TW200817410A

TW200817410A - Triazolotriazines as kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200817410A
Application number: TW096128870A
Authority: TW
Inventors: Jincong Zhuo; Colin Zhang; Meizhong Xu; Ding-Quan Qian; Wenqing Yao; Ravi Kumar Jalluri
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2008-04-16
Also published as: EP2057164A1; US20100130467A1; US20110144113A1; WO2008021781A1; AR062240A1; US7915408B2; CA2660836A1; US8143251B2; US7683060B2; US20080039457A1; JP2010500365A

Description

200817410 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於[I，2,4]三唑并[4,3_b][1，2,4]5呼及其醫藥組合物，其為諸如C彻之激酶之抑制劑且適用於癌症及其他與激酶路徑之調節紊亂相關之疾病之治療。【先前技術】蛋白激酶（PK)為一組調節多種重要生物過程之酶，其中該等生物過程包括細胞生長、存活及分化；器官形成及形悲發生（morphogenesis);新血管生成；組織修復及再生。蛋白激酶經由催化蛋白（或受質）之磷酸化且藉此調節各種生物條件下受質之細胞活性，從而發揮其生理功能。除了正常組織/器官中之功能以外，多種蛋白激酶亦在包括癌症之人類疾病之宿主中起更特殊之作用。蛋白激酶之一子集（亦稱為致癌蛋白激酶）在調節紊亂時可導致腫瘤形成及生長’且進一步有助於腫瘤維持及發展（Bluine_jensen ?等人，Nature 2001，41 1(6835):355-365)。迄今，致癌蛋白激酶代表用於癌症介入及藥物開發之蛋白標靶的最大及最有吸引力之群組之一。可將蛋白激酶分類為受體型及非受體型。受體酪胺酸激酶（RTK)具有細胞外部分、跨膜域及細胞内部分，而非受體酿胺酸激酶為完全細胞内的。RTK介導之信號傳遞通常藉由與特異性生長因子（配位體）之細胞外相互作用而發起’通常繼而進行受體二聚化、内在蛋白酪胺酸激酶活性之刺激及受體轉磷酸化。藉此對於細胞内信號傳遞分子形 123366.doc 200817410 成結合位點，且導致與一定領域細胞質信號傳遞分子形成錯合物，其促進合適之細胞反應，諸如細胞分裂、分化、代謝效應及細胞外微環境之變化。當前，已識別至少十九（19)種獨特RTK亞科。一種命名為HER亞科之RTK亞科包括EGFR、HER2、HER3及 HER4，且結合該等諸如上皮生長因子（EGF)、TGF-α、雙調蛋白（amphiregulin)、HB-EGF、β細胞調節素及 heregulin 之配位體。命名為胰島素亞科之第二科RTK包括INS-R、 IGF-1R及IR-R。第三科（’’PDGF，，亞科）包括PDGFa及β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。另一種稱為FLK亞科之RTK 亞科包含激酶插入域受體胎肝激酶-1 (KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)及類fms酪胺酸激酶l(flt-l)。已將兩種其他 RTK亞科命名為FGF受體科（FGFR1、FGFR2、FGFR3及 FGFR4)及Met亞科（c-Met、Ron及Sea)。關於蛋白激酶之詳細論述，參看例如 Blume_Jensen，P·等人，Nature· 2001， 41 1(6835):355-365 及 Manning，G·等人，Science. 2002, 298(5600):1912-1934。非受體型赂胺酸激酶亦由多種亞科組成，其包括Src、 Btk、Abl、Fak及Jak。該等亞科之各者可進一步再分為已通常與腫瘤形成相關聯之多個成員。舉例而言，Src科為最大的且其中包括Src、Fyn、Lck及Fgr。關於該等激酶之詳細論述，參看 Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993，8(8):2025-3 1 〇大量酪胺酸激酶（受體及非受體）係與癌症相關（參看 123366.doc 200817410

Madhusudan S? Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in CanCer therapy· Clin Bi〇chem· 2004, 37(7):618-35.)。臨床研究暗示，酪胺酸激酶之過度表現或調節紊亂亦可能具有預後性價值。舉例而言，RTK之HER科之成員已與乳腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌及肺癌中之不良預後相關。酪胺酸激酶之突變與胃腸基質腫瘤中之存活期縮短相關。在急性骨髓性白血病中，Flt_3突變預示較短之無病存活期。對於腫瘤血管生成而言重要之VEGFR表現係與肺癌中之較低存活率相關。Tie-1激酶表現與胃癌中之存活逆向相關。BCR-Abl表現為慢性骨髓性白血病中之一重要反應預不，且Src酪胺酸激酶為結腸直腸癌之所有階段中不良預後之指示。 c-Met(原致癌基因）為包括Met、Ron及Sea之雜二聚受體絡胺酸激S#之獨特亞科之成員（Birchmeier，C.等人，Nat Rev. Mol. Cell Biol. 2003? 4(12):915-925 ； Christensen, J.G.等人，Cancer Lett. 2005，225(l):l-26)。c_Met之唯一高親和性配位體為肝細胞生長因子（HGF)，亦稱為分散因子（SF)。HGF與c-Met之結合誘發經由自體磷酸化之受體活化’從而導致受體依賴信號傳遞之增加。c_Met及HGF廣泛表現於多種器官中，但其表現通常分別限於上皮及間葉細胞來源之細胞。已充分證明了 c_Met(或c_Met信號傳遞路徑）在正常組織及諸如癌症之人類惡性腫瘤中之生物功能 (Christensen，J.G.等人，Cancer Lett. 2005，225(1):1_26; Corso，S.等人，Trends in Mol· Med· 2005，1 1(6):284- 123366.doc 200817410 292)。 HGF及C-Met各為正常哺乳動物發育所需，且在11(31?缺失及c-Met缺失小鼠中所報導之異常均近似符合器官形態發生期間之胚胎表現及上皮-間葉細胞轉變欠缺（Christensen， J.G·等人，Cancer Lett· 2〇〇5, 225⑴：卜26)。與該等發現一致，HGF/c-Met路徑之信號傳遞及隨後之生物效應對於發育期間細胞遷移、侵入、細胞增殖及存活之上皮_間葉細胞相互作用及調節；血管生成；形態發生及三維管狀結構之組織（例如腎小管細胞，腺形成）而言已展示為重要的。在特疋細胞/組織中c_Met路徑活化之特定結果與具體情況焉度相關。調節紊亂c-Met路徑在腫瘤形成、生長、維持及發展中起重要且有時為決定性（在基因變異之情況下）之作用 (Birchmeier，C·等人，Nat· Rev. Mol. Cell. Biol. 2003 4(12):915-925 ; Boccaccio，C.等人，Nat. Rev· Cancer 2006，6(8):637-645 ; Christensen，J.G.等人，Cancer LeU 2005, 225(1):1-26)。HGF及/或c-Met在大部分人類癌症中過度表現，且通常與不良臨床結果相關，諸如更具侵襲性之疾病、疾病發展、腫瘤轉移及縮短之患者存活期。另外’具有高HGF/c-Met蛋白含量之患者更耐受化學療法及放射線療法。除異常HGF/c-Met表現外，C-Met受體亦可許由基因突變（生殖系及體細胞）及基因擴增在癌症患者中活化。儘管基因擴增及突變為患者中已報導之最常見基因變異，但受體亦可藉由缺失、截斷、基因重排以及異常受體 123366.doc 200817410 處理及缺陷負調控機制來活化。其中步及c-Met之各種癌症包括（但不限於）：，癌瘤（例如膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、印巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌）；肌肉骨骼肉瘤⑼ 如骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤）；軟組織肉瘤（例如 MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤以邛⑽、 sarcoma));惡性血液病（例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病）；及其他贅瘤（例如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤及威爾姆氏瘤（Wilmis tumor)(www.vai 〇rg/met/ ;

Christensen，J.G.等人，Cancer Lett· 2005，225(1):1-26))。已藉由眾多臨床前研究進一步鞏固該概念：經活化之c_ Met路徑促使腫瘤形成及發展且可為有效癌症介入之有利目標（Birchmeier，C.等人，Nat· Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12)·915_925，Christensen，J.G·等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26，Corso，S·等人，Trends in Mol. Med. 2005, 1 1(6):284-292)。舉例而言，研究展示合基因、卜之過度表現及經活化c-mei突變均在小鼠中引起各種模型細胞株之致癌轉化，且導致腫瘤形成及轉移。更重要地，已使用特異性削弱且/或阻斷HGF/c-Met信號傳遞之試劑在活體外及活體内證明顯著之抗腫瘤（有時為腫瘤退化）及抗轉移活性。彼等試劑包括抗HGF及抗c-Met抗體、HGF 肽拮抗劑、誘餌c-Met受體、c-Met肽拮抗劑、顯性陰性c_ 123366.doc -10- 200817410

Met突變、c-Met特異性反義低聚核苷酸及核糖核酸酶及選擇性小分子c-Met激酶抑制劑（Christensen，J.G.等人， Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26) ° 除了在癌症中之確定作用外，異常HGF/c-Met信號傳遞亦涉及動脈硬化症、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝病、過敏性病況、發炎性及自體免疫病況、腦血管疾病、心血管疾病、與器官移植相關之病況（Ma，H.等人， Atherosclerosis. 2002，164(1):79-87 ; Crestani，B.等人， Lab. Invest. 2002，82(8):1015-1022 ; Sequra-Flores，A.A.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004，69(4)243-250 ; Morishita，R·等人，Curr· Gene Ther· 2004，4(2)199-206 ; Morishita，R.等人，Endocr· J· 2002，49(3)273-284 ; Liu， Y.3 Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 1 1(1):23-30 ； Matsumoto，K.等人，Kidney Int· 2001，59(6):2023-2038 ； Balkovetz，D_F.等人，Int. Rev. Cytol· 1999，186:225-250 ; Miyazawa，T.等人，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348 ; Koch，Α·Ε·等人，Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575 ; Futamatsu，H.等人，Circ. Res. 2005, 96(8)823-830 ; Eguchi，S.等人，Clin. Transplant· 1999, 13(6)536-544)。儘管c-Met路徑在上述人類疾病（包括癌症）中起重要/決定性作用，但不存在當前可用於治療該等與異常HGF/c-Met信號傳遞相關之人類病症的 c-Met抑制劑或拮抗劑。因此，存在開發作為c-Met激酶及其他激酶之抑制劑之新穎 123366.doc -11 - 200817410 化合物的明確未滿足之醫學需要。本文中所提供之化合物、組合物及醫藥方法有助於滿足該需要。【發明内容】本發明尤其提供具有式〗之化合物： R2

Cy1

I 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中組份變數提供於本文中。本發明進一步提供包含至少一種式I之化合物及至少一種面某學上可接受之載劑的組合物。本赉月進一步提供藉由使激酶與式I之化合物或其醫藥子上可接X之鹽接觸而抑制受體或非受體酪胺酸激酶之活性的方法。與本發明進—步提供藉由使細胞與式I之化合物或其醫藥子上可接文之鹽接觸而抑制細胞中HGF/c_Md激酶信號遞路徑之方法。與J進一步提供藉由使細胞與式I之化合物或其予可接文之鹽接觸而抑制細胞增殖活性之方法。合步提供藉由對患者投予治療有他方法。』接又之鹽而抑制患者體内腫瘤生長之 123366.doc -12 - 200817410 本發明進-步提供抑制患者體内腫瘤轉 =投予治療有效量…合物或其醫二: 本發明進-步提供藉由對患者投予治療有效量之式合物或其醫華$卜$技a > _ “ 鹽而治療患者體内疾病之方 /巾该疾病係與HGF/C-MET信號傳遞路徑相關。貪亂

本發明進一步提供藉由對患者投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而治療患者體内癌症之方法0 本發明進一步提供用於治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供用於製備治療中所用藥物之式I化合物或其醫樂學上可接受之鹽。【實施方式】本發明尤其提供作為激酶（包括受體酪胺酸激酶，諸如彼等Met亞科之激酶）之抑制劑之具有式I之化合物：

Cy1 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中··

Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳 123366.doc -13 - 200817410 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；

Cy2為各視情況經1、2、3、4或5個- W’-X’-Y’-Z’取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； A為Η、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵代烷基、CN、N02、ORA、SRA、C(0)RB、C(0)NRcRD、 C(0)0RA、0C(0)RB、0C(0)NRcRD、NRCRD、NRcC(0)RB、 nrcc(o)nrcrd、NRcC(0)0RA、s(o)rb、s(o)nrcrd、 S(0)2RB、NRcS(0)2RB或 S(0)2NRcRD ; R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7員環烷基或3員至7員雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Q、鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(〇Re)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、 NReS(0)2Rb及 S(0)2NReRd，其中該 Ci_6烷基、C2-6烯基及 C2_6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：Q、 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、 0C(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)NRcRd 、 NRcC(0)0Ra 、 C(=NRg)NRcRd 、 NRcC(=NRg)NReRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、 P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb •14- 123366.doc 200817410 及 S(0)2NRcRd ; Q為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各視情況經 1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、 Cu烧基、C2·6烯基、Gw炔基、Cw鹵代烷基、鹵代硫基、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Rai、〇C(0)Rbi、〇c(〇)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl、NRelC(〇)NRelRdl、NRelC(0)〇Ral、 C(=NRgl)NRclRdl、NRclC(=NRgl)NRclRdl、S(〇)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NReiS(〇)2Rbjs(〇)2NRClRdl ; w及w’獨立地不存在或獨立地選自Ci_6伸烷基、c2 6伸烯基、c2.6伸快基、Ο、s、NRh、CO、COO、CONRh、so、 S〇2、SONRh及NRhCONRi，其中Cl-6伸烷基、c2 6伸烯基及 CM伸炔基之各者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代··鹵基、Cw烷基、Cl 6i代烷基、〇H、Ci 6烷氧基、Cw鹵代烷氧基 '胺基、Ci_6烷基胺基及Gw二烷基胺基； X及X’獨立地不存在或獨立地選自Cw伸烷基、伸烯基、C2_6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基，其中Ci_6伸烷基、C2 6伸烯基、〇2·6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基之各者視情況經 1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_基、、 N02、OH、C"烷基、Cl-6|S代烷基、C2 8烷氧烷基、烷氧基、Cwi代烷氧基、Cw烷氧烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(〇)〇Rj、C(0)NRhRi、胺基、C1-6烷基胺基及 123366.doc -15 - 200817410 二烧基胺基； Y及Y’獨立地不存在或獨立地選自c!_6伸烷基、c2_6伸烯基、C2_6伸炔基、Ο、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、 S〇2、SONRh及NRhCONRi，其中Cw伸烷基、C2-6伸烯基及 C2_6伸炔基之各者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cw烷基、Cwii代烷基、OH、Cw烷氧基、Ci_6鹵代烧氧基、胺基、Ci_6烧基胺基及C2_8二烧基胺基； Z及Z*係獨立地選自Η、鹵基、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2_6 炔基、鹵代烧基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRc2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等CN6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci-6烧基、C2-6煉基、C2-6快基、Ci_6鹵代烧基、鹵代硫基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; 其中兩個相鄰-W-X-Y-Z連同其所連接之原子共同視情 -16- 123366.doc 200817410 況形成稠合4員、5員、6員或7員環烷基環或稠合4員、5 員、6員或7員雜環烧基環’其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Cl.6烷基、C2_6烯基、 C2_6 炔基、Cu 鹵代烧基、CN、n〇2、〇Ra2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)〇Ra2、〇c(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2 . NRc2Rd2 > NRc2C(0)Rb2 > NRc2C(0)NRc2Rd2 ^ NRc2C(0)0Ra2、C(，Rg2)NRc2Rd2、NRC2c(=NRg2)NRC2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；其中兩個相鄰-界，-1，-¥，7，連同其所連接之原子共同視情況形成稠合4員、5員、6員或7員環烷基環或稠合4員、5 員、6員或7員雜環烷基環，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cl_6烷基、c2-6烯基、 C2-6 炔基、Cu 鹵代烧基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、〇C(0)Rb2、 0C(0)NRe2Rd2、NRe2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRe2C(0)NRe2Rd2、皿c2C(0)0Ra2、c(=NRg2)NRe2Rd2、NRe2C(=NRg2)NRe2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、s(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； RA為Η、Cw烷基、c2_4烯基或c2_4炔基，其中該Cl_4烷基、Cw烯基或c：2·4炔基視情況經i、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基及匚“烷基；以為^、Cw烷基、c2-4烯基或c2_4炔基，其中該Cl-4垸基、C2·4烯基或C2·4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以 123366.doc -17- 200817410 下之取代基取代：OH、CN、胺基、_基及Ci4烷基；

Rc及RD係獨立地選自η、Cl-4烷基、C2 4烯基或C2 4炔基，其中該C〗-4烷基、C2_4烯基或(：2_4炔基視情況經i、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基及<^_4烷基；或Rc及…連同其所連接之N原子共同形成4員' 5員、6 員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代·· 〇H、CN、胺基、^基及Cl_4 烷基；

Ra、Ral、Ra2及Ra3係獨立地選自H、Cw烷基、Ci6鹵代烷基、Cw烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烧基、芳烧基、雜芳烧基、環烧基院基及雜環烧基烧基，其中該烧基、Cw鹵代烧基、C：2·6烯基、c2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烧基烧基或雜環烧基烧基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、Cu烷基、 Ci_6烧氧基、Cw鹵代烧基及c1-6鹵代烧氧基；

Rb、Rbl、Rb2及Rb3係獨立地選自H、Cl-6烷基、Cl_6鹵代烧基、C2-6稀基、C2_6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該Ci-6烧基、Cw鹵代烧基、〇2_6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基'雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、C!_6烷基、 123366.doc -18- 200817410

Cw烷氧基、Cwi代烷基及c1-6鹵代烷氧基； 1^及1^係獨立地選自Η、Cmo烷基、Ci-6鹵代烷基、c2_< 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該 C^o烧基、Cw鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烧基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代·· OH、CN、胺基、鹵基、Cl 6烷基、Ci 6烷氧基、匚^齒代烷基及(^·6鹵代烷氧基；或Re及…連同其所連接之N原子共同形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經丨、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、〇 6垸基、Ci·6烧氧基、Cw鹵代烷基及代烷氧基； RC1及Rdl係獨立地選自H、Cl_1G烷基、^161|代烷基、C26 烯基、C2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烧基、雜芳焼基、環院基烧基或雜環烧基烧基，其中該 Ci-H)烧基、c〗_6鹵代烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烧基烧基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、Cl-6烷基、Ci6烷氧基、。“函代烧基及Cwii代烷氧基；或Rel及Rdl連同其所連接之N原子共同形成4員、5員、6 員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代·· 〇H ' CN、胺基、鹵基、c 123366.doc -19 - 200817410 烷基、Cl_6烷氧基、C!_6函代烷基及Ci6_代烷氧基； /。2及f係獨立地選自Η、C“10烧基、Cl_6齒代烧基、& 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基，其中烧基、C!·6 _代烷基、Cw烯基、C2 6炔基、芳基、雜芳基、％烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、Ci_6烷基、C!-6烷氧基、代烷基、c^ii代烷氧基、羥烷基、氰烷基、芳基、雜芳基、C(0)0Ra3、C(0)Rb3、S(0)2Rb3、烷氧烷基及烷氧烷氧基；或Re2及Rd2連同其所連接之N原子共同形成4員、5員、6 員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代·· 〇H、CN、胺基、鹵基、Cl.6 烧基、C!-6烷氧基、C!_6鹵代烷基、（：“齒代烷氧基、羥烷基、氰炫基、芳基、雜芳基、C(0)〇Ra3、C(0)Rb3、 S(〇)2Rb3、烷氧烷基及烷氧烷氧基； R為H、Ci-6烧基、Ci-6鹵代烧基、C2-6稀基、（Ci-6烧氧基hCw烧基、C2-6快基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環燒基、芳烧基、環烧基烧基、雜芳基烧基或雜環烧基燒基； 123366.doc -20- 200817410 R為H、Cw烧基、Ci_6鹵代烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；

Rg、Rgl&Rg2係獨立地選自Η、CN及N〇2 ; …及义1係獨立地選自11及(：1-6烷基；且 R、H、C"烷基、Ci_6鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基' 芳烷基、雜芳烷基、環烧基烧基或雜環烧基烧基。在一些實施例中，Cy1為各視情況經丨、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或雜芳基。在一些實施例中，Cy1為各視情況經1、2、3、4或5個_2 取代之芳基或雜芳基。其各視情況經 :鹵基、C 1 _4烧、3、4或 5個-W- 在一些實施例中，Cy1為芳基或雜芳基， 1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代基、Cm鹵代烷基、OH及C1-4烷氧基。在一些實施例中，Cy1為各視情況經丨、2 X-Y-Z取代之苯基或喹啉基。在一些實施例中，Cy為視情況經i、2、3、4或5個-w_ X-Y-Z取代之苯基。在一些實施例中，Cy1為視情況經i、2、3、4或5個-w· X-Y-Z取代之喹啉基。在一些實施例中，Cy1為喹琳基。在一些實施例中，Cy2為各葙棒、口，， ^ 合視情況經1、2、3、4或5個-W，- Χ’-Υ’-Ζ，取代之芳基或雜芳基。在一些實施例中，Cy2為视忤々优If况經1、2、3、4或5個- W，- 123366.doc ,21 . 200817410 Χ^Υ’-Ζ’取代之苯基。在一些實施例中，Cy2為視情況經1、2、3、4或5個-Ζ’取代之苯基。在一些實施例中，Cy2為視情況經1、2、3、4或5 個-(3€^11、又’-丫’-2’取代之苯基。在一些實施例中，A為Η、鹵基、Ci-6烧基、Ci_6鹵代烧基、CN、N02、ORA 或 NRCRD 〇在一些實施例中，A為Η或NRGRD。在一些實施例中，R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7員環烷基，其各視情況經1、2 ' 3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Q、鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(〇Re)2、 P(0)ReRf、P(0)OReORf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、 NReS(0)2Rb及 S(0)2NReRd，其中該 Cw烷基、C2_6烯基及 C2_6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：Q、 CN、NO!、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、 0C(0)NRcRd 、NRcRd 、 NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)NRcRd 、 NRcC(0)0Ra 、 C(=NRg)NRcRd 、 NRcC(=NRg)NReRd、P(Rf)2、P(〇Re)2、P(〇)ReRf、 P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd 〇 123366.doc -22- 200817410 在一些實施例中，R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的環丙基：Q、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、 Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、C(=NRg)NRcRd、 NRcC(=NRg)NReRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(〇)ReRf、 P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb 及S(0)2NReRd，其中該Cw烷基、C2_6烯基及C2_6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代·· Q、CN、N02、 ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、 NRcC(0)0Ra 、C(=NRg)NRcRd 、NRcC(=NRg)NRcRd 、 P(Rf)2、P(〇Re)2、P(〇)ReRf、P(〇)〇Re〇Rf、S(0)Rb、 S(0)NReRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。在一些實施例中，R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7員環烷基。在一些實施例中，R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成環丙基。在一些實施例中，Q為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代· _基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6_ 代烷基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral 、〇C(0)Rbl 、 0C(0)NRclRdl 、NRclRdl 、 -23 - 123366.doc 200817410 NRclC(0)Rbl 、 NRclC(0)NRclRdl 、 NRclC(0)0Ral 、 C(=NRgl)NRclRdl、NRclC(=NRgl)NRclRdl、S(0)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。在一些實施例中，冒為CONRh。在一些實施例中，-W-X-Y-Z為Η、鹵基、Cw烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、Ci.6 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2 、C(0)NRc2Rd2 、C(0)0Ra2 、0C(0)Rb2 、 0C(0)NRe2Rd2、NRc2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等CN6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-W-X-Y-Z為H、鹵基、Cu烷基、Cm i 代烷基、CN、N02、ORa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)ORa2 、 S(0)Rb2 、 S(0)NRc2Rd2 、 S(0)2Rb2 、 NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRc2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cle6烷基、C2_6芳基、環烷基、雜芳 -24- 123366.doc 200817410 基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-W-X-Y-Z為H、鹵基、C!-6烷基、Cb6 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2 、 S(0)Rb2 、 S(0)NRc2Rd2 、 S(0)2Rb2 、 NRe2S(0)2Rb2、S(0)2NRe2Rd2、·芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、C2.6芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵代烷基、CN、NO!、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、〇C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-W_X-Y-Z為H、鹵基、C"烷基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa2及C(0)NRe2Rd2，其中該Cu烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C!-6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Cle6鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 123366.doc -25- 200817410 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、OC(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、 NRc2C(0)Rb2 、 NRc2C(0)NRc2Rd2 、 NRc2C(0)0Ra2 、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-W-X-Y-Z為H、鹵基、Cw烷基、Cm 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、C(0)Rb2及 C(0)NRc2Rd2。在一些實施例中，至少一個-W-X-Y-Z為C(0)NRc2Rd2。在一些實施例中，-W’-X’-Y’-Z’為Η、鹵基、CN6烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、 SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRg2)NRe2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cu烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cb6 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-^-1’_丫’-2’為11、鹵基、0：1_6烷基、 CU6 鹵代烷基、CN 、N02 、ORa2 、C(0)Rb2 、 123366.doc -26- 200817410 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、 S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、C2_6芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRe2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-冒’-又’-丫’-2^為11、鹵基、（：1-6烷基、 Cu 鹵代烷基、CN 、NO! 、 ORa2 、 C(0)Rb2 、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、 S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRc2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、c2_6芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C i_6烧基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Cu 鹵代烧基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。在一些實施例中，-冒’-\’-丫’-2’為11、鹵基、（：1_6烷基、 Cu 鹵代烷基、CN、N02、ORa2及 C(0)NRc2Rd2，其中該 123366.doc -27- 200817410

Cw烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Cl-6鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、 NRc2C(0)Rb2 、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)〇Ra2、 C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(〇)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRuRd2。在一些實施例中，^’1’1’7’為11、鹵基、（：1-6烷基、 Ci-6 鹵代烧基、CN 、N〇2 、 ORa2 、c(0)Rb2 及 C(0)NRc2Rd2 〇在一些實施例中，至少一個-W，_x，-Y，-Z，為 C(0)NRc2Rd2 〇在一些實施例中，rc2& Rd2係獨立地選自Η、Cmo烷基、C!_6鹵代烷基、c：2·6浠基、C2·6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜 %烷基烷基，其中該烷基、Cw鹵代烷基、C2 6烯基、 C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經丨、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、齒基、Cw烷基、（^^烷氧基、Ci6_代烷基及Gw齒代烷基；或Rc2及R心連同其所連接之N原子共同形成4員、$員、6 員或7員雜環燒基或雜芳|，其各視冑況經i、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：⑽、CN、胺基、_基、c 123366.doc -28 - 200817410 烷基、Cw烷氧基、CwiS代烷基及(^_6鹵代烷氧基。在一些實施例中，Z及Z’係獨立地選自Η、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵代烷基、CN、N02、 ί ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRg2)NRc2Rd2、 NRc2C(，Rg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRe2S(0)2Rb2、S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5 個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、（^_6 鹵代烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2 、 C(0)NRc2Rd2 、C(0)0Ra2 、0C(0)Rb2 、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2 ；在一些實施例中，本發明之化合物具有式II :

