TW200534842A

TW200534842A - Androgen receptor modulators

Info

Publication number: TW200534842A
Application number: TW094103441A
Authority: TW
Inventors: Lain-Yen Hu; Huany-Shu Lei; Daniel Yunlong Du; Bruce A Lefker
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2004-02-13
Filing date: 2005-02-03
Publication date: 2005-11-01
Also published as: JP2007522199A; AU2005214167B2; WO2005080320A1; JP3997255B2; IL176935A0; AP2006003700A0; CR8555A; NO20064053L; CA2554696C; KR20060116223A; CA2554696A1; MA28361A1; US7576128B2; PE20051168A1; EP1716110A1; PA8623501A1; AU2005214167A1; US20050182132A1; UY28746A1; EA200601267A1

Description

200534842 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係集中於新穎類別之苯甲腈及彼等作爲雄性素受體調節劑之用途。本發明的其它觀點係集中於這些化合物減輕禿頭症及油性皮膚之局部應用。【先前技術】

禿頭症或禿髮係以醫療科學尙未治癒的常見問題。不知道出現落髮的生理學機制。但是，已知改造在受禿頭症所苦之個體的毛髮生長。毛囊經歷涉及生長期、休息期和掉髮期的活性週期。人類頭皮典型包括從100,000至350,000條毛髮纖維或髮幹，其經歷三個不同階段的銳變： (a )在生長期間（生長期），毛囊（即髮根）會深入穿透真皮，毛囊細胞在合成角蛋白（頭髮的主要組份） φ 過程快速分裂及分化。未禿髮的人的該生長期持續從1至 5年； (b )過渡期（消褪期），其係以有絲分裂停止爲區分及持續從2至數週；及 (c )休息期（休止期），其中使毛髮保留在頭皮內高達1 2週，直到以頭皮下新的毛囊生長取代爲止。人類的該生長週期不會同時發生。個體在這三個各個階段中具有數仟個毛囊。但是，大部份的毛囊係在生長期。在健康的年輕成人中，生長期對休止期之比例可以高 200534842 (2) 達9比1。在患禿頭症的個體中，該比例可以減小到低至 2:1。雄性禿起因於激活對雄性激素的遺傳性敏感度。其係最常見的禿頭症型式。其同時影響男人（50% )及女人 * ( 30% )，主要爲白種人。隨時間及隨年齡增加體驗逐漸 k 改變的髮幹直徑及長度。永久性毛髮逐漸轉變成短的小束蝽狀無色柔毛髮。結果使20幾歲的男人及30和40幾歲的 Φ 女人開始注意彼等變得更細及更短的毛髮。在男性的大部份落髮發生在前額及頭頂。女性體驗彼等的整個頭皮變稀疏。如上述的討論，生長期對休止期之比例明顯減小，造成較少的頭髮生長。以敏諾西代（minoxidil )，鉀通道開放劑促進頭髮生長。敏諾西代係在美國以落建（ROGΑΙΝΕ⑧）爲商標的市售商品。雖然不知道真正的敏諾西代作用機制，但是其對頭髮生長週期的衝擊有完整的記載。敏諾西代會促進毛囊 • 生長及增加毛囊在生長期的時間期（即增加生長期對休止期之比例）。雖然以敏諾西代促進毛髮生長，但是該生長的美髮效率可經廣泛地變更。例如，Roenigk報導涉及83位男性使用3 %之敏諾西代局部溶液經19個月的臨床試驗。在55% 的病患中出現毛髮生長。但是，只有20%的病患認爲具有美髮相關的毛髮生長（Clin. Res.，33，No. 4，914A， 1 9 8 5 ) 。Tosti報導1 .8%的該病患具有在美髮上可接受之毛髮再生（Dermatologica，173，Νο·3，136-138，1986)。 200534842 (3) 因此’在本技藝仍對在患禿頭症之病患中具有產生更高的美髮學可接受之毛髮生長速度之能力的化合物有需求。【發明內容】根據本發明發現新穎類別之4-氧基苯甲腈。可以下式代表這些化合物及彼等在醫藥上可接受之鹽類、水合物和前體藥物：

〇一(CR1 R2)——(ALK1)n—X2 其中： X1代表鹵素或鹵烷基； X2 代表-CR3R4R5、-CH = CH2 或-CeCH; R1及R2各自獨立代表選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、硫醇基及硫烷基之取代基； R3、R4及R5各自獨立代表選自氫、鹵素、（：】·6烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之取代基； η代表整數0或1 ; ALK1代表（^.8直鏈伸烷基，其中可將伸烷基的高達 8個氫原子以選自C】_6烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之取代基取代， R6及R7各自獨立代表氫或C!_6烷基； -7- 200534842 (4) 其先決條件爲： 1) 如果η係0及X2代表_CH = CH2或-CeCH時，則 R2中的至少一者代表硫醇基、羥烷基或硫烷基； 2) 如果η係1及X2代表- CH = CH2或- CeCH時，貝L 擇一地’ R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、基及硫烷基之取代基，或者係至少一個來自A1 k 1 原子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基之取 g 替代； 3) 如果η係0及X2代表-CR3R4R5時，則二者擇一地或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及硫之取代基，或者R3、R4或R5中的至少一者代基、羥烷基、硫醇基或硫烷基； 4) 如果η係1及X2代表-CR3R4R5時，則下列各者擇 a) R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥院硫烷基之取代基，b ) R3、R4或R5中的至少一者 φ 選自羥基、羥烷基、硫醇基及硫烷基之取代基 c )至少一個來自 Aik1的氫原子以選自羥基、基、羥烷基及硫烷基之取代基替代。 ~ 式I化合物係雄性素受體調節劑。化合物具有雄受體親和性，並與受體結合造成生物效應。典型係將物當作拮抗劑。在經選擇之具體實施例中，將彼等當份激動劑、完全激動劑或組織選擇性激動劑。可以使爲雄性素受體調節劑之化合物治療或減輕與不當的雄受體激活作用有關聯的症狀。以拮抗劑治療的這些症 R】或二者羥烷的氫代基，R】烷基表羥基及代表，或硫醇性素化合作部用作性素狀實 -8- 200534842 (5) 例包括（但不限於此）青春痘、過量皮脂分泌、雄性禿、激素依賴型癌症（如攝護腺癌）及女性多毛症。可以使甩那些係部份激動劑、完全激動劑或組織選擇性激動劑的化合物治療骨質疏鬆症、性腺功能低下症、貧血，或刺激肌 - 肉量，尤其係消耗病。 . 本發明也集中於醫藥組成物，其包括至少其中一種有效調節雄性素受體激活作用的量之式I化合物。在進一步 φ 的具體實施例中，本發明係集中於包括包裝成分銷零售之式Ϊ化合物與建議消費者如何使用化合物減輕與不當的雄性素受體激活作用有關聯的症狀之指示一起的製成物件。另一具體實施例係集中作爲診斷試劑的化合物之用途，以偵測不當的雄性素受體激活作用。在進一步的具體實施例中，可以局部使用式I化合物誘發及/或刺激毛髮生長及/或減緩落髮。也可以局部使用化合物治療過量油脂及/或青春痘。 ^ 【實施方式】在此文件內的標題只用於促成讀者檢閱而已。不應該將其解釋成以任何方式限制本發明。定義及舉例說明如整個本申請書（包括申請專利範圍）所使用的以下術語具有以下定義的意義，除非有其它另外特殊的指示。複數及單數應可互換處理’除了有數字標示之外： a. “鹵素”係指氯、氟或溴原子。 -9 ~ 200534842 (6) b· Ci-C6；!^基係指包括從1至6個碳原子之支鍵或直鍵烷基’如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基等。 c · “鹵烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷基，其中將至少一個氫原子以鹵素取代（即Cl-C6烷氧基）。適合的鹵烷基實例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟基-2-氯乙基、5-氟己基、3-二氟基異 B 丙基、3-氯基異丁基等。 d· “羥烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷基，其中將至少一個氫原子以羥官能基取代（即Cl_c6 羥烷基）。適合的羥烷基實例包括羥甲基、1，2-二羥丙基、1-羥戊基、6 -羥己基、2 -羥乙基等。 e· “硫烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷基，其中將至少一個氫原子以氫硫基（即-S Η )取代。適合的硫烷基實例包括甲基硫醇、2-硫醇乙基、1，3-二 Φ 硫醇丙基、6 ·硫醇己基、4 -硫醇戊基等。 f* “包括從1至8個碳原子之直鏈伸烷基，，係指當作分子內的連接基（即末端- CH3官能基）的包括從1至8個碳原子之烷基。這些烷基的實例包括-CH2-、-CH2-(CH2 ) 4-CH2- ' -CH2- ( CH2 ) 6-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-、-CH2- ( CH2 ) 2-CH2-等。 g •“溶劑化物”係包括一或多個結晶溶劑分子的結晶狀化合物或其鹽’即以分子形式組合的含溶劑之式I化合物或其鹽。，，水合物，，係其中溶劑係水之溶劑化物。 -10- 200534842 h · “多晶型體”係出現至少一種結晶形式之化合物或其鹽’如式I化合物或其鹽。 1 · “雄性素”係指睪酮及其前驅體和新陳代謝物，以及5 -α還原之雄性素’包括（但不限於此）二氫睪酮。雄 - 性素係指來自睾九、腎上腺及卵巢之雄性素，與所有 • 天然、合成和經取代或經變更之雄性素型式的雄性素。 φ 希望以“在醫藥上可接受之鹽類，’係指或”在醫藥上可接受之酸加成鹽類”或”在醫藥上可接受之鹼加成鹽類，，，其係依據真正的化合物結構而定。 k·希望以“在醫藥上可接受之酸加成鹽類”適用於以式ί 代表的基本化合物或任何其中間物的任何無毒性有機或無機酸加成鹽。形成適合的鹽類的無機酸實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸和酸性金屬鹽類，如正磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀。形成適合的鹽類的有機酸實 φ 例包括單-、二-及三羧酸。這些酸的實例係例如醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基醋酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對-甲苯磺酸及磺酸，如甲烷磺酸及2 -羥基乙烷磺酸。這些鹽類可以或水合或實質上無水形式存在。通常這些化合物的酸加成鹽類可溶於水中及各種親水性有機溶劑中。 1.希望以“在醫藥上可接受之鹼加成鹽類”適用於以式1 -11 - 200534842 (8) 代表的化合物或任何其中間物的任何無毒性有機或無機鹼加成鹽。形成適合的鹽類的鹼實例包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇）、氨及脂肪族、脂環系或芳族有機胺（如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺和皮考啉）。 m. “前體藥物”係指在活體內以例如在血液中的水解作用快速轉變之化合物，得到上式之母體化合物。在T. Higuchi 和 V. Stella 於 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series 及 Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward B. Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1 9 87提供完整的討論，將兩者倂入本文以供參考。 π.在整個說明書中可交換使用“式I化合物”、“本發明的化合物”及“化合物”，並應該將彼等當作同義字處理。〇. “病患”係指溫血動物，如例如天竺鼠、鼷鼠、老鼠、砂鼠、貓、兔子、狗、猴子、黑猩猩、胭脂猴及人 P · “治療”係指化合物或解除、減輕或減緩病患疾病（或症狀）的進展或與疾病有關連的任何組織損傷的能力。一些式I化合物將以旋光異構物存在。在該申請書中任何論及的其中一種以式I代表的化合物意指包含或特殊的旋光異構物或旋光異構物之混合物（除非淸楚地排 -12- 200534842 (9) 除）。可將特殊的旋光異構物以本技藝已知的技術分開及回收，如在對掌性靜相上的色層分離法或經由對掌性鹽形成法分解及接著以選擇性結晶法分開。另一選擇係使用特殊的旋光異構物作爲原料，生產成爲最終產物的對應異構 -物。 .此外，本發明的化合物可以非溶劑化與具有在醫藥上可接受之溶劑（如水、乙醇及類似物）的溶劑化型式存 φ 在。通常將溶劑化型式視爲相當於以本發明爲目的之非溶劑化型式。化合物也可以不同的多晶型體形式存在，並應該將申請專利範圍解釋成涵蓋所有的這些型式。所有的式I化合物包括苯基環。爲了進一步舉證本發明，故將該環及其取代型態的編排系統展示於下：

