TW200526601A - Substituted acylpiperazine derivatives - Google Patents

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TW200526601A
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phenyl
alkyl
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fluoro
compound
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TW093126825A
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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

200526601 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之化合物： 〇R2
R3 R4
I 其中
Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之未 經取代或經取代之六員雜务基’且其中該等芳基與雜芳 基可經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基 取代：羥基、iS素、CN、（Cl-C6)_烷基、經鹵素取代之 (Ci-C6)-烧基、（Ci-C6)_烧氧基、經_素取代之（Ci_c6)_ 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; R1為氫或（CVC6)-烷基； R為函素、（CVC6)-烷基、（C2_C0)_烯基，其中氫原子可經 CN、C(0)-R 或（CVC6)-烧基置換，或 為块基、 經齒素取代之（Cl_C6)-烷基、-(CHKC3-C +環烷基、 _(CH2)n雜環烷基、<(〇)|、_(CH2)n_芳基、或含$ 一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之 _(CH2)n-5員或6-員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷 基與雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各美團 組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（C^C6)_烷美、 經論素取代之（Ci_C6)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R3 R與R彼此獨立為氯、經基、ώ素、 94954.doc 200526601 (Ci-C6)-烧氧基； R5 為 N02、CN、C(0)R9、s〇2r1(^nr11r12 ; R7與R8彼此獨立為氫或烷基； R9 為(cvc,)-烷基、(C3_C6)_環烷基、(Ci_c士烷氧 nr7r8 ; ^ R 0為（CVC6)-燒基、（C3_c6)_環烷基或犯^…；
Rl1與尺12彼此獨立為氫，或與其附接之N原子一起形成5_ 貝雜芳基； n 為〇、1或2 ; 且本發明係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 卜(2·氯，5^肖基苯甲酿基Χ(4-甲氧基苯基）·六氫吼呼， 硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）_六氫。比畊， 硝基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1-氧代丁基）苯基]_六 氫α比唯， (2氟-5-硝基苯甲醯基）_4-[2_氟-4_(1_氧代丙基）苯基]-六 氫°比啩， 1-(2-氯_5_硝基苯甲醯基）_4-(2,3_二甲基苯基）_六氫。比畊， 氯_5_硝基苯甲醯基）_4_(3'氯苯基）_六氫。比畊， ^(2_氣硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）·六氫σ比啡， 1 (‘乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）_六氫吼 畊， 1 _(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_‘(4-氟苯基卜六氫^比啩， 氣-5_硝基苯甲醯基χ(2-甲氧基苯基）_六氫吼畊，及 94954.doc 200526601 1 -(4-乙驢基-2-氣-5-甲基苯基）-4-(2 -氣-5-石肖基苯甲酸基）- 六氫σ比呼。 此等除外之化合物為市售產品。 本發明係關於通式I之化合物、含有其之醫藥組合物及其 在治療神經邏輯與神經精神病症中之用途。已驚奇地發 現：通式I之化合物為甘胺酸輸送體l(GlyT-l)之良好的抑制 劑，且其對甘胺酸輸送體2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。 【先前技術】 精神分裂症為進行性與毁滅性之精神邏輯疾病，其特徵 在於：陣發性陽性症狀，諸如錯覺、幻覺、思維失調與精 神病；及持久性負性症狀，諸如平板情感、受損的注意力 與社交退縮及認知損害（Lewis DA與Lieberman JA，TVd/row·， ⑽）。幾十年來，研究集中於π多巴胺能過動π 假說，其導致涉及多巴胺能系統之阻塞之治療性干預 (Vandenberg RJ與 Aubrey KR·，五印.77/er· Targeh, 5(^)··56>7-5/δ, Nakazato A與 Okuyama S 等人，
Opin· Ther\ Patents，10(1):75-98, 2000)。it 藥理方法不足以 解決作為功能性後果之最佳預報因子之負性與認知症狀 (Shanma Ύ·，Br.J. Psychiatry，1 74(suppl· 28) :44-51，1999)。 20世紀60年代中期，基於由諸如非競爭性NMDA受體拮 抗劑苯環利定（PCP)與相關藥劑（氯胺酮）之化合物阻塞麩胺 酸酯系統所引起之擬精神病行為，提出精神分裂症之補充 模型。有意思的是，在健康志願者中，PCP誘導之擬精神病 行為包含陽性與陰性症狀以及認知障礙，因此與病人之精 94954.doc 200526601 神分裂症十分類似（Javitt DC等人，5/o/· 45:668-679, 1999) 〇此外，表現減少含量之NMDAR1亞單元 之轉基因小鼠顯示與精神分裂症之藥理學上所誘導之模型 中之觀察相似的行為異常，從而支持其中減少之NMDA受 體活性導致類似精神分裂症的行為之模型（Mohn AR等人， Cell，98:427-236, 1999)。 麩胺酸酯神經傳遞，尤其是NMDA受體活性，在突觸塑 性、學習與記憶力中起關鍵作用，諸如NMD A受體看來似 乎可充當用於選通突觸塑性與記憶形成之閾的分級開關 (Wiley，NY、Bliss TV與 Collingridge GL，仏η 361:3 1 -39, 1993)。過表現NMDA NR2B亞單元之轉基因小鼠展示增強 之突觸塑性及優良的學習與記憶能力（Tang JP等人，iVa仏r, 401-63-69, 1999) 〇 因此，若在精神分裂症之病理生理學中包含麩胺酸酯缺 乏，則可預計增強麩胺酸酯傳遞，詳言之藉由NMDA受體 活化，將產生抗神經病與認知增強效果。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩個重要功能。其 充當結合至馬錢子鹼敏感性甘胺酸受體之抑制性胺基酸， 且其亦影響興奮性活性，從而與麩胺酸酯一起充當N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA)受體功能之基本共促效劑。當麩胺酸酯以 視活性而定之方式自突觸末端釋放時，甘胺酸顯然以更大 的恒定含量存在，且似乎調節/控制受體以響應麩胺酸酯。 一種用於控制神經傳遞素之突觸濃度的最有效方法為影 響其在突觸的重新攝取。藉由自細胞外空間移除神經傳遞 94954.doc -10- 200526601 素，神經傳遞素輸送體可控制其細胞外壽命，並因此調節 突觸傳遞的量值（Gainetdinov RR等人，P/zarm. Sci·，23(8):367-373, 2002) 〇 形成鈉與氯化物族之神經傳遞素輸送體之部分的甘胺酸 輸送體藉由將甘胺酸重新攝入突觸前神經末端中及環繞細 神經膠質方法而在突觸後甘胺酸能效應之終止與低細胞外 甘胺酸濃度之維持中起重要作用。 已自哺乳動物大腦選殖兩種獨特的甘胺酸輸送體基因 (GlyT-Ι與GlyT-2)，其產生兩種具有約50%胺基酸序列同源 性之輸送體。GlyT-Ι表示由替代性拼接與替代性啓動子用 法所產生之四種異型（la、lb、lc與Id)。在齧齒動物大腦中 僅發現此等異型中之兩種（GlyT-la與GlyT-lb)。GlyT-2亦表 示某種程度的異質性。已在齧齒動物大腦中鑒定兩種 GlyT-2異型（2a與2b)。已知GlyT-Ι位於CNS中及外周組織 中，而GlyT-2專指CNS。GlyT-1具有主要為神經膠質的分 佈，且發現其不僅在對應於馬錢子鹼敏感性甘胺酸受體的 區域中，且亦在此等區域的外部，其中假定其與調節NMDA 受體功能有關（Lopez-Corcuera B 等人，Mo/· Mem.价〇/·, 2㈨7)。因此，一種用於增強NMDA受體活性之策 略為藉由抑制GlyT-Ι輸送體來提高突觸NMDA受體之局部 微環境中的甘胺酸濃度（Bergereon R.等人，Proe. A/W/. dead. 5W· t/a， 95:15730-15734， 1998; Chen L.等人，J.