在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ilia或Illb : -29- 123366.doc 200817410

在本"兒明書中多處以群組或範圍之形式揭示本發明之化合物的取代基。特定言之意欲使本發明包括該等群組及範圍之成員的所有個別亞組合。舉例而言，術語，，Ci 6烷基，，特定言之意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、 c5烷基及c6烷基。進一步意欲使本發明之化合物為穩定的。如本文中所用之”穩定π係指足夠穩固以耐受與反應混合物在適用純度上之分離且較佳能夠調配成有效治療劑之化合物。應進一步瞭解，出於清晰之目的而在獨立實施例之情況下所述之本發明之特定特徵亦可在單一實施例中組合提供。反之，出於簡潔之目的而在單一實施例之情況下所述之本發明之各種特徵亦可獨立地或以任何合適亞組合提如本文中所用之術語”烧基”意指直鏈或支鏈之飽和烴基。實例烷基包括甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第三丁基）、戊基 (例如正戊基、異戊基、新戊基）及其類似基團。烷基可含有1至約20個、2至約20個、丨至約1〇個、i至約8個、丨至約 6個、1至約4個、1至約3個碳原子。如本文中所用之術語”伸烷基”係指鍵聯烷基。 123366.doc -30- 200817410 如本文中所用之，’烯基丨，係指呈 I。^ ”有一或夕個碳-碳雙鍵之烷基。貫例烯基包括乙稀基、内歸基及其類似基團。如本文中所用之”伸稀基”係指鍵聯稀基。如本文中所用之，，炔基”係指仰”有一或多個碳_碳三鍵烷基。實例炔基包括乙炔基、丙 ' n俠基及其類似基團。如本文中所用之”仲慎其，，么 < 1甲厌暴係指鍵聯炔基。如本文中所用之”鹵代烷基”传美之产美。糸才曰具有一或多個由素取代基之说基。貫例鹵代烷基包

匕社F3、c2f5、CH CHC12、（：2(：15及其類似基團。 CLl3 如本文中所用之”芳基"係指翠環或多環(例如具有2、3或 4個稠環）芳烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、二气Γ 基、印基及其類似基團。在一 ρ 約20個碳原子。土 /、有6至如本文中所用之”伸芳基”係指鍵聯芳基。如本文中所用之”環烷基"係指 ^ ^ ^ 非方知石反裱，其包括經璜化之烧基、烯基及块基。環燒基可包括、ά 具有2、3或4個稠環）環夺统^ 3夕％ (例如中，環烷基可具有3至約2〇個、3 二實鈿例主約14個、3至約10_十Q 至約7個碳原子。環烷Α υ個或3 、基可進一步具有〇、1、2、或3個雜鍵及/或〇 1或2個二鐽。在環烷基之定義中亦包括具 ^個與㈣基環稠合（亦即具有與其共用之鍵）之^以部分，例如戊烷、戊烯、衣的旦右七及其類似物之苯并衍生物。具有一或多個稠合芳瑗少ρ h ^ 連接… ％之钱基可經由芳族或非芳族部分連接。壞烧基之一或多偏劣班丨刀個成％反原子可經氧化，（例如）具 123366.doc -31 - 200817410 有側氧基或硫離子基取代基。實例環烷基包括環丙基、产丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊稀基、環己i基r 環己二烯基、環庚三稀基、降以、降呼基（_pinyi)、降咔基（norcarnyl)、金剛烷基及其類似基團。如本文中所用之"伸環烷基"係指鍵聯環烷基。如本文中所用之”雜芳基”係指具有至少一個雜原子環成貝（諸如硫、氧或氮）之芳族雜環。雜芳基包括單環及多产

(例如具有2、3或4個稠環）系、统。雜芳基中之任何成環^ 子亦可經氧化以形成N_側氧基部分。雜芳基之實例包括 (但不限於）吡啶基、N_側氧基吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、三畊基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩：、啼唾基…塞嗤基“引嗓基“比„各基…惡唾基、苯并：喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四嗤基、十坐基、噻二哇基、異。塞唾基、苯并嗟吩基、g呤基、㈣基、苯并㈣基、，㈣基及复類似基團。在一些實施例中，雜芳基具有!至約20個碳原子’且在其他實施例中具有約3至約2G個碳原+。在一些 :施例中’雜芳基含有3至約14個、3至約7個或…個：壤原子。在-些實施例中’雜芳基具有以約*個、】至約3 個或1至2個雜原子。如本文中所用之”伸雜芳基，，係指鍵聯雜芳基。如本文中所用之”雜環烷基”係指非芳族雜環，其中成環原子之：或多者為雜原子，諸如〇、N或S原子。雜環烷基可包括單環或多環（例如具有2、3或4個稠環）環系統以及螺 123366.doc -32- 200817410 環。實例”雜環烷基”包括嗎嗷其找' 馬啉基、硫代嗎啉基、哌畊基、四氫呋喃基、四氳噻吩基、2 3 — 、，、， ^ 2,3_—虱苯并呋喃基、1,3-苯并一氣雜戊沐、本并·1，4 -二α亞惊 p 心况哌啶基、吡咯啶基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、匕主定基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑啶基及其類似基團。名土图在雜％烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳族雜擇^田人/ 士、…隹衣祠a (亦即具有與其共用之鍵）之芳環的部分，例如鄰苯二甲萨亞月女基、奈二甲醯亞胺基及雜環（諸如吲哚烯及显吲峰、膝I蘭、 Γ、弓丨咪烯基團）之苯并衍生物。具有、一或多個稠合芳環之雜璟焓萁衣坑基可經由芳族或非芳族部分連接。在-些實施例中，可將雜環基或雜環中之碳原子或雜 f子氧化（以形成（例如跑、亞伽基、俩基或其他經氧化之氮或硫鍵）或可將翁庙工永乂人J肘虱原子季銨化。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子狄你于，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一此牡二貫鈿例中，雜環烷基含有3至約20個、3至約14個、3至約 ^主、，0 /個或5至6個成環原子。 (在-些實施例中，雜環燒基具u至約4個、】至約3個或丄至2個雜原子。在一些實施例中，雜環烧基含有⑴個雙鍵。在一些實施例中，雜環烧基含有0至2個三鍵。如本文中所用之4申雜環烧基"係指鍵聯雜環烧基。如本文中所用之4申雜環院基”係指鍵聯雜環烧基。如本文中所用之”芳其摂栌装π及& 私方基％烷基係指經芳基取代之環烷基。几如本文中所用之”芳基雜環烧基"係指經芳基取代烷基。長 123366.doc -33- 200817410 如本文中所用之”关基。 g雜方基”係指經芳基取代之雜芳係指經另一芳基取代之芳基。如本文中所用之”聯芳基

如本文中所用之”雜忿I 烷基。 “基％烷基”係指經雜芳基取代之環如本文中所用之”雜公經雜芳基取代之 ”方基雜環烧基”係指雜環烷基。如本文中所用之”雜芳基方基係指經雜芳基取代之芳暴0 如本文中所用之”聯之雜方土係才曰經另一雜芳基取代芳基。如本文中所用之，，幽基”或"南素"包括氟、氣、漠及蛾。如本文t㈣之"_基"係指軸基取代之烧基。如本文中所用之”烷氧基，，係签饰払_〇_烷基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙蓋其“丨1 内虱基（例如正丙氧基及異丙氧基）、第三丁氧基及其類似基團。如本文中所用之”烷氢梡其”总虱烷基係私經烷氧基取代之烷基。如本文中所用之”烷氧烷氧基基。係指經烧氧基取代之焼氧如本文中所用之”齒代烷氧基"係指_〇_(函代烷基）。如本文中所用《彡烷基"係指經芳基取代之烷基且"環烷基烷基π係指經環烷基取代基之垸基。實例芳烧基為节如本文中所用之，，雜芳烧基”係指經雜芳基取代之烧基且 123366.doc • 34- 200817410 "雜環烧基烧基π係指經雜環燒基取代之烧基。如本文中所用之”胺基”係指νΗ2。如本文中所用之”烧胺基”係指經一個烷基取代之胺基。如本文中所用之”二烷胺基"係指經兩個烷基取代之胺基。如本文中所用之"鹵代硫基"係指具有一或多個_素取代基之硫基。實例.代硫基包括五齒代硫基，諸如％。

本文中所述之化合物可為不對稱的（例％具有一或多個立構中心）。除非另外指出’否則意謂所有立體異構體(諸如對映異構體及非對映異構體）。含有經不對稱取代之碳原子之本發明之化合物可以光活性或外消旋形式分離。：於如何自光活性起始物質製備光活性形式之方法在此項技術中為已知，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。多種稀烴、ON雙鍵及其類似物之幾何異構體亦可存在於本文中所述之化合物驊抬m丄观T且所有该等穩定異構二：广Μ月中。描述本發明之化合物之順式及反式 =離構體，且可將其作為異構體混合物㈣立異構體形本务明之化合物亦包括互變異構形式。 *罝城也α丄、互變異構形式係鍵/、相郇雙鍵之交換連同質子之伴轡显爐形斗、a t 思遷移而產生。互炎/、構形式包括質子轉移互變異構體，式及總電荷之異構質子化狀態。實例質；：具有相同經驗醢胺：醯胺醢亞胺酸對、内隨胺·内醯亞胺對、 …胺酸對、稀胺-亞胺對及環狀形式，，中質子可 123366.doc -35- 200817410 佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，例如ιΗ_咪唑及3H_ 味嗤 ’ 1H-1，2,4-二嗤、2H_1，2,4_三唑及 4H-1，2,4-三唑， lH-異口弓卜朵及2HH令，及瓜外卜坐及2H“比吐。互變異構形式可保持平衡或藉由合適之取代而在空間上固定於一種形式。本發明之化合物亦可包括出現於中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。如本文中所用之術語”化合物”意謂包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。在一些實施例中，本發明之化合物及其鹽大體上經分離。大體上經分離”意謂化合物至少部分地或大體上與在其中生成或偵測到該化合物之環境分離。舉例而言，部分分離可包括富集本發明之化合物的組合物。大體上分離可包括含有以重量計至少約5〇%、至少約6〇%、至少約 70%、至少約80%、至少約9〇%、至少約95%、至少約或至少約99%本發明之化合物或其鹽之之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法在此項技術中係常用的。本發明之化合物及其鹽亦可藉由常用方法結合溶劑或水分子來製備，以形成溶劑合物及水合物。本發明亦包括本文中所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文中所用之”醫藥學上可接受之鹽，，係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形 123366.doc -36- 200817410

式而將母體化合物改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括 (但不限於）驗性殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽，·酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本㈣1藥學±可接受之鹽包括由（例如）無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物之習知無毒性鹽。本發明之殺藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有驗性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使該等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量之合適鹼或酸在水中或有機洛劑中或在該兩者之混合物中反應來製備該等冑，·一般而言’ m乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙猜之非水性介質為較佳的。合適鹽之列表見於及㈣峋則⑽⑹，如·—“，第 η 版，Mack Publishing

Company’ East〇n，pa，1985，第⑷以及^^^ 〇/ P/mmac⑽心“/心化⑽e，66’ 2 (1977)中其各以引用之方式全文併入本文中。在本文中採用短語”醫藥學上可接受”以指在合理之醫學判斷範臂内適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理之效 I /風險比相當的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。本t明亦包括本文中所述化合物之前藥。如本文中所用之”前藥”係指任何在投予哺乳類受檢者時釋放活性母體藥物之共彳貝鍵結的載劑。可藉由將存在於化合物中之官能基改質來製備前藥，由此方式以致該等改質體在常規操作中或活體内分解成母體化合物。前藥包括其中將羥基、胺 123366.doc -37- 200817410 基、Μ基或緩基連接至任何在投予哺乳類受檢者時分解以分別形成游離羥基、胺基、Μ基或羧基之基團的化合物。前藥之實例包括（但不限於）本發明之化合物中醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。在丁. HigUChi及

V. Stella，丨丨Pro-drugs as Novel Delivery Systems，f A C S

Symposium Series之第 14卷，及价z>7 Drug Design, ed. Edward B. Roche? American Pharmaceutical

Association and Pergamon press，1987 中論述前藥之製備及用途，其均以引用之方式全文併入本文中。合成可以熟習有機合成技術者已知之多種方式來製備本發明之新穎化合物。可使用下文中所述之方法連同如熟習此項技術者所瞭解的在合成有機化學之技術中已知之合成方法或其變體來合成本發明之化合物。

可使用以下-般方法及程序自易於獲得之起始物質來製備本發明之化合物。應瞭解，除非另外指丨，否則在1 典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）之情況下亦可使用其他製程條件。、最佳反應條件可能隨所用之特定反應物或溶劑而變化，作該等條件可由熟習此項技術者藉由f用優化程序來碟定。一可：據此項技術中已知之任何方法監測本”所述之製王“列* &，可藉由諸如核磁共振光譜（例如、紅外光譜、分光光度法（例如紫外光_可見光則譜之光= 方法，或藉㈣如高效液相層析法⑽L〇或薄層層析法: 123366.doc -38· 200817410 層析法來監測產物形成。化合物之製備可包含各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需要，及合適保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。舉例而言，保護基之化學性質可見於 Gi^n作 k，protective Groups in 〇rganic 以議以。，第二版，Wiley & Sons，1991中，其以引用之方式全文併入本文中。 / 本文中所述方法之反應可在由熟習有機合成技術者容易地選擇之合適溶劑中進行。合適之溶劑在反應進行之溫度下（亦即處於溶劑凝固溫度至溶劑沸騰溫度範圍内之溫度夂) 大體上不與起始物質（反應物）、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑中或多種溶劑之混合物中進行。可視特定反應步驟而定選擇用於特定反應步驟之合適溶劑。可藉由此項技術中眾多已知方法中之任意方法進行化合物之外消旋混合物之拆分。一種實例方法包括使用"對掌性拆分酸”(其為光學活性成鹽有機酸)之分步再結晶。舉例而言，用於分步再結晶方法之合適拆分劑為光學活性酸，諸如D型及L型酒石酸、二一乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酴久孔^或各種光學活性樟腦磺醵。外消旋混合物之拆分亦可難 ^猎由在填充有光學活性拆分劑 (例如二硝基苯甲醯基苯人、A 、甘酉夂）之管柱上溶離來進行。 a適之溶離溶劑組合物可 …、白此項技術者確定。舉例而言，本發明之化人 ^ 口勿可使用如下文所述之反應路徑及技術來製備。 123366.doc •39- 200817410 系列式3及式4之二唑并三畊化物衍生物可藉由流程1 中概述之方法製備。側氧基_乙醛1與3,4_二胺基三唑2之反應可传到化合物3及4。流程1

f 3,4_二胺基三唑2可藉由流程2中概述之方法製備。舉例而言，可將羧酸5與1,3-二胺基鳥嘌呤6之混合物加熱以形成2。或者，可使羧酸5轉化為相應氣化物7，其與醯肼鹽8反應以得到酸醯肼9，其藉由肼處理又可轉化為3 二胺基三σ坐2。流程2

在另一替代途徑中，3,4-二胺基三唑2亦可藉由流程3中概述之方法製備。在諸如碳酸鉀或碳酸鈉之鹼存在下使用溴化氰處理化合物10可得到2-胺基-噁二唑u，其又可藉由與肼反應而轉化為3,4-二胺基三唑2。 123366.doc -40- 200817410 流程3

h2nnh2 Μ，

BrCN K2C〇3

R1 R2 H2M、〇yXCy1 N一 N H2NNH2 R2 Rl4-Cy1 h2n h2n

11 2 式3之系列二唑并三畊衍生物可根據流程4中概述之程序製備可藉由胺基脲鹽酸鹽與藉由使用甲酸三乙酯處理自側氧基-乙駿1獲得之側氧基-乙縮盤12之反應製備胺基脲 13 13之》？内閉環產生三__ 14，丨可藉由在催化劑量之DMF存在下使用P〇cl3在諸如氯仿、^-二氯乙烧或甲苯之惰性溶劑中回流而轉化為相應氯化物15。用肼置換“中之IU于到化口物16 ’其可藉由在p〇cl3存在下與魏酸5反應而轉化為三畊3。或者，16與氣化物7之反應可產生化合物 17。17在熱POCl3中之分子内閉環得到三嗤并三啡化物3。流程4 CH(OEt)3 〇 cy2. > Cy2 人丫0 Et OEt XHC, h2N nhnh2 Et〇H/H20

Cy: XH〇

AcOH 123366.doc -41 - 13 200817410

17 或者，三畊酮14可根據流程5中概述之程序製備。側氧基-乙醛1可轉化為相應之側氧基-肟18。18與胺基脲之反應可得到化合物19。在分子内閉環之後肟在19中水解可得到三p井酮14。流程5

以類似之方式，三唑并三畊3可藉由流程6中概述之方法製備。藉由酸20與N，0-二甲基羥基胺在3〇1>或1)(：：1存在下之偶合而獲得之醯胺21可藉由與鋰試劑22之反應轉化為相應酮23，其又可藉由丨，3_二噻烷及正丁基鋰在低溫下之處理而得到。酮23於諸如4_甲苯磺酸之酸存在下在諸如乙醇或甲苯之惰性溶劑中使用胺基硫脲之回流可得到化合物 24。化合物24在諸如碳酸铯、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉之合適鹼存在下使用碘代甲烷之烷基化可得到三畊25，其又可轉化為化合物16。可按照先前所述自16製備三唑并三畊3。 123366.doc -42- 200817410 流程6 〇2儿 Cy2 OH 20

BOP

MeNHOMe 21

Mel

Cy1 3

一系列式4之三°坐并三p井衍生物可進一步根據流程7中概述之程序製備。化合物26可便利地藉由側氧基-乙醛J在乙醇與水之溶劑混合物中使用胺基硫脲鹽酸鹽之回流而獲得。化合物2 6在諸如碳酸铯、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化納之驗存在下使用蛾代曱烧之烧基化可得到三p井2 7，其可按照先前所述轉化為化合物2 8及三嗤并三p井4。流程7

s HCI

26

Cy2 N SMe 27 h2n nhnh2

Cy2^ ----^

Et0H/H20 nh2nh2

28

、、、系歹】一坐并二畊衍生物可進一步根據流程8中概述之程序製備。可驻A a 稽田使用肼硫代碳醯亞胺酸乙酯氫溴酸 123366.doc -43 - 200817410 鹽處理繼而用肼置換自氣化物29獲得肼衍生物31。31與酸性氯化物7之反應可得到三畊酮32，其可轉化為相應氯化物33。33之Suzuki偶合可得到三唾并三畊衍生物34。流程8

33 34 式40之一系列三唑并三畊衍生物可根據流程9中概述之程序製備。酸20在諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼存在下使用胺基硫脲之處理可得到化合物35，其又可藉由使用碘代甲烷之烷基化轉化為化合物36。可藉由使用肼之置換繼而與氣化物7反應自36獲得三畊酮38。化合物38可藉由使用P0C13或S0Cl2之處理轉化為相應氯化物 39 ° 39與合適胺之反應可得到三吐并三畊衍生物40。流程9 h2n、〇 cy2 人 oh h2n" 鹼 20

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zNH2 123366.doc •44- 200817410

使用方法本發明之化合物可調節蛋白激酶之活性。藉由本發明之化合物調節之實例蛋白激酶包括HER亞科之RTK(例如 EGFR、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞科之RTK(例如 INS-R、IGF-1R及 IR-R)、PDGF 亞科之 RTK(例如 PDGFa及 β 受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK亞科之RTK(例如激酶插入域受體胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4) 及類fms酪胺酸激酶1及3(flt-l及flt-3))、FGF受體科之 RTK(例如 FGFR1、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4)、Met 亞科之 RTK(例如 c-Met、Ron及 Sea)及 Src、Abl及 Jak(例如 Jakl、 Jak2及Jak3)亞科之RTK。在一些實施例中，本發明之化合物調節c-Met之活性。術語”調節”意指一種提高或降低酶或受體之活性的能力。調節可發生於活體外或活體内。調節可進一步發生於細胞中。因此，本發明之化合物可用於藉由使酶（或細胞或含有酶之樣品）與本文中所述之化合物或組合物中任意一或多者接觸從而調節蛋白激酶（諸如RTK)之方法。在一些實施例中，本發明之化合物可充當一或多種蛋白激酶之抑制劑。在其他一些實施例中，本發明之化合物可用於抑制Met或FLK亞科之RTK之方法。在其他實施例 123366.doc -45- 200817410 中，本發明之化合物可用於抑制c_Met、KDR或fh_3激酶之方法。在其他實施例中，本發明之化合物可用作_ 之抑制劑。在其他實施例中，本發明之化合物為c-跑之選擇性抑制劑。、使用本發明之化合物對表現蛋白激酶之細胞（活體外或活體内）之處理可導致抑制配位體/激酶信號傳遞路徑且抑制與該信號傳遞路徑相關之下游事件（諸如細胞增殖及提高細胞活動力）。舉例而言，本發明之化合物可阻斷且/或削弱由oMet路徑活化導致之生化及生物過程，該等過程包括（但不限於）c-Met激酶活化（例如c_Met磷酸化）及信號傳遞（諸如Gabl、Grb2、Shc&c_Cbl之細胞受質之活化及募集’及隨後包括PI-3激酶、PLC_y、STAT、erki/2及 FAK之若干信號轉導體之活化）、細胞增殖及存活、細胞活動力、遷移及侵人、轉移、血管生成及其類似過程。因此，本發明進一步提供藉由使細胞與本發明之化合物接觸從而抑制細胞中配位體/激酶信號傳遞路徑（諸如hgf/c_ Met激酶信號傳遞路徑）之方法。本發明進一步提供藉由使細胞與本發明之化合物接觸從而抑制細胞增殖活性或抑制細胞活動力之方法。本發明進一步提供藉由對需要治療之個體投予治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物，從而治療個體 (例如患者）中與調節紊亂激酶信號傳遞路徑相關之疾病（包括蛋白激酶活性異常及/或過度表現）的方法。在一些實施例中，調節紊亂激酶屬於Met科（例如c_Met、R〇n或Sea)e 123366.doc -46- 200817410 在一些實施例中，調節紊亂激酶在患者之患病組織中過度表現。在-些實施例中，調節紊亂激酶在患者之患病組織中/舌性異常。c_Met& HGF/c_Met信號傳遞路徑之調節紊亂意謂包括經由各種機制（其包括（但不限於）視HGF而定之自刀泌及旁分泌活化、卜所以基因過度表現及擴增、點突變、缺失、截斷、重排以及異常c_Met受體處理及缺陷負调控機制）之酶活化。在一些實施例中，本發明之化合物適用於治療諸如以下疾病·癌症、動脈硬化症、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝病、過敏性病症、發炎性疾病、自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病或與器官移植相關之病況。在其他實施例中，本發明之化合物可用於抑制患者體内腫瘤生長或腫瘤轉移之方法。 . 可藉由本文中方法治療之實例癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、两列腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarcoma)、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人τ細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤或威爾姆氏瘤（Wiim，s tum〇r) 及其類似癌症。如本文中所用之術語”細胞’’意指活體外、離體或活體内之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物 123366.doc •47· 200817410 之有機體切除之組織樣本的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體内細胞可為生存於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。如本文中所用之術語，，接觸”係指使所指部分集合於活體外系統或活體内系統中。舉例而言，使本發明之化合物與蛋白激酶”接觸”包括將本發明之化合物投予個體或患者（諸如人類），以及（例如）將本發明之化合物引入含有蛋白激酶之細胞製劑或經純化製劑之樣本中。 ( 如本文中可交替使用之術語，，個體，，或，，患者，，係指任何動物（包括哺乳動物），較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人如本文中所用之短語”治療有效量”係指引發研究員、獸 W 酉師或其他臨床醫生在組織、系統、動物、個體或人類中所探尋之生物學反應或醫學反應之活性化合物或醫藥試劑的量，該等生物學反應或醫學反應包括以下之一或多者： ‘ (1) 預防疾病；舉例而言，在可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體中預防該疾病、病況或病症； (2) 抑制疾病；舉例而言，在經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體中抑制該疾病、病況或病症丨及 (3) 改善疾病；舉例而言，在經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體中改善該疾病、病況或病症（亦 123366.doc -48- 200817410 即逆轉該病理及/或症狀），諸如減輕疾病之嚴重程度。組合治療一或多種其他醫藥試劑或治療方法（諸如化學治療劑、抗癌劑、細胞毒素劑或抗癌療法（例如放射、激素等））可與本發明之化合物結合使用，以用於本文中所述疾病、病症或病況之治療。可將該等試劑或療法連同本發明之化合物一起投予（例如組合至單劑型中），或可藉由獨立投藥途徑同時或連續地投予該等試劑或療法。合適之抗癌劑包括激酶抑制劑，其包括曲妥珠單抗 (trastuzumab)(Herceptin)、伊馬替尼（imatinib)(Gleevec)、吉非替尼（gefitinib)(Iressa)、埃羅替尼（erlotinib)鹽酸鹽 (Tarceva)、西妥昔單抗（cetuximab)(Erbitux)、貝伐單抗 (bevacizumab)(Avastin)、索拉非尼（sorafenib)(Nexavar)、舒尼替尼（sunitinib)(Sutent)及例如以下專利案中所述之 RTK抑制劑：W0 2005/004808、W0 2005/004607、W0 2005/005378、W0 2004/076412 > W0 2005/121 125 > W0 2005/039586、W0 2005/028475、W0 2005/040345、W0 2005/039586、W0 2003/097641、W0 2003/087026、W0 2005/040154、W0 2005/030140、W0 2006/014325、W0 2005/070891、W0 2005/073224、WO 2005/1 13494及美國專利申請公開案第2005/0085473號、第2〇06/0046991號及第 2005/0075340號。舉例而言，合適之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括烷基化劑（其包括（但不限於）氮芥、伸乙基亞胺衍生物、烷 -49- 123366.doc 200817410 基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯），諸如尿嘧啶芥、氮芥、環磷醯胺（Cytoxan™)、異環磷醯胺、美法侖（melphalan)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、哌泊溴烷（pipobr〇man)、三伸乙基-二聚氰胺、二伸乙基硫代石粦胺、白消安（busuifan)、卡氮芥（carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、鏈脲黴素 (streptozocin)、達卡巴嗪（dacarbazine)及替莫。坐胺 (temozolomide) 〇舉例而言，合適之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括抗代謝物（其包括（但不限於）葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嗓呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑），諸如甲胺喋呤、5 _氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷（cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鳥 17示吟、氣達拉負構酸鹽（fludarabine phosphate)、喷司他丁 (pentostatine)及吉西他濱（gemcitabine) 〇舉例而言，合適之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括特定天然產物及其衍生物（例如長春花屬生物鹼、抗瘤抗生素、_、淋巴細胞活素及表鬼臼毒素），諸如長春驗 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine)、博萊黴素（bleomycin)、更生黴素（dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、阿黴素（doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、黃膽素（idarubicin)、ara-C、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)(TaxolTM)、光輝黴素（mithramycin)、脫氧柯福黴素（deoxyco-formycin)、絲裂黴素-c、L-天冬醯胺酶、干擾素（尤其為IFN-a)、足葉乙甙（etoposide)及替尼泊甙 (teniposide) 〇 123366.doc -50- 200817410 其他細胞毒素劑包括那維本（navelbene)、CPT-11、阿納司。坐（anastrazole)、來曲嗤（letrazole)、卡西他賓 (capecitabine)、瑞洛沙芬（reloxafine)、環填醯胺、異環填醯胺及卓洛沙芬（droloxalfine) 〇諸如表鬼臼毒素之細胞毒素劑；抗贅生性酶；拓撲異構酶抑制劑；甲基苄肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順式鉑及卡波鉑；生物學反應改質劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；喃氟啶（tegafur);及造血生長因子亦為合適的。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗 (Herceptin);抗協同刺激分子（諸如CTLA-4、4-1BB及PD- 1)之抗體；或抗細胞激素（IL-10、TGF-β等）之抗體。其他抗體治療劑包括抗酪胺酸激酶及/或其配位體之抗體，諸如抗HGF抗體及/或抗c_Met抗體。術語”抗體”意謂包括全部抗體（例如單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、人化抗體、人類抗體等）以及其抗原結合片段。其他抗癌劑亦包括彼等阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸如抗向化性激動素受體（包括CCR2&CCR4)之拮抗劑。其他抗癌劑亦包括彼等強化免疫系統之抗癌劑，諸如佐劑或授受性T細胞轉移。其他抗癌劑包括諸如樹突狀細胞之抗癌疫苗、合成肽、 DNA疫苗及重組病毒。用於大多數上述試劑之安全及有效投藥之方法為熟習此項技術者所知。料，在標準文獻中描述其投藥。舉例而 123366.doc -51 - 200817410 言，多數化學治療劑之投藥在”Physicians, Desk ReferenceM (酿’例如，1996 版，Medical Ec〇n〇mics c ⑽p M〇ntvale，NJ)中描述，其揭示内容以引用之方式如同全文陳述而併入本文中。醫藥調配物及劑型

