TW200803844A - Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions and pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

200803844 九、發明說明：

V 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關治療動脈粥樣硬化，血脂症障礙及相關病 症之方法及醫藥組合物。 【先前技術】

於驗酸（niacin或nicotinic acid)^比咬-3·叛酸）是一般已 知具有增高的高密度脂蛋白（HDL)血清量效果的藥物。但 於鹼酸常引起皮血管舒張，有時稱作潮紅（flushing)。此一 副作用是由於菸鹼酸導致皮膚内前列腺素D2釋出所致，其 嚴重性可使許多病人停止菸鹼酸治療。本發明係關於藉給 予菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體拮抗劑及併用可減少或消除 有時會發生的皮血管舒張之化合物，以治療動脈粥樣硬 化，声常脂血症（dyslipidemias)，糖尿病及有關疾病，此 /口療此在無潮紅下進行。這是藉給予菸鹼酸或菸鹼酸受體 激動劑4拮抗DP受體的化合物完成。 有不，同類型的受體與前列腺素D2交互作用。一種前列腺 素D2又體稱作”Dp”，另一種前列腺素d2受體稱作 W。本發明使用Dp受體的拮抗作用預防，減少或降 低潮紅的發生。 # ' ^明之一目的在排除或減少使用菸鹼酸或另 種於鹼魷文體激動劑治療人的動脈粥樣硬化，異常脂血 (dyslipidernias)，糖展、忘芬女 . 病及有關疾病時的潮紅（發生頻率j 或嚴重性）。 、" 本發明另_ 120472.doc 目的在提供減少副作用的動脈粥樣硬化治 200803844 療。 本發明另一目的在提供經口使用的固定組合的醫藥組合 物0 有下述說明中可明顯看出本發明的此等目的及其他目 的。 【發明内容】 本發明概述 提供一種治療有治療需要的人的動脈粥樣硬化的方法， 此法包括給予病人菸驗酸或其鹽或溶劑合物，或另一種於 鹼酸受體激動劑及DP受體拮抗劑，給予的量可有效治療動 脈粥樣硬化而無顯著的潮紅。 本發明詳述 菸鹼酸（吡啶-3-羧酸)是常見的藥物，以其提高密度脂蛋 白（HDL)量及其他改變脂血特點（降低很低的密度 (VLDL)，低密度脂蛋白（LDL)，三酸甘油酯，自由態脂肪 酸（FFA)及脂白（a)[LP(a)])而聞名。菸鹼酸在以治療有效劑 f，如每天約50毫克至約8克給予人時會提高Hdl量。二 菸鹼酸常導致皮血管舒張，也稱作潮紅。潮紅使皮膚變 紅，並伴有發熱，癢或刺激感。有時可能極令人不快，並 可嚴重到使多數病人停止錢gn療。本發明係關於用終 鹼酸或其鹽或溶劑合物，或另一種菸鹼酸受體激動劑治

療、預防動脈粥樣硬化及其他此處所述疾病， / /Q 、 叩無潮紅發 失。於人，此係藉給予於鹼酸或其鹽或溶劑合物，戋另 種菸鹼酸體激動劑及拮抗DP受體的化人物， σ物以預防、減少 120472.doc 200803844 , 或降低潮紅的發生率及/或嚴重性而達成。 至少有二種與前列腺素D2交互作用的受體，稱之為 nDP’>&”CRTH2n。本發明主要關於與Dp受體拮抗劑合用的 於鹼酸或終驗酸受體激動劑。 本發明有利的一方面是治療需治療的病人的動脈粥樣硬 化的方法，其包括給予病人治療動脈粥樣硬化有效而無潮 紅出現的菸鹼酸或其鹽或溶劑合物，或另一種菸鹼酸受體 激動劑及DP受體拮抗劑。 > 本發明另一有利的一方面是增高有此需要的病人的血清 HDL量的方法，其包括給予病人菸鹼酸或其鹽或溶劑合 物’或另一種菸鹼酸受體激動劑及DP受體拮抗劑，該組合 的量可有效增高病人血清HDL量而不出現潮紅。 本發明另一有利的一方面是治療需治療的病人的異常脂 血症的方法，其包括給予病人菸鹼酸或其鹽或溶劑合物， 或另一種菸鹼酸受體激動劑及DP受體拮抗劑，其量足以治 療病人的異常脂血症，而無潮紅出現。 本發明另一有利的一方面是降低需治療的病人的血清 VLDL或LDL的方法，其包括給予病人菸鹼酸或其鹽或溶劑 合物’或另一種於驗酸受體激動劑及Dp受體拮抗劑，其量 足以降低病人的VLDL或LDL的量，而無潮紅出現。 本發明另一有利的一方面是降低需治療的病人的血清三 酸甘油i旨量的方法，其包括給予病人菸鹼酸或其鹽或溶劑 合物，或另一種於驗酸受體激動劑及Dp受體拮抗劑，其量 足以降低病人的血清三酸甘油酯量，而無潮紅出現。 120472.doc .g. 200803844 本發明另一有利的_古品g 旦 、β扪的方面疋降低需治療的病人的血清

Lp⑷里的方去’其包括給予病人菸鹼酸或其鹽或溶劑合 物’或另一種於驗酸受體激動劑及DP受體拮抗劑，其量足 以降低病人的血清了卩、旦 ^卜 "月Lp(a)里，而無潮紅出現。此處所謂

Lp(a)是指脂蛋白（a)。 本發明特別有利的-方面是關於上述各方法，盆中使用 於鹼酸或其鹽或溶劑合物。更有利的是使祕驗酸。本發

明另一有利的方面是D P受體拮抗劑選擇性地調節D P受體， 其畺足以降低或預防病人的潮紅效果。 本叙明另-特別有利的方面是關於上述各方法，其中使 用於驗酸而DP受體拮抗劑選擇性地調節m>受體而不實質上 調節CRTH2受體。 本發明另-特财利的方面是關於治療需_治療的人 .動脈粥樣硬化’異常血脂，糖尿病或有關疾病的方法，其 包括給予病人於驗酸或其鹽或溶劑合物，或另一種於驗酸 受體激動劑及DP受體括抗劑，該組合的給予量是可有效地 治療動脈粥樣硬化，異常血脂，糖尿病或有關疾病而^出 現潮紅。 本發m是使用DP受體拮抗劑化合物舆於驗酸或其 鹽或溶劑合物，或另一種菸鹼酸受體激動劑合用以治療人 動脈粥樣硬化而不發生潮紅。 本發明另一特別有利的方面是關於上述方法，其中^^受 體拮抗劑是選自化合物A至AJ，及其醫藥上可接受的鹽。 特別有用的供拮抗DP受體及抑制潮紅效果的化合物的例 120472.doc 200803844 包括如下化合物：

V

120472.doc 10- 200803844

及其醫藥上可接受的鹽。 120472.doc -11 - 200803844 «l 、 此處所謂動脈粥樣硬化是只一種血管疾病，其特點是在 大動脈及中等大小的動脈内璧有含膽固醇及脂的粥樣斑沉 積。動脈粥樣硬化包括血管疾病及醫藥從事工作的醫生所 認知的了解的情況。動脈粥樣硬化心血管疾病，包括再血 管化（revascularization)手術後的血管再狹窄，冠心病（也稱 作冠狀動脈疾病或局部缺血心臟病），腦血管疾病，包括 多發性栓塞癡呆，及週邊血管疾病，包括勃起功能障礙， 都是動脈粥樣硬化的表徵，所以也包括在”動脈粥樣硬化，， _ 及"動脈粥樣硬化疾病” 一詞内。 此處所謂”異常脂血症，’是其傳統意義，是指不正常血漿 脂量，如HDL(低）、LDL(高）、VLDL(高）、三酸甘油酯 (高）、脂蛋白（a)(高）、FFA(高）、及其他血清脂，或其組 合。其可為非合併症或是特定有關疾病或情況的一部分如 糖尿病（糖尿病性異常血脂），代謝病徵等。所以，無合併 症的異常金脂及由潛在情況所引起的異冑血脂也包括在本 發明内。 病人 3包括使用本發明活性劑預防或治療醫藥情況 的哺乳動物，特別是人。病人藥物的給予包括自我給予及 由他人給予。病人可能需要治療已存在的疾病或醫學情 Λ ’或可能需要治療或預防動脈粥樣硬化發生的危險。 殺^台療有效量”一詞意謂藥物的量能誘發所需生物反應或 醫學反應的量。例如，菸鹼酸常以約5〇毫克至約8克的劑 量給予。 預防有效量，，及，，防止有效量，，諸詞是指藥物的量會防止 120472.doc -12- 200803844 或減少要防止的生物或醫學情況的發生。多數情形下，預 防有效量於治療有效量相同。 此處所述發明包括給予處所述的化合物及組合物以預防 或減少冠心病，腦血管疾病及/或間歇性跛行（intermittent claudication)之發生或再發的危險。冠心病包括chd死 亡，心肌梗塞（即心臟病發作），及冠狀動脈再血管化手

術細血：疾病包括局部缺jk或出企中風（也稱作腦血管 忍外（cerebrovascular accident))及短暫局部缺血發作。間 歇性跛行是週邊血管疾病病徵。此處所謂"動脈粥樣硬化 疾病”一詞包括冠心病，腦血管疾病，及經驗過一或多次 非致死動Μ樣硬化疾病的間歇性跛#，有再發的可能。 因之，本發明也提供預防或減少動脈粥樣硬化疾病第一 人舍生或再發的方法，其包括給予有此危險的病人此處所 ^預^有效量的化合物1時並預防或減低實質的潮紅。 、口予日守病人可已有動脈粥樣硬化或有可能發生的危險。 ^法遂關於預防或使新的動脈粥樣硬化損傷或斑之形成 變慢，預防或使已有的損傷或斑之生長變慢，以及使已有 的損傷或斑退化，同時並預防或減少潮紅。 、口之，本發明也提供停止或減緩動脈粥樣硬化進行的方 法包括停止或減緩動脈粥樣硬化斑進行的方法，此法包 郝口予而此冶療的病人治療有效量的任何此處所述DP拮抗 ./、/、相/W"合的於鹼酸或另一種菸鹼酸受體激動劑。此 斑二包括停止或減緩於開始治療時已存在的動脈粥樣硬化 斑（即”已存在的動脈粥樣硬化斑π)的進展，以及停止或減 120472.doc -13 - 200803844 緩有動脈粥樣硬化的病人的新動脈粥樣硬化斑的生成。 本發明另一方面包括預防或減少動脈粥樣硬化斑破裂的 風險的方法，此法包括給予需此治療的病人預防有效量的 此處所述的任何化合物及菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體激動 劑。此處所謂破裂意謂斑之脫落，脫落的斑會在血管内存 積本赉明又一方面包括預防或減少發展動脈粥樣硬化的 風險的方法’此法包括給予有此治療需要的病人預防有效 量的此處所述的化合物。

