮雜芳基、或-C (=0) 0- (CpCe院 基）爲宜。 RW :以鹵素、_CN、-CF3、-OH、=0、-N〇2、胺甲醯基、 肟、- ((：!〜C6 烷基）-OH' -C(=0) 0-((：,〜C6 烷 -13- 200900061
基）、-烷基）或- 0-(Ci 〜C6 烷基）-CN 爲宜。 Y : N及CH爲宜。 將本發明之一形態示如以下〔式（II )、式（III )或 式（IV )〕 式（II )所示申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、 或其藥物前體。 【化8】
〔式中 R 1 示-Η 或-Ο、 R3示胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等還可分別被C !〜C6烷基所取代、 R21示-H或與R3 —起介由一定之官能基予以結合與以下 所示（IA )形成爲二價基、 -14- 200900061 【化9】 、n-ra
(ΙΑ) RA示-Η或C!〜C6烷基、 R4示芳基、5-或6-節環雜芳基、苯甲基、胺甲醯基、-C (=0) - (5 -或 6 -節環雜芳基）、-C(=〇) - (5 -或 6-節環含氮雜環烷基、-C(=0)-胺甲醯基、-C(=0 )C(=0)-(5 -或6 -節環含氮雜環院基）、或-C( =0 ) Ο- ( Ci 〜C6 烷基）、 在此，此等還可以分別被一個以上相同或不相同選自 R41所成群之基所取代、 R41 示鹵素、-CN、-CF3、-OH、=0、-N02、胺甲醯基、肟 、烷基、-((^〜（^烷基）-CN、-((^〜（：6烷 基）-OH、-C(=0)。-((^〜（^ 烷基）、-0-(Ci 〜 C 6烷基）、-Ο - ( C ,〜C 6烷基）-CN、2 -吡咯啶酮-1 - 基或苯基、 在此苯基亦可被_素所取代、 R5示鹵素或烷基）、 η係1至6之整數、 Υ 示 Ν、CH 或 CH2、 二示單鍵結合或雙鍵結合、 其一爲單鍵結合時，另一爲雙鍵結合〕。 -15- 200900061 式（III )所示申請專利範圍第1項之化合物、其鹽 、或其藥物前體。 【化1 0】
〔式中 R3示胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等還可分別被c !〜C6烷基所取代、 R21示-H或與R3 —起介由一定之官能基予以結合與以下 所示（IA )形成爲二價基、 【化1 1】
(IA) RA示-H或山〜C6烷基、 R4示芳基、5-或6-節環雜芳基、苯甲基、胺甲醯基、-( C = 0) - ((：!〜C6 烷基）、-C(=0) - (5-或 6-節環雜 芳基）、-C ( =0 ) - ( 5-或6-節環含氮雜環烷基、-C (=〇)-胺甲醯基、-C(=0) C(=0) -(5-或 6-節環 -16- 200900061 含氮雜環烷基）5-(:(=0)0-((:^(:6烷基）、 在此，此等還可以分別被一個以上相同或不相同選自 R41所成群之基所取代、 R41 示鹵素、-CN、_CF3、-OH、=0、-N〇2、胺甲醯基、肟 、C〗〜C6烷基、- (<：,〜C6烷基）-CN、-((：!〜C6烷 基）-OH、-C(=0) 0-(Ci 〜C6 烷基）、-0-((：,〜 C6烷基）、-Ο- ( Ci〜C6烷基）-CN、2-吡咯啶酮-1 - 基或苯基、 在此苯基亦可被鹵素所取代〕。 式（IV )所示申請專利範圍第1項之化合物、或其鹽 或藥物前體。 【化1 2】 Η y^Y^r3 (IV) /N、 R22 R21 〔式中 R1 示-H 或=0 ; R21示-Η或與R3 —起介由一定之官能基結合，與示以下 所示（IA) 、 ( IB ) 、 （ 1C )及（ID )中所選擇之基形成 爲二價基、 -17- 200900061 【化1 3】
—N 一N (1C) (ID)
Rvi
$ _ 素、-CN RB示-H或c,〜C6烷基、 ^示-:^或Cl〜c6烷基或（Ci〜C6烷基）-〇-基）、 0示4、4(=〇)_((：1〜（：6烷基）、-(：(= 匸6院基）院基）、_C(=〇 NH-(c,〜C6 烷基）、-C(=〇)C(=〇) Cs院基）_〇_(c1〜c6院基）、或C(=〇 不5 -〜7 -節環含氮雜環烷基、c3〜Cg環烷 在此’此等可分別被由RV i所成群選擇的 胃或不同基所取代； 國素、Cl〜院基、-〇_(Ci〜C6院基 或6 -節環雜芳基、-(c = 〇) -(Cl〜C6 C = _ ( 5-或6-節環含氮雜環烷基） (Ci〜C6烷基）或胺甲醯基、 止卜 ^ 、，此等可分別被一個以上選自RW 1所 钱不同基所取代； -CF3、-OH、=〇、·ν〇2、 (C 1〜C 6院 〇)_(<：!〜 )C ( =0 ) -((：!〜 )Ο -(烷基 基或苯甲基 —個以上相 )、芳基、 完基）、 、-(c = 0) 成群之相同 按甲醯基、 -18- 200900061 肟、Ci〜C6烷基、-(Ci〜C6烷基）-CN、-((：〗〜C6 烷基）-OH、-C(=0) 0-((：!〜C6 烷基）、-0-((：! 〜C6烷基）、-0- ( C,〜C6烷基）-CN、2-吡咯啶酮- 1 -基或苯基、 在此苯基可被鹵素所取代； X 示 N、CH 或 CH2、 二係示單鍵結合或雙鍵結合、 其一爲單鍵結合時另一爲雙鍵結合〕。 茲將本發明中之一實施形態示如以下。 示式（11 )中較佳之基的形態如下。 R 1 :以-Η爲宜。 R3 :以h〜C6烷基可被取代之胺甲醯基爲宜。 R21 :以-H或與R3 —起介由一定之官能基結合，與（IA )所示基形成爲二價基；爲宜 RA :以-H爲宜。 R4 :芳基或5-或6-節環雜芳基爲宜。 R41 :以鹵素、-CN、-CF3、-OH、=◦、-N〇2、胺甲醯基、 肟、- (Ci 〜C6 烷基）-CN、- (Ci〜C6 烷基）-0H、-C(=0) 0-((：!〜C6 烷基）、-0-(Ci 〜C6 烷基）、-0 - ( C i〜C 6烷基）-CN或2 -吡咯啶酮-1 -基爲宜。 R5 :以鹵素爲宜。 η:以1至2之整數爲宜。 Υ:以Ν或CH爲宜。 將式（Π )之化合物的一形態示如以下（[1 ]至[4]) -19- 200900061 [1] · R4爲芳基或5-或6-節環含氮雜芳基、或- c(=0) Οι： (^〜 C6 烷基 ） 、 在此，此等亦可分別被一以上相同或不同之選自R4 1 所示群之基所取代， R41 爲鹵素、-CN、-CF3、-CH20H、-C0NH2、-C ( =0 )o- ( Ci 〜c6 烷基）或-no2、 所成式（II)之化合物、其鹽、或其藥物前體。 [2] . R5爲鹵素 之[1]之化合物、其鹽或其藥物前體。 [3] _ R3 爲- CONH2 或-C (=〇) NH- (C】〜C6 烷基）、 Y爲CH、且 R1 爲-H、 之[2]之化合物、其鹽或其藥物前體。 [4] .組合二以上上述[1]至[3]中之化合物者。 本發明中所含式（II )之具體化合物可爲例如以下者 〇 (1)1^1-4-{〔（311,48)-1-(6-氰基嗒哄-3-基）-3 -氟化哌啶-4 -基〕胺基丨_ i H _吡咯并〔2,3 _b〕吡啶-5 _醯 胺、 (2 ) rel-4- { 〔 （ 3R，4S ) _][_ ( 5_氰基吡啶 _2_基）_ 3-氟化哌啶-4-基〕胺基} _1H_吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯 胺、 (3 ) rel- ( 3R，4S ) -4·〔 （ 5-胺甲醯基-1H-吡咯并〔 -20- 200900061 2,3 - b〕吡啶-4 -基）胺基〕-3 -甲氧基哌啶-1 -羧酸、 (4 ) rel-4- { 〔 （ 3R，4R ) -1- ( 5-氰基吡啶-2-基）- 3-氟化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯 胺、 (5 ) rel-4- { 〔 （ 3R，4S ) -1- ( 5-氰基吡啶-2-基）- 3- 甲氧基哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶- 5- 醯胺、 (6) rel-4- { 〔 （3R,4S) - 1 - ( 5 -氰基-1，3 -噻唑-2 -基 )-3-氟化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶- 5-醯胺、 (7) rel-4-{ 〔 （3R,4S)-3-氟-1-〔6-(三氟化甲基 )嗒哄_3_基〕吡啶-4-基}胺基）-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡 陡-5 -醯胺、 (8) 4- { 〔 1- ( 5 -氧化卩仕[1 疋-2-基）-3,3 - 一氣化峨H定- 4- 基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (9) “1-6-〔（311，48)-3-氟-4-(2-氧基-3,6-二氫咪 唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基〕菸鹼醯腈、 (10) 4-{ 〔 （3S，4R) -1-(5-氰基吡啶-2-基）-3-氟 化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (11) 4-{ 〔 （3S，4R) -1-(6-氰基嗒哄-3-基）-3-氟 化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (12) 4-{ 〔 （3R，4S) -1-(6-氰基嗒哄-3-基）-3-氟 化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 -21 - 200900061 (13) 4-{ 〔 （3R,4S)-l-(4 -氰基苯基）-3-氟化嗒 哄-4 -基〕胺基} -1 Η -吡咯并〔2，3 —b〕吡啶-5 -醯胺、 (14) rel-6-〔 （ 3R,4S) -3-氟-4- ( 2-氧基-3,6-二氫 化咪唑并〔4，5 - d〕吡咯并〔2，3 -b〕吡啶-1 ( 2 Η )-基）哌 啶-1-基〕菸鹼醯腈 之化合物、其鹽、或其藥物前體。 將式（111 )化合物的較佳基之形態示如以下。 R3 :以可被c,〜c6烷基所取代之胺甲醯基爲宜。 R21:以-Η或與R3 —起介著一定之官能基結合，與式（ 1Α)所示基形成爲二價基亦可；爲宜、 RA :以-Η爲宜。 R4:以芳基、或5 -或6 -節環雜芳基爲宜。 R41 :以鹵素、_CN、_CF3、_〇Η、=0、_N02、胺甲醯基、 肟、-((^〜（^ 烷基）-OH、烷基）-CN 爲宜 〇 式（III )所示化合物之實施態樣如以下所示[5]。 [5]· R3 爲以- CONH2 或-C ( =0) NH- ( (^〜（^ 烷基）之式 (III )化合物、其鹽、或其藥物前體。 本發明中所包含式（ΙΠ )之具體化合物的例可爲如 以下者。 7_ {〔 1- (5 -氰基吡啶-2 -基）氮雜庚環-4-基〕胺基 } -3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-6-醯胺 其鹽、或其藥物前體。 式（IV )化合物之較佳基的形態如以下所示。 -22- 200900061 R 1 :以-Η爲宜。 R21 :以基（ID )爲宜。 RB :以·Η爲宜。 RC :以-Η爲宜。 RD:以-H 或- C(=0) C(=0) 烷基）爲宜 〇 R22 :以5-至7-節環含氮雜環烷基或C3〜C9環烷基爲宜。 RV1 :以鹵素、烷基、-0- ((^〜（：6烷基）、芳基 、5-或6-節環雜芳基爲宜。 RW1:以鹵素、-CN、-CF3、-OH、=0、-N02、胺甲醯基、 肟、（^〜（：6 烷基、- ((：!〜C6 烷基）-CN、·（（：！〜C6 烷基）-OH、-C(=0) 〇-((：!〜C6 烷基） 〜C6烷基）或- 0-((：!〜C6烷基）-CN爲宜。 X :以CH爲宜。 將式IV化合物之一態樣示如以下[6]: [6],式（IV)化合物、其鹽、或其藥物前體中、 Y 係 CH、 R 1 係-Η、 R21係可與R3 —起介由一定之官能基結合，與式（ID )所 示基形成爲二價基、 RD 係-H 或-C(=0) C (二 0) NH-CC^Ce 烷基）、且 R22係自5-至7-節環含氮雜環烷基或C3〜C9環烷基，在 此，此等可以分別被1以上相同或不同之選自RV 1所 成群之基所取代。 -23- 200900061 本發明中所含式（IV )之具體化合物可爲例贫 7p\ ° (1 ) rel- ( 2R，4R ) -4-氟-1- { 〔 （3S，4S) -4- (2-氧基-3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕吡略并〔2, 啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 -基〕羰基}吡咯啶-2 -腈、 (2 ) rel-3-〔 （ 3R,4R) -3- ( 3-胺基吡唑并〔 口比略并〔2,3-b〕啦0疋-1 ( 6H)-基）-4 -甲基峨U疋_ 3 -氧化丙腈、 (3) rel-3-〔 （ 3R,4R) -4-甲基-3- ( 3-氧基-3 化吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H ) 陡-1-基〕-3-氧化丙膳、 (4 ) rel-N- { 1 - [ (3R，4R)-l-(氰乙醯基） 哌啶-3-基〕-1,6-二氫化吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔 吡啶-3-基} -Ν’-(環丙基甲基）乙二醯胺、 (5 ) rel-6-〔 （ 3R，4R ) -3- ( 3-胺基吡唑并〔 吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 6H )-基）-4 -甲基哌啶 嗒哄-3 -腈、 (6 ) rel-N- { 1- [ ( 3 R，4 R ) -1 - ( 5 -氰化吡 )-4-甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫化吡唑并〔3,4-d〕 〔2,3-b〕吡啶-3-基} -Ν’-(環丙基甲基）乙二醯思 (7) rel-N- ( 1- { ( 3R,4R) -1-〔（氰甲基） )胺甲醯基〕-4-甲基哌啶-3-基} -1,6-二氫吡唑并 〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基）-Ν’-異丙基乙二醯思 (8 ) re：l-N· ( 1- { ( 3R，4R) -1-〔（氰甲基） ]以下所 _甲基-3-3 - b〕U比 3,4-d 〕 1 基〕- 丨，6-二氫 -基）哌 -4-甲基 2.3- b ] 3.4- d〕 -1 -基] H疋-2 -某 吡咯并 (甲基 [3,4-d 矣，及 (甲基 -24- 200900061 )胺甲醯基〕-4-甲基哌啶-3-基} -1，6-二氫吡唑并〔3,4-d 〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基）-Ν’-(環丙基甲基）乙二 醯胺 之化合物、其鹽、或藥物前體。 本發明化合物中有時因取代基之種類而會有互變異構 物或幾何異構物存在。本說明書中，本發明化合物會僅以 異構物之一形態記載，惟本發明係包含其以外之異構物， 異構物被分離者，或此等之混合物者。 又，本發明化合物中有時會有不對稱原子或軸不對稱 之情形，這時可基於此之光學異構物存在。本發明係包含 本發明化合物之光學異構物被分離者，或此等之混合物者 〇 另外，本發明亦包含本發明化合物之製藥學上可被容 許之藥物前體者。製藥學上可被容許之藥物前體係指具有 藉由加溶劑分解或在生理學上條件下，可變換爲胺基、羥 基、羧基等之基的化合物而言。可形成藥物前體之基可爲 例如 Prog. Med·，5, 2 1 5 7-2 1 6 1 ( 1 9 8 5 )或、「醫藥品之開 發」（廣川書店、1 990年）第7卷 分子設計163-198 記載之基。 又，本發明化合物之鹽係本發明化合物之製藥學上可 被容許之鹽，因取代基種類之不同而有時會形成酸加成鹽 或鹽基之鹽。具體言有鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸 、硝酸、磷酸等無機酸或、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、 丙二酸'丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、羥基 -25- 200900061 丁二酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸 醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等與有機酸之酸加成 、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲胺、乙胺、乙醇胺 鳥胺酸等有機鹼之鹽、醯基白胺酸等各種胺基 衍生物間之鹽或銨鹽等。 另外，本發明亦包含本發明化合物及其鹽 物或媒合物，及結晶多形之物質。又，本發明 以放射性或非放射性同位體標記的化合物。 (製造法） 式（I)之化合物及其鹽，可利用其基本 取代基之種類的特徵，適用各種公知之合成法 這時會因官能基之種類的不同，在原料至中間 將該官能基以適當之保護基（可容易轉化爲該 )予以取代以提高製造技術上之效果。這種保 如 P.G.M. Wuts)及 T.W. Greene 著「Greene’ Groups in Organic Synthesis (第 4 版 2006 年 之保護基等，可配合此等之反應條件適當地選 。此等方法係在導入該保護基進行反應後’視 保護基，即可得所希望之化合物。 又，式（I )之化合物的藥物前體係與上 樣，在原料至中間體之階段導入特定之基，或 (I )化合物再進行反應即可製造。反應係可 、二甲苯甲 酸、對甲苯 鹽、鈉、鉀 、賴胺酸、 酸及胺基酸 之各種水合 亦包含各種 溝造或根據 予以製造。 體之階段中 官能基之基 護基可爲例 ;Protective )」所記載 擇使用即可 其需要除去 述保護基一 使用所得式 採用一般之 -26- 200900061 酯化、醯胺化、脫水等、斯業者公知之方法即可進行。 <代號> 本說明書中以下代號係表示以下意義者。
AcOH :乙酸、 API-ES ： API-ES MS > CDI: 1，1’-羰基雙-1H-咪唑、 DCC: Ν,Ν’-二環己基碳二亞胺、 D CM :二氯甲垸、 DIPEA: N，N’-二異丙基乙胺、 DMA : Ν,Ν’-二甲基乙醯胺 DMAP : 4- ( Ν，Ν-二甲胺基）吡啶 DMF: Ν,Ν’-二甲基甲醯胺 DMI: 1,3-二甲基-2-咪唑啶酮 DMSO :二甲亞颯 DPPA :二苯基磷醯基疊氮 EDCI: 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺、 EDCI · HC1 ： 1-乙基-3- (3-二甲胺基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽、
EtOAc ：乙酸乙酯、
EtOH ：乙醇、 HC1 :鹽酸、 HCl/dioxane :氯化氫 / 二 II惡院、 HC1/ EtOH :氯化氫/乙醇、 -27- 200900061 HOBt: N_羥基苯并三唑、 IPE :二異丙醚、 KHC03 :碳酸氫鉀、 K2C03 :碳酸鉀、
LiAlH4 :氫化鋰鋁、
LiCl :氯化鋰、
MeCN :乙腈、
MeOH :甲醇、
MgS04 :硫酸鎂、 MEK :甲基乙基酮、 n-hexane ：正己院、 KOBu1 ：第三丁氧基鉀、 NH3/ MeOH :氨/甲醇溶液、 NH3 :氨、 NH4C1 :氯化銨、 Ν Μ M : N -甲基嗎福啉、 Ν Μ Ρ : 1 -甲基-2 -吡咯啶酮、 Na2C03 :碳酸鈉、
Na2S04 :硫酉変I內、
NaH :氫化鈉、
NaHC03 :碳酸氫鈉、
NaOH :氫氧化鈉、
Pd(OAc)2 :乙酸鈀、
Pd(OH)2/ C :碳載持氫氧化鈀 -28- 200900061
Pd(PPh3)4 :四（三苯膦）鈀 TBAF :氟化四丁基銨、 TEA :三乙胺、 TFA :三氟化乙酸、 TFAA :三氟化乙酸酐、 THF :四氫呋喃、 TLC :薄層層析、 brine :飽和食鹽水、 i-Pr〇H : 2-丙醇、 n-BuOH: 1-丁醇' t-BuOH :第三丁醇 Ex :實施例號碼 Pr :製造例號碼 rel :相對立體配置，表示其 syn :製造法（數字係表示 數字之實施例化合物一樣之製造 以下說明式（I )化合物之1 方法亦可參照說明中所附參考文 造方法並不限於以下所示之例。 本發明化合物可以根據其基 特徵，適用各種公知之合成法製 種類之不同，可在自原料至中間 保護官能基，或置換爲容易轉化 時可增進製造技術上之效果。這 •之對映體。 該實施例化合物係由該 製造） 表性製造方法。各製造 進行。又，本發明之製 架構或取代基之種類的 。這時，有時因官能基 之階段以適當之保護基 該官能基之基5适樣有 官能基有例如胺基、羥 -29- 200900061 基、羧基等，此等之保護基可爲例如 T.W.Greene及 P . G . Μ · W u t s 著「P r 〇 t e c t i v e G r 〇 u p s i η O r g a n i c S y n t h e s ( 第3版、1999年）」記載之保護基可配合此等之反應條 件適當地選擇使用。依此方法時可導入該保護基進行反應 後，視其需要除去保護基，或轉化爲所要之基，以得所希 望之化合物。 又，本發明之藥物前體係如上述保護基一樣，在原料 至中間體之階段導入特定基，或使用所得式（I )所示化 合物進行反應予以製造。反應係可適用一般之酯化、醯胺 化、脫水等，由斯業者適用公知之方法進行。 <第一製法> 【化1 4】
此方法係以本發明化合物（1 a )之具有羧酸之化合物 爲原料’以製式（IA )所示本發明化合物之方法。 此步驟係對式（1 a )之化合物的羧酸，使D P P A、疊 氮化鈉等疊氮化劑作用，藉由所謂Curtius轉移反應以構 築咪唑酮環之反應，在鹼存在下進行較有利。又，-RA若 不是-Η時，可視其需要對於以上述反應構築之咪唑酮環 > Ν-Η，適用一般之烷基化等，即可以衍生至_RA不是-Η 的化合物。反應係在例如對於t-Bu〇H或甲苯等反應不會 -30- 200900061 影響之溶劑存在下進行。做爲鹼通常可使用ΤE A、吡啶等 ，於室溫下，室溫至加熱下’或加熱回流下進行。 <第二製法> 【化1 5】
此製法係對具有式（2a)脫離基的化合物’使其與式 (2b )之胺反應，以製造式（IB )之本發明化合物者。在 此，脫離基可爲氯、溴等鹵素、甲磺醯氧、乙磺醯氧、苯 磺醯氧、對硝基苯磺醯氧、三氟化甲磺醯氧等。 此步驟係以胺（2 b )取代式（2 a )之化合物的脫離基 之反應，可在常壓或加壓下，溶劑不存在下或在適當之溶 劑中進行。 具體言，溶劑可爲例如甲苯、二甲苯等芳香族烴類； 丙酮、MEK等酮類；乙醚、THF、二噁烷、二乙氧基乙烷 等醚類；MeOH、EtOH、i-PrOH 與 n-BuOH 等醇類；DCM 、1，2 -二氯乙院、氯仿、四氯化碳等鹵素化烴類；M e C N ;D M F、D ΜI、N Μ P或D M S O等非質子性極性溶劑；水； 或此等之混合溶劑。較佳係在鹼之存在下進行此反應，鹼 之具體例可爲K2C03或Na2C03等碳酸鹼；NaHC03或 KHC03等碳酸氫驗；甲醇鈉、乙醇納、K〇But等醇鹽； -31 -
200900061 TEA、三丁基胺、DIPEA等三級胺；重氮二環〔 〕十一 · 7 -烯、吡啶、二甲基吡啶等有機鹼等，惟亦 過量之化合物（2b )予以進行。反應溫度係視原料化 之種類、反應條件等而所不同，通常可在室溫至溶劑 流溫度的程度進行。通常在NaH及Na2C〇3等鹼存在 在對D M F、D Μ A等反應爲惰性的有機溶劑中，自室 加熱下進行。又’式（2b)之胺亦可做爲其鹽供予反 又，加熱下亦可照射微波。又，可在碳酸铯等鹼 下’使用2-(二第三丁膦基）聯苯等之磷試 Pd(OAc)2等鉋觸媒之偶合反應進行。 又’ Μ不是Η時’亦可以脫保護式（IB)化合 RG ’得到式（IC )之化合物。 反應可以採用本說明書之製造例或實施例記載之 ’或依據此等之方法，式（2a)之化合物可依公知之 ’斯業者自明之方法，或本說明書之製造例或實施例 之方法’或依據其方法即可製造。 <第三製法> 【化1 6】 LVX[fN’ R〇'NH2 02N"^Y^r3 _ /N、 取代 r22 R21 步gg 3-1 (3a) 此製法係對式（3 a )之硝基吡啶化合物，使式（ 之胺予以作用’自取代2位所衍生之式（3 c )之胺基 -32- 5.4.0 可用 合物 之回 下， 溫至 應。 存在 藥與 物之 方法 方法 記載 3b ) 硝基 200900061 吡啶化合物，以製造式（ID )之本發明化合物者。 步驟3-1所示步驟亦可應用第二製法。又式（3b)之 胺亦可做爲其鹽供予反應。 -Μ爲-H時之步驟3-2所示步驟中係可使例如原甲酸 乙酯等原甲酸酯、在酸觸媒下作用，即可以構築咪唑環， 在使原甲酸酯作用之前，最好先使硝基還原。又，-R2爲 不是-Η時，可以採用預先將式（3 c )之化合物的胺基予 以醯基化的方法，代替原甲酸酯，使用四烷基原羧酸酯或 烷基異硫代氰酸酯的方法，使羧酸或羧酸無水物與磺酸等 強酸作用之方法。此等反應均可在對反應爲惰性之溶劑中 ’或溶劑不存在下，於室溫下，自室溫至加熱下，自加熱 至回流下進行。 <第四製法> 【化1 7】