Neurophysiol·，89 (2): 691-703，2QQ3)。 甘胺酸輸送體抑制劑適用於治療神經邏輯與神經精神病 94954.doc -11 - 200526601 症。所包含的多數疾病狀態為精神病、精神分裂症（Armer RE 與 Miller DJ，五x/7. Op in. Ther. Patents, 11(4):563-572,
2007)、諸如嚴重的重度抑鬱症之精神性情緒病症、與精神 病症相關聯之情緒病症（諸如與雙極性病症相關聯之急性 躁狂症或抑營症）及與精神分裂症相關聯之情緒病症 (Pralong ET# K J Prog. NeurobioLy 6Ί:113-202, 2002) ^ 自 閉性病症（Carlsson ML, J· Neural Trans, 105:525-535, 1998)、認知病症（諸如癡呆，包括與年齡相關之癡呆及阿茲 海默氏類型之老年癡呆）、包括人類在内之哺乳動物中之記 憶力病症、注意力缺失症及疼痛（Armer RE與Miller DJ，五;φ· Opin, Ther. Patents, 1Λ(4):563-572，2001)。 因此，增大藉由GlyT-1抑制對NMDA受體之活化可導致 治療精神病、精神分裂症、癡呆及其它認知過程受損之疾 病（諸如注意力缺失症或阿茲海默氏症）的藥劑。 【發明内容】
本發明之目的在於式I之化合物本身、式I之化合物及其 醫藥上可接受之鹽在製造用於治療與藉由Glyt-1抑制來活 化NMDA受體相關之疾病之藥物中之用途、其製造、基於 根據本發明之化合物的藥物及其製造以及式I之化合物在 控制或預防諸如精神病、記憶力與學習機能失常、精神分 裂症、癡呆及其它認知過程受損之疾病（諸如注意力缺失症 或阿茲海默氏症等病中之用途。 使用本發明之化合物之較佳適應症為精神分裂症、認知 損害與阿茲海默氏症。 94954.doc -12- 200526601 此外’本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應的對 映異構體及/或光學異構體。 本文中所用之術語”烧基’’表示含有1至6個碳原子之飽和 直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似基團。較佳之烷基 為具有1-4個碳原子之基團。 本文中所用之術洁”烤基M表示具有至少一個雙鍵之含有 2至6個奴原子之不飽和直鍵或支鍵基團，且術語，，炔基，，表 示具有至少一個三鍵之含有2至6個碳原子之不飽和直鏈或 支鍵基團。 術語"環烷基”表示含有3至7個碳原子之飽和或部分飽和 環，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、 環庚基或環庚浠基。 術語”鹵素”表示氯、峨、氟與溴。 術語"芳基”表示由一或多個稠合環組成之單價環狀芳族 烴基，其中至少一環在本質上為芳族環，例如笨基或萘基。 術語’’含有一個、兩個或三個氮原子之員雜芳美”表示單 價芳族碳環基，例如《比。定基、π比畊基、旅一 山疋！、噠畊基或 三Ρ井基。 術語"雜環烷基”表示非芳族烴基，例如氧雜環丁烷基、 四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁：： · ^各咬基、六氫吡唆基、六氫—嗎啉基、硫：：琳 基。 術§吾’’含有一個、兩個或三個選自由梟 ^硫或氮組成之群 94954.doc .n 200526601 的雜原子之5或6-員雜芳基”表示單價芳族碳環基，例如吡 啶基、吼畊基、嘧啶基、噠畊基、三啡基、噻唑基、噻吩 基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑 基或異噁唑基。 術語π醫藥上可接受之酸加成鹽”包含與諸如下列之無機 及有機酸所形成之鹽··鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、 犧酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、 甲烧石頁酸、對甲本石黃酸及類似酸。 較佳的式I之化合物為下式1-1之化合物： 0 R2
其中 R 為經基、鹵素、CN^Ci-Cd-烷基、經鹵素取代之（CVC + 烧基、（CVC6)_烷氧基、經鹵素取代之（Ci-Ce)·烷氧基、 nr7r8、C(0)R9或 S02R10 ; P 為1、2或3 ; R1為氫； R2為i素、（CVC6)_烷基、（C2-C6)-烯基，其中氫原子可經 CN、C(〇)-r9 或（(：1<6)-烷基置換，或 R2 為（C2-c6)_ 炔基、 經1^素取代之（CVC6)-烷基、_(CH2)n-(C3-C7)-環烷基、 _(CH2)n-雜環院基、-C(〇)-R9、芳基或含有一個、兩個 或二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6-員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與雜芳基未經 94954.doc 14 200526601 取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代 基取代.羥基、鹵素、（Ci_c士烷基 '經鹵素取代之 (Ci-co-院基或（Ci_c6)_烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 N〇2 或 S02R10 ; R7與R8彼此獨立為氫或（Ci_C6)_烷基； R為（CVCO-烧基、（c3_C6)_環烧基、（Ci_c士烧氧基或 nr7r8 ； R為（C「C6)-烧基、（c3_c 士環烷基或NR7R8 ; η 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 一組較佳的式Μ之化合物為滿足下列條件之化合物：其 中R為未經取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群 的取代基取代之芳基：羥基、鹵素、（Ci_c6)_烷基、經鹵素 取代之（C^C6)-烷基或（C「C6)-烷氧基；且其它取代基如上 所述；例如，下列化合物·· 1-{3氟·4-[4-(4-硝基-聯苯_2-羰基）_六氫。比畊-1-基]-苯基}_ 乙酮， (4-曱石黃酿基-聯笨_2_基Η4_(4_三氟甲基-苯基）_六氫。比畊 -1-基]-曱 _， (4’-氟甲磺醯基_聯苯基Η4-(4-三氟甲基-苯基 > 六氫 比啩-1-基]-曱酮， [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫σ比畊-i_基]_(4-甲石黃酿基_ 聯苯-2 -基）_甲g同， 94954.doc -15- 200526601 (4^氣-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(2 -氣-4-二說甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮， 2-[4-(4-二鼠甲基-苯基）-六氮ϋ比啡-1-幾基]-聯苯-4 -石黃酸甲 醯胺， 3 -氣-4-[4-(4-甲石黃酿基-聯苯-2 -魏基）-六氮σ比？井-1-基]-卞 腈，或 3 -亂-4-[4-(2f-氣-4-甲續S盘基-聯苯-2- _炭基）-六氮atb啡-1 _ 基]-苄腈。 另一組較佳的式1-1之化合物為其中R2為（C3-C7)-環烷基 之化合物，例如下列化合物： 1·{4-[4-(2 -ϊ哀丙基-5-石肖基-苯甲酿基）-六氮atb p井-1 -基]_3-鼠-苯基}-乙酮， 1-{4-[4-(2 - ί哀己-1-坤基-5-甲石黃龜基-苯甲酸基）-六氮σ比呼 -1 -基]-3 -氣-苯基}-乙S同’ (2-¾己基-5-甲石黃酿基-苯基）-[4-(4-乙基-2 -氣-苯基）-六鼠 吡畊-1-基]-甲酮， 1-{4-[4-(2-壤戍-1-細基-5-甲石黃酿基-苯甲酿基）-六氮0比口井 -1-基]-3 -氣-苯基}-乙晒， 1 - {4-[4-(2_壞庚-1 -細基-5-甲石黃酸基-苯甲酸基）-六鼠^比呼 -1 -基]-3 -鼠-苯基}-乙嗣， (2-壞庚-1 -細基-5-甲石黃驢基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮， (2-環己-1-烯基-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氬σ比叫1 -1 -基]-曱酮， 94954.doc -16- 200526601 苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫α比 (2-環己基-5-甲磺醯基 _-1-基]-甲_，或 -(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 (2-環戊基-5-甲磺醯基_苯基 口井-1 _基]-甲9¾。 一組季父佳的式τ_〗 ' 化δ物進一步為其中R2為雜環烷 之化合物，例如下列化合物·· [2-(3，=二氫-2Η·。比喃_4_基）_5_甲績醯基_苯基…♦三 甲基-苯基）_六氫吼畊^ -基]_甲§同， [5 -甲石黃醢基_2-(四蘯βΙΪ出σ古4 I、 風比南_4_基）_苯基]_[4_(4_三氟甲基_ 基）-六氫σ比基]•曱g同， 1-(4-{4-[2-(3,6_二氮_211_„比喃·心基）·5_甲磺醯基_苯甲醒 基]-六氫吼畊-1-基卜3-氟-苯基）_乙酮，或 4-{4-[2-(3,6_二氫-2Η_吡喃-4-基）_5_甲磺醯基_苯甲醯基]_ 六氯。比喷-1-基}-3 -氣-节猜。 