，本發明之化合物在作為醫藥品使料可以醫藥組合物之形式技予，該形式為本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑的組合。該等組合物可以醫藥學技術中為人熟知之方式製備，且可視需要局部或全身治療而定且視欲治療之面 _ _ & ’精由多種途徑投予。投藥可為局部（包括眼用且 1括鼻内、陰道及直腸傳遞）、肺部（例如藉由散 ο札吟膠之吸入或吹入，包括藉由噴霧器；氣管内、鼻内=皮及經皮)、眼部、經口或非經腸。用於眼部傳遞 =可包括局部投藥(滴眼劑);結膜下、眼周或玻璃體或藉由氣囊導管引人或以手術方式置於結膜囊中 :敗入劑。非經腸投藥包括靜脈腹膜内或肌肉内注射或輸注；或，皮下心室内投蘿内技樂，（例如）鞘内或条。非經腸投藥可呈單次劑量藉由連續灌注泵進行。用於乃…"大，或可(例如）物可包括敍皮貼Γ /局賴樂之醫藥組合物及調配 "、工皮貼片、軟貧、洗劍、客劑、噴露 β、凝膠、滴劑、栓、、液體及散劑。習知醫藥載劑、水冷油性基劑、增_及其㈣物可^ 或本發明亦包括含有上述本發明之化=要的。活性成分結人一 σ为中一或多者作為。或夕種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合 123366.doc -52- 200817410 t在製t本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑匕。藉由賦形劑稀釋或封入該呈（例如）膠囊、藥囊、紙或:、他合器之形式之載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、、 =知或；丨貝因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠（作為固體或在液體介質中）、含有（例如）至多1〇重量％之活性化合物的軟膏、軟質及硬貝明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散在製備凋配物時’可將活性化合物研磨以得到合適之粒徑’隨後與其他成分組合。若活性化合物大體上不可溶，則可將其研磨至小於_網目之粒徑。若活性化合物大體上可/合於水，則可藉由研磨調整粒徑以得到調配物中大體上均勻之分布，例如約40網目。

可使用諸如濕式研磨之已知研磨程序來研磨本發明之化 a 4 X彳乂得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。經精、、田刀開(奈米微粒)之本發明之化合物的製劑可藉由此項技*中已知之方法製備’例如參看國際專利中請案第腳 2002/000196號。兮週賦形劑 κ例包括乳糖、右旋糖、蔬糖、山衆糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃 f ㈣@、微晶纖維素、聚乙烯吼口各咬酬、纖隹素卩糖水及甲基纖維素。該等調配物可額外包括： 123366.doc -53- 200817410 潤滑劑，諸如、、典郭W石粉、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑· — 防腐劑，諸如羥基苯曱酸曱酯及羥基笨曱酸丙醋；甜味添丨丨· η Μ，及调味劑。本發明之組合物可藉由採用此項技術中已4 0之程序經調配以便在投予患者之後提供活性成分之快速、持續或延時釋放。可將忒等組合物調配為單位劑型，各劑型含有約5至約 mg、更通常約10至約30 mg之活性成分。術語，，單位劑 1係私適於作為單一劑型用於人類受檢者及其他哺乳動物之物理上離散的單位，各單位含有經計算以產生所要療效之預先確定量之活性物質，連同合適之醫藥賦形劑。 /舌性化&物在寬廣劑量範圍上有效’且一般以醫藥學上有效之量投予。然而應瞭解，實際投予之化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，其包括欲治療之病況、所選擇之投藥途徑、所投予之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勾混合物的固體預調配組合物。當稱該等預調配組合物為均勻時，活性成分通常均勻地分布於整個組合物中，以便可容易地將該組合物再分為等效之單位劑^ ’諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將該固體預調配物再分為含有（例如）(M至約_ Μ本發明之活性成分之上文所述類型之單位劑型。本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或另外經複合，以得到提供長期作用之優勢的單位劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可 123366.doc •54- 200817410 包含内劑量組份及外劑量組份，後者呈前者之上的包膜形式。該兩種組份可藉由腸層分離，該腸層用於抵抗在胃中之崩解且允許内組份完整地進入十二指腸中或延時釋放。多種材料可用於該等腸層或腸溶衣，該等材料包括若干種聚合性酸及聚合性酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。可併入本發明之化合物及組合物用於口服或藉由注射投厂予之液體形式包括具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或化生油）之水溶液、經適當調味之糖聚、水性或油性懸浮液及經調味之乳液，以及關及類似之醫藥媒劑。々用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性 /合d或有機溶劑（或其混合物）中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述合適之醫藥學上可接受之賦形劑。在—些實施例中，#由口或鼻呼吸途徑 ^予組合物以用於局部作用或全身作用。可藉由使用惰：孔體將組合物霧化。經霧化之溶液可直接自霧化裝置吸入，或可將該霧化裝置連接至面罩帷罩或間歇性正壓呼吸機。可將溶液、懸浮液或散劑組合物自以合適之方式傳遞 5周配物之袭置經口或經鼻投予。儿投予患者之化合物或組合物之量將視所投予之物質、投藥之目的（諸如預防或治療）、患者之狀態、投藥之方式及其類似因素而定變化。在治療應用中，可將組合物以足以 /口癒或至少部分地抑制疾病及其併發症之症狀的量投予已 123366.doc -55- 200817410 患有疾病之患者。有效劑量將户庐戌殺妯如从摩之疾病病況以及主 ^床西師根據諸如疾病嚴重程度、患者年齡身情況之因素及其類似因素之判斷而定。等者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物形式。該專組5物可藉由習知滅菌技術滅水溶液封裝按原態使用或凌乾，經;東，之=過滅。可將 ^ ^ 采知之製劑在投藥前盥 …、囟水性載劑組合。化合物製劑 ” /、 I d之Ρίί值通常將處於3與11 之間，更佳為5至9且最佳A 7 $ s ^ , 、。取仏為7至8。應瞭解前述賦形劑、載劑或穩定劑之特定用㉟導致醫藥上鹽之形成。本發明之化合物之治療劑詈订枳诚縻^里可根據（例如）治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及病況及處方醫師之判斷而變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視若干因素（包括劑量、化學特徵（例如疏水性）及投藥途徑）而定變化。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1至約10% W/V之化合物的水性生理緩衝溶液中用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為約每日每公斤體重i 至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能視諸如該等變數而定： 2病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀悲、所選擇化合物之相冑生物學功效、賦形劑之調配物及其投藥途徑。有效劑量可自得自活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。本發明之化合物亦可與一或多種其他活性成分（其可包括任何醫藥試劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強 123366.doc -56- 200817410 劑、免疫抑制劑、抗炎劑及其類似物）結合調配。標記化合物及檢定方法本發明之另一態樣係關於經螢光染料、自旋標記物、重金屬或放射線標記之本發明之化合物，其將不僅適用於成像亦適用於活體外及活體内檢定，以用於對組織樣本（包括人類）中之蛋白激酶標靶定位且定量，且用於藉由抑制標記化合物之結合識別激酶配位體。因此，本發明包括含有该等標記化合物之激酶酶檢定。本發明進一步包括本發明之化合物之同位素標記化合物。"同位素標記"或"放射性標記”化合物為其中一或多個原子經具有不同於通常可見於自然（亦即天然產生）之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代之本發明之化合物。可併入本發明之化合物中之合適放射性核種包括（但不限於）2H(亦寫作D以表示氣）、3h(亦寫作τ以表示氚）

C

C 13 N、15N 76^ 77 15 〇、17o、18〇、、 t 、123I、124I、125;[及 1。併入本發明放射性標記化合物中之放射性核種將視彼放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活 :外：酶標記及競爭檢定而言，併入3H、"c、、、 251、1311或35s之化合物—般將為最適用的。對於放射性成像應用而言，llc、，、1251、1231、' ⑴卜、、76βΓ 或77Br—般將為最適用的。應瞭解丨丨放射性標夺”十”擗七儿人知。己或軚圮化合物”為已併入至少一種放射性核種之化合物。名一此與在二μ轭例種，放射性核種係選 35

S 36 C1 82

Br 75

Br

Br 13 1 123366.doc -57- 200817410 自由下列各物組成之群·· 3H、14c、η、、35§及82汾。用於將放射性同位素併人有機化合物中之合成方法適用於本發明之化合物且在此項技術中為人熟知。本么明之放射性標記化合物可用於篩選檢定以識別/評估化口物。-般而f，可對新合成或識別之化合物（亦即測W式化口物)疔估其降低本發明之放射性標記化合物與酶 /、口的月b力因此’測試化合物與放射性標記化合物競爭與酶結合之能力與其結合親和性直接相關。套組本發明#包括適用於（例如）疾病（諸如癌症及本文中提及之其他疾病)之治療或預防之醫藥套組，#包括一或多個 3有西藥組合物(其包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之容器。該等套組可進一步包括 (若需要）各㈣知醫藥套組組件中之—或多者，諸如對於熟習此項技術者而言將顯而易見之具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。插頁或標籤形式之指不欲投予之組份量、投藥指導及/或混合組份之指導的說明書亦可包括於該套組中。將藉由特定實例更加詳細地描述本發明。以下實例係出於明性目的而提供，且不預期以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將^地識料經改變或修心產生大體上㈣結果之多種非臨界參數。根據本文中所提供檢定中或夕者纟現實例之化合物為之抑制劑。實例 123366.doc -58- 200817410 在下文中提供本發明之化合物之製備。在一些情況下，粗產物為區位異構體之混合物。通常，如實例中所指示藉由HPLC或急驟層析法（矽膠）在製備級上分離該等異構體。典型製備RP-HPLC管柱條件係如下： pH值=2純化·· Waters SunfireTM C18 5 μπι，19x100 mm 管柱，使用移動相A :水中之0.1% TFA(三氟乙酸）及移動相B :乙腈中之0.1% TFA溶離；流動速率為30 ml/m，對於各化合物使用如文獻[’’Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization’’，K. Blom, B. Glass，R. Sparks，A. Combs，J. Combi· Chem·，6, 874-883 (2004)]中所述之化合物特異性方法優化 (Compound Specific Method Optimization)方案來優化分離梯度。 pH值=10純化：Waters XBridge Ci8 5 μηι，19x100 mm 管柱，使用移動相A :水中之0.15% ΝΗ4ΟΗ及移動相Β : 乙腈中之0.15% NH4OH溶離；流動速率為30 ml/m，對於各化合物使用如文獻「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization’’，K. Blom，B. Glass，R. Sparks，A. Combs，J· Combi· Chem·，6, 874-883 (2004)]中所述之化合物特異性方法優化 (Compound Specific Method Optimization)方案來優化分離梯度。經分離之異構體接著通常經受分析LC/MS，用於在以下條件下進行純度檢驗：器具：Agilent 1100系列， 123366.doc -59- 200817410 LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5 μπι，2.1x5.0 1!1111’緩衝液：移動相八：水中之〇.〇25%丁？八及移動相^· 乙腈中之0.025% TFA;梯度：3 min内2%至80%之B，其中流動速率為1.5 mL/min。除非另外指出，否則實例中之滯留時間（Rt)資料係指該等分析LC/MS條件。實例1 3-[1_(4-甲氧苯基）環丙基】苯基H4】三唑并丨4 3_ b][l，2,4]三畊 3_[1-(4_甲氧苯基）環丙基]_7_苯基[j，2,4】三唑并[4,3_ 1>】[1，2,4]三畊

步驟1· 1-(4-甲氧苯基）環丙烷曱酸曱酉旨

將二氯甲烷（DCM ; 5 mL)中之1-(4-甲氧苯基）環丙燒甲酸（0.970 g，5.05 mmol)與乙二醯氯（1.28 mL，15.1 mmol) 混合，繼而添加一滴N，N_二甲基甲醯胺（DMF ; 20 pL)。將該混合物在室溫（RT)下攪;拌2 h。將溶劑蒸發。將殘餘物與曱苯（2χ)共蒸發，且溶解於DCM(10 mL)中。將該溶液在-10°C下冷卻，接著將甲醇（3 mL)小心地添加至溶液中。 123366.doc -60- 200817410 允許將所得混合物溫至RT。在減壓下蒸發揮發物，以得到期望產物（1.03 g，99%)。步驟2, 1-(4-甲氧苯基）環丙烷二胺脲

將1-(4-甲氧苯基）環丙烷甲酸甲酯（〇.9〇 g，4.4 mmol)與肼（0.65 mL，21 mmol)之混合物在120°C下加熱2 h。在冷 f 卻後’於減壓下移除過量之肼。將殘餘物用水處理，過渡且用水洗滌，以得到期望產物（750 mg，83%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=207·1。步驟3. 5-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-ΐ，3,4 -嗔二嗤-2-胺

將溴化氰（〇·424 g，4.0 mmol)添加至1-(4-甲氧苯基）環丙烷二胺脲（0.750 g，3.64 mmol)與碳酸氫鉀（〇.5〇 g，5〇 mmol)於甲醇（8 mL)中之冰冷漿料中。將該混合物在〇〇c下擾拌1 h。允許將冰浴緩慢加溫且在rt下隔夜攪拌。將反應混合物用水（10 mL)稀釋，攪拌i h。藉由過渡收集沈殿且用水洗滌，且在高度真空下乾燥以得到期望產物（6〇〇 mg，71.3%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=232·1。步驟4· 5-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-4Η-1，2,4-三唑J，心二胺

MeO 123366.doc -61 - 200817410 將5-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-1，3,4-噁二唑-2-胺（0.60 g， 2.6 mmol)與肼（〇·64 mL，2〇 mm〇1)於水（2〇 mL)中之混合物在190°C下加熱3 h。在冷卻至尺了後，使用冰水將該混合物進一步冷卻。藉由過濾收集所形成之結晶固體，用水洗滌’且在高度真空下乾燥以得到期望產物（3〇〇 mg， 47.1%)。分析LCMS ·· (Μ+Η)+=246·1。步驟5，3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]_6-苯基[12 4]三唑并 [4,34][1，2,4]三_ Λ 甲氧苯基）環丙基]冬苯基三唑并[4 3_ b][l，2,4]三口井將5-[1-(4曱氧苯基）環丙基]_4H_1，2,4 -三唾-3,4 -二胺 (70.2 mg，0.286 mmol)與侧氧基（苯基）乙醛水合物（〇〇435 g，0.286 mmol)於乙酸（1.2 mL)中之混合物在rt下隔夜攪拌。該混合物經曱醇（3.0 mL)稀釋且經受製備rp_hPLC以得到兩種區位異構體。分析LC/MS之滯留時間係如下：異構體_i : Rt=i ·763 min ;異構體-II : Rt=1.784 min。分析 LCMS : (Μ+Η)+= 344.1。實例2 4-[1_(6-苯基[1，2,4]三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊_3_基）環丙基] 苯盼及 4-[1_(7_苯基[1，2,4]三嗤并[4,3-b】[l，2,4]三畊-3-基）環丙基】 123366.doc •62- 200817410 苯酚

向3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基]-6-苯基[i，2,4]三吐并[4,3_ b][l，2,4]三畊（17.0 mg，0.0495 mmol)與 3-[1弋‘甲氧苯基）環丙基 >7-苯基[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]s_(17 ()mg， 0.0495 mmol)於DCM(3.0 mL)中之混合物中添加DCM(〇 5 mL)中之1 ·00 Μ三溴化棚。將該混合物在RT下授掉3 h。將溶劑蒸發。用甲醇（5 mL)稀釋殘餘物。使所得混合物經受製備RP-HPLC以得到兩種區位異構體。分析LCMS : (Μ+Η)+=330·1。異構體-I : Rt=1.451 min ;異構體 _11 · Rt=l .450 min。實例3 6- (4-氟苯基）-3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基】u，24】三唑并[43_ b][l，2,4]三畊及 7- (4-氟本基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]丨1，2,4]三嗤并[4,3-bni，2,4】三畊

使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS · (m+H)+=362.1。異構體-I : Rt=1 832 min ;異構 123366.doc -63- 200817410 體-II : Rt=1.801 min。實例4 3-[1·(4-曱氧苯基）環丙基]-6-(4-嗎啉_4_基苯基）[12,4】三峻并[4,3_1>][1，2,4】三畊及 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基卜7-(4_嗎啉基苯基）u，2,4]三嗤并[4,3-1>][1，2,4]三畊

使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : 。異構體七 Rt=1 744 _ ;異構體-II · Rt=1.753 min 〇實例5 6- (4·氣苯基）_3· [1-(4-甲氧苯基）環丙基][124]三唑并[43_ b][l，2,4]三畊及 7- (4-氣苯基）-3-[1_(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4】三唑并[4,3- b][l，2,4]三畊

使用犬員似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 123366.doc -64- 200817410 LCMS : (M+H卜378.0/38(M。異構體七 Rt=2 〇44 _ ; 異構體-II : Rt=2.0 12 min。實例6 4-3-[H4_甲氧苯基）環丙基m，2,4]三唾并[43__，24]三畊-6-基笨酚及 4 {3 [1-(4-甲氧苯基）環丙基】[124】三唑并[4，^】[124】三畊-7-基}苯酚

使用類似於實例丨之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS ·· 。異構體巧：晌55〇⑺心異構體-II · Rt=1.602 min。實例7

心3]1♦甲氧苯基）環丙基]⑴2，*]三嗤并[4,3-b][l，2,4】三畊_6_基苯甲腈及 { U (4甲氧苯基）環丙基】[12 4】三唾并[4 3 ^[12 4】三畊-7-基}苯甲腈

使用類似於實例1之#皮制扯 , ”之耘序製備以上兩種化合物。分析 123366.doc -65- 200817410 LCMS : (M+H)+=369.1。異構體-I : Rt=1.780 min ;異構體-II : Rt二 1.772 min。實例8 Ν-(4_3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基Π1，2,4]三唑并[4,3_bni，2,4] 三畊·6-基苯基）乙醯胺及 Ν-(4_{3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基】[1，2,4]三唑并[4,3-1>】[1，2,4]三畊-7_基}苯基）乙醯胺

使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=401·1。異構體-I : Rt=1.505 min ;異構體-II : Rt=1.565 min。實例9 ( 6·(4-甲氧苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4】三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊及 7-(4-甲氧苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4】三唑并 [4,3_b][l，2,4]三啡

123366.doc -66- 200817410

。分析 ;異構體-II : Rt=l .838 min。實例10 6- (2,4-二氟苯基）-3-[1_(4_甲氧苯基）環丙基】[12 4】三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊及 7- (2,4-二氟苯基）-3-[1_(4-甲氧苯基）環丙基Π1，2,4】三唑并〇 [4,34][1，2,4】三畊

使用類似於實例1之程序製備該等兩種化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=380·1。異構體 : Rt==1 971 體-II : Rt=1.989 min 〇 min ;異構 ϋ 實例11 6- (3,4-二氣苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基】丨124】三唑并 [4,3-1)][1，2,4]三畊及 7- (3,4-二氣苯基）-3-[1-(4-曱氧苯基）環丙基Hu#】三唑并 [4,3-b][l，2,4】三畊

Cl 123366.doc -67- 200817410 使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=412·0/414·0。異構體-I : Rt=2 26i min ; 異構體-II : Rt=2.230 min。實例12 6-(3,4_一氟苯基）-3_[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三嗤并 [4,34][1，2,4]三畊及

7_(3,4·二氟苯基）-341(4-甲氧苯基）環丙基Hl，2,4】三唑并 [4,34】[1，2,4】三啡

使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=380·1。異構體-I : Rt=1.988 min ;異構體-II : Rt=2.〇13 min。實例13 6_(3_甲氧苯基）_3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基】u，2,4】三唑并 [4,3-13][1，2,4】三口井及 7-(3_甲氧苯基）-3·[1-(4·甲氧苯基）環丙基】[^4】三唑并 [4,3-b】[l，2,4]三啡

123366.doc -68- 200817410 使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (M+H)+二 374」。異構體七 Rt==i 936 _ ;異構體-II : Rt=1.941 min。實例14 6- (3-溴笨基>3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基】[124】三唑并[43_ b][l，2,4]三呼及 7- (3-溴苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基】[124】三唑并[43_ b][l，2,4]三畊

使用類似於實例1之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)、422·0/424.0。異構體:Rt=2 〇54 min ; 異構體-II ·· Rt=2.〇36 min。實例15 6- (5-溴_2_噻吩基）_3-[1·(4-曱氧苯基）環丙基】[124】三嗤并 [4,3-b][l，2,4]三畊及 7- (5-溴-2-噻吩基）·3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]丨12 4]三唾并 [4,3-b][l，2,4]三畊

123366.doc •69- 200817410 使用類似於實例1之程序製備 LCMS ·· (Μ+Η)+=428·0/430.0。實例16 以上兩種化合物分析 3-[1-(4·曱氧苯基）環丙基卜6-(4_硝[4,3-1>][1，2,4]三畊及基苯基）[1，2,4]三唾并甲氧苯基）環丙基】_7_(4_確基苯基）[…】三 [4,3_13][1，2,4]三畊开

步驟肼硫代碳醯亞胺酸乙酯氫溴酸鹽 Η2Ν^γΝΗ HBr S\

Et

將胺基硫脈（18.2 g，0.200 mol)與淳乙Λ N 少凡 g，〇 294 mol)於乙醇（250 mL)中之混合物在回流下隔夜加熱。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用醚濕磨，過濾且乾燥’以得到期望產物（38 g，95%)。分析lcms · (Μ+Η)+=120·卜步驟2· N’-[l-(4-甲氧苯基）環丙基]羰基亞肼基硫代胺基甲

酸乙酯氫溴酸鹽 123366.doc 200817410 將乙二醯氯（10·0 mL ’ 0.118 mol)添加至1-(4-甲氧苯基）環丙烷曱酸（8.10 g，0.0421 mol)於二氯曱烷（5〇 ·〇 mL)中之溶液中，繼而添加DMF(0.1 mL)。將該混合物在rt下擾拌 2 h。將揮發物蒸發。將殘餘物與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於四氫呋喃（160.0 mL)中，繼而添加肼硫代碳醯亞胺酸乙酯氫溴酸鹽（8.43 g，0.0421 mol)。將該混合物在rt下隔仪授拌。將溶劑蒸發。將殘餘物用_濕磨，過濾且在高度真空下乾燥’以得到期望產物（15 g，95.1%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=294·1。步驟3·甲氧苯基）環丙基三唑_3，扣二胺

將N’-[l-(4-甲氧苯基）-環丙基羰基亞肼基硫代胺基甲酸乙酉旨（3.51 g，0.012 mol)與肼（3·。mL，〇()956 ⑽）於甲醇 ,(20·0 mL)及水（20·0 mL)中之混合物在回流下隔夜加熱。、用甲醇及水稀釋該混合物。藉由RP-HPLC(PH=l〇.〇條件）純化所得溶液，以得到期望產物（1·23 g，41·9%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=246·1。步驟4, 甲氧苯基）環丙基]_6_(4_硝基苯基）[ΐ24]三唑并 [4,3-b] [1，2,4]三口井 Λ 3-n-(4- r氧苯基）環丙基肖基苯基）[ΐ 2 4]三嗤并 123366.doc -71 - 200817410 [4,3-b][l，2,4]三口井將5-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-纽]^^三唑_3,4_二胺 (307 mg，ΐ·25 mm〇i)與（4·硝基苯基）（側氧基）乙醛水合物 (246 mg，l_25 mmol)於乙酸（1〇.〇 mL)中之混合物在RT下隔仪攪拌。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用5%甲醇-DCM急驟層析，以得到兩種區位異構體。異構體 _I(210 mg，43%)，TLC Rf=〇.63(盤：矽膠 60 F254，EMD Chemicals Inc.;溶劑：DCM 中之 10% 甲醇）；分析 LCMS : (Μ+Η)+=389·1。Rt=1.962 min。h-NMR (500 MHz，CDC13) : 8.88 (s，1H)，8.40-8.48 (m，2H)，8.36-8.39 (m，2H)，7.39-7.43 (m，2H)，6.79-6.83 (m，2H)，3·76 (s， 3H)，1.70-1.73 (m，2H)，1.49-1.52 (m，2H)。異構體-11(200 mg，41%)，TLC Rf=〇.47(盤：矽膠 60 F254，EMD Chemicals Inc_;溶劑：DCM 中之 10% 甲醇）；分析 LCMS : (Μ+Η)+=389·1。Rt=；L973 min。i-NMR (500 MHz，CDC13) : 8·96 (s，1H)，8.41-8.45 (m，2H)，8.06110 (m，2H)，7.45-7.49 (m，2H)，6.84-6.88 (m，2H)，3.78 (s， 3H)，1.75-1.79 (m，2H)，1.52-1.55 (m，2H)。實例17 6_(4-演苯基）-3_[1_(4-甲氧苯基）環丙基】[1，2,4]三嗤并[4,3-b][l，2,4]三畊及 7-(4-溴苯基）-3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基】【H4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三啩 123366.doc -72- 200817410