此製法係對式（4a )之羧酸化合物，使式（4b )之肼 衍生物作用即可得。經式（4c )之醯肼，製造式（I-E ) 之本發明化合物之方法。 步驟4-1所示步驟係使式（4a)之化合物與式（4b) 化合物醯胺化予以縮合之反應。式（4a )之化合物亦可做 -33- 200900061 爲游離酸供予反應’惟亦可將其反應性衍生物使用於反應 。式（4a)之化合物的反應性衍生物可以與醯基氯、醯基 溴等醯基鹵；甲酯、乙酯、苯甲酯等一般之酯；醯基疊氮 ;HOBt、對硝基苯、N-羥基琥珀醯亞胺等活性酯；對稱 型酸無水物；烷基碳酸鹵等之鹵羧酸烷基酯、三甲基乙醯 鹵、對甲苯磺酸氯等混合酸無水物；氯化二苯基磷醯基與 NMM反應所得之磷酸系混合酸無水物等混合酸無水物； 等。 以游離酸使式（4a )之化合物反應時，或不予單離使 活性酯反應等時，最好使用 DCC、CDI、DPPA、二乙磷 醯基氰化物、EDCI . HC1等縮合劑。 雖因使用之反應性衍生物或縮合劑等之不同而異，但 反應係在鹵素化碳化氫類、芳香族碳化氫類、酯類、 EtOAc等酯類、MeCN、DMF或DMSO等對反應惰性之有 機溶劑中，冷卻下，自冷卻至室溫下，或自室溫至加熱下 進行。 又，反應時使用過量之式（4b)化合物，或在NMM 、TEA、DIPEA、N，N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、皮考 林、二甲基吡啶等鹼存在下反應，對順利地進行反應係較 有利者。啦陡還可以兼作爲溶劑使用。 步驟4-2所示步驟亦可應用第一製法中之步驟1的方 法。 <第五製法> -34- 200900061 【化1 8】
R1 二 〔式中 R”中-C ( =0 ) C ( =0 ) -R”與RD係具相同意 義〕。 步驟5中，欲對式（5a)之化合物，使式（5b )之一 級胺作用時，可以在第4級碳被取代後，繼而噚二唑環予 以開環，構築爲胺基吡唑啉酮環，即可製造爲式（I-f ) 化合物。反應條件係可用第二製法所示反應條件。有關反 應溫度則可在室溫至回流條件下進行。 <第六製法> 【化1 9】
式（I_g )之化合物可以自式（6a )化合物，與第二 製法一樣之方法製造。式（I-g )化合物中，R4爲芳基， 5-或6-節環雜芳基之化合物係可以與第二製法一樣自式（ 6a )之化合物予以製造。又，式（i-g )化合物中R4爲苯 甲基、胺甲醯基、-C(=0) - (5-或6-節環雜芳基）、-C (=0)-(5 -或6-節環含氮雜環院基）、-C(=〇)-胺甲 -35- 200900061 醯基、_c(=0) c(:=0) _(5_或6_節環含氮雜環烷基之 化合物亦可採用斯業者通常可採用之反應予以製造。 另外’式（I)所示之幾個化合物亦可自如上所製造 之本發明化合物’藉由公知之烷基化、醯基化、取代反應 、氧化、®原、水解、脫保護、鹵素化、]Vlannich反應等 斯業者通常可採用之步驟予以任意地組合即可製造。例如 自-RA爲-H之本發明化合物欲製造_Ra爲Ci〜c6烷基之本 發明化合物時可採用烷基化，可參照「實驗化學講座（第 5版、2003年」記載之方法。又’此等斯業者通常可採用 之步驟係不限定於可應用於本發明化合物，對中間體之製 造亦可適用，還可以進行其後之步驟。 本發明化合物可以做爲游離化合物、其鹽、水合物、 媒合物、或結晶多形之物質被單離，予以精製。本發明化 合物之鹽可以進行常法之造鹽反應予以製造。 單離、精製可以適用萃取、分離結晶化，各種差示層 析等一般之化學上操作進行。 各種異構物可以藉由選擇適當之原料化合物予以製造 ，或利用異構物間之物理化學上性質之差異予以分離。例 如光學異構物可用消旋體之一般光學分割法（例如導入光 學活性之鹽基或酸之引導爲非對映異構物鹽之分離結晶化 ，或使用對掌形管柱等層析等）所得，又，可自適當之光 學活性之原料化合物製造。 本發明化合物之藥理活性可藉由下述試驗確定之。 -36- 200900061 試驗例1 : JAK3阻礙試驗 (1 )人類JAK3之調製 由卡爾那生物科技公司（神戶）購得精製之人類 JAK3激酶結構域。此乃將人類JAK3蛋白（登記號碼 #NM —0002 1 5 )之796〜1124(C末端）之片段之N末端 結合以His標籤（41 kDa)者’使用桿狀病毒之表達系表 连’再使用N i - N T A親和管柱層析法而精製之。 (2 ) JAK3活性之測定 使用生物素-Lyn-基質-2 ( Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE，Χ= ε -AcP (肽硏究所，大阪）及ATP做爲 基質。並使用含有0.01% Tween 20及2mM DTT之15mM Tris-HClpH7.5做爲分析緩衝液。就標準方法而言，將含 有20μ1之基質溶液（含有627nM之生物素- Lyn -基質-2， 20μΜ之ATP及25mM之二氯化鎂之分析緩衝液）及10μΐ 之被檢驗化合物之分析緩衝液及20μ1之酵素溶液添加在 微板中，並充分攪拌之。 在室溫下培養1小時之後，使用洗淨用緩衝液（含有 50mM 之 丁1^3-11(^1卩11 = 7.5，15〇1111^之氯化鈉，〇.〇2%之 Tween 20 )洗淨微板，再添加封阻緩衝液（含有0.1%之 牛血清白蛋白之洗淨用緩衝液）於微板中。在室溫下培養 30分鐘之後，除去封阻緩衝液，然後添加HRP_PY-20溶 液（使用封阻緩衝液稀釋HRP-PY-20溶液成爲500倍者 )。在室溫下培養3 0分鐘後，洗淨微板4次，再添加 TMB基質溶液（Sigma公司製品）於微板中。在室溫下培 -37- 200900061 養4分鐘之後，添加1 Μ之硫酸而終止反應。測定45 Onm 之吸光度而得酵素活性値。被檢驗化合物之JAK3阻礙活 性乃將抑制JAK3活性50%時之被檢驗化合物之濃度做爲 IC5Q値而計算得。 其結果’表1中所示本發明之實施例化合物顯示下列 IC50 値。 〔表1〕 實施例號碼 IC50 値（nM) [實施例號碼 IC50 値（nM) 2 0.86 66 1.0 6 0.76 72 1.6 12 10 77 4.8 21 0.52 82 2.7 22 1_7 91 3.2 41 1.1 94 0.30 49 2.2 110 10 58 3.4 129 3.8 65 0.78 本發明化合物又跟表2中所示對照化合物進行比較。 該對照化合物分別依照其公開方法製造而得。 -38- 200900061 〔表2〕
又，例如實施例41之化合物，其hERG阻礙活性在 IC5Q値100 μΜ以上，確知其不顯示其副作用。 由上述JAK3阻礙試驗結果，確定本發明化合物具有 J A Κ 3阻礙作用。因此，由不良細胞因子信號傳遞所引起 之疾病，例如生體移植時之拒絕、自身免疫疾病、氣喘、 特異反應性皮膚炎、動脈粥瘤性動脈硬化症、乾癖、風濕 症’或細胞因子信號傳遞異常所引起之疾病，例如癌症、 白血病等之治療等方面可供利用。 換言之，本發明化合物由於對於JAK3具有阻礙活性 ，因此確定對不良細胞因子信號傳遞所引起之疾病，例如 生體移植時之拒絕、自身免疫疾病、氣喘、特異反應性皮 膚炎、動脈粥瘤性動脈硬化症、乾癬、風濕症，或細胞因 子信號傳遞異常所引起之疾病，例如癌症、白血病等之治 療劑或預防劑可提供其有效成份之有益用途。 又，本發明化合物基於其JAK3阻礙作用，對於下列 -39- 200900061 疾病之治療及/或預防有用。 自身免疫疾病、氣喘、特異反應性皮膚炎、動脈粥瘤 性動脈硬化症、癌症、白血病或下列例示之起因於不良細 胞因子信號傳遞之疾病或症狀： 例如對於移植心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角質 、肺臟、胰臟、胰島、小島、小腸、手腳、肌肉、神經、 脊椎盤、氣管、肌胚細胞、軟骨等之器官或組織時之拒絕 反應；骨髓移植後對宿主性移植片反應；風濕症、全身性 紅斑症、橋本氏病、多發性硬化症、重症肌無力症、I型 糖尿病及糖尿病倂發症等自身免疫疾病。 加之，據於JAK3阻礙作用，本發明化合物對於下列 疾病之治療及/或預防亦有用途。 乾癖、特異反應性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹狀皮 膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癣、天疱瘡、類天疱瘡、表 皮水泡症、_麻疹、血管性水腫、紅斑、皮膚之嗜曙紅細 胞增多症、紅斑性狼瘡、青春痘、圓形脫毛等之炎症性或 高增殖性皮膚病’或介免疫系發病之皮膚病；角結膜炎、 春季結合膜炎、具希德氏病相關葡萄膜炎、角膜炎、疱疹 性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮性營養障礙、角膜白 斑症、眼性天疱瘡、麾連潰瘍症、鞏膜炎、格拉夫氏眼障 礙、福克特-小柳-原田氏症候群、乾性角結膜炎（乾性眼 )、小水苟、虹彩毛狀體炎、類肉腫症、內分泌腺之眼障 礙等眼睛之自身免疫疾病；可逆閉塞性氣管病（氣喘（例 如支氣管氣喘、過敏性氣喘、固有氣喘、外部氣喘、飛塵 -40- 200900061 氣喘等），特別是慢性或難治性氣喘（例如遲發性氣喘、 氣管過敏症等），支氣管炎等）；黏膜或脈管炎症（例如 胃潰瘍、虛血性或血栓症之脈管受損、虛血性腸炎、腸炎 、壞死性全腸炎、伴有熱傷之腸管障礙、白三烯素B 4爲 傳遞物質之疾病等）；例如直腸炎、嗜曙紅細胞性胃潰瘍 、肥滿細胞症、庫倫病、潰瘍性大腸炎等之腸之炎症/過 敏性疾病； 例如偏頭痛、鼻炎、濕疹等遠離腸胃管部位發生症狀 之食物相關性之過敏性疾病；例如原發性黏膜性浮腫、自 身免疫性萎縮性胃炎、早發性更年期、幼年型糖尿病、尋 常天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶體原性葡萄膜炎 、突發性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突發性肝硬變 、圓盤狀紅斑性狼瘡、自身免疫性睪九炎、關節炎（例如 變性關節炎等）’多發性軟骨炎等之自身免疫疾病及炎症 性疾病；過敏性結膜炎。 又’本發明化合物亦有用於肝疾病（例如免疫原性病 (例如自身免疫性肝病、原發性膽汁性肝硬變、硬化性膽 管炎、其他如慢性自身免疫性肝病）、肝臟部分切除、急 性肝壞死（例如起因於病毒、病毒性肝炎、休克、缺氧症 、其他原因之壞死）、B型肝炎、非A、非B型肝炎、肝 硬變、肝不全（例如暴發性肝炎、遲發性肝炎、肝不全（ 急性肝不全或慢性肝病）等疾病之治療及/或預防之用途 含有式（Ϊ)之化合物或其鹽之〗種或2種以上爲有 200900061 效成份之醫藥組成物，可藉使用本領域中通常使用之賦形 劑，即藥劑用賦形劑或藥劑載劑等’按照一般使用方法調 製之。 本藥劑之投予可藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑、液劑等之經口投予，或藉由關節內、靜脈內、肌肉 內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、 軟膏劑、經皮用黏貼劑、經黏膜用液劑、經黏膜用黏貼劑 、吸入劑等非經口投予之任意方式進行。 經口投予用之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒 劑等。該固體組成物中，將1種或2種以上之有效成份， 至少使用1種之不活性之賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、 葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶狀纖維素、澱粉、聚乙烯吡 咯烷酮、及/或矽酸鋁酸鎂等與之混合。該組成物按照一 般方法含有不活性之添加劑，該添加劑之例如硬脂酸鎂之 潤滑劑或羧甲基澱粉鈉等之崩解劑、安定化劑、溶解輔助 劑等。必要時，錠劑或九劑可使用糖衣或胃溶性或腸溶性 物質之薄膜加以覆膜。 經口投予用之液體組成物可含有藥劑上容許之乳濁劑 、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑，包括例如精製水或乙 醇等一般使用之不活性之稀釋劑。該液體組成物除去不活 性之稀釋劑以外’尙可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑等 之輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑等。 非經口投予用之注射劑含有無菌之水性或非水性溶液 劑、懸濁劑或乳濁劑。該水性溶劑包含例如注射用蒸餾水 -42- 200900061 或生理食鹽溶液。該非水性溶劑包含例如丙二醇、聚乙二 醇或橄欖油等植物性油，乙醇等醇類、或聚山梨酸酯80 (藥方名稱）等。該組成物尙可含有等滲劑、防腐劑、濕 潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑等。該組 成物可藉經過細菌過濾用濾器，調配以殺菌劑或經放射線 照射處理施予無菌化處理。另外’也可預製上述無菌之固 體組成物，使用之前溶解或懸濁於無菌水或無菌注射用溶 劑中而後使用。 外用劑包括軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、撲粉 劑、噴霧劑、洗淨劑、點眼劑、眼軟膏等。可含有一般使 用之軟膏基劑、洗淨劑基劑、水性或非水性液劑、懸濁劑 、乳劑等。軟膏或洗淨劑基劑之例如聚乙二醇、丙二醇、 白色凡士林、白蜜蠟、聚氧化乙烯硬化蓖麻籽油、單硬脂 酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、月桂聚乙二醇、倍半油酸山 梨聚糖等。 吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑可使用固體、液體或半 固體狀者，可按照已往周知方法製造之。例如使用周知之 賦形劑，再適度添加以pH調整劑、防腐劑、界面活化劑 、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投予時可使用適當之吸入 器或吹送用裝置。例如可使用計量投予吸入器等周知之裝 置或噴霧器，將化合物單獨或以經配方之混合物粉末，或 調配以醫藥上容許之載劑以溶液或懸濁液而投予之。乾燥 粉末吸入器等可採用單次或多次投予用者，可使用含有乾 燥粉末或粉末膠囊。或利用氯氟烷類、氫氟烷類或二氧化 -43- 200900061 碳等適當之驅出劑氣體，以加壓氣溶噴霧等之形態而利用 0 一般經口投予時，1日投予量以體重計，約0.001〜 100 mg/kg’其中，以0.1〜30 mg/kg爲較佳，以0.1〜 10 mg/kg爲更佳，可投予一次或分成2〜4次投予。投 予靜脈內時，每日投予量係以每單位體重爲約每公斤 0.000 1〜10 mg、1日1次〜複數次分開投予。又，經由黏 膜用劑則以每單位體重約〇 · 〇 〇 1〜1 〇 0 m g / k g，每日1次 〜複數次分開投予。投予量係考慮症狀年齡、性別等對應 各種場合適當地決定。 本發明化合物可以與可能對上述本發明化合物具有效 性之疾病的各種治療劑或預防劑倂用。可以組合使用之藥 劑雖不限於以下所述，但可爲環胞菌素 A、藤霉素、 Sirolimus、everolimus、霉酣酸莫非替克、硫哩嘿哈、 Brekuiner、Leflunomide Fingolimod 抗 IL-2 受體-抗體（ 例如dacilizumab —種抗IL-2受體的單克隆抗體等）、抗 CD3抗體（例如OKT3等、抗T細胞免疫球蛋白（例如 AtGam等）、阿斯匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、 Piroxcam、及抗發炎症性類固醇（例如潑尼龍或氟美松） 等。倂用該等時可以同時服用、或分別連續、或隔開所指 定之時間投予。同時投予之製劑可爲配合劑亦可爲各別製 劑者。 〔實施例〕 -44 - 200900061 以下依據實施例更詳細說明本發明化合物之製造法。 又’本發明並不被限定於以下實施例中所記載之化合物者 。又’原料化合物之製法則分別以製造公知化合物之參考 例示於製造例。又，式（I )化合物之製造法並非僅限定 於以下所示具體實施例之製造方法，組合此等製法，或依 斯業者自明之方法亦可製造本發明化合物。 製造例1 以下表3所示製造例1 · 1至1 _ 1 4之化合物可以使用 與實施例6 —樣對應之原料製造。 製造例2 以下表3所不製造例2-1至2-9之化合物可以使用與 實施例7 —樣對應的原料予以製造。 製造例3 在350mg 4,5 -一氫-1H-吡唑及11〇g甲酸4_硝基苯氯 之3ml 一 B惡院混合液中，於室溫加入3.7inl 4M NaHC03 水溶液，攬拌1小時。以氯仿稀釋反應後，分離有機層， 以無水MgSCU乾燥。過濾除去白色固體後，減壓濃縮， 做爲白色固體得^^呂必纟-二氫-丨只-吡唑^羧酸心硝苯酯 〇 使用與製造例3對應相同之原料製造以下表3所示製 造例3 -1至3 - 7的化合物。 -45- 200900061 製造例4 以下表3所示製造例4-1至4-3之化合物係使用與實 施例1 2 —樣之相對應原料予以製造。 製造例4-4 於室溫下，在24〇!^5-(2-氧代吡咯啶-1-基）噻吩-2-羧酸甲酯之2ml MeOH溶液中，滴下2ml 1M NaOH水 溶液。回流3小時該混合物，放冷後，減壓濃縮至溶劑成 爲一半左右爲止。以1M HC1使之成弱酸性，過濾其沈澱 物後以水洗淨，減壓下乾燥，得190mg褐色粉末之5-( 2-氧代吡咯啶-1-基）噻吩-2-羧酸。 以下表3中所示製造例4-5至4-11之化合物係使用 與製造例4-4 一樣之相對應原料予以製造。 製造例4-12 將3 04mg 4- { 〔 1- ( 5-氰基吡啶-2-基）哌啶-4-基〕 胺基} -1H-卩比略并〔2,3-b〕卩比陡_5_竣酸乙醋添加予3.0ml MeOH，力□入〇.78ml 1M NaOH水溶液，於室溫攪拌12小 時。以1 Μ H C1使反應液爲約p Η 7，以氯仿萃取3次。與 有機層合倂’以無水MgS04乾燥後，減壓濃縮，得 245mg 4- {〔卜（5-氰基吡啶-2-基）哌啶-4-基〕胺基}-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-羧酸。 -46- 200900061 製造例5 以下表3所示製造例5-1至5-14之化合物可與實施 例1 4 一樣’使用相對應之原料予以製造。 製造例6 在150mg N-{1-〔3R，4R) 卜苯甲基-4-甲基哌啶- 3- 基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基 }4’-甲基乙烷二醯胺及『{1-〔（33,43-1-苯甲基-4-甲 基哌啶-3 -基〕-1 ,6 -二氫吡唑并〔3,4 - d〕吡咯并〔2，3 -b〕 吡啶-3-基} -Ν’-甲基乙烷二醯胺之混合物的3ml EtOH溶 液中，加入 71mg 20% Pd(0H)2/C粉末’氫氣氛下，於 5 0 Ό攪拌5小時。冷卻至室溫後，以矽藻土過濾’減壓濃 縮濾液，得126mg白色固體之N-甲基-Ν’- { 1-〔 （ 3R，4R )-4-甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔 2,3-b〕吡啶-3-基}乙烷二醯胺及N -甲基-Ν’- { 1-〔（ 3S,4S ) -4 -甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕耻 略并〔2,3-b〕吡啶_3_基}乙烷二醯胺混合物。 以下表3所示製造例6-1至6-19之化合物可與製造 例6 —樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例7 將45mg 8-〔 （3R，4R) -1-苯甲基-4-甲基峨Π疋-3、基 〕_3-(3,4 -二甲氧基苯甲基）甲基-6,8_二氫二咪0坐弁 〔4,5-b: 4’，5’-d〕啦 D定- 7(3H)-酮與 8-〔 （3S，4S) -47- 200900061 苯甲基-4 -甲基哌啶-3-基〕-3-( 3，4 -二甲氧基苯甲基）-6-甲基-6,8-二氫二咪唑并〔4,5-匕：4’，5’-4〕吡卩定-7(311)-酮之混合物溶解於〇.5ml TFA。於室溫下攪拌48小時反 應液。減壓下濃縮反應液’做爲褐色固體得4 1 mg 8 _〔 (311，41〇_1-苯甲基_4-甲基哌啶-3-基〕-6-甲基-6,8-二氫 二咪哩并〔4,5-b: 4，，5，-d〕卩比B定- 7(3H)-酮三氟化乙酸 鹽與8-〔 （3S，4S) -1-苯甲基甲基脈11 定基〕甲基_ 6,8-二氫二咪唑并〔4,5-1):4，，5’-(1〕吡啶-7(31〇-酮三 氟化乙酸鹽之混合物。 以下表3所示製造例7-1至7-2之化合物可與製造例 7 —樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例8 將150mg4-〔3-{〔（甲胺基）（氧基）乙醯基〕胺 基}吡哩并〔3，4 - d〕吡略并〔2，3 - b〕吡陡-1 ( 6 Η )-基〕 哌啶-1 _羧酸第三丁酯之1 _ 5 m 1二噁烷溶液中加入3 m 1 4 Μ 之H C1 /二噁烷溶液。於室溫下攪拌反應液2小時。減壓 濃縮反應液，以IP E洗淨殘瘡’得白色固體之1 2 9 m g N _ 甲基-N，- ( 1-哌啶-4-基-1，6 -二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并 〔2,3-b〕吡啶-3-基）乙烷二醯胺鹽酸鹽。 以下表3所示製造例8-1至8-11之化合物可與製造 例8 —樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例9 -48- 200900061 以下表3所示製造例9-1至9-9之化合物可與實施例 4 一樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例1 〇 在500mg 5-氯化吡哄-2-羧酸甲酯之5 ml MeOH溶液 中，加入5 m 1 2 8 % N Η 3水，於室溫攪拌。濾取析出之固體 後，以IΡ Ε洗淨，得3 0 3 m g固體之5 -氯化吡畊-2 -醯胺。 以下表3所示製造例10-1至1〇-3之化合物可與製造 例1 〇 —樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例1 1 以下表3所示製造例1 1 -1之化合物可與實施例2 — 樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例1 2 將2.4g4-{ 〔 （3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基 〕胺基} -1 Η -吡咯并〔2,3 - b〕吡啶-5 -腈與4 - { 〔 （ 3 S，4 S )-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b 〕吡啶-5-腈之混合物與50%羥基胺水溶液溶解於EtOH， 加熱回流6小時。冷卻爲室溫後’減壓濃縮EtOH予以除 去，以矽膠管柱層析（氯仿：MeOH=自100 : 0至88 : 12 )精製，得2.26g白色固體之4-{ 〔 （3R，4R) -1-苯甲 基-4-甲基哌啶-3-基〕胺基} -Ν’-羥基-1H-吡略并〔2,3-b 〕吡啶-5-羧基羧亞胺醯胺與4- { 〔 （ 3S，4S )-卜苯甲基- -49- 200900061 4-甲基哌啶-3-基〕胺基} -Ν’-羥基-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡 啶-5-羧基羧亞胺醯胺之混合物。 以下表3所示製造例12-1之化合物可與製造例12 — 樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例13 於0°C在272mgl-環己基-6-{ 〔2-(三甲基矽烷基） 乙氧基〕甲基} -1,6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b 〕吡啶-3(2H)-酮之3ml DMF溶液中，加入34mg 60% 油性之NaH。於室溫攪拌30分鐘後，加入88μ1碘化甲烷 。於室溫攪拌1 5分鐘後，加入l〇ml飽和NaHC03水溶液 。以EtOAc萃取後，以brine洗淨，以Na2S〇4乾燥，減 壓下餾去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析（EtOAc :己烷）精 製，得70.7mg 1-環己基-2-甲基-6- { 〔2-(三甲矽烷基） 乙氧基〕甲基} -1,6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b 〕吡啶-3(2H)-酮及201mg 1-環己基-3-甲氧基- 6-{ 〔2- (三甲矽烷基）乙氧基〕甲基} -1,6 -二氫吡唑并〔3,4-d 〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶。 以下表3所示製造例13-1至13-3之化合物可與製造 例1 3 —樣’使用相對應之原料予以製造。 製造例14 於5°C在2g 4-氯-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-羧酸乙 酯之20ml DMF溶液中加入427nig 60%油性之NaH。於室 -50- 200900061 溫攪拌1小時後加入1 .72ml〔2-(氯化甲氧基）乙基〕（ 三甲基）矽烷，於室溫再攪拌2小時。以50ml EtOAc稀 釋反應液後，依序以50ml飽和NaHC03水溶液，50ml brine洗淨。以無水MgS04乾燥有機溶劑後，減壓濃縮溶 劑予以餾去。以矽膠管柱層析精製（正己烷），得2.91 g 無色黏性液體之4 -氯-1 - {〔 2 -(三甲矽烷基）乙氧基〕 甲基} -1 H-吡咯并〔2,3 -b〕吡啶· 5 -羧酸乙酯。 製造例1 5 於 4°C，在 3.7g(3R,4S) -1-苯甲基-N-(2,4-二甲氧 基苯甲基）-3-甲基哌啶-4-胺與（3S，4R) -1-苯甲基-N-( 2,4-二甲氧基苯甲基）-3-甲基哌啶-4-胺之混合物的74ml 二氯乙烷溶液中，加入5.8ml TEA與2.2ml TFAA。於同 溫度下攪拌反應液2小時。以氯仿萃取反應液’以水洗淨 。有機層以無水Mg S04乾燥後過濾，減壓濃縮濾液’殘 渣以矽膠管柱層析（EtO Ac :正己烷=1: 4)精製’得 4.1g白色無定形之N-〔 （ 3R,4S ) -1-苯甲基-3-甲基哌啶- 4-基〕-N- ( 2,4-二甲氧基苯甲基-2,2,2-三氟化乙醯胺與 N-〔 （3S，4R) -1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-基〕-N-(2,4-二 甲氧基苯甲基-2,2,2-三氟化乙醯胺之混合物。 製造例16與16-1 將 500mg 4 - { 〔 （3R，4R) -1-苯甲基-4-甲基峨症- 3- 基〕胺基丨-Ν’-羥基-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-羧亞胺 -51 - 200900061 醯胺與4-{ 〔 （3S，4S) ·1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕肢 基} -Ν’-羥基-1Η-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-羧亞胺醯胺之 混合物溶解於 5ml DMF，冰冷下加入 0.32ml吡啶與 0.77ml 2-乙基己基氯化碳酸酯，攪拌1小時。