另一組較佳的式1-1之化合物為其中反2為未經取代或經 (Ci-C6)-院基取代之含有一個、兩個或三個選自由氧、硫或 氮組成之群的雜原子之5貝或6貝雜芳基之化合物，例如下 列化合物： (5-甲磺醯基-2-噻吩_2_基-苯基H4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫吼畊-1-基]-甲酮， (5 -曱績醯基-2-σ塞吩-3-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫°比p井-1 -基]-甲酮， [5 -甲石黃醯基-2-(5 -甲基-噻吩-2-基）·笨基]_[4-(心三氟甲基_ 苯基）-六氫°比口井-卜基]-甲酮’ 94954.doc •17- 200526601 (5 -甲石頁酸基-2-α比σ定-4-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基·苯基）_六 氫吡畊-1-基]-甲_， [4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-六氫呢畊-1-基]-(5_甲續酿基_2_ 噻吩-3-基-苯基）_甲酮，或 甲磺醯基-2-噻吩-3-基-苯甲醯基）-六氫处，井-^ 基]-苯基}-乙_。 一組較佳的式1-1之化合物為彼等滿足下列條件之化合 物·其中R2為1¾素、（Ci-C6)•烧基、（C2_C6)-烯基，其中氫 原子可經CN、C(0)-R9或（C「c6)-烷基置換；或汉2為（C2-C6)_ 炔基、經鹵素取代之（C「C6)-烷基或-C(0)-R9，例如化合物 2-[4-(4-乙酿基-2 -氣-苯基）_/、氮17比呼-1-幾基]-4_石肖基_苯甲 酸甲酯。 較佳的式I之化合物進一步為下式1-2之化合物： Q R2
R 為羥基、鹵素、CN、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之 烷基、（CVC6)-烷氧基、經A素取代之（CVC6)•烷氧基、 NR7R8、C(0)R9或 s〇2r10 ; Ο 為0、1、2或 3 ; R1為氫； R2為鹵素、（C〆6)-烷基、（crC6)_烯基，其中氫原子可經 CN、C(0)-R9或（Ci-C6)-炫基置換，或R2為（c2_c士炔基、 94954.doc -18 - 200526601 經齒素取代之（Cl_c6)-烷基、-(CH2)n_(CVC7)4烷基、 -([出^雜環烷基、_C(0)_R9、芳基或含有一個、兩個 或二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6 員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與雜芳基未經 取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代 基取代··羥基、鹵素、（Cl-C6)-烷基、經_素取代之 (C「C6)-烷基或（〇ν(：6)_烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 no2、so2r10 ; R7與R8彼此獨立為氫或（C^c^)-烷基； R為（Ci_C6)-烧基、（c3_c6)_環烧基、燒氧基或 nr7r8 ; R10 為（cvd-烷基、（c3_c6)-環烷基或nr7r8 ; η 為ο、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 其它較佳的式1-2之化合物為彼等滿足下列條件之化合 物··其中R2為未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代之芳基：羥基、鹵素、（Ci_c6)·燒基、 經齒素取代之（C「C6)-烷基或（Ci-C6)-烷氧基；且其它取代 基如上所述，例如下列化合物·· [4-(3•氣_5_三氟甲基-σ比啶_2-基>六氫。比畊-^基]一（2，_氧_4_ 甲磺醯基-聯苯基）-甲酮，或 [4-(3-氣_5_三氟曱基比啶基）_六氫σ比畊-丨-基]_(4_甲磺醯 基-聯苯-2-基）-曱酮。 94954.doc -19- 200526601 。：-，較佳的式1-2之化合物係其"2為含有—個、兩個 j二個4自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜 芳基之化合物，例如下列化合物·· [4-(3-氣-5-三氟甲基_吡啶冬基)_六氲吡畊小基]*甲磺醯 基-2-噻吩_3_基_苯基>曱酮。 本發明之一實施例為下式IA之化合物：
其中
Ar 兩個或三個氮原子之未經 1其中該等芳基與雜芳基 為經取代之芳基或含有一個、 取代或經取代之6-員雜芳基， 經一或多《自由下列各基團組成之群的取代基取 代：經基、齒素、CN、（Cl-C6)_燒基、經函素取代之 ((VQ)-烷基、（Cl_C6)_烷氧基、經南素取代之屮 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; R為氫或（CVC6)-烧基； R2 為齒素、（Cl-c6)-烧基、（C2-C6)_歸基、（cve6H^、 經齒素取代之（CVC6)-烧基、_(C3_C7)_環烧基、雜環烧 基、（CA)-烧基-(C3_C7)_環院基、（Ci_C6)·烧基-雜環烧 基、-C(0)-R9、芳基或含有一個、兩個或三個選自由氧、 硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基，其中芳 基、環烧基、雜環絲與雜芳基未經取代或經—或多個 選自由下列各基團組成之群的取代基取代··羥基、鹵 94954.doc -20- 200526601 經齒素取代之（Cl-C6)_烷基或（Ci_C6)- 素、（Ci-C6)-烷基、經齒 烧氧基； R3、R4與R6彼此獨立為氫、 經基、鹵素、CN、（CVC6)·烷基、 (Ci-C6)-烧氧基或 NR7R8 ; R5 為 N02、CN、C(0)R9、 R7與R8彼此獨立為氫或（Ci_ S〇2R10或NRUR12 ; 1 烧基； _ (C3_C6)-環烧基、（Ci-C6)-烧氧 基或NR7R8 ; R為（cvc6)_烷基、（CVC+環烷基或nr7r8 ; R 與R12彼此獨立為氫、 qoHcvco·烷基、soHCi-d 烷基，或與N原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基視情 況經鹵素、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之（Ci-C6>烷基或 (C3-C6)-環烷基取代； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2-氣硝基苯甲醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯_5·硝基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）_六氫吼畊， ^(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]-六 氫σ比畊， 氟-5_硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基）苯基]-六 氫σ比喷， 1-(2 -氣_5-石肖基苯甲酿基）-4-(2,3-二甲基苯基）_六氫吼口井， 1_(2 -鼠-5-石肖基苯甲贐基）-4-(3_氯苯基）_六氫υ比π井， 1-(2-氯-5-硝基苯曱醯基）-4-(2-乙氧基苯基兴六氫吼畊， 94954.doc -21- 200526601 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-六氫"比 畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氟苯基）_六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4_(2-甲氧基苯基）_六氫σ比畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基苯基>4_(2_氟硝基苯甲醯基）- 六氫°比畊。 本發明之另一實施例為式下〗&之化合物：