總是將該苯環的位置〗以如以上所述之氰基部份取代。將位置4以形成醚部份的氧原子取代。將苯基環進一步在位置2或3以如X 1所述之鹵素原子或鹵烷基部份取代。該鹵素或鹵烷基部份典型係在2 -位置。三氟烷基更典型係位於苯基環的2·位置。如以上所註明，將苯基環的位置4以總是包括：-(CWR2 ) - ( ALK1 ) n-X2之醚部份取代。當有ALK1存在時，則其代表C !至C8直鏈伸烷基部份，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基或亞辛 -13- 200534842 8個氫原子以其中

可將這些碳原子以相同的取代基或不基。可將該伸烷基部份的高達定義之取代基取代。ALK1 單取代或經二取代。可將這些同的取代基取代。 - 將_部份-(CRl2 ) - ( ALK1 ) η-χ2以至少—種經 ·· 基、硫醇基、羥烷基或硫烷基部份取代。其可以兩種可替換之取代型態的其中之一完成（其係依據Alk!的存在或 • 不存在而定）。如果Aik!不存在於分子中時（及n係〇 )，貝IJ R3、R4或R5的其中之一可以代表羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基，或R1或R2的其中之一可以代表經烷基、硫醇基或硫烷基。如果有Aik1存在時（及n係 1 )，則另一選擇係：a ) R3、R4或R5的其中之一可以代表羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基，b ) R 1或R2的其中之一可以代表羥烷基、硫醇基或硫烷基，或c )可將Aik1的其中一個碳原子以羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基取代。 φ 不應該將分子包括羥基或硫醇基官能的該要求解釋成限於只有一個羥基或硫醇基部份的分子。若必要時，醚部皆份-(CWR2 ) - ( ALK1 ) n-X2可以包括多種符合上述取代型態的羥基、羥烷基、硫烷基及硫醇基官能基。在本發明進一步隨意的具體實施例中，就那些其中 X2 係 CR3R4R5 及 η 係 0 的化合物，R1、R2、R3、R4 或 r5 的至少其中之一代表C 1 -C 6烷基、鹵院基、硫院基或經院基（即醚殘基-C R 1 R2 - ( A 1 k 1 ) η - X 2係支鏈烷基）°在額外隨意的具體實施例中，就那些其中X2係CR3R4R5及η係 -14- 200534842 (11) 1的化合物，R1、R2、R3、R4或R5的至少其中之一代表 C!-C6烷基、鹵烷基、硫烷基或羥烷基，或另一選擇係將 Aik1的一個氫原子以選自烷基、鹵烷基、硫烷基或羥烷基之取代基取代（即醚殘基-CW- ( Aik1 ) n-X2係支、鏈烷基）。本發明更特殊的具體實施例係集中於式I化合物，其 <中： φ 1) X1係 CF3及位於苯基環的 2-位置，以及 X2係 CR3R4R5，其中R3、R4或R5的其中之一係羥基； 2) X1係 C1及位於苯基環的 2-位置，以及 X2係 CR3R4R5，其中R3、R4或R5的其中之一係羥基； 3) X1係CF3及位於苯基環的2-位置，R1係氫及R2係C!-C6烷基，η係1，其中Aik1係亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，X2係- CR3R4R5，其中R3係氫或CrG烷基，R4係氫或C,-C6烷基，及R5係羥基； Φ 4) X1係CF3及位於苯基環的2-位置，R1係氫或CrC6烷 • 基，R2係氫，η係0，以及X2係CR3R4R5，其中R3係羥基或羥烷基，R4係氫或烷基，及R5係氫；或 5) X1係cf3或C1及位於苯基環的2-位置，R1及R2各自爲氫，η係1，其中Aik1係亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，將其以1至3個獨立選自羥基、羥烷基或 C】-C6院基之取代基取代，以及X2係CR3R4R5，其中 R3係氫或羥基，以及R4及R5各自係氫或Ci-C6烷基。 -15- 200534842 (12) 以式I包含的化合物更特殊的實例包括： i) 4-(2-羥基-1-乙基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； ii) 4-(2_羥基-1-甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； iii) 4-(3-羥基-1·甲基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； - iv) 4- (2·羥基-6-甲基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； v) 4-(2-羥基-7-羥基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； vi) 4-(2-羥基辛氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； φ vii) 4-(2-羥基-8-羥基-8 -甲基辛氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； viii) 4-(2-羥基辛-7-烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； ix) 4- ( 2-羥基辛-7-炔丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； X) 4-(2-乙基-3-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xi) 4-(3-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xii) 4- ( 3-羥基己-5·烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xiii) 4-(3-羥基己-5-炔氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； φ xiv)4-(3-羥基-2-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； e xv) 4-(3-羥基-2-丙基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xvi) 4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xvii) 4- (3-羥基-3-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xviii) 4-(4-羥基-3-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xix) 4-(3-羥基-2,2,4-三甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； XX) 4-(2-乙基-3-羥基己氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xxi) 4-[2-(l-羥乙基）-己氧基]-2-三氟甲基苯甲腈； xxii) 4-(3-羥基-1-甲基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； -16- 200534842 (13) iii) 4-(3 -羥基-卜甲基乙基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； 4-(4 -羥基丁氧基）-2_三氟甲基苯甲腈； ) 4-(6 -羥基庚氧基）-三氟甲基苯甲腈； [\ 4-(4 -羥基庚氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； xxvii) 4-(4_經基**卜丙基丁氧基）-2 -二氟甲基苯甲睛； xxviii) 4-(4-羥基-1 -甲基戊氧基）三氟甲基苯甲腈；

xxix) 4_ ( 5-羥基戊氧基）-2_三氟甲基苯甲腈； XXX) 4· ( 5·羥基己氧基）_2·三贏甲基苯甲腈； xxxi) 4-(5-羥基_3·甲基戊氧基）_2_三氟甲基苯甲腈； xxxii) 2-氯基-4-(3-經基-2,2,4-三甲基戊氧基卜苯甲腈； xxxiii) 2-氯基經基丁氧基）-苯甲腈； xxxiv) 2-氯基I (3_羥顧誠卜苯鴨； XXXV) 2-氯基-4- ( 甲基Μ丙氧基）·苯甲腈； XXXVi) 2-氯基-4- ( 1-經甲基乙嫌氧基）-苯甲腈； xxxvii) 2-氯基經基-2-甲基丙氧基）-苯甲腈； xxxviii) 2-氯基K5-經基戊氧基）-苯甲膳； xxxix) 2-氯基( 4-經基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈；或 xl) 2_氯基-4- ( 5-經基-3-甲基戊氧基）-苯甲腈；可以使用類似於本技藝已知用於製備釀類的方法製備式I化合物。讀者集中注意於1 9 82年9月1曰發表的歐洲專利申請案第5 893 2號，將其內容倂入本文以供參考這些反應的說明。以下的流程I提供這種技術的槪論： -17- 200534842 (14)