本毛月另方面係關於治療或預防動脈粥樣硬化，異常 血脂_情況的方法，此法包括以抑制潮紅或減少潮紅 有效里的DP又體拮抗劑給予有&需要的病*，然後再以有 效/口療或預防動脈粥樣硬化、異常血脂或相關情況的於驗 酉文其1或今劑合物，或另一種菸鹼酸受體激動劑在不出 現潮紅下治療。 月另方面係關於上述方法，尚包括以HMG Co-A 還原酶抑制劑對病人作預先治療(pre_treating)或治療。 本《明另-方面係關於治療或預防上述情況的方法，其 中HMG C°，A還原酶抑制劑是辛伐他朴imVastatin)。 从 斤述方去的一方面是關於有效達成上述結果的量的 於驗酸或另一種終驗酸受體激動劑化合物及DP受體拮抗劑 ϋ用㈣此ΓΡ受體拮抗劑是選擇性地調節㈣體而不 之I人枓2文體。所以，此Dp受體拮抗劑於DP受體（即Ki) &值）。任何根據此等親合性大10倍（數字較低 專扣V與DP交互作用的化合物可認作 120472.doc -14- 200803844 , 是”Dp選擇性”的。 "無實質潮、紅"—詞意謂使用治療量的於驗酸所常見的副 作用。，於驗酸之潮紅效果在病人對治療量的藥物產生耐^ f生後节v見，其嚴乘性也減少，但仍會出現某種程度的潮 紅效果。所以無實質潮紅"意謂當其出現時其嚴重性減 ’或疋較其他情形較少出現潮紅。較佳是潮紅之出現減 、、刀之 更佳疋減少一半，最佳是潮紅之出現減 少三分之二或更多。同樣，其嚴重性較佳是減少至少三分 • …更佳是減少至少一半，最佳減少至少三分之二或： 多。很明顯，潮紅之發生及其嚴重性最佳是減少百分之 百，但無此需要。 任一特定病人的特定劑量取決於多種因素，包括年齡、 體重、般健康情形、性別、飲食、給予時間、給予途 仏排出速度、藥物組合及病人病情的嚴重性。有關此等 口素的考里是一般臨床醫生在決定治療、預防或停止病情 験發展的治療有效劑量或預防有效劑量所已知的。預期此處 所述化合物會以每日給予作基礎視所需治療或預防時間長 度給予，包括給予病人數月、數年或終生給予。 此處所述化合物可與一或多種另外的活性劑一起給予。 此專活性劑可以是脂修正化合物或有其他醫藥活性的化合 物，或是有脂修正作用及其他醫藥活性的劑。可使用的此 等其他活性劑的例包括，但不限於，HMG-CoA還原酶抑 制劑’其包括其内酯化的或二羥基開放形式及其醫藥上可 接受的鹽或酯，包括，但不限於，洛伐他汀（1〇vastatin)(見 120472.doc -15- 200803844 美國專利4,342,767號），辛伐他ί丁 (simvastatin)(見美國專 利4,444,784號），二羥基開放酸辛伐他汀，特別是其銨或 I弓鹽，普伐他汀（pravastatin)，特別是其納鹽（見美國專利 4,346,227號），氟伐他汀（fluvastatin)，特別是其納鹽（見美 國專利5,354,772號），托我他汀（&1:〇¥38131^11)，特別是其釣 鹽（見美國專利5,273,995號），皮他伐他丁（pitavastatin)也 稱作NK-104(見國際專利公告WO 97/23200號）及羅蘇伐他 汀（rosuvastatin)，也稱作 ZD-4522，（CRESTOR⑧；見美國 專利5,260,440號)；HMG-CoA合成酶抑制劑；鯊烯環氧酶 抑制劑；鯊烯合成酶抑制劑；醯基輔酶A ;膽固醇醯基轉 移酶（ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2選擇性抑制劑 及ACAT-1及-2雙抑制劑；微粒體三酸甘油酯轉移蛋白 (MTP)抑制劑；内皮脂酶抑制劑；膽酸多價螯合劑；LDL 受體誘導劑；血小板凝集抑制劑，例如糖蛋白Ilb/IIIa血纖 維蛋白受體拮抗劑及阿斯匹靈；人過氧化物酶體增殖體活 化的受體T (PPAR 7 )激動劑，包括一稱作格列酮 (glitazone)的化合物，例如吼格列酮（pioglitazone)及羅格 列酮（rosiglitazone)及包括屬於嘆嗤烧二酮構造的化合物以 及屬於噻唑烷二酮構造之外的ΡΡΑΙΙγ激動劑；PPARa激動 劑如桂利嗓（clofibrate)，非諸貝特（fenofibrate)包括微粒化 的非諾貝特，及吉非貝齊（gemfibrozil) ; PPAR雙重α/γ激動 劑；維生素Β6(也稱作吼多辛（pyridoxine)及其醫藥上可接 受的鹽如HC1鹽；維生素B12(也稱作氰鈷胺）；業酸或其醫 藥上可接受的鹽或酯，如鈉鹽及甲基葡糖胺鹽；抗氧化維 120472.doc -16 - 200803844 生素如維生素C及E，及β葫蘿卜素；β-阻斷劑；血管緊張 素II拮抗劑如氯沙坦（losartan);血管緊張素轉化酶抑制劑 如依那普利（enalapril)及卡托普利（captopril);高血壓蛋白 原酶抑制劑，鈣通路阻斷劑如硝苯地平（nifedipine)及地爾 硫卓（diltiazem);内皮素拮抗劑；增強ABCA1基因表現的 劑；膽固醇酯轉移蛋白（CEPT)抑制化合物，5-脂氧化酶活 化蛋白（FLAP)抑制化合物，5-脂氧化酶（5-LO)抑制化合 物，類麝油X受體（FXR)配位體，包括拮抗劑及激動劑； 肝X受體（LXR)-a配位體，LXR-β配位體，二膦酸鹽化合物 如阿侖膦酸鈉；環氧酶-2抑制劑如羅非克西（rofec〇xib)及 西勒克西（celecoxib);及減弱血管發炎的化合物。 膽固醇吸收抑制劑也可用於本發明。此類化合物阻斷膽 固醇由小腸腔進入小腸的腸上皮細胞，從而減少血清膽固 醇量。膽固醇吸收抑制劑的例見於美國專利5,846,966號， 5,631，365 號，5,767，115 號，6，133,001 號，5,886，171 號， 5,856,473 號，5,756,470 號，5,739,321 號，5,919,672 號， 及國際專利申請案WO 00/63703號，WO 00/60107號，WO 00/38725 號，WO 00/34240 號，WO 00/20623 號，WO 97/45406 號，WO 97/16424 號，WO 97/16455 號及 WO 95/08532號。最著名的膽固醇吸收抑制劑是易滋提美 (ezetimibe)，也叫作 1-(4-氣苯基）-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基）_ (3-輕基丙基）]-4(S)-(4-髮基苯基）-2-氣雜樣丁烧酬，見美 國專利 5,767，115及 5,846,966 號。 膽固醇吸收抑制劑的治療有效量包括約每天0 · 01毫克/公 120472.doc -17- 200803844 斤至約30毫克/公斤體重，較佳是约〇.〗毫克/公斤至約^毫 克/公斤。 對於糖尿病病人，本發明所用化合物可與習用的糖尿病 藥物一起給予。例如，接受此處所述治療的糖尿病病人也 可同時給予胰島素或口服抗糖尿病藥物。此處可用的口服 糖尿病藥物的是二甲雙胍。 劑量信息 此處所謂菸鹼酸是指，但本發明也可使用菸鹼酸的鹽或 溶劑合物，多種菸鹼酸的醫藥上可接受的鹽及溶劑合物可 用於本發明。鹼金屬鹽，特別是鈉及鉀鹽可用於本發明。 同樣，驗土金屬，特別是鈣及鎂鹽，可如此處所述使用。 各種氣鹽’如銨及經取代的銨化合物的鹽也可如此處所述 使用。同樣’於驗酸的溶劑合物也可用於本發明。其例包 括半水合物，單-，二_，三_及倍半水合物。特別適用於本 發明的是自由態酸，吡啶羧酸。 此處所述DP拮抗劑可以低至約0·01毫克/公斤/天至高至 、、、勺10 0晕克/公斤/天的劑量用於嗔乳動物病人，特別是人， 減 >、或預防潮紅’此等劑量可以單一劑量或分數個劑量給 予。 此處所述菸鹼酸的使用劑量是低至約50毫克/天至高至 約8克/天’可一次給予或分數次給予。開始可用較低劑 夏’然後逐步增加以減少潮紅。 终驗酸之外的菸鹼酸受體激動劑的劑量範圍很大。一般 而口’用於治療動脈粥樣硬化的於驗酸受體激動劑可以低 U0472.doc -18- 200803844 毫^斤/天至高至約-毫克帅天一次給予 心刀成數:人”。其代表性劑量是纟⑷毫克/天至約W 天0 可以各種習用途徑給予。較佳途徑 用於本發明的化合物 是經口。 於鹼酸’其鹽或溶劑合物，或其他菸鹼酸受體激動劑及 DPf抗劑可—起給予或分別以多劑給予，例如每天二次，

三或四次”，仍屬於本發明範圍。> 需特長時間的 持縯释出’如釋出延至24小時以上的持續釋出產物，可每 二天投藥-次。但較佳是每天給予單一劑量。同樣也可早 晚使用一次。 醫藥組合物 此處所述醫藥組合物-般含錢酸或另—種錢酸受體 激動刎Dp文體拮抗劑及醫藥上可接受的载劑。 適宜的經口組合物的例包括錠，膠囊，糖衣錠，懸浮 液，可分散的散或顆粒，乳液，糖聚及酿劑。載劑成分的 例包括稀釋劑，結合劑，崩解劑，滑潤劑，甘味劑，續味 劑，增色劑，防腐劑，等等。稀釋劑的例包括，例如f碳 酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣及磷酸鈉。結合劑的例包= 殿粉’明膠’及阿拉伯膠。滑潤劑的例包括硬脂酸鎮，硬 脂酸每’硬脂酸及滑石粉。錠可以是未塗覆的或以已知技 術塗覆的。此種塗覆可延長崩解，所以可延長胃腸道的吸 收’攸而提供在長時間内的持續作用。 於本發明一具體實施例中，將菸鹼酸或另一種菸鹼酸受 120472.doc -19- 200803844 體激動劑與DP受體拮抗劑及載劑混合，製成固定的混合產 物。此固定的混合產物可以是口服的錠或膠囊。 更具體地說，於另一具體實施例中，將菸鹼酸，或其鹽 或溶劑合物，或另-祕驗酸受體激動劑（約ι至約测$ 克）與受體拮抗劑（約i至約鳩毫克）及醫藥上可接受的 載劑混合，製成口服的錠或膠囊。

在調配於驗酸醫藥組合物時於長時間内持續釋出是特別 重要的。特佳是持續釋出的錠。例如，可用時間延遲物料 如單㈣酸甘㈣或二硬脂酸甘油酉旨。此劑形也可以美國 專利4,256，1〇8 ; 4，166,452及七加州號所述技術作塗覆 製成控制釋出的滲透治療錠。 也有其他控制釋出技術’此處也包括此等技術。一般用 以減緩#㈣持續釋出的錠的成分包括各種纖維素化合 物’如甲基纖維素，乙基纖維素，丙基纖維素，經基丙基 纖維素’經基乙基纖維素，經基丙基甲基纖維素，微結晶 纖維素J又知等。持績釋出調配物也可用各種天然的及合 成物料。其例包括各種藻酸鹽，聚乙烯料酮，黃f膠， 刺槐丑膠’瓜耳膠’明膠，各種長鏈醇，如錄堪基醇，及 蜂犧。 特佳的持續釋出錠使_驗酸與—或多種上述的纖維素 化口物此合物壓成持續釋出的錠成為聚合物基質。在壓前 可加DP拮抗劑化合物於混合物内，或者塗覆於基質的外 於更佳具體實施例中，將於驗酸與基質生成物料合併， 120472.doc -20- 200803844 壓成持續釋出錠核，再將㈣抗劑化合物與一或多種塗覆 劑混合塗於錠核外面。