Ar為經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基取 代之芳基··鹵素、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之（Cl_c6)_ 烷基或C(0)R9 ; R1為氫； R2為鹵素、（CVC6)-烷基、（C2_C6)_烯基、經函素取代之 · (CVC6)-烷基、（c3_c7)_環烷基、雜環烷基、_c(〇)_r9、 芳基或含有一個、兩個或三個自纟t、硫《氮組成之群 的雜原子之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烧基、雜環 烧基與雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基· 團組成之群的取代基取代：Μ、（Ci_C6)_烧基、’ 素取代之（Cl-c6)_烷基或（Ci-C6)_烷氧基； 、 R3、R4與R6彼此獨立為氫或鹵素； r5 為N02、CN、S02R1o或NRllRl2 ; 94954.doc -22- 200526601 R7與R8彼此獨立為氫或（(：1_〇6)-烷基； R9為（CrC6)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R10 為（Ci-co-烷基或nr7r8 ; R 與R12與N原子一起形成四唾環； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2_氯-5-罐基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）_六氫υ比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]-六 氫°比p井， 1-(2-氟-5-硝基苯曱醯基）-4-[2-氟-4-(1•氧代丙基）苯基]-六 氫σ比呼， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(2,3-二甲基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氣苯基）_六氫吼口井， 1-(4-乙醯基-2 -氟苯基）-4-(2 -氟-54肖基苯甲酸基）_六氫外匕 畊， 1-(2-氣-5-頌基苯曱酸基）-4-(4-敗笨基）_六氫吼畊，及 1-(4-乙酿基-2-氟-5-甲基苯基）-4-(2 -氟-5-墙基苯甲醯基）_ 六氫σ比叫1。 另一實施例為彼等滿足下列條件的式la之化合物， 其中
Ar為經一個、兩個或三個選自由下列各基團組成之群的取 代基取代之苯基：鹵素、曱基、乙基、CF3或C(0)CH3 ; R1為氫； R2為鹵素、曱基、異丙基、異丙烯基、CF3、環丙基、環 94954.doc -23- 200526601 ^基、己烯基、環戊烯基、環庚稀基、四氫。比喃基、 :風比嗔基、-C〇〇CH3、苯基或含有_個或兩個選自由 氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基，丈中 苯基、環丙基與雜芳基未經取代或經—或多個選自由下 列各基團組成之群的取代基取代：㈣、甲基、⑶或 曱氧基； R、R與R彼此獨立為氳或氯； R5 為 N02、CN、S02CH3、S02NHCH3 或四唑； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氣笨基）_六氫D比畊， =2-氟-5-破基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1_氧代丁基）苯基]_六 氫17比呼， 1β(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟_4-(1-氧代丙基）苯基]_六 氫α比呼， ^(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(2,3-二甲基苯基> 六氫σ比畊， 1_(2_氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氣笨基）_六氫α比畊， 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基笨甲醯基）_六氫ϋ比 畊， 氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氟苯基）-六氫u比啡， 1 (4-乙g进基-2-氟-5 -甲基本基）-4-(2 -氟-5-硝基苯甲酸基）_ 六氫σ比呼。 本發明之一實施例進一步為其中R2為鹵素之化合物，例 如下列化合物： 94954.doc -24 - 200526601 l-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲醯基）-六氫吼啩-1-基]-3-氟-苯 基}-乙顧I，或 3-[4-(4 -乙酿基-2-氣-苯基）-六鼠°比哨炭基]-4 -氯甲基 -苯續胺。 本發明之一實施例進一步為其中R2為視情況經氟取代之 苯基的化合物，例如下列化合物： 1-{3 -氣- 4- [4-(4 -石肖基-聯笨-2-_炭基）-六氣°比命-1 -基]-苯基}_
乙酮， (4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-二亂甲基-苯基）-六氮°比呼 -1-基]-甲酮， (4* -氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氣甲基-苯基）_六氮 。比畊-1-基]-甲酮， (2f-氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氣甲基-苯基）·六氮 。比畊-1-基]-曱酮，
(3f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基）_[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫 吼畊-1-基]-曱酮， (2’，4f-二氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基）-[4_(4-三氟曱基-苯基）-六鼠σ比呼-1 -基]-甲酉同’ (3f -氣-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(4 -二氟^甲基-苯基）-六氮 吡畊-1-基]-曱酮， [4-(2 -氣-4-二氣曱基-苯基）-六氮啦17井-1-基]-(4-甲石黃酿基_ 聯苯-2-基）-曱酮， (4’-氣-4 -甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(2 -氣-4-二氣甲基-苯基）_ 六氫吼畊-1-基]-甲酮，或 94954.doc -25- 200526601 2_[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊_丨_羰基]_聯苯_4_磺酸甲 酸胺。 本發明之一實施例進一步為其中R2為環烷基的化合物， 例如下列化合物： 1-(4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲醯基）_六氫η比畊_丨·基]_3_氟_ 本基}-乙i同，
l-{4r[4-(2-環己-1-烯基-5 -甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫σ比啩 基]-3-氟-苯基卜乙酮， (2-%己基_5_甲磺醯基-苯基）_[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫 att^井-1-基]-甲酮， ^{444-(2-環戊_；[_烯基-5 -甲磺醯基_苯甲醯基）_六氫σ比啩 _1β基]_3-氟_苯基卜乙酮， 1 (4_[4-(2-環庚_1_烯基-5-甲石黃醯基_笨甲醯基兴六氫α比畊 一1·基卜3_氟_苯基卜乙酮，
(2-%戊烯基_5-曱磺醯基-苯基χ4·(4_三氟甲基-苯基> /、氫°比口井基]-甲酮， (2-%庚'*1、烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基）-/、氫呪啩^•基]—甲酮， (2 &己-1·烯基-5-甲磧醯基-笨基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-氫。比畊、1-基]-曱酮，或 (2 - ρ 甘 G基-5、甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊]、基l·甲S同。 本t明之一實施例進一步為其中r2為-c(o)och3的化合 物’例如nr 戈下列化合物： 94954.doc - 26- 200526601 2-[4-(4-乙醯基_2_氟_苯基）-六氫α比畊羰基]_4_硝基_苯甲 酸甲酯。 本發明之一實施例進一步為其中R2為視情況經甲基取代 之3有一個、兩個或二個述自由氧、硫或氮組成之群的雜 原子之5員或6員雜芳基的化合物，例如下列化合物： (5-甲石頁醯基_2_噻吩-2-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基_苯基）_六 氫σ比啡-1 -基]·甲酮， (5甲石貝®版基-2-11塞吩-3-基-本基）-[4-(4-三氣甲某-苯某）^ 氫σ比啡-1 -基]-甲酮， [5-甲磺醯基_2_(4_甲基_噻吩_2_基）_笨基]_[4_(4_三氟甲基_ 苯基）-六氫°比畊-1 —基]-甲酮， [5-甲磺醯基_2_(5•甲基-噻吩基）_苯基]_[4_(4_三氟甲基· 苯基）-六氫。比畊-1-基]-甲酮， (5-曱磺醯基-2-噻唑_2_基_苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基六 鼠°比口井-1 -基]-甲g同， (5-曱磺醯基-2_。比啶_4_基-苯基）-[4_(4_三氟甲基_苯基）_六 氫吡啡-1-基卜甲酮，或 [4-(2-氟-4-三I甲基-苯基）·六氫D比畊4•基]_(5-甲磺醯基_2_ °塞吩-3-基-苯基）-甲g同。 本發明之一實施例進一步為其中r2為雜環烷基的化合 物，例如下列化合物： [2-(3,6-二氫-2H-吼喃-4-基）_5-曱磺醯基_笨基]-[4_(4_三氟 曱基-苯基）_六氫响畊-l-基]-曱酮， [5 -甲磺酿基-2-(四氫比喃_4-基）-笨基]三氟曱基-苯 94954.doc -27- 200526601 基）-六氫吼畊-1-基]-甲鲷，或 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2H·。比喃 _4·其、s 田汴於甘 两—暴）-5-甲石頁酿基-笨甲酿 基]-六氫吼畊-1-基卜3-氟-笨基）_乙酮。 式I之本化合物及其醫藥上可接受 中已知之方法來製備 之鹽可藉由此項技術 例如藉由下文所述之方法，該等方 法包含： a)使式II之化合物