使用類似於實例16之程序製備以上兩種化合物。分析 LCMS : (M+H)+=422 〇/424 〇。異構體 j : Rt=2 138 瓜匕；異構體-II : Rt=2.l〇8 min。實例18 4_{3-[1_(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4】三唑并[4,3-1)】[1，2,4】三畊-6-基}苯胺及 4-{3·[1·(4-甲氧苯基）環丙基H1，2,4]三唑并[43_bH124]三畊-7-基}苯胺

將石炭（5%)載鉑（5.0 mg)在氮氣下添加至以下兩種區位異構體：3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-6·(4-硝基苯基）·[ι，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊與3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-7-(4-硝基苯基）-[1，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊於甲醇（5.〇1111^， 0.12 mol)中之140 mg混合物中。將該混合物在rt下氫氣氣氛下檀拌3 h，且過濾。將濾液濃縮且使其經受製備Rp_ HPLC，以得到兩種區位異構體。分析LCMS : (M+H)+= 359.1。異構體-I : Rt=i.565 min ;異構體 : Rt=1 619 123366.doc -73- 200817410 min 〇實例19 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基卜6_ [3-(1-甲基-1H-口比唑-4-基）笨基][1，2,4】三唑并[4,3-13】[1，2,4]三畊及 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-7-[3_(l-曱基_1Η_η比唑-4-基）苯基】[1，2,4】三唑并[4,3_1)】[1，2,4]三畊

將水（0.10 mL)中之碳酸鈉（19.1 mg，0.180 mmol)添加至 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼咮-2-基）-1Η-。比嗅 (18.7 mg，0.0900 mmol)、肆（三苯膦）鈀（〇)(2.〇 mg)及以下兩種區位異構體：6-(3-溴苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-1^[1，2,4]三畊及7-(3-溴苯基）-3-[1-(4· 甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊於乙醇 (3 00 μΐ^)及甲苯（300 pL)中之25.4 mg混合物的混合物中。將所得混合物在1 50°C下加熱1 h。在冷卻後，將該混合物 J辰縮且用曱醇稀釋。將所得溶液過濾，且使濾液經受製備 RP-HPLC以得到兩種區位異構體。分析LCMS : (M+H)+= 424.1。異構體-I : Rt=1 732 min ;異構體七：Rt=1764 min。實例20 123366.doc -74- 200817410 [1，2,4]三唑并三呼及 3·[1_(4_甲氧苯基）環丙基】_7_[3_(ih_。比唑_4_基）苯基][1，2,4】三唑并[4,3-1)][1，2,4】三畊

Ν Ν ίΓΊ\ 使用類似於實例19之程序製備以上兩種區位異構體。分析 LCMS : 。異構體·】：Rt=1 6〇6 min;異構體-II · Rt=1.655 min 〇實例21 (3’-3-[1-(4_甲氧苯基）環丙基][1，24】三唑并[43_b】[12,4】三畊-6-基聯苯_4_基）胺基甲酸第三丁酯及

(3’_{3-[1-(4-曱氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4] 三畊_7-基}聯苯·4-基）胺基甲酸第三丁酯

使用類似於實例19之程序製備以上兩種區位異構體。分析 LCMS : (Μ+Η)+=535·1。異構體 _I : Rt=2.421 min ;異構體-II : Rt=2.430 min。實例22 3_[1-(4-曱氧苯基）環丙基]-6·[4-(1Η-吨唑_4_基）苯基】 123366.doc -75- 200817410 [1，2,4】三唑并[4,3_1)】[1，2,4】三啩或3_[1_(4_甲氧苯基）環丙基]-7·[4-(1Η-吡唑-4-基）苯基】[H4】三唑并[4,3_b][1，2,4】三畊

將水（0.10 mL)中之碳酸鈉（25.4 mg，0.240 mmol)添加至來自實例17之異構體-Π(ΐ6.9 mg，0.0400 mmol)、4_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜删味-2 -基）-1Η-σ比峻（11.6 mg ’ 0·060 mmol)及肆（三苯膦）鈀（〇)(2·7 mg，0.0023 mmol)於乙醇（400 pL)及甲苯（400 μΙ〇中之混合物中。將所得混合物在1 50°C下加熱2 h。將該混合物濃縮且用甲醇稀釋殘餘物。將所得溶液過濾，且藉由製備RP_HPLC純化濾液以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=410·1。Rt= 1.622 min 〇實例23 3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基]·6_[4-(1_甲基·111-啦唑-4-基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊或3-[1-(4_甲氧苯基）環丙基]_7_[4·(1-甲基·1Η-吡唑-4_基）苯基][nq三唑并丨4，夂 b][l，2,4]三畊

123366.doc 76- 200817410 使用類似於實例22之程序製備以上化合物。分析 LCMS · (Μ+Η)+=424·2。Rt=1.766 min。實例24 3-[1-(4_溴苯基）環丙基]苯基[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4] 三畊

步驟1、[(胺基Μ基）亞肼基](苯基）乙酸

將2,2·二乙氧基-1-苯乙酮（6.25 g，0.0300 mol)與胺基脲鹽酉夂鹽（3.34 g，0.0300 mol)於乙醇-水（1:1 v/v，50 mL)中之混合物在120°C下加熱3 h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇處理，過濾且用甲醇洗滌，以得到期望產物（3.40 g，59.3%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=192·1。iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ 11.03 (s5 1H)，7.97-8.01 (m，2H)， 7.61-7.67 (m，1H)，7·50-7·56 (m，2H)，7.34 (b，1H)，6.54 (b， 2H)。步驟2· 6-苯基-1，2,4-三畊-3(2H)-酮

123366.doc -77- 200817410 將乙酸（15.0 mL)中之[(胺基羰基）亞肼基](苯基）乙醛 (3.00 g，0.0157 mol)在13(TC下加熱6 h。在冷卻後，於減壓下移除溶劑。將殘餘物用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在尚度真空下乾爍，以得到期望產物（2.45 g，9〇. 1G/〇)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=174·0。步驟3. 3-氯-6-苯基-1，2,4-三呼

將 6-苯基-1，2,4·三畊-3(2Η)-酮（2.45 g，0.0141 mol)與 DMF(0.5 mL)於磷醯氯（20.0 mL，0.214 mol)及氯仿（20.0

mL)中之混合物在回流下隔夜加熱。在冷卻後，於減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於£)(：：]^(6〇 mL)中且在攪拌情況下倒入冰中。將該混合物用1^&〇11(1 N)中和，且經由矽藻土墊過濾以移除少量不溶性殘餘物。將有機層分離。用 DCM(3x2〇 mL)萃取水層。將組合有機層經由乾爍，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上急驟層析以得到期望產物（2.20 g，81.1%)。分析 LCMS : (m+h)+=1921/ 194.1 〇步驟4· 3-肼基-6_苯基仁三喷

在〇C下將水合肼u 50 mL，〇〇3〇8 mol)添加至3_氯_6_ 123366.doc •78- 200817410 苯基-1，2,4-三畊（2·20 g，0.0115 mol)於口比咬（12.0 mL)中之懸浮液中，且在o°c下攪拌直至形成沈澱。接著將該混合物在65°c下加熱30 min。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用水濕磨，過濾且用水洗滌。收集所形成之結晶，且在高度真空下乾燥以得到期望產物（2.0 g，93%)。分析LCMS : (Μ+Η)+=1 88· 1。步驟5· 3-[ 1-(4-溴苯基）環丙基]-6-苯基[1，2,4]三唑并[4,3- b] [1,2,4]三口井將 3-肼基-6-苯基-1，2,4-三畊（18·7 mg，〇.1〇 mm〇i)與 1-(4-溴苯基）環丙烷甲酸（24·1 mg，0.10 mm〇i)於磷醯氯（0·50 mL)中之混合物在120°C下加熱3 h。在減壓下移除過量磷醯氯。用水及甲醇處理殘餘物。使所得溶液經受製備Rp_ HPLC(pH=2)以得到TFA鹽形式之期望產物。分析lCMS ·· (Μ+Η)+=392·0/394·0。實例25 3-[1_(3-溪苯基）環丙基卜6_苯基[12 4】三嗤并[4 3 b】口，2 4】

使用類似於實例24之程序製備TFA鹽形式分析 LCMS : (M+H)、392.〇/394 〇。之該化合物。分析LCMS : 實例26

[1，2,4】三唑并[4,3- 1^】[1，2,4】三畊 123366.doc -79- 200817410

使用類似於實例24之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=344·1。實例27 6-[1-(6_苯基[1，2,4]三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊-3_基）環丙基] 喹淋

使用類似於實例24之程序製備該化合物。分析Lcms : (Μ+Η)、365.1。實例28 3-[1-(4_氣苯基）環丙基】冬(4_氟苯基）[12 4】三唑并[4 3_ 1)】[1，2,4】三唯

步驟1· 2,2-二乙氧基小(4_氟苯基)乙酮

將1-(4-氟苯基）_2,2 曱酸乙酯（7.3 g，0.049 羥基乙酮（4·〇 g，0.024 mol)、原 mol)、對甲苯磺酸單水合物（〇.2 123366.doc 200817410 g，0.001 mol)於二氯甲烧（50 mL)中之混合物在回流下加熱40 min。在冷卻後，將該混合物濃縮。將殘餘物在使用 DCM溶離之矽膠管柱上急驟層析，以得到5.15 g期望產物。111^]\111(300 %1^，€0013):8.18-8.25(111，2^1)，7.08«· 7.16 (m，2H)，5.18 (s，1H)，3.58-3.82 (m，4H)，1.25 (t， J = 7.0 Hz，6H)。步驟2· 6-(4_氟苯基）-l，2,4-三畊-3(2H)-酮

將 2,2- 一乙氧基-1 —(4-氟苯基）乙 _ (5·ΐ5 g，0.0228 mol)、胺基脲鹽酸鹽（2·6 g，0.024 mol)於乙醇（50 mL)中之混合物在RT下隔夜攪拌，且接著在8〇它下加熱5 h。將該混合物濃縮。將殘餘物溶解於乙酸（5 〇 mL)中，且在13 〇°c 下加熱6 h。在冷卻後’將該混合物濃縮，且將殘餘物用乙醚濕磨，過濾且用乙醚洗滌接著用己烷洗滌。收集結晶固體，且在高度真空下乾燥為期望產物（4.18 g，961%)。分析 LCMS ·· (Μ+Η)+=192·1。步驟3· 6-(4-氟苯基）-3-肼基-1，2,4-三口井

在〇C下將水合肼（〇·28 mL，0.0057 mol)添加至3_氯_6-(4-氟苯基）-1，2,4·三畊（4〇〇 mg，〇〇〇2 於吡啶（4虹）中 123366.doc -81 - 200817410 之懸浮液中，且在〇。(：下攪拌直至形成沈澱。接著將該混將殘餘物合物在65°C下加熱30 min。在減壓下蒸發溶劑。用水濕磨，過濾且用水洗滌。收集結晶固體，且在高度真空下乾燥以得到期望產物（360 mg，91.9%)。分析LCMS : (Μ+Η)+=206 · 1。步驟4，3-[1-(4-氯苯基）環丙基]-6_(4_氟苯基）[124]三唑并 [4,3_切[1，2,4]三口井將 6-(4-氟苯基）-3_ 肼基-1，2,4-三畊（205 mg，〇 1〇 mm〇1) 與1-(4_氣苯基）環丙烷甲酸（19·6 mg, 0·10 mm〇1)於磷醯氯 (0.50 mL)中之混合物在120°C下加熱3 h。在減壓下移除過 S鱗醯氯。用水及曱醇處理殘餘物。使所得溶液經受Rp_ HPLC(PH=2)以得到TFA鹽形式之期望產物。分析[CMS : (Μ+Η)+=366·0。實例29 3-[1-(2,4-二氣苯基）環丙基卜6-(4-氟苯基）【12 4】三唑并 [4,3-1>][1，2,4]三畊

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=400·0。實例30 3·[1-(3-溴苯基）環丙基】_6-(4-氟苯基）[12 4】三唑并[4 3_ b][l，2,4]三畊 123366.doc -82- 200817410

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (M+H)+=409.9/41 1.9。實例31 3-[1-(4-溴苯基）環丙基卜6-(4_氟苯基Huy三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=409·9/411·9。實例32 3-[1-(2_氣苯基）環丙基]-6-(4_兔苯基）[1，2,4】三唆并[4,3- b] [1，2,4]三畊

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=366·1。實例33 6-(4-氟苯基）-3-[1-(2-甲氧苯基）環丙基Π1，24】三唑并[43_ b】[l，2,4】三畊 123366.doc -83- 200817410

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=362·0。實例34 6-(4-氟苯基氟苯基）環丙基】[12 4】三唑并 b][l，2,4]三畊 5

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=350·0。實例35 6_(4·氟苯基）-3-{1_[3-(三氟甲基）苯基】環丙基Huy三唑并[4,3_b][l，2,4]三畊

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=400·0。實例36 3-[1_(2 -氣-6-氟苯基）環丙基]-6_(4-氟苯基）[ι，2,4]三嗤并 [4,3_1)][1，2,4]三畊 123366.doc -84- 200817410

分析 LCMS : (Μ+Η)+=384·〇。實例37

基）[1，2,4】三唑并[4,3_b][l，2,4]三 ρ井

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=376·1。實例38 4-{1-[6_(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_1)】[1，2,4]三畊-3_基】環丙基}喹淋

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=383·0。實例39 6-{1-[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_b】[l，2,4]三畊-3·基】環丙基}喹琳 123366.doc -85 - 200817410

使用類似於實例28之程序製傷TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (μ+Η)+=383·0。實例40 6-{1-[6-(3_>臭苯基）[1，2,4]三唑并[43-1}】[1，2,4】三啡_3_基]環丙基}喹啉

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=443·0/445·0。實例41 6-{1_[6_(4·溴苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊_3_基]環丙基}喹啉

使用類似於實例28之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (M+H)+=443.0/445.0。實例42 3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3_b】[l，2,4]三呼· 6-基】苯甲腈 123366.doc -86- 200817410

將6-{1-[6-(3-溴苯基）[1，2,4]三嗤并[4,3-13][1，2,4]三_-3- 基]環丙基}喹啉（實例40，1〇 mg，0·02 mm〇1)、氰化辞 (3·24 mg，0.0271 mmol)、雙（三-第三丁基膦）鈀（7 mg， 0·01 mmol)及鋅粉末（1·77 mg，0.0271 mmol)於 DMF(0.6 mL)中之混合物於微波下在170°C下加熱20 min。在冷卻至環境溫度後，將該混合物過濾。用甲醇稀釋濾液，且使其經受製備RP-HPLC(pH=10)以得到期望產物。分析LCms : (Μ+Η)+=390·2。實例43 4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3_b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲腈

使用類似於實例42之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=390·2 〇實例44 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]苯基[ι，2,4]三唑并[4,3- b][l，2,4]三畊-7-胺 123366.doc -87- 200817410

步驟1, 3-(甲硫基）-6-苯基-1，2,4-三畊-5(4H卜酮

將胺基硫脲（1·8 g，0.020 mol)與苯甲醯甲酸（3 〇 g， 0.020 mol)於水（50 mL)中之混合物在回流下加熱15 min。接著在80°C下添加甲醇（50 mL)中之氫氧化鉀（15 g，〇.〇27 mol)。將該反應混合物在80°C下攪拌且加熱2天。在冷卻至35 C後’添加埃代曱烧（1.4 mL，0.022 mol)。將反應混合物在40°C下攪拌30 min。將該混合物濃縮。藉由過濾收集所形成之沈殿，用水洗滌，且在真空下乾燥以得到期望產物（4.3 g，97.7%)。分析 LCMS ·· (Μ+Η)+=220·1。步驟2· 3-(肼基）-6-苯基-1，2,4-三畊-5(4Η)-酮

向異丙醇（4〇 mL)中之3-(甲硫基）_6_苯基-1，2,4_三畊· 5(4H)-酮（4.3 g)中添加肼（6·4ΐ g，0.200 mol)。將該反應混合物回流10 h。在冷卻後，將所形成之結晶固體過濾且用異丙醇洗滌。收集結晶固體且在真空中乾燥，以得到期望產物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=204·1。步驟3· 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]-6-苯基[1，2,4]三唑并 123366.doc -88- 200817410 [4,3-b][l，2,4]三畊-7(8H卜酮

向 3-肼基 _6_ 苯基-1，2,4-三畊_5(4H)__ (40.0 mg，0.197 mmol)於吡啶（0.5 mL)中之溶液中添加丨_(4_甲氧苯基）環丙烷碳醯氣（0.062 g，0.30 mmol)，且於150°C下將所得混合 ( 物在微波下照射15 min。將該反應混合物用甲醇稀釋且藉由RP-HPLC純化，以提供期望產物（5〇 mg，7〇%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=360·2 〇步驟4· 3_[1-(4-甲氧苯基）環丙基]苯基υ，2 4]三峻并 [4,3-b][l，2,4]三畊-7-胺將3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]_6_苯基[^”三嗤并^，％ b][l，2,4]二畊-7(8H)_ 酮（43.1 mg，0.120 mm〇i)與磷醯氯 (1 ·0 mL，0·0 11 mol)之混合物在12〇。〇下授拌且加熱4 h。 1 在減壓下移除過量磷醯氣。將殘餘物溶解於乙腈（〇·5 mL) 中。向该溶液中添加氫氧化銨（20.0 pL)。將該混合物在RT 下授拌3 0 min，且用曱醇稀釋。使所得溶液經受製備Rp_ HPLC(pH=l〇)以得到期望產物。分析LCMS : (M+H)+= 359.1。實例45 <Κ4·乾苯基氧苯基）環丙基][124】三唑并丨43_ b][l，2,4]二哨*-7 -胺 123366.doc -89- 200817410

步驟1· (4-氟苯基）（側氧基）乙酸甲酉旨〇

將4 -氟苯甲醯氯（3 g ’ 〇_〇2 mol)與氰化銅（2.3 g，0.026 mol)於乙腈（2 mL)及甲苯（4 mL)中之混合物在回流下加熱3 h。在冷卻後，過濾該混合物。將濾液用乙酸乙g旨稀釋，用水、鹽水洗滌，且經由MgSCU乾燥。將該混合物過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚-曱醇中。用氣化氫氣體使該溶液飽和，且在RT下攪拌2 h。藉由過濾收集所形成之沈殿，用乙醚洗滌，且在高度真空下乾燥以得到期望產物 (2.1 g，61%)。i-NMR (300 MHz，CDC13) : 8.06-8.13 (m， 2H)，7.15-7.23 (m，2H)，3.98 (s，3H)。步驟2· 6-(4-氟苯基）-3-(甲硫基）-1,2,4-三畊-5(4H)-酮

\ 將（4-氟苯基）(側氧基）乙酸甲酯（u g，G oo” m〇1)、胺基硫脲（0.54 g，0.0059 mol)於水（10 mL)中之混合物在回流下加熱15 min。接著添加甲醇（10 mL)，繼而添加氫氡化鉀（0.43 g，〇·〇〇77 mol)。將該混合物在9〇t：下隔夜攪拌。在冷卻後’添加峨代曱烧（4 mL，0.06 mol)。將該混合物在RT下攪拌30 min。藉由過濾收集所形成之沈澱，用乙醚 123366.doc -90- 200817410 洗滌，且在高度真空下乾燥以得到期望產物（ι·2 g， 77%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=238·1。步驟3· 6-(4-氟苯基）-3-[Η4-甲氧苯基）環丙基爪义^三嗓并[4, 3-b][1，2, 4]三畊-7-胺使用類似於實例44之步驟2至4之程序製備該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=377·1。實例46 6-{3-[ΐ-(4- τ氧苯基）環丙基】口，2,4】三唾并【db】^，2,4】三 _-6-基}-1，3-苯并嗟峻-2-胺

將心{3-[W4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]二畊-6-基}苯胺（實例18中製備，異構體j mg，0.10 mmol)溶解於乙酸（1·〇〇 mL)中。向該溶液中添加乙酸（0.10 mL)中之硫氰酸鉀（38 8 mg，〇 4〇〇 mm〇1)及溴 (5.14 pL，0·10 mmol)。將該混合物在RT下隔夜攪拌且用DMSO(1.0 mL)稀釋。藉由Rp_HpLC(pH=2)純化所得溶液以得到TFA鹽形式之期望產物。分析LCMS : (m+h)+= 416.0 0 實例47 1-(4-{3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基】[124】三嗤并[43b】以，24】三呼-6-基}苯基比洛咬_2__ 123366.doc -91 - 200817410

將6-(4-溴苯基）-3-[l-(4-曱氧苯基）環丙基][ι，2,4]-三唑并 [4,3讣][1，2,4]三畊（實例17，異構體-1，25.3 11^，0.0600 mmol)、2-σ比咯咬酮（5.47 pL，0.0720 mmol)、（1S，2S)-N，N’-二甲基環己-1，2_二胺（1.9 pL’ 0.012 mmol)、埃化銅 (1)(1.14 mg，0.00600 mmol)及碳酸鉀（17.4 mg，0.126 mmol)於1，4-二。惡烧（0·75 mL)中之混合物冷卻（無水冰丙酮浴），在真空中淨化，且用氮氣填充。接著將該混合物在 1 50°C下加熱4 h。在冷卻後，用甲醇稀釋該混合物。藉由 RP-HPLC(pH= 10)純化所得溶液以得到期望產物。分析 LCMS ·· (Μ+Η)+=427·1。實例48 Ν-環丙基_4_{3_[1-(4_甲氧苯基）環丙基】[H4】三唑并[4,3-匕】[1’2,4】二哨*-6-基}苯甲酿胺

步驟1. 4-(二羥基乙醯基）苯甲酸

酸（4.3 g，〇·〇26 mol) 在RT下授拌情況下向4_乙酿基苯甲 123366.doc -92- 200817410 於二甲亞砜(60 mL)中之溶液中緩慢添加漠化氫之水溶液 (48。/。’ 8.9 mL)。接著將該混合物在下隔夜加熱。在冷卻後’用冰水稀釋該混合物。藉由過隸集所形成之沈澱’用水洗滌，且在真空中乾燥以得到期望產物(4·65 91·1%)’其未經進-步純化而直接用於下—反應步驟。步驟2. 4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基Π1，2 4]三嗤并 1^][1，2,4]三啡-6-基}苯曱酸將4-(二羥基乙醯基）苯甲酸水合物（〇35〇 g，[ο随叫與5-[1-(4·曱氧苯基）環丙基三唑_3,4_二胺（〇 245 g’ LOO mmol，如實例U之步驟1至3中製備）於乙酸（5〇〇中之混合物在RT下隔夜攪拌。將溶劑蒸發。藉由Rp_ HPLC(PH=10)純化殘餘物以得到期望產物（異構體丨：33 mg，Rt吐6V2 min)及心卜卜(心甲氧苯基）環丙基][^,4] 三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊_7_基}苯甲酸（異構體π : 166 mg，Rt=1.747 min)。分析 LCMS : (Μ+Η)、388 3。步驟3, Ν-環丙基-4-{3-[1-(4_甲氧苯基）環丙基川，2^三口坐并[4,3-b][l，2,4]-三哨^“-基丨苯甲醯胺

2,4]三唑并[4,3- 將4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1 123366.doc -93- 200817410 b][l，2,4]三畊-6-基}苯甲酸（來自步驟2之異構體-I，14·0 mg，0.0361 mmol)、環丙胺（3.76 gL，0.0542 mmol)、苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鱗六氟碟酸鹽（16() mg， 0.0361 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（25.2 pL、0.145 mmol) 於DMF(1.0 mL)中之混合物在RT下攪拌3 h。將該混合物用曱醇稀釋且藉由RP-HPLC(PH=l〇)純化，以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=427·3。實例49 (4」3]1-(4·甲氧笨基）環丙基][1，2,4】三唾并[4,3-b][l，2,4]三哨基}-…（四風-2H_旅喃_4·基）苯甲醯胺

。分析LCMS : 使用類似於實例48之程序製備該化合物 (M+H)+=47 1.4。實例50

Ηα, 使用類似於實例48 (Μ+Η)+=485·4 〇甲氧苯基）環丙基】[12 4】三_-6-基}苯甲醯胺

之程序製備該化合物。分析LCMS : 123366.doc -94- 200817410 實例51 4-[(4_{3_[1-(4-甲氧苯基）環丙基】[12 4]三唑并[4 3 b] [1，2,4]三畊-6-基}苯甲醯基）胺基]哌啶甲酸乙酯

使用類似於實例48之程序製備該化合物。分析lCMS : (M+H)+=542.3。實例52 4 {3 [1-(4_曱氧笨基）環丙基][124]三唑并[43_^】[12,4】三畊_6-基}-]\-(吡啶-2-基甲基）苯甲醯胺

使用類似於實例48之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=478·3 〇實例53 1-[(4_{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基Η1，2,4】三唑并[4,3 b】 [1，2,4】三畊-6-基}苯甲醯基）胺基】環丙烷甲酸乙酯

使用類似於實例48之程序製備該化合物。分析[CMS : 123366.doc -95- 200817410 (Μ+Η)+=499·4。實例54 N-[l-(6_敗°比咬_2_基）σ比哈唆基]_4-{3_[1-(4•甲氧苯基）環丙基][I，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊_6_基}苯曱醯胺

使用類似於實例48之程序製備該化合物。分析[CMS : (Μ+Η)+=551·0。實例55 4-{3·[1-(4-甲氧苯基）環丙基】[jL，2，^三唑并[4 3_b】[12,4]5 畊·6_基-N，_^b啶_2_基}苯并醯肼

使用類似於實例48之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=479·2 〇實例56 基）苯基][1，2,4】三唑并[4,3-b】[l，2,4] 三畊-3_基}環丙基）喹啉