更佳的是上述的錠再㈣顺〇〇_八還原酶抑制劑，例如 辛伐料塗覆。這樣的具體實施例含三種活性成分，HMG 還原酶抑制劑及Dp拮抗劑，其於攝入時即釋出，及 菸鹼酸，其可於上述長時間内釋出。 根據本叙明’持績釋出錠的一般釋出時間為約1至約 小時，較佳是約4至24小時，更佳是約δ至約16小時。 硬明膠膠囊是另一種口服固體劑形。此種膠囊同樣也含 於上途載劑混合的活性成分。軟明膠膠囊 水共溶的溶劑，如丙二醇,PEG及乙醇，或油如=:、 液體石蠟或撖欖油。 水性懸浮液也含活性成分及與其相混合的適於製成水性 ⑸液的賦形劑。此類賦形劑包括懸浮劑’例如緩甲基纖 維素納’甲基纖維素’經基丙基甲基纖維素，藻酸納，聚 乙：：咯_，撕及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如 卵構脂；防腐齊j ’例如對經基苯甲酸乙酿或正丙酿，增色 劑’矯味劑，甘味劑，等等。 適於藉加水製成水性懸浮液的可分散的散及顆粒盘分散 :或濕：劑，懸浮劑及一或多種防腐劑混合提供活“ /刀。適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑如上所列舉者。 也可製成糖漿及酏。 特佳的醫藥組合物是持續釋出的旋，其含终驗酸… 或洛劑合物’及DP受體拮抗劑及與其相混合的醫藥上可： 120472.doc -21- 200803844 受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是持續釋出的錠，其含菸鹼酸或 其鹽或溶劑合物，及DP受體拮抗劑，及HMG Co-A還原酶 抑制劑及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是持續釋出的錠，其含菸鹼酸， DP受體拮抗劑及辛伐他汀，及與其相混合的醫藥上可接受 的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是持續釋出的錠，其含菸鹼酸， DP受體拮抗劑，其係選自化合物A至AJ所構成的群，及與 其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑，其 係選自由化合物 A、B、D、E、X、AA、AF、AG、AH、 AI、及AJ所構成的群，及與其相混合的醫藥上可接受的載 劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物A及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物B及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物D及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物E及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含終驗酸，DP受體拮抗劑化合 物X及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 120472.doc -22- 200803844 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AA及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AF及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AG及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AH及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AI及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是含菸鹼酸，DP受體拮抗劑化合 物AJ及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一更佳之醫藥組合物是含菸鹼酸，前述DP受體拮抗劑 中之一及辛伐他汀與其混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是持續釋出的錠，其含菸鹼酸， DP受體拮抗劑，其係選自由化合物A至AJ所構成的群，及 辛伐他汀，及與其相混合的醫藥上可接受的載劑。 另一特佳的醫藥組合物是持續釋出的錠，其含菸鹼酸， DP受體拮抗劑，其係選自由化合物A、B、D、E、X、 AA、AF、AG、AH、AJ、及辛伐他汀，及與其相混合的 醫藥上可接受的載劑。 π組合物π —詞，除包括上述醫藥組合物外，尚包括任何 直接或間接由二種或多種成分，活性成分形成的混合物， 複合物或凝聚物，或由一或多種成分分離生成，或由一或 120472.doc -23 - 200803844 多種成分經由其他反應或交互作用生成。因之，本發明醫 藥組合物包括任何藉將化合物，任何活性成分，及醫藥上 可接受的賦形劑混合所製成的組合物。 本發明另一方面係關於菸鹼酸或其鹽或溶劑合物，或另 一種於驗酸受體激動劑，DP拮抗劑在製造藥物上的用途。 此藥物有上述用途。 更具體地說，本發明另一方面係關於菸鹼酸或其鹽或溶 劑合物，或另一種菸鹼酸受體激動劑，DP拮抗劑及HMG Co-A還原酶抑制劑，如辛代他、;丁，在製造藥物上的用途。 此藥物有上述用途。 除作為於驗酸受體激動劑基準的於驗酸外，尚說明了多 種於驗酸受體激動劑。下列文獻揭示了於驗酸受體激動劑 的化合物：

Lorenzen, A. et al. Molecular Pharmacology 59: 349-357 (2001)，

Lorenzen, A. et al. Biochemical Pharmacology 64: 645-648 (2002)，

Soga，T. et al. Biochemical and Biophysical Research Comm. 303: 364-369 (2003) >

Tunaru, S. et al. Nature Medicine 9:352-355 (2003) j

Wise, A. et al. Journal of Biological Chemistry 278: 9869-9874 (2003)，及

Van Herk，T. et al. Journal of Medicinal Chemistry 46: 3945-3951 (2003) 〇 120472.doc -24- 200803844 現已注意到菸鹼酸受體的部分拮抗劑，如van Herk等所揭 示者，包括於本發明組合物及治療方法内。 而且，菸鹼酸受體以於2002年10月24日公佈的WO 02/ 084298A2 及於 Soga，T.等，Tunaru，S·等及 Wise，A·等（說明 見上）内証實及定性。 多種DP受體拮抗劑化合物已被公佈，並使用及包括於本 發明方法内。例如，DP受體拮抗劑可根據2001年10月25曰 公佈的WO 01/79169號，2003年5月2日公佈的EP 1305286 號，2002年11月28日公佈的WO 02/094830號及2003年7月 31曰公佈的W0 03/062200號製得。化合物AB可根據2001 年9月13日公佈的WO 01/66520A1說明合成，化合物AC可 根據2003年3月20日公佈的WO 03/0228 14A1說明合成，化 合物AD及AE可根據2003年9月25日公佈的WO 03/078409 說明合成。其他本發明所用代表性DP拮抗劑化合物可根據 下述實例合成。 【實施方式】 實例1 [5-[(4-氯苯基）硫基]-4-(曱基磺醯基）-6,7,8,9-四氫吼啶并 [3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物G)

步驟1 4 -氯於驗酸 120472.doc -25- 200803844 標題化合物是如 F. Marsais et al·，J. Heteroeyelic Chem.， 25, 81 (1988)所述製備。 步驟2 4-(甲基硫基）菸醛 於NaSMe(9.5克，135毫莫耳）於MeOH(250毫升）内的溶 液中加MeOH(250毫升）内的步驟1所製4_氯菸鹼醛（13 5 克，94·4毫莫耳）。此反應混合物於⑼^維持15分鐘。將反 應混合物倒於ΝΗπΐ及EtOAc上。分離有機相，用h2〇洗， 於NajO4上乾燥。然後將化合物於二氧化矽膠上以5〇%己 烷内的EtOAc純化，得標題化合物。 步驟3 (2Z)_2_豐氮基-3-[4-(甲基硫基比唆基]丙-2-烯 酸甲酯 將4-(甲基硫基）菸鹼醛（4.8克，31毫莫耳）及疊氮乙酸曱 酯（9.0克’ 78毫莫耳）於MeOH(50毫升）内的溶液於_i2°C加 於25%的NaOMe於MeOH(16.9毫升，78毫莫耳）内的溶液 中。監測内溫’在3 0分鐘加入期間維持於_ 1 〇 °c至_ 12 °c 間·。然後將所得混合物於冰浴内攪拌數小時，再於冰浴内 於冷房攪拌過夜。將此懸浮液倒於冰及NH4C1混合物，攪 拌10分鐘後將泥樣物過濾。產物用冷H2〇洗，再真空乾 燥’得標題化合物，為米色固體（7·4克），其含少許鹽。此 化合物再於二氧化矽膠上以Et〇Ac純化。 步驟4 4-(甲基硫基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡啶羧酸甲酯 將步驟3化合物（〇·4〇克，1.6毫莫耳）於二甲苯（16毫升） 内的懸浮液緩慢加熱至14〇°C。於140°C過15分鐘後，將黃 色溶液冷至室溫。在氮生成期間必須小心有放熱的可能。 120472.doc -26- 200803844 將懸浮液冷至〇°c，過濾，用二甲苯洗，得標題化合物。 步驟5 4-(甲基硫基）_6_氧-6,7,8,9-四氫吼σ定并[3,2-b]中氮 茚-7 -魏酸乙醋 於步驟4化合物（〇·35克，1.6毫莫耳）於dmF(2〇毫升）内 的溶液中於〇°C加NaH(1.2當量）。5分鐘後，加nBu4Nl(0.10 克）及4-溴丁酸乙酯（〇·40毫升）。於室溫過1小時後，將反 應混合物倒於飽和NHUCl及EtOAc上。分離有機相，用 H2〇洗，於NaS〇4上乾燥。蒸發後，粗製產物以閃色層分 析純化。然後將二酯溶於THF(7.0毫升）内，於〇°c加丨〇6 Μ第三-丁氧化鉀於THF内的溶液（2·2毫升）。於室溫過 時後，將反應混合物倒於飽和NEUC1及EtOAc上。分離有 機相，於NadCU上乾燥，減壓蒸發，得標題化合物，為 乙基及甲基酯混合物。 步驟6 4-(甲基硫基）-8,9-二氫吡啶并[3,2-b]中氮茚-6(7H)酮 於步驟5化合物（〇·32克）内加EtOH(8.0毫升）及濃HC1(2.0 毫升）。將得懸浮液回流5小時。將反應混合物於Et〇Ac& NaWCh間分開。分離有機相，蒸發，得標題化合物。 步驟7 (2E，2Z)-[4-(甲基硫基）-8,9 -二氫^比口定并[3,2-b]亞中 氮茚-6(7H)基]乙酸乙酯 於亞磷羧基乙酸三乙酯（0.45克，2·17毫莫耳）kDMF(12 毫升）内的溶液中加80% NaH(0.06克，2.00毫莫耳）及步驟6 化合物（0.22克，1.00毫莫耳）。於55°C過4小時後，將反應 混合物倒於飽和NHUC1及EtOAc上。分離有機相，減壓蒸 120472.doc -27- 200803844 發。粗製產物作閃色層分析純化，得標題化合物。 步驟8 [4_(甲基硫基）_6,7,8,9_四氫吼啶并[3,2-b]中氮茚 基]乙酸乙酯 將步驟7化合物在加熱下溶於Me〇H-THF内。於此預冷 過的溶液中於室溫加Pt〇2，所得混合物於一大氣氫壓下維 持18小時。反應混合物小心以矽藻土用ch2C12過濾。將濾 過物減壓条發’得標題化合物。或者是，將步驟7化合物 以Pd(OH)2於EtOAc内於40石旁/对氫壓氫化1 8小時。 步驟9 [4-(甲基磺醯基）_6,7,8,9_四氫σ比啶并[3,2_b]中氮茚_ 6 -基]乙酸乙酯 於MeOH(3.0毫升）内的步驟8化合物（〇〇8克，〇.27毫莫 耳）内加Na2W04(〇.l〇克）及30% h202(600微升）。一小時 後’將反應混合物於H20及EtOAc間分開。有機相用H20 洗’分離並蒸發。標題化合物以閃色層分析純化。 步驟10 [5-[(4-氯苯基）硫基曱基磺醯基分6,7,8,9-四氫 °比咬并[3,2-b]中氮茚_6-基]乙酸乙酯 於4,4匕二氯二苯基二硫化物（〇·24克）之12—二氯乙烷（2·〇 毫升）溶液中加S〇2C!2(50微升）。於步驟9化合物（0.05克）於 DMF(2.〇晕升）内的溶液中加前述混合物（約ι8〇微升）。此 反應繼之1H NMR，於室溫維持至無起始物質。將此反應 混合物倒於飽和NaHC03及EtOAc上。分離有機相，蒸發’ 標題化合物以閃色層分析純化。 步驟11 [5-[(4-氯苯基）硫基]-4气曱基磺醯基）-6,7,8,9-四氫 "比啶并[3,2-b]中氮茚-6_基]乙酸 120472.doc -28- 200803844

於溶於1/1 THF-MeOH混合物内之步驟ι〇化合物内加IN 1

NaOH。於室溫過18小時後，將反應混合物於飽和nh4C1及 EtOAc間分開。分離有機相，於Na2S04上乾燥，蒸發，得 標題化合物。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ ll.〇〇(bs，1H)，8.60(d，1H)， 7.80(d，1H)，7.20(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m， 1H)，3.35(s，3H)，2.80至 2.10(m，6H)。 實例2 鲁 [5_[(4_氣本基）硫基_4_(甲基硫基）_6,ί9_四氫ϋ比σ定并[3,2_ b]中氮茚冬基]乙酸（化合物η) SMe

此標題化合物可以如實例丨步驟1〇&u所述用實例丨步 8化合物製備。

m/z 41 8 〇 實例3 [H(3,心二氯苯基）硫基甲基磺醯基Η，7,8，、四氫吡啶 并[’ b]中氮茚基]乙酸（化合物I)

此標題化合物可 120472.doc 以如實例1所述用步驟1〇之雙（3,4、二氯 -29- 200803844 苯基）二硫製備。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ 8.55(d，1H)，7.85(d，1H) 7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m， 1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H).，2·80至 2.10(m，6H)。 m/z 484 〇 對映體是於Chiralecel OD柱25公分χ20毫米上用己烧内 的30%異丙醇17%乙醇0.2%乙酸分離，流速8毫升/分鐘。其 純度是於Chiralecel OD柱25公分χ46毫米証實，用己烧内 # 的3 5%異丙醇0·2%乙酸，流速1·〇毫升/分鐘。易移動對映 體Tr=9.7分鐘，少移動對映體Τι-11·ΐ分鐘。 實例4 [5-(4-氯苯甲醢基）-4-(曱基石黃醯基）_6,7,8，9-四氫吼σ定并 [3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物J)