流程I HO—(CR1R2)—(Aik1 )n-χ2

親核性取代作-

0一(CR1R2)— (ALK1)n—X2 如以上所述，其中一種原料係如結構1所述之醇。 R1、R2、Aik1及X2應該代表與最終產物希望的取代基相同的基。在本技藝中已知這些醇，並可購自已知的市場來源。另一選擇係可將彼等如 Tetrahedron: Asymmetry, 1991 Vol. 2, page 569所述方式製備。其它的原料係如結構2所述之4-氟基苯甲腈。X1應該代表與最終產物希望的取代基相同的基。在本技藝中已知這些苯甲腈，並可如日本專利申請案第01 09793 7號所述方式合成。可如本技藝已知的方式進行上述的親核性取代作用。將結構1的醇與稍過量的鹼（如氫化鈉）接觸，以生產烷醇鹽離子。在質子惰性溶劑中（如四氫呋喃）及在惰性氣體中（典型係氮）在約〇 °C之溫度下進行反應。將醇與鹼攪拌從5至60分鐘爲範圍之時間期限。接著將1當量結構2之4-氟基苯甲腈加入反應介質中及將反應物以充份的時間期限攪拌’允許烷醇鹽離子置換來自苯甲腈之氟。該反應典型係進行從3 0分鐘至2 4小 -18- 200534842 (15) 時。典型係允許反應溫熱至室溫。可以萃取、蒸發及本技藝已知的其它技術回收預期的式I產物。接著可隨意以色層分離法、再結晶法、蒸餾法或本技藝已知的其它技術純化。 - 如那些熟諳此技藝者所認知，一些有用於製備這些化，合物的方法（如以上所討論）可能需要保護特殊的官能度，例如，避免這些官能度在分子內的其它位置上干擾反 φ 應或保留這些官能性的完整性。以熟諳此技藝者可輕易測定這些保護作用的必要性及型式，並依據例如官能度本性及所選擇的製備法條件而改變。參考例如T. W. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。本發明的一些化合物具有酸性及彼等形成具有在醫藥上可接受之陽離子的鹽類。本發明的一些化合物具有鹼性及形成具有在醫藥上可接受之陰離子的鹽類。所有的這些 φ 鹽類係在本發明的範圍內及可以慣用的方法製備，如若適當時在或水性、非水性或部份水性介質中組合經常以化學計算比的酸性與鹼性實體。若適當時或以過濾，以非溶劑沉澱及接著過濾，以溶劑蒸發或在水溶液的例子中以冷凍法回收鹽類。根據本技藝已知的步驟獲得結晶狀化合物，如以溶解在適當的溶劑（類）中，如乙醇、己烷或水/乙醇混合物。醫學及美髮應用式I化合物係雄性素受體調節劑。可以使用其減輕與 -19- 200534842 (16) 不當的雄性素受體激活作用有關聯的症狀。可以使用當作雄性素拮抗劑的化合物治療或減輕激素依賴性癌症，如攝護腺癌、良性攝護腺肥大、青春痘、女性多毛症、過量皮月旨、禿頭症、多毛症、性早熟、前列腺切除術、男性化及多囊性卵巢徵候群。可以使用當作部份激動劑或完全激動劑的化合物治療或減輕雄性性腺功能低下症、雄性性功能 '障礙（陽萎、雄性精液障礙不孕症）、不正常的性別分化 B (雄性陰陽人）、雄性遲發性青春期、雄性不孕症、再生不良性貧血、溶血性貧血、鐮刀狀血紅素貧血、特發性血小板低下性紫斑症、骨髓纖維症、腎衰竭性貧血、消耗病 (以手術後、惡性腫瘤、創傷、慢性腎疾病、燒傷或 AIDS誘發）、減緩女性生殖器末期癌症疼痛、不能動手術的乳癌、乳腺症、子宮內膜異位、女性性功能障礙、骨質疏鬆症、創傷癒合及肌肉組織修復。爲了展現上述的醫療特性，故化合物必須以充份調節 φ 雄性素受體激活作用的量投藥。該量可依據欲治療之特殊疾病/症狀、病患疾病/症狀的嚴重性、病患、欲投藥的特殊化合物、投藥途徑及其它存在於病患內的潛伏疾病等而改變。當以全身投藥時，則化合物典型係以從約0.1毫克/ 公斤/天至約100毫克/公斤/天之劑量範圍對任何上述所列之疾病或症狀展現其效應。可以要求每天重複投藥，並可根據上述所列之症狀而改變。可將本發明的化合物以各種途徑投藥。如以口服投藥時，則係有效的投藥。也可將化合物以非經腸（即經皮 -20- 200534842 (17) 下、靜脈內、肌肉內、腹膜內或脊髓內）、直腸或局部投藥 ° 在典型的具體實施例中’將化合物以局部投藥。局部投藥尤其適合於女性多毛症、禿頭症、青春痘及過量1 •脂。劑量會改變，但是化合物係以從約〇.〇1至50重量/重量％之量存在於皮膚學可接受之載體中，以其作用劑量的通用指南’更典型係從約0. 1至1 〇重量/重量％。將皮膚 • 用製劑以每天1至4次塗抹於受影響之區域。“皮膚學可接受”係指可塗抹於皮膚或毛髮及允許藥物擴散於作用位置的載體。更特定言之，其係指希望抑制雄性素受體激活作用的位置。在進一步的具體實施例中，以局部使用化合物，以減輕禿頭症，尤其係雄性禿。雄性素對毛髮生長及落髮同時具有顯著的效應。在大部份的身體位置中，如鬍鬚及陰毛，雄性素以延長毛髮週期的生長期（生長期）及增加毛 φ 囊尺寸來刺激毛髮生長。在頭皮上的毛髮生長不需要雄性素，但是，見似矛盾的是雄性素係使在生長期及毛囊尺寸以漸進式減退的遺傳易感性之個體中的頭皮禿髮所必要的 (雄性禿）。雄性禿也常見於女人之中，其經常以擴散性落髮出現，更甚於顯現在男人之中所觀察的禿髮型態。雖然大部份典型係使用化合物減輕雄性禿，但是本發明不限於該特殊症狀。可以使用化合物減輕任何型式的禿頭症。非雄性禿的實例包括圓禿、由於放射醫療法或化療法的禿頭症、瘢痕禿、壓力相關的禿頭症等。如本申請案 -21 - 200534842 (18) 所使用的“禿頭症”係指在頭皮上部份或完全落髮。因此’可將化合物以局部塗抹於頭皮或毛, 或減輕禿髮。可將化合物進一步以局部塗抹，以丨進在頭皮上的毛髮生長。 •在本發明進一步的具體實施例中，將式I化q 部塗抹’以避免在不希望這種毛髮生長的區域生長該應用係減輕女性多毛症。女性多毛症係在典型沒 φ 的區域（即女性臉部）過多的毛髮生長。這些不當生長大部份常發生在女性及常見於停經時。化合物投藥將減輕該症狀，造成減少或消除該不當或不希髮生長。也可將化合物以局部使用’以降低皮脂產生及地係減輕油性皮膚。同樣可將化合物以局部使用，青春痘。在進一步的具體實施例中，可以使用那些當作 φ 動劑或完全激動劑的化合物治療或減輕骨質疏鬆症疏鬆症係以骨質流失爲特徵，起因於在骨質吸收（與骨質形成之間的不平衡，其開始於4 0歲及每年J 4%之速度持續一生（Eastell，Treatment of postmen osteoporosis, New Eng. J. Med. 3 3 8: 7 3 6，1 998 ) 〇目前有約2仟萬人具有由於骨質疏鬆症而可偵測的折。此外，每年有約250,000個由於骨質疏鬆症的折，與在最初2年之內12-20%致死率有關連，同的病患在骨折之後需要居家護理，以及許多永遠不以避免丨發或促 ‘物以局毛髮。有毛髮的毛髮的局部望的毛更特殊以減輕部份激。骨質破壞）以約1 -op au sal 在美國脊椎骨臀部骨時 3 0 % 能完全 -22- 200534842 (19) 再走動。在停經後的女人中，雌性素缺乏導致骨質吸收增力口，在停經之後立即造成每年約5 %的脊椎骨質流失。因此，該症狀的第一線治療/預防係以雙膦酸鹽、雌性素、選擇性雌性素受體調節劑（SERMs )及抑鈣素抑制骨質吸 •收。但是，骨質吸收抑制劑不足以恢復已流失大量骨質之病患的骨質量。以雙膦酸治療所獲得增加的脊髓BMD可在以阿侖膦酸鹽（alendronate )治療7年之後達到1 1 %。 φ 此外，因爲骨更新速度隨位置對位置而不同，在脊椎的枝狀骨比長骨皮質更快，故骨質吸收抑制劑對增加臀部BMD 及避免臀部骨折的有效性較低。因此，增加皮質/骨膜形成及長骨的骨質量的骨合成劑對骨質疏鬆症（尤其係具有高風險的臀部骨折之病患）的治療可免於不符合的需求。許多硏究證明雄性素係女人及男人的骨合成劑。已證明合成類固醇（如癸酸南諾龍（nandrolone decanoate)或龍力康（stanozolol ))會增加在停經後婦女的骨質量。 