加入純水’ 使反應停止，以氯仿萃取，有機層以無水MgS04乾燥、 過濾白色固體，減壓濃縮氯仿予以除去。將殘瘡溶解於 5ml DMF，加入20mg 1，4 -重氮二環〔2,2,2〕辛烷，於氮 氣氛下’ 1 5 0 °C攪拌1小時。冷卻至室溫後，以矽膠管柱 層析（氯仿：MeOH )精製，得到23 0mg 1-〔 （ 3S，4R )- 1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕-1，6 -二氫吡唑并〔3，4-d〕吡 咯并〔2,3-b〕D比啶-3-胺及i-〔 （3R，4S) ·1-苯甲基-4-甲 基哌啶-3 -基〕-1,6 -二氫吡唑并〔3，4-d〕吡咯并〔2,3-b〕 D比D疋-3-自女之混合物，及5〇mg (23)-2-乙基己基{1-〔 (3S，4R) -1-苯甲基-4-甲基哌啶_3·基〕_丨，6_二氫吡唑并 〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基}胺基甲酸酯、（2R )-2-乙基己基{ 1-(3S，4R) _i-苯甲基_4_甲基哌啶_3·基 〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3_b〕吡啶_3_基} 胺基甲酸酯、（2S) -2 -乙基己基{丨_〔311，43)-卜苯甲 基-4-甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4_d〕吡咯并〔 2,3-b〕吡啶-3-基}胺基甲酸酯、（2R) ·2_乙基己基丨^ 〔（3R，4S) -1-苯甲基-4-甲基哌啶_3_基〕-丨，6-二氫吡唑 并〔3,4-d〕耻咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基}胺基甲酸酯之混 合物。 -52- 200900061 製造例1 7 在室溫下，於5g 5_溴-2-噻吩羧酸與l〇.2g碳酸鉋之 5 0ml DMF溶液中滴下5. l4g碘甲烷。於室溫攪拌混合物 1 2小時後加入水。以氯仿萃取混合物’以水與brine洗淨 有機層，以無水M g S Ο 4乾燥後過濾’減壓濃縮濾液。殘 渣以矽膠管柱層析（正己烷：EtOAc=100: 0至80: 20) 精製，得5.42g白色粉末之5 -溴-2-噻吩羧酸甲酯。 製造例1 8 將 3.0g 4-氯-Ν’-羥基-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-羧 亞胺醯胺懸濁於60ml THF，冰冷下’加入3.5ml吡啶及 2.1ml氯化乙醛酸乙酯後，於室溫下攪拌1小時反應液。 反應液中加入EtOAc與水，以THF與EtOAc混合溶劑萃 取，以brine洗淨有機層。以無水MgS04乾燥有機層後過 濾，減壓濃縮濾液。殘渣溶解於30ml DMA，於14 0 °C攪 拌1小時。冷卻爲室溫後加入200ml水，於室溫攪拌20 分鐘。濾取析出之固體後減壓下乾燥，得淺褐色固體之 2.7 g 5 -羧酸3 - ( 4 -氯-1 Η -吡咯并〔2,3 - b〕吡啶-5 -基）-^2,4-卩萼二唑乙酯。 製造例1 9 在封管中，於氮氣氛下，對於l.OOg 5-溴化噻吩-2-羧 酸甲酯、462mg吡咯啶-2-酮、40mg N，N’-二甲基乙烷_ 1,2-二胺、43mg 碘化銅（I) 、1.38g K2C03 之 5ml 二噁烷 -53- 200900061 溶液照射微波，於15 0 °c攪拌1小時。於室溫以 釋反應混合物，經過濾，以水與brine洗淨濾密 以無水M g S 0 4乾燥後過濾’減壓濃縮濾液。殘 管柱層析（正己烷·· EtOAc = 9〇 · 1 0至60 : 40 ) 243mg淺渴色粉末之5-(2-氧化卩比略陡-1-基） 酸甲酯。 製造例20 以下表3所示製造例2 0之化合物可與實施 ，使用相對應之原料予以製造。 製造例2 1 在 635mg 4- { 〔 （ 3R，4R) -1-本甲基-4 -甲 基〕胺基} -6-〔（ 3,4-二甲氧苯甲基）胺基〕 鹼與4-{ 〔 （3S，4S)-1-苯基-4-甲基哌啶-3-基 6-〔 （3,4-二甲氧苯甲基）胺基〕-5-硝基菸鹼| 與 0.496ml TEA之 6.3 5 ml二噁烷溶液中力口； DPPA，於120°C攪拌反應液1 _5小時。以氯仿考 ，以飽和NaHC03水溶液與brine洗淨。有機 MgS04乾燥過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠， 氯仿：MeOH=100: 0 至 90: 10)精製，得 510 定形之1-〔 （ 3R，4R) -1-苯甲基-4-甲基哌啶-3- (3,4-二甲氧基苯甲基）胺基〕-7-硝基-1，3-二| 并〔4,5-c〕吡啶-2-酮與 1-{ (3S，4S) -1-苯甲 E10 A c 稀 。有機層 渣以矽膠 精製，得 噻吩-2-羧 例1 1 一樣 基哌啶-3 --5-硝基菸 〕胺基}-丨之混合物 、0.5 1 1 m 1 :取反應液 層以無水 ;柱層析（ mg褐色無 基〕-6-〔 L - 2 Η -咪唑 基-4-甲基 -54- 200900061 哌啶-3 -基〕-6-〔3,4 -二甲氧基苯甲基）胺基〕-7 -硝基_ 1,3 -二氫-2H -咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-酮之混合物。 以下表3所示製造例21-1至21-2之化合物可與製造 例2 1 —樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例22 冰冷下，在455mg 5-(羥甲基）噻吩_2 -羧酸甲酯與 4l8mg吡啶之5ml DMF溶液中，加入764mg三異丙基矽 院基氯’於5 0 C攪拌一夜混合液。冷卻至室溫後，加入 水，以EtOAc萃取。以水與brine洗淨有機層，以無水 MgS〇4乾燥後過濾。減壓濃縮濾液，將殘渣溶解於20ml MeOH。於室溫在此溶液中力□入i〇ml 1M NaOH水溶液， 於6〇°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，以1M HC1中和。以 Et〇Ac萃取，以水與brine洗淨有機層。以無水MgS04乾 燥有機層後過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析（ 己烷：EtOAc = 90: 10至50: 50)精製，得625mg白色固 體之5- {〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}噻吩-2-羧 酸。 製造例23 冰冷下，在l〇〇mg 7·胺基- l-〔 （3R，4R)-卜苯甲基-4 -甲基哌啶-3-基〕-6-〔 （3,4 -二甲氧苯甲基）胺基〕- 1,3-二氫-2H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-酮與7-胺基-1-〔（ 3S,4S) ·1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕-6-〔 （3,4-二甲氧 -55- 200900061 苯甲基）胺基〕-1，3-二氫-2H-咪嗖并〔4,5_c〕卩比陡_2_嗣 之混合物之1 ·9 8 m 1原甲酸乙酯溶液中加入5 0 ^1濃鹽酸後 ，於室溫攪拌反應液1 6小時。反應液中加入EtOAc ’過 濾沈澱物，得l〇〇mg白色固體之8-〔 （ 3R，4R) -1-苯甲 基-4-甲基哌啶-3-基〕-3-(3，4-二甲氧苯甲基）-6,8-二氫 二咪唑并〔4,5-b: 4’，5’-d〕吡啶- 7(3H)-酮鹽酸鹽，與 8-〔（33,43)-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕-3-(3,4-二甲 氧苯甲基）·6,8-二氫二咪唑并〔4,5-b : 4’，5’-d〕吡啶-7 (3H)-酮鹽酸鹽之混合物。 製造例24 將486mg 5 -甲醯基噻吩-2-碳酸甲酯之20ml MeOH溶 液冷卻爲〇°C ’慢慢加入108mg氫化硼鈉。於〇t：攪拌反 應混合物3 0分鐘後，加入2 0 m 1飽和n H 4 C1水溶液，予 以攪泮。減壓濃縮混合物使其成爲約25m卜以EtOAc萃 取。以水與brine洗淨有機層。以無水MgS04乾燥有機層 後過濾’減壓濃縮濾液，得到做爲無色油份之4 7 2 m g 5 -(羥甲基）噻吩-2 -羧酸甲酯。 製造例25 在120mg 1-〔 （3R，4R) _ι_苯甲基_4_甲基哌啶_3_基 〕-6-〔 （3,4 -二甲氧基苯甲基）胺基〕-7·硝基-丨，3_二氫_ 2H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2 -酮與卜〔（3S,4S)-1-苯甲 基-4-甲基哌啶-3-基〕-6-〔3，4 -二甲氧基苯甲基）胺基〕_ -56 - 200900061 7 -硝基-1,3 -二氫-2H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-酮之混合物 的4ml乙醇與lml水之溶液中加入38mg與6mg NH4C1° 於1 2 0 °C攪拌2小時反應液。冷卻反應液至室溫後，以砂 藻土濾別沈澱物。減壓濃縮濾液’以氯仿與Me0H之4 : 1混合溶液萃取殘渣，以水洗淨。有機層以無水M g s 0 4乾 燥後過濾，減壓濃縮濾液，得褐色無定形之胺 基- l-〔 （3R，4R)-1-苯甲基-4 -甲基哌啶-3-基〕-6-〔（ 3,4-二甲氧基苯甲基）胺基〕-1，3-二氫- 2H-咪唑并〔4,5-c 〕吡啶-2-酮與7-胺基-l-〔 （3S,4S) -1-苯甲基-4-甲基峨 啶-3-基〕-6-〔 （3,4-二甲氧基苯甲基）胺基〕-1,3-二氫_ 2H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-酮之混合物。 製造例26 於60°C攪拌2小時700μ1無水乙酸、2672μ1甲酸之 混合液。冷卻爲室溫後，滴下200mg消旋體之4-{ 〔2- 胺基-5 -(乙氧羰基）-3 ·硝基吡啶-4 -基〕胺基}吖庚環-1 _ 碳酸第三丁酯與1 m 1 D C Μ之混合液。於5 0。(：攪拌2小時 所生成之溶液。冷卻後，減壓餾去溶劑。殘渣中加入2 m 1 EtOH、1 ml THF、lml 水後，加入 1 3 1 m g 鐵粉、1 2 · 6 m g N H4 C1。於1 2 0 °C攪拌2小時混合液。冷卻後，加入1 〇 m 1 1Μ鹽酸’於室溫攪拌10分鐘。反應液中加入飽和 NaHC03水溶液予以中和後，以EtO Ac萃取。有機層以無 水MgS〇4乾燥後，減壓濃縮溶劑予以餾去。殘渣以矽膠 管柱層析（氯仿：MeOH )精製，得65mg白色固體之消 -57- 200900061 旋體之7-{ 〔1-(第三丁氧羰基）吖庚環-4-基〕胺基}- 3 Η -咪唑并〔4,5 - b〕吡啶-6 -羧酸乙酯。 以下表3所示製造例26-1之化合物可與製造例26 — 樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例27 在150mg 4-{ 〔 （1S,2R) -2-甲基環己基〕胺基}- 1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺之1.5ml t-Bu〇H溶液中 加入5 28mg過溴化吡錠。反應液於40°C下攪拌3小時。 減壓濃縮反應液後，以EtOAc萃取殘渣’以水洗淨。有 機層以無水M g S Ο 4乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得黃 色不定形殘渣並不精製，供予其次之反應° 製造例2 8 在冰冷下，於500mg順式-1 -(二苯甲基）吡咯啶-2,5-二腈、60711^三乙基矽烷與56411^苯甲醚中加入51111 TFA。於室溫攪拌混合物1小時後，減壓濃縮。殘渣以矽 膠管柱層析（氯仿：Me〇H = 99 : 1至 80 : 20 )精製，得 209mg無色油份之順式-吡咯啶-2,5-二腈。 以下表3所示製造例28-1之化合物可與製造例28 ~ 樣，使用相對應之原料予以製造。 製造例2 9 在5 0ml金屬製封管反應器中放入攪拌器’ 2g消旋體 -58- 200900061 之4-{ 〔2-氯- 5-(乙氧羰基）-3-硝基吡啶-4-基〕胺基} 吖庚環-1-羧酸第三丁酯、2.4ml 28%氨水、21ml EtOH予 以密封。於90°C加熱攪拌反應容器2小時。冷卻爲〇°C後 ，以20ml MeOH稀釋反應液，減壓濃縮溶劑予以餾去。 自EtOAc己烷再結晶殘渣，得1.38g黃色固體之4- { 〔 2- 胺基-5-(乙氧羰基）-3-硝基吡啶-4-基〕胺基}吖庚環-1-羧酸第三丁酯。 與製造例2 9 —樣，使用其相對應之原料製造以下表 3所示製造例29-1之化合物。 製造例30 在微波照射下，於90°C加熱30分鐘3_05g 4,6-二氯-5-硝基菸鹼酸乙酯、2.47g消旋體之4-胺基吖庚環-卜羧酸 第三丁酯、4ml DIPEA、7.625ml i-PrOH之混合物。冷卻 後以20ml EtOAc稀釋，加入20ml水。萃取有機層後以食 鹽水洗淨，以無水MgS04乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。 殘渣以矽膠管柱層析（EtOAc :正己烷）精製，得3.43 g 黃色固體之消旋體的4-{ 〔2-氯-5-(乙氧羰基）-3-硝基 吡啶-4-基〕胺基}吖庚環-1-羧酸第三丁酯。 與製造例3 0 —樣，使用其相對應之原料製造以下表 3所示製造例30-1之化合物。 製造例3 1 在500mg 4,6-二氯-5-硝基菸鹼酸乙酯之lml NMP溶 -59- 200900061 液中加入 〇.328ml DIPEA 與 385mg(3R，4R) -1-苯甲基-4_ 甲基哌啶-3 -胺之消旋體混合物。於室溫下攪拌反應液！ 小時。反應液中加入0.328ml DIPEA與315mg 1-(3,4-二 甲氧苯基）甲胺。於1 1 (TC攪拌反應液2小時。以EtoAc 萃取反應液，以水洗淨。有機層以無水MgS04乾燥後過 濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析（EtOAc :正己 烷=1:2)精製，得67 0mg黃色不定形之4-{〔 （3R，4R )-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基〕胺基} -6-〔 （3,4 -二甲氧 苯甲基）胺基〕-5-硝基菸驗酸乙酯與4-{ (3S,4S) -1-苯 甲基-4-甲基哌啶-3-基〕胺基} -6-〔 （3,4-二甲氧苯甲基 )胺基〕-5 -硝基菸鹼酸乙酯之混合物。 製造例3 2 於1 3 0 °C加熱攪拌2小時2 · 0 0 g 1 -苯甲基-5，5 -二氟化-4-羥基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯、1.14§1^(：1、2〇1111 DMS0、lml水之混合物。冷卻至室溫後，加入水，以 EtOAc萃取。以水與brine洗淨有機層，以無水MgS04乾 燥後過濾，減壓濃縮濾液。以MeOH-氯仿-己烷再析出殘 渣，得3 82mg白色固體之1-苯甲基-3,3-二氟化哌啶-4-酮 。再減壓濃縮濾液，以矽膠管柱層析（正己烷：氯仿=60 :40〜30: 70)精製殘渣，得540mg白色固體之1-苯甲 基-3，3-二氟化哌啶-4-酮。 製造例3 3 -60- 200900061 與實施例9 一樣，使用其相對應之原料製造以下表3 所示製造例3 3之化合物。 製造例34 冰冷下在237mg LiAlH4之10ml THF懸濁液中滴下 75〇11^1-苯甲基-3,3-二氟化哌啶-4-酮肟之1〇1111丁1^溶液 。1 〇分鐘後，於7CTC攪拌4小時反應混合物。冷卻反應 混合物至〇 °C，分別滴下0.2 4 m 1水、0.2 4 m 1 1 5 % N a Ο Η水 溶液、0.71ml水。於室溫攪拌30分鐘反應混合物後，以 矽藻土過濾除去固體成份，以THF、氯仿、MeOH洗淨。 減壓濃縮濾液，得610mg白色固體之1-苯甲基-3,3-二氟 化哌啶-4 -胺。 製造例35 以下所示製造例3 5之化合物可用特許公報 WO 2006/0 8 7543記載之方法製造。製造例35-1與35-2之化 合物係參考製造例3 5之製造法予以製造。 以下表使用之係如以下者。
Pr:製造例號碼、Structure:化學構造、Data:物理 化學數據 ' NMR : iH-NMR ( 400MHz，d6-DMSO ) 、NMR (CDC13 ) : 1H-NMR ( 400MHz，CDC13)。良[3，NMR 數據 係除特別註明以外，均爲表示d6_DMSO中之NMR數據。 MS係在API-ES或ESI-MS之數據。 -61 - 200900061 【表3】 Pr 構造 Pr 構造 1-1 0 ΟγΝ^Λρ 〇C3麵 CH3 3 1-2 Η M H3C NH 〇 消旋物 1-3 NH2 〇γΝ^ 〇^ch3 1-4 ocp^o 〇丫 A^LfAh3 °t|h： 消旋物 1-5 &X。 αΝΗί N 1-6 <1^0 H3C NH NH. ^-o 消旋物 1-7 ^..NH 0 ΟγΝ^-ρ 〇^CH3 Jjh3 對掌性化合物 1-8 ΟγΝ^-p CH3 0^ch3 Γόη3對掌性化合物 CH3 -62- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 1-9 0 ΟγΝ^Λρ 〇^ch3 ScH3對掌性化合物 1-10 C^o (^γΝΗ ΟγΝν^Χρ CH3 i 乂ch3 i^jCH3對掌性化合物 1-11 〇γΝ^1,,ρ CH3 1^ch3 消旋物 1-12 &XVcH H3CNH ri、〇卜 CH3 % 消旋物 1-13 ΝΗ ΝΗ2 J,vCH3 Ql消旋物 1-14 oc^y〇 NH2 /N (^Jl 消旋物 2-1 OQvK γΥΛ=Τ° VJ h3〇nh 〇yCH3 3 2-2 t(^HN hw; Η3〇Λη3 <ΓΛ消旋物 -63- 200900061 (表3)(續) Pr 構造 Pr 構造 2-3 Η 卜3 嚇。 H,C N-N H 2-4 h3qn-i4 yyH V^〇，CH3 消旋物 2-5 hV^>° Π3°ν N-N 消旋物 2-6 /CH3 今'όη3 <XX〇 cf 2-7 ^λ〇 & N-〇 消旋物 2-8 \»-Μ J—. CH3 消旋物 2-9 H3c N-n 消旋物 3 οΛΧΤ -64 - 200900061 (表3)(續)
-65- 200900061 (表3 )(續)
Pr 構造 Pr 構造 4-2 0 ηνν^Λ〇χη3 消旋物 4-3 ΗζΝ，Ό Πι 消旋物 4-4 <Cr° K。 OH 4-5 h2w 〇2nVyoh HN, 0 h3c.../~)h3c ch3 ^-Ινί /-CH3 消旋物 4-6 rc; ch3 3 Cl OH 4-7 αχ.〇 OH /W nc^n 4-8 ^JH 0 消旋物 V 55〇h3 〇^〇 CH3 4-9 &X〇H 山 η ά ΟγΝ^-.ρ 〇^ch3 h3對掌性化合物 -66- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 4-10 αχ〇Η 0 ΟγΝ^Αρ Yen'對掌性化合物 4-11 0 〇丫 i 丫 ch3 消旋物 4-12 CX^o OH ncIn 5-1 Cl 0 5-2 、j0 Cl 0 非對映物混合物 5-3 H 〇 OC^Ih Cl 0 9H3 、。:b 、0 5-4 OCp-γΝΗ Cl 0 消旋物 5-5 OCjA^NH Cl 0 -67- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 ρΓ 構造 Η分。 Ο 5-6 非對映物混合物 5-7 、、、 \ ^ X o^°XCH3 h3c ch3 消旋物 5-8 Cl 0 H 消旋物 5-9 h3c 消旋物 5-10 CI 0 \J 消旋物 5-11 ch3 :χχο 消旋物 5-12 o^^Cch3 /Κ3 Cl °ό 5-13 消旋物 -68- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 5-14 ^°V-Ch3 消旋物 6 ton h3q_X^V0 ()0人 fjJH ch3 H 消旋物 6-1 Η Μ m H3V^i WCF3X〇h 消旋物 6-2 O^NH H3c 人 ch3 消旋物 6-3 ηΆ H CF3^〇H 消旋物 6-4 /~y O^NH ^-N Η V 消旋物 6-5 cf H 消旋物 6-6 O^NH H 0〆 消旋物 H3^ -69- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 6-7 Η Μ h3c ν-ν 〇Η 消旋物 6-8 %ν〇 h3c^-n r 消旋物 3 6-9 Η Μ .ν-ν 0Η1 Η Η 入ΟΗ 消旋物 6-10 Η3〇ίΐ-|Γ Y° O p 、h3c 消旋物 6-11 H3C ΝΗ ΝΗ2 〇 X ^ 2 η人0Η 消旋物 6-12 <%NH2 H3SN-N7 2HCI [f消旋物 Η κι H M τ τ Τ Ύ vch3 6-13 /\.〇ΝΗ ΝΗ2 6-14 h3c m M ? ch3 V_N’ H 人 OH 消旋物 H 消旋物 -70- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 6-15 ΝΗ2 ην4 消旋物 6-16 h2h, 叫0,0 0 ^ch3 消旋物 6-17 Η八 h3C'"〇 V〇v 0ηΛ 消旋物 6-18 6rF 6-19 η2ν ρ-Ο V〇v 消旋物 7 消旋物 7-1 Η Μ m N^fVcH3 消旋物 7-2 Lvo 消旋物 -71 - 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 8 β 0 Γ W HCI Η3^ 消旋物 8-1 6 ΗΝ\^ 2 HCI 8-2 0 ΗΝ^Λρ 消旋物 8-3 HN^l CH3 2 HCI 8-4 CC^o ^.ΝΗ ΝΗ2 HN〜A,f 2HCI 消旋物 8-5 ΝγΝ^ \|Λ^λγΝΗ2 yNH 〇 0~ch3 Η 2 HCI 消旋物 8-6 0 2HCI Η消旋物 8-7 HCI ηντνη2 jAj-CH3 消旋物 -72- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 8-8 8-9 ^.〇NH NH2 HN^J，T 2HCI 對掌性化合物 8-10 Η ΝΗ2 HN^xLf 2HCI 對掌性化合物 8-11 Η M ΗνΓ^Χ 2HCI 消旋物 9-1 hc HiJCH3 〇 消旋物 9-2 CC^o :ΝΗ j^j、CH3 消旋物 9-3 Sr^y·0 NH NH2 〇5>ch3 〇A〇 尺CH3 消旋物 9-4 :νη -73- 200900061 (表3)(續) Pr 構造 Pr 構造 9-5 ch3 H3CA^CH3^v>NH NH2 °γΝ^τ 9-6 〇(^x^〇 h2n，nm 9-7 ΝΗ2 H3C'''<^h3cch3 mmm 9-8 o^^Cch3 ( ch3 ^ Cl 0 M 9-9 (CH3 ;VSCH3 Cl 0 10 ci_O~<0 nJ NH2 10-1 c.^V<〇 N-N NH2 10-2 -74- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 Λλ 10-3 Cl N、〇〉jMH 11-1 ΐ、· h3c-〇 12 H3Ca__/*H N'〇H 12-1 &Χ.ΝΗ2 Cl n、oh 消旋物 o^^Cch33 ( ch3 o^^Cch3 ( ch3 >yS 13 13 ^TV°CH N卞 (j CH3 N-N CH3 〇 o^^Cch3 ( ch3 /nyS o^^Cch3 ( ch3 13-1 a 13-1b ^TV°CH3 N-N 3 0 dv -75- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 13-2a o^^Cch3 ( ch3 〇-ch3 13-2b o^^Cch3 ( ch3 0 H3cP 14 CH. ^〇-^Si^-CH3 ΎΗ3 ^Y^y〇^ch3 Cl 0 15 消旋物 __y〇_CH3 0-CH3 (/^ch3 16 %NH2 H3Q/J-N 消旋物 16-1 h3c /CH3 ^λ-Γ° h3c^/j-n h y~\ 非對映物混合物 M3 17 Br^)A，CH3 18 Cl N-o7 0-^CH -76- 200900061 (表3)(續) Pr 構造 Pr 構造 17 18 Cl N、0’ \〇、Η 19 20 〇^CjT^°^ 21 ^CH： ΗΝΛ 02N KH 消旋物 21-1 H Kl riS 〇J>F VcHh3 ch3 3 消旋物 21-2 H M <Ah 〇N气 VcHH33 ch3 22 H3C CH3 -77- 200900061 (表3)(續)
消旋物 消旋物 -78- 200900061 (表3)(續)