步驟1 [5-(4-氯苯甲醯基）-4-(甲基琉基）7,8,9-四氫吼口定 并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯 於4-氯苯甲醯氯（〇·30克’ 1.7毫莫耳）於1，2_二氯乙烧（6〇 毫升）内的溶液中加A1C13(0_24克，1.8毫莫耳）。5分鐘後將 實例1步驟8所得[4-(曱基硫基）-6,7,8,9-四氫吡啶并[3,2_b] 中氮茚-6-基]乙酸乙酯（〇· 15克，0.47毫莫耳）於L2-二氯乙 烧（6·0毫升）内的溶液加於前一混合物内。於8〇過4小時 120472.doc -30- 200803844 後’將反應混合物於EtOAc及NaHC〇3間分開。分離有機 相，於NajO4上乾燥，蒸發。標題化合物以閃色層分析純 步驟2 〇(心氯苯甲醯基）_4-(甲基磺醯基）_6,7,8,9_四氫吡 啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯 於[5-(4-氣本甲醯基甲基硫基）_6,7,8,9-四氫σ比α定并 [3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯（〇.12克，〇·27毫莫耳）於 MeOH(5.〇毫升）内的溶液中加他2冒〇4(〇1克）及3〇%Η2〇2 (300微升）。將此反應混合物於55t：攪拌i小時。然後將反 應混合物於H2〇及EtOAc間分開。有機相用h2〇洗，於 NajO4上乾燥，蒸發。標題化合物以閃色層分析純化。 步驟3 [5-(4-氣苯甲醯基）-4-(甲基磺醯基）-6,7,8,9_四氫吼 啶并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸 將[5_(4-氯苯甲醯基）-4-(甲基磺醯基）_6,7,8,9_四氫吼啶 并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯如實例1步驟u所述處理， 製得標題化合物。 4 NMR(500 MHz，丙酮 _d6) § 8.55(d，1H)，7 9〇(d，2H)， V-65(d, 1H), 7.45(d, 2h), 4.55(m, 1H), 4.25(mj 1H), 3.45(m, 1H)，3.20 (s，3H)5 2.05 至 3·00(πι，6H)。 m/z446 〇 實例5 [5-(4_溴苯基）硫基]-4-(曱基磺醯基）_6,7,8,9—四氫吼啶并 [3,2 —b]中氮茚-6_基]乙酸(化合物K) 120472.doc -31 - 200803844

標題化合物是如實例1所述用4,4’-二溴二苯基二硫製 備。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ 8.60(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.35(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m， 1H)，3.35 (s5 3H)，2.80至 2_10(m，6H) 〇 實例6方法-1 [9_[(3,4_二氯苯基）硫基-1-(曱基磺醯基）_7,8-二氫比啶 并[3，4-b] β比洛辛-8-基]乙酸（化合物L)

步驟1 2-(甲基硫基）菸鹼醛 標題化合物是用2-溴菸鹼醛（a· Numata Synthesis 1999頁 306)如實例1步驟2製備，但溶液是於55t：加熱2小時。 步驟2 (2Z)1疊氮_3♦(曱基硫基）吼咬_3_基]丙烯酸 甲酯 標題化合物是如實例丨步驟3所述製備。 步驟3 4_(甲基硫基）-1H+各并[3,2吻匕^魏酸甲醋 將叫2-疊氮_3例甲基硫基）吼咬小基]丙士稀酸甲醋 〇.〇〇克，4.00毫莫耳）於三甲基苯（5〇毫升）内的溶液於⑽ C加熱1小4。再將反應混合物冷至室溫，再冷至，過 120472.doc * 200803844 濾沉澱物，用冷三甲基苯洗，製得標題化合物。 步驟4 1-(曱基硫基）_8_氧_7,8_二氫_6^比咯并[3,4仲比咯 辛-7 -缓酸甲酉旨 於4-(甲基硫基）-m♦各并[3,2外比啶_2一羧酸甲醋（〇·3〇 克，1.35¾莫耳）於THF(3毫升）内的溶液中加第三_丁氧化 鉀（1.42¾升/1.41毫莫耳）及丙烯酸甲酯（3〇〇微升）之ι 〇6 μ 的THF溶液。所得混合物於8〇它加熱18小時。將反應混合 物於EtOAc及NEUC1間分開，用矽藻土過濾。分離有機 相，於NaJCU上乾燥，過濾，得標題化合物。 步驟5 1-(甲基硫基>6,7_二氫_811-吡啶并[3,4_b]吡咯辛 酉同 將1-(甲基硫基）-8氧-7,8-二氫-6H_吼咯并[3,‘ bp比咯辛_ 7-羧酸甲酯如實例丨步驟6所述轉化成標題化合物。 步驟6 [8-羥基-1气甲基硫基）_7,8-二氫-6H_吼啶并[3,4b] 口比咯辛-8-基]乙酸甲酯 將ι-(甲基硫基）_6,7-二氫比啶并[3,4_b]吡咯辛_8一酮 (0.15克’ 0.68晕莫耳），溴乙酸甲酯（〇·34毫升）， Cu(0.226克）於THF(3 ·0毫升）内的混合物作超音波振動2小 時。然後於60°C加熱5分鐘至反應完全。將反應混合物於 EtOAc及NHWl間分開。分離有機相，於Na2S〇4上乾燥， 過濾，減壓蒸發，得標題化合物。此化合物作閃色層分析 純化。 步驟7 [1-(甲基疏基>7,8_二氫-6Η^σ定并[3,4_b]%咯辛^ 8 -基]乙酸甲酯 120472.doc -33- 200803844 於 CH3CN(3.2 毫升）内的 ΝαΙ(0·300克）内加 TMSC1(0.266 毫 升）。將此混合物加於水浴内的[8-羥基-1-(甲基硫基）-7,8_ 二氫-6H- °比σ定并[3,4-b]σ比咯辛-8-基]乙酸甲醋（〇· 15克， 0.515毫莫耳）於CH3CN(1.5毫升）之懸浮液中。〇_5小時後， 將反應混合物於EtOAc及NaHC〇3間分開。分離有機相，用 硫代硫酸鈉洗，於MgSCU上乾燥，蒸發。標題化合物作閃 色層分析純化。 步驟8 [ 1 -(甲基石黃酿基）-7,8-二氫-6H- ϋ比。定并[3,4-b] °比口各 φ 辛-8-基]乙酸甲酯 將[1-(曱基硫基）-7,8-二氫-6Η-吡啶并[3,4-b]吡咯辛-8· 基]乙酸甲酯如實例1步驟9所述轉化成標題化合物。 步驟9 [9-[(3,4-二氯苯基）硫基]-1-(甲基磺醯基>7,8-二氫_ 6H-。比啶并[3,4-b]吡咯辛-8-基]乙酸 將[1-(曱基石黃隨基）-7,8-二氫唆并[3,4-b]1^ 口各辛- 8-基]乙酸甲酯如實例1步驟1 〇及11所述轉化成標題化合物， 步驟10中用雙（3,4-二氯苯基)二硫。 鲁 lH NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ 8.35(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.35(d，1H)，7:15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.55(m，1H)，4·35〇, 1H)，3.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)， 2.80(m，1H)，2_50(m，1H)。 實例6方法-2 [9-[(3,4-«一鼠本基）硫基]-1-(甲基石黃蕴基）_7，8 -二氮-并[3,4-b]。比咯辛-8-基]乙酸 步驟1 1 (甲基硫基）_7,8-二鐵1-611-°比°定并[3,4-1)]11比洛辛- 120472.doc -34 - 200803844 8-醇 於貝例6方法一1步驟5所得1-(甲基硫基）-6,7-二氫-抓％ 疋并[3’4 b]B比略辛H同（0·55克，2.2毫莫耳）於Et〇H(10亳 升）THF(i毫升）内的懸浮液中於〇°C加NaBH4(0.10克，2.6 毫莫耳）於至，風過3 0分鐘後，加丙酮停止反應。減壓蒸 么去/合；4，殘餘物内加Et〇Ac& Η"。分離有機相，於

MgSCU上乾燥，並蒸發。標題化合物#Et〇Ac/己烷洗，過 濾。 步驟2 2-[1<甲基硫基Ρ，8·二氫-6H-吡啶并[3,4-b]吡咯 辛-8-基]丙二酸二甲酯 於1-(甲基硫基）-7,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-b]吡咯辛-8-醇 (0.54克’ 2.1¾莫耳）於THF(10毫升）内的懸浮液中於 加1 Μ的NaHMDS於THF内的溶液（2.35毫升，2·4毫莫耳）及 氯磷酸二苯酯（0.53毫升，2_6毫莫耳）。3〇分鐘後加丙二酸 二甲酯（0.73毫升，6.4毫莫耳）及THF内的1 M NaIiMDS(6.8 毫升’ 6.8毫莫耳）。然後將反應混合物升至〇艺，再升至室 溫。將此混合物於EtOAc及ΝΗβΙ間分開。有機相於 MgS〇4上乾燥，並蒸發。標題化合物作閃色層分析純化。 步驟3 [1-(甲基硫基）_7,8_二氫-6H-%b咬并[3,4-七]吼p各辛-8-基]乙酸甲酯 於2-[1-(甲基硫基）_7,8_二氫-611-0比口定并[3,4-b]n比u各辛-8-基]丙二酸二甲酯（0·59克，2.17毫莫耳）及〇]\/180(4毫升）之混 合物内加Η2Ο(0·45毫升）内的NaCl(0.45克）。於i5〇°C過18 小時後，將反應混合物於EtOAc及％0間分開。分離有機 I20472.doc -35- 200803844 相於NkSO4上乾燥，並蒸發。標題化合物作閃色層分析純 化。 曰刀/ 步驟4 [9-[(3,4-二氯苯基）硫基]小(甲基磺醯基卜以·二氫· 比啶并[3,4一b]吡咯辛I基]乙酸 此標題化合物是用π_(曱基硫基）_7,8_二氫_6Η_β比啶并 [3,4-b]吡咯辛_8_基]乙酸甲酯如實例6方法_丨步驟8至9所述 製備。 實例7 [1〇-[(3,4-二氯苯基）甲硫基]-1~(甲基磺醯基）-6,7,8,9-四氫 吡啶并[3,4-b]中氮茚-9-基]乙酸（化合物M)

步驟1 [1-(甲基磺醯基）-6,7,8,9-四氫吼啶并[3,4-13]中氮茚- 9-基]乙酸乙酯 標題化合物是用實例6步驟3產物以實例1步驟5至9相同 方法製備。 步驟2 [1〇-[(3,4_二氯苯基）甲硫基]· (甲基磺醯基）· 6,7,8,9-四氫比啶并[3,4-b]中氮茚-9-基]乙酸 將步驟1產物用實例1步驟10-U相同方式以步驟10之雙 (3,4-二氯苯基）二硫轉化成標題化合物。 MS M+l=485。 實例8 120472.doc -36- 200803844 (4_(甲基磺醯基）5{[4-(三氟甲基）苯基]硫基卜6,7,8,9-四氫-σ比唆并[3,2-b]中氮茚-6-基）乙酸（化合物n)

此標題化合物是如實例1所述用雙[4_(三氟甲基）苯基]二 硫製備。 4 NMR(500 MHz，丙酮一d6) δ 8.55(d，1H)，7.75(d，1H)， 7.45(d，2H)，7.15(d，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3,80(m， 1H)，3·30 (s，3H)，2.80至 2.1〇(m，6H)。 m/z 513(M+1)。 實例9 l>[(2-氯-4-氟苯基）硫基]-4_(甲基磺醯基）-6,7,8,9-四氫·口比 啶并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物〇)

此標題化合物是如實例1所述用雙（2-氯-4-氟苯基）二硫 製備。 m/z 469(M+1) 〇 實例10 ^ [4-(曱基磺醯基）-5-(2-萘基硫基）-6,7,8,9-四氫比啶并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物P) 120472.doc -37- 200803844