123366.doc -96- 200817410 向 6-{l-[6-(3-溴苯基）[1,2,4]三唑并[4,3吨][1,2,4]三畊-3-基]環丙基}唾琳（20 mg，0.04 mmol)於1，4-二鳴烧（1 mL)中之溶液中添加1H-咪唑（4.61 mg，0.0677 mmol)、碘化鈉 (14 111邑，0.09〇11[1111〇1)、（18,28)-：^，：^’-二甲基環己-1，2-二胺 (1 mg，0·009 mmol)、碘化銅（ΐ)(〇·8 mg，0.004 mmol)及碳酸鉋（3 1 mg，0.09 5 mmol)，接著將該混合物在i2〇°C下隔夜加熱。將反應混合物冷卻至RT且過濾。用MeOH稀釋濾液，且藉由RP-HPLC(pH = 10)純化，以得到期望化合物8 mg(40%)。LCMS : (Μ+Η)+=431·1 〇實例57 三口井-3-基}環丙基）啥琳

使用類似於實例56之程序製備該化合物。分析LCMS : 。分析LCMS : (Μ+Η)+=431·1 〇實例58

啡-6-基】苯基}_1，3-”惡唾燒

123366.doc -97- 200817410 製備該化合物。分析LCMS ·· 使用類似於實例56之程序 (Μ+Η)、450·1。實例59 6-（1-{6_[3_(6-甲氣口比峻 1 | τ乳比咬-3-基）苯基m，2,4】三唑并[4 3一 b】[1，2,4】三畊士基}環丙基）啥啉

向 6-{1-[6-(3-溴苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-3- 基]環丙基}喹啉（16 mg，0.036 mmol)、2_甲氧基_5_ (4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧雜硼咮-2-基）吡啶（10 mg，0.043 mmol)及石粦酸鉀（30 mg，0·14 mmol)於 1，4·二 °惡烧（0.5 mL) 中之混合物中添加肆（三苯膦）|巴（〇)(3 mg)及水（〇·1 mL)。將所得混合物在120°C下隔夜加熱。將反應混合物冷卻至 RT且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且藉由RP-HPLC(pH=10)純化，以得到期望化合物10 mg(60%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=472·2。實例60 Ν，Ν_二甲基-5_{3_[3·(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-1)][1，2,4]三畊-6-基】苯基}吡啶-2-甲醯胺

123366.doc -98- 200817410 之私序製備該化合物。分析LCMS : 使用類似於實例59之程序 (M+H)+=513,3。實例61

-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并【4,3 吡啶-2-甲醯胺

使用類似於實例59之程序製備該化合物。分析lcms: (Μ+Η)+=513·3。實例62 Ν-甲基_2_(4_{3-[3_(1_喹啉-6·基環丙基）[ijj】三唑并[4,3- 5][1,2,4】二呼_6-基】苯基}-111-口比嗤-1-基）乙醯胺

步驟1 · [4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼味_2-基）·1Η•吼嗤-1-基]乙酸第三丁醋

D0x 向4-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2 -二氧雜蝴味_2 -基〇比口坐 (1 ·5 g，0.0077 mol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加2·漠乙 123366.doc -99- 200817410 酸1，1-二甲基乙基酯（1·2 mL，〇〇〇85 及碳酸鉋（3 8 g，0·(Η2 m〇1)。將„浮液在9吖下隔夜擾拌。將反應混合物冷卻至RT，且用乙酸乙酯及水分溶。用纟、鹽水洗滌有機層，且經由MgS〇4乾燥。將該溶液濃縮以得到期望化合物（2.0 g，84%)。分析 Lc/Ms ·· (M+H)+==3〇9 4。步驟2. (4-{3-[3-(1-喹啉-6_基環丙基）[12 4]三哇并[4 3_ 1^][1，2,4]二啡-6-基]苯基卜11^比嗤_1_基）乙酸第三丁酯

使用類似於實例59之程序製備該化合物。分析L(：ms : (Μ+Η)+=545·2。步驟3· Ν-甲基-2-(4-{3-[3_(1_喧琳冬基環丙基⑴^]三嗤并[U-b][l，2,4]三喷i基]苯基卜1H_ff比峻小基）乙醯胺

向（M3-[3_(l-喹啉_6•基環丙基川又叫三唑并[4,3· b][l，2,4]三啩-6_基]苯基}_1Η_σ比唑_丨_基）乙酸第三丁醋（’^ mg ’ 〇·〇2〇咖〇1)於DCM(2社）中之溶液中添加 mL)。將該溶液在RT下攪拌2 h。在減壓下將揮發物蒸發。將殘餘物與甲苯共蒸發三次。 ' 將以上殘餘物溶解kDMF(05 mL)中，向該溶液中添加 123366.doc -100· 200817410 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鱗（10.7 mg， 0.0242 mmol)、四氫呋喃（20 μι)中之2.0 Μ甲胺及N，N-二異丙基乙胺（7·0 μί，0.040 mmol)。將該混合物在RT下授拌3h，用甲醇稀釋，且藉由RP-HPLC(pH=2)純化，以得到 TFA鹽形式之期望化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=502·2。實例63 2-(4-{3-[3_(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3_13][1，2,4】三啡-6-基]苯基}-1Η-吼唑-1-基）_Ν_(四氫呋喃基）乙醢胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=558·2。實例64 N-(l- °比咬基）[I，2,4]三唑并[4,3-b]丨 12,4]三呼_6 基）乙醯胺

使用類似於實例62之程序製

噯啉-6-基環丙畊-6-基]苯基}-lH-吡唑-U 備TFA鹽形式之該化合物分析 LCMS : (μ+η)+=593·2。實例65 123366.doc -101 - 200817410 N，N-二曱基·2-(4_{3_[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[nq三唑并 [4,3-1)][1，2,4】三呼_6_基]苯基}_111_吡唑_1_基）乙醯胺

使用類似於實例62之程序製備該化合物。分析[CMS : (M+H) == 5 1 6 · 1 〇實例66 ]\-甲基-2-(4-{4-[3-(1-喹啉-6_基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3-b】[1，2,4]三畊-6-基]苯基嗤_1_基）乙醯胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=502·1。〇實例67 Ν-異丙基喹啉-6_基環丙基）[12 4】三唑并 [4,3-1>][1，2,4]三啡-6-基]苯基卜111-吡唑_1_基）乙醯胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=530·2。 123366.doc -102- 200817410 實例68 N-(環丙基甲基）-2-(4-{4_[3气l喹啉_6_基環丙基）[12,4]三唑并[4,3_b】[l，2,4]三畊基】苯基卜1H•吡唑小基）乙醯胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=542·0。實例69 Ν-異丙基-2_曱基_2_(4_{4-[3-(1-喹啉_6_基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3_b】[l，2,4]三畊_6_基]苯基}_1Η_吡唑β1-基）丙醯胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。 (; 分析 LCMS : (Μ+Η)+=558·2。實例70 6-【1-(6气二甲基_2_侧氧基-2-吡咯啶-1-基乙基 1Η-吡唑-4-基]苯基HL23】三唑并[4,34^12,4]三畊-3-基）環丙基]喹啉

123366.doc 103 - 200817410 使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=570·2。實例71 (2R)-N，N-二甲基-2-(4_{4-[3-(1•喹啉 _6_ 基環丙基）[124】三峻并[4’3-1>】[1,2,4】二啡_6_基]苯基}-111-°比唾-2^基）丙醯胺

使用類似於實例62之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=530·1。實例72 (2S)-N，N-二曱基-2-(4_{4-[3_(ι 喹啉 _6_ 基環丙基）[12,4]三峻并[4’3-b][l，2,4]二口井-6-基]苯基}·ΐΗΚΐ-基）丙醯胺

使用類似於實例62之程序製備11?八鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (μ+Η)+=530·2。實例73 ㈠3、臭本基）_3-[1_(3_甲基[1，2,4]三唑并[4,3-a]啦啶-6_基）環丙基][1，2,4】三唾并[4,3_b][12,4]三畊 123366.doc •104- 200817410

N 步驟1· (6-氯吡啶-3-基）乙腈

在RT下氮氣氣氣下向2 -氯- 5- (氯甲基）σ比σ定（5.0 g，0031 mol)於乙醇（38 mL)及水（19 mL)中之溶液中添加氰化鉀 (2.41 g，0.0370 mol)。將該反應混合物在5〇。<3下隔夜攪拌。將反應物用水稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，且經由硫酸鈉乾燥。過濾該溶液且濃縮濾液，以得到期望化合物（4.2 g，89%)。分析 LCMS : (M+H)+=153_l。步驟2, 1-(6-氯吡啶-3-基）環丙烷甲酸

於 50°C 下向（6-氣吡啶-3-基）乙腈（2.00 g，0.0131 m〇l)、苄基三乙基氯化銨（0.2 g，0.0008 mol)及1-溴-2-氣乙烷 (3.26 mL，0.0393 mol)之經授拌混合物中逐滴添加氫氧化鈉水溶液（5 0%，3 mL，0.08 mol)。將該混合物在50°C下攪拌5 h。將1，2_乙二醇（4 mL)添加至以上混合物中且在1〇〇。〇下隔仪檟;掉。將水層酸化至約1之P Η值，且用乙酸乙g旨萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸納乾燥，過濾且濃縮，以得到期望化合物（2.2 g，85%)。分析LCMS : (Μ+Η)、198·0。步驟夂1-(6-氯吡啶-3-基）環丙烷甲酸甲酉旨 123366.doc -105- 200817410

將1-(6-氯°比ϋ定-3-基）環丙焼甲酸（2·〇 g，0.010 m〇i)與硫酸（0.42 mL，0.0079 mol)於甲醇（30 mL)中之混合物在8〇。〇下攪拌6 h。將該混合物冷卻至RT且濃縮。將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用NazSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到粗產物（2.0 g，93%)。分析 LCMS ·· (Μ+Η)+=212·0。 (：步驟4· 1-(6-肼基吡啶-3-基）環丙烧甲酸甲酯

向1-(6-氯吡啶_3·基）環丙烷甲酸甲酯〇 g，〇〇〇5 於吡啶（2 mL)中之溶液中添加肼（〇 3〇 mL，〇〇〇94 m〇i)。將該溶液在90°C下隔夜加熱。將反應溶用少量冰水稀釋。藉由過濾收集沈澱付到期望化合物（〇·9 g，9〇%)。分。將反應溶液冷卻至RT，且接著濾收集沈殿，且在真空下乾燥以 208.0 ° ’ 90%)。分析 LCMS : (M+H)+= 步驟5· 1-(3-甲基[12 4]三唑并[43

mg，0.72 h，且接著濃縮至乾燥。，ha]吡啶-6-基）環丙烷甲酸溶液中添加乙醛（33.5 mL·，0.760 mmol)。將該混合物在RT下授拌2 將殘餘物溶解於二氯甲烷（3 123366.doc 200817410 中，且逐滴添加二乙酸碘苯a% mg，0 796 C將該反應混合物在RT下隔夜攪拌。將該反應溶液濃縮至乾燥。使用CH2C12中之1 0% Me〇H#由矽膠層析法純化殘餘物，以知到期望化合物（5〇 mg，3〇%)。分析lcms ·· 218.0 〇步驟^…-溴苯基㈠-^^曱基……三唑并^^中比咬冬基）環丙基][U，4]三唑并

使用類似於實例1之程序製備TFA鹽形式之該化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=447·0。實例74 6-{1-[6·(4-溴-3-氟苯基Μ1，2,4]三唑并[4,34】[12 4]三畊_3_ 基】環丙基}啥淋

將乙二醯氣（38.1 mL，0.450 mol)緩慢添加至4_溴-3-氟苯曱酸（49·3 g , 0.225 mol)於二氯曱烷（3〇〇 mL)中之混合物中’接著添加DMF(1 ·〇 mL)且將反應物在rt下擾拌2 h。在減壓下將揮發物移除且與曱苯共蒸發3次。接著將殘餘物溶解於二氣甲烷（1〇〇 mL)中。將該溶液逐滴添加至队〇_ 123366.doc -107- 200817410 二甲基-骇鹽酸鹽（3〇·7 g，0.315 mol)與碳酸氫鉀（120 g，〇·90 mol)於二氯甲烷（3〇〇 mL)及水（300 mL)中之混合物中。將反應物在RT下攪拌2 h。將有機層分離。用二氯甲烧（2x50 mL)萃取水層。將組合有機層用鹽水洗滌，經由 NasSCU乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到產物（58·5 g，99%)。分析 LCMS·· (Μ+Η)+=261·9/263.9。步驟2· 1-(4-溴-3-氟苯基）乙酮

在0 C下向4-溴-3-氟-N_甲氧基-N_甲基苯甲醯胺（58.5 g ’ 0.223 mol)於四氫呋喃（5〇〇 mL)中之溶液中添加四氫呋喃（125 mL，0.38 mol)中之3.00 Μ甲基氯化鎂。將該混合物在0C下攪拌lh，且用冷飽和NH4C1溶液（150 mL)中止。將有機層分離且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋殘餘物。用水（100 mL)稀釋水層且用乙酸乙酯（3x5〇 mL)萃取。將有機溶液與萃取物組合，用鹽水洗滌，經由MgS〇4 乾燥’過濾’且在減壓下濃縮，以得到產物（48 4 g， 99%) ’其未經進一步純化而直接用於下一步驟。步驟3. 1-(4-溴-3-氟苯基）-2,2-二經基乙酮向1-(4-溴-3-氟苯基）乙酮（9·〇 g，〇.〇41 m〇1)於二甲亞颯 (40 mL)中之溶液中緩慢添加48%之溴化氫水溶液（μ mL)。將反應物在60°C下隔夜攪拌且接著冷卻至RT，倒入冰水中’將沈殿過渡且用水洗滌，且在真空下隔夜乾燥固體（獲得8· 1 g)。用乙酸乙酯將水性部分萃取三次。將組人，萃取物用水及鹽水洗務’乾燥’過濾，且濃縮以得到額外 2.2 g之產物。 123366.doc -108· 200817410 步驟4· 1-(4-溴-3-氟苯基）-2,2-二乙氧基乙酮向 1_(4-溴-3-氟苯基）-2,2-二羥基乙酮（3 5 g，〇〇14 m〇1) 於甲苯（30 mL)中之溶液中添加原甲酸乙酯（58 ，〇.〇35 mol)及對甲苯磺酸（100 mg)。將反應物回流4 h。在冷卻至 RT後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC〇3溶液、水及鹽水洗滌，經由MgSCU乾燥，過濾且濃縮，以得到產物（4.0 g，93%)，其未經進一步純化而用於下一步驟。步驟5. 6-(4-演-3 -氟苯基）-3-(甲硫基4-三口井將1-(4-溴-3_氟苯基）-2,2-二乙氧基乙酮（2.24 g，〇〇〇734 m〇l)、月女基硫脲（0.702 g，0.00771 mol)及對甲苯石黃酸單水合物（70 mg)於乙醇（50 mL)中之溶液在9(rc下加熱2 h。 LCMS展示起始物質已消耗。在冷卻至尺丁後，向混合物中添加埃代甲炫（2.3 mL，〇·〇37 mol)。將該混合物在rT下攪拌2 h且濃縮。向殘餘物中添加乙酸（1 5 mL)。將該混合物在60°C下加熱4 h。在減壓下將揮發物蒸發。用甲醇處理殘餘物。糟由過渡收集所形成之沈殿，且在真空中乾燥以得到期望產物（1.15 g，51%)，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。步驟6· 6-(4-溴-3-氟苯基）_3—肼基―丨义仁三啡

將6-(4_溴_3_氟苯基）-3-(甲硫基）-i，2,4-三畊（1.15 g， 0.00383 mol)與水合肼（0.74 mL，〇·〇15 m〇1)於乙醇（5〇 mL) 123366.doc -109- 200817410 h。在冷卻後，会部後’藉由過濾收集以得到期望產物（0.845 中之混合物在9〇°c下加熱2〇 h。所形成之沈殿，且在真空中乾燥 g，77.6%) 〇步驟7，啥琳-6 -基乙腈

在氮軋氣氛下稅拌情況下向3頸圓底燒瓶中（9,9_二甲基_ 9H-二苯并哌喃 _4,5_ 二基）雙（二苯膦）(6·7 g，〇〇i2 m〇1)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(100 g，〇〇12 m〇1)、6·溴喹啉 (120.0 g，0.5 77 mol)於DMF(3 60 mL)中之混合物中添加（三甲基矽烷基）乙腈（98.7 mL，0.721 mol)，繼而添加二氟化鋅（42 g，0.40 mol)。在氮氣氣氛下將燒瓶密封。將反應物在105°C下攪拌20 h。將溶液冷卻至RT後，將反應混合物用氨水溶液中止，且用乙酸乙酯（3x5〇〇 mL)萃取。將組合有機層用鹽水洗滌，經由無水Na2s〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。在矽膠管柱（己烷中之乙酸乙酯：〇至65%)上層析殘餘物，以得到期望產物喹啉冬基乙腈（7〇 g， 72.1%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=168·9。步驟8· 1-喹啉-6-基環丙腈

於5 0°C下將60 mL之50% NaOH水溶液添加至1-溴-2-氣乙烧（22.0 mL，0.265 mol)、啥琳-6-基乙腈（16.0 g，0.0666 mol)及苄基三乙基氣化銨（〇·99 g，0.0043 mol)之混合物 123366.doc -110- 200817410 中。將该混合物在50°C下攪拌3 h。在冷卻至RT後，將反應混合物倒入1〇〇 mL水中，且用DCM(3xl〇〇 mL)萃取。將、、且a有機層經由無水NadO4乾燥，經由石夕膠塾過濾，且用 DCM中之乙酸乙酯（2〇%)洗滌。將濾液濃縮以得到粗產物 1-喹啉-6-基環丙腈（12.4 g，96%)，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。步驟9，1-喹啉-6-基環丙烷甲酿

在-78°C氮氣氣氛下將THF(l.〇 Μ，96 mL，mol)中之二異丁基氫化鋁添加至1-喹啉_6-基環丙腈（丨2.4 g，0.0639 mol)於甲苯（120 mL)中之溶液中。允許將反應混合物溫至-5至0°C，且在彼溫度下攪拌3 h。將該混合物重新冷卻至-60°C。小心地逐滴添加異丙醇（10 mL)。在攪拌3〇 min 後，將混合物溫至-5至〇。〇。將該混合物用乙酸乙酯稀釋’用水中止且用乙酸乙酯萃取。將組合有機層用水及鹽水洗滌，經由無水Na2S04乾燥，經由矽膠墊過濾且用己烷中之乙S文乙S曰（4 0 /ί>)洗務。將濾、液濃縮以得到所要之1 · 口奎啉-6-基環丙燒曱醛（12 g，95.1%)。步驟 10. 6-1-[6-(4-溴-3-氟苯基）[1，2,4]三唾并[4,3-b][l，2,4]三畊-3-基]環丙基喹琳

123366.doc -111 - 200817410 將6_(4_溴_3_氟苯基）_3_肼基—i，2，心三呼（〇5〇 g，〇〇〇i8 mol)、l-啥琳-心基環丙烷甲醛（〇 % g，〇〇〇i8於乙醇 (10 mL)及乙酸（2 mL)溶液中之混合物在rt下攪拌4匕。將該混合物濃縮。將殘餘物懸浮於二氯甲烷（2〇 mL)*。於 RT下攪拌铋況下向該懸浮液中添加二乙酸碘苯（〇·62尽， 0.0019mol)。將該混合物在RT下隔夜攪拌且濃縮。藉由在矽膠官柱上急驟層析將殘餘物純化，以得到期望產物（579 mg，71.3%)。分析 LCMS : (M+H)+=46〇 9/462 9。實例75 6-(1-{6-[3-氟-4-(1Η_咪唑_1·基）苯基】[nq三唑并[4，^ 1>】[1，2,4]三畊-3-基}環丙基）喹啉

向6-1-[6-(4-溴-3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-3-基]環丙基喹啉（20 ，心二噁烷（1 mL)中之溶液

中添加111-咪唑（4.6111^)'碘化鈉（1411^、（18,28)_队, 二曱基環己_1，2_二胺（1 mg)、碘化銅⑴（〇·8 mg)及碳酸铯 (3 1 mg)。將該混合物在12〇。〇下隔夜加熱。將反應混合物冷卻至RT且過濾。用甲醇稀釋濾液，且藉由Rp-HpLC (pH=10)純化以得到期望化合物。分析lCMS ·· (M+H)+= 449.1。實例76 5-{2_氟_4-[3-(1_喹啉·基環丙基）丨12 4]三唑并[4 3_ 123366.doc -112- 200817410 1)][1，2,4]二_-6-基]苯基}-：^，]\-二甲基11比咬_2-甲醢胺

向6-1-[6-(4-溴-3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三啡-3-基]ί衣丙基喧淋（20 mg ’ 〇·〇4 mmol)、6-[(二甲胺基）羰基]口比啶 _3_基_酸（13 mg，0.065 ，仁二噁烷（〇·5 mL)及水（0.1 mL)中之混合物中添加肆（三苯膦）鈀（〇)(3 mg) 及磷酸鉀（28 mg)。將所得混合物在12〇它下隔夜加熱。將反應混合物冷卻至RT且濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H中，且藉由RP-HPLC(PH=l〇)純化，以得到期望化合物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=531·1。實例77 5-{2-氣_Μ3-(1-喹啉_6_基環丙基m，2,4】三唑并Η，％ b] [1，2,4】三〃井_6_基】苯基”比咬_2·胺

使用類似於實例76之程序製備該化合物。分析麗§: (M+H)+=475.〇。實例78 A屮兔-4·[3-(1•啥琳_6_基環丙基m，2,4】三嗤并【4 3_ 叫1，2,4】三卞6_基】苯基”比啶_2_基）胺基甲酸甲酯 123366.doc -113 - 200817410

向5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉_6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]二 p井-6-基]本基}吼 σ定-2_ 胺（20,0 mg，〇 0422 mmol)(實例77)於DMF( 1 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯 (3·2 5 pL，0.0421 mmol)及 N，N_ 二異丙基乙胺（15 ， 0.084 mmol)。將§亥 >谷液在RT下隔仪擾掉。用甲醇稀釋反應溶液，且藉由RP-HPLC(pH=2)純化以得到TFA鹽形式之期望化合物（7 mg，3 0%)。分析LCMS : (Μ+Η)+=533·1。實例79 3_[1_(1，3_苯并嘆吐-6-基）環丙基】-6-(4-溴苯基）[1，2,4】三嗤并[4,3-1)】[1，2,4】三畊

步驟1 ·甲績酸1，3 -苯并嗟σ坐-6 -基甲酯〇从〇將 1，3-苯并噻唑-6-基甲醇（1.56 g，0.00944 mol)及 Ν，Ν-二異丙基乙胺（2.47 mL，0.0142 mol)在二氯曱烧（16 mL)中擾拌。在乙二醇/水（4/1)/乾冰浴中冷卻反應混合物。向溶液中逐滴添加甲磺醯氯（1.10 mL，0.0142 mol)於DCM(2 mL)中之溶液。在30 min後，藉由添加水將反應混合物中 123366.doc -114- 200817410 止’且用乙酸乙酯萃取。將組合有機層用鹽水洗滌，經由

NaiSCU乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到期望產物，其未經純化而直接用於下一步驟。LCMC ·· (M+H)+= 244.2 ° 步驟2· 1，3-苯并嘆峻_6_基乙腈

在氮氣下將氰化鉀（〇·68 g，0.010 m〇i)於水（3·〇 mL)中之溶液添加至1，3-苯并噻唑基甲醇於DMF(30 mL)中之經冷卻（使用乙二醇/水（4/1)/乾冰浴）溶液中。將反應混合物溫至0°C，且攪拌30 min。添加水且用DCM萃取該反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經由Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用己烧中之1 〇%至3〇%乙酸乙酯在石夕膠管柱上將殘餘物急驟層析，以得到期望產物（1.07 g)。分析 LCMS : (M+H)+=175,2。步驟3，1-(1，3-苯并嗟σ坐-6-基）環丙腈

於50°C下將50%氫氧化鈉水溶液（1.51 mL)添加至ι，3-苯并嗟唾-6-基乙腈（586 mg，3.36 mmol)、1-溴_2 -氯乙烧 (3 3 5 mg ’ 4.04 mmol)、苄基三乙基氯化銨（76.6 mg，3.36 mmol)之混合物中。將該反應混合物在5(rc下攪拌3 h。添加水且用乙酸乙酯萃取該混合物。將組合有機層用鹽水洗滌，經由MgS〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用己烷 123366.doc -115- 200817410 中〇至30%之乙酸乙酯在矽膠管柱上將殘餘物急驟層析，以得到期望產物（丨57 mg，Μ%)。分析LCms : (μ+ή)+= 201.2 〇步驟4. 1-(1，3-苯并噻唑_6_基）環丙烷甲酸

使1-(1，3-苯并噻唑_6_基）環丙腈（133 mg，〇·664 mm〇1)與水（5 mL)中之11 ·3 Μ氯化氫一起回流1 h。在冷卻至rT 後，用乙酸乙酯萃取該混合物。將組合有機層用鹽水洗滌，經由NajCU乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到期望產物。LCMC : (M+H)+=219.9。步驟5· 3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基]-6_(4-演苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三口井

將 6-(4-溴苯基）_3-肼基-1，2,4_ 三畊（2〇.〇 mg，〇〇752 mmol)與1-(1，3-苯并噻唑-6_基）環丙烷曱酸（16 5 mg， 0·0752 mmol)於磷醯氯（1 mL)中之混合物在13〇t下加熱8 h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於曱醇中，且夢由RP-HPLC(PH=10)純化，以得到期望產物。LCMC : (Μ+Η)+=448·9/451,0。實例80 4-{3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基】[：1，2,4]三唑并[4,3 123366.doc -116- 200817410 b】[l，2,4]三畊-6-*}-N-{(lS)-l-[(二甲胺基）羰基]丙基}苯甲醯胺