Pr 構造 Pr 構造 29 H2N、 〇2ν^ΤΥ〇Ί ΝΗ 0 CH3 0A0 入 ch3 消旋物 29-1 Η2ΝγΝ. °2N ιιΓ〇%^εΗ3 役h3 h3c''^nY° 消旋物 30 ΝΗ 0 CH3 V 5>chH3 〇〆〇 ch3 消旋物 30-1 ΝΗ 0 0Η3 X% 消旋物 31 ?H3 0X)l^ 消旋物 CH3 ΗΝγΝ. o2n^Vy〇v1 〇 、、、NH 0 CH3 32 33 HO-N F p 34 Q-o 消旋物 -79- 200900061 (表3)(續) Pr 構造 Pr 構造 35 h2n / 對掌性化合物 〇Hch3 h3c ch3 35-1 H2N F ()對掌性化合物 Η· 〇 )v-ch3 h3c ch3 35-2 l H3c ch33 消旋物 【表4】 Pr 數據 1-1 API-ES:378(M+H)+ 1-2 ESI-MS:346(M+H)+ 1-3 API-ES:360(M+H)+ 1-4 ESI-MS:407(M+H)+ 1-5 ESI-MS:391(M+H)+ 1-6 ESI-MS:364(M+H)+ 1-7 ESI-MS：378(M+H)+ - 1-8 ESI-MS:407(M+H)+ 1-9 ESI-MS:378(M+H)+ 1-10 ESI-MS:407(M+H)+ 1-11 ESI-MS:407(M+H)+ 1-12 ESI-MS：403(M+H)+ 1-13 ESI-MS:364(M+H)+ 1-14 ESI-MS:408(M+Na)+ 2-1 ESI-MS:464(M+Na)+ 2-2 ESI-MS:474(M+Na)+ 2-3 ESI-MS:446(M+H)+ -80- 200900061 (表4)(續) Pr 數據 2-4 ESI-MS:490(M+H)+ 2-5 ESI-MS:362(M+H)+ 2-6 ESI-MS:387(M+H)+ 2-7 ESI-MS:348(M+H)+ 2-8 ESI-MS:433(M+H)+ 2-9 ESI-MS:486(M+H)+ 3 ESI-MS:258(M+Na)+ 3-1 ESI-MS:309(M+Na)+ 3-2 NMR(CDCI3):8_27(2H，d，J=5.2Hz)，7_31-7.36(2H，m)，3_72-4.00(4H，m)， 2.38-2.54(2H,m) 3-3 ESI-MS:283(M+Na)+ 3-4 NMR(CDCI3)：2.53-2.74(4H,m),4.79-4.92(2H,m),7.44(2H,ci,J=9.1Hz), 8.32(2H,d,J=9.1Hz) 3-5 NMR(CDCl3)：1.64-1.95(4H,m),1.97-2.26(4H,m),2.77(3H,d,J=4.8Hz), 5.27-5.38(1 H,m),6.92(1 H,d,J=3.0Hz),7.41 -7.46(1 H,m),8.67(1 H,s),8. 94-9.04(1H,m),10.78-10.90(1H,brs),11.96-12.10(1H,brs) 3-6 NMR(CDCI3):1.6,8-1.97(4H,m),2.64(2H,t,J=6.2Hz),3.37-3.94(7H,m), 7.30(2H,d,J=9.2Hz),8.25(2H,d,J=9.2Hz) 3-7 NMR(CDCI3)：2.28-3.02(2H,m),3.71-4.14(2H,m),4.53-4.74(1H,m),5.2 0-5.65(2H,m),6.00-6.50(1H,m)I7.28-7.45(2H,m),8.16-8.35(2H,m) 4-1 ESI-MS:536(M+H)+ 4-2 ESI-MS:290(M+H)+ 4-3 ESI-MS:205(M+H)+ 4-4 ESI-MS:212(M+H)+ 4-5 ESI-MS:418(M+Na)+ 4-6 ESI-MS:349(M+Na)+ 4-7 ESI-MS:401(M+Na)+ 4-8 ESI-MS:376(M+H)+ 4-9 ESI-MS:379(M+H)+ 4-10 ESI-MS:379(M+H)+ 4-11 ESI-MS:379(M+H)+ 4-12 API-ES:363(M+H)+ 4-1 ESI-MS:536(M+H)+ 4-2 ESI-MS:349(M+Na)+ 4-3 ESI-MS:418(M+Na)+ 4-4 ESI-MS：376(M+H)+ 4-5 API-ES:363(M+H)+ 4-6 ESI-MS:290(M+H)+ 4-7 ESI-MS:401(M+Na)+ 4-8 ESI-MS:212(M+H)+ 4-9 ESI-MS:401(M+H)+ -81 - 200900061 (表4)(續) Pr 數據 4-10 ESI-MS:401(M+H)+ 4-11 ESI-MS:401(M+H)+ 4-12 ESI-MS:379(M+H)+ 5-1 ESI-MS:301(M+Na)+ 5-2 ESI-MS:329(M+Na)+ 5-3 ESI-MS:329(M+Na)+ 5-4 ESI-MS:345(M+Na)+ 5-5 ESI-MS:343(M+Na)+ 5-6 ESI-MS:387(M+Na)+ 5-7 ESI-MS:251(M+Na)+ 5-8 ESI-MS:385(M+H)+ 5-9 ESI-MS:305(M+H)+ 5-10 ESI-MS：398(M+H)+ 5-11 ESI-MS:355(M+H)+ 5-12 ESI-MS:451(M+H)+ 5-13 ESI-MS:208(M+H)+ 6 ESI-MS:356(M+H)+ 6-1 ESI-MS:287(M+H)+ 6-2 ESI-MS:384(M+H)+ 6-3 ESI-MS:273(M+H)+ 6-4 ESI-MS:396(M+H)+ 6-5 ES!-MS:258(M+H)+ 6-6 ESI-MS:400(M+H)+ 6-7 ESI-MS:272(M+H)+ 6-8 ESI-MS:427(M+H)+ 6-9 ESI-MS:258(M+H)+ 6-10 Ε5^Μ3:343(Μ+Η)+ 6-11 ESI-MS：271(M+H)+ 6-12 ESI-MS:271(M+H)+ 6-13 ESI-MS:274(M+H)+ 6-14 6-15 ESI-MS:318(M+Na)+ 6-16 ESI-MS:203(M+H)+ 6-17 ESI-MS:237(M+Na)+ 6-18 ESI-MS:118(M+H)+ 6-19 ESI-MS:241(M+Na)+ 7 ESI-MS:363(M+H)+ 7-1 ESI-MS：377(M+H)+ 7-2 ESI-MS:301(M+H)+ 8 ESI-MS：342(M+H)+ -82- 200900061 (表4 )(續) Pr 數據 8-1 API-ES:260(M+H)+ 8-2 API-ES:278(M+H)+ 8-4 API-ES:275(M+H)+ 8-6 ESI-MS:275(M+H)+ 8-8 ESI-MS:155(M+H)+ 8-10 ESI-MS:278(M+H)+ 8-3 API-ES:289(M+H)+ 8-5 ESI-MS:275(M+H)+ 8-7 ESI-MS:129(M+H)+ 8-9 ESI-MS：278(M+H)+ 8-11 ESI-MS:276(M+H)+ 9-1 ESI-MS:568(M+H)+ 9-4 API-ES:323(M+Na)+ 9-7 ESI-MS:417(M+Na)+ 9-2 ESI-MS:307(M+H)+ 9-5 ESI-MS:376(M-H)· 9-8 ESI-MS:423(M+H)+ 9-3 ESI-MS:375(M+H)+ 9-6 ESI-MS:233(M+Na)+ 9-9 ESI-MS:340(M+H)+ 10 NMR:7.93(1 H，brs)，8.29(1 H,brs),8.86(1 H，d,J=1.3Hz),9.00(1 H,d，J=1. 3Hz). 10-1 NMR:6.94(1 H,d,J=9.8Hz),7.60(1 H,brs),7.79(1 H,brs),7.83(1 H,d,J=9. 8Hz). 10-2 ESI-MS:300(M+Na)+ 10-3 ESI-MS:344(M+Na)+ 11-1 ESI-MS:176(M-H)· 12 ESI-MS:379(M+H)+ 12-1 ESI-MS211(M+H)+ 13 ESI-MS:423(M+Na)+ 13 ESI-MS:401(M+H)+ 13-1 a ESI-MS:429(M+H)+ 13-1b ESI-MS:429(M+H)+ 13-2a ESI-MS:473(M+H)+ 13-2b ES 卜 MS:473(M+H)+ 13-3 ESI-MS:527(M+H)+ 14 ESI-MS:377(M+Na)+ 15 ESI-MS：451(M+H)+ 16 ESI-MS:361(M+H)+ -83- 200900061 (表4)(續) Pr 數據 16-1 ESI-MS:517(M+H)+ 17 NMR(CDCI3)：3.87(3H,s),7.07(1 H,d,J=4.0Hz),7.55(1 H,d, J=4.0Hz) 18 ESI-MS:315(M+Na)+ 19 ESI-MS:248(M+Na)+ 20 NMR(CDCI3)：3.94(3H,s),7.73(1H,d,J=3.9Hz),7.84(1H,d,J=3.9Hz),9.9 8(1 H,s) 21 ESI-MS:533(M+H)+ 21-1 ESI-MS:376(M+H)+ 21-2 ESI-MS:358(M+H)+ 22 ESI-MS:376(M+H)+ 23 ESI-MS:513(M+H)+ 24 NMR(CDCI3)：3.88(3H,s),4.85(2H,s),6.99(1H,d,J=3.8Hz),7.68(1H,d,J =3.8Hz) 25 ESI-MS:503(M+H)+ 26 ESI-MS：404(M+H)+ 26-1 ESI-MS:375(M+H)+ 27 28 NMR(CDCI3):1_30-2.20(1H,brs)，2.23-2_44(4H，m),4.10-4_19(2H，m) 28-1 NMR(CDCI3)：1.4-1.8(1H,brs),2.21-2.44(4H,m),4.17-4.26(2H,m) 29 ESI-MS:446(M+Na)+ 29-1 ESI-MS：424(M+H)+ 30 ESI-MS：443(M+H)+ 30-1 ESI-MS:465(M+H)+ 31 ESI-MS:564(M+H)+ 32 ESI-MS:224(M-H)— 33 ESI-MS:241(M+H)+ 34 ESI-MS:227(M+H)+ 35 ESI-MS:241(M+Na)+ 35-1 ESI-MS:241(M+Na)+ 35-2 ESI-MS:241(M+Na)+ -84- 200900061 實施例1 在lOOmg 4-{ 〔ι_(5-溴化嘧啶-2-基）嘁啶-4-基〕 胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺之2ml DMF溶液 中，加入 84.6mg 氰化鋅（π ) 、27.7mg Pd(PPh3)4，以微 波合成裝置在8(TC攪拌1小時。以DCM稀釋反應液，過 濾不溶物將之除去後，減壓濃縮濾液。所得殘渣以分離用 TLC ( DCM ： MeOH=l〇 : 1)精製，得 59mg 固體之 4-{ 〔卜（5 -氰化嘧啶· 2 -基）哌啶-4 -基〕胺基} -1 Η -吡咯并 〔2，3 - b〕吡啶· 5 -醯胺。 實施例2 於室溫下，在 23mg(4R) -4-氟化-l-{ 〔（3S，4S) - 4_甲基-3- (2-氧基-3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔 2,3-b〕吡啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基〕羰基} -D-脯胺醯 胺與（4R) -4-氟化- l-{ (3R，4R) -4 -甲基-3-(2-氧基- 3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-；l(2H )-基）哌啶-1 -基〕羰基} -D-脯胺醯胺之混合物，與 0.12ml TFAA之lml二噁烷溶液中，滴下0.052ml吡啶， 於室溫攪拌反應液4小時。反應液中加入飽和NaHC03溶 液，以氯仿與MeOH之混合溶液萃取。有機層以MgS04 乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析（NH 矽膠、富士 Silisia 製；氯仿：MeOH = 99 : 1 至 80 : 20 ) 精製，得16.6mg白色粉末之（2R，4R) -4-氟化-1-{〔（ 3S,4S ) -4-甲基-3- ( 2-氧基-3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕 -85- 200900061 吡咯并〔2，3 -b〕吡啶-丨（2H-基）哌啶-1 -基〕羰基丨吡咯 啶-2-腈與（2R，4R) -4 -氟化 _1_{ 〔 （3r,4r) -4 -甲基- 3-(之-氧基一…-二氫化咪唑并^^-”吡咯并^^以吡 啶-1(2H-基）哌啶-1-基〕羰基}吡咯啶_2_腈之混合物。 實施例3 在 123mg 3,3 -二溴- 4-{ 〔 （1S，2R) -2 -甲基環己基〕 胺基} - 2 -氧基-2，3 -二氫-1 Η -吡咯并〔2,3 - b〕吡啶-5 -醯胺 之1.23ml AcOH溶液中加入i80mg鋅粉末後於室溫攪拌 一夜。過濾觸媒予以除去後’減壓濃縮濾液。以氯仿萃取 殘渣，以水洗淨。以無水Mg S04乾燥有機層後過濾，減 壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析（氯仿：M e Ο Η = 1 0 0 : 0 至90: 10)精製，得12mg4-{ 〔1S,2R) -2-甲基環己基 〕胺基} -2 -氧基-2,3 -二氫-1H-B比咯并〔2,3-b〕啦陡-5-醯 胺之白色固體。 實施例4 於室溫攪拌2小時35mg N- { 1-〔 （ 3R，4R) -4-甲基 哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡 啶-3-基}乙醯胺及N-{1-(3S，4S) -4-甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基}乙 醯胺、19mg 氰基乙酸、54mg EDC1· HC1、38mg HOBt、 57mg TEA之lml DMF溶液。其後在反應溶液中加入水， 以EtOAc萃取。以水與brine洗淨萃取之有機層後，以無 -86- 200900061 水M g S Ο4乾燥後過爐’減壓濃縮擒液。殘渣以砂膠管柱 層析（氯仿：MeOH = 99 : 1至90 : 1〇)精製，得17 5mg 白色粉末之N-M-〔 （3R，4R)-K (氰乙醯基）-4_甲基 哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3_b〕吡 啶-3-基丨乙酿胺及N-{l-〔 （3S,4S) (氰乙醯基）-4 -甲基峨陡-3 -基〕-1，6 -二氫吡嗤并〔3，4 _ d〕吡咯并〔 2,3-b〕吡啶-3-基}乙醯胺之混合物。 實施例5 將100mg 6- { 4-〔 （ 5-胺甲醯基]H_吡咯并〔2,3_b〕 吡H定-4 -基）胺基〕哌陡-1 -基}菸鹼酸甲酯溶解於2 Μ N Η 3 / Me OH溶液中，以封管裝置，在9(rc攪拌。減壓濃縮反 應液，以分離用 T L C ( D C M : M e 〇 η = i 0 : !)精製，得 19mg固體之4-{ 〔1-(5-胺甲醯基耻陡_2_基）哌陡_4_基 〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶酸胺。 實施例6 將13mg 4- {〔（ 3S，4R) -3-氟化哌啶_4_基〕胺基} _ 1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺與4_ { 〔 （ 3R，4S ) _3_氣 化峨陡-4 -基〕胺基} -1 Η -吡略并〔2，3 - b〕吡啶-5 -醯胺之 混合物與1 3 m g 6 -氯化塔哄-3 -腈溶解於〇 · 5 m 1 n M R，加入 1 9 m g Τ Ε Α後’於微波照射下’於1 2 〇。〇攪拌1小時。冷 卻爲室溫後，進行矽膠管柱層析（NH矽膠、富士 Silisia 製；氯仿：MeOH = 97 · 3至91 ·· 9 )，做爲淺黃色固體得 -87- 200900061 10mg 4-{ 〔 （3S,4R) -i_(6-氰化嗒畊-3-基）-3-氟化哌 啶-4-基〕胺基} -1 Η-吡略并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺與4- { 〔（3R，4S) -1·(6-氰化嗒哄-3 -基）-3-氟化哌啶-4 -基〕 胺基} -1Η-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺之混合物。 實施例7
將 15 0mg 3- ( 4-氯-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-基）-N- ( 2 -甲氧乙基）-1，2,4-(J萼二唑-5-醯胺與 130mg ( 1S， 2R) -2-甲基環己胺鹽酸鹽及181mg DIPEA溶解於1.5mL NMP，微波照射下，於200 °C攪拌2小時。冷卻至室溫後 ，以矽膠管柱層析（氯仿：MeOH = 99 : 1至90 : 10 )精製 ，得72mg油狀物之N-(2 -甲氧乙基）-N’-{ 1-〔 （1S，2R )-2 -甲基環己基〕-1,6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔 2,3-b〕吡啶-3-基}乙烷二醯胺。此化合物係做爲52mg 白色固體之草酸鹽獲得。 實施例8 於室溫，在 50mg N-甲基-N’-{ 1-〔 （3R，4R) -4-甲 基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕 吡啶-3-基}乙烷二醯胺及N-甲基-Ν’- {卜〔（3S，4S ) -4-甲基哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b 〕吡啶-3-基}乙烷二醯胺之混合物與55mg DIPEA之lml DMF溶液中滴下28mg吡咯啶-1-羰基氯，於室溫攪拌反 應液2小時。反應液中加入水後，以氯仿萃取。以無水 -88- 200900061
Mg S 〇4乾燥有機層後予以過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽 膠管柱層析（氯仿：MeOH = 98 : 2至92 : 8 )精製，得無 色固體。自氯仿與IPE再予以析出，得25.4mg白色粉末 之 N-甲基-Ν’- { 1-〔 （ 3R，4R) -4-甲基-1-(吡咯啶-1-基 羰基）哌啶-3-基〕-1,6-二氫吡唑并〔3,4-d〕吡略并〔 2,3-b〕吡啶-3-基}乙烷二醯胺及 N-甲基-Ν’- { 1-〔（ 3S，4S ) -4-甲基-1-(吡咯啶-1-基羰基）哌啶-3-基〕-1，6-二氫吡哩并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基}乙烷二 醯胺之混合物。 實施例9 於 80°C 攪拌 30 分鐘 34mg 1-{ (3R，4R) -4-甲基-1- 〔（4-氧化哌啶-1-基）羰基〕哌啶-3 -基} -3,6 -二氫咪唑 并〔4，5 - d〕吡略并〔2，3 - b〕吡啶-2 ( 1 Η )-酮及 1 - {( 3S，4S) -4 -甲基-1-〔 （4-氧化峨陡-1-基）簾基〕峨π定- 3-基} -3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H)-酮之混合物，18 mg羥基胺鹽酸鹽與35 mg乙酸鈉之 1 ml EtOH溶液。冷卻至室溫後’減壓濃縮溶液予以餾去 。將殘渣溶於水’以氯仿-Me0H混合溶液萃取。以無水 Mg S〇4乾燥有機層後予以過濾，減壓濃縮濾液，殘渣以矽 膠管柱層析（氯仿：MeOH = 9 : 1至2 : 8 )精製，得35mg 白色粉末之1-〔 （ 3R，4R ) -1- { 〔 4-(羥基亞胺基）哌 D定-1-基〕簾基} -4-甲基脈卩定-3 -基〕-3,6 -二氫咪哗并〔 4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H)-酮及 1-〔 （ 3S，4S- -89- 200900061 1- { 〔 4·羥基亞胺基）哌啶-1-基〕羰基} -4 -甲基哌啶-3· 基〕-3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H)-酮之混合物。 實施例1 0 於〇°C，在90mg CDI之2ml DMF溶液中加入39mg 3 -羥基丙烷腈。於室溫攪拌此混合物3 0分鐘後，加入 1〇〇1^1-〔（311,411)-4-甲基哌啶-3-基〕-3,6-二氫咪唑并 〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H )-酮及 1-〔（ 3S,4S) -4-甲基哌啶-3-基〕-3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕吡 咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H )-酮之混合物，於室溫下攪拌 一夜，再於5 0 °C攪拌一夜。冷卻至室溫後，將此反應混 合液倒入水中，以氯仿-MeOH混合溶劑萃取。有機層以 無水M g S Ο 4乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管 柱層析（氯仿：MeOH = 99 : 1至 90 : 10 )精製，得 68.5mg白色粉末之2-氰乙基-(3R,4R) -4-甲基-3- ( 2-氧 基-3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-羧酸酯及2-氰乙基-(3S,4S) -4-甲基-3-(2 -氧基-3,6 -二氫咪唑并〔4,5 - d〕吡咯并〔2,3 - b〕吡啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶· 1 -羧酸酯之混合物。 實施例η 於（TC 在 40mg l-{ (3R,4R) -4 -甲基-1-〔 （4 -氧化 哌啶-1-基）羰基}哌啶-3-基} -3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕 -90- 200900061 吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2(1H)-酮及 l-{ (3S，4S) -4-甲 基-1-〔 （ 4-氧化哌啶-1-基）羰基}哌啶-3-基} -3,6-二氫 咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H )-酮之混合 物的lml THF溶液中滴下〇.3ml 1M之溴化甲基鎂四氫呋 喃溶液，於〇 °C攪拌反應液1小時。反應液中加入飽和 NH4C1 7_K溶液，以氯仿-MeOH混合溶劑萃取。有機層以無 水MgS04乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱 層析（氯仿：MeOH = 99 : 1至 70 : 30 )精製，得 20_9mg 白色粉末之 1-{ (3R,4R) -l-〔 （4-羥基-4-甲基哌啶-1- 基）羰基〕-4-甲基哌啶-3-基} -3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d 〕吡咯并〔2，3 - b〕吡啶-2 ( 1 Η )-酮及 1 - { ( 3 S , 4 S ) -1 - 〔（4-羥基-4-甲基哌啶-1-基）羰基〕-4-甲基哌啶-3-基 } -3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1 Η )·酮之混合物。 實施例1 2 於5 9 m g Ν - ( 1 -環庚基 1，6 -二氫化吡唑并〔3,4 - d〕口比 咯并〔2,3-b〕吡啶-3 -基）-Ν’- (2 -甲氧基乙基）乙院二 醯胺之3ml MeOH溶液中，加入〇.iml 5Μ NaOH水溶液， 於6 0 °C攪拌5小時。冷卻至室溫後，以2 0 m 1氯仿萃取。 以無水M g S 〇4乾燥有機層後過濾，減壓濃縮瀘液，殘澄 以矽膠管柱層析（氯仿：MeOH=100: 0至92: 8)精製， 得33mg白色固體之1_環庚基-1，6-二氫吡唑并〔3,4_d〕 吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-胺。 -91 - 200900061 實施例1 3 冰冷100mg 6- { 4-〔 5-胺甲醯基-1H-吡咯并〔 口比U定-4 -基）胺基〕_ D定-1 -基}薛驗酸甲酯之1 m 1 液，在氮氣氛下，加入9.6mg LiAlH4，冰冷下攪科 下在反應液中依序加入1 Ο μΐ水、1 5 % N aO Η水溶托 水後攪拌。過濾除去析出之不溶物，減壓濃縮濾箱 殘渣以分離用TLC(DCM: MeOH = 10: 1)精製， 固體之4 - ({ 1 -〔 5 -(羥甲基）吡啶-2 -基〕哌啶 胺基）-1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺。 實施例1 4 在 100mg 4-(哌啶-4·基胺基）-1H-吡咯并〔 吡啶-5-醯胺二鹽酸鹽之lml DCM懸濁液中，依 83·9μ1 TEA、78.9mg 2-甲醯基苯甲腈、127.5mg 三 基氫化硼鈉，於室溫攪拌一夜。反應液中加 NaHC03水溶液於室溫下攪拌。以無水MgS04乾燥 之有機層後，減壓濃縮濾液。以分離用 TLC ( MeOH = 10: 1)精製殘渣，得18mg固體之4-{ | 氰苯甲基）哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b 5 -醯胺。 實施例1 5 於9 0 °C攪拌2小時1 0 0 m g環己基-3 -甲氧基-6 2,3-b〕 THF溶 ί。冰冷 Ί 、 30μ1 i。所得 得 7 4 m g -4-基} 2,3-b ] 序加入 乙醯氧 入飽和 反應液 DCM ： :1-(2-〕毗啶- -{ 〔 2 - -92- 200900061 (三甲矽烷基乙氧基）甲基} -1，6-二氫吡唑并〔3,4-d〕 吡咯并〔2,3 -b〕吡啶與624μ1 4M HCI/ EtOH溶液之混合 液。冷卻至室溫後，減壓濃縮溶劑予以餾去。將殘渣溶於 1.4ml THF、加入 Ι17μ1 乙二胺、437μ1 2M NaOH 水溶液 。於室溫攪拌反應液一夜，於5 0 °C攪拌2小時。冷卻至 室溫後，加入1 M HC1，使溶液爲pH = 5。過濾生成之固體 ，自EtOAc己烷再析出所得白色固體，得37mg 1-環己 基-3-甲氧基-1,6-二氫化吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕 啦症。 實施例1 6 於 〇°C，在 209mg 1-{ (3R，4R) -4-甲基-1-〔 （5-{ 〔（三異丙矽烷基）氧基〕甲基} -2-噻吩基）羰基〕哌 啶-3 -基} - 3，6 -二氫咪唑并〔4，5 - d〕吡咯并〔2，3 - b〕吡 啶-2(1H)-酮及 1-{ (3S，4S) -4-甲基-1-〔 （5-{〔三 異丙矽烷基）氧基〕甲基} -2-噻吩基）羰基〕哌啶-3-基 }-3,6-二氫咪唑并〔4,5-(1〕吡咯并〔2,3-13〕吡啶-2(111 )-酮之混合物之3ml THF溶液中加入125mg TBAF之 0.4 8ml THF溶液。於室溫攪拌混合物2小時後加入水。 以氯仿-MeOH混合溶劑萃取混合物。以無水MgS04乾燥 有機層後過濾，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析（氯 仿：MeOH = 99 : 1至80 : 20 )精製，得94.2mg白色粉末 之1-〔 （3R，4R) -1-{ 〔5-(羥甲基）-2-噻吩基〕羰基 } -4-甲基哌啶-3-基〕-3,6-二氫咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔 -93- 200900061 2,3-b〕吡啶-2 ( 1H )酮及 1-〔 （ 3S,4S ) 基）-2 -嚷吩基〕鑛基} -4-甲基峨D定- 3- ¾ 并〔4,5-d〕吡略并〔2,3-b〕吡啶-2 ( 1H 藉由使用對上述製造方法及斯業者ί 此等之變法，製造以下表5所示化合物 例化合物之構造與物化性數據，及其製勞 -1 - { 〔 5 -(羥甲 g〕-3,6-二氫咪唑 )酮之混合物。 專自明之方法，或 。表中7Γ：此等實施 !法。 -94- 200900061 【表5】 Ex 結構 Ex 結構 1 ά^Η2 ^/ΝΗ 0 2 <ϊλΗ 非對映物混合物 N 3 〇=OC^yNH2 νη 0 U、ch3 III 4 h3c TTrH3 0 消旋物 5 & H 0 h2n 丫A^n 0 6 广γΝΗ (ϋ) Ν 消旋物 7 對掌性 n 化合物 V H0Ah ^N'N ^\jh 8 消旋物 -95- 200900061 (表5)(續)