此標題化合物是如實例1所述用二（2-萘基）二硫製備。 m/z467(M+l) 〇 實例11 [5-[(2’3-^一氣本基）硫基]-4-(甲基石黃酿基）-6,7,8,9_四氮-口比 σ疋弁[3，2 - b ]中氣印-6 -基]乙酸（化合物Q )

此標題化合物是如實例1所述用雙（2,3-二氯苯基）二硫製 備。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ 8.85(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.30(d，1H)，7.00(t，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m， 1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80至 2.10(m，6H)。 實例12 1>[(4-甲基苯基）硫基]_4-(甲基磺醯基）-6,7,8,9-四氫-u比啶 并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物R)

此標題化合物是如實例1所述用對-甲苯基二硫製備。 120472.doc -38- 200803844 "H NMR(500 MHz，丙酉同-d6) δ 8.55(d，1H)，7.80(d，1H)， 6.95(m，4H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)， 3,35(s，3H)，2.80至 2.10(m，6H)。 實例13 [4-(曱基磺醯基）-5-(苯基硫基）-6,7,8,9-四氫-咕啶并[3,2-b] 中氮茚-6 -基]乙酸（化合物s )

此標題化合物是如實例1所述用二苯基二硫製備。 NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 8.55(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.15S6.90(m，5H)，4.60(m，lH)，4.15(m，lH)，3.75(m，lH)， 3.30(s，3H)，2.80至 2.10(m，6H)。 實例14 [5-[(2,4-二氯苯基）硫基]-4-(甲基石黃醯基）-6,7,8,9_四氫_口比 啶并[3,2-b]中氮茚-6-基]乙酸（化合物τ)

co2h 此標題化合物是如實例1所述用雙（2,4_二氯苯基）二硫掣 備。而此二硫化物是用2,4-二氯苯硫基以Brz於醚内製備 4 NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 8.55(d，1H)，7 85(d j 7.35(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.55(m, lH), 120472.doc -39- 200803844 1H), 3.80(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.80^2.10(ΐη, 6H) 〇 實例1 5

此標題化合物是如實例1所述用3_氯菸鹼醛（Heter〇cycles ρ· 151，1993)製備，只是最後的環化是於回流藉加疊氮化 物於萘烷完成。 4 NMR(500 ΜΗζ，丙酮-d6) δ 9、20(s，1Η)，8.85 (s，1Η)， 7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.70(m，1H)，4.30(m，1H)，3.75(m， 1H)，3.35(s，3Η)，2·80至 2.10(m，6H)。 實例16 [9-[(4-氯苯基）硫基]-1 -(曱基確酿基）_7,8_二氫- 洛辛一 8二基]乙酸（化合物V)

此標題化合物是用實例6方法1步驟8產物如實例1步驟1 〇 及11内所述方法，步驟10用雙（4-氯苯基）二硫製備。 lH NMR(500 MHz,丙酮46)3 8.25-8.3〇，111)，7.71- 7.75(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，4·45- I20472.doc • 40- 200803844 4.51(m，1H)，4.32_4.39(m，1H)，3·73-3·80(ιη，1H)，3.29(s， 3H)，3.15-3.21 (m，1H)，2.99-3.〇8(m，1H)，2·66-2·73(πι， 1H)，2.46-2.54(m，1H) 〇 實例17 〇M(4 -氯苄基）-7-氟- 5-(甲烧續醯基）_i，2,3,4-四氫環戊[b] 吲哚-3-基]乙酸（化合物E)

步驟1 : (+/-)-(7-氟-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-3-基）乙酸乙 基酉旨

將10.00克4-氟-2-碘苯胺，6·57克2_(2_氧環戊基）乙酸乙 酯及121耄克對-甲苯磺酸於1 〇〇毫升苯内的溶液在氣下 用Dean-Stark trap回流24小時。然後蒸餾去苯。再加6〇毫 升DMF，再去氣，加19毫升Hunig氏驗，再加405毫克 Pd(OAc)2。將此溶液加熱至115。〇 3小時，然後冷至室溫。 加300毫升IN HC1及200毫升醋酸乙酯停止反應，此混合物 用矽藻土過濾。分離各相，酸相甩200毫升醋酸乙酯萃取 二次。合併有機層，用鹽水洗，於NazSCU上乾燥，用矽藻 土過濾，濃縮。粗製物質再用i 〇〇%曱苯作閃色層分析純 化’得標題化合物。 120472.doc -41 - 200803844 NMR(丙酉同-d6) δ 9.76(br s，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d， 1H)，6.78(td，1H)，4.14(q，2H)，3.57(m，1H)，2.85-2.55(m， 5H)，2.15(m，1H)，1.22(t，3H)。 步驟2:(+八）-(7-氟-1，2,3,4_四氫環戊[1}]吲哚-3-基）乙酸

於1·24克步驟1所製的酯於14毫升四氫吱喃（THF)之溶液 中於室溫加7毫升MeOH，繼之加7毫升2N NaOH。2.5小時 後將反應混合物倒入含醋酸乙酯（EtOAc)/lN HC1的分離漏 斗内。分離各相，酸相用EtO Ac萃取二次。合併有機層， 用鹽水洗，於NaJO4上乾燥，蒸發至乾，得粗製油體，以 其原樣用於下一步驟（純度>90%)。 NMR(丙酮-d6) δ 10.90(br s，1H)，9.77(br s，1H)， 7.34(dd，lH)，7.04(dd，lH)，6.79(td，lH)，3.56(m，lH)，2.90-2.50(m，5H)，2.16(m，1H)，MS〇APCl)m/z 232·2(Μ-Η)。 步驟3 : (+/-)-(5-溴-7-氟-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-3_基） 乙酸

於2·20克步驟2所製得的酸（純度>9〇%)於3〇毫升吡啶内 的溶液中於-40°C加6.85克三溴化吡啶鑌。將此懸浮液於〇 °C攪拌10分鐘，再於室溫攪拌3〇分鐘。然後於高真空不加 熱除去溶劑。將粗製物質溶於4〇毫升Ac〇h内，於此〇。(：冷 120472.doc -42- 200803844 溶液中分批加2·88克鋅粉。將此懸浮液於15 °C攪拌15分 鐘’在加熱至室溫攪拌15分鐘。此時加丨^ HC1停止混合物 反應’將混合物倒入含鹽水/Et〇 AC的分離漏斗内。分離各 層，有機層用水、鹽水洗，於NkSO4上乾燥，濃縮。此物 質直接使用不必純化。 4 NMR(丙酮-d6) δ l〇.77(br s，1H)，9.84(br s，1H)，7.09(m， 2H)，3.60(m，1H)，2.95-2.65(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.19(m， 1H)。 步驟4: (+厂)-[5_溴_4-(4_氯苄基）_7_氟‘四氫環戊[b] 吲哚-3-基]乙酸

於2· 13克步驟3所製的酸於1〇毫升THF内的溶液中加重氮 曱烷於醚内的溶液，加過量直至以TLC監測酸已完全消 耗。然後真空除去溶劑。於這樣製成的粗製甲基酯於2〇毫 升DMF内的溶液中於_78。〇加539毫克NaH懸浮液（於油内的 60%懸浮液）。此懸浮液於〇°c攪抨10分鐘，再用17〇克4-氯苄基溴處理。5分鐘後，將溫度升至〇。(：，將此混合物攪 拌20分鐘。此時加2毫升AcOH停止反應，再將此混合物倒 入含IN HCl/EtOAc的分離漏斗内。分離各層，有機層用鹽 水洗，於無水NajO4上乾燥，濃縮。將此烷基化的物質用 步驟2所述方法水解。此粗製產物進一步用EtoAc/己烷研 磨純化，得標題化合物。 120472.doc -43 - 200803844 4 NMR(丙酮-d6) δ 10.70(br s，1H)，7.31(d，2H)，7.18(d， 1H)，7.06(d，1H)，6_92(d，2H)，5.90(d，1H)，5.74(d，1H)， 3.61(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.39(dd，1H)， 2.26(m，1H)，MS (-APCI)m/z 436·3，434·5(Μ-H) 〇 步驟5 : (+)-〇溴，4-(4-氯苄基）-7氟_ 四氫環戊[b] 叫丨13朵-3 -基]乙酸

於2.35克步驟4所製的酸於130毫升EtOH的溶液内於80°C 加780微升（SH-)-l-(i-萘基）乙基胺。將此溶液冷至室温攪 拌過夜。所回收的鹽（1·7克）再用200毫升EtOH重結晶。過 濾後將所得固體鹽用IN HC1中和，產物用EtOAc萃取。有 機層用鹽水洗，於無水Na2S〇4上乾燥，濃縮。此物質再用 Si〇2墊過濾，用EtOAc洗離，得標題對映體。二種對映體 的？^留時分別為7.5分鐘及9.4分鐘[(1；11^31?31<:八0柱，己烧 /2_丙醇/醋酸（95:5:0.1)]。多極性對映體為98% ee。 ee=98% ;滯留時=9 4 分鐘[chiralPak ad 柱·· 250x4.6 毫 米’己烧/2-丙醇/醋酸（75:25:0.1) ; [a]D21=+39.2。（c 1.0, MeOH) 〇 步驟6 : (·>[4-(4-氯苄基）-7-氟-5-(甲烷磺醯基）-1，2,3,4-四 氫環戊[b]吲哚-3-基]乙酸及鈉鹽 先將步驟5所得的酸（15.4克）用重氮甲烷酯化。此磺醯化 是藉混合這樣製得的酯與16.3克甲烷亞磺酸鈉鹽及30.2克 120472.doc -44- 200803844

Cul⑴於甲基咄咯烷酮内完成。將此懸浮液以N2流去氣， 加熱至150°C攪拌3小時，然後冷至室溫。加500毫升醋酸 乙酯及500毫升己烷停止反應，混合物用si02墊過濾，用 EtOAc洗離。將有機相濃縮。將粗製油體溶於EtOAc内， 用水洗三次，甩鹽水洗一次，於無水Na2S04上乾燥，過 濾，濃縮。粗製物質再作閃色層分析純化，用EtOAc内 100%甲苯至50%甲苯作梯度洗離，得14克磺化的酯，此再 以步驟2所述方法水解。相繼作二次重結晶製得標題化合 # 物：先用醋酸異丙酯/庚烷，繼之用CH2C12/己烷。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6) δ 10.73(br s，1H)，7.57(d，2H， J=8.8 Hz)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，2H，J=8.8 Hz)，6、29(d，1H，JAB=17.8 Hz)，5.79(d，1H，JAB=17.8 Hz)， 3.43(m，1H)，2.98(s，3H)，2.94(m，1H)，2.85、2.65(m，3H)， 2.42(dd，1H，J1 = 16.1 Hz，J2=10.3 Hz)，2.27(m，lH)〇 13C NMR(125 MHz 丙酮-d6) δ 173.0，156.5 (d，JCF=237 Hz)， 153·9，139.2，133.3，130.0(d，JCF=8.9 Hz)，129.6，128.2, 春 127.5(d，JCF=7.6 Hz)，122.2(d，JCF=4.2 Hz)，112.3(d，JCF二 29·4 Hz)，lll.〇(d，JCF=22.6 Hz)，50.8，44.7，38.6，36.6, 36.5，23.3 〇 MS(_APCI) m/z 436.1，434·1(Μ-Η)- 〇 ee=97% ; 滯留時=15.3分鐘[(1!1^1^1(^1〇〇柱：250\4.6毫米，己烧/2- 丙醇 / 乙醇 / 醋酸（90:5:5:0.2)] ; [a]D21=-29.30(c 1.0, MeOH)。熔點 175.0〇C。 鈉鹽是藉將EtOH(100毫升）内的上面製得的6·45克（14_80 毫莫耳）酸化合物以14·8〇毫升IN NaOH溶液處理製備。真 120472.doc -45- 200803844 空除去溶劑，將粗製固體在回流下溶於1 ·2公升異丙基 醇。蒸餾溶劑使最終容積減至500毫升。此鈉鹽藉冷至室 溫結晶。將結晶的鈉鹽溶於HA内，用乾冰預冰凍，真空 滚乾，得標題化合物鈉鹽。 'Η NMR(500 MHz DMSO-d6) δ 7.63(dd5 1Η3 1^8.5 Ηζ5 2H，J=8.4 Ηζ)，6.70(d，2Η，J=8.4 Ηζ)，6.06(d，1Η，JAB二 17·9 Ηζ)，5.76(d，1Η，JAB=17.9 Ηζ)，3.29(m，1Η)，3.08(s，3Η)， 2.80(m3 lH)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)， 1.93(dd，1H，1尸14.4 Hz，J2=9.7 Hz) 〇