Ar
II 與式III之化合物進行反應
以形成式I之化合物 Ο R2
其中，z為羥基或i素，且其它取代基如上文所界定，或 b)在鈀觸媒存在下，使式lb之化合物
0 X
lb 與 式R2B(OH)2或R2B(OR)2之化合物進行反應以形成式1之 94954.doc -28- 200526601 化合物 〇 R2
R° R4 其中，X為鹵素，且其它取代基如上文所界定，或 c)在把觸媒存在下，使式几之化合物
〇 X
R lb 與R2SnBu3或R2SnMe3進行反應以形成式I之化合物 〇 R"
R° R4 其中，X為鹵素，且其它取代基如上文所界定，或 d)在鈀觸媒與鹼存在下，使式化之化合物
RJ R4 lb 與式〔一之化合物進行反應以形成式Ic之化合物
Ar〆
,RJ 、R4 R
Ic 94954.doc -29- 200526601 其中，X為i素，且其它取代基如上文所界定， e)使式Id之化合物氫化
〇 R
其中，R為（C2-C6)-烯基或（C2-C6)-炔基 以形成式Ie之化合物 〇 R·
其中，R’為（C2-C6)-烷基或（C2-C6)-烯基 f)在驗存在下，使式If之化合物
與碘化三甲基氧化毓進行反應 以形成式Ig之化合物
g)在銅存在下，使式lb之化合物 94954.doc -30- 200526601 〇 χ
與式TMSCF3之化合物進行反應以形成式比之化合物
其中，X為i素，且其它取代基如上文所述 若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加 成鹽。 式I之化合物可根據方法變體a)至幻及按照下列流程丨至8 來製備。 起始材料為市售或可根據已知方法製備。 流程1
若 Z: OH, 則添加活化劑， 即 CDI、 TBTU
ArX + R1 2·最優移除γ χ··齒孝 Υ:保_性基圑（即boc) Z: 0H、鹵素（即Cl)
Ar
Ar與R^R6如上文所述。 通式I之化合物玎藉由於諸如CDI(N，N-羰基二咪唑）或 94954.doc -31- 200526601 TBTU(2-( 1H-苯幷三唑—b基兴四甲基脲四氟硼酸鹽） 之活化劑存在下使式π之六氫吡畊與式III(Z=C1)或 III(Z=OH)之化合物進行反應來製備。式六氫吡畊可藉 由加熱相應的六氫吡畊與ArX或藉由在鈀觸媒存在下使相 應的N-保護六氫吡畊與ArX進行反應接著裂解保護性基團 來製備。保護性基團通常為第三丁氧基羰基（Boc)。 流程2
X為 Cl、Br 或 I，
Ar及R^R6如上文所述。 通式I之化合物可藉由在Suzuki條件下於把觸媒（例如，四 (三苯基膦）鈀、醋酸鈀、三-第三·丁基膦）與鹼（例如，碳酸 铯、碳酸鈉、氟化鉀）存在下使式lb之相應的芳基鹵化物與 硼酸或酯進行反應來製備。 流程3
0 X
R2SnBu3 或 R2SnMe3 ~隹巴觸媒~~ X為 a、Br或I。
Ar及R^R6如上文所述。 通式I之化合物可藉由在Stille條件下於纪觸媒（例如，參（二 亞苄基丙酮）二鈀氣仿錯合物）、配位體（例如，三苯基胂） 94954.doc -32- 200526601 與碘化銅存在下使式lb之芳基鹵化物與有機錫烷進行反應 來製備。
〇 X
流程4
R3 R4 lc X為 Cl、Br或 I。
Ar及R1與R3-R6如上文所述。 通式Ic之化合物的製備可藉由：在8〇11吨狀1±^條件下於鈀觸媒 (例如，四（三苯基膦）鈀、碘化銅與鹼（例如，三乙胺）存在 下使式lb之芳基鹵化物與乙快基三甲基石夕烧進行反應，接 著進行鹼性處理以提供化合物Ic。 流程5
其中’ R為（C2-C6)-細基或（C2-C6)-炔基，且其中為（c2_c6)_ 烧基或（C2-C6)-細基’且Ar、R1與R3-R6如上文所述。 不含有不飽和性之通式Ie之化合物可藉由在氫與觸媒（例 如’厌上把或雷耐（Raney)Ni)存在下氫化其中尺含有不飽和 性的式Id之衍生物而製備。 94954.doc -33- 200526601 流程6
R3 姚化三甲基氧化锍鹼
Ar及R1與R3-R6如上文所述。 式Ig之甲基環丙基化合物可藉由在c〇rey，s條件下於三甲基 氧化疏與驗（例如，第三丁氧化鉀）存在下使式If之異丙烯基 化合物反應來製備。 流程7
X為 Cl、Br或 I。
Ar及R1與R、R6如上文所述。 通式Ih之化合物可藉由在銅觸媒（例如，cui)與氟化鉀存在 下使式lb之芳基_化物與（三氟甲基）三甲基矽烷）進行反應 來製備。 流程8
X為a、Br或I，且Z為OH。
Ar及R2-R6如上文所述。 具有z =羥基之式in之中間化合物可藉由在Suzuki條件下 94954.doc -34- 200526601 於鈀觸媒（例如，四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀、三-第三丁基膦、 PdCl2(dppf)2)與驗（例如，碳酸絶、碳酸鈉、氟化鉀、氫氧 化鉀）存在下使式Ilia之芳基鹵化物與硼酸或酯進行反應來 製備。 式I之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由用至少化學計量等 量的合適驗（諸如氫氧化納或氫氧化鉀、碳酸钟、碳酸氫 鈉、氨及其類似物）進行處理而轉化為相應的游離鹼。 式I之化合物及其醫藥上可用的加成鹽具有頗具價值的 藥理特性。詳言之，已發現本發明之化合物為甘胺酸傳送 體l(GlyT-l)之良好的抑制劑。 根據下文給定的測試來研究該等化合物。 溶液與材料 DMEM 完全培養基··營養混合物 F-12(Gibco Life-technologies)、 胎牛血清（FBS)5%(Gibco Life technologies)、青黴素 /鏈黴 素 l%(Gibco Life technologies)、潮黴素 0.6 mg/ml (Gibco Life technologies)、麵醯胺酸 1 mM (Gibco Life technologies) 攝取緩衝液（UB) : 150 mM NaC卜 10 mM Hepes-Tris(pH值 為 7.4)、1 mM CaCl2、2.5 mM KC卜 2·5 mM MgS04、10 mM (+)D-葡萄糖。 穩定地轉染有 mGlyT lb cDNA之 Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n° R758-07)細胞。 甘胺酸攝取抑制檢定（mGlyT-lb) 在第一天，將轉染有mGlyT-lb cDNA之哺乳動物細胞 (Flp-in'CHO)以40,000細胞/孔的密度塗於全部的F-12培 94954.doc -35- 200526601 養基中，其中在96孔培養盤中無潮黴素。在第二天，吸出 培養基，並用攝取緩衝液（UB)洗滌細胞兩次。接著，在22。〇 下以下列條件培育細胞歷時20分鐘：⑴無潛在的競爭者； (11)10 mM非放射性甘胺酸；（iii)一定濃度的潛在抑制劑。 使用一定濃度範圍内之潛在抑制劑來產生用於計算導致 50%效果之抑制劑濃度的資料（例如，I(：5G，5〇%的抑制甘胺 酸攝取之競爭者濃度）。接著，立即添加含有[3H]_甘胺酸6〇 nM(ll-16 Ci/mmol)與25 μΜ非放射性甘胺酸的溶液。輕微 搖動來培月该專盤，且藉由吸出混合物並用冰冷的UB洗條 (二次）來停止反應。用閃爍液體溶離細胞，搖動3小時，並 使用閃燦計數器來計數細胞中之放射能。 較佳之化合物展示在GlyT-1下IC5GbM)<〇.〇4。
式I之化合物及式I之化合物的醫藥上可接受之鹽可用作 藥物，例如為以醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口投予，例 94954.doc -36 - 200526601 ΓΓ劑、經塗布之錠劑、糖衣錠、硬㈣與軟㈣职囊、 液或懸浮液形式。然而，投予亦可經直腸者規， 例如以栓劑形式，或非經腸實現，例如以注射 ' 、 式!之化合物可與醫藥上惰性的無機或有機：:::。 理以製造醫藥製劑。例如，可使用乳糖、玉米殿 = 生物：滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物來作為錠劑、二： 布之錠劑、糖衣旋及硬膠質膠囊之該等載劑。用 = 膠囊之適合載劑為(例如)植物油、壌、脂肪、半固能二 多元醇及其類似物。缺而，視 心及液4 …向，視活性物質之本性而 朦質膠囊情況下通常不需要載劑。用於製造溶液盘糖嘴之 合適載劑為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。 用於检劑之合適載劑為（例如）天然或硬化油1、脂肪、半 固態或液態多元醇及其類似物。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、敎劑、潤渴 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用於改變渗透 壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其它治 療上有價值之物質。 σ 含有式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性 之載劑的藥物亦係本發明之目標，同樣其製造方法亦係本 舍明之目標’该方法包含將_或多種式！之化合物及/或醫藥 上可接又之S义加成鹽及(若需要)一或多種其它治療上有價 值之物質連同-或多種治療上惰性之載劑—起形成植物製 劑（galenical)投予形式。 根據本發明之最佳適應症為彼等包括中樞神經系統之病 94954.doc -37- 200526601 症在内之適應症，例如治療或預防精神分裂症、認知損害 及阿茲海默氏症。 、劑量可在較寬的界限内變化，且當然必將在每—特定情 況下進订„周整以適應個人要求。在經口投予的情況下，成 人劑量可自每天約0·01續化至約1_ mg通式！之化合物 =相應量之其醫藥上可接受之鹽。每日劑量可作為單一劑 量或分劑量投^ ’此外’ t發現上限仍適應時，亦可超過 此上限。 【實施方式】 下列Μ例說明本發明而不限制本發明。所有溫度均以攝 氏度給定。