-96- 200900061 (表5)(續)
-97- 200900061 (表5 )(續)
-98- 200900061 (表5)(續)
-99- 200900061 (表5 )(續)
-100- 200900061 (表5)(續）
200900061 (表5)(續) Ex 結構 Ex 結構 57 jprN 乂 h3 灘物 58 <ιχΝΗ2 59 广？ilH & F3人Ν 60 /-γΝΗ 0 61 αχΝΗ2 6 力Ο 62 &PvH2 0 /VJ n^N 63 ό 64 αχ-, Γ^γΝΗ 0 ναΝ) °'CH3 -102 - 200900061 (表5)(續)
-103- 200900061 (表5 )(續)
Ex 結構 Ex 結構 73 N'N H3CsA 74 H3CVp^^ 〇 N^CH3 消旋物 消旋物 75 OQvR 0<m 76 tC^N, )Η 0 H 〇、CH3 消旋物 ^NtX 消旋物 77 °trK〇 fcl~N J 〇^n，ch3 消旋物 N^^n〇2 78 α?^ν。 消旋物n'n人n〇2 79 Η3〇γΛΊ 〇<H 消旋物 80 丫人h3 ‘ 消旋物 -104- 200900061 (表5)(續) Ex 結構 Ex 結構 79 ^ 〇 消旋物 N 80 ΟΧνη2 /ν,νΝΗ 0 丫人h3 消旋物 81 h3c q 消旋物\ 82 ^>NH 0 |PYN^wF 消旋物 83 Η 丫 νΛ^γΝΗ2 0 ；ώ 消旋物 84 H3C* ,n~n Y^·n-ch3 G H \ 消旋物 n/人 85 N~〇 消旋物 A 86 〇Vyo cT -物 -105- 200900061 (表5)(續)
Ex 結構 Ex 結構 87 故。 Cr 消旋物\ 88 &χΝΗ2 0 方人 消旋物 89 0 消旋物 90 CC^N, 0 n_^Yn^f IN 消旋物 91 ^Jy^YNH2 0 |PYN^^F 消旋物 92 <Ι^νη2 Η S 消旋物 93 對掌性化合物 ryNH 0 94 Η 、 對掌性化合物^^ί^γΝΗ2 0 -106- 200900061 (表5)(續)
Ex 結構 Ex 結構 95 Η Μ 對掌性化合物 0 96 H N 對掌性化合物〇^P^nh2 0 A 97 C(XnH2 對掌性化合物0 义aF 98 H M 消旋物 ΓΎνΛ 99 (3 °οΓ 、ch3 100 對掌性化合物 WvK ρ n-n 八， ◦...’"nch3 101 ίΙγΝ^對掌性化合物 N-N 〇..."\ ' w ch3 〇/ ch3 102 n-n ^Vch3 r~( 0 h -107- 200900061 (表5)(續) Ex 結構 Ex 結構 103 n-n (Pn-ch3 104 對掌性化合物 严 N ^VcH3 〇_V η 105 對掌性化合物 挪 V^"CH3H3C^Ch3 106 ^>NH 0 h3(^丫』ch3 消旋物 107 ?h3 r^rNH 0 H3C^NYN^JnCH3 ° 消旋物 108 C(X〇 Η3^>-ΝΛ >5 消旋物 109 H3C f^-N 〇rAjH PH3 ) 〇〜A 消旋物 110 H M Kl 消旋物 -108- 200900061 (表5)(續)
Ex 結構 Ex 結構 111 Η30/Ι-Ν Ο CH3 d h 消旋物 112 p H3QN-^ 〇^ch3 S-CN 消旋物 113 H3c N-N 〇r\,H \-N pn3 3 C^\h3 消旋物 114 P Η30^-ΝΛ 0>^H-CH3 0 CH3 消旋物 115 ^〇yb~l 〇>Λη 0 消旋物 116 HsqN-N7 Y^m 教消旋物 117 H3C〉广N X-J CHs (Hh3消旋物 118 N^N H3q/I--N J^nh 〇Hh3 消旋物 -109- 200900061 (表5)(續)
-110- 200900061 (表5)(續) Ex 結構 Ex 結構 125 Η3ν/Λ η2“〇 非對映物混合物 126 to 分：/ ov〇〇^ 消旋物 127 〇Hh3 消旋物 128 ^Λη 〇消旋物 129 Μ 2 ό...，，，、 對掌性化合物 130 fl vJL^LyNH2 0u〇rNH 〇 131 故。 d1' 132 故。 O CH3 -111 - 200900061 (表5 )(續) Ex 結構 Ex 結構 133 Η κι ^^N-N CH3 134 σ i 以下表中記載實施例化合物之製造方法與物化性數據。 NMR: 1H-NMR( 400MHz，d6-DMSO) 5、Data:物化性數 據' Ex :實施例號碼、Syn :製造方法（數字係表示該實施 例化合物爲由該數字之實施例化合物一樣之製造方法予以製 造者）。又、MS係表示在API-ES或ESI-MS之結果。 【表6】
Ex Syn 數據 1 - NMR:1.47-1.49(2H,m),2.09-2.13(2H,m),3.52-3.58(2H,m),4.34(1 H,m),4 .44-4_48(2H,m), 6.65(1 H,m),7.00(1 H,brs),7.17-7.18(1 H,m),7.79(1 H,brs ),8.37(1 H,s),8.76(2H,s),9.76(1 H,d, J=8.2Hz),11.52(1 H,s). API-ES:363(M+H)+,385(M+Na)+ 2 - NMR:0.99(3H,d,J=7.2Hz),1.66-1.77(1 .96-2.08(1 H,m),2.30-3.93 (8H,m),4-24-4.36(1 H,m),4.53-4.63(1 H,m),4.97-5.09(1 H,m),5.28-5.48(1 H,m),6.46-6.53(1 H,m),7.40-7.49(1 H,m),7.91 (1 H,s),10.77-10.91 (1 H,brs ),11.60(1H,s). ES 卜 MS:412(M+H)+ 3 - NMR:0.85(3H,d, J=7.0Hz), 1.27-1.91 (8H,m), 1.76-1.82(1 H,m),3.52(1 H,d ,J=21,6Hz),3.69(1 H,d, J=21,6Hz),3.72-3.77(1 H,m),7.16(1 H,br),7.89(1 H ,br),8.27(1H,s),9.16(1H,d,J=9.8Hz),10.77(1H,brs). ESI-MS:311(M+Na)+ 4 NMR:0.53-0.72(3H,m),1.62-1.88(2H,m),2_15(3H,s),2.08-4.20(7H,m),4. 90-5.10(1 H,m),6.82-6.94(1 H,m),7.39-7.44(1 H,m),8.72-8.85(1 H,m), 10. 42-10.52(1 H,m),11.96-12.06(1 H,brs). ESI-MS:402(M+Na)+ -112- 200900061 (表6 )(續)
Ex Syn 數據 5 - NMR:1.42-1.50(2H,m),2.07-2.10(2H,m),3.36-3.41(2H,m),4.15-4.20(2 H,m),4.28-4.30(1 H,m),6.63(1 H,dd, J=1,9,3.5Hz),6.89(1 H,d, J=9.0Hz),7. 00(1H,brs),7.13(1H,brs),7.16-7.17(1H,m),7.725(1H,brs),7.75(1H,brs), 7.96(1 H,dd,J=2.5,9.0Hz),8.37(1 H,s),8.62(1 H,d,J=2.2Hz),9.76(1 H,d, J= 8.2Hz),11.51(1H,s). API-ES:380(M+H)+,402(M+Na)+ 6 - NMR:1.66-1.78(1 H,m),2.02-2.10(1 H,m),3.34-3.71 (2H,m),4-49-4.72(2 H,m),4.87-5.14(2H,m),6.67-6.71 (1 H,m),7.〇3(1 H.brs),7.20-7.24(1 H,m), 7.47(1 H,d,J=9.6Hz),7.79(1 H,brs),7.89(1 H,d,J=9.6Hz),8.39(1 H,s),9.86( 1H,d,J=9.2Hz),11.57(1H,brs). ESI-MS:381(M+H)+ 7 - NMR:0.65(3H,d,J=6.8Hz),1.42-2.36(9H,m),3.28(3H,s),3.37-3.51(4H,m ),4.91-4.97(1 H,m),6.80-6.94(1 H,m),7.43-7.46(1 H,m),8.69(1 H,s),8.95( 1 H,t, J=5.6Hz), 10.88(1 H,s), 12.04(1 H,brs). ESI-MS：399(M+H)+ 8 - NMR:1.04(3H,d,J=6.0Hz),1.52-1.82(6H,m),2.08-2.20(1H,m),2.42-2.47 (1H,m),2.77(3H,d,J=3.3Hz),3.10-3.24(4H,m),3.47-3.58(2H,m),3.80-3. 88(1 H,m),4.97-5.03(1 H,m),6.82-6.90(1 H,m),7.43-7.47(1 H,m),8.71 (1H, s),8.97-9_04(1H,m),10_81(1H,s),12.06(1H，s). ESI-MS:475(M+Na)+ 9 - NMR:0.99(3H,d，J=7.1Hz),1.67-1.75(1H，m),1_92-2O8(1H，m),3.17-2.30 (1 H,m),2.38-3.49(1 OH,m),3.6,8-3.78(1 H,m),4.21-4.31 (1 H,m),4.52-4.6 0(1H,m),6.44-6.47(1H,m),7.42-7.46(1H,m),7.91(1H,s),10.38(1H,s),10. 83(1 H,s),11.60(1 H,s). ESI-MS:434(M+Na)+ 10 - NMR:0.98(3H,d, J=7.1 Hz), 1.67-1.80(1 H,m), 1.88-2.02(1 H,m),2.40-2.51 (1 H,m),2.80-2.96(2H,m)13.16-3.34(1 H,m),3.0-3.84(1 H,m),4.04-4.54(5 H,m),6.52(1H,s),7.41-7.44(1H,m),7.91(1H,s),10.86(1H,s),11.58-11.65 (1H,brs). ESI-MS:391(M+Na)+ 11 - NMR:0.99(3H,dlJ=7.1Hz),1.10(3H,s),1.32-3.39(13H,m),3.62-3.71(1H, m),4.17-4.29(2H,m),4.50-4.59(1 H,m),6.41-6.45(1 H,m),7.42-7.46(1 H, m),7.91(1H,s),10.82(1H,s),11.61(1H,s) ESI-MS:413(M+H)+ 12 - NMR:1.54-2.08(12H,m),4.64-4.72(1H,m),5.64(2H,s),6.6,8-6.73(1H,m), 7.27-7.32(1 H,m),8.52(1 H,s),11.74(1 H,brs). ESI-MS:270(M+H)+ -113- 200900061 (表6)(續)
Ex Syn 數據 13 - NMR:1.4,5-1.48(2Hlm)l2.04-2.07(2H,m),3.25-3.30(2H,m)I4.03-4.06(2 H,m),4.24(1 H,m),4.35(2H,d,J=5.6Hz),4.98(1 H,t,J=5.6Hz),6.61(1 H,m), 6.86(1H，d,J=8.6Hz)，6.99(1H,brs),7.15-7.17(1H,m)，7.49(1H，dd，J=2.4,8 ,6Hz),7.77(1 H,brs),8.05(1 H,d,J=2.4Hz),8.37(1 H,s),9.73(1 H,d, J=8.1 Hz ),11.50(1 H,s). API-ES:367(M+H)+,389(M+Na)+ 14 - NMR:1.50-1.53(2H,m),1.99-2.02(2H1m),2.35-2.40(2H,m),2.72(2H,brs) ,2.14(2H,s),4.01 (1 H,brs),6.51 (1 H,s),6.99(1 H,brs),7.13(1 H,s),747(1 H,t ,J=7.5Hz),7.61 (1 H,d, J=7.5Hz),7.69(1 H,t,J=7.5Hz),7.75(1 H,brs),7.81 (1 H,d,J=7.5Hz),8.36(1 H,s),9.73(1 H,d, J=7.0Hz), 11.47(1 H,s). API-ES:397(M+Na)+ 15 - NMR:1.20-2.00(1 OH,m),4.〇1 (3H,s),4.50-4.60(1 H,m),6.79-6.80(1 H,m), 7,38-7.40(1 H,m),8.44(1 H,s),12.0(1 H,brs). ESI-MS:271(M+H)+ 16 - NMR:1.01 (3H,d,J=7.2Hz),1.72-1.84(1 H,m),2.00-2.16(1 H,m),3.40-4.69 (8H，m〉，5.4,5-5.71(1H,brs)，6_58(1H，d,J=3.4Hz)，6.86-6.98(1H，m),7.22-7.33(1 H,m),742-7.48(1 H,m),7.91 (1 H,s), 10.72-11.02(1 H.brs), 11.56-11 ,71(1H,brs). ESI-MS：434(M+Na)+ 17 4 NMR:1.43-1.50(2H,m),2.08-2.11(2H,m),2.72(3H,d,J=4.4Hz),3.41-3.46 (2H,m),4.21-4.25(2H,m),4.31-4.34(1H,m)l6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.99(1H ,d,J=9.1 Hz),7.19(1 H,m),7.85(1 H,dd,J=2.4,9.1 Hz),8.25(1 H,d,J=4.4Hz), 8.49(1 H,d,J=2.0Hz),9.50(1 H,d, J=8.2Hz),11.52(1 H,s). API-ES:376(M+H)+,398(M+Na)+ 18 4 NMR:1.90-2.16(4H,m),2.76(3H,d,J=4.8Hz),3.04-3.12(1H,m),3.41-3.50 (1 H,m),3.80-3.86(1 H,m),4.08-4.21 (2H,m),4.43-4.48(1 H,m),5.03-5.11 ( 1 H,m),7.00-7.02(1 H,m),7.46-7.48(1 H,m),8.69(1 H,s),8.96-8.99(1 H,m), 10.89(1 H,brs),12.07(1 H,brs). ESI-MS:431(M+Na)+ 19 4 NMR:0.55-0.73(3H,m),1.56-2.46(3H,m),3.11-4.32(10H,m),3.28(3Hls), 4.98-5_12(1H,m),6.90-6.99(1 H,m)，7_44-7.47(1H，m),8.6,8-8.19(1H,m), 8.90-9.00(1H,m),10.89-10.96(1H,m),12.06(1H,brs). ESI-MS:489(M+Na)+ 20 4 NMR:0.81-4.97(30H,m),6.62-6.70(1H,m),7.38-7.57(1H,m),8.33-8.46(1 H,m),11.84-11.95(1 H,m), 12.28(1 H,brs). ESI-MS:516(M+Na)+ 21 4 NMR:0.92-0.99(3H,m),1.55-4.60(10H,m),5.97(2H,brs),6.56(1H,brs),7. 30-7.39(1 H,brs),8.15(1 H,s),11.43-11.55(1 H,m). ESI-MS:338(M+H)+ -114- 200900061 (表6 )(續)
Ex Syn 數據 22 4 NMR:0.60-0.74(3H,m)，1.58-2.40(3H,m),3.18-4.37(6H,m),4.75-4.92(1 Η ,m),6.77-6.86(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，8.49-8.52(1H，m), 10.77-11.00(1 H,m),11.92(1H,m). ESI-MS:339(M+H)+ 23 4 NMR:0.66-0.72(3H,m), 1.37-4.54(1 OH,m),6.77-7.05(1 H,m),7.34-7.39(1 H,m),8.46-8.50(1 H,m),11.06(1 H,brs),11.87-11.96(1 H,m). ESI-MS:339(M+H)+ 24 4 NMR:0.94-1.03(3H,m),1.62-2.12(2H,m),2.41-4.60(8H,m),6.47-6.53(1 H ,m),7.38-7.46(1H,m),7.91(1H,s),10.78-10.86(1H,brs),11.53-11.64(1H, m). ESI-MS:353(M+H)+ 25 4 NMR:0.61-1.06(7H,m),1.63-2.12(2H,m),2.41-4.74(6H,m),6.37(1H,s),6. 4,5-6.50(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.91(1H,s)，10.80-10.92(1H,brs)，11.5 7-11.68(1 H.brs). ES 卜 MS:356(M+H)+ 26 4 NMR.0.97-1.06(3H,m), 1.68-4.70(16H,m),6.46-6.49(1 H,m),7-42-7.47(1 H,m),7.90-7.94(1 H,m),10.86-10.92(1 H.brs), 11.60-11.66(1 H,brs). ESI-MS：397(M+H)+ 27 4 NMR:1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.32(6H,s),1.62-2.04(2H,m),2.42-5.10(6H,m ),5.46(1H,s),6.42-6_48(1H,m), 7.41-7_48(1H，m)，7.91(1H，s), 10.81-10.90 (1H,brs)，11.57-11.65(1 H,brs). ESI-MS:358(M+H)+ 28 4 NMR:0.50-0.74(3H,m),1.52-1.90(2H,m),2.20-2.50(1 H,m),2.71-2.82(3H ,m),3.10-4.33(6H,m),4.97-5.13(1H,m),6.88-7.00(1H,m),7.40-7.50(1H, m),8.62-8.83(1H,m),8.92-9.08(1H,m),10.82-10.92(1H,m),12.00-12.12( 1H,m). ESI-MS:445(M+Na)+ 29 4 NMR:0.22-0.75(4H,m),1.00-4.35(15H,m),4.97-5.15(1H,m),6.88-7.00(1 H,m), 7.40-7.50(1 H,m),8.67-8.85(1 H,m),9.05-9.20(1 H,m), 10.80-10.95( 1H,m),12.00-12.10(1H,m). ESI-MS:485(M+Na)+ 30 4 NMR:0.23-0.29(2H,m),0.42-0.48(2H,m),0.62-0.79(4H,m),1.04(3H,d,J= 6.0Hz),1.124.56(10H,m),5.00-5.20(1H,m)l6.97(1H,s),7.46(1H,s),8.73- 8.78(1H,m),9.09-9.20(1H,m),10.60-11.00(1H,m),12.00-12.13(1H,brs). ESI-MS:511(M+Na)+ 31 4 NMR:0.55-0.74(3H,m),1.60-4.24(11H,m),3.42(3H,s),4.92-5.11(1H,m), 6.87-6.95(1H,m),7.43(1H,s),8.71-8.82(1H,m),10.25(1H,s),12.04(1H,s). ESI-MS:432(M+Na)+ 32 4 NMR: 1.20-4.88(13H,m),6.88-6.99(1 H,m),7.18-7.22(1 H,m),8.49(1 H,s), 10.41-11.11(1H,brs)，11.94(1H,s). ESI-MS:373(M+Na)+ -115- 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 33 4 NMR:0.99-1,05(3H,m), 1.74-1.82(1 H,m),2.00-2.19(3H,m),2.47-2.57(3 H,m),3.40-3.52(1 H,m),3.81-3.89(2H,m),4.〇2-4.11(1H,m),4.33-4.40(1 H ,m),4.42-4.60(2H,m),6.53-6.59(2H,nn),7.22-7.30(1H,m),7.42-7.47(1H, m),7.91(1H,s),10.86(1 H,s),11.58-11.64(1 H,brs). ESI-MS:465(M+H)+ 34 4 NMR:0.98-1.06(3H,m),1.72-2.06(2H,m),2.74-2.98(6H,m),3.04-4.72(6 H,m),6.4,5-6.50(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.92-7.94(1H,m),10.89(1H,s), 11.60-11.67(1 H,brs). ESI-MS:371(M+H)+ 35 4 NMR:0.96-1.04(3H,m),1.12-5.60(12H,m),6.38-6.52(1 H,m),7.40-7.47(1 H,m),7.88-7.95(1H,m),10.81-10.92(1H,brs),11.54-11.67(1H,m). ESI-MS:344(M+H)+ 36 4 NMR:0.92-1.01(3H,m),1.48-4.54(8H,m),5.43-7.95(7H,m),10.71-11.01( 1H,brs),11.50-11.68(1H,m). ESI-MS:464(M+Na)+ 37 6 NMR:0.97-1.07(1 H,m), 1.33-1.41(1 H,m),1.49-1,86(7H,m),3.21-3.26(2 H,m),4.35-4.45(2H,m),6.50-6.56(1H,m),6.78-7.15(2H,m),7.55-7.87(1H ,br),8.35(1 H,s),9.95(1 H,d, J=8.0Hz),11.42(1 H,brs). API-ES:289(M+H)+ 38 6 NMR:1_03-2.18(9H,m),3.20-3.30(2H，m), 3_81-3.91(1H，m),4.43-4.47(1 H,m),6.46-6.50(1H,m),6.90-7.01(1H,br),7.11-7.14(1H,m),7.57-7.82(1H ,br),8.34(1 H,s),9.56(1 H,d, J=8.0Hz),11.44(1 H,brs). API-ES:,289.3(M+H)+ 39 6 NMR:5.52(2H,s),6.79-6.81 (1 H,m),7.21-.7.35(6H,m),8.51 (1 H,s), 11.08( 1H,brs),11.94(1H,brs). API-ES:,287.2(M+Na)+ 40 6 NMR: 1.44-1,93(8H,m),2.39-2.48(1 H,m),4.40-4.47(1 H,m),6.63-6.66(1 H，m),6.71 (1 H，brs),6.86-7.05(1 H,m), 7.08-7.12(1 H，m), 7.28(1 H,brs), 7.6 1-7.88(1 H,m),8.36(1 H,s),9.93(1 H,d,J=8.0Hz), 11.44(1 H.brs) API-ES:302(M+H)+ 41 6 NMR: 1.61-1.73(1 H,m), 1.98-2.05(1 H,m),3.24-3.57(2H,m),4.44-4.59(2 H,m),479-5.08(2H,m),6.66-6.68(1 H,m),6.94-7.13(2H,m),7.19-7.22(1 H ,m),7.70-7.92(2H,m),8.39(1 H,s),8.48-8.50(1 H,m),9.84-9.87(1 H,m),11. 