實例17A 另一種製備（+/-M5-溴-4-(4-氯苄基）_7_氟四氫 環戊[b]吲哚-3-基]乙酸（實例17,步驟4)的方法 步驟1 : (+/-)-7-氟-1，2,3,4-四氫環戊[b]叫丨哚-3-基）乙酸二環 己基胺（DCHA)鹽 將0·526 Μ的2-溴-4-氟苯胺於二甲苯内的溶液與（2w氧環 戊基）乙fee乙自曰（1 · 5當f )及硫酸（〇 · 〇 2當量）力α熱至回流2 〇小 時。以Dean-Stark裝置共沸除去水。此反應繼之以， 20小時後，可觀察到已有80_85%轉化成需要的亞胺中間 體。反應混合物用1 Μ碳酸氫納溶液（〇·2容積）洗15分鐘， 蒸發有機部分。將剩餘漿體真空（0.5毫米汞柱）蒸餾。於3〇 C蒸餾二曱苯，於50-110。(：蒸餾未反應的過多的酮；於 110-180 C回收的亞胺為棕色澄清液體，純度83%。 然後將亞胺中間體加於去氣的酷酸鉀（3當量），單水合氯 120472.doc -46- 200803844 化四丁基銨（1當量），醋酸鈀（0.03當量）及Ν，Ν·二甲基乙 酿胺之混合物内（亞胺終濃度=0.365 Μ)。將此反應混合物 加熱至115 C 5小時’再任其冷至室温。然後加κ〇Η(3 當量），將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用水 (1·〇容積）稀釋，用甲苯（3x0.75容積）洗。將水相用3Ν HC1 酸化至pH 1，用第三-丁基甲基醚（2χ0·75容積）萃取。合併 之有機部分用水（0.75容積）洗。於此澄清淺棕色溶液内加 二環己基胺（1當量），此溶液於室溫攪拌16小時。過濾鹽， 用醋酸乙酯、第三-丁基甲基醚洗，任其乾燥，得標題化 合物。鑑定：94Α%。 1Η NMR(500 MHz, CDC13): δ 9.24(s3 1Η)5 7.16-7.08(m? 2H)，6.82(t，1H)，6.2(br，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.04-2.97(m， 2H)，2·88,2·70 (m，3H)，2.66(dd，1H)，2.45-2.37(m，1H)， 2.13-2.05(m，2.05)，1.83(d，4H)，1.67(d，2H)，1.55-1.43(m， 4H)，1.33-l_ll(m，6H) 〇 步驟2 : (+/-)_(5-溴-7-氟-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚—3_基） 乙酸 將上步驟1所得DCHA鹽於二氯甲烷（〇·241 Μ溶液）内的 泥樣物冷至-20至-15°C。一次加吡啶（2當量.），於此泥樣物 内費30至45分鐘滴加溴（2·5當量），同時維持溫度於—2〇°c 至-15 C間。（於加1/3溴時反應混合物變稠，須更有效的擾 拌。事實上是，於加1/2溴時混合物又變”鬆”。）加完後令 反應混合物於-1 5 t：再老化一小時。然後用5分鐘加醋酸 (3.04當量），並分批加鋅粉（3·04當量）。（部分鋅於_151：加 120472.doc -47- 200803844 .广’令混合物老化5分鐘以確保繼續放熱（約·irc至_10 C))以約加辞5次重複此操作，費時3〇分鐘。待不見有放 熱後迅速加剩餘的鋅。整個操作費時約3〇至45分鐘。 加完後，將此批加溫至室溫，老化丨小時，濃縮。將反 應混合物移人甲基第三.丁基_(μτβε，〇·8容積），加ι〇% 酉曰I水’合液（〇·8谷積）。將混合物（結晶鹽，例如苯基偶氮 月女基比定）於至，皿老化1小時，用s〇lka-jQ〇c過濾。s〇ika一 floe墊用MTBE(約〇·2容積）沖洗，將濾過物（雙相，mtbe/ _ 水相）移入萃取器。有機相用水（〇·8容積）洗。濃縮游即萃 取物，移入異丙基醇（ΙΡΑ，〇 25容積）結晶出化合物。加水 (0.25各積），5亥批老化1小時。再加水（ο·]]容積），費時一 小時。加70水後’再將此批老化1小時，過濾，用3〇/7〇 ΙΡΑ/水（0.15容積）沖洗。於+45。〇爐内將結晶溴酸乾燥。 步驟3 : (+ΛΗ5-溴-4-(4-氯苄基）-7_氟_152,3,4_四氫環戊[b] 吲哚-3-基]乙酸 將步驟2所得溴酸溶於二甲基乙醯胺（〇·416 Μ溶液）内， ❿ 一次加碳酸鉋（2·5當量）。於此泥樣物中一次加4-氯苄基氯 (2.5當量），將此批加熱至50它2〇小時。再將此批冷至室 溫’用5分鐘加5N氫氧化鈉（4.00當量）（溫度升至+40。〇。 再將反應物於50°C老化約3小時，冷至室溫，移入L型萃取 器内。此溶液用異丙基醋酸酯（IPAc，2容積）稀釋，冷至 + 15°〇。此溶液用5N HC1酸化至約pH 2。分離各層，有機 層用水（2x2容積）洗。將IPAc溶液濃縮，移入ΙΡΑ(0·8容 積），結晶產物。用2小時加水（8公升），將此批過濾，得標 120472.doc -48- 200803844 題化合物。此批可於+40°C爐内乾燥24小時。 實例1 8 (+/-)-{4-[1-(4_氣苯基）乙基]-7 -氣-5-甲烧石黃酿基-1，2,3,4·四 氫環戍[b]吲哚-3-基}乙酸（化合物X)

此標題化合物係根據2003年7月30日公佈之PCT WO 03/062200號所述方法合成。 實例19 (+/·)-[9-(4_氯苯基）-6-氟-甲烷磺醯基-2,3,4,9-四氫心仏咔 唑-1-基]乙酸（化合物γ)

此標題化合物係根據2003年7月30日公佈之PCT WO 03/062200號所述方法合成。 實例20 [4-(4-氯苄基）-7_氟_5-曱烷磺醯基4-氧-u，〕，‘四氫環戊 [b]吲哚-3-基]乙酸（化合物z) 120472.doc -49- 200803844

此標題化合物係根據2003年7月30日公佈之PCT WO 03/062200號所述方法合成。 實例21 {9-[(3,4-二氣苯基）硫基]-1-異丙基-7,8-二氣-6H-11比σ定弁 [3,4-b]吡咯辛-8-基}乙酸（對映體Α及對映體Β)(化合物ΑΑ)

步驟1 2-氯菸鹼醛 於二異丙基胺（110亳升，780毫莫耳）於THF(500毫升）内 的溶液中於-40°C加2.5 Μ的n-BuLi之己烷溶液（300毫升， 750毫莫耳）。5分鐘後，將反應混合物冷至-95°C，然後相 繼加DMPU(15毫升）及2-氣吡啶（50毫升，532毫莫耳）。將 所得混合物加溫於-78°C攪拌4小時。然後，將此黃色懸浮 液再冷至-95°C，再加DMF(70毫升）。將最終反應混合物加 溫至-78 °C，於此溫度攪拌1.5小時。將此反應混合物倒入 冷HCL水溶液（3N，800毫升）内並攪拌5分鐘。加濃NH4OH 調整pH至7.5。用EtOAc萃取水層三次。合併之有機層用 NH4C1及鹽水洗，於Na2S04上乾燥，過濾，濃縮。粗製物 120472.doc -50- 200803844 ， 質進一步用二氧化矽膠墊純化，用100%己烷至l〇0%

EtOAc梯度洗離，此產物再於己烷内結晶，得標題化合 物，為灰黃色固體。 步驟2 (2Z)_2-璺氮-3-(2_氯吼啶-3-基）丙-2-烯酸甲酯 將2-氯菸鹼醛（20·〇克，139·9毫莫耳）及疊氮乙酸f酯 (32.2毫升，349.7毫莫耳）於MeOH(168毫升）内的溶液於_20 °C加於25% NaOMe於MeOH内的溶液（80毫升，349毫莫耳） 中。於此加入時間3 0分鐘内監測内溫並維持於約_2〇。〇。 • 然後將所得混合物於冰浴内攪拌數小時，再於冷室冰浴内 授拌過夜。然後將此懸浮液倒於冰及NH4C1的混合物上， 攪拌10分鐘後過濾、。產物用冷H2〇洗，真空下乾燥。將粗 製物質溶於CHWh内，加MgS〇4。此懸浮液用二氧化矽膠 墊過渡’用CH^Cl2洗。將濾、過物減壓濃縮，得米色沉澱物 (20克）標題產物。 步驟3 4-氯-1H_吼略并[3,2-c]°比唆-2-魏酸甲酯 將（2Ζ)·2-璺氮-3-(2-氯咬-3·基）丙-2-稀酸甲醋（21克， • 88毫莫耳）於三甲基苯（880毫升）内的溶液加熱至回流1小 時。將此反應混合物冷至室溫，再冷至〇。(3，過瀘、沉澱 物，用冷己烷洗。將此物質於1:20 EtOAc/己烷内授拌過 夜’過濾、後得標題產物，為淡黃色固體（1 3 · 2克）。 步驟4 1-氯-8-氧-7,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-b]吡咯辛_7_羧 酸甲酯 於4-氣-1H-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯（125克，59毫 莫耳）於THF( 116毫升）-甲苯（460毫升）内之溶液中加μ 120472.doc -51 - 200803844 第三-丁氧化鉀之1·〇 M THF溶液（64毫升，64毫莫耳）及丙 烯酸甲酯（55毫升，611毫莫耳）。所得混合物於1〇〇。(：加熱 18小時。然後，將此懸浮液冷至室溫，倒於飽和nh4C1水 溶液（400毫升）及己烷（400毫升）之混合物。傾出固體，過 滤’用H2O及己烧洗’得標題化合物。 步驟5 1-氯-6,7-二氫-8H-吡啶并[3,4-b]口比咯辛-8-酮 於前一步驟化合物内加異丙醇（8.0毫升）及濃HC1(2.0毫 升），同時於100 °C攪拌1小時。將反應混合物於EtOAc及 NasCO3間分開。分離有機相，蒸發，得標題化合物。 步驟6 1-異丙烯基-6,7-二氫-8H-吼啶并[3,4-b]咄咯辛-8-酮 於1-氯-6,7-二氫-8H-吡啶并[3,4-b]吡咯辛-8-酮（5.0克， 24·3耄莫耳），參（二亞苄基丙酮）二|巴（〇)(ι 〇克，〗〇9毫莫 耳）及三苯基胂（2.70克，8.82毫莫耳）於DMF(100毫升）内之 混合物中加三丁基異丙烯基錫烷（9·60克，29.00毫莫耳）。 將所得混合物去氣，於7 8 °C加熱18小時。減壓蒸發溶劑， 加CHei2及矽藻土於此混合物中，然後以矽藻土過濾。標 題化合物以閃色層分析（己烷内5〇%至1〇〇% EtOAc)純化。 步驟7 (2E)_(1-異丙烯基_6,7_二氫-8H j比啶并[3,4-b]亞口比 略辛-8 -基）乙酸乙酯 於1-異丙烯基-6,7-二氫_8H-°比咬并[3,4-b]吼略辛-8-酮 (0.60克’ 2.8毫莫耳）及膦醯基乙酸三乙酯（1〇〇克，4 46毫 莫耳）於THF(24毫升）内的溶液中於、78°c加8〇0/〇 NaH(〇12 克’ 4 · 0 0耄莫耳），任此反應混合物升至〇它，再升至室 溫。將反應混合物倒於飽和NI^Cl及EtOAc上。分離有機 120472.doc -52- 200803844 相，於NkSO4上乾燥，蒸發。標題化合物作閃色層分析純 化（己烷内的40% EtOAc)。 步驟8 (1-異丙基二氫-6H_吡啶并[3,4_b]吡咯辛基） 乙酸乙酯 於（2Ε)-(1-異丙烯基-6,7-二氫-8H-吼啶并[3,4-b]亞吼咯 辛-8-基）乙酸乙酯（0.40克，L4毫莫耳）^Me〇H(2〇毫升）内 的 >谷液中加Pd(OH)2(0.20克）。此混合物於& 一氣壓下攪拌 3小時。將混合物與矽藻土上過濾，蒸發，得標題化合 物。 步驟9 {9-[(3,4-一氯本基）硫基]異丙基二氫比 口疋弁比洛辛-8-基}乙酸乙函旨 於雙（3,4-«一氯本基）二硫（0.24克，0.67毫莫耳）於CH2C12 (5.6毫升）内的溶液中加S〇2C12(0.〇36毫升）。將所得黃色混 合物於室溫攪:拌1小時。將此溶液於〇°C加於（1 _異丙基 二氫-6H-σ比咬并[3,4-b] °比嘻辛-8-基）乙酸乙酯（〇·ΐ5克， 0·52毫莫耳）於DMF(5.6毫升）内的溶液中。於〇。〇過ι·5小時 後’反應混合物倒於飽和NaHC〇3及EtOAc上。分離有機 層，於NajCU上乾燥，過濾，蒸發。標題化合物作閃色層 分析純化（己烷内的30%至40% EtOAc)。 步驟10 {9-[(3,4-二氯苯基）疏基]-1-異丙基-7,8-二氫_611-咐*