步驟1. 1-(1,3 -苯弁σ塞嗤-6-基）環丙烧甲酸在- 78C下將》—異丁基氮化銘於甲苯（1.00 Μ，2.10 mL， 0.0021 mol)中之溶液緩慢添加至i_(i，3-苯并噻唑-6-基）環 / 丙腈（〇·28 g，0.0014 mol，在實例79之步驟1至3中製備）於曱苯（2 mL)中之溶液中。將該混合物緩慢溫至rt且隔夜攪拌。在冷卻至-60°C後，小心地添加異丙醇（〇·32 mL)。將該混合物溫至0°C，且添加飽和酒石酸鈉鉀（50 mL)，且在 RT下擾拌3〇 min。用乙酸乙g旨（3x4〇 mL)萃取該混合物。將有機層用鹽水洗滌，經由無水Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用己烷中40%之乙酸乙酯在矽膠管柱上將殘餘物急驟層析’以得到1 - (1，3 -苯弁σ塞嗤-6 -基）環丙烧甲、醛。分析LCMS : (Μ+Η)+=204·0。步驟2. 4-{3-[1-(1，3 -苯并嗟峻-6-基）環丙基][1，2,4]三嗤并 [4,34][1，2,4]三畊-6-基}苯曱酸甲面旨將1-(1，3 -苯并。塞唑-6-基）環丙烷甲醛（80.0 mg，0.39 mmol)與4-(3 -月丼基-1，2,4·三口井-6-基）苯甲酸曱g旨（96.5 mg， 0.394 mol)於乙醇（2.7 mL)及乙酸（0.53 mL)中之混合物在 RT下攪拌3 h。將該混合物濃縮。將殘餘物溶解於〇CM(5 mL)中，繼而添加二乙酸碘苯（150 mg，〇·47 mmol)。將該 123366.doc -117- 200817410 混合物在RT下攪拌6 h，且用飽和碳酸氫鈉（25 mL)中止。用乙酸乙酯（3x40 mL)萃取該混合物。將組合有機層用鹽水洗滌’經由Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用 DCM中40%之乙酸乙酯在矽膠管柱上將殘餘物急驟層析，以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=429·0。步驟3，4-{3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][ι，2,4]三唑并 [4’3-b] [1，2,4]二啡-6-基}苯甲酸將4-{3-[1-(1，3_苯并噻唑-6-基）環丙基][12〆]三唑并 [4,3-13][1，2,4]二口井-6-基}苯甲酸甲酉旨（8〇·〇 mg，0.19 mmol) 與單水合氫氧化鋰（16.0 mg，0.37 mmol)於甲醇（3.0 mL)及水（1.0 mL)中之混合物在rt下攪拌4 h。用1 N HC1將該混合物調整為pH=5。在減壓下移除揮發物，且在真空中乾燥以得到粗產物，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。分析 LCMS : (Μ+Η)+=415·0。步驟4，（2S)-2-胺基二甲基丁醯胺鹽酸鹽將二乙胺（20 1.9 pL，1.500 mmol)添加至（2S)-2-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酸（10 1.6 mg，0.500 mmol)及六氟磷酸苯并噻唑-1·基氧基參（二甲胺基）鱗（221.1 mg，0.500 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中，繼而添加四氫π夫喃（ο πό mL)中之2.0 Μ二甲胺。將該混合物在rt下攪拌4 h。將有機層分離。用DCM(3x5 mL)萃取水層。將組合有機層用 NaHC〇3(7.5%)及鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。用二噁烷（4 Μ，1.〇 mL)中之HC1將殘餘物在RT下處理 4 h。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用乙醚洗滌且在真 123366.doc -118- 200817410 空中乾燥’以得到期望產物，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。分析 LCMS : (M+H)、131.1。步驟5· 4-{3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][丨，2)4]三唑并 [4,3吨][1，2,4]三畊-6-基}-：^-{(13)-1-[(二曱胺基）羰基]丙基} 苯甲醯胺將N，N-二異丙基乙胺（14 pL，0.080 mmol)添加至4-{3- [1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][12〆]三唑并[4,3-b][l，2,4] 二畊-6-基}苯甲酸（11 mg，0.026 mmol)、（2S)-2-胺基-N，N- 一甲基丁醯胺鹽酸鹽（5.8 mg，0.034 mmol)及六氟磷酸苯并噻唑-1-基氧基麥（二甲胺基）鱗（14 mg，〇〇32 mmol)於 DMF(0.4 mL)中之混合物中。將該混合物在尺丁下隔夜攪拌。用甲醇稀釋殘餘物，且藉由Rp_HpLC(pH=1〇)純化以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+ΡΙ)+=527.0。實例81 M3_[l_(l，3_苯并噻唑+基）環丙基川，2，”三唑并 *>][1’2’4]二喷-6-基}4{(18)1[(二甲胺基）幾基】_2_甲基丙基}苯甲酿胺使用 > 〇

〇

類似於實例80之程序製 (M+H)+=541.l 〇實例82 備該化合物。分析LCMS : 嗅基）環丙基][I，2,4]三唑并[4,3_ 123366.doc -119- 200817410 b][l，2,4]三畊-6_基}-]>^{(18)-1_[(二甲胺基）羰基]_2,2_二甲基丙基}苯甲醯胺

步驟1.(28)-2-[(4-{3-[1-(1，3-苯并噻唑_6-基）環丙基][1，2,4] 三唑并[4, 3-b][1,2,4]三畊-6-基}苯甲醯基）胺基]-3二曱基丁酸第三丁酯將N，N-一異丙基乙胺（42 pL，0.24 mmol)添加至（{S-fl-OJ-苯并噻唑-6-基）環丙基][L2〆]三唑并 [4,3_b][l，2,4] 三畊-6-基}苯甲酸（33 mg，〇·〇8〇 mm〇l)、（2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸弟二丁西旨鹽酸鹽（23 mg，0· 10 mmol)及六氟磷酸本弁塞嗤-1-基乳基參（一曱胺基）鱗（42 mg，0.096 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合物中。將該混合物在rt下隔夜攪拌，且用飽和碳酸氫鈉（5 mL)中止。用乙酸乙酯（3x5 mL)萃取 δ亥反應混合物。將組合有機層用鹽水洗務，經由無水 NazSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用己烷中之乙酸乙醋（40%)在石夕膠管柱上將殘餘物急驟層析，以得到期望產物。分析LCMS ·· (Μ+Η)+=584·2。步驟2· (2S)-2-[(4-{3-[l-(l，3-苯并 σ塞嗤-6-基）環丙基][1，2,4] 三嗤并[4,34][1，2,4]三畊-6-基}苯甲醯基）胺基]_3,3_二甲基丁酸將（2S)-2-[(4-{3-[l-(l，3 -苯并噻唑-6_ 基）環丙基][^斗]-三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基}笨甲醯基）胺基]_3,3_二曱基 123366.doc - 120 - 200817410 丁酸第三丁酯（33·0 mg，0·056 mmol)於三氟乙酸（l.o mL) 及二氯甲烷（1·〇 mL)中之混合物在RT下攪拌2 h。在減壓下蒸發揮發物以得到期望產物，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。分析LCMS : (Μ+Η)+=528·0。步驟3· 4_{3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][1，2,4]三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊-6-*}-N-{(lS)-l-[(二甲胺基）羰基]-2,2-二曱基丙基}苯曱醯胺將Ν，Ν-二異丙基乙胺（14 pL，0·24 mmol)添加至（2S)_2-[(4-{3_[1-(1，3-苯并嗟峻-6_基）環丙基][1，2,4]三唾并[4,3-匕][1，2,4]三啡-6-基}苯甲醯基）胺基]-3,3-二甲基丁酸（14 mg，0.026 mmol)、二甲胺（0.034 mmol)及苯并噻唑-1-基氧基參（二曱胺基）鱗六氟磷酸鹽（14 mg，〇·032 mmol)於 DMF(0.4 mL)中之混合物中。將該混合物在rt下隔夜擾拌。用甲醇稀釋殘餘物，且藉由RP-HPLC(pH=10)純化以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=555·1。實例83 6_(1-{6-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）苯基】[1，2,4]三唑并[4,3- b][l，2,4]三呼-3_基}環丙基）喧琳

將6-{1-[6-(4-溴苯基）[1，2,4]三唑并[4,34][1，2,4]三畊-3-及]環丙基}喹啉（25 mg，〇·〇56 mmol，實例41)、1-甲基-4- (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼咮·2_ 基）-1Η·σ 比嗤（18 mg， ^3366^00 •121 - 200817410 0.084 mmol)、肆（三苯膦）鈀（〇)(4 mg，0.003 mm〇i)、碳酸鈉（18 mg，0.17 mmol)於乙醇（400 μΙ〇及甲苯（4〇〇 pL)中之混合物在15(TC下加熱2 h，接著在120°C下隔夜加熱。將該混合物濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋且過濾。藉由Rp_ HPLC(pH=2)純化濾液以得到TFA鹽形式之期望產物。分析 LCMS : (M+H)+=445.1。實例84 N-甲基喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3 b】[l，2,4]三畊_6_基】苯基}吡啶-2_甲醯胺

使用類似於實例83之程序製備該化合物。分析L(：ms · (Μ+Η)、499·1。 · 實例85 ，甲基喹啉_6_基環丙基）[1，2,4]三唑并【4’3 ^丨1，2’4]二呼_6_基】苯基ϋ比咬_2_曱醜胺

程序製備該化合物。分析LCMS : 使用類似於實例83之 (m+h)+=513」。 123366.doc -122- 200817410 實例86 6-(1-{6_[4-(111-吡唑-1_基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3-1>][1，2,4】三畊_3-基}環丙基}喹啉

將 6-{1-[6-(4-溴苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_1>][1，2,4]三畊-3-基]環丙基}啥琳（20 mg，0.04 mmol，實例41)，ΙΗ-吼吐 (4.6 mg，0.068 mmol)、構酸鉀（20 mg，0.095 mmol)、 N，Nl-二曱基環己-l，2-二胺（l·4μL)及碘化銅⑴（l.7mg)於 1，4-二噁烷（500 pL)中之混合物在150°C下加熱2 h。在冷卻後，將該混合物用甲醇稀釋且過濾。藉由rP_HPLC (pH=10)純化濾液以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=431·1〇實例87 Ν-(環丙基甲基）_4_[3_(1_喧琳_6_基環丙基）[l，2,4]三嗤并 [4,3_b][l，2,4】三畊-6-基】苯曱醯胺

步驟1，4-(側氧基乙醯基）苯甲酸甲醋

〇 123366.doc -123 - 200817410 在下攪拌情況下向4-乙醯基苯曱酸甲酯（25 g，〇.丄4 mol)於一甲亞硬（3〇〇社）中之溶液中緩慢添加漠化氯於水中之/合液（4 8/〇，48 mL)。將該混合物在60°c下隔夜檀掉。在冷卻後將其倒入冰水卜藉由過濾收集所形成之沈殿，且在真空中乾燥以得到期望產物（15 6 g，79%)。步驟2, 4-(二乙氧基乙醯基）苯甲酸甲酉旨

將4-(側氧基乙醯基）苯甲酸甲酯（135 g，〇.〇7〇2 原甲酸乙酯（29 mL，0.18 mol)、對甲苯磺酸單水合物（〇.7 g)於甲苯（150 mL)中之混合物在回流下加熱2 h。在冷卻後，於減壓下移除溶劑。將原料在矽膠管柱上急驟層析以付到期望產物（15.4 g，82%)。分析 LCMS : (Μ+Η)+=289·0。步驟3· 4-(3-側氧基-2,3-二氫-1，2,4-三畊-6-基）苯甲酸甲醋 HN-N 〇將4_(二乙氧基乙醯基）苯曱酸甲酯（15.4 g，〇〇578 m〇l)、胺基脲鹽酸鹽（7.1 g，0.064 mol)、N，N-二異丙基乙胺（12 mL，0·069 mol)於 1，2·二氯乙烷（150 mL)及甲醇（2 mL)中之混合物在95 °C下加熱4 h。向該混合物中添加額外〇·1當量之胺基脲鹽酸鹽。將該混合物在95°C下攪拌1 h。在冷卻後，將該混合物用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物與乙酸（1〇〇 123366.doc -124- 200817410 mL)及水（1.0 mL)隔夜回流。將該混合物濃縮以得到定量之原料，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。步驟4. 4-(3-氯-1，2,4-三畊-6-基）苯甲酸甲醋

將4-(3-側氧基-2,3-二氫三畊_6_基）苯甲酸甲酯 (13·4 g，0.0580 mol)、磷醯氣（3〇 mL，〇 3 m〇1)於氯仿（5〇 mL)中之混合物在回流（油浴溫度約1〇〇。〇)下加熱2匕。在冷卻後’將该混合物浪縮以移除過量構醯氯。將殘餘物溶解於DCM中。將该溶液倒入冰水中，且小心地用k2c〇3中和。將有機層分離。用二氯甲烷萃取水溶液。經由Na2s〇3 乾燥組合萃取物。在過濾後將濾液濃縮且藉由閃蒸塔進一步純化，以得到期望產物（2·5 g，17%)。分析LCMS : (M+H)+=249.9。NMR (300 MHz，CDC13) :$(ppm) 3·98 (s，3H)，8.18 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8·96 (s，1H)。步驟5, 4-(3-肼基-1，2,4_三畊-6-基）苯甲酸甲S旨

在RT下攪拌情況下向4-(3-氣-1，2,4-三畊-6-基）苯甲酸甲酯（1.1 g，0.0044 mol)於四氫呋喃（30 mL)中之溶液中添加水合肼（1.1 mL，0.022 mol)。將該混合物在RT下攪拌i h，且在減壓下濃縮以（定量地）得到期望產物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=245·9。步驟6· 4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4)3- 123366.doc -125- 200817410 b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲酸甲醋

將4-(3-肼基-1，2,4-三畊-6-基）苯甲酸甲酯（115 mg， 0.000469 mol)與 1-喹啉-6-基環丙烷曱醛（92 mg，0.00047 mol)於乙醇（2 mL)及乙酸（0.5 mL)中之混合物在rt下授拌6 h。在減壓下移除揮發物。在高度真空下將殘餘物乾燥，接著溶解於二氣甲烷（6 mL)中。向該溶液中添加二乙酸碟苯（1 80 mg，0_0〇〇56 mol)。將該反應混合物在RT下隔夜授拌。蒸發溶劑且將殘餘物在矽膠管柱上急驟層析，以得到期望產物（120 mg，60%)。分析 LCMS : (Μ+Η)、423·3。步驟7· Ν·(環丙基甲基）-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基） ♦并[4,3-b] [1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺

於RT下向4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4 3 b][l，2,4]二畊-6·基]苯甲酸甲酯（15 mg，0.036 mmol)於甲苯（0.2 mL)中之溶液中添加甲苯（27 mL)中之2_〇 M三甲美銘’繼而添加環丙基甲胺·〇 mg，0.071 mmol)。將該、合物在70°C下隔夜攪拌。在冷卻後將該混合物用甲醇稀釋且過濾。藉由RP_HPLC(pH=10)純化濾液以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=462·4。 123366.doc -126- 200817410 實例88 N乙基_4-丨喹啉基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3-b】[1，2,4】三啡-6·基]苯甲醯胺

使用+類似於實例87之程序製備該化合物。分析LCMS ·· (M+H) ^436.0。iH_NMR MHz，DMSO-d6) : 1.12(t， ( 3H)，1,72 (m，2H)，i·84 (叫 2H)，3.28 (q，2H)，7.66 (m， m)，7·82 (d，1H)，7.96 (m，2H)，8.02 (m，3H)，8.06 (d，1H)， 8·58 (m，1H)，8.62 (m，m)，9 〇〇 (m，m)，9 38 (s，岡。實例89 N，N-一甲基喹啉6基環丙基川μ】三唑并【n b】[1’2,4】二p井+基】苯甲醯胺

使用類似於實例87之程序製備該化合物。分析LCMS · (Μ+Η)、436·〇。 · 實例90 .训三唯+基]苯甲醯胺并[，3

Ν-環丙基，3_(1_喹啉冬基環丙基) 123366.doc -127- 200817410 使用類似於實例8 7 < (Μ+Η)+=448·4。實例91 程序製備該化合物。分析LCMS : Ν-(吡啶-2-基甲基）_4 h / H(l-喹啉·6-基環丙基）丨i 2 41：r杜[4,3-導，2,4】三啡+基】苯甲醯胺）【，’4】-嗤并

步驟 1，4-[3-(1_ 喹啾 A m 土琳-6-基環丙基hu j] b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲酸哇并[4,3.

一將4-[3-(1“奎琳七基環丙基）Π，2,4]三唑并[4,3_b][1，2,4] 二畊·6·基]苯甲酸甲酯（300 mg，0·7 mmol)溶解於6獻 THF-Me〇H-H2〇(3:1:1)中。在蘭氛下㈣情況下向該溶液中添加2·0 Μ氫氧化鋰於水(71〇卟)中之溶液。將該混合物在RT下擾拌1 h ’且接著用HC1水溶液（1.〇 μ，1.420 mL) 中和藉由過渡收集所形成之白色沈殿，且在真空中乾燥以知到期望產物（21〇 mg，72%)。分析LCMS : m/z 4〇9 〇 (M+H) 〇步驟2，N-(吡啶-2-基甲基）-4-[3-(1-喹啉-6_基環丙基） [1，2,4]三唑并[4,3-bni，2,4]三畊_6-基]苯甲醯胺 123366.doc -128- 200817410

將 4-[3-(l -啥琳-6_基環丙基）[1，2,4]三唾并[4,3-b][l，2,4] 三口井-6-基]苯甲酸（10 mg，0.00002 mmol)、2-吼咬甲胺（2.9

mg，0.000027 mmol)、六氟構酸苯幷三唑-1_基氧基參（二曱胺基）鱗（12 mg，0.000027 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 (11 pL、0· 000061 mmol)於 DMF(0.4 mL)中之混合物在 RT

下攪拌2 h。將該混合物用甲醇稀釋且藉由rP-HPLC (pH=10)純化，以得到期望產物。分析[CMS : (M+H)+= 499.1 ° 實例92 4-{4_[3-(1•喹啉_6_基環丙基）[124】三唑并[43-b】[124】s 啡-6-基】苯甲醯基}哌啩甲酸乙醋

使用類似於實例9 1之程序製備該化合物。分析[CMS ·· (Μ+Η)+=549·2 〇實例93

Mi]6-[4十比洛咬小基幾基）苯基】[12 4】三嗤并[4 3_ »>][1，2,4】三呼_3_基}環丙基）啥琳

123366.doc -129- 200817410 使用類似於實例9 1之程序製備該化合物。分析LcMs : (M+H)~462.1。實例94 [((4 (3,3_—氟处咯啶-1-基）羰基】苯基}丨124】三唑并 [4’3_13】丨1’2’4】三呼_3_基）環丙基】啥啉

使用類似於貝例9 i之程序製備該化合物。分析: (M+H)、498.1。實例95 { [ (4 {[3弋氟笨基）吡咯啶_1_基】羰基}苯基）[1，2,4]三峻并[4,3-bm，2,4]三呼j基]環丙基）喧啉

使用類似於實例— Ν Μ之程序製備該化合物。分析LCMS :

I (Μ+Η)+=556·1。實例96 6_{1_[6-(4_{[(3S、_3 务 _氣°比咯啶_1_基]羰基}苯基）[I，2,4]三唑并[4,3刘[1’2,4]三喷|基]環丙基}啥琳

N N F，·. 123366.doc •130- 200817410 使用類似於實例9 1之程序製備該化合物。分析LCMS ·· (Μ+Η)+=480·1。h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 9.27 (s, 1H)，8.79 (dd，J=4.4，1·6 Hz，1H)，8.34 (d，J = 7.6 Hz，1H)， 8.04 (m，3H)，7.98 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·85 (dd，J = 9.0，2.2 Hz，1H)，7.67 (dd，J=8.4, 5·4 Hz，2H)，7.57 (dd，J=8.4, 4.4 Hz，1H)，5.30 (m，ih)，3.88-3.53 (m，4H)，2.36-2.14 (m， 2H)，1.91 (m，2H)，1.77 (m，2H)。實例97 4-[3_(l-喹啉-6_基環丙基三唑并[4,34】[12,4]三畊_ 6-基卜N_[(2S)-四氫呋喃_2_基曱基】苯曱醯胺

使用類似於實例91之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=492·1。實例98 N-(l-吡啶-2-基環丙基）-4_[3_(1-喹啉_6-基環丙基）[12 4】三唾并[4,34】[1，2,4]三畊_6_基】苯甲醯胺

123366.doc -131- 200817410 在RT下向2-吡啶腈（ΐ·〇〇 g，9·6〇 mmol)於乙醚（30 mL)中之溶液中連續添加四異丙醇鈦（31 mL，ι〇·〇 mm〇1)及四氫咬啥（19 mL)中之i.o M乙基溴化鎂。將該混合物攪拌3〇 min後，添加水（5 ·〇 mL)。用二乙醚萃取該混合物。將組合有機層用鹽水洗滌，經由MgSCU乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物，其未經純化而直接用於下一步驟。步驟2· 比嚏·2_基環丙基）_4_[3_(1喹啉冬基環丙基）[1，2,4]二唑并[4,3凡][12,4]三畊_6_基]苯曱醯胺

使用類似於實例91之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)、525·1。實例99 N_(1S)-2,2-二甲基+[(甲胺基m基】丙基-4_[3-(1-啥啉〇基環丙基）[1，2,4】三唾并[4,3-1)】[1，2,4]三_-6-基]苯甲醜胺

基）[1，2,4]三唑养。，ί「开三畊-6-基]苯甲醯基}胺基) 丁酸第三丁酉旨 123366.doc •132- 200817410

將4-[3-(l-喹啉-6-基環丙基）三唑并[4,3_b][1,2,4] 二畊-6-基]笨甲酸（40 mg，O.io mm〇1)、（2S)_2_胺基 _3,3_二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽（26 mg，〇,12 mm〇1)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鎸（45·5 mg，〇1〇3 mmol)及N，N-一異丙基乙月女（60 pL，〇·34 mmol)於二氯甲烧 (1·5 mL)中之混合物在RT下隔夜攪拌。將該混合物稀釋’且用飽和NaHC〇3溶液、水及鹽水洗滌，經由 NaJO4乾燥，過濾且濃縮，以得到期望產物，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。步驟2，（2S)-3,3-二甲基-2-({4-[3-(1_啥琳-6-基環丙基） [1，2,4]三唑并[4,3_b][124]三畊_6_基]苯甲醯基}胺基）丁酸

將（2S)-3,3-二甲基-2_({4_[3_(1-喹啉 _6·基環丙基）[ny 二唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基]苯曱醯基}胺基）丁酸第三丁酯溶解於二氯甲烷（〇 7 ml)中。向該溶液中添加TFa(〇.7 ml) °將該混合物攪拌丨·5 h。在減壓下移除揮發物以得到期望產物。分析 LCMS : (M+H)+=522.2。步驟3· N-(lS)-2,2-二甲基[(甲胺基）羰基]丙基·4_[3·(1_ 123366.doc • 133 - 200817410 啥啉-6-基環丙基）[1)2,4]三唑并[4 3_b][12,4]三畊_6_基]苯曱醯胺

將（2S)-3,3-二甲基 _2_(4_[3_(1_ 喹啉 _6_基環丙基 >[12,4] 二唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺基）丁酸（12 11^， 0.023 mmol)、四氫呋喃（23 μ[)中之2〇〇 μ甲胺、六氟磷酉夂本并二α坐-1-基氧基參（二甲胺基）鱗mg，0.034 mmol) 及N，N-一異丙基乙胺（16 μ[，0.092 mmol)於二氣甲烧（0.5 mL)中之混合物在rt下攪拌3 h。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於曱醇中，且藉由rP_hplc(ph=10)純化，以得到期望產物。分析 LCMS : (Μ+Η)+=5 3 5·2。實例100 N-{(1S)-1-[(二甲胺基）羰基】_2,2_二甲基丙基卜心[3-(1_喹啉-6-基環丙基）[^，斗】三唑并[4,3_1>Π1，2,4】三畊-6·基】苯甲醢胺

使用類似於實例99之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=549·2 〇實例101 123366.doc -134- 200817410 N-[(lS)-l-(吖丁啶基啉-6-基環丙基）基羰基）-2,2-二甲基丙基]·4_[3_(1_喹 ]三唑并[4,3-1)]【1，2,4]三畊_6-基]苯甲

(Μ+Η)+=561·2。實例102 該化合物。分析LCMS : N-[(1S)_2-胺基小丙基）[1，2,4】三嗤并[4,3_bm，2,4]三__6_基】苯甲酿胺

步驟1· [(lS)-2-胺基-1-甲基_2_侧氧基乙基]胺基甲酸苄酯甲基-2-側氧基乙基】_4·[3-(1-喹啉_6_基環

將（2S)_2_[(苄氧基）羰基]胺基丙酸（0·5 g，0·002 mol)、碳酸銨（0.43 g，0.0045 mol)、六氟磷酸苯并三唑-i-基氧基參（二甲胺基）鱗（1.2 g，0.0027 mol)、Ν，Ν·二異丙基乙胺 (980 μΕ，0.0056 mol)於二氯甲烷（3 mL)中之混合物在RT 下隔夜攪拌。用飽和NaHC03溶液將該混合物中止，且用 DCM萃取。將組合有機層用鹽水洗滌，經由Na2S04乾燥， 123366.doc -135- 200817410 過濾、’且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上急驟層析以得到期望產物（0.54 g)。分析LCMS ·· (Μ+Η)+=223·1。步驟2. (2S)-2-胺基丙醯胺

將具有ίο%披I巴木炭催化劑（1〇 mg)之[(1S)_2_胺基4-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸苄酯於甲醇〇〇 @1)中之混合物在Η:氣氛（氣球）下攪拌} h。將該混合物過濾。將濾液濃縮以得到期望產物。步驟3· N-[(lS)-2·胺基-卜甲基_2_側氧基乙基]_4_[3_(卜喧琳-6-基環丙基）[丨，2,4]三唑并[4,3_bni，2,4]三畊基]苯甲醢胺

將4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[丨，^]三唑并[4,3_b][1，2,4] 三讲_6_基]苯曱酸（10 mg，0·02 _〇1)、（2S)_2，基丙酸胺 (3·2 mg，0.037 mmol)、六氟磷酸苯并三唑_卜基氧基參（二甲基胺基）鱗（13 mg，0.029 mmol)及n，N-二異丙基乙胺（13 μΐ^，0.073 mmol)於二氯甲烷（〇·5 mL)中之混合物在尺丁下隔夜攪拌。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於甲醇中，且藉由 RP-HPLC(PH=10)純化，以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=479·0。實例103 123366.doc -136- 200817410 ]\-[(18)-1-(胺基羰基）_2-甲基丙基卜‘[3_(1_喹啉_6_基環丙基）[1，2,4]三唾并[4,3-bH1，2,4】三P井+基】苯甲醯胺

使用類似於實例102之程序製備該化合物。分析[(：]^8 : (Μ+Η)+=507·1 〇實例104 Ν-乙基-2-氟_4-[3_(1-喹啉_6_基環丙基）[12 4】三唑并[4,3_ b】[l，2,4]二11 井-6-基]苯甲酿胺