φ 在最近使用組合的睪酮與雌性素投藥的硏究完整地記載雄性素對停經後骨質疏鬆症的骨頭有利的效應（Hofbauer等霉人之 Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140，2 7 1- 286，1 999 )。於是可以使用展現激動劑或部份激動劑活性的那些式I化合物治療或減輕骨質疏鬆症，包括原發性骨質疏鬆症（如老年型、停經後和幼年型骨質疏鬆症）與續發性骨質疏鬆症（如由於甲狀腺機能亢進或庫辛氏 (Cushing )徵候群（由於皮質類固醇治療）的骨質疏鬆 -23- 200534842 (20) 症、肢端肥大症、性腺功能低下症、骨發育不良和低燐酸鹽症）。以雄性素激動劑可修正治療的其它骨頭相關徵候包括骨質疏鬆性骨折、孩童的自發性骨質流失、齒槽骨流失、下頜骨質流失、骨折、切骨術、牙周炎或彌補性骨組織內長。也可以使用當作激動劑或部份激動劑的那些化合物刺激受消耗病所苦之病患的肌肉質量，如 AID S、癌症惡病 φ 質、燒傷、腎疾病等。受創傷、褥瘡、年齡等所苦之病患也可自雄性素的合成效應得利。共同投藥在本發明進一步的具體實施例中，可將式I化合物與其它化合物共同投藥，進一步增強彼等的活性或使潛在的副作用降至最低。例如，已知鉀通道開放劑（如敏諾西代）會刺激毛髮生長及誘發生長期。其它的鉀通道開放劑 φ 的實例包括（3S，4R ) -3,4-二氫-4- ( 2,3-二氫-2-甲基-3-氧基吡畊-6_基）氧基-3-羥基-6- ( 3-羥苯基）磺醯基-2,2,3_ 三甲基-2H -苯並[b]卩比喃、二阿索扎德（diaxozide)及以 Leo Pharmaceutical發展的 p〇 1〇75。已知甲狀腺激素也會刺激毛髮生長。已將證明合成的甲狀腺激素替代物（即甲狀腺模擬劑）也會刺激毛髮生長。曾在先前的文獻中說明這些甲狀腺模擬劑。讀者集中注意於歐洲專利申請案第 1 2 6 2 1 7 7號’將其討論這些化合物及彼等減輕禿頭症之用途的內容倂入本文以供參考。一種特別有利的化合物係2 - -24- 200534842 (21) {4-[3-(4-氟基苯甲基）-4-羥苯氧基]-3,5-二甲基苯基}-2H-[1，2,4]三哄-3,5-二酮。抗雄性素可以許多不同的機制起作用。例如，一些化合物阻斷睪酮轉變成5 - α -二氫睾酮’其負責在許多組織中的生物效應。已證明5 - α -還原酶抑制劑（如非那甾胺（finasteride ))會刺激毛髮生長。非那留胺係取自 M e r c k以保康絲（P r 〇 p e c i a ® )爲商標的市售商品。其它的5 - α -還原酶抑制劑的實例包括度 _ 他雄胺（dutasteride) ( Glaxo Smithkline )。可將這些化合物與式I化合物共同投藥，以減輕禿頭症。已證明蛋白激酶C抑制劑也會刺激毛髮生長及誘發禿頭症。已證明卡佛斯汀（calphostin )C會誘發生長期，其係選擇性蛋白激酶C抑制劑。已證明其它的選擇性蛋白激酶C抑制劑也會誘發生長期，如十六烷基磷酸膽鹼、棕櫚醯基-DL-肉鹼氯化物及多粘菌素 B硫酸鹽。Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13 ( 3.4)： φ 1 3 3 -42。可將任何這種蛋白激酶C抑制劑與式i化合物共同投藥，以減輕禿頭症。親免疫蛋白（immunophilin )係細胞質蛋白的家族。彼等配體包括環胞霉素、FK506 及雷帕霉素 (rapamycin )。彼等衍生自霉菌及主要發展彼等潛在的免疫抑制特性。環胞霉素與蛋白（環親蛋白）結合，但是 FK506及雷帕霉素與FK結合蛋白（FKBP)結合。已證明所有的這些化合物會刺激毛髮生長及誘發生長期。可將任何這些親免疫蛋白與式I化合物共同投藥，以減輕禿頭 -25- 200534842 (22) 症。如本申請案所使用的共同投藥係指將式I化合物與典型具有不同的作用機制的第二種抗禿頭症試劑使用促進病患毛髮生長的服藥攝取量一起投藥。其可以指同時服藥、在一天之內以不同的時間服藥或甚至在不同一天服藥。可將化合物分開投藥或組合成單一調配物。以下說明用於製 '備這些調配物的技術。調配物若必要時，可將化合物不以任何載體直接投藥。但是，爲了容易投藥，故典型係將彼等調配成醫藥載體。同樣最典型係將彼等調配成皮膚或美髮用載體。在本申請案中，將“皮膚用載體”及“美髮用載體”術語交換使用。彼等係指設計成直接投予皮膚或毛髮的調配物。可以利用本技藝熟知的技術製造醫藥及美髮用組成 Φ 物。典型係將有效的化合物量與在醫藥/美髮學可接受之載體摻合。可將化合物調配成用於口服投藥的固體或液體製劑，如膠囊、藥九、藥片、錠劑、熔融物、散劑、懸浮液或乳液。固體單位劑型可以係一般白明膠型式的膠囊，其包括例如界面活性劑、潤滑劑及惰性塡充劑，如乳糖、蔗糖及玉米澱粉，或彼等可以係持續釋放型製劑。在另一個具體實施例中。可將式I化合物以慣用的藥片基底（如乳糖、蔗糖和玉米澱粉）與結合劑（如阿拉伯 -26- 200534842 (23) 膠、玉米澱粉或白明膠）、崩散劑（如馬鈴薯澱粉或藻酸）及潤滑劑（如硬脂酸或硬脂鎂）之組成物製成藥片。將活性成份溶解在醫藥上可接受之水性或非水性溶劑中，以製備液體製劑，其也可以包括如本技藝已知的懸浮劑、甜味劑、調味劑及保存劑。可將用於非經腸投藥的化合物溶解在生理上可接受之醫藥載體中，並以或溶液或懸浮液投藥。適合的醫藥載體 φ 的實例係水、食鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或動物油、植物油或合成來源油。醫藥載體也可以包括本技藝已知的保存劑、緩衝劑等。當化合物經脊髓內投藥時，則也可將彼等溶解在如本技藝已知的腦脊髓液中。典型係將本發明的化合物經局部投藥。如本文所使用的局部係指將化合物（及隨意選用之載體）直接塗抹於皮膚及/或毛髮。根據本發明的局部組成物可以具有溶液、水液、膏藥、乳液、軟膏、脂質體、噴霧、凝膠、泡沫、 • 滾動桿或在皮膚學依慣例使用的任何其它的調配物形式。 ^ 因此，進一步的具體實施例係關於美髮用或醫藥組成物’特別係皮膚用組成物，其包含至少其中一種對應於上述之式I化合物。這些皮膚用組成物包括從〇. 〇〇 1至1 〇重量/重量％之化合物與在皮膚學可接受之載體的摻合物，更典型係從0.1至5重量/重量％之化合物。讀者集中注意於弟 17 版 Remington’s Pharmaceuticl Science, Mack Publishing Co·，Easton，PA關於如何製備這些調配物的討論。 -27- 200534842 (24) 根據本發明的組成物也可由構成淸潔皂或棒的固體製劑所組成的。根據慣用的方法製備這些組成物。也可將化合物以水性、醇性或水-醇性溶液形式，或乳膏、凝膠、乳液或慕斯形式，或另一選擇係也包含在壓力下的推進劑之氣溶膠組成物形式用於毛髮。根據本發明的組成物也可以係避免落髮等的護髮組成物，並特別係潤絲精、毛髮固定液、療髮液、造型乳膏或凝膠、染料組成 φ 物、水乳液或凝膠。在皮膚用組成物中的各種成份的量係在所考慮之領域中的那些慣用的量。典型係將包括本發明化合物的醫學及美髮用品包裝成分銷零售（即製成物件）。將這些物件以指示病患如何使用產品的方式加標籤及包裝。這些指示包括欲治療之症狀、治療期、服藥時間表等。也可將式I化合物與任何惰性載體摻合，並可在如本技藝中已知的實驗檢定法中使用，如本技藝已知的方式測 φ 定在病患血淸、尿等之內的化合物濃度。也可將化合物用作硏究工具。雖然已連同其特殊的具體實施例說明本發明，但是當然能夠將其進一步修改，並希望本申請案涵蓋通常依照本發明的原理及包括這些背離本發明揭示內容的任何變化、應用或改造，成爲在本發明的範圍內已知或依慣例的實地應用。提供以下的實例及生物數據，以便於進一步例證本發明。不應該將其揭示內容以任何方式解釋成限制本發明。 -28 - 200534842 (25) 實例1 (IS，2S) -4-( 2-羥基-卜甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈

H01

‘OH NaH, 0°C N=

水丁1^中，接著加入（23,38)-(+)-2,3-丁烷二醇 (〇·32公克，3.45毫莫耳’在5毫升無水THF中）。將該混合物在〇°C下攪拌10分鐘’接著加入4-氟基-2-三氟甲基苯甲腈。將反應混合物在0 °C及氮氣下攪拌1小時。接著將混合物在室溫下的通風櫥中再攪拌2小時。將反應以25毫升蒸餾水中止，以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取。將產物以使用己烷：醋酸乙酯=5:1至1:1作爲洗提劑之管柱色層分離法純化，得到純產物。 MS: 260.0 ( CuHuFgNC^ 之 M+1 ) 。LCMS: C-1 8 管柱（50%H20/5 0%CH3CN )。逗留時間：1 .8 1 分鐘。實例2-2 7 使用實例1的通用步驟製備表1所述之化合物，但是’取代相關原料。在Foxy 200分餾收集器上使用製備的Biotage SUic〇n Gel管柱進行色層分離法（在所有的實例中使用5 0 : 5 〇之水：甲腈作爲洗提溶劑，除了實例8、 1 6、1 7及2 6之外，其利用2 5 :7 5之水：甲腈摻合物）。 -29- 200534842 (26) 以Hewlett Packard質譜儀記錄在表1中的質譜値。表1 實例結構名稱 RT 基本局峰 2 f3〇x (lR，2R)-4-(2-羥基小甲基丙氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.85 MS: 260.0 (c 丨 2HI2F3N022M+1) 3 f3Q 4-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.80 MS: 260.0 (c 丨 2H〗2F3N022M+1) 4 F3C N^-〇-c^Y^Y OH 1 4-(2-羥基-6-甲基庚氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.95 MS: 316.2 (C16H2〇F3N〇22M+1) 5 f3c OH 4-(2-羥基辛氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.76 MS: 316.2 (C 丨 6H20F3NO2 之 M+l) 7 f3c 4-(3-經基丁氧基)-2-二氟甲基苯甲腈 2.50 MS: 260.1 (C12H12F3N02之 M+l) 8 f3Q (3S)-4-(3-經基丁氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 0.91 MS: 260.1 (c 丨 2H12F3N022M+1) 9 F3c h 4-(3-經基己-5-烯氧基)- 2-三氟甲基苯甲腈 2.42 MS: 280.0 (C14HhF3NO：^M+1) 10 4-(3-羥基-2-甲基丁氧: 基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.12 1 MS: 274.0 (c】3hmf3no22m+i) 11 F3Ci _/Λ J 4-(3-經基-2,2-二甲基丙氧基)-2-三氟甲基苯甲睛 -30- 200534842 (27)

12 F3C 4-(3-羥基-3-甲基丁_ 基)-2-三氟甲基苯甲腈 ,2.25 MS: 274.1 (c】3H14F3N〇22M+i) 13 4-(3-羥基-2,2,4-三甲基戊氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 14 4-(2-乙基-3-羥基己氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 3.8 MS: 316.2 (C丨6H20F3NO2之 M+l) 15 f3Q 入OH 4-[2-(1·羥乙基)-己氧基]-2-三氟甲基苯甲腈 1.6 MS: 316.2 (Ci6H20F3NO2 之 M+l) 16 f3Q Nr~〇^AA〇H (lS，3S)-4-(3-羥基-1-甲基丁氧基)-2·三氟甲基苯甲腈 1.03 MS: 274.0 (C13HmF3N02 之 M+l) 17 F3\ /"^OnA^oh (lR，3R)-4-(3-羥基-1-甲基丁氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.02 MS: 274.0 (C丨3HhF3N02之 M+l) 18 f3c 4-(4-羥基丁氧基)-2-三贏甲基苯甲腈 MS: 260.0 (C 丨 2h 丨 2F3N022M+1) 19 F3C Nr-〇^〇--^Y〇H 4-(4-經基丁氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.52 1 MS: 274.0 (c13h 丨 4f3n〇am+i) 20 f3c /~θ-〇-^/γ〇Η ‘ r : 4·(4-經基庚氧基>2-三：氟甲基苯甲腈 3.10 ] ( MS: 302.1 〔c 丨 5Hi8F3N〇22M+i) 21 r Η4-羥基-】-丙基丁氧: 基)-2-三氟甲基苯甲腈 3.16 ] ( VIS: 302.1 :Ci5h 丨 8f3no22m+” -31 - 200534842 (28) 22 f3c 4-(4-經基-1-甲基戊氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.27 MS: 288.1 (c】4h 丨 6F3N〇22M+i) 23 (lS，4S)-4-(4-羥基-1-甲基戊氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.29 MS: 288.1 (c】4H16F3N〇22M+i) 24 F3C 孩\一 4-(5-羥基戊氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.94 MS: 274.0 (C丨3HMF3N02之 M+l) 25 F3C ίίΤΗ〇^〇^^^ΟΗ 4-(5-羥基己氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.31 MS: 288.0 (C14H16F3N02 之 M+l) 26 FaC 4-(5-羥基-3-甲基戊氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.01 MS: 288.2 (C14H16F3N02 之 M+l) 27 2-氯基-4-(3-經基-2,2,3- 三甲基戊氧基)-苯甲腈 1.70 MS: 282.1 (C15H2〇C1N02 之 M+l) 6 F3C 4-(2-經基辛-7-嫌氧基)- 2-三氟甲基苯甲腈 3.19 1 MS: 314.1 (c】6H】8F3N〇22M+i)

實例2 8 2-氯基-4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈

將過量丁醇鉀加入在四氫呋喃中的2，5 -己烷二醇（2 8 -32- 200534842 (29) 毫克，0 · 2 4 0毫莫耳）之溶液中。將摻合物短暫攪拌及加入2-氯基-4-氟基苯甲腈（37毫克’ 0.240毫莫耳）°將摻合物在室溫下攪拌7 2小時。以溶劑梯度（1 5 °/。之〇 · 1 %甲酸/在0.1%甲酸中的 CH3CN/水至100%之0」°/。甲酸/水）洗提之反相高壓色層分離法純化，提供28 ·4毫克2-氯基_ 4_(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈。 ]H NMR(CDCl3)57.50(d?lH), 6.95(m?lH), 6.79(brd, 1H)9 φ 4·43(ιη，1Η)，3.79(m，lH)， 1.89-1.40(m，4H)， 1.30(d，3H)， 1 · 1 7(d，3H);MS m/z 25 3。實例2 9 2-氯基-4- (3-羥基丙氧基）-苯甲腈

將鈉（2 1毫克，〇 · 9 2毫莫耳）加入1，3 -丙烷二醇 (3 20毫克，4.2毫莫耳）中。將混合物在室溫下攪拌10 分鐘及加入2 -氯基-4 -氟基苯甲腈（156毫克’ 1.0晕：旲耳）。將反應加熱至1 05 °C經24小時。將反應冷卻至室溫，以水稀釋及以Et20 ( 3x )萃取。將有機溶液乾燥 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（15%之 0.1%甲酸/在0.1%甲酸中的CH3CN/水至100%之甲酸 /水）洗提之反相高壓色層分離法純化’提供1 0 7毫克2 _ -33- 200534842 (30) 氯基-4- ( 3-羥基丙氧基）-苯甲腈。 !H NMR(CDC1 3 )6 7.54(d，lH)，7.00(m，lH), 6.85(dd，lH), 4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.04(m，2H)。實例3 0 2-氯基-4- ( 4-羥基丁氧基）-苯甲腈