啶并[3,4-b]吡咯辛-8-基}乙酸 於{9_[(3,4-二氯苯基）硫基]-1-異丙基-7,8_二氫比σ定 并[354-b]^咯辛-8-基}乙酸乙酯（〇.23克，0.50毫莫耳）於 THF(5毫升）及MeOH(2.5毫升）内之溶液中加1.0 M NaOH 120472.doc -53- 200803844 (1.5毫升，1.5亳莫耳）。於室溫攪拌18小時後，加 HOAc(0.25毫升），蒸發溶劑。將殘餘物溶於Et0Ac/H20 内，有機相用H20及鹽水洗。乾燥（Na2S04)後，將溶液過 濾並蒸發。殘餘物用1:1 EtOAc:己烷攪拌，過濾後得標題 化合物，為白色固體。 !H NMR(MeOH-d6) δ 1.14-1.26(m, 6H), 2.47-2.56(m, 1H)5 2.5 6-2.64(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)，3.8 卜3·89〇，1H)， 4.22- 4.3〇(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，6·93·6·99(ιη，1H)， 7.14-7.19 (m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)， 8·16-8·21(πι，1H) 〇 將步驟10產物用ch2n2轉化成甲基酯，再將此酯用對掌 固定相（chiralcel OD柱2x25公分）作HPLC分離，用己烷内 12% 丙醇以6毫升/分鐘流速洗離。對映體A(少極性）之滯 留時31.9分鐘，對映體以多極性）之滯留時35·5分鐘。以實 例17步驟1〇水解Α&Β，得標題化合物對映體a及β。 實例22 氟_8气曱基磺醯基气三氟甲基）苯基] 乙基卜2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_1-基）乙酸（化合物Aj)

步驟1 :氯化2-(2-溴-4-氟苯基)肼鏽 於2-溴-4-氟苯胺於濃HC1(15 M)内的懸浮液中於_1()(^ 120472.doc -54 - 200803844 、 緩慢加10·0 ]V^NaN02(l.l當量）懸浮液。此混合物於〇°c 攪拌2.5小時。然後加冷（-3{rc)SnCl2於濃hcm的溶液（3.8 M)，同時維持内溫低於10°c，形成之混合物下機械 攪拌20分鐘，然後於室溫攪拌1小時。將稠泥樣物過濾， 任固體氣乾過夜。再將此固體懸浮於冷HC丨，再過濾。將 乾燥物質懸浮於EhO内，攪拌1〇分鐘，過濾，氣乾過夜， 得標題化合物，為米色固體。 步驟2 : (+/-)(8-溴-6-氟-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基）乙酸 φ 乙3旨 於步驟1化合物（1當量）於Ac〇h(〇、5 M)内的懸浮液中加 (2·氧環己基）乙酸乙酯（1當量）。將此混合物攪拌16小時， 冷卻’減壓蒸發除去AcOH。殘餘物用EtOAc稀釋，用水及 飽和NaHCCb水溶液洗。有機層於Na2S〇4上乾燥，濃縮。 然後將殘餘物於一氧化石夕膠塾上純化，用甲苯洗離。濃縮 濾過物’於己烧内攪拌，過濾後得標題化合物，為白色固 體。MS(+APCI)m/z 354·2(Μ+Η)+。 _ 步驟3 ·· (+/-)-[6_氟-8-(甲基磺醯基）_2,3,4,9-四氫_1Η-咔唑- 1-基]乙酸乙酯 於步驟2化合物（1當量）於DMSO水溶液（〇·28Μ)内的溶液 申加甲烧亞績酸鈉（3當量）及破化銅（3當量）。混合物内通 入Ν2 5分鐘，反應物在A氣下於1 〇〇 °C攪拌。十二小時後 加更多甲烷亞磺酸鈉（2當量）及碘化銅（2當量）。此混合物 再於100 C稅拌12小時’冷卻，用EtOAc稀釋，用in HC1 酸化此混合物。將懸浮液攪拌3 〇分鐘，用矽藻土過濾。濾 120472.doc -55 - 200803844 過物用水洗’於Na2S〇4上乾燥’濃縮。殘餘物用二氧化矽 膠墊過濾，先用曱苯洗離除去非極性雜質，再用2:1己烷 /EtOAd合物洗去雜質’得所需產物。將用己㈣說c混 合物洗離的濾過物濃縮，得標題化合物，為灰黃色固體。 MS(-APCI) m/z 352·1(Μ_Η)、 步驟4 : [(1R)冬氣_8_(甲基磺醯基Ρ，3,4,9·四氫_ιη咔唾_ 1 -基]乙酸乙酉旨 將步驟3所製外消旋混合物用製備用hPLc於chiralpak AD製備柱上解析，用己烧内15% iPr〇H混合物洗離。以終 產物活性為基準証實多極性對映體（長滯留時）為標題化合 物。 步驟5 : [(1R)-9-[(lS)-l-(4-氯苯基）乙基]_6_氟_8_(甲基磺醯 基）-2,3,4,9 -四氫-1H-味唾-1-基]乙酸乙酉旨 於步驟4化合物（1當量），三苯基膦（1.5當量）及 氯本基）乙醇（1 · 5當量，根據參照例1所述通法製備）於 THF(〇.l75 μ)内的溶液中加費時10分鐘加疊氮魏酸二_第 二丁 i旨（2.1 Μ，於THF内，1 · 5當量）。此混合物於室溫攪拌 2小時、並濃縮。殘餘物以二氧化矽膠閃色層分析純化， 用曱笨内的7% EtOAc洗離，得所需產物（純度約90%)，直 接用於下一步驟。 步驟6 : [(ir)-9-[(1S)-1-(4-氣苯基)乙基]-6-氟(甲基磺醯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸及[(is)-9-[(lS)-l-(4-氯苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基石黃贐基）_ 2,3,4,9-四氫·1Η-咔唑-1-基]乙酸 120472.doc -56- 200803844 於步驟5化合物於2:1 THF及甲醇（〇·1 M)之混合物内之溶 液中加IN LiOH溶液（3當量）。此混合物於室溫攪拌2小 時，加AcOH，蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於Et〇Ac/H2〇 内’有機層用鹽水洗’於NadO4上乾燥，過濾，濃縮。殘 餘物於己烧内的30% EtOAc攪拌，將產物懸浮於二乙_， 以超音波振動45分鐘，過濾，於5{rc高真空乾燥24小時， 得標題化合物，為白色固體。MS(-APCI)m/z 462·1(Μ-Η) 或者是，用（+/·)[6-氟-8-(曱基磺醯基）-2,3,4,9_四氫-111-咔唑-1-基]乙酸乙酯如步驟5行烷基化，得2種非鏡像立體 異構物混合物：[(lR)-9-[(lS)-l-(4-氯苯基）乙基]_6_氟 (甲基磺驢基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙g旨及 [(lS)-9- [(IS)-1-(4-氯苯基）乙基卜6_氟-8兴甲基磺醯基分 2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。將此非鏡像立體異 構物混合物用下述方法作選擇性水解解析，得所需[(1R)一 9-[(18)-1-(4-氯苯基）乙基]-6-氟-8-(曱基磺醯基）-2,3,4,9-四 鼠-1H- °卡ΰ坐-1 -基]乙酸。 解析： 將[(lR)-9-[(lS)_l-(4-氯苯基）乙基卜6-氣甲基磺醢 基）-2,3,4,9'四氳-111-咔唑-1_基]乙酸乙酯及[(18)_9_[(18)-1-(4-氯苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基磺醯）_2,3,4,9-四氫_1]9[_咔 唑-1-基]乙酸乙酯（1當量）之非鏡像立體異構物混合物溶於

3.5/1 之 THF/MeOH(0.25 M)内，冷至 〇°c。緩慢加 Li〇H 1N 水溶液（1當量），將此混合物攪拌12小時或攪拌至[(1κ)-9_ [(18)-1-(4-氯苯基）乙基]-6_氟-8-(甲基磺醯基）-2,3,4,9-四 120472.doc -57- 200803844 氫-1H-味唾-1-基]乙酸乙酯幾乎完全水解，另一非鏡像立 體異構物在此條件下只少許水解。加Ac〇H，蒸發除去溶 劑。將殘餘物溶於EtOAc/H2〇内，有機層用鹽水洗，於 Na2S〇4上乾燥，過濾，濃縮。以閃色層分析用含1% Ac〇h 的己烷内的40% Et0Ac分離[(18)-9·[(18Η‘氯苯基）乙基]， 6-氟-8-(甲基磺醯基）_2,3,4,9_四氫咔唑基]乙酸乙酯 及[(1仏)-9-[(18)小(心氯苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基磺醯基）_ 2,3,4,9-四氫-1Η_咔唑-1-基]乙酸，得氣 苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基磺醯基）-2,3,4,9-四氫_111_咔唑_1-基]乙酸，de>90%，於己烷内的30% EtOAc攪振，得所需 化合物，為白色固體，de>95%。 步驟7 · [(lR)-6-氟- 8-(曱基磺醢基）-2,3,4,9-四氫-出-味唾_ 1-基]乙酸甲酯 於[(lR)-9-[(lS)-l-(4-氣苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基績醯 基）-2,3,4,9-四氫-111-°卡唾-1-基]乙酸（[〇〇]〇=-226。，於|^011 内）於MeOH内之溶液（0.1 M)中加10%鈀/碳（10%重量/重 量）。此混合物内通入A 5分鐘。此反應物於室溫在氫氣壓 (球形瓶内）攪拌24小時，用矽藻土墊過濾，用ch2C12洗 離。減壓蒸發溶劑，殘餘物用CH2C12攪振，得化合物 [(lR)-6 -氟- 8-(甲基磺驢基）_2,3,4,9 -四氫基]乙 酸曱醋。 120472.doc -58- 200803844