Ν «Μ 步驟1 · 4-乙醯基-2-氟苯甲酸甲醋

將4-溴-2-氟苯甲酸曱酯（7.0 g，〇·〇3〇 mol)、1-(乙烯基氧基）丁烧（13 mL，0.099 mol)、乙酸把（2〇〇 mg，0.0009 mol)、1，3-雙（二苯膦基）丙烷（700 mg，0.002 mol)及石炭酸鉀 (4.29 g，0.0310 mol)於 DMF(50 mL)及水（3 mL)中之混合物在80°C下攪拌情況下加熱24 h。在冷卻至RT後，向溶液中添加1 N HC1溶液（31 ml)。將該混合物在rt下攪拌1 h，且接著用乙醚萃取。將組合萃取物用鹽水洗滌；經由Na2s〇4 123366.doc •137- 200817410 乾燥’過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上急驟到期望產物0.64g)。 ^ 步驟2· 2-氟-4-(側氧基乙醯基）苯甲酸曱酯

將心乙醯基氟苯甲酸甲酯（1.6 g，0.0082 m〇l)、48% 之溴化氫水溶液（2·8 mL)於二甲亞砜（20 mL)中之混合物在 6〇 C下隔仪攪拌。在冷卻後，將該混合物倒入冰水中。用乙醚卒取產物。將組合萃取物用鹽水洗滌；經由Na2S04乾燦’過濾且濃縮，以得到1·6〇 g產物，其未經純化而直接用於下一步驟。乂驟3、4 (一乙氧乙醯基）_2_氟苯甲酸甲醋

匕將孓氟側氧基乙醯基）苯甲酸甲酯（1.60 g)、原甲酸乙西曰7·2叫、對甲苯磺酸單水合物（70 mg)於甲苯（20 mL)中之此口物在回流下加熱3 h。在冷卻後，將該混合物濃細。將殘餘物在石夕膠瞢} 各你’岭吕柱上急驟層析以得到期望產物（〇·63 g)。步驟4，4-(5-乙負其q 甘、乳土 L石丨l酮基-2,3,4,5-四氫-ΐ，2,4-三畊-6- 基）_2_氟笨甲酸甲酉旨 123366.doc -138- 200817410

將4-(二乙氧乙醯基）-2-氟苯甲酸曱酯（〇·63 g，〇.〇〇22

物（20 mg)於乙醇（6 mL)中之混合物在9〇。〇下加熱丨·5 h。在冷卻至RT後，向該混合物中添加碘代曱烷（〇 7 mL，〇〇ι mol)。將該混合物在RT下攪拌丨h。將該混合物濃縮。將 (殘餘物溶解於乙酸（4 mL)中，且在6(rc下加熱2 h。在冷卻後，將反應混合物濃縮。用甲醇處理殘餘物。藉由過濾收集所形成之沈澱，且在真空中乾燥以得到期望產物〇 8〇 mg)。分析LCMS : (Μ+Η)+=280·0。步驟5· 2-氟-4-[3-(甲亞磺醯基μ1)2,4-三畊-6-基]苯甲酸甲酉旨

在攪拌情況下向2-氟-4-[3-(甲硫基）-1，2,4-三畊基]苯甲酸甲酯（0.180 g，0.000644 mol)於二氯曱烷（1〇 mL)之經冷卻（〇°C)溶液中添加DCM(3 ml)中之間氯過苯甲酸（0·32

g，0.0014 mol)。將該混合物在〇cc下攪拌i 5 h，且用DCM 稀釋。用飽和Nad2。3溶液將所得溶液中止。在分離後將有機層用飽和NaHCCh溶液、鹽水洗滌；且經由Na2S〇4乾舞。在過濾後將濾液濃縮以得到近似定量之產物，其未經進一步純化而直接用於下一步驟。分析LCMS : (M+H)+= 123366.doc -139- 200817410 296.0 〇步驟6· 2-氟-4-(3-肼基-1，2,4-三畊-6-基）苯甲酸甲酯

Η 向2-氟-4-[3-(甲亞磺醯基）-1，2,4-三畊_6·基]苯甲酸甲酯 (0· 19 g，0.00064 mol)於四氫呋喃（20 mL)中之懸浮液中缓 ( 慢添加水合肼（63 ，0.0013 mol)。將該混合物在RT下撲拌1 ·5 h。在減壓下濃縮該混合物以得到期望產物。分析 LCMS ·· (Μ+Η)+=264·1。步驟7. 2-氟-4-[3·(1-喹啉-6-基環丙基）[12,4]三唑并[43_ 七][1，2,4]三口井-6-基]苯甲酸甲酉旨

123366.doc -140· 200817410 步驟8、2-氟-4-[3-(l -喹啉-6-基環丙基）[i，2,4]三唑并[4,3 b] [1，2,4]三畊-6-基]苯甲酸

在N2氣氛下將2_氟_4_[3_(1_喹啉_6_基環丙基）1；1,2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲酸甲酯（0.15 g，〇34 mm〇1) 溶解於四氫呋喃（3 mL)、甲醇（1 mL)及水（1 mL)之溶液中在撥拌情況下向§亥溶液中添加氫氧化鐘水溶液（2 .〇 Μ，0.30 mL)。將該混合物在RT下攪拌} h，且用水（〇 68 mL)中1 ·〇 Μ之HC1酸化。將有機溶劑移除。藉由過濾收集所形成之沈殿’且在真空中乾燥以得到期望產物（12〇 mg)。分析LCMS : (Μ+Η)+=427·0。步驟9，Ν-乙基-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[12,4]三哇并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺

將2-氟-4-[3-(l -喹啉·6-基環丙基）三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-6_基]苯甲酸（1〇 mg，〇〇2 mm〇1)、四氫呋喃 (23 μί)中2.0 Μ之乙胺、六氟磷酸苯并三唑·丨_基氧基來（二甲胺基）鱗（12 mg，0.028 mmol)及Ν，Ν-二異丙基乙胺（1 〇·〇 μι，0.059 mmol)於二氯甲烷（0·5 mL)中之混合物在以丁下攪拌2 h。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於甲醇中，且藉由 123366.doc -141 - 200817410 RP-HPLC(pH=l〇)純化，以得到期望產物。分析[CMS : (Μ+Η)+=454·0。W-NIVIR (400 MHz，CD3OD) : 1.12 (t，3H)， 1.84 (m，2H)，2.02 (m，2H)，3.42 (q，2H)，7.80 (m，2H)， 7.90 (d，2H)，7.98 (m，1H)，8.18 (m，2H)，8·32 (d，1H)，9.00 (d，1H)，9.10 (d，1H)，9.32 (s，1H)。實例105 2-氟-N-甲基-4_[3-(l-喹啉-6·基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊_6_基]苯甲醯胺

使用類似於實例104之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=440·〇。Ih-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 1.87 (m， 2H)，2.03 (m，2H)，2.94 (s，3H)，7.77 (dd，J=11.5, 1.3 Hz， 1H)，7.85 (dd5 J=7.9 ; 7·3 Hz，1H)，7.91 (dd，J=8.1，1.5 Hz， 1H)，8.02 (dd，J=8.3 Hz，5.4 ; 1H)，8.17 (m, 1H)，8.17 (m， 1H)，8.33 (s，ih)，9.06 (dd，J=8.1，1.2 Hz，1H)，9·13 (dd， J=5.3, 1.4 Hz，1H)，9.31 (s，1H)。實例106 2-氟-N-(反-4-羥基環己基）-4-[3-(1·喹啉-6_基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺

123366.doc -142- 200817410 使用類似於實例1〇4之程序製備該化合物。分析LCMS : (M+H)+=524.1 〇實例107 2H(2-曱氧基·1，1-二甲基乙基）-4-[3_(1-啥啉_6_基環丙基）[1，2,4】三唑并三畊_6-基]苯甲醯胺

使用類似於實例1〇4之程序製備該化合物。分析LcmS : (Μ+Η)+=5 12·1。實例108 Ν-環丙基-2-氟-4-[3·(1-喹啉-6·基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b][l，2,4】三畊_6_基]苯甲醯胺

使用類似於實例104之程序製備該化合物。分析LCMS : (Μ+Η)+=466·0。實例109 2-氟-4_[3-(1-喹啉-6_基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4】三畊-6-基]苯甲醯胺

123366.doc -143 - 200817410 使用類似於實例104之程序製備該化合物。分析LCMS : (M+H)+=426.〇。iH_NMr (400 MHz，CD3〇D) : 1.86 (m， 2H)，2.03 (m，2H)，7·77 (d，1Η)，7·90 (m，2H)，7.98 (m， 1H)，8·18 (m，2H)，8.32(d，1H)，9.00 (d，1H)，9·10 (d，1H)， 9.32(s, 1H) 〇實例110 2-氟_N，N_二曱基_4_[3_(1喹啉冬基環丙基m，2,4】三唑并 [4,3_b][l，2,4]三畔-6_基]苯甲醯胺

使用類似於實例104之程序製備該化合物。分析LCMs : (M+H)+=454.1。實例111 一（1-{6_[3-氟_4_(吡咯啶-1-基羰基）苯基】u，2,4]三唑并[4 3 »3][1，2,4】三畊-3-基}環丙基）喹啉 ’

使用類似於實例104之程序製備該化合物。分析· (M+H)+=480.0。實例112 N-甲基-N-2-[甲基（咕啶-2·基）胺基]乙基_4_[3_(1_喹啉4基環丙基）[1，2,4】三唑并[4,3-1)]【1，2,4】三畊_6_基】苯甲醯胺- 123366.doc -144- 200817410

步驟1· 2-[甲基（啦啶-2-基）胺基]乙基胺基甲酸第三丁酉旨

將[2-(甲胺基）乙基]胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽（〇.30 g， 0.0014 mol)、2-氯口比唆（160 mg，0.0014 mol)及三乙胺（3〇〇 μί，0.0021 mol)於乙腈（5 mL)中之溶液在90°C下隔夜加熱。用甲醇稀釋該混合物，且藉由RP-HPLC(pH=l〇)純化以得到期望產物。分析LCMS ·· (Μ+Η)+=252·1。步驟2· Ν-甲基-Ν-吡啶-2-基乙烷-1，2-二胺三氟乙酸鹽 νη2 將2-[曱基（吡啶-2-基）胺基]乙基胺基曱酸第三丁酯與 DCM(0.5 ml)及TFA(0.5 ml) —起攪拌30 min。在減壓下移除揮發物以得到產物。步驟I N-甲基-N-2-[甲基（吡啶·2_基）胺基]乙基-4_[3-(i-嗤淋基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊-6-基]苯曱醯胺 123366.doc

將4-[3_(1-喹啉-6-基環丙基）[I〕〆]三唑并[4,3_b][1，2,4] -145- 200817410 二畊-6-基]苯甲酸（10 mg，〇·〇2 mmol)、N-甲基 _Ν_σΛ。定·2-基乙烧-1，2-二胺三氟乙酸鹽mg，〇〇37 mmol)、六氟石粦酸苯并三唑-1·基氧基參（二曱基胺基）鱗（13 mg，0.029 mmol)及ν，Ν- 一異丙基乙胺（13 pL，0.073 mmol)於二氯甲燒（0.5 mL)中之混合物在rt下擾拌2 h。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於曱醇中，且藉由RP_HPLC(pH=10)純化，以得到期望產物。分析LCMS : (M+H)+=556_2。實例113 N-[(lR)-l-(4·曱基-1，3·嗟嗤-2-基）乙基】-4-[3·(1-喧啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3_b】[l，2,4】三畊-6-基]苯甲醯胺

步驟1，[(lR)-2-胺基-1-甲基-2-硫酮基乙基]胺基甲酸第三丁酯

將2,4-雙（4-曱氧苯基）-2,4-二硫酮基·1，3,2,4-二噻二磷雜環丁烷（1.6 g，0.0038 mol)添加至[(lR)-2-胺基-1-甲基 _2-側氧基乙基]胺基曱酸第三丁酯（1.45 g，0.00770 mol)於 1，2-二曱氧乙烷（4〇 mL)中之溶液中。將所得懸浮液在rt下檀拌5 h。在移除溶劑後將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將其用0.1 N NaOH溶液、水、鹽水洗滌；經由Na2S04乾燥。在過濾後將濾液濃縮以得到1 · 5 8 g之產物。（產率：約 123366.doc -146- 200817410 100%)。步驟2. [(1 R)-2-胺基-1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）乙基]胺基甲酸第三丁醋

將[(lR)-2-胺基-1-曱基-2-硫酮基乙基]胺基甲酸第三丁酉旨（100 mg，0.49 mmol)與3當量之氯丙酸1(0.135 g)於乙醇 (1 mL)中之混合物在80°C下加熱2 h。在冷卻後，將該溶液濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1 ml)中。向該溶液中添加 TFA(1 mL)。將該混合物在RT下攪拌30 min。在減壓下移除揮發物以得到期望產物。步驟 3，N-[(lR)-l-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）乙基]-4-[3-(l-啥琳基環丙基）[I，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醢胺

將 4-[3-(1-喹啉 _6_基環丙基）π，2,4]三唑并[4,3_bni，2,4] 二畊_6-基]苯甲酸〇〇 mg，〇〇2 mm〇l)、（iR)-i-(‘ 甲基- 1，3-噻唑-2-基）乙胺雙（三氟乙酸鹽）（14 mg，〇〇37 、六氟磷酸苯并三唑基氧基參（二甲基胺基）鐫（14 mg，〇·〇32 mmol)&N，N-二異丙基乙胺（21 μί，〇 i2 mm〇i)於二氯甲烷（0.5 mL)中之混合物在RT下攪拌2 h。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於甲醇中，且藉由Rp_HpLC(pH=i〇)純化， 123366.doc -147- 200817410 以得到期望產物。分析LCMS : (Μ+Η)+=533·1。

實例A 活邀分c_Met激酶酶檢定在活體外對於化合物抑制c_Met激酶活性之能力進行篩選。如文獻中所述加以一些修改（Wang，X.等人，Mol. Cancer Ther. 2003，2(1 1):1085-1092 ; Calic，Μ·等人， Croatica Chemical ACTA· 2005，78(3):367-374)來測定化合物抑制c-Met激酶之IC5〇值。簡言之，將組胺酸標記c-Met (: 催化域融合蛋白（11^丨1：1*(^611，#?\^3143)用於該檢定。1(^50 量測係基於塗佈於96孔微盤（R&D systems，# DY990)上 (0.0111^/每孔）之聚0111-丁}^(818111&-八1(114(：]1，#?0275)的石粦酸化程度。在含有 50 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MnCl2、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、100 μΜ Na3V04、5 μΜ ATP(Cell Signaling Technology，# 9804)及個別化合物之連續稀釋物之50 pL溶液中進行該反應。該反應在30°C 下持續25分鐘。在該反應完成後，丟棄盤之内含物。接著 { I 用TBS-T(250 pL/孔，5x)洗滌盤，且接著用含有1% BSA之 TBS-T阻斷2小時。丟棄盤之内含物，且接著添加稀釋 (l:60,000)於含有l%BSA之TBS-T中之100μL(每孔）之過氧化酶標記抗磷酸化酪胺酸抗體（Sigma，# A5964)，且培養 1小時。用TBS-T(25 0 μΐ^/孔，5x)洗滌盤，繼而使用100 μΜ1:1混合物）之Η202及四甲基聯苯胺（R&D Systems，# DY999)進行顯色反應。在若干分鐘内使用100 μί之2 N H2S04終止該反應。立即使用微盤讀數器在450 nm下以540 123366.doc -148- 200817410 nm之波長修正量測光學密度。使用GraphPad Prism軟體計算IC5G值。確定激酶線性範圍（亦即速率與初始速率保持相等之時段），且在該範圍内進行IC5〇測定。將具有20 μΜ或以下之IC5G之化合物視為活性的。根據該檢定，發現實例 26之化合物之IC5G值為12·9 nM。其他實例化合物亦為活性的。

Wang, X.等人，Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(1 1):1085-1092。

Calic，Μ·等人，Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005，78(3):367-374 o 實例B 細胞增殖/存活檢定自美國菌種中心（American Type Culture Collection)獲得表示各種人類癌症之細胞株（SNU-1及SUN-5胃癌細胞株、 A5 49及NCI-H441肺癌細胞株、U-87成膠質細胞瘤細胞株、HT-29結腸癌細胞株、786-0腎癌細胞株、PC-3胰腺癌細胞株），且按常規保存於由ATCC所推薦之培養基中及條件下。對於個別細胞株預先測定在增殖/存活檢定中所用之最佳細胞密度。對於化合物抑制細胞增殖/存活之能力進行篩選，且測定IC5G值。以下為用於SNU-5及SNU-1細胞增殖/存活檢定之樣本方案。將SNU-5及SNU-1細胞分別 123366.doc -149- 200817410 以4000個細胞/孔及2000個細胞/孔接種至96孔細胞培養盤中含有2% FBS且補充有個別化合物之連續稀釋物的合適培養基中（最終體積為1〇〇 pL/孔）。培養72小時後，將24 pL之 CellTiter 96® AQueous One Solution試劑（Promega，# G358 1)添加至各孔（最終濃度=333 pg/mL)，且將該等盤在 37°C恆溫箱中再培養2小時。使用微盤讀數器在490 nm下以6 5 0 nm之波長修正在線性範圍内量測光學密度。使用 GraphPad Prism軟體計算IC5()值。對於增殖檢定使用 A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0 及 PC-3 細胞，首先使該等細胞在低血清條件下（0.1%至0.5% FBS於合適培養基中）饑餓48小時，接著用不同濃度之化合物處理2小時。用 HGF(5 0 ng/mL)(R&D，# 294-HGN)將細胞處理24小時後，添加 CellTiter 96® AQueous One Solution試劑且將盤培養2小時。使用盤讀數器記錄結果。將具有20 μΜ或以下之IC5G之化合物視為活性的。

實例C 基於細胞之c-Met磷酸化檢定使用免疫墨點分析及基於ELIS A之c-Met磷酸化檢定來評定化合物對於相關細胞株（SUN-5胃癌細胞株、A549及 NCI-H441肺癌細胞株、U-87成膠質細胞瘤細胞株、HT-29 結腸癌細胞株、786-0腎癌細胞株及PC-3胰腺癌細胞株及 HUVEC細胞株）中c-Met磷酸化之抑制效應。使細胞在合適培養基中生長，且使用各種濃度之個別化合物進行處理。對於SNU-5、HT-29、786-0細胞而言，使細胞生長於補充 123366.doc -150- 200817410 有0.2%或2% FBS之合適培養基中，且用化合物處理3至4 小時。使用自Biosource International獲得之試劑及方案（# FNN00 11)略加修改以製備全細胞蛋白萃取物。簡言之，蛋白萃取物係由4°C下在溶解缓衝液中使用蛋白酶及磷酸酶抑制劑[50 mM HEPES(pH 7.5)、100 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、10%甘油、1% Trit(m x-ioo、1 mM原飢酸鈉、1 mM氟化鈉、抗蛋白酶（2 pg/mL)、亮抑蛋白酶肽（2 Mg/mL)、抑胃肽a(2 pg/mL)及苯甲基磺醯氟（1 mM)]培養而製得。藉由在14,000 X g下離心分離20分鐘清除蛋白萃取物中之細胞碎片。對於A549、H441、U-87及PC-3細胞而言，使細胞血清（0.2% FBS)饑餓至少24小時，接著使用各種濃度之化合物預處理i小時。用HGF(50 ng/mL)將細胞處理10分鐘後製備全細胞萃取物。免疫墨點分析相關抗體係自市售來源獲得：包括兔多株抗體之抗人類 c Met(Santa Cruz Biotechnology，# sc-161)及抗鱗酸化 c-Met(Biosource Internati〇nal，ρΥ123〇/4/5 及 ργ1〇〇3)。對於免疫墨點而言’藉由在1〇% SDS-PAGE凝膠上之電泳來分解來自個別處理條件之10至2〇 pg之蛋白萃取物，且將其電轉移至硝化纖維素（或PVDF)膜。將該膜在含有3%乳及 0·1°/〇 Tween-20之PBS中阻斷1小時，且接著在阻斷溶液中用一次抗c-Met抗體培養1小時。洗滌3次後，將該膜與合適之辣根共軛二次抗體培養1小時。最後一次洗滌後，將墨點與化學發光偵測試劑培養5分鐘且曝露於X光膠片。掃 123366.doc -151 - 200817410 描影像，根據總c-Met量化及修正，且計算IC5G值。將具有 20 μΜ或以下之IC5G之化合物視為活性的。

ELISA 使用人類鱗酸化c-Met ELISA套組根據製造商說明書 (R&D Systems，#DYC2480)分析細胞蛋白萃取物。對個別細胞株預先測定蛋白萃取物之最佳量。簡言之，對於該檢定而言，在96孔微盤中歷時2小時使用捕捉抗人類C-Met抗體捕捉適量之蛋白萃取物。在洗滌後，添加偵測抗體（HRP 共軛抗磷酸化酪胺酸抗體）且培養2小時。在額外洗滌後，將100 KL之受質溶液（H202與四甲基聯苯胺之1:1混合物）添加至各孔中，且在顯色期間於合適之時間量内用2 N H2SO4終止該反應。使用微盤讀數器在450 nm下以540 nm 之波長修正在線性範圍内量測光學密度。使用GraphPad Prism軟體計算IC5Q值。將具有20 μΜ或以下之IC5G之化合物視為活性的。

實例D 用於分析活體内c-Met磷酸化之抑制之檢定小鼠自 Charles River Laboratories(Wilmington，MA)獲得雌性Balb/c nu/nu小鼠（6至8週大），且根據NIH標準飼養。動物研究係遵循 Animal Welfare Regulation Guidelines在由 Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)認可之裝置中進行。腫瘤生成 123366.doc -152- 200817410 使經设计用於共同表現人類C-Met受體及人類肝細胞生長因子（HGF)之由NIH認可之S114細胞、鼠類NIH 3T3細胞生長於補充有10% FBS之DMEM中之培養物中。將細胞保持於37°C下提供5% C〇2之濕潤培養器中。在接種之前，將對數生長細胞洗滌，計數且重新懸浮於PBS中。將〇·ι mL 中5χ106個細胞注射至Balb/c nU/nu小鼠之右肋中。6至9天後，當腫瘤體積達到125至400 mm3之平均值時（視實驗而定），將小鼠隨機分組用以測試活體内化合物效能。

處理及樣本採集使荷瘤小鼠口服0.5%甲基纖維素中5% DMAC中5至5〇 mg/kg化合物之單劑量。在投藥後1至8小時之間的各個時間，使用100% C〇2人道地對於小鼠施以安樂死，且將腫瘤切除，在4 c下直接置於具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑[5〇 mM HEPES(pH 7.5) > 100 mM NaCl ^ 1.5 mM MgCl2 . !〇〇/〇甘油、1% Triton X-100、1 mM原釩酸鈉、】囊氟化鈉、抗蛋白酶（2 pg/mL)、亮抑蛋白酶肽（2 ^/mL)、抑胃肽a(2 Hg/mL)及苯甲基磺醯氟（1 mM)]之溶解緩衝液中，且進行處理用以藉由ELISA(在上文實例c中所述）測^彻鱗酸化。採集末梢血用以測定血漿中之循環化合物含量。使用 GraphPad Prism 3.0將資料繪入圖中且進行分析。除本文中所述之彼等者之外，對於熟習此項技術者而言本發明之各種修改自前述描述係顯而易見的。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇内。本申請案中所引用之各參考文獻（包括所有專利案、專利申請案及公開案）係以引用之方式全文併入本文中。 123366.doc -153 -