依照實例29所述之步驟，將1，4-丁烷二醇（1毫升’ 10毫莫耳）與2-氯基-4-氟基苯甲腈（159毫克，1·〇毫莫耳）在室溫下反應24小時。以溶劑梯度（15%之〇·1%甲酸/在 0.1%甲酸中的 CH3CN/水至100%之0.1%甲酸/水）洗提之反相高壓色層分離法純化，提供1 0毫克2-氯基-4-(4-羥基丁氧基）-苯甲腈。1H NMR ( CDC13 ) (5 7.54 (d，lH)，6.98 (d，lH)，6.83(dd，lH)，4.03 (t，2H)， 3.71 (t，2H)，1.90( m，2H)，1.72 (m，2H) ； MS 226.1 (M+l )。實例3 1 2-氯基-4- ( 1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈

ch2 步驟A : 1-(特丁基二甲基甲矽烷氧基）-丁 -3 _烯-2-醇 -34 - 200534842 (31) 將咪唑（444毫克，6·53毫莫耳）加入在CH2C12 ( 25 毫升）中的（+/-) -3-丁烯-1,2-二醇（5 00毫克，5.67毫莫耳）之溶液中。將溶液冷卻至0 °C及加入特丁基二甲基甲矽烷基氯（在 THF中1 .0M，6.24毫升，6.24毫莫耳）。將反應在〇°C下攪拌1 5分鐘及在室溫下攪拌1小時又 30分鐘。將混合物以水性NH4C1稀釋及以 CH2C12 (3x )萃取。將有機溶液以食鹽水淸洗，乾燥 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（在己烷中的5%EtOAc至100%EtOAc)洗提之中壓色層分離法純化，提供827.5毫克1-(特丁基二甲基甲矽烷氧基）-丁-3 -烯-2 -醇。1H NMR ( CDC13) 5 5·81 ( m，lH) ， 5.34 (d，lH)，5.19(d，lH)，4·17(πι，1Η)，3.66(dd，lH)， 3.45 ( dd，1 H )，0.90 ( s，9H )，0.08 ( s，6H ) ； MS m/z 202 ° φ 步驟B: 4-[l-(特丁基二甲基甲矽烷氧基甲基）-烯丙氧基]-2-氯基苯甲腈將特丁醇鉀（在THF中1.0M，5.99毫升，5.99毫莫

I 耳）加入在-78°c下在THF(26毫升）中的1-(特丁基二甲基甲矽烷氧基）-丁 - 3-烯-2-醇（1.102公克，5.45毫莫耳）之溶液中。將溶液攪拌15分鐘及在-78 °C下加入2-氯基-4-氟基苯甲腈（847毫克，5.45毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌24小時，以水中止及以EtOAc ( 3x )萃取。將有機溶液以水及食鹽水淸洗，乾燥（M g S 0 4 )，過濾及濃 -35- 200534842 (32) 縮，提供1·67公克1:1之4-[1-(特丁基二甲基弓基甲基）-烯丙氧基]氯基苯甲腈與4-[2-(特7 基甲矽烷氧基）-丁 -3-烯氧基]-2-氯基苯甲腈。 (CDCls ) (5 7.55 ( m，2H ) , 7·02 ( m，2H ) ， 5 (m，2H) ，5.42-5.22 ( m，4H) ，4.75 ( m，1H) (m，lH) , 3.90 ( m，2H)，3·79 ( m，2H)，0.89 ( 0.87 ( s，9H )，0.07 ( s，6H )，0.04 ( s，6H )。 ^矽烷氧基二甲 H NMR 91-5.78 ? 4.5 1 s，9H)，

步驟C: 2-氯基-4-(1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈將特丁基氟化銨（在THF中1.0M，5·44毫f 毫莫耳）加入在THF ( 1 5毫升）中的上述實例3 B之區域異構物混合物（1.67公克，4.95毫莫耳）中。將反應在室溫下攪拌1 5分鐘，以水性NH4C1 以 EtOAc ( 3x )萃取。將有機溶液以食鹽水淸洗 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（ φ 在己烷中的1 〇〇% EtO Ac經70分鐘）洗提之中壓色法純化，提供1 12毫克2_氯基-4-(卜羥甲基烯丙苯甲腈。NMR ( CDC13 ) 5 7.55 ( d，lH)

I (d，lH ) ， 6·89 ( dd,lH ) ， 5.8 5 -5.76 ( m，lH )

實例3 1 A 該實例進一步例證（IS，4S) -4- ( 4 -經基-1-甲基）-2-三氟甲基苯甲腈（實例23之產物）之製備f » 5.44 1，步驟之溶液稀釋及，乾燥己烷至 ^層分離氧基）-，7.04 ，5.38 基戊氧三用。 -36- 200534842 (33) 將N a Η (在礦物油中6 〇 % )懸浮在丨〇〇毫升中，將其攪拌及在Ν2下冷卻至經1 〇分鐘， (2S，5S) ·(+) -2,5-己烷二醇（在；[2〇毫升無； 1 2.0公克）。經由滴液漏斗經3 〇分鐘逐滴加入將該混合物在0 °C下攪拌6 0分鐘，接著在室溫分鐘’將其再冷卻至〇 °C，然後經3 0分鐘加入 (三氟甲基）苯甲腈（在80毫升無水THF中20 φ 接著將反應在N2下自〇。(：攪拌至室溫（早上i J 早上9時）。以TLC (己烷：醋酸乙酯= ι··ι)及控反應。純化作用：將粗產物溶解在8 0毫升溶劑混烷：醋酸乙酯=3:1 )中，使用己烷：醋酸乙酯=5 作爲洗提劑之管柱色層分離法得到22公克純物。 φ 實例3 2 _ 式1化合物對雄性素受體具有親和性。使用證明對選擇之化合物的該親和性。以下的描述說行檢定法。在不同濃度之試驗試劑的存在或不存在下及劑的固定濃度之3Η-二氫睾酮（3H-DHT )中以 /Sf9所產生的hAR萃取物進行競爭性結合分析檢定法係先前所述之樣本的修改法（L i ao S . | Steroid Biocheni. 2 0:1 1 - 1 7 1984) 〇簡言之，在無水THF 然後加入欠THF中二元醇，下攪拌3 0 4-氟基-2-公克）。時至隔天 LC/MS 監合物（己 :1 至 1 : 1 的預期產人類受體明如何進作爲追蹤桿狀病毒。該結合，人之J. h A R萃取 -37- 200534842 (34) 物（Chang 等人之 P.N.A.S. Vol. 89， pp.5 5 46-5 95 0, 1 992 )、羥基磷灰石及InM3 H-DHT的存在下在4°C下保溫以漸進式降低濃度的化合物1小時。接著將結合反應淸洗3次，完全移除過量未結合之3 Η - D Η T。在化合物的存在下測定以hAR結合之3H-DHT値（=即競爭性結合値）及比較在沒有任何競爭者存在時的結合値（=即最大結合値）。將對hAR的化合物結合親和性以抑制一半的最大結 Φ 合値的化合物濃度表示。以下的表II提供以選擇之化合物獲得的結果（所報告的數據係如以下所示多次試驗的平均値）。

-38- 200534842 (35) 表Π

實例# 結構 AR結合 IC5〇 (nM) 1 Nr-〇-〇^Y〇H 351 (c) 2 F3C Ν^〇ν、·.*γ、。Η 501 (c) 3 /-〇-〇^Y〇H 66(b) 4 442⑻ 5 32⑻ 6 ；K 415(a) 7 NrH〇^0/\AOH 274 (a) 8 /"^〇V^Aoh 213(a) 9 FaC 268 (a) -39- 200534842 (36)

10 f3c 70⑻ 11 卜3' 706 (a) 12 Nr-〇S^\^0H 27⑻ 13 442⑻ 14 260 (b) 15 210(a) 16 ~F^r 6⑻ 17 卜3。\ /~〇νΛ^οη 107 (a) 18 »=3C Nr^〇s^\^^OH 74⑻ 19 >V 505 (a) 20 f3C\ 243 (a) 21 808 (a) 22 卜3。\ /~Ο^0-^γ0Η 185 (a) -40- 200534842 (37) 23 41⑹ 24 PaC 632 (c) 25 504⑻ 26 777⑻ 27 63⑹ 28 49⑻ 29 394⑻ 30 99⑻ 31 N^X 156⑻

a-兩次試驗的平均値 b-三次試驗的平均値 c-四次試驗的平均値實例3 3 如即將於以下所述的全細胞檢定法測定在雄性素受體上拮抗雄性體效應的化合物能力。 AR拮抗劑細胞檢定法的實驗步驟細胞株：MDA-MB45 3 -MMTV克隆 54-19。該細胞株 -41 - 200534842 (38) 係以MDA-MB4 5 3細胞背景（表現雄性素受體的人類乳房腫瘤細胞株）穩定轉染之細胞株。首先將包括 ARE之 MMTV最小促進劑選殖在螢火蟲螢光酶報告體基因前面。接著將梯瀑選殖成轉染載體pUV120pur〇。使用電穿孔法轉染MDA-MB-453細胞。選擇抗嘌D令霉素（puromycin) 穩定型細胞株。 φ 細胞培養用培養基及試劑：培養用培養基：DMEM (高葡萄糖，Gibco目錄# : 1 1 960-044 ) 、10°/〇FBS 及 1%L-谷胺醯胺平板培養基：DMEM (無酚紅）、10%以木炭處理之 HyClone血淸、1% L-谷胺醯胺檢定用培養基：DMEM (無酚紅）、：10%以木炭處理之HyClone血淸、1% L-谷胺醯胺及1%青霉素/鏈霉素 3X螢光酶緩衝液：在細胞溶胞緩衝液中的2% Θ -锍基 • 乙醇、0.6%ATP、0.0135%螢光素檢定法步驟： 1. 將細胞維持在培養用培養基中，當彼等達到80-90% 匯合時，則細胞分裂 2. 爲了測試化合物，故將1 0,000個細胞/井覆蓋於在 100微升/井之平板培養基中的96井不透明的培養用平板，在37°C之細胞培養用保溫器中培養隔夜 3 ·小心移除平板培養基，接著加入8 0微升/井之預溫熱的檢定用培養基，加入1 〇微升/井之測試化合物（在 -42- 200534842 (39) ΙΟΟΟηΜ、200ηΜ、40ηΜ、8ηΜ、1·6ηΜ 及〇·32ηΜ 之最終濃度），在37°C下保溫30分鐘 4.將10微升/井之新鮮製備之DHT ( ΙΟΟρΜ之最終濃度）加入每一個井中，在3 7 °C下保溫1 7小時（隔夜） 5·加入50微升/井之3X螢光酶緩衝液，在室溫下保溫 5分鐘，接著在發光計上計數將在沒有測試化合物的存在下以100pM DHT誘發之超出背景的誘發倍數以1 00%標準化及將實驗結果以測試化合物的抑制百分比表示。以下述的表III說明結果。將結果如以下所述之多次試驗的平均値提出報告（以註腳標示試驗次數）。