CH3 步驟8 : ((1]^)-6·氟-8-(曱基磺醯基）-9-{(lS)-l_[4-(三氟甲 基）本基]乙基}-2,3,4,9-四氫-1H-味嗅_丨_基）乙酸 (化合物AJ) 於步驟7化合物（1當量），三苯基膦（15當量）及（1R)-；U [4一（二氟甲基）苯基]乙醇（1·5當量）於THF(0.2 Μ)内的溶液 中費時20分鐘加偶氮二羧酸二_第三-丁酯。將此混合物於 至 攪拌2小時並濃縮。殘餘物以二氧化矽膠閃色層分析 純化，用甲苯内的10% Et〇Ac洗離，得（（1仏)-6_氟_8_(曱基 磺醯基）-9_{(1S)_l_[4-(三氟甲基）苯基]乙基卜2,3,4,9_四氫- 1H-味唾小基）乙酸曱酯（純度約9〇%)，直接用於下一反 應。 於以上所得酯（1當量）於3.5/1 THF/MeOH(0.25)混合物内 之溶液中於〇°C緩慢加LiOH 1N水溶液（1當量），此混合物 於〇°C攪拌16小時，直至此酯近完全水解；在此條件下另 一少部分非鏡像立體異構物之水解速度很慢。加Ac〇h， 真空除去溶劑。將殘餘物溶於Et〇Ac/H2〇内，有機層用鹽 水洗’於NajCU上乾燥，過濾，蒸發。為除去未反應的曱 基酉曰’此殘餘物可用二氧化矽膠墊過濾，先用j 〇0/〇 Et0Ac/ 甲苯洗離’再用60% EtOAc/甲苯，含1% AcOH，洗離。殘 餘物用30% EtOAc/己烷攪振，於5〇。〇高真空下乾燥16小 120472.doc -59- 200803844 時，得標題化合物，為白色固體，de及ee>95%(以對掌 HPLC檢定）。MS(-APCI)m/z 496·0(Μ-Η)_〇 [a]D = -181。，於

MeOH 内。 生物學 本發明所用有選擇性DP拮抗劑作用的化合物一般展現對 DP的親合性（Κ〇少大於對CRTH2受體展現的親合性（κ〇 10 倍（數字較低Ki值）。本發明所用典型DP拮抗劑對DP受體之 選擇性較對CRTH2受體選擇性至少大1〇倍。更特定地說， 此選擇性DP受體拮抗劑對DP受體的選擇性至少比對 CRTH2受體的選擇性大100倍。尤其特定的是，此選擇性 DP受體拮抗劑對DP受體的選擇性至少比對CRTH2受體的 選擇性大800-1000倍，即對DP受體的親合性（κ〇較對 CRTH2受體的親合性（Ki)大800-1000倍。 此處所謂化合物π選擇性地調節DP受體”意謂化合物以達 有效治療的濃度結合於DP受體並拮抗dp受體，而在此達 治療的濃度實質上不調節CRTH2受體。 一般而言，此處所用DP拮抗劑對CRTH2受體之親合性 (Κ〇約0.5微莫耳或更高。其對CRTH2受體之親合性約0.5微 莫耳或更高的，對DP受體的選擇性較對CRTH2至少高10倍 的化合物，可用於抑制給予菸鹼酸而無此種選擇性DP拮抗 劑時引起的潮紅。 化合物對重組人DP及CRTH2受體的親合性及選擇性的 測定 化合物對DP及CRTH2受體的親合性及選擇性是用 120472.doc -60- 200803844

Abramovitz M.et al. Biochem. Biophys. Acta 2000) 483:285- 293及 Sawyer N.et al· Br. J. Pharmacol. (2002); 137:1163- 1172所述放射配位體結合鑑定測定。簡言之， 用人胚胎腎（HEK)293EBNA(Epstein Barr virus Nuclear Antigen)細胞（稱為HEK293E細胞系）建立個別表現人DP及 CRTH2受體的安定細胞系。以此等重組細胞系製備的膜部 分用於平衡競爭放射配位體結合鑑定以測定化合物對DP及 CRTH2受體的親合性及選擇性。 將對應於全長編碼序列的DP及CRTH2 cDNAs次克隆 (subcloned)於哺乳動物表現載體pCEP4(Invitrogen)的適當 位置，於HEK293E細胞表現。將細胞以氮於800磅/吋2在有 蛋白酶抑制劑（2 mM AEBSF，10 μΜ E-64，100 μΜ量抑蛋白 酶肽及0.05毫克/毫升胃酶抑制劑）之存在下於冰上空化30分 鐘後·使細胞溶解，以差別離心（1000xg 10分鐘，然後 160,000xg 30分鐘）製備膜。將160,000xg小丸以Dounce均質 化（Dounce A ; 10振幅（strokes)以約5至10毫克/毫升懸浮於 10 mM HEPES/KOH(pH 7.4)，内含1 mM EDTA)，然後於液 體氮内於-80°C冰凍。於0.2毫升於10 mM HEPES/HOH (pH 7.4)，内含1 mM EDTA，10 mM MnCl2及 0·7 μΜ [3H]PGD2 (200 Ci/mmol)，終培養容積完成受體結合鑑定。此反應藉 加160,000xg部分的膜蛋白質（約30微克供DP，10微克供 CRTH2)開始。將配位體加於二甲基亞砜（DMSO)，在所有 培養中維持於1%(容積/容積）恒定。在有1〇μΜ非放射活性 PGD2之存在下測定特異結合。培養係於微執搖動器内於室 120472.doc -61 - 200803844 溫進行60分鐘。用以無EDTA的鑑定培養緩衝液（4 °c )預濕 的 96-凹 Unifilter GF/C(Canberra Packard)作快速過濾、測定結 合鑑定，使用Tomtec Mach III 96-凹半自動細胞收穫器。 各濾過器用3至4毫升相同的缓衝液洗，於55 °C乾燥90分 鐘，結合於各過濾器的殘餘放射活性藉加50微升Ultima Gold F (Canberra Packard)用 1450 Microbeta(Wallac)計數器 作閃燦計數測.定。 最大特異結合是以在無競爭者之存在下以總結合減去非 特異結合界定。鑑定化合物的每一濃度的特異結合，以最 大特異結合的百分比表示。以最大特異結合百分比為試驗 化合物濃度的函數建立S形平衡競爭曲線，以習用的套裝 軟體使用單驅動非線性小二乘曲線（simplex driven nonlinear least-squars CUrVe)擬合常規 ，以四 參數方 程式分 析，測定回折點（InPt)。試驗化合物的結合親合性是藉由 方程式Ki=InPt/l+([放射配位體]/Kd)計算平衡抑制常數（Ki) 決定’其中Kd是放射配位體-受體交互作用的平衡分解常 數。在無法測定InPt時，則用IC5()(即抑制50%最大特異結 合所需的試驗化合物濃度）。 一般而言，本發明所用化合物顯示對DP受體的Ki為低至 約0 · 4 nM至焉至約16 · 3 nM。同樣，本發明所用化合物一 般顯示對CRTH2受體之Ki低至約18〇 nM至高至約22,000 nM或更高。 化合物對鼠由於鹼酸誘發的血管舒張的影響 此處所述選擇性DP拮抗劑之效價可用人菸鹼酸誘發的鼠 120472.doc -62- 200803844 模型測定潮紅抑制效果顯示。在給予已用載體（如作為對 照）或DP拮抗劑的預先處理的鼠菸鹼酸（NA)後測定鼠耳的 血流（血管舒張測定，著名的人潮紅成分）。具體地說，此 研究使用雄性C57BL/6鼠（約25克）。每一試驗組評估五隻 氣。將戊巴比妥用水稀釋成終濃度為5毫克/毫升，以〇· 3毫 升/鼠作複腔注射。將DP拮抗劑溶於5%羥基丙基β-環糊精 内’終濃度為5毫克/毫升，化合物以〇·2毫升容積/鼠（約4〇 mpk)腹腔内給予。將菸鹼酸溶於5%羥基丙基@_環糊精内， 終濃度為12·5毫克/毫升。將菸鹼酸儲液用NaOH調整成 pH 7.4，以0.2毫升/鼠作皮下注射（約1〇〇 ^外）。 從給予於鹼酸之求5分鐘開始在1 5分鐘内每30秒以雷射 Doppler灌注造影器（PeriScan ρΐΜ π，Sweden)測 疋鼠耳皮膚灌庄。计异給予載體或於驗酸後IQ分鐘内的平 均灌注百分比變化，就每一動物所產生的平均灌注百分比 變化與時間對照製成曲線圖。然後計算每一曲線圖平均灌 注（％Δχ分鐘）之曲線下的面積（AlJC)，每一組的結果以平 均AUC±SEM表示。 化合物D於鼠抑制pgd-2誘發的血管舒張（圖丨）。圖1中， 係於注射PGD-2前30分鐘給予化合物D(Dp拮抗劑）。試驗 過的DP拮抗劑於鼠抑制菸鹼酸誘發的血管舒張；選用的化 合物的數據見圖2及3。 此處所引用的所有專利，專利申請及公告今附上其全文 供參考。雖則特定的較佳具體實施例已於此詳述，可以看 出還有多種變化仍鼠屬於本發明範圍。 120472.doc -63- 200803844 【圖式簡單說明】 本發明結合後附圖解作說明： 血管 圖為,、、、員不化合物D於鼠抑制由冑列腺素D2誘發的 舒張的圖； 圖2為顯示化合物d於鼠抑制由於驗酸誘發的血管舒張的 圖； 圖3為顯示其他選出的化合物於鼠抑制由於驗酸誘發的 血管舒張的圖。

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Claims (1)

1. 200803844 十、申請專利範圍： 1. 一種DP受體拮抗劑及菸鹼酸或其醫藥上可接受的鹽或溶 劑合物於製造用於治療動脈粥狀硬化、異常血脂、糖尿

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   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 2. 一種用於治療動脈粥狀硬化、異常血脂、糖尿病或提高 HDL膽固醇而無實質的潮紅之醫藥組合物，其包含於鹼 酸或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或另一種於驗酸受 體激動劑、DP受體拮抗劑及醫藥上可接受的載劑，其中 120472.doc -2- 200803844

   該DP受體拮抗劑係選自由下列化合物所組成之群：

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   3.如請求項2之醫藥組合物，其中該DP受體拮抗劑係選自 由化合物A、B、X、AA、AF、AG、AH、AI及AJ所組成 之群。 4. 如請求項2之醫藥組合物，其進一步包含HMG Co-A還原 酶抑制化合物。 5. 如請求項4之醫藥組合物，其中HMG Co-A還原酶抑制化 合物是辛伐他汀（simvastatin)。 6. 如請求項2至5中任一項之醫藥組合物，其係呈錠劑或膠 120472.doc -4- 200803844 囊之形式。 - 物，其係呈錠劑之 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合 形式。 8 ·如睛求項2至5中任一頂之醫Μ細人心 員之西梁組合物，其係呈持續释出 錠劑或膠囊之形式。 、^ 劑之形 9·如請求項8項之醫藥組合物’其係呈持 式。 、 血脂、糖尿病或提高 祖膽固醇而無實質的潮紅之醫藥組合物，其包含W 酸及式F或式AA化合物 、双 10 · —種用於治療動脈粥狀硬化、異常

   的载 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受 體。 11 · 一種用於治療動脈粥狀硬化、異常血脂、糖尿病或提高 HDL膽固醇而無實質的潮紅之醫藥組合物，其包含約 1000毫克的菸鹼酸及式F或式AA之DP受體拮抗劑或其鹽 或溶劑合物及醫藥上可接受的載體。 12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該式f或式aA2DP受體 拮抗劑或其鹽或溶劑合物係以自約1毫克至約5 00毫克範 圍之量存在。 13. —種用於治療動脈粥狀硬化、異常血脂、糖尿病或提高 120472.doc 200803844 HDL膽固醇而無實質的潮紅之醫藥組合物，其包含菸 酸、式F或式AA化合物 化合物AA

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、辛伐他汀及醫藥上 可接受的载體。 士 #求項13項之醫藥組合物，其包含約1〇〇〇毫克的菸鹼 酉文、力克至約500耄克的式F或式AAiDP受體拮抗劑 或其鹽或溶劑合物及約2〇毫克的辛伐他汀。 a-種用於治療動脈粥狀硬化、異常血脂、糖尿病或提高 赃膽固醇而無實質的潮紅之醫藥組合物，其包含約 则巧的終驗酸、叫00亳克的式F或式AA化合物或 其醫樂上可接受的鹽或溶劑合物、約20-40毫克的辛伐他 > 丁及醫藥上可接受的载體。 16 · 士口清求項1 〇至15中任一頂之較 膠囊之形式 商樂組合物，其係呈錠劑或 17. 如請求項16項之醫藥組合物，其係呈錠劑之形式。 18. 如請求項1〇至15中任一項之 出錠劑或膠囊之形式。|且&物’其係呈持續釋 19·::請專利範圍第18項之醫藥組合物，其 出錠劑之形式。 丁只砰 120472.doc