中間物 實例A 2_溴-5-氰基-苯甲酸
在0°C下，於2分鐘内將亞硝酸第三丁酯（115如，8 63 mm〇1) 逐滴添加至漠化銅（11)(1.6 g，7· 1 mmol)於乙腈（30 ml)中的 懸浮液中。在〇°C下，於10分鐘内逐份添加2_胺基_5_氰基_ 苯甲酸（CAS: 99767-45-0; WO9518097)(1.0 g，6.17 mmol)。 在0°C下’將混合物攪拌2小時，接著在室溫下擾拌整夜。 真空移除一半溶劑。使殘餘物吸收於HC1 1 N( 15 ml)與乙酸 乙酉旨（30ml)中。用NaOHlN(3xl0ml)萃取有機層。用HC12 94954.doc -38- 200526601 N酸化含水層。將所得固體過濾、用水洗滌並乾燥（高度真 空，50 °C)以提供黃色固體2 -漠-5 -氰基-苯甲酸（〇·92 g， 66%)，Μ+Η+=227·1 〇 實例Β 2 -氣-5-甲續酿基-苯甲酸
將2-氯-5-(甲基硫基）苯甲酸（CAS : 51546-12-4 ; 2.5 g，11.8 mmol)之溶液溶解於甲醇（50 ml)中並冷卻至〇°C。在5分鐘内 逐份添加過硫酸氫卸製劑（oxone)(2 1 ·9 g，35.5 mmol)。在〇 °C下將混合物攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌22小時。過 濾混合物。將濾液傾倒於水（2〇〇 mi)上。用二氣甲烷（5x5〇 ml) 卒取含水層。使組合萃取物在NajCU上乾燥、過濾，並在 真空中移除溶劑。在醚（30 中攪拌固體，經過濾並乾燥 (局度真空，50。〇)以提供米色固體2-氣甲磺醯基-苯甲酸 (1.96 g，70%)，M-Η : 232.9。
實例C 2-蛾-5-甲確醜基-苯甲酸
(a)2-胺基-5-甲磺醯基-苯甲酸 94954.doc -39- 200526601
NhL〇
OH 在125-130°c下加熱4.26 mmol 2-氯-5_甲磺醯基_苯甲酸（參 看貫例K ’步驟1)、〇·39 mm〇l銅粉與1〇 mi氫氧化銨（25%) 之混合物，並攪拌1 8小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。 用甲醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液。用HC1 j 殘餘物 酸化至pH值=2。用水洗條所獲得之固體並經乾燥（Hv , 5〇 C，1 小時），得到標題化合物。MS(m/e): 214· 1(Μ-Η，100%)。 (b)2-蛾-5-甲確醯基-苯甲酸 o=s=o 將3·92 mmol亞硝酸鈉於h7 ml水中之溶液以使得溫度不超 過3 C之速率逐滴添加至3·〇 mm〇l 2-胺基-5 -甲績醯基_苯甲 酸於1 ·7 ml硫酸與1 _7 ml水之混合物中之懸浮液中。在 下將混合物攪拌1小時。在〇它下逐滴添加3 〇 mm〇1幻於i 7 ml水中之溶液。使褐色懸浮液溫至rt，並攪拌3〇分鐘。藉由 添加幾滴亞硫酸氫鈉溶液來驅除多餘的碘。過渡固體，用 水洗滌並經乾燥（HV，5(TC，1小時），得到標題化合物。 MS(m/e) : 325·0(Μ-Η，100%)。
實例D 外消旋_3_甲基-4_(4_三氟甲基-苯基）-六氫吨畊^羧酸第三 丁酯 ~ 94954.doc -40· 200526601
將第三丁基鈉（0.6 g，6.2 mmol)、2-(二環己基膦基）聯苯（31 mg，89 mmol)與參（二亞苄基丙_)二把-氣型錯合物（2 3 mg，22 mmol)添力a至3 -甲基-六氫σ比啡-1-魏酸第三丁酯（1.0 g，5.3 mmol)及 1-漠-4-三氟甲基-苯（1.0 g，4.4 mmol)於甲 苯（10 ml)中之溶液中。接著，在80°C下將反應混合物攪拌 16小時。在冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物，並藉由 管柱層析法（Si〇2，70 g，庚烧/乙酸乙酯0-30%)進行純化， 給定淺褐色固體標題化合物（〇·47 g) ; MS(m/e) ·· 345·2(Μ+Η+，100%) 實例Ε 4-(2 -氟-4-三氟甲基-苯基）-六氮β比啡-1-致酸第三丁醋
在80°C下加熱5 g(20 溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6 g(24.7 mmol)正-6〇〇六氫°比呼、106 mg(0.1 mmol)參（二亞 苄基丙酮）二鈀氯仿錯合物、2.77 g(28.8 mmol)第三丁醇鈉 與144 mg(0.4 mmol)2-(二環己基膦基）聯苯於50 ml甲苯中 之混合物歷時16 h。在冷卻至室溫後，用15 g Isolute HM-N 處理混合物，並在真空下移除所有揮發物。在矽土上藉由 庚烧/EtOAc之梯度進行溶離來純化殘餘物，在蒸發後得到 4.5 4 g(63%)標題化合物，其為白色非晶固體；MS(m/e): 94954.doc -41 - 200526601 349·2(ΜΗ+，100%) °
實例F 1-(2 -氟-4-三氣甲基-苯基）-六氮11比啡
在80°C下，用二噁烷中之8.93 ml 4 N HC1處理3.11 g(9 mmol)4-(2 -氣-4-二氣甲基-苯基）-六氯ϋ比哨-1-魏酸第三丁 酯於20 ml二噁烷中之混合物歷時2 h。濃縮混合物，用20 ml 水、20 ml 2 M Na2C03處理，並用 50 ml EtOAc萃取。用 30 ml 飽和NaCl洗條有機相。組合所有的水相，並用50 ml EtOAc 萃取。藉由MgS04乾燥組合有機相，並經蒸發，得到2.1 g(95%)帶褐色之晶體標題化合物；MS(m/e) : 249.2(MH+， 100%) ° 程序 A : Suzuki_Miyaura偶合
實例G 2-環己-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
類似於由Masuda等人所描述之程序[M. Murata、T· Oyama、 S. Watanabe、Y. Masuda，Synthesis 2000，778]，將 1 當量 2-環己-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷、 94954.doc -42- 200526601 0.8當量2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸、2當量3 Μ KOH水溶液與 0.03 當量 PdCl2(dppf)2· CHC13於二噁烷（每 mmol 0.2 ml)中之 攪拌混合物加熱至80°C歷時5 h。接著，用水稀釋反應混合 物，用AcOEt進行萃取，用2 N H2S04酸化水相，用AcOEt 進行萃取，並在Na2S〇4上乾燥所匯合（pool)之有機萃取物， 過濾並蒸發。藉由將庚烷/AcOEt作為溶離劑在矽膠上進行 急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物；MS(ISN): 279.8 M-Η。 實例Η 2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
〇，s.. 按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環戊-1-烯基 -4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-環戊-1-烯 基-5-曱磺酸基-苯甲酸[M. Murata，T. Oyama，S. Watanabe， Y. Masuda，Synthesis 2000, 778] : MS(ISN) : 264.8 M-H °
實例I 2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
94954.doc -43- 200526601 按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環庚-1-烯基 -4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-環庚-1-烯 基-5-甲磺酿基-苯甲酸[M· Murata，T· Oyama，S· Watanabe， Y. Masuda，Synthesis 2000, 778] ·· MS(ISN) : 292.9 M-H 〇
實例J 2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4_基）-5-甲磺醯基-苯甲酸
按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環庚-1-烯基 • 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-(3,6-二氫 -2Η-σ比喃-4-基）-5-甲石黃醯基-苯甲酸[M. Murata，T· Oyama， S. Watanabe，Υ· Masuda，Synthesis 2000，778] : MS(ISN): 280.8 M-H。