-43- 200534842 (40)

表III

實例# 結構 AR細胞 IC50 _ 1 h3l\ Nr-〇-〇^Y〇H N.D. 2 F3Cv N.D. 3 h3V\ I /~0-σ-γ°Η >1000 (a) 4 /"〇Ν)/γ\/γ >1000 (a) 5 卜3、 509 (a) 6 662⑻ 7 >1000 (c) 8 禮~\一 >1000 (a) 9 办。 N.D. -44- 200534842

(41) 10 274 (a) 11 尸3。\ N.D. 12 卜3' 269 (a) 13 N.D. 14 卜3。\ 794 (a) 15 入OH 124 (a) 16 >1000 (a) 17 807⑻ 18 户3C 398 (a) 19 Nr-〇^〇^^Y〇H >1000 (a) 20 ν^Όν^^°η 498 (a) 21 N.D. 22 f^sC /"OSt^^h >1000 (a) -45- 200534842

(42) 23 132 (N=10) 24 —Ι^Γ— ~ >1000 (a) 25 p3c 838 (N=1) 26 f=3C N.D. 27 0.04 (a) 28 263⑻ 29 N.D. 30 N.D. 31 N^X N.D. a-兩次試驗的平均値 b-三次試驗的平均値 c-四次試驗的平均値實例3 4 動物模式的雄性禿如以上所述，禿頭症係醫藥科學已獻出相當資源的問題。已以動物模式發展出任何疾病過程，允許科學家就彼等有潛在的相對效率篩選化合物。考慮以那些在這些動物模式中展示最大效率之化合物以人類做進一步的硏究。已發展出兩種不同的動物模式的禿頭症數據。第一種係休止 -46- 200534842 (43) 期轉變檢定法，其使用C3H/HeN母鼷鼠。第二種模式係使用胭脂猴，其係受雄性禿所苦之猴子。休止期轉變檢定法測量以化合物使在鼷鼠中的毛髮生長週期的休息階段（“休止期”）轉變成毛髮生長週期的激活階段（“生長期”）的效力。該檢定法具有事實上使7週齡的C3H/HeN鼷鼠的皮毛（即毛髮）在休止期的優勢。該休止期持續，直到約75天齡爲止。在該檢定法中，刮 φ 除鼷鼠經選擇的區域之毛髮，與試驗劑或控制品接觸，並測量毛髮生長速度的差異（即誘發生長期）。第一個生長期信號係皮膚顏色變深，其係在毛囊中的黑色素細胞開始合成黑色素，準備產生有色毛髮時。該模式具有許多優點。其包括可輕易取得C3H/HeN鼷鼠、快速篩選大量化合物的能力及容易豢養及處理這些動物。該模式的主要缺點係其缺乏雄性素依賴性。雖然不知道人類禿頭的真正原因，但是有完整的文獻記載雄性素會 • 誘發在頭皮中的毛囊退化。該遲發性退化改變係男性型態 . 禿髮的基本原因（即“雄性禿”）。該現象同時發生在遺傳秀頭症基因特性的男人及女人，如先前所述。關於更詳細的雄性素在人類頭皮上的效應討論，請讀者的注意力集中 Trueb, RM，Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia Exp. Geronotology, 2002，2 7:9 8 1 -990 ° 硏究員尋找毛髮生長類似於人類的其它動物。這些將硏究員引導至胭脂猴。這些靈長目也受雄性禿所苦。基本上所有兩性的遲發性胭脂猴展現出禿髮現象。與在人類中 •47- 200534842 (44) 發生的雄性型態禿髮一樣，雄性素係胭脂猴禿髮的不可或缺之觸發因素。當在雄性動物中的睪酮血淸値猛烈上升時’則在約相同的年齡（4歲）開始出現前額頭皮毛髮稀疏。雖然在雌性中上升的睪酮係雄性畢酮値的1 /! 〇，但是在雄性與雌性胭脂猴之間的充髮發生率及禿髮肇始的年齡沒有任何差異。以局部塗抹抗雄性素使兩性動物中的該禿髮現象逆轉（Pan，H. J.等人之 Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate P C 3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1 9 9 8; 9:3 9-43 ) ° 雖然該模式明顯改進作爲人類禿髮之模式的休止期轉變檢定法，但是其遭遇許多實用上的缺點。胭脂猴係貴、相對罕見及勞動密集扶養的動物，並在測試之間需要長的淸洗期。因此，胭脂猴不是篩選大量化合物的實用性模式。 φ 在評估抗雄性素試驗化合物時，已發現可在休止期轉變檢定法中使用C3H/HeN母鼷鼠。因此，該模式與現有的休止期轉變檢定法的修改作用有關聯。使用約7週齡之 C 3 H/HeN母鼷鼠。這些動物也具有一樣的休止期，與彼等相對的雌鼷鼠一樣。但是，在一經剃毛時，以先天出現在這些公鼷鼠中的雄性素會抑制毛囊轉變成生長期。抗雄性素將阻斷該雄性素效應及毛囊將轉變成生長期’與彼等相對的母鼷鼠一樣。 -48 - 200534842 (45)

實例3 4 A 提案以實例2 3所述之化合物（1 S，4 S ) - 4 - ( 4 -羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈用於進一步利用如以上所述的修改式休止期轉變檢定法測試。以以下的方式進行測試。使用6至7週齡的C 3 H/HeN母鼷鼠（Charles River Laboratories，Raleigh，NC)進行硏究。在開始硏究之前， φ 剪除鼷鼠背側區的皮毛。只選擇具有粉紅色皮膚（休止期的視覺標示）之鼷鼠用於該硏究。將試驗化合物溶解在由丙二醇（30% )及乙醇 (70%)所組成的媒劑中，達到或0.2重量/體積％、0.5重量/體積％、：I重量/體積％或3重量/體積％之濃度。將相關劑量以20微升/平方公分之體積局部塗抹於試驗組（7-10 隻）鼷鼠經剪除之背側區域。將只接受媒劑的第三組動物當作控制品。以每天塗抹2次的方式治療4週。 φ 以每隔天觀察及評審治療區域的毛髮生長信號。在治療區域上第一次出現毛髮生長信號的那一日記錄每一隻動 (« 物，以定量毛髮生長反應。第一個生長期信號係皮膚顏色變深，其係在毛囊中的黑色素細胞開始合成黑色素，準備產生有色毛髮時。觀察鼷鼠35天或更久。在以下的圖1 以圖示描述同時在治療組及控制組中出現毛髮生長標記的鼷鼠百分比。在以1 %之濃度測試時，則實例23之化合物以刺激試驗動物的生長期誘發作用的方式得到實質的毛髮生長。在5%之試驗組中的毛髮生長速度不超過媒劑控制 -49- 200534842 (46)

實例3 4 B 提案以實例27之產物2-氯基-4-(3-羥基-2,2,4-三甲基戊氧基）-苯甲腈用於進一步利用如以上所述之修改式休止期轉變檢定法測試。與實例3 7 A相同的方式，在3重量/體積％之試驗濃度下進行測試。試驗組的毛髮生長速度不超過媒劑控制組。實例3 5 動物模式之皮脂產生抑制作用

Luderschmidt等人說明測試化合物是否能夠調節皮脂分泌的動物模式。Arch. Derm. Res. 258， 185.191 ( 1977)。該模式使用耳部包括皮脂腺的黃金公鼠。在該模式中篩選以上所得到的經選擇之化合物。以以下的方式進行測試皮脂抑制作用。在硏究使用之前，先將9至1 0週齡的黃金公鼠引入實驗環境中及馴化2 週。每一組係由5隻動物組成的及每一組同時以媒劑和正控制品測試。在投藥之前，將3 00毫克每一種化合物溶解在1毫升萬用溶劑（乙醇/丙二醇（70/3 0體積/體積％ )) 中，達到3重量/體積％之最終濃度。將動物每天以局部服藥2次，一週5天，共經4週。每一次劑量係由2 5微升媒劑控制品或藥物所組成的。將劑量同時塗抹於右及左耳腹表面。在最終劑量之後約1 8 _ -50- 200534842 (47) 2 4小時犧牲所有的動物。收集每一隻動物的脂分析。準備用於以下方式的HPLC分析之耳朵的解剖“V”標記之上取得一個8毫米末梢活以合乎樣品區域的標準。將穿孔拉開。將腹面（將局部劑量直接塗抹於皮脂腺的區域）及將活體切片穿孔的背側表面棄置。