57(1H,brs). ESI-MS:380(M+H)+ 42 6 NMR:1.57-2.30(7H,m),2.82-2.92(1 H,m),3.55-3.61 (1 H,m),3.70-3.77(1 H,m),4.22-4.32(1 H,m),4.41 -4.44(1 H,m),6.59-6.61 (1 H,m),6.85-7.12(1 H ,brs),7.12-7.22(2H,m),7.27-7.36(4H,m),7.62-7.83(1H,brs),8.37(1H,s),9 .76(1 H,d, J=8.5Hz),11.4(1 H.brs). ESI-MS:365(M+H)+ -116- 200900061 (表6 )(續) Ex Syn 數據 43 6 NMR:1.52-1.62(2H,m),2.13-2.20(2H,m),3.20-3.52(3H,m),3.99-4.07(2 H,m),5.05-5.20(1 H,m),7.10-7.20(1 H,brs),7.81-7.95(1 H,brs),8.10(1 H s) ，8.28(1H，d，J=2.1Hz)，8.46(1H,s)，8.60(1H,d，J=2.1Hz),9.55(1H,d,J=8i Hz),12.9(1H,brs). ESI-MS：397(M+H)+ 44 6 NMR: 1.70-2.34(4H,m),3.00-3.10(1 H,m),3.25-3.34(1 H,m),4.41 -4.51 (1 H,m),4.56-4.66(1 Η,(η),4.70-4.771 (1 H,m),6.71-6.73(1 H,m),7.01 (1 H,d, J =9.1 Hz),7.35-7.37(1 H,m),7.84(1 H,dd, J=2.4,9.1 Hz),8.47(1 H,d, J=2.4Hz ),8.49(1H,s),10.9-11.1(1H,brs),11.9(1H,brs). ESI-MS:360(M+H)+ 45 6 NMR:1.58-2.14(14H,m)，4.73-4.80(1H,m)，6_67-6.70(1H，m),7.36-7.38(1 H,m),8.44(1H,s),10.9-11.0(1H,nrs),11.9(1H,brs). ESI-MS:285(M+H)+ 46 6 NMR:1.57-2.01 (12H,m),4.67-4.87(1 H,m),6.79-6.80(1 H,m),7.38-7.39(1 H，m),8.49(1H,s),10_9-11_1(1H,brs),12.0(1H,brs)· ESI-MS:271(M+H)+ 47 6 NMR:1.4,5-2.10(7H，m)，2.35-2.50(1H,m)，2.85(3H，s),3.67-3.71(1H,m)，4 .4,5-4.71 (1 H,m),6.69-6.70(1 H,m),7.35-7.37(1 H,m),8.46(1H,s),10.8-11. 0(1 H，brs),11.9(1 H,brs). ESI-MS:287(M+H)+ 48 6 NMR:0.88(3H,d, J=6.9Hz), 1.72-1.92(2H,m),2.15-2.26(1 H,m),3.55-3.70 (4H,m),5.30-5.40(1 H,m),7.01 (1 H,d, J=9.2Hz),7.15(1 H.brs),7.76(1 H,d, J =9.2Hz),7.90(1 H,brs),8.09(1 H,s),8.39(1 H,s),8.48(1 H,s),9.89(1 H,d, J=9 ,0Hz),12.9(1H,brs). ESI-MS:420(M+H)+ 49 6 NMR:0.87(3H,d, J=6.9Hz), 1.72-1.90(2H,m),2.18-2.26(1 H,m),3.62-3.85 (4H,m),5.25-5.40(1 H,m),6.99(1 H,d, J=9.1 Hz),7.18(1 H,brs),7.82(1 H,dd, J=2.4,9.1 Hz),7.95(1 H,brs),8.09(1 H，s), 8.47(1 H,d,J=2.4Hz),8.48(1 H，s), 9.86(1H,d,J=9.1Hz),12.8(1H,brs). ESI-MS:377(M+H)+ 50 6 NMR:0.92(3H,d,J=7.0Hz),1.82-1.95(2H,m),2.20-2.29(1H,m),3.35-3.65 (4H,m),5.28-5.40(1 H,m),7.08(1 H,brs),7.90(1 H,brs),7.95(1 H,s),8.08(1 H,s)l8.48(1H,s),9.85(1H,d,J=9.0Hz)I12.9(1HIbrs). ESI-MS:383(M+H)+ 51 6 NMR:0.92(3H,d,J=6.9Hz),1.81-2.00(2HIm)>2.22-2.28(1H,m),3.38-3.68 (4H,m),5.25-5.38(1H,m),7.10(1H,brs),7.99(1H,brs),8.09(1H,s),8.31(1 H,s),8.49(1 H,s),9.85(1 H,d,J=9.0Hz),12.9(1 H,brs). ESI-MS:383(M+H)+ -117- 200900061 (表6)(續)
Ex Syn 數據 52 6 NMR:0.88(3H,d，J=7OHz)，1.72-1,92(2H,m),2.62-2.70(1 H，m),3.71-4.00 (4H,m),5.31-5.42(1 H,m),7.02(1 H,d,J=9.8Hz),7.18(1 H,brs),7.92(1 H,brs ),8.10(1H,s)I8.20(1H,dd,J=2.9l9.8Hz),8.49(1H,s),8.96(1H,d,J=2.9Hz), 9.87(1 H,d,J=9.0Hz),12.9(1 H,brs). ESI-MS:397(M+H)+ 53 6 ESI-MS：329(M+H)+ 54 6 NMR: 1.62-2.12(8H,m),5.08-5.16(1 H,m),6.80-6.82(1 H,m),7.34-7.36(1 H,m),8.44(1 H,s),10.9-11.0(1 H,brs),11.9(1 H.brs). ESI-MS:：243(M+H)+ 55 6 ESI-MS：271(M+H)+ 56 6 NMR:1.52-1.64(1 H,m),1.69-1.80(1 H,m),1.84-1.94(3H,m),2.14-2.22(1 H,m),3.59-3.92(4H,m),5.00-5.12(1H,m),6.79(1H,d,J=9_1Hz),7.02-7.20 (1 H,brs),7.75-7.91 (1 H,brs),7.81 (1 H,dd, J=2.4,9.1 Hz),8.05(1 H,s),8.44(1 H,s),8.48(1 H,d, J=2.4Hz),9.53(1 H,d,J=8.6Hz),12.8(1 H.brs). ESI-MS:377(M+H)+ 57 6 NMR.O.88(3H,d, J=7.0Hz), 1.75-1,98(2H,m),2.23-2.35(1 H,m),3.70-4.00 (4H,m),5.35-5.40(1 H,m),7.08(1 H.brs),7.42(1 H,d, J=9.8Hz),7.84(1 H,d, J =9.8Hz),7.98(1Hlbrs),8.10(1H,s),8.49(1H,s),9.87(1H,d,J=8.9Hz),12.9( 1 H.brs). ESI-MS:378(M+H)+ 58 6 NMR:1.51-1.53(2H,m)l2.08(2H,m),3.26-3.29(2H,m),3.78-3.82(2HIm), 4.27(1 H,m),6.62(1 H,dd, J=1,8,3.5Hz),7〇1 (1 H,brs),7〇6(2H,d, J=9.1 Hz) ,7.16-7.17(1HIm),7.57(2Hld,J=9.1Hz),7.79(1Hlbrs)I8.37(1H,s),9.74(1 H,d,J=7.0Hz),11.50(1H,s>. API-ES:361 (M+H)+,383(M+Na)+ 59 6 NMR：1.46-1.48(2H,m)l2.08-2.11(2Hlm),3.39-3.45(2H,m)I4.18-4.21(2 H,m),4.30(1 H,m),6.64(1 H,dd, J=1,8,3.5Hz),7.01 (1 H,d,J=9.1 Hz),7.02(1 H,brs)，7.17(1H,m)，7_79(1H，dd，J=2.4,9_1Hz>，7.82(1H,brs)，8.37(1H，s)，8 .41 (1 H,m),9.76(1 H,d, J=8.2Hz),11.51 (1 H,s). API-ES：405(M+H)+ 60 6 NMR:1.51-1.54(2H,m)l2.12-2.14(2Hlm),3.48-3.54(2HIm),4.29-4.33(3 H,m),6_65(1H,m),7.02(1H,brs),7.17-7.19(1H,m),7.79(1H,brs)，8.38(1H， s),8.48(1 H,d, J=1.4Hz),8.56(1 H,d，J=1.4Hz),9.75(1H,d,J=8.1 Hz), 11.52( 1H,s). API-ES:363(M+H)+,385(M+Na)+ -118- 200900061
Ex Syn — 丨_ 邀據 61 6 NMR:1.44-1.46(2H,m),2.06-2.09(2H,m),3.42-3.47(2H,m),4.29-4.36(3 H,m),6.62-6.63(1 H,m),7.〇1 (1 H,brs),7.17(1 H,m),7.78(1 H,brs), 8.37(1 H, s),8.46(2H,s),9.75(1 H,d, J=8.2Hz), 11.51 (1 H,s). AP|-ES:416(M+H)+ 62 6 ---- ! _ NMR:1.51-1.53(2H,m),2.13-2.15(2H,m),3.51-3.56(2H,m),4.35(3H,m), 6.66(1 H,m),7.01 (1 H,brs),7.17-7.19(1 H,m),7.41 (1 H,d, J=9.7Hz), 7.79(1 H.brs),7.86(1 H,d,J=9.7Hz),8.38(1 H,s),9.76(1 H,d, J=8.2Hz), 11.52(1 H,s )· AP|-ES:363(M+H)+,385(M+Na)+ 63 6 NMR:1.55-1.62(2H,m)I2.13-2.16(2H,m),3.52-3.57(2H,m),3.87-3.90(2 H,m),4.31 (1 H，m),6.63(1 H,dd,J=1.4,3.5Hz), 7.04(1 H,brs), 7.17-7.19(1 H, m),7.81 (1 H.brs),8.04(1 H,s),8.38(1 H,s),9.76(1 H,d, J=8.2Hz),11.53(1 H, s). AP|-ES:368(M+H)+,390(M+Na)+ 64 6 NMR: 1.43-1.51 (2H,m),2.09-2.11(2H,m),3.41-3.47(2H,m),3.79(3H,s),4. 21 -4.22(2H,m),4.30-4.33(1 H,m),6.63-6.64(1 H,m),6.93(1 H,d, J=9.0Hz), 7.00(1H,brs),7.16-7.18(1H，m)，7.79(1H,brs)，7.95(1H，dd，J=2.4,9_0Hz)，8 .37(1 H,s),8.66(1 H,d,J=2.1 Hz),9.75(1 H,d,J=7.0Hz),11.51 (1 H,s). API-ES:395(M+H)+,417(M+Na)+ 65 6 NMR:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.75-1.89(2H,m),2.15-2.21(1H,m),3.59-3.66 (1 H,m),3.73-3.78(2H,m),3.85-3.90(1 H,m),4.38-4.44(1 H,m),6.61-6.62( 1H,m),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.15-7.17(1H,m)>7.83(1H,dd,J=2.4l91Hz), 8.40(1 H,s),8.47(1 H,d,J=2.2Hz),10.02(1 H,d, J=8.6Hz),11.50(1 H.brs). ESI-MS:376(M+H)+ 66 6 NMR:0.91(3H,¢1^=7.01^),1.79-1.93(2^171),2.21-2.27(1^1^), 3.72-3.98 (4H,m),4.42-4.46(1H,m),6.62-6.64(1H,m),7.02(1H,br),7.16-7.18(1H,m ),7.42(1 H,d,J=9.7Hz),7.80(1 H,br),7.85(1 Hld,J=9.7Hz),8.40(1H,s),10.0 3(1H,d,J=8.6Hz),11.51(1 H,brs〉· ESI-MS:377(M+H)+ 67 6 NMR:1.06(3H,d, J=7.1 Hz),1.75-1.91 (2H,m),3.3-3.39(2H,m),3.42(3H,s) ,4.23-4.30(1H,m),4.53-4.61(1H,m),4.81-4.88(2H,m),7.〇2(1H,dlJ=9.1H z),7.82(1 H,dd, J=2.3,9.1 Hz),8.23(1 H,s),8.27(1 H,s),8.44(1 H,d, J=2.3Hz) ,13.08(1 H,brs). ESI-MS:411(M+Na)+ 68 _ 6 NMR：1.4,5-1.57(1H,m),1.63-2.07(5H,m),2.17-2.23(1H,m),2.77(3H,d,J =4.9Hz),2.81-2.87(2H,m),5.33-5.40(1 H,m),6.87(1 H,brs),705-7.07(1 H, m)，7_38(1H，brs)，7.41-7_43(1H，m),8.69(1H，s)，8.97-9.01(1H,m),10.78(1 H,br),12.00(1H,brs). ESI-MS：406(M+Na)+ -119- 200900061 (表6)(續)
Ex Syn 數據 69 6 NMR:1.06(3H，d，J=7.2Hz)，1.74-1.89(2H，m)，3_40(2H，m)，4.23-4.30(1H, m),4.53-4.59(1 H,m),4.76-4.90(2H,m),7.21 (1 H,d,J=9.1 Hz),7.82(1 H,dd, J=2.3,9.1 Hz),8.03(1 H,s),8.30(1 H,s),8.45(1 H,d, J=2.3Hz), 11.13(1 H,br), 13.02(1 H,br). ESI-MS:397(M+Na)+ 70 6 NMR:0.67(3Hld,J=7.2Hz)l1.41-2.31(9Hlm)I4.71-4.78(1H,m),6.70-6.74 (1H,m),7.34-7.39(1 H，m),8.49(1 H，s)，10.88(1 H,brs), 11.92(1 H,brs). ESI-MS:271(M+H)+ 71 6 NMR:0.75(3H,d,J=6.8Hz)I1.75-2.53(3H>m),3.55-3.64(1H,m),3.99-4.06 (1H,m),4.34-4.51 (2H,m),4.93-4.98(1 H,m),6.83-6.87(1 H,m),7.15(1 H,d, J=9.6Hz),7.34-7.38(1 H,m),7.71 (1 H,d, J=9.6Hz),8.46(1 H,s),10.64(1 H,s) ,10.91(1H,brs). ESI-MS:375(M+H)+ 72 6 NMR:0.78(3H,d, J=7.2Hz), 1.78-2.52(3H,m),3.60-3.68(1 H,m),4.00-4.12 (2H,m),4.30(1H,dd,J=6.4,13.6Hz),4.85-4.90(1H,m),6.79-6.84(2H,m),7 .33-7.38(1 H,m),7.72(1 H,dd,J=2.4,9.2Hz),8.35(1 H,d,J=2.4Hz),8.47(1 H, s),10.74(1H,brs),11.92(1H,brs). ESI-MS:374(M+H)+ 73 6 NMR:1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.69-1.78(1 H,m),2.05-2.17(1 H,m),2.47-2.57 (1H,m),3.53-3.64(1 H,m),4.29-4.80(4H,m)，6.05(2H,brs),6.52-6.65(1 H, m),7.30-7.34(1H,m),7.53(1H,d,J=9.6Hz),7.90(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H, s),11.48(1H,brs). ESI-MS:374(M+H)+ 74 6 NMR:0.77(3H,d,J=6.8Hz)l1.78-2.56(3H,m),2.76(3H,d,J=5.2Hz)l3.57-3 •66(1H,m),4.04-4.16(2H,m)，4.42(1H，dd，J=5.6,14.0Hz),5.03-5.09(1H，m ),6.80(1 H,d,J=9_2Hz),6.90-6.93(1 H，m),7.44(1 H,t，J=2_4Hz)，7.68(1H，dd ,J=2.4,9.2Hz),8.26-8.29(1H,m),8.74(1H,s),8.96-9.01(1H,m),10.45(1H, brs),12.06(1 H.brs). ESI-MS:458(M+H)+ 75 6 NMR.O.74(3H,d,J=7.2Hz),1.75-2.57(3H,m),3.28(3H,s),3.35-3.64(5H,m ),4.〇1-4.〇9(1H,tn),4.35-4.66(2H,m),5.11-5.17(1H,m),6.94-6.98(1H,m), 7.15(1Hld,J=9.6Hz),7.44-7.47(1H,m),7.66(1H,d,J=9.6Hz)l8.73(1Hls),8 .92(1 H,t,J=6.0Hz),10.48(1 H,s),12.05(1 H.brs). ESI-MS:503(M+H)+ 76 6 NMR:0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.48-1.73(2H,m),2.12-2.23(1H,m),3.07-3.42 (2H,m),4.33-4.55(3H,m),6.63(1 H,d, J=8.8Hz),6.69-6.72(1 H,m),6.97(1 H ,brs),7.19-7.24(1 H,m),7.63(1 H,dd, J=2.4,8.8Hz),7.74(1 H,brs),8.25(1 H, d,J=2.4Hz),8.34(1 H,s),10.0(1 H,brs), 11.69(1 H.brs). ESI-MS：376(M+H)+ -120- 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 77 6 NMR:0.76(3H,d, J=6.8Hz),1.78-1.90(1 H,m),2.02-2.24(1 H,m),2.47-2.58 (1H,m),2.73(3H,d,J=4.8Hz),3.50-3.62(1 H,m),4.03-4.14(1 H,m),4.20-4. 38(1 H,m),4.50-4.62(1 H,m),5.09-5.15(1 H,m),6.75-6.88(1 H,m),6.92-6.9 8(1 H,m),7.42-7.48(1 H,m),8.02-8.12(1 H,m),8.73(1 H,s),8.70-8.80(1 H,m ),8.88-8.98(1H,m),10.41(1H,s),12.06(1H,s). ESI-MS:500(M+Na)+ 78 6 NMR:0.74(3H,d,J=6.8Hz),1.14-1.25(6H,m),1.72-1.91 (1 H,m),2.10-2.30 (1H,m),3.52-3.65(1H,m),3.90-4.10(2H,m),4.30-4.70(2H,m),5.10-5.20( 1 H,m),6.93-7.00(1 H,m),7.08-7.20(1 H,m),7.40-7.50(1 H,m),7.65(1 H,d, J =9.7Hz),8.74(1H,s)l8.81(1H,d,J=8.4Hz),10.41(1H,s),12.05(1H,s). ESI-MS:509(M+Na)+ 79 6 NMR:0.22-0_29(2H,m),0.40-0_48(2H,m),1_04(3H，d，J=6.1Hz), 1.02-1.11 (1 H,m),1.74-1.90(1 H,m),2.04-2.20(1 H,m),2.40-2.55(1 H,m),3.05-3.15( 2H,m),3.55-3.68(1H,m),4.02-4.16(2H,m),4.37-4.47(1H,m),5.02-5.10(1 H,m),6.81 (1 H,d,J=9.2Hz),6.90-6.94(1 H,m),7.42-7.46(1 H,m),7.65-7.74 (1 H,m),8.28(1 H,d,J=2.2Hz),8.75(1 H,s),9.07-9.16(1 H,m), 10.42-10.54( 1H,brs),12.06(1H,s). ESI-MS:498(M+H)+ 80 6 NMR:1.12-1.26(3H,m),1.92-2.28(2H,m),3.19(3H,s),3.17-3.55(4H,m),3. 93-4.13(3H,m),4.77-4.90(1H,m))6.68-6.72(1Hlm),6.90-7.20(2H,m),76 7-7.90(1 H,brs),8.74(1 H,s),9.76(1 H,d, J=8.7Hz), 11.50(1 H,s). ESI-MS:362(M+H)+ 81 6 NMR:1,04(3H,d,J=6.1 Hz),1.76-1.86(1 H,m),2.08-2.20(1 H,m),2.47-2.58 (1H,m),3.32(3H,s),3.30-3.43(2H,m),4.00-4.12(2H,m),4.30-4.62(2H,m), 5.09-5.16(1H,m),6.92-6_96(1H,m)，7.08-7.16(1H,m)，7_41-7.46(1H，m),7 .67(1H,d,J=9.6Hz),8.74(1H,s),9.70-9.96(1H,brs),12.04(1H,s). ESI-MS:468(M+Na)+ 82 6 NMR:1.57-1.71(1H,m),2.12-2.26(1H,m),3.67-4.00(3H,m),4.20-4.32(1 H,m),4.40-4.77(2H,m),6.63-6.69(1H,m)l6.95-7.24(3H,m)l7.70-7.95(2H ,m),8.40(1 H,s),8.52(1 H,d,J=2.2Hz),9.96(1 H,d, J=8.3Hz),11.56(1 H,s). ESI-MS:380(M+H)+ 83 6 NMR:2.03-2.13(1H,m),2.26-2.38(1H,m),4.14-4.23(1H,m),4.40-4.49(1 H,m),5.37-5.46(1 H,m),6.69-7.23(6H,m),7.60-7.95(1 H,brs),8.42(1 H,s), 9.43(1 H,d,J=8.2Hz),11.58(1 H,s). ESI-MS:327(M+H)+ -121 - 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 84 6 NMR:0.75(3H,d, J=6.8Hz),1.78-1.90(1 H,m),2.20-2.37(1 H,m),2.42-2.55 (1H,m),2.76(3H,d,J=4.8Hz),3.52-3.62(1 H,m),3.86-4.01 (2H,m),4.19-4. 30(1 H,m),5.13-5.20(1 H,m),6.94-6.98(1 H,m),7.42-7.48(1 H,m),7.85(1 H, s),8.73(1 H,s),8-93-9.03(1H,m),10.60-10.70(1H,brs),12.02-12.11(1H,br s). ESI-MS:486(M+Na)+ 85 6 NMR:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.80(2H,m),2.21-2.69(2H,m),2.58(3H,s ),3.14-3.47(2H,m),4.50-4.68(2H,m),6.77(1 H,d,J=3.7Hz),6.86-6.94(1 H, m)，7.26-7.30(1 H,m), 7.38(1 H,d，J=9.3Hz),7.49(1 H,d,J=9.3Hz),8.57(1 H, s),11.66-11.72(1 H.brs). ESI-MS:416(M+H)+ 86 6 NMR:1.88-2.02(2H,m),2.12-2.24(2H,m),3.26-3.62(2H,m),3.90-4.00(1 H,m),4.16-4.26(1H，m),4.73-4.83(1H,m),6.81-6.85(1H,m),7.36-7.40(1H ,m),8.01 (1 H,s),8.50(1 H,s),10.98-11.13(1 H,brs),11.92-12.00(1 H,brs). ESI-MS:366(M+H)+ 87. 6 NMR:1.74-2.00(2H,m)t2.11-2.37(2H,m),3.12-3.22(1 H,m),3.41-3.52(1 H,m),4.50-4.61 (1 H,m),4.64-4.88(2H,m),6.74-6.79(1 H,m),7.32-7.37(1 H ,m),7.43(1H,d,J=9.7Hz),7.86(1H,d,J=9.7Hz),8.50(1H,s),10.90-11.16(1 H,brs),11.93(1H,s). ESI-MS:361(M+H)+ 88 6 NMR:2.06-3.85(6H,m),3.17(3H,s),4.32-4.48(1Hlm),4.90-5.00(1H,m),6. 62-6.72(2H,m),6.97-7.20(2H,m),7.70-7.90(2H,m),8.40(1H,s),8.48(1H, s),9.86(1 H,d, J=9.4Hz), 11.51 (1 H,brs). ESI-MS:392(M+H)+ 89 6 NMR:1.42-2.06(8H,m),2.70-3.90(2H,brs),4.13-4.30(1 H,m),4.80-5.00(1 H,m),6.52-6.59(1H,m),6.97-7.22(2H,m),7.68-7.92(1H,m),8.38(1H,s),1 0.00(1 H,d, J=8.8Hz), 11.63(1 H,s). ESI-MS:299(M+Na)+ 90 6 NMR:1.74-1.87(1H,m),2.01-2.07(1H,m),3.51-3.62(1H,m),3.76(1H,dd,J =14.0,40.5Hz),3.97-4.02(1 H, m),4.32-4.42(1 H，m),4.4,5-4.57(1 H，m),5.0 6(1 H,d,J=49.0Hz),6.65-6.68(1 H,m),6.98-7.16(1 H,brs),7.20-7.22(1 H,m ),7.64-7.96(1 H.brs),8.02(1 H,s),8.40(1 H,s),9.88(1 H,d,J=9.0Hz),11.6(1 H,s). ESI-MS:384(M-H)· 91 6 NMR:1.67-1.74(1 H,m),2.02-2.09(1 H,m),3.30-3.43(1 H,m),3.60(1 H,dd,J =14.8,40.0Hz),4.48-4.67(2H,m),4.85-4.98(1H,m),5.06(1H,d,J=49.2Hz) ,6.68-6.72(1 H,m),6.82-7.14(1 H,brs),7.20-7.23(1 H,m),7.51 (1 H,d,J=9.8 Hz),7.81 (1 H,d,J=9.8Hz),7-62-7.90(1 H,brs),8.39(1 H,s),9.86(1 H,d,J=8.8 Hz),11.6(1H,s). ESI-MS:422(M-H)· -122- 200900061 (表6)(續)