Claims

200817410 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物： R2

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (' Cy1為各視情況經1、2、3、4或5個-W-Χ-Υ-Ζ取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； Cy2為各視情況經1、2、3、4或5個-界，-又，-丫，-2，取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； A為Η、鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵代烷基、CN、N〇2、ORA、SRA、C(0)RB、 C(0)NRcRD、C(0)0RA、0C(0)RB、0C(0)NRcRD、 NRCRD、NRcC(0)RB、NRcC(0)NRcRD、NRcC(0)0RA、 (j s(o)rb 、 s(o)nrcrd 、 S(0)2RB 、 NRcS(0)2RB 或 S(0)2NRcRd ; R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7員環烷基或3員至7員雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5 個獨立地選自以下之取代基取代：Q、鹵基、Cu烷基、 C2_6烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、CN、N02、ORa、 SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、 123366.doc 200817410 NRcC(0)0Ra、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、 P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該Ci_6烷基、C2.6烯基及C2.6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：Q、CN、N〇2、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NReRd、 S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ; Q為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵代烧基、鹵代硫基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、0C(0)NRelRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral 、C(=NRgl)NRclRdl、NRclC(=NRgl)NRclRdl、S(0)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; W及W獨立地不存在或獨立地選自Ci-6伸烷基、C2-6伸烯基、c2_6伸炔基、Ο、S、NRh、CO、COO、CONRh、 SO、S02、SONRh及 NRhCONRi，其中 Cu伸烧基、C2_6 伸烯基及C2-6伸炔基之各者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci-6烧基、Ci_6_代烧基、 OH、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、Cw烷基胺基 123366.doc 200817410 及c2-8二烷基胺基； X及X’獨立地不存在或獨立地選自Cl_6伸烷基、c2_6伸烯基、Cw伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烧基’其中Ci_6伸院基、C2—6伸烯基、（^2_6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基之各者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_基、 CN、N02、OH ' C"烷基、Cl_6鹵代烷基、c2-8烷氧烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、Gw烷氧烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(0)〇Rj、c(0)NRhRi、胺基、Cu烷基胺基及C2_8二烷基胺基； Y及Y’獨立地不存在或獨立地選自Cu伸烧基、c2-6伸烯基、c2_6伸炔基、〇、s、NRh、CO、COO、CONRh、 SO、S02、SONRh 及 NRhCONRi，其中 C"伸燒基、c2-6 伸稀基及C2_6伸快基之各者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci 6烷基、Ci 6 _代烷基、 OH、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、胺基、c1-6烷基胺基及C2_8二烷基胺基； Z及Z’係獨立地選自η、_基、Ci6烷基、c26烯基、 C2-6 炔基、Cu 鹵代烷基、CN、N02、〇Ra2、SRa2、 C(0)R 、C(0)NRc2Rd2、c(0)〇Ra2、〇c(〇)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRe2C(0)NRc2Rd2 、NRc2C(0)〇Ra2、c(=NRg2)NRe2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、 S(0)R 、s(〇)皿c2Rd2、S(〇)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 123366.doc 200817410 中該等Cw烷基、Cw烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci 6烷基、c2 6烯基、c 快基、CK6鹵代烷基、鹵代硫基、CN、N02、ORU、 SR、C(〇)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、〇C(0)NRc2Rd2 、 NRc2Rd2 、 NRc2C(0)Rb2 、 NRC2C(0)取e2Rd2、NRe2C(0)〇Ra2、C(=NRg2)NRe2Rd2、 NRC2C(=NRg2)NRe2Rd2 ' S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、 S(0)2Rb2、NRe2S(〇)2Rb2及 s(〇)2NRe2Rd2 ; 其中兩個相鄰-W-X-Y-Z連同其所連接之原子共同視情況形成稠合4員、5員、6員或7員環烷基環或稠合4員、5 員、6員或7員雜環烷基環，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cw烷基、烯基、C2_6炔基、Cu 鹵代烧基、CN、N02、〇Ra2、SRa2、 C(0)Rb2、C(〇)NRc2Rd2、c(0)0Ra2、〇c(〇)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRe2Rd2、 NRc2C(0)〇Ra2、C(=NRg2)NRe2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRe2Rd2、 S(0)Rb2 ^ S(〇)NRc2Rd2 λ S(0)2Rb2 > NRc2S(0)2Rb2 > S(0)2NRe2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；其中兩個相鄰-腎〇^，_2，連同其所連接之原子共同視情況形成稠合4員、5員、6員或7員環烷基環或稠合4 員、5員、6員或7員雜環烧基環，其各視情況經丨、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci 6烷基、c2 6 烯基、C2-6炔基、Cu鹵代烧基、CN、N〇2、ORa2、 123366.doc 200817410 SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRe2Rd2、C(0)0Ra2、OC(〇)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2 、 NRc2Rd2 、 NRc2C(0)Rb2 、 NRc2C(〇)NRc2Rd2、NRc2C(〇)〇Ra2、C(=NRg2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、 S(〇)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRc2Rd2、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； R為Η、Cw烧基、C2-4烯基或C2-4快基，其中該Cw烧基、C2·4烯基或C：2·4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基及匚“烷基； R^H、Cw烷基、C2_4烯基或C2_4炔基，其中該Cm烷基、C2·4稀基或（：2_4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基及（^-4烷基； Rc及RD係獨立地選自H、C"烷基、c2-4烯基或（：2-4炔基’其中该C〗·4烧基、C2·4烯基或C2-4炔基視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、cn、胺基、鹵基及Cw烷基；或RC&RD連同其所連接原子共同形成4員、5員、6 員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基及 Cl-4烷基； Ra、Ral、Ra2及Ra3係獨立地選自H、Ci 6烷基、Ci 6 _ 代烷基、（：2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C〗.6烷基、C!·6鹵代烷基、c2-6烯基、c2 6 123366.doc 200817410 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、％烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、烷基及ci6鹵代烷氣基；、R、R 、R及Rb3係獨立地選自H、Ci6院基、Ci_6函代烷基、Cw烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜裱烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該(^_6烷基、（^6_代烷基、C26烯基、C26 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烧基、環燒基烧基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代·· 〇H、CN、胺基、鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cl 6l|代烷基及代烷氧基； …及…係獨立地選自Η、Cw。烷基、Cl_6li代烷基、 C2·6烯基、c^6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該（^_10烷基、Cw鹵代烷基、c2_6烯基、（：2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環院基烧基或雜環烧基燒基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、_基、烷基、Cw烷氧基、（^·6 _代烷基及Cl 6 _代烷氧基；或Re及…連同其所連接之N原子共同形成4員、5員、6 123366.doc 200817410 員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、_基、 C1-6燒基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷基及c1-6鹵代烷氧基； R及以1係獨立地選自Η、Cmo烷基、Ci.6鹵代烷基、 Cw烯基、（：2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烧基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該烧基、Cl-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烧基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、 Ci·6燒基、Cw烷氧基、Cl 0鹵代烷基及Cl-6鹵代烷氧基；或Rel及Rdl連同其所連接原子共同形成4員、5員、 6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經丨、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、cn、胺基、鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、c1-6鹵代烷基及c1-6鹵代烷氧基； Rc2&Rd2係獨立地選自H、Ci i〇烷基、C16鹵代烷基、 C2·6烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烧基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烧基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基，其中該等Cm烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯基、c2-6 123366.doc 200817410 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、Ci_6烷基、Cw烷氧基、（^·6ι|代烷基、Cwi代烷氧基、羥烷基、氰烷基、芳基、雜芳基、C(〇)〇Ra3、 C(0)Rb3、S(0)2Rb3、烷氧烷基及烷氧烷氧基；或Re2及Rd2連同其所連接原子共同形成4員、5員、 6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、C〗·6烧基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷氧基、羥烷基、氰烷基、芳基、雜芳基、C(〇)〇Ra3、 C(0)Rb3、S(0)2Rb3、烷氧烷基及烷氧烷氧基； 1^為11、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、（Cw烷乳基）-Ci_6烧基、C2-6快基、芳基、環烧基、雜芳基、雜 %烧基、方烧基、樣烧基烧基、雜芳基烧基或雜環燒基烧基； Rf為Η、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； Rg、Rgl&Rg2係獨立地選自Η、CN及N〇2 ; Rh及Ri係獨立地選自Η及Cw烷基；且 Rj為Η、Cw烷基、C!_6鹵代烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳 123366.doc 200817410 烧基、環烧基烧基或雜環烧基烧基。 2·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cyi 為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或雜芳基。 3 ·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為各視情況經1、2、3、4或5個-Z取代之芳基或雜芳基。 4·如明求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cl.4烷基、Ci-4_代烷基、 OH*。"烷氧基。 5.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之苯基或喹啉基。 6·如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中Cy2為各視情況經1、2、3、4或5個- W，-X，-Y，-Z，取代之芳基或雜芳基。 7·如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中Cy2為各視情況經1、2、3、4或5個·ψ，-Χ，-Υ，-Ζ，取代之苯基。 8·如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中Cy2為各視情況經1、2、3、4或5個-Ζ，取代之苯基。 9·如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 123366.doc -9- 200817410 鹽，其中A為Η、鹵基、Cw烷基、Cw鹵代烷基、CN、 N02、ORA 或 NRCRD。 1 0.如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為Η或NReRD。 1 1.如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7 員環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Q、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、C"鹵代烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該 Cw烷基、 C2_6烯基及C2_6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代·· Q、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NReRd、 S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 12.如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成環丙基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之 123366.doc -10· 200817410 取代基取代：Q、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、（：2-6炔基、C!_6 鹵代烧基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NReRd，其中該 Cu烷基、 C2_6烯基及C2_6炔基視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：Q、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd 〇 13. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成3員至7 員之環烧基。 14. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳原子共同形成環丙基。 15. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式II : -11 - 123366.doc 200817410

16.如請求項1至5中任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其具有式Ilia或Illb :

Ilia Illb 〇 1 7.如請求項1之化合物，其係選自： 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]_6_苯基以，^]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊（1); 3- [ W4_甲氧苯基）環丙基]-7-苯基[1，2,4]三嗤并[4,3_ b][l，2,4]三畊（1); 4- [1-(6-苯基[1，2,4]三唾并[4,3倾u〆]三基）環丙基]苯酚（2); 4-[1-(7·苯基[1，2,4]三唾并[^叫^4]^3-基）環丙基]苯酚（2); 6- (4-氟苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基冗丨，]〆]三唑并 [4,3_b][l，2,4]三畊（3); 7- (4-氟苯基）-3-[ 1-(4-曱氧苯基）環丙基in#]三唑并 [4,34][1，2,4]三畊（3); 123366.doc •12- 200817410 [(甲氧苯基）環丙基]-6-(4-嗎啉_4_基苯基）[ 三吐并[❶叫…]三呼⑷； 5 ] -主开[4,3-bni，2,4]三呼⑷； 6- (4-氯笨基)_Ηκ("氧苯基)環』一开 7_(4-氯笨基）_3-[1·(4·甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三嗤并 [4,3-b][l，2,4]三啩（5);

4 3_[1_(4-甲氧笨基）環丙基m，2,4]三唑并[(I b][l，2,4]三畊-6-基苯酚（6); 4 {3 [1 (4_甲氧苯基）環丙基]p，2,4]三唑并[〇_ b][l，2,4]三畊 _7-基}苯酚（6); 4 3 [1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊_6_基苯甲腈（7); 4-{3_[1-(4-甲氧苯基）環丙基Π1，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊_7-基}苯甲腈（7); Ν-(4_3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基][I，2,4]三唾并[4,3_ b][l，2,4]三畊-6-基苯基）乙醯胺（8); Ν-(4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊_7-基}苯基）乙醯胺（8); 6_(4·甲氧苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][^引三唑并[4,3_b][l，2,4]三畊（9); 7- (4-甲氧苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][ι，2,4]三唾并[4,34][1，2,4]三畊（9); 123366.doc 200817410 6-(2,4-二氟苯基）-3-[1-(4_甲氧苯基）環丙基三唑并[4,3讣][1，2,4]三畊（1〇); 7_(2,4-二氟苯基）-3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基^^^三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊（10); 6-(3,4 -二氯苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][I，] 4]二唑并[4,3-b][l，2,4]三畊（11); 7_(3,4_二氯苯基）-3-[1-(4-甲氧笨基）環丙基]1；1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊（11); 6- (3,4-二氟苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][i，2,4]三唑并[4,3斗][1，2,4]三畊（12); 7- (3,4-二氟苯基）-3-[1-(4-甲氧笨基）環丙基][^4]三唑并[4,34][1，2,4]三啩（12); 6- (3 -甲氧苯基）-3-[ 1-(4-甲氧苯基）環丙基][I]，4]三唾并[4,3-b][l，2,4]三畊（13); 7- (3-甲氧苯基）-3-[ 1-(4-曱氧苯基）環丙基三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊（13); 6- (3-溴苯基）-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基几丨二，^三唑并 [4,3-13][1，2,4]三_(14); 7- (3-澳苯基）-3_[1-(心甲氧笨基）環丙基m，2,4]三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊（14); 6- (5-溴-2-噻吩基）·3·[1-(4·甲氧苯基）環丙基叮丨二，叫三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊（15); 7- (5-溴-2-噻吩基）-3_[1·(4-甲氧苯基）環丙基][〗，〕⑷三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊（15); 123366.doc -14- 200817410 3-[1♦甲氧苯基）環丙基]冬(4·硝基苯基）[u，4]三。坐并[4,3-b][l，2,4]三呼（16); 3- [1-(4-甲氧苯基）環丙基]-7-(心硝基苯基…，2⑷三唑并[4,3-13][1，2,4]三_(16); 6- (4-漠苯基）-3- + (4.甲氧苯基）環丙基叩，2,4]三嗤并 [4,3讣][1，2,4]三_(17); 7- (4-溴苯基♦甲氧苯基）環丙基…训三嗤并 [4,3-b][l，2,4]三畊（17); 4- 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]π，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-6_ 基苯胺（18); 4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-7-基}苯胺（18); 3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基]·6_[3-(1_甲基_1Η-ϋ比唑_心基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3讣][1，2,4]三畊（19); 3-[1-(4_曱氧苯基）環丙基]-7-[3-(1·甲基-1H-吼唑-4-基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3_13][1，2,4]三畊（19); 3-[1-(4-曱氧苯基）環丙基]冬[3_(1h•吼唑_心基）苯基][1，2,4]三唑并|；4,3_|3][1，2,4]三畊（20); 3·[1-(4-甲氧苯基）環丙基卜7-[3-(1Η- σ比唑_4_基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3_13][1，2,4]三畊（20); (3f-3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基][^4]三唑并[4 3-b][l，2,4]三畊-6-基聯苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（21); (3’-{3-[1-(‘甲氧苯基）環丙基][^，糾三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊_7_基}聯苯-4·基）胺基甲酸第三丁酯（21); 123366.doc -15 - 200817410 3 [1 (4_曱氧本基）j哀丙基]_6-[4-(ih_。比唾基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3-1^[1，2,4]三啡（22); 3·Π-(4-甲氧苯基）環丙基]-6-[4-(l-甲基_1Η^比唑基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊（23); 3-[1气4-溴苯基）環丙基]_6_苯基[l52,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊（24); b]==……基"，2,4]三…

3_[ 1_(4-甲氧苯基）環丙基]冬苯基π，2,4]三唑并[4,3 b][l，2,4]三畊（26); 丙 [(6 苯基[1，2,4]三唾并[4,3-13][1，2,4]三口井-3-基）環基]喹啉（27> ; •[ (4_氯苯基）環丙基]冬(4·敗苯基）12,4] [4,3-13][1，2,4]三口井(28); 、，3-[1-(2,4__氯笨基）環丙基]_6_(4_敦苯基）以，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊（29); 3-[ 1-(3-溴苯基 > )衣丙基]-6-(4·鼠苯基）[1，2,4]三唑并 [4,3-13][1，2,4]三啡（3〇); 3-Π-(4-溴笨基1 暴）％丙基]-6-(4-氟笨基）[ [4,3-b][l，2,4]三唯（31) ; L，，J一坐开 3-[1-(2-氯笨基彳 Ulr ) I丙基]-6·(4-氣苯基）[1，2,4]:唑并 [4,3吨][1，2,4]三口井（32); L，，J一坐开 6-(4-氟笨基）、3 rnbirim 甲基％丙基][1，2,4]三唾并 [4,3-b][l，2,4]三 p井（33) ; ^ 123366.doc •16- 200817410 6-(4-氟苯基）-3-[1_(3·翕贫#、 rmmm 既本基）環丙基]π，2,4]三唑并 [4,3-b][l，2,4]三啩（34); 6-(4-氟苯基）-3-{1-|·34：γ - 一氣Τ基）苯基]環丙基}[1 2 41 三唑并[4,3邛][1，2,4]三呼（35) ; Η，，4J 3-[1-(2_氯-6-氟苯基）環口坐 )衣丙基J-6-(4-氟苯基）fl，2 4J二开[4,3-1^[1，2,4]三啡（36); J~ 3-[l-(l，3-苯并二氧雜戊 ^ 基）¾丙基翕贫

基）[1，2,4]三嗤并[4,3-13][1，2,4]三_(37); MW6-(4-氟苯基队以]三唾并[4,3-b][i，2,4]三卞％基]環丙基}喹啉（38); 唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-3_ 唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-3_ 唑并[4,3-b][l，2,4]三畊 6-{1-[6-(4-氟苯基）[ι，2,4] 基]環丙基}啥琳（39); 6-{1-[6-(3-溴苯基）[1，2,4] 基]環丙基}喹琳（40); 6-{1_[6-(4-溴苯基）[1，2,4] 基]環丙基}喹啉（41); 3- [3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3_b][i，2,4] 三畊·6_基]苯甲腈（42); 4- [3-(1_ 喹啉 _6_ 基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][1，2,4] 三畊-6-基]苯曱腈（43); ’ 3-[1-(4-曱氧苯基）環丙基]-6-笨基[^，糾三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-7-胺（44); 6-(4-氟笨基甲氧苯基）環丙基三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊-7-胺（45); 123366.doc -17- 200817410 6-{3-[l-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基}-1，3-苯并噻唑-2-胺（46); 1-(4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基}苯基户比咯啶-2-酮（47); N-環丙基-4-{3-[l-(4-曱氧苯基）環丙基][1，2,4]三嗤弁 [4,34][1，2,4]三畊-6-基}苯甲醯胺（48); 4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基}·Ν_(四氫_2H-哌喃-4-基）苯甲醯胺 (49); N-(反-4-羥基環己基）-4-3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-1^[1，2,4]三畊-6-基苯甲醯胺（50); 4-[(4-{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基}苯甲醯基）胺基]哌啶-1-甲酸乙酯 (51); 4_{3-[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊(吼啶-2-基甲基）苯甲醯胺（52); 1-[(4-{3-[1·(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基}苯甲醯基）胺基]環丙烷甲酸乙酯 (53); N-[ 1-(6-氟吼啶-2-基）。比咯啶-3-基]-4·{3-[ 1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3-b；][l，2,4]三畊-6-基}苯甲醯胺（54); 4-{3·[1-(4-甲氧苯基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3· bni，2,4]三畊-6-基-Ν’-吼啶-2-基}苯并醯肼（5 5); 123366.doc -18- 200817410 6-(1·{6-[3-(1Η_咪唑基）苯基几丨，）〆]三唑并[4,3_ b][l，2,4]二畊-3-基}環丙基丨喹啉（56); 6气丨-丨6-^4〆11^咪唑-1-基）苯基][1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]二畊-3-基}環丙基}喹啉（57); 3-{4-[3-(1-啥啉-基環丙基三唑并[4,3_ b][1，2,4]二啡_6_基]苯基卜1，3-噁唑烷-2-酮（58); 6_(1-{6·[3·(6-甲氧σ比啶-3_基）苯基]以，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-3-基}環丙基）喹啉（59); N，N-二甲基·5-{3-[3-(ι·喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊_6_基]苯基”比啶_2_甲醯胺（6〇); Ν-乙基_5气3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-13][1，2,4]三畊_6_基]苯基}11比啶-2_甲醯胺（61); Ν-甲基-2-(4-{3-[3_(ι_喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b][1，2,4]三啩基]苯基}-1Η-。比唑-1-基）乙醯胺 (62)； 2-(4-{3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）π，2,4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-6-基]苯基比唑-1-基）_Ν-(四氫呋喃-3-基）乙醯胺（63); Ν-(1β °比咬_2·基乙基）-2-(4-{3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-1Η-吡唑-1-基）乙醯胺（64); Ν，Ν·二甲基-2_(4]3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊_6 —基]苯基}-111_。比唑-1-基）乙醯胺 (65)； 123366.doc -19- 200817410 N-甲基-2-(4-{4-[3-(l-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-1Η-吡唑-1-基）乙醯胺 (66); N-異丙基-2-(4_{4-[3-(1-啥琳-6-基壞丙基）[1，2，4]二峻并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-1Η-吼唑-1-基）乙醯胺 (67); N-(環丙基甲基）-2-(4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-lH·-比唑-l-基）乙醯胺（68); N-異丙基-2-甲基-2-(4-{4-[3-(l-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3_b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-lH-吡唑-l-基）丙醯胺（69); 6-[1-(6-{4-[1-(1，1-二甲基-2 -側氧基-2 - ^比洛口定-1 -基乙基）-1Η-吨唑-4-基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊-3-基）環丙基]喹啉（70); (2R)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3·(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6_基]苯基}-111-吨唑-1-基）丙醯胺（71); (2S)-N，N-二甲基·2-(4-{4_[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-lH-吨唑-l-基）丙醯胺（72); 6-(3-溴苯基）-3-[ 1-(3-甲基[1，2,4]三唑并[4,3-a] 口比啶-6-基）環丙基][1，2,4]三唑并[4,3讣][1，2,4]三畊（73); 6-1-[6-(4-溴-3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三 123366.doc -20- 200817410 畊-3-基]環丙基喹啉（74); 6-(1_{6-[3 -氟_4-(1Η-咪唑-1-基）苯基][H4]三唑并 [4,3-b][l，2,4]三畊-3-基}環丙基）喹琳（75); 5-{2 -氟-4-[3·(1-喧琳-6-基環丙基）[ι，2,4]三唆并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}-Ν，Ν-二甲基吡啶—2-甲醯胺 (76)； 5- {2-氟-4-[3·(1-喧琳-6-基環丙基）[ι，2,4]三哇并[4,3-b][l，2,4]二呼-6-基]苯基}°比咬_2_ 胺（77); (5-{2-氟_4_[3-(1_啥琳-6-基環丙基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基}吼啶_2_基）胺基甲酸甲酯（78); 3- [1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基]_6-(4-溴苯基）[1，2,4] 三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊（79); 4- {3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][丨，2,4]三唑并[4,3· 1)][1，2,4]三畊-6-基}->^{(18)-1_[(二甲基胺基）羰基]丙基} 苯甲醯胺（80); 4-{3-[1-(1，3-苯并嗟唆-6-基）環丙基][1，2,4]三。坐并[4,3-5][1，2,4]三口井-6-基}-1<[-{(18)-1_[(二甲基胺基）獄基卜2-曱基丙基}苯曱醯胺（81); 4-{3-[1_(1，3-苯并噻唑-6-基）環丙基][ι，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基}-：^-{(18)_1-[(二甲基胺基）羰基]-2,2-二甲基丙基}苯甲醯胺（82); 6- (1-{6-[4-(1-甲基基）苯基][ι，2,4]三。坐并 [4,3-b][l，2,4]三畊-3-基}環丙基）喹啉（83); N-甲基-5-{4-[3-(l -喹啉-6-基環丙基）^2,4]三唑并 123366.doc -21 - 200817410 [4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯基比咬-2-甲醯胺（84); Ν，Ν-二甲基-5-{4-[3-(1-喹啉_6_基環丙基）[12,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6·基]苯基}吼咬-2 -甲醯胺（85); 6-(1-{6-[4-(1Η-处唑-1-基）苯基][H4]三唑并[4,3_ b][l，2,4]三畊-3-基}環丙基}喹啉（86); N-(環丙基甲基）-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[L2J]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（87); N-乙基-4-[3-(l-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-13][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（8 8); N，N-二甲基-4-[3-(l -喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-1)][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（89); >^-環丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3- b]n，2,4]三畊-6·基]苯甲醯胺（9〇); N-(吼啶-2-基甲基）-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（91); 4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[ι，2,4]三唑并[4,3- b][l，2,4]三口井-6-基]苯曱醯基啡-1-甲酸乙酯（92); 6-(1-{6·[4·(吼咯啶基羰基）苯基]π，2,4]三唑并[4,3_ 匕][1，2,4]三_-3_基}環丙基）喧琳（93); 6-[1-(6_{4-(3,3-二氟°比咯啶_1-基）羰基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3_13][1，2,4]三畊-3-基）環丙基]喹啉（94); 6-{1-[6-(4-{[3-(3_氟苯基）。比咯啶-1-基]羰基》苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊·3_基]環丙基}喹啉 (95)； 123366.doc -22- 200817410 6-{l-[6-(4-{[(3S)-3-氟吼咯啶基]羰基}苯基二唑并[4,3-b][l，2,4]三啡-3-基]環丙基）喹啉（96); 4-[3_(1_喹啉_6_基環丙基）[nq三唑并二哨^6-基]-N-[(2 S)-四氫呋喃基甲基]苯甲醯胺（97); N-(l-吼咬-2-基環丙基）_4-[3-(1_喹啉_6_基環丙基）[1，2,4]二唑并[4,3-1)][1，2,4]三畊-6_基]苯甲醯胺（98); N-(lS)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基）羰基]丙基_4_[3-(1_喹啉-6-基環丙基）[12,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊-6-基]苯 C) 甲醯胺（99); N-{(1S)-1-[(二甲胺基）羰基]_2,2_二甲基丙基卜扣[3-(1-喹啉-6-基環丙基）Π’2,4]三唑并[4,3_b][1，2,4]s_-6-*] 苯甲醯胺（100); ^^[(18)_1-(吖丁啶-1-基羰基）_2,2_二甲基丙基卜心[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3吨][1，2,4]三畊-6_ 基]苯甲醯胺（101); N-[(lS)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基；|_4_[3气卜喹啉 (# 基環丙基）[丨，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺 (102)； N_[(1S)-1·(胺基羰基）-2_甲基丙基]_4-[3气^喹啉-6_基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3讣][1，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺 (103)； N-乙基-2-氟-4-[3_(l-喹啉_6_基環丙三唑并 [4,3_b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（1〇4); 2-氟甲基-4_[3_(1-喹啉基環丙基）三唑并 123366.doc -23- 200817410 [4,3-13][1，2,4]三畊-6-基]苯曱醯胺（1〇5); 2-氟-N-(反-4-經基環己基）-4-[3-(1-噎琳-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯曱醯胺 (106)； 2-氟-N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基）-4-[3-(1-喹啉-6_基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺 (107)； >^環丙基-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基）[1，2,4]三唑并 [4,3-13][1，2,4]三_-6-基]苯甲醯胺（108); 2_氟_4-[3-(1-喹琳-6-基環丙基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b][l，2,4]三畊_6_基]苯甲醯胺（109); 2 -氣-N，N-二甲基-4-[3-(l-口奎琳-6-基環丙基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b][l，2,4]三畊-6-基]苯甲醯胺（1 1〇); 6-(1-{6_[3-氟·4_(π比咯啶基羰基）苯基几丨口，^三唑并 [4,3_b][l，2,4]三畊-3_基}環丙基）喹啉（111); N-甲基-N-2-[曱基（吡啶基）胺基]乙基_4_[3_(1•喹啉_ ( 6-基環丙基）[1，2,4]三唑并[4,3_b][1，2,4^呼_6_基]苯甲醯胺（112); N-[(1R)_H4·甲基基）乙基]-4-[3-(1_喹琳. 64環丙基犯，^]三唾并[4,3_b][1，2,4]三啡_6_基]笨甲酿胺（11 3 ); 或其醫藥學上可接受之鹽。項之化合物之載劑。 18. —種組合物，其包含如請求項丨至以中书或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接 123366.doc -24- 200817410 19. 一種抑制受體酪胺酸激酶活心/右體外方法，直舍令佶該激酶與如請求項1至丨7中任一 ’、上可接受之鹽接觸。、之化合物或其醫藥學 20·如請求項19之活體外方法，豆中科。八 μ ’敫每屬於Met或FLK亞 21·如請求項20之活體外方法，盆中 m-3激酶。 /、中―為^彻、識或 "22.如請求項21之活體外方法，其中該激酶為。彻。胞内HGF/c_Met激酶信號傳遞路徑之活體外 /、包含使該細胞與如請求項1至π中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。、 24. —種抑制細胞之增殖活性之活體胞與如請求項！至17中任：，其包含使該細接受之鹽接觸。、之化4或其醫藥學上可 25· 一種如請求項1至17中任一項之仆八^ A ^ ^ . m 、之化a物或其醫藥學上可接叉之鹽的用途，其係用以萝物。又w用於抑制腫瘤生長之藥 26· —種如請求項1至17 一員之化合物或其醫藥學上可接文之鹽的用途，其係用以製物 k用於抑制腫瘤轉移之藥 27. —種如請求項1至17 員之化合物或其醫藥學上可接又之鹽的用途，其係用以信號傳遞路徑之…用於治療與HGF/C_MET 之凋即紊亂相關之疾病之藥物。 28·如請求項27之用途，苴中八σ疾病為癌症、動脈硬化症、 123366.doc -25- 200817410 肺纖維化、腎输& 乂、截維化及再生、肝病、過敏性病 ^ =病、自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病或與器B移植相關之病況。種如叫求項!至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用以製造用於治療癌症之藥物。 3 0.如請求項29之用途，其中該癌斥，、T茨成症為癌瘤、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤或惡性血液病。 3】.^請求項29之用途，其中該癌症為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、結腸直腸癌、一艮道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌 ^ ^成卵巢癌、胰腺癌、别列腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、晋月邊，月膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、 h /久四氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人p田胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病、成： C 質細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤或威爾姆氏瘤 (Wilm’s tumor) 〇 123366.doc 26- 200817410 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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