(I 將組織樣品以N2氣吹出及貯存在-8(TC 到HPLC分析爲止。除了耳朵樣品之外，也及媒劑各以一份（至少250微升）貯存在-含在HPLC分析內。以組織樣品卒取物進彳了 Η P L C分析。將毫升溶劑（4:1之2,2,4-三甲基戊烷與異丙接觸。將混合物搖動1 5分鐘及在隔離光線隔夜。在隔天早上，將1毫升水加入樣品翁 φ 鐘。接著將樣品在約1 5 00rpm下離心15分; 有機相（上層）轉移至玻璃小瓶中，在37°C 1小時乾燥，並接著經約4 8小時凍乾。接著樣品，並將每一個小瓶與600微升溶劑A (= 氫呋喃（99: 1 ))中重組。接著將樣品加蓋鐘。接著將每一個200微升樣品轉移至具有插入器之預標籤的200微升HPLC小瓶中。放入Agilent 1100系列之HPLC單元的自動右耳及用於皮。剛好在耳朵體切片穿孔，側活體切片表保留用於測試之氮氣下，直將每一個藥物 8 0 °C下，供包組織樣品與3 醇之混合物）的室溫下貯存及搖動1 5分瞳。將2毫升及氮氣下經約自凍乾器取出三甲基戊烷/四及渦動5分 200微升玻璃將HPLC小瓶取樣盤器中。 -51 - 200534842 (48)

Agilent 1 100 HPLC系統係由恆溫取樣器、四溶媒梯度幫浦、管柱加熱器及 A/D介面模式所組成的。以 Agilent C hem St at ion 軟體控制所有組份。將 W at e r s S p h e r i s o r b S3W 4.6x100毫米分析管柱以Agilent管柱加熱器單元維持在30°C。將HPLC自動取樣器程式化，使整過實驗期間的樣品溫度維持在2 0 °C。所使用的梯度。時間（分鐘）溶劑A(%) 溶劑B(%) 流速（毫升/分鐘） 0 99 1 2 2 96 4 2 6 60 40 2 7 5 95 2 10 5 95 2 10.1 99 1 2 將每一個1 0微升樣品重複三次注入管柱中。以兩種 φ 溶劑用作溶劑梯度。溶劑 A係三甲基戊烷與四氫呋喃 (99 : 1 )之混合物。溶劑B係醋酸乙酯。在以下的表中說明將Sedex 75蒸發光散射偵發器（Evaporative Light Scattering Detector ) ( ELSD )在 45 °C 下以 5 增加値及維持在3 . 1巴的N2壓力下操作。將以儀器所獲得類比訊號送入Agilent A/D介面模式，在此轉換成數位輸出。轉換係以1 0000mAU/伏特設定點爲基準及將數據傳輸率設定在 10Hz ( 0.03分鐘）。接著將所得數位輸出送入以高峰積分 -52- 200534842 (49) 的 A g i 1 e n t C h e ni S t a t i ο η 軟體中。在以下的表IV中報告HP LC分析結果。將結果以與媒劑控制品比較時減少的膽固醇酯（CE )及蠟酯（WE ) 產生量提出報告。 ______ 化合物結構 CE減少％ WE減少％ CE+WE總和實例23 67% 87% 154% 實例15 HO CHg 54% 74% 128% 欄1及2係以結構及實例編號證實化合物。欄3至5 證明化合物效應係以皮脂組份（CE及WE )減少量爲基準。將結果以與媒劑控制品的差異表示。正數値反映欲測量之皮脂組份產生量降低，即膽固醇（CE )或鱲酯 (WE )。欄3證明化合物減低在皮脂樣品中的膽固醇酯量的能力。欄4證明化合物效應係以蠟酯產生量爲基準。鱲酯係皮脂腺的特殊標記及極少在任何其它的皮膚層中偵測到。蠛酯係皮脂的最大組份（約2 5 % )。因此，減低蠟脂量典型會造成皮脂分泌量大量減低。欄5係以欄3及4所表示之結果的總和（並包括進一步闡明相對的活性差異）。如表IV所示，式I之雄性素調節劑大量降低膽固醇酯及蠟酯兩者的產生量。 -53- 200534842 (50) 【圖式簡單說明】圖1係以圖示證明在治療組及控制組兩組之中展示毛髮生長信號的鼷鼠百分比。

-54-

Claims

200534842 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種下式化合物：

該化合物之前體藥物、該化合物之水合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽，其中： X1代表鹵素或鹵烷基； X2 代表-CR3R4R5、-CH = CH2 或-C^CH; R1及R2各自獨立代表選自氫、C丨·6院基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、硫醇基及硫烷基所組成群之取代基； R3、R4及R5各自獨立代表選自氫、鹵素、Cl-6烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7所組成群之取代基； η代表0或1 ; ALK1代表C^8直鏈伸烷基’其中可將伸烷基的至多達8個氫原子選擇性地以選自C ! _6烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之取代基替代， R6及R7各自獨立代表氫或烷基；其先決條件爲： 1) 如果η係0及X2代表- CH = CH2或-Ce CH時，貝丨J R1 或R2中的至少一者代表硫醇基、羥烷基或硫烷基； 2) 如果n係1及X代表-CH = CH2或- CeCH時，則或者係R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及 -55- 200534842 (2) 硫丨兀基所’ifl成群之取代基’或者係至少一個來自A 1 k 1 的氫原子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基所組成群之取代基替代； 3 ) 如果11係0及X2代表-c R3 R4 R5時，則二者擇一地，或者R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及硫院基所組成群之取代基，或R 3、R4或R 5中的至少一者代表羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基； 4) 如果η係1及X2代表-CR3R4R5時，則下列各者擇一：a ) R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及硫烷基所組成群之取代基，b ) R3、R4或R5的至少其中之一代表選自羥基、羥烷基、硫醇基及硫烷基所組成群之取代基，或c )至少一個來自A1 k 1的氫原子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基所組成群之取代基替代。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係0 φ 及R1、R2、R3、R4、R5中的至少一者係代表Cu烷基、鹵院基、經院基及硫院基。 r 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係1 及至少一個來自 Aik1的氫原子係以選自烷基、鹵烷基、羥烷基及硫烷基所組成群之取代基替代，或R1、R2、 R3、R4、R5的其中之一代表C! _6烷基、鹵烷基、羥烷基及硫烷基。 4. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 X1係CF3及位於苯環的2_位置。 -56- 200534842 (3) 5.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 X2係CR3R1R5，其中R3、R1或R5中的至少一者係羥基或羥烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r3、r4 或R5中的至少一者係甲基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自下列族群：

(1S，2S) -4-(2-羥基-1-甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； (1R，2R) -4- ( 2-羥基-1-甲基丙氧基）-2•三氟甲基苯甲腈； 4- (2 -羥基-1-甲基丙氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 2-羥基-6-甲基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (2 -經基辛氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 2-羥基辛-7-烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3 -經基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； (3S) -4-(3-羥基丁氧基）·2-三氟甲基苯甲睛； 4- (3 -羥基己-5-烯氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3-羥基-2-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4_(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基）_2_三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3-羥基-3-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； [(3-羥基_2,2,1·三甲基戊氧基）i三氟甲基苯甲 -57- 1 (2 -乙基-3-羥基己氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 200534842 (4) 4-[2-(l-羥乙基）-己氧基]-2-三氟甲基苯甲腈； (1S，3S) -4- ( 3-羥基-1-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； (111,311)-4-(3-羥基-1-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- ( 4-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈；

4- (4-羥基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基-1·丙基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； (1R，4R) -4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； (1S,4S) -4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (5-羥基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (5-羥基己氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (5-羥基-3-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 2-氯基-4- (3-羥基-2,2，4-三甲基戊氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(4-羥基丁氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4- ( 3-羥基丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4- ( 5-羥基戊氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈；及 -58- 200534842 (5) 2-氯基-4-( 5-羥基-3_甲基戊氧基）-苯甲腈。 8· ( 1S，4S ) -4· ( 4_羥基-1-甲基戊氧基）_2_三氟甲基苯甲腈，或其在醫藥上可接受之鹽。 9· 一種申請專利範圍第1 -8項中任一項之化合物的用途，其係用作藥劑。 1 〇 · —種申請專利範圍第8項中任一項之化合物的用途’其係製造用於調節雄性素受體激活作用之藥劑。

1 1 · 一種申請專利範圍第1 _ 8項中任一項之化合物的用途，其係製造用於雄性禿、過量皮脂或青春痘之局部用藥劑。 1 2 . —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1 - 8項中任一項之化合物與一或多種在醫藥上可接受之賦形劑相混合。 1 3 . —種局部用醫藥調配物，其包含申請專利範圍第 1-8項中任一項之化合物與一或多種適合於皮膚施用的醫 φ 藥上可接受之賦形劑相混合。 1 4 . 一種製成物件，其包含申請專利範圍第1 - 8項中 r 任一項之化合物經包裝以供分銷零售’其建議使用者如何 P 使用化合物減輕選自青春痘、秀頭症及油性皮膚之症狀。 -59-