Ex Syn 數據 92 6 ESI-MS:398(M+H)+ 93 6 NMR: 1.61-1.73(1 H,m), 1.98-2.05(1 H,m),3.24-3.57(2H,m),4.44-4.59(2 H,m),4.79-5.08(2H,m),6.66-6.68(1 H,m),6.94-7.13(2H,m),7.19-7.22(1 H ,m),7.70-7.92(2H,m),8.39(1 H,s),8.48-8.50(1 H,m),9.84-9.87(1 H,m),11. 57(1H,brs). ESI-MS:380(M+H)+. [a]D27 -7.63(c 0.99, DMF) 94 6 NMR: 1.61 -1.73(1 H,m), 1.98-2.05(1 H,m),3.24-3.57(2H,m),4.44-4.59(2 H,m),4.79-5.08(2HIm),6.66-6.68(1H,m),6.94-7.13(2H,m),7.19-7.22(1H ,m),7.70-7.92(2H,m),8.39(1 H,s),8.48-8.50(1 H,m),9.84-9.87(1 H,m),11. 57(1H,brs). ESI-MS:380(M+H)+. [a]D27+7_40(c 1.02, DMF) 95 6 NMR:1.66-1.78(1 H,m),2.02-2.10(1 H,m),3.34-3.71 (2H,m),4.49-4.72(2 H,m),4.87-5.14(2H,m),6.67-6.71 (1 H,m),7.03(1 H,brs),7.20-7.24(1 H,m), 7.47(1 H,d,J=9.6Hz),7.79(1 H,brs),7.89(1 H,d,J=9.6Hz),8.39(1 H,s),9.86( 1H,d,J=9.2Hz),11.57(1H,brs) ESI-MS：381(M+H)+. [a]D26-10.0 (c 0.47, DMF) 96 6 NMR:1.66-1.78(1 H,m),2.02-2.10(1 H,m),3.34-3.71 (2H,m),4.49-4.72(2 H，m),4.87-5_14(2H,m)，6.67-6.71(1H,m),7.03(1H，brs)，7.20-7.24(1H,m), 7.47(1 H,d,J=9.6Hz),7.79(1 H.brs),7.89(1 H,d, J=9.6Hz),8.39(1 H,s),9.86( 1H,d,J=9.2Hz),11.57(1H,brs). ESI-MS:381(M+H)+. falD24+13.9(c 0.50, DMF) 97 6 NMR:1.71-1.81 (1 H,m),1.96-2.03(1 H,m),3.21-3.28(1 H,m),3.36-3.51 (1 H,m),3.96-4.02(1 H,m),4.27-4.36(1 H,m),4.41 -4.55(1 H,m),4.92-5.07(1 H ,m),6.65-6.67(1 H,m),7〇4(1 H,br),7-〇7(2H,d,J=9.1 Hz),7.20-7.22(1 H,m) ,7.57(2H,d,J=9.1Hz),7.80(1H,br),8.39(1H,s),9.89(1H,dlJ=8.6Hz),11.59 (1H,brs)_ ESI-MS:379(M+H)+. [ab3 6 +2.2 (c 0.50, DMF) 98 6 NMR:1.88-1.96(1 H,m),3.00-3.13(1 H,m),3.26-3.36(1 H,m),3.50-3.67(1 H,m),4.68-5.06(4H,m),6.34-6.38(1 H,m),7.12(1 H,d,J=9.2Hz),7.32-7.36 (1 H,m),7.91 (1 H,dd, J=9.2,2.4Hz),7.93(1 H,s),8.53-8.55(1 H,s),11.0(1 H, brs),11.52(1H,brs). ESI-MS:376(M-H)· -123- 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 99 7 NMR: 1.58-1.88(8H，m),2.06-2.13(4H，m)，3.28(3H，s),3_37-3_50(4H,m)，4_ 90-4.99(1 H,m),6.84-6.88(1 H,m),7.43-7.47(1 H,m),8.68(1 H,s),8.94(1 H,t ,J=5.6Hz),10.85(1 H,brs),12.04(1 H,brs). ESI-MS:399(M+H)+ 100 7 NMR:0.61 (3H,t，J=7.5Hz),0.96-1.27(2H，m), 1.40-2.20(7H,m),2.77G3H,d ,J=4.8Hz),3.30(2H,d,J=7.5Hz),4.98-5.07(1H,m),6.81-6.84(1H,m)I7.42-7.46(1H，m)，8.70(1H，s)，8.95-9.05(1H，m)，10_80-10_90(1H,brs),11.98-12 _08(1H,brs). ESI-MS:369(M+H)+ 101 7 NMR:0.61 (3H,t, J=7.4Hz),0.96-1.30(2H,m),1.40-3.52(13H,m),3.28(3H, s),4.98-5.07(1 H,m),6.81 -6.87(1 H,m),7.41-7.47(1 H,m),8.70(1 H,s),8.90-9.00(1H,m),10.88-10.95(1H,brs),12.00-12.10(1H,brs). ESMVIS:413(M+H)+ 102 7 NMR:1.64-1.95(4H,m),1.97-2.26(4H,m),2.77(3H,d,J=4.8Hz),5.27-5.38 (1 H,m),6.92(1 H,d,J=3.0Hz),7.41-7.46(1 H,m),8.67(1 H,s),8.94-9.04(1 H, m),10.78-10.90(1H,brs),11.96-12.10(1H,brs). ESI-MS:327(M+H)+ 103 7 NMR:1.58-1.90(8H，m)，2_05-2.15(4H，m)，2_77(3H，d,J=4.8Hz),4.89-4.98 (1 H,m),6.85-6.90(1 H,m),7.42-7.47(1 H,m),8.68(1 H,s),8.94-9.02(1 H,m), 10.79-10.90(1 H,brs), 12.00-12.08(1 H,brs). ESI-MS:355(M+H)+ 104 7 NMR:0.65(3H,d,J=7.0Hz),1.40-2.05(7H,m),2.20-2.36(2H,m),2.77(3H, d,J=4.8Hz),4.90-4.98(1 H,m),6.80-6.85(1 H,m),7-40-7.47(1 H,m),8.69(1 H,s),8.93-9.04(1 H,m),10.83(1 H,s),11.98-12.07(1 H.brs). ESI-MS:355(M+H)+ 105 7 NMR:0.65(3H,d,J=7.0Hz),1.18(6H,d,J=6.6Hz),1.41-2.05(7H,m),2.19-2 ,37(2H,m),3.95-4.10(1 H,m),4.90-5.00(1 H,m),6.80-6.85(1 H,m),7.41-7. 48(1H,m))8.71(1H,s),8.84(1H,d,J=12.3Hz),10.84(1H,s)l12.02(1H,s). ESI-MS:405(M+Na)+ 106 8 NMR:0.85(3H,d,J=6.9Hz),1.70-1.80(2H,m),2.07-2.18(1H,m),2.85(3H,s ),3.20-3.35(4H,m),4.〇9(2H,s),5.21-5.30(1 H,m),7.15(1 H,brs),7.80(1 H,b rs),8.07(1 H,s),8.47(1 H,s),9.81 (1 H,d,J=9.2Hz),12.8(1 H,brs). ESI-MS:371(M+H)+ -124- 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 107 8 NMR:0.87(3H,d,J=6.9Hz),1.70-1.79(2H,m),2.04-2.12(1H,m),2.74(6H,s ),3.00-3.24(4H,m),5.20-5.31 (1 H,m),7.00-7.22(1 H,brs),7.71 -7.99(1 H,br s),8.06(1 H,s),8.47(1 H,s),9.81 (1 H,d,J=9.2Hz),12.8(1 H,brs). ESI-MS:346(M+H)+ 108 8 NMR:0.77(3H,d, J=6.8Hz), 1.76-1.84(1 H,m), 1.96-2.06(1 H,m),2.31 -2.40 (1 H,m),2.67(6H,s),3.07-3.17(1 H,m),3.33-3.42(1 H,m),3.46(1 H,dd, J=3. 6,13_2Hz),3.69(1H，dd,J=7_2,13.2Hz)，4.79-4_84(1H,m)，6_72-6.77(1H，m ),7.35-7.39(1 H,m),8.49(1 H,s),10.83(1 H,brs),11.92(1 H,brs). ESI-MS:343(M+H)+ 109 8 NMR:0.77(3H,d,J=7.2Hz),1.73-2.45(3H,m),2.64(6H,s),3.05-3.13(1H,in ),3.28(3H,s)l3.38-3.50(5H,m),3.73-3.80(1H,m),4.98-5.03(1H,m),6.85-6.88(1 H,m),7.44-7.47(1 H,m),8.72(1 H,s),8.96(1 H,t, J=6.0Hz), 10.86(1 H, brs),12.06(1H,brs). ESI-MS:471(M+H)+ 110 8 NMR:1.01(3H,d,J=7.2Hz),1.63-2.54(3H,m),2.65-2.73(2H,m),3.11-3.22 (1 H,m),3.52-3.61 (2H,m),3.95-4.67(4H,m)l6.40-6.43(1 H,m),6.98-7.01 ( 1 H,m),7.41 -7.44(1 H,m),7.91 (1 H,s), 10.82(1 H,brs),11.59(1 H,brs). ESI-MS:368(M+H)+ 111 8 NMR:0.70(3H,d, J=7.0Hz),1.67-1.82(1 H,m), 1.91 -2.05(1 H,m),2.36-2.48 (1 H,m)，2.77(3H,d，J=4.8Hz),3.30-3.43(1 H，m),3.55-3.68(1 H，m), 3.72-3. 82(1 H,m),3.91 -4.06(3H,m),4.88-4.97(1 H,m),6.89(1 H,d, J=3.0Hz),7.08-7.18(1 H,m),7.40-7.47(1 H,m),8.74(1 H,s),8.94-9.05(1 H,m), 10.68(1 H,s), 12.05(1 H,s)_ ESI-MS:460(M+Na)+ 112 8 NMR:0.61 (3H,d,J=6.3Hz),1.58-1.70(1 H,m),2.21-2.42(2H,m),2.77(3H, d,J=4.8Hz),3.15-3.30(1H,m),3.51-3.60(1H,m),3.75-3.85(1H,m),3.93-4. 02(1H,m),4.21(2H,d,J=17.8Hz),4.35(2H,d,J=17.8Hz),5.05-5.12(1H,m) ,6.93-6.98(1 H,m),7.42-7.48(1 H,m),8.72(1 H,s),8.92-9.00(1 H,m), 11.03( 1H,s),12.02-12.10(1H,brs). ESI-MS:499(M+Na)+ 113 8 NMR:0.77(3H,d,J=6.9Hz),1.70-1.82(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.30-2.45 (1H,m),2.64(6H,s),2.77(3H,d,J=4.8Hz),3.05-3.15(1H,m),3.40-3.50(2H, m),3.72-3.82(1 H,m),4.95-5.05(1 H,m),6.85-6.90(1 H,m),7.42-7.49(1 H, m),8.72(1H,s),8.95-9.05(1H,m),10.72-10.85(1H,m),12.06(1H,s). ESI-MS:449(M+Na)+ -125- 200900061 (表6)(續)
Ex Syn 數據 114 8 NMR:0.71(3H,d,J=6.8Hz), 1.65-1.75(1 H,m),2.15-2.27(1 H,m),2.30-2.42 (1 H,m),2.73(3H,s),2.77(3H,d,J=4.8Hz),3.10-3.20(1 H,m),3.52-3.58(1 Η, m),3.61-3.70(1H,m),3.82-3.92(1H,m),3.96-4.10(2H,m),5.00-5.07(1H, m)，6.88-6.95(1H，m),7.42-7.47(1H,m),8_72(1H,s),8_96-9.05(1H,m),10.8 5(1H,s),12.06(1H,s). ESI-MS:474(M+Na)+ 115 8 NMR:0.23-0.28(2H,m),0.40-0.50(2H,m),1.04(3H,d,J=6.1Hz),1.00-1.10 (1 Η,ιη), 1.62-1.80(1 H,m),2.02-2.16(1 H,m),2.30-2.45(1 H,m),3.07-4.07( 9H,m),4.07-4.15(1 H,m),4.20-4.30(1 H,m),4.92-5.00(1 H,m),6.90-6.95(1 H,m),7.42-7.48(1H,m),8.73(1H,s),9.07-9.15(1H,m),10.85-10.95(1H,br s),12.04-12.12(1 H.brs). ESI-MS:526(M+Na)+ 116 8 NMR:0.22-0.30(2H,m),0.40-0.49(2H,m),1.04(3H,d,J=6Hz),1.00-2.53(8 H,m),3.07-3.15(2H,m),3.27-2.58(2H,m),4.00-4.20(2H,m),4.96-5.05(1H ,m),5.08-5.15(1H,m),5.58-5.67(1H,m),6.97-7.03(1H,m),7.40-7.50(1H, m), 8.74(1H,m),9.08-9.17(1 H,m),11.26(1H,s),12.05(1H,s). ESI-MS:565(M+Na)+ 117 8 NMR:0.72(3H,d,J=6.8Hz),1.18(6H,d,J=6.6Hz),1.67-1.74(1H,m),2.12-2 .29(1H,m),2.31-2.42(1H,m),2.72(3H,s),3.10-3.21(1H,m),3.52-3.70(2H, m),3.82-3.92(1H,m),3.95-4.10(3H,m),4.99-5.04(1H,m),6.88-6.93(1H, ΓΤ)),7.42-7.49(1Η,ηι),8.73(1 H,s),8.80-8.86(1H,m),10.80-10.90(1H,brs), 12.03-12.13(1 H,brs). ESI-MS:502(M+Na)+ 118 8 NMR:0.23-0.30(2H,m),0.40-0.49(2H,m),1.04(3H,d,J=6.0Hz),1.68-1.77 (1H,m),2.14-2.42(2H,m),2.72(3H,s),3.04-3.20(3H,m),3.50-3.70(2H,m), 3.82-3.92(1 H,m),3.95-4.11 (2H,m),5.00-5.07(1 H,m),6.55(1 H,s),6.88-6. 92(1 H,m),7.42-7.48(1 H,m),8.73(1 H,s),9.07-9.16(1 H,m),10.80-10.92(1 H,brs),12.00-12.10(1 H,brs). ESI-MS：492(M+H)+ 119 8 NMR:0.72(3H,d,J=6.9Hz),1.70-1.82(1H,m),2.03-2.18(1H,m),2.14(3H,s ),2.32-2.48(1H,m),2.71(3H,s),3.14-3.24(1H,m),3.51-3.64(2H,m),3.78-3.90(1H,m),4.00-4.10(2H,m),4.95-5.02(1H,m),6.82-6.88(1H,m),7.38-7 .44(1 H,m),8.72-8.80(1 H.brs), 10.42-10.55(1 H.brs), 11.96-12.05(1 H,brs) ESI-MS:431(M+Na)+ 120 8 NMR:0.80(3H,d,J=6.2Hz),1.20-1,50(2H,m), 1.55-3.40(11 H,m),2.77(3H ,d,J=4.9Hz),3.42-3.90(3H,m),4.95-5.05(1H,m),6.88-6.94(1H,nn),7.42-7 .50(1 H,m),8.72(1 H,s),8.95-9.05(1 H,m),10.79-10.87(1 H,brs),12.02-12. 10(1H,brs). ESI-MS:490(M+Na)' -126- 200900061 (表6)(續) Ex Syn 數據 121 8 NMR:1.62-3.90(14H,m),4.60-4.71(1 H,m),6.87-6.93(1 H,m),7-37-7.42(1 H,m),8.48(1 H,s), 10.88-11.12(1 H,brs), 11.92(1 H,s). ESI-MS：391(M+H)+ 122 8 NMR:1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.64-3.38(8H,m),3.60-3.77(1 H,m),3.93-4.04 (1H,m),4.33-4.71(2H,m),4.94-5.06(2H,m),6.37-6.43(1H,m),7.41-7.48( 1 H,m),7.91-7.94(1 H,m), 10.88(1 H,s),11.56-11.66(1 H,brs). ESI-MS:441(M+Na)+ 123 8 Ε3μΜ5:419(Μ+Η)+ 124 8 NMR:1.0CK3H，d,J=7.1 Hz),1.68-1.76(1 H，m),1.96-2.08(1 H，m),2.32-2.53 (6H,m), 3.20-3.31 (1 H，m),3.40-3.53(4H,m),3.73-3.82(1 H，m),4.26-4.37( 1 H,m),4.52-4.61 (1 H,m),6.4,5-6.50(1 H,m),7.41 -7.47(1 H,m),7.91 (1 H,s), 10.83(1 H,s), 11.58-11.64(1 H,brs). ESI-MS:397(M+H)+ 125 8 NMRO.95-1.02(3H,m),1.60-4.66(13H,m),5.12-5.38(1 H,m),6.40-6.48(1 H,m),6.94-7.10(1 H,m),7.20-7.31 (1 H,m),7.40-7.48(1 H,m),7.89-7.96(1 H ,m),10.82(1 H,m),11.53-11.64(1 H,m). ESI-MS:430(M+H)+ 126 8 NMR:0.98(3H,d, J=7.1 Hz), 1.32-1.47(2H,m), 1.64-3.73(17H,m),4.18-4.3 0(1 H,m),4.50-4.59(1 H,m),6.41-6.47(1 H,m),7.41-7.46(1 H,m),7.91 (1 H,s ),10.79(1H,s),11.58(1H,brs). ESI-MS:452(M+H)+ 127 8 NMR:0.99(3H,d, J=7.2Hz), 1.60-1.65(1 H,m), 1.84-1.93(1 H,m),2.42-2.47 (1 H,m),2.74(6H,s),3.05-3.14(1 H,m),3.35-3.42(1 H,m),3.53-3.60(1 H,m), 4.56-4.66(1 H,m),4.83-4.89(1 H,m),8.01 (1 H,s),8.33(1 H,s),11.09(1 H,br), 13.00(1H,br). ESI-MS:366(M+Na)+ 128 10 NMR:0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.66-1.75(1H,m),1.91-2.02(1H,m),3.32(3H,s ),2.41-4.49(10H,m),6.49-6.54(1 H,m),7.41-7.45(1 H,m),791 (1 H,s), 10.8 5(1H,s),11.61(1H,s). ESI-MS:396(M+Na)+ 129 12 NMR:0.60(3H,t, J=7.4Hz), 1.02-2.60(11 H,m),472-4.80(1 H,m),5.59(1 H, s),6.55(1 H,s),6.63-6.69(1 H,m),7.27-7.32(1 H,m),8.54(1 H,s), 11.70-11.8 0(1H,brs). ESI-MS:284(M+H)+ -127- 200900061 (表6 )(續)
Ex Syn 數據 130 14 NMR:1.52-1.56(2H,m),1.99-2_02(2H,m),2.27-2.32(2H,m),2.68(2H,m),3 57(2H，s)，3.99(1H，m)，6_49(1H，dd，J=1_8,3.6Hz)，6_81(1H，brs)，7.12-7.13 (1H,m),7.55(1 H,t,J=7.6Hz),7.68-7.76(4H,m),8.36(1 H,s),9.71(1 H,d,J=7. 0Hz),11.46(1H,s). API-ES:375(M+H)+,397(M+Na)+ 131 15 NMR:1.19-1.82(10H,m),3.42(3H,s),4.20-4.30(1H,m),6.79(1H,d,J=3.5H z),7.52(1 H,d,J=3.5Hz),8.45(1 H,s), 12.2(1 H,brs). ESI-MS:293(M+Na)+ 132 15 NMR(CDCI3)：1.47-2.07(14H,m),3.54(3H,s),4.60-4.69(1 H,m),6.69(1 H,d ,J=3.6Hz),7.37(1H,d,J=3.6Hz),8.72(1H,s),10.4(1H,s). ESI-MS:299(M+H) + 133 15 NMR(CDCI3)：1.46-2.40(14H,m),4.13(3H,s)I4.77-4.85(1H,m),6.74(1Hld ,J=3.4Hz),7.31 (1 H,d,J=3.4Hz),8.57(1 H,s),10.3(1 H,s). ESI-MS:299(M+H)+ 134 15 NMR:1.55-2.20(14H,m),3.34(3H,s),3.74-3.76(2Hlm),4.4,5-4.49(2H,m), 4.81-4.86(1H,m),6.76-6.77(1H,m),7.43-7.44(1H,m),8.50(1H,s),12.1(1H ,brs). ESI-MS:343(M+H)+ -128- 200900061 以下表7所示A1至A6的化合物係與上述製造例及 實施例一樣，使用相對應之原料即可製造者。 【表7】
No 構造 No 構造 A1 广々〇 ffYN^F f3c^^n Α2 Άα: A3 &\νη2 0 FjaNap Α4 〇 ，:— A5 ΟφγΝΗ, 0 /A F Α6 声4 產業上之可利用性 由於本發明化合物具有J A K 3阻斷作用，所以做爲對 於因不佳之胞激素信息傳達所引起之疾病，例如活體移植 中之排斥、自行免疫疾病、氣喘、過敏性皮膚炎、動脈粥 瘤性動脈硬化症、乾癣、風濕病或因胞激素信息傳達異常 所引起之疾病，例如癌症、白血病之治療劑或預防劑的有 效成份極爲有用。 -129-

Claims (1)

  1. 200900061 十、申請專利範圍 1. 一種式（I)所示化合物、其鹽、或其藥物前體， 【化2 0】 Η
    〔式中 R1 示-Η 或=0、 R3示胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等可分別被C!〜C6烷基所取代、 R21示-H或與R3 —起介由一定之官能基結合，亦可以與 選自以下所示（IA ) 、 （ IB ) 、 （ 1C )及（ID )基 形成爲二價基、 【化2 1】 -〇Α N-R 〇 (IA) V=〇 SI 、rb (IB)
    —N —N (1C) (ID) RA示-H或C,〜C6烷基； RB示-H或C!〜C6烷基； Rc示-H或Ci-Ce烷基或（CpCe烷基）-。，（（^〜（^烷 基）； RD 示-H、-C(=0) - ((^〜（^ 烷基）、-C(=0) - ((^〜 -130- 200900061 c6 烷基）烷基）、-C(=0) c(=o) NH- ((^〜（：6 烷基）、-c (=〇) C (=〇) NH_ (C 广 C6 烷基）烷基）或 c(=0) 〇-(烷基） R22示5 -〜7 -節環含氮雜環烷基、C3〜C9環烷基、苯并哌 喃基或苯甲基； 在此，此等可分別被由Rv所成群選擇的一個以上的 相同或不同基所取代； Rv示鹵素、Ci〜C6院基、-0-((:^06院基）、芳基、5-或6 -節環含氮雜芳基' 苯甲基、胺甲醯基、-(c = 0 )-((^〜（：6烷基）、_C ( =〇 ) - ( 5-或6-節環雜芳 基）、-C ( =0 ) - ( 5-或6_節環含氮雜環院基）、_c (=〇)-胺甲酿基、-C(=0) c(=〇) - (5-或 6-節環 含氮雜環烷基）、.或-C(=〇) 〇_(Ci〜C6烷基）、 在此，此等可分別由一個以上選自rW所成群之相同 或不同基所取代； Rw 示鹵素、-CN、-CF3 、C!〜C6烷基、-( 基）-OH、-C(=〇) c6 烷基）、-0- ( C ' _〇H、=0、_N〇2、胺甲醯基、肟 <：1〜（^6烷基）_(：：]^、_((：1〜（：6烷 〇_(ci〜C6 烷基）、-〇-(〇!〜 1〜C 6烷基）-C N、2 -吡咯啶酮-1 · 基或苯基、 在此苯基可被鹵素所取代. Y 係 N、CH 或 CH2、 二係示單鍵結合或雙鍵結合、 -131 - 200900061 其一爲單鍵結合時另一爲雙鍵結合〕。 2.—種式（II)所示化合物、其鹽、或其藥物前體， 【化2 2】
    R4 (R5) 〔式中 R1 示-H 或-0、 R3示胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等還可分別被C i〜C6烷基所取代、 R21示-H或與R3 —起介由一定之官能基予以結合，亦可 以與以下所示（IA )形成爲二價基、 【化2 3】
    (IA) RA示-H或C!〜C6烷基； R4示芳基、5-或6-節環雜芳基、苯甲基、胺甲醯基、-C (=0)-(5 -或 6 -節環雜芳基）、-C(=0)-(5 -或 6-節環含氮雜環烷基、-C ( =0 )-胺甲醯基、-C ( =0 -132- 200900061 )C(=0) -(5 -或6 -節環含氮雜環院基）、-C(=0 )Ο- ( Ci 〜C6 烷基）、 在此，此等還可以分別被一個以上相同或不相同選自 R41所成群之基所取代、 R41 示鹵素、-CN、-CF3、-OH、=◦、-Nor 胺甲醯基、肟 、C!〜C6 烷基、-((^〜（^ 烷基）-CN、-(CW-Ce 烷 基）-OH、-C (=0) 0- («^〜（^ 烷基）、-0- ((^〜 C6烷基）、-0- ( C!〜C6烷基）-CN、2-吡咯啶酮-1- 基或苯基、 在此苯基亦可被齒素所取代、 R5示鹵素或-◦-(<：!〜C6烷基）、 η係1至6之整數； Υ 示 Ν、CH 或 CH2 ; 二:示單鍵結合或雙鍵結合、 其一爲單鍵結合時，另一爲雙鍵結合〕。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物、其鹽、或其藥物 前體，其中 R4爲芳基、5-或6-節環含氮雜芳基或-C (=0) 0- ((：!〜 C 6烷基）、 在此，此等亦可分別被一個以上相同或不相同之選自 R41所示群之基所取代、 R41 爲鹵素、-CN、-CF3、-CH2OH、-CONH2、-C (=0) 0-(C!〜C6烷基）或-N〇2。 4.如申請專利範圍第3項之化合物、其鹽、或其藥物 -133- 200900061 前體，其中 R5爲鹵素。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物、其鹽、或其藥物 前體，其中 R3 爲-CONH2 或-C ( =0 ) NH- ( Ci 〜C6 院基）、 Y 爲 CH、 R1 爲-H。 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其鹽或其藥物前 體，其係由以下群所選擇， (1) 1^1-4-{〔（311，48)-1-(6-氰基嗒哄-3-基）-3-氟化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯 胺、 (2) rel-4- { 〔 （ 3R，4S) -1- ( 5 -氨基 D比 U疋-2-基）_ 3 -氟化哌啶-4 -基〕胺基} -1 Η -吡略并〔2，3 - b〕吡啶-5 -醯 胺、 (3 ) rel- ( 3R，4S ) -4-〔 （ 5-胺甲醯基-1H-吡咯并〔 2，3 - b〕吡啶-4 -基）胺基〕-3 -甲氧基哌啶-1 -羧酸、 (4) rel-4- { 〔 （ 3R，4R) -1- ( 5 -截基卩比 U疋-2-基）_ 3-氟化哌啶-4-基〕胺基} -ΙΗ-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯 胺、 (5) rel-4- { [ ( 3R，4S) -1- ( 5-氣基□比 U疋-2-基）- 3-甲氧基哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶- 5-醯胺、 (6) rel-4- { 〔 （ 3R，4S) -1- ( 5-氰基-1，3-噻唑-2-基 -134- 200900061 )-3-氟化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶- 5-醯胺、 (7 ) rel-4- ( { ( 3R，4S ) -3-氟-1-〔 6-(三氟化甲基 )嗒哄-3 -基〕吡啶-4 -基}胺基）-1 Η -吡咯并〔2，3 - b〕吡 啶-5 -醯胺、 (8) 4- {〔 1-(5-氨化啦卩定-2-基）-3,3 - 一·氧化峨陡-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (9 ) rel-6- ( ( 3R,4S ) - 3 -氟-4 ( 2 -氧基-3，6 -二氫咪 唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基〕菸鹼醯腈、 (1〇) 4- { 〔 （ 3S，4R ) -1- ( 5-氰基吡啶-2-基）-3-氟 化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (11) 4-{ 〔 （3S，4R) -1-(6-氰基嗒哄-3-基）-3-氟 化哌啶-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (12) 4-{ 〔 （3R，4S)-卜（6-氰基嗒哄-3-基）-3-氟 化曖啶-4-基〕胺基} -1H-毗咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (13 ) 4- { 〔 （ 3R，4S ) -1- ( 4-氰基苯基）-3-氟化嗒 哄-4-基〕胺基} -1H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-醯胺、 (14)“1-6-〔（311,48)-3-氟_4-(2-氧基-3,6-二氫 化咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H )-基）哌 啶-1-基〕菸鹼醯腈。 7.如申請專利範圍第1項的化合物、其鹽、或其藥物 前體，其爲以式（III)所示者， -135- 200900061 【化2 4】
    〔式中 R3係胺甲醯基或噚二唑基、 在此，此等可分別被C !〜C 6烷基所取代、 R21係-H或與R3 —起介著一定之官能基結合，亦可以與 以下所示（IA )形成爲二價基、 【化2 5】
    (IA) RA係-H或C!〜C6烷基； R4示芳基、或5-或6-節環雜芳基、苯甲基、胺甲醯基、 = 烷基）、-C(=0)-(5-或 6-節 環雜芳基）、-C (=0)-(5 -或6 -節環含氮雜環院基 )、-C(=0)-胺甲醯基、-C(=0)C(=0)-(5-或 6-節環含氮雜環烷基）、-C ( =0 ) 0- ( Ci〜C6烷基 -136- 200900061 在此，此等還可以'分別被+個以上相同 RU所成群之基所取代、 R41 示鹵素、-cN、_CF3、_0H ' =0、_N〇2、 、Ci〜C6烷基、-(C!〜C6烷基）-CN ' -基）-OH、_C(=〇) 〇-((：!〜C6 烷基） C6烷基）、-〇-(山〜C6烷基）-CN、2-基或苯基、 在此苯基亦可被鹵素所取代〕。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物、其鹽 前體，其中 R3 爲- CONH2 或-C (=0) NH- (CrCe 烷基） 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物、其鹽 前體’其爲7 - {〔 i _( 5 -氰基吡啶-2 -基）吖 胺基} - 3 Η -咪唑并〔4，5 - b〕吡啶-6 -醯胺。 10 ‘一種式（IV)之化合物、其鹽、或其_ 【化2 6】 :不相同選自 :甲醯基、肟 (C ]〜C 6院 、-〇 - ( c 1 〜 吡咯啶酮-1 - 、或其藥物 !、或其藥物 庚環-4 -基〕 I物前體、
    式中R1示-H或=〇 ; R21示與R3 —起介由一定之官能基結合’與示 IB) 、（1C)及（ID)中所選擇之基形成 以下所示（ 爲二價基、 -137- 200900061 【化2 7】 V10 、Rb(IB)
    ——N —N (1C) (ID) RB示-H或（^〜（：6烷基、 Rc示-H、（^〜（：6烷基或（（^〜（^烷基）烷 基）、 RD 示-H、-C(=0) - (Cj'Ce 烷基）、-C(=0) - ((：,〜 C6 烷基）-〇- ((^〜（^ 烷基）、-C (=0) C ( =0 ) NH- ( Ci'Cs 烷基）、-C (=0) C (=0) NH- ((：!〜 C6 烷基）-0-((^-(:6 烷基）、或 C(=0) 0-(烷基 )' R22示5-〜7-節環含氮雜環烷基、C3〜C9環烷基或苯甲基 在此，此等可分別被由RV 1所成群選擇的一個以上的 相同或不同基所取代； RV1示鹵素、（^〜（：6烷基、-(^((^〜（^烷基）、芳基、 5-或6-節環雜芳基、- (C = 0) - ((：】〜C6烷基）、 -(C = 0)-(5 -或6 -節環含氮雜環院基）、-C(=0) 〇- ( Ci〜C6烷基）或胺甲醯基、 在此，此等可分別被一個以上選自RW 1所成群之相同 或不同基所取代； RW1 示鹵素、-CN、-CF3、-OH、=0、-N02、胺甲醯基、 -138 - 200900061 肟、烷基、- (Ci-Ce 烷基）-CN、-((：!〜C6 烷基）-OH、-C(=0) 0-((：!〜C6 烷基）、-〇-(0：, 〜C6烷基）、-O- ( C,〜C6烷基）-CN、2-吡咯啶酮- 1 -基或苯基、 在此苯基可被鹵素所取代； X 係 N、CH 或 CH2; 二:係示單鍵結合或雙鍵結合、 其一爲單鍵結合時另一爲雙鍵結合〕。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物、其鹽、或其藥 物前體，其中 Y 係 CH、 R 1 係-Η、 R21係可與R3 —起介由一定之官能基結合，與式（ID )形 成爲二價基、 RD 係-H 或- C(=0) C(=0)NH-(Cl〜C6烷基）、 R22係自5-至7-節環含氮雜環烷基或C3〜（：9環烷基、 在此，此等可以分別被一個以上相同或不同之選自 RV1所成群之基所取代。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物、其鹽、或其藥 物前體，其係以下群中所選出， (1) rel-(2R，4R) -4-氟- l-{ 〔3S，4S) -4 -甲基- 3- (2-氧基-3,6-二氫化咪唑并〔4,5-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡 啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 -基〕羰基}吡咯啶-2 -腈、 (2 ) rel-3-〔 （ 3R,4R) -3- ( 3-胺基吡唑并〔3,4_d〕 -139 - 200900061 吡咯并〔2，3 -b〕吡啶-1 ( 6 Η )-基）-4 -甲基哌啶-3 -氧化丙腈、 (3) rel-3-〔 （ 3R，4R) -4-甲基-3- ( 3-氧基-3 化吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-1 ( 2H ) 啶-1-基〕-3-氧化丙腈、 (4 ) rel-N- { 1- [ (3R,4R)-l-(氰乙醯基） 哌啶-3-基〕-1,6-二氫化吡唑并〔3,4-d〕吡咯并〔 吡啶-3-基} -Ν’-(環丙基甲基）乙二醯胺、 (5 ) r e 1 - 6 -〔 （ 3 R，4 R ) - 3 - ( 3 -胺基吡唑并〔 吡咯并〔2,3 - b〕吡啶-1 ( 6 Η )-基）-4 -甲基哌啶 嗒哄-3-腈、 (6 ) rel-N- { 1- [ ( 3 R, 4 R ) - 1 - ( 5 -氰化吡 )-4-甲基哌啶-3-基〕-1,6-二氫化吡唑并〔3,4-d〕 〔2,3-b〕吡啶-3-基} -Ν’-(環丙基甲基）乙二醯庄 (7 ) rel-N- ( 1- { ( 3 R，4 R ) - 1 -〔（氰甲基） )胺甲醯基〕-4-甲基哌啶-3-基} -1，6-二氫吡唑并 〕吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基）-Ν’-異丙基乙二醯思 (8 ) rel-N- ( 1- { (3R，4R)-1-〔（氰甲基） 胺甲醯基〕-4-甲基哌啶-3-基} -1，6-二氫吡唑并〔 吡咯并〔2,3-b〕吡啶-3-基）-Ν’-(環丙基甲基） 胺。 1 3 .如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一 IJ 物，其爲做爲醫藥使用。 1 4.如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一 1 ·基〕- 、6-二氫 -基）哌 -4-甲基 2.3- b ] 3.4- d〕 -1 -基] D疋-2 -基 吡咯并 隻、 (甲基 (3,4-d g，及 (甲基 3.4- d ] 乙二醯 ί之化合 ί之化合 -140- 200900061 物’其爲做爲人或動物之益官移植、自行免疫疾病、氣喘 、過敏性病、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病之治療及/或爲治 療而用者。 1 5 · —種醫藥 '其特徵爲含有如申請專利範圍第1項 至第12項中任一項之化合物做爲效成份者。 16_ —種醫藥組成物、其特徵爲與製藥學上可被容許 之載劑或賦形劑一起含有如申請專利範圍第1項至第1 2 項中任一項之化合物做爲有效成份者。 1 7 · —種J A K 3激酶阻斷劑、其爲由如申請專利範圍第 1項至第1 2項中任一項之化合物所成者。 18.—種治療及/或預防器官移植、自行免疫疾病、 氣喘、過敏、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的方法，其特徵爲 投予有效量之如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一項 之化合物予人或動物者。 1 9 . 一種如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一項之 化合物的使用，其特徵爲做爲治療及/或預防人或動物之 器官移植、自行免疫疾病、氣喘、過敏、腫瘤、骨髓腫瘤 或白血病使用者。 20 . —種製品，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項 至第1 2項中任一項之醫藥組成物及關於該醫藥組成物之 記載物，包含記載如申請專利範圍第1項至第1 2項中任 一項之化合物可使用或必須使用於器官移植、自行免疫疾 病、氣喘、過敏、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病之治療及或預 防之記載物。
    200900061 明 說 單 無簡 :號 為符 圖件 表元 代之 定圖 ••指表 圖案代 表本本 代 x—y 定一二 指c C ' 七 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I) 、（ IA) 、（ IB) 、（ IC) 、（ ID) Η R1 二<、、 Ο) R22 R21 n-ra 〇 (IA) V=〇
    〇 Rc Rd N N
    NH —N Rb(IB) (IC) (ID) -4-
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CA2707491A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2015105591A (ru) 2008-06-10 2015-08-10 Эббви Инк. Новые трициклические соединения
EP2361902A4 (en) * 2008-11-21 2012-04-25 Astellas Pharma Inc 4,6-DIAMINONICOTINSÄUREAMIDVERBINDUNG
WO2010119875A1 (ja) * 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
WO2010144486A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
MX2012002641A (es) * 2009-09-10 2012-03-14 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa janus (jak).
SG181147A1 (en) * 2009-12-01 2012-07-30 Abbott Lab Novel tricyclic compounds
DK2506716T3 (en) 2009-12-01 2017-09-04 Abbvie Inc HIS UNKNOWN TRICYCLIC RELATIONS
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
RU2012152354A (ru) 2010-05-20 2014-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пирролопиразина в качестве ингибиторов syk и jak
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2688890B1 (en) 2011-03-22 2017-08-30 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MX365311B (es) * 2011-08-12 2019-05-29 Nissan Chemical Ind Ltd Compuestos heterocíclicos tricíclicos inhibidores de jak.
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
JP2015529242A (ja) * 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK
CA2901770A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014146246A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
EP2976338B1 (en) * 2013-03-19 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR101548492B1 (ko) * 2013-09-23 2015-09-01 건국대학교 산학협력단 야누스 키나아제 1 (Janus kinase 1)의 활성을 선택적으로 저해하는 4-아미노-7-아자인돌-5-카르복사마이드 유도체
CA2944433A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and jak inhibitor
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EP4219503A1 (en) 2015-10-16 2023-08-02 AbbVie Inc. Crytalline l-maleate of (3s,4r)-3-ethyl-4-(3h-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
PL233595B1 (pl) 2017-05-12 2019-11-29 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018360059B2 (en) 2017-11-03 2023-07-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same
KR102034538B1 (ko) * 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
CA3109192A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN113631557B (zh) * 2019-03-14 2024-03-15 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
BR112021021477A2 (pt) * 2019-05-02 2021-12-21 Aclaris Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak em um indivíduo necessitando do mesmo
KR102286372B1 (ko) * 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN112174951A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 深圳美莹基因科技有限公司 作为詹纳斯激酶1选择抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN111233751B (zh) * 2020-03-25 2021-02-02 丽水绿氟科技有限公司 一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
KR102551758B1 (ko) * 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
CN113200983B (zh) * 2021-05-22 2023-01-03 中国药科大学 一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Industries Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993005021A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
AU3951899A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6946473B2 (en) * 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN100351253C (zh) 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR101422432B1 (ko) 2005-02-18 2014-07-22 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂

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