實例K 5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸
按照由Aebeirli等人所描述之程序[卩.八6361*1丨，？.£(1611，厂11· Gogerty, W.J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)]，藉由在乙酸/水/硫酸混合物中與三氧化鉻氧化自已 知之2 -甲基-4-石肖基-1-三I甲基-苯製備5 -石肖基-2 -三I甲基·* 94954.doc -44- 200526601 苯甲酸：無色固體，MS(ISN) : 233.9 M-Η。
實例L 程序 B : Sonoghashira 反應： (5-甲磺醯基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基）-[4-(4_三氟甲基 •苯基）-六氫0比畊-1_基】-甲酮
將實例9之（2-破-5-甲石黃醯基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基]-甲酮（100 mg，0.186 mmol)、Pd(PPh3)4(l〇 mg，0.0093 mmol)、Cul(1.8 mg，0.0093 mmol)與乙炔基三 甲基矽烷（3 2 μΐ，0.223 mmol)於三乙胺（〇 ·4 ml)中之混合物 加熱至80°C歷時4小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 稀釋，過濾，並在真空中移除溶劑。在Si02(庚烧/AcOEt 0%-40%，15分鐘）純化粗褐色油以提供標題化合物（50 mg， 53%，黃色泡沫）；Μ+Η=590·2。 實例Μ 4-氣_Ν_甲基-3-[4-(4-三氟甲基-笨基）_六氫0比畊羰基】·苯 項釀胺
94954.doc -45- 200526601 按照程序E，自1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊與2-氯-5-(N-甲基胺磺醯基）苯甲酸（CAS = [68901-09-7])合成標題化合 物；Μ-Η=460·1。 實例Ν [4-(2•氟-4-三氟甲基·苯基）-六氫吨畊-1-基]-(2-碘-5-甲磺醯 基-苯基）-甲酮
按照程序Ε，自1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫吼畊（實例F) 與2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題化合物； Μ+Η=556·9。 實例〇 5 -甲績酿基-2-嘆峻-2-基·苯甲酸
(a)2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯
按照程序D，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)與曱醇製備 2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯。86%產率，白色固體， 94954.doc -46- 200526601 MS(m/e) ·· 357·8(Μ+ΝΗ4+，100%) 〇 (b)5 -甲橫酿基-2-雀峻-2-基-苯甲酸甲醋
按照程序I，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯與2-三丁基錫烷 基-噻唑（CAS : 121359-48-6)製備5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲酯。無色油，65%產率，MS(m/e) : (MH+，1〇〇%)。 (c)5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸 藉由在氫氧化鈉（2 N)存在下於攝氏80度的二噁烷與乙醇之 混合物中皂化5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲酯歷時30 分鐘來製備5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸。褐色固體， 50%產率，MS(m/e) : 282·2(Μ-Η，100%)。 實例Ρ 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫咕畊
(a)_4_(3_氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫"比畊_1_羧酸第三丁酯
將脫氣後之甲苯（10 ml)添加至第三丁醇鈉（0·68 g，6.9 111111〇1)、乙酸把（11)(1111^，0.05 111111〇1)、2-(二-第三丁基膦 94954.doc -47- 200526601 基）聯苯（149 mg，0.49 mmol)、1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（1·1 g，5·9 mmol)與4-氣-2-氟苯幷三氟g，4·94 mmol)之混合 物中。將混合物加熱至80°C —夜。將混合物冷卻至室溫， 用鱗稀釋，過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘餘物在矽膠（溶 離劑：庚烷/乙酸乙酯〇-1〇%)上層析15分鐘以提供白色固體 題化合物（1·〇5 g，61%)，MS(m/e) : 349·2(Μ+Η，100%)。
(b)l-(3_氟_4_二氟甲基_苯基）_六氫哎货井 根據實例F所描述之程序 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯^ MS(m/e) ·· 249 2(m+h，】 自4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-六 羧酉文第二丁酯製備標題化合物（98%，褐色固體， 249.2(M+H，100%))。
實例Q 1-(3-氟-4- 三氧甲基·苯基）_六氫〇比呼
此化合物為市售 [M2-氟
實例R
按照程序E， 甲磺醢基-苯基）_六氫呢畊-1-基]_(2 -蛾-5 -甲酿 1-（2-氟-4-甲磺醯基·苯基）_六氫。比畊（自 94954.doc 200526601
Peakdale購得）與2_碘-5-甲磺醯基-苯曱酸（實例C)合成標題 化合物；M+H=567.0(；100%)。
實例S 3_氟-4-[4-(2•碘_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫β比畊小基】-苄腈
按照程序Ε，自3 -氟-4-六氫ϋ比畊-1-基-苄腈（W09625414， [1821 81-3 8-0])與2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題 化合物；Μ+Η=514·0。 實例Τ (5-甲磺醯基_2_三甲基錫烷基·苯基）_μ-(4•三氟甲基·苯基）-六氫β比哨"-l•基卜甲酮
將（2-蛾_5_曱石黃酿基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊 -1-基]-甲酉同（實例9，2.62 g，4.87 mmol)、四（三苯基膦）|巴 (0) (248 mg，0·21 mmol)、乙酸鈀（11)(77 mg，0·34 mmol) 與六曱基二錫院（1.72 ml，8·27 mmol)於四氫吱喃（15 ml)與 三乙胺（〇·75 ml)中之混合物於1〇〇。〇下加熱1小時。將混合 物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/庚烷/ 三乙胺0/98/2至1 8/80/2)上層析殘餘物以提供灰白色固體標 題化合物（990 mg，35%)。 94954.doc -49- 200526601 實例u 2-碘_5-甲基·噻唑
將氯化丁基鎂於四氫σ夫喃（9·83 ml，19.7 min〇i)中之2 μ溶 液滴添加至一異丙胺（6.78 ml，21.7 mmol)於四氫吱喃（5〇 ml)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌丨6小時。接著， 添加5-甲基噻唑（1〇〇 g , 1〇1 mm〇1)，並持續攪拌另外一小 日t，與此同日守逐滴添加破（6·53 g，25·7 mmol)於四氫吱。南（5〇 ml)中之溶液。在攪拌另外1小時後，用硫代硫酸鈉水溶液 (20%，100 ml)中止反應混合物，並用乙酸乙酯萃取三次。 在NasSCU上乾燥組合有機相，並在真空中濃縮。在Si〇2(乙 酸乙醋/庚烧1/1)上層析殘餘物以提供褐色油之標題化合物 (1.95 g，86〇/〇) 〇
實例V 4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸
(a)2-填-5-甲項醯基-苯甲酸甲酯 將 CDI(5.50 g ’ 33.7 mmol)添加至 25〇 ml thf 中之 2-碘-5-甲 石黃SI：基-苯甲酉夂（H例C ’ 1 〇 · 〇 g，3 0·7 mmo 1)中，並將混合物 於7(TC下加熱1 h。接著，添加甲醇（12·4 ml，307 mmol)， 並將混合物於70°C下加熱另外的1 h。接著，將混合物冷卻 94954.doc -50 - 200526601 至室溫，並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/二氯甲烷4:1) 上層析殘餘物，得到白色結晶固體之標題化合物（8.95 g， 86%) ° (b) 4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸甲酯 將2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯（1.20 g，3.53 mmol)、苯基 三正丁基錫（1·27 ml，3.88 mmol)、參（二亞节基丙酮）二I巴 (0) (226 mg，0.25 mmol)、三苯基胂（108 mg，0.35 mmol) 與蛾化銅（309 mg，1.62 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（30 ml) 中之混合物於90°C下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫， 並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙醋/庚烷梯度）上層析殘餘 物以提供灰白色結晶固體之標題化合物（1.02 g，99%)。 MS(ISP) : 291.0 MH+。 (c) 4 -甲項酿基-聯苯-2-叛酸 將5 M NaOH水溶液（7.5 8 ml，3 7.9 mmol)添加至 5 ml THF 中之4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸甲酯（1.00 g，3.44 mmol)中， 並將混合物於60°C下加熱16 h。接著，將混合物冷卻至RT， 用濃鹽酸酸化至pH值1，並用乙酸乙酯萃取3次。藉由 Na2S04乾燥組合有機相。真空蒸發，得到灰白色結晶固體 之標題化合物（903 mg，95%)。MS(ISN) : 275.1 M-Η·。
實例W 1-(4-環丙烧績釀基-2-氣-苯基）-六氮11比哨·
94954.doc -51- 200526601 (a)3,4-二氟-苯亞磺酸 用20分鐘將3,4-二氟-苯磺醯氯（5.00 g，23.5 mmol)於40 ml 二噁烷中之溶液逐滴添加至RT下的80 ml水中之亞硫酸鈉
(22.2 g，176 mmol)中。接著，逐滴添加 1 Μ含水NaOH(40 ml) 直至反應混合物之pH值為14，然後使混合物在RT下攪拌另 外的16 h。接著，將混合物冷卻至0°C，並添加濃H2S04直 至反應混合物的pH值為1。用乙酸乙酯萃取混合物三次，並 用飽和NaCl水溶液洗滌組合有機相，接著藉由Na2S04進行 乾燥。真空蒸發，得到白色結晶固體之標題化合物（4.2 1 g， 97%)。MS(ISN) : 177·1 M-Η·。 (b)4-(3-氣-丙烧-1 -項酿基）-1，2-二氣-苯
將1-氯-3-埃丙烧（1.43 g，7.00 mmol)添加至10 ml DMF中之 3，4-二氟·苯亞石夤酸（500 mg，2·8 1 mmol)與三乙胺（0.43 ml， 3.10 mmol)中，並將混合物於65°C下攪拌3 h。接著，將反 應混合物傾倒於水上，並用乙酸乙酯萃取三次。接著，用 飽和NaCl水溶液洗條組合有機相，在Na2S〇4上乾燥，並在 真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/庚烷1:50)上層析殘餘物， 得到灰白色結晶固體之標題化合物（300 mg，42%)。 MS(ISP) : 257.2{37C1}MH+，255.1 {35C1}MH+。 (c)4-環丙烷磺醯基-1，2-二氟-苯 將雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀於THF(3.65 m卜3.32 mmol) 中之0.9 Μ溶液逐滴添加至在-78°C之10 ml THF中之4-(3-氣 -丙烧-1 -石黃酸基）-1，2-二氣-苯（300 mg ’ 1.18 mmol)中。接 著，使反應混合物溫至RT，並在RT下持續攪拌另外的30分 94954.doc -52- 200526601 鐘。藉由添加1 Μ含水HC1(2 ml)與水（1{) ml)來中止混合 物，接著用乙酸乙酯萃取三次。藉由Na2S〇4乾燥組合有機 相，並在真空中濃縮。在Si〇2(乙酸乙酯/庚烷1:1〇)上層析 殘餘物，得到灰白色非晶固體之標題化合物（9〇mg，37%)。 MS(ISP) : 219.2 MH+ 〇 (d) 1-(4-環丙烧續酿基_2_氟-苯基）_六氫η比呼 將六氫吡畊（47 mg，0.55 mmol)添加至5 ml Ν，Ν·二甲基乙 醯胺中之4-環丙烷磺醯基4,2•二氟·苯（4〇 mg，〇18 mm〇1) 中’並將混合物於80°C下加熱90分鐘。接著，在真空中漢 縮混合物，得到褐色固體之標題化合物（27 mg，52%)。 MS(ISP) ： 285.0 MH+ 〇
實例X 二甲基_(4_六氫。比畊-1-基-[1，3,5】三畊_2_基卜胺
Η (a) 4_(4_氯-[I，3,5]三呼基）-六氫β比呼小叛酸第三丁酯 將 11 mmol 2,4-二氣三畊（wo 02/083654)於 20 ml乙腈中之 溶液冷卻’並用11 mmol三乙胺與11 mmol N-BOC-六氫吡啡 處理。將反應混合物在0°c下攪拌2小時，接著在室溫下搜 拌2小時。添加100 ml鹽水，並用乙酸乙酯萃取，得到粗產 物，藉由在乙酸乙酷中研磨來純化該粗產物。 MS(m/e) ·· 300·3(ΜΗ+，100%) 〇 (b) 4-(4--一甲基胺基-[1’3,5]二呼-2·基）_六氣β比p井叛酸第 94954.doc •53- 200526601 在室溫下，將2 mmol 4-(4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-六氫吡畊 -1-羧酸第三丁酯於15 ml 2 Μ二甲胺（於甲醇中）中的溶液攪 拌1小時。濃縮並藉由層析（Si02 ;乙酸乙醋/環己烧1:1)進 行純化，得到無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ·· 309·1(ΜΗ+，100%)。 (c)二甲基-(4_六氫吡啡-1-基_[1，3,5】三畊_2_基）-胺 將1 mmol 4-(4-二甲基胺基_[1，3,5]三畊-2-基）-六氫吡畊-1- 竣酸第三丁酯於10 ml二氯甲烧中之溶液冷卻，並用14 mmol三氟乙酸處理。將反應混合物加熱至4〇°c歷時30分 鐘。冷卻後，添加50 ml 2 Μ含水氫氧化鈉。分離有機層，， 乾燥並濃縮，得到帶黃色之油的標題化合物。 MS(m/e) : 267.0(M+CH3COO+，1〇〇。/0)。
實例Y
[‘(’-氣^-二氟甲基-吼咬^^-基卜六氣吼呼小基卜^-块"^- 甲磺醯基-苯基）-甲酮
按照程序E ’自1_(3-氣-5-三氟甲基-。比咬_2_基）-六氫°比_ ([132834_59_4])與2-峨-5-甲磺酸基_笨甲酸（實例c)合成標 題化合物；M+H=574。
實例Z
[4-(2-氟·苯基）-六氫响畊^-基卜(2-碘_5曱磺醯基苯基甲酮 94954.doc -54- 200526601
按照程序E，自氟苯基）六氫°比畊（[1〇ii-i5_〇])與2-碘 -w ^ ^ 例c)合成標題化合物；M+H=489。 •5-甲磺醯基-笨f酸（戶、
實例AA 5甲读離基-苯甲釀基）'六氫11 比畊-1-基卜 1-{3-氟 _4_[4_(2-碘
按照程序E，自丨-(3-氣 > 六氮Ml基-苯基）_乙嗣 [1 89763-57-3]與2·蛾I f —基-苯甲酸（實例〇合成標題 化合物；M+H=53 1
實例AB 3-氟-4-[4-(2备5•甲科基-苯甲酿基 > 六氫Μ·1.基】-节赌
按照程序E，自3 -氟-4 -六 2-碘-5-甲磺醯基-苯甲 氮。比啼-1-基-苄腈[182181-38-0]與 酸（實例C)合成標題化合物； M+H=5 14 〇
實例AC 苯 甲醯基）-六氫11比12井-1-基卜苯 基}-乙嗣 94954.doc -55- 200526601
按照程序E，自1-(4_六氫吡呼-^基―苯基）-乙酮[51639-48-6] 與2-破-5-甲石黃酿基-苯甲酸（實例匸）合成標題化合物； M+H=513。
實例AD
[4-(2,4-二氟-苯基）_六氫《比哜^基卜(2-蛾_5-甲項醯基-苯 基）-甲酮
按照程序E，自1-(2,4-二氟-苯基）_六氫吡畊[115761-79-0] 與2-碘-5-曱磺醯基-苯甲酸（實例c)合成標題化合物； M+H=507。
實例AE 2_六氫吡畊-1-基_5_三氟甲基·嘧啶
0H (a)2"*(4-苄基-六氫啦畊-1-基）-5-三氟甲基-嘧啶 將4 -苄基六氫π比π井-1_魏腓鹽酸（[7773-69-5] ’ 0.66 g)與三 乙胺（〇·87 mL)添加至（3-二甲基胺基-2-三氟曱基-亞丙烯 94954.doc -56- 200526601 基二曱基-氯化銨（[176214-18_9]，0.60 g)於乙腈（i〇 mL) 中之溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在該時 間後’在真空中濃縮反應混合物，並藉由管柱層析進行純 化’得到淡黃色固體之標題化合物（0e79 g)。Ms(m/e): 323·4(Μ+Η+) 〇 (b)2-六氫吡畊_1_基-5-三氟甲基_嘧啶 將 -C(Degussa Ε101Ν ; 5%)添加至 2-(4_苄基-六氫 u比 ρ井 基）-5-三氟甲基-嘧啶（〇.63g)於曱醇中之溶液中，並在氫氣 氛中於60°C下加熱反應混合物。接著，使反應混合物冷卻 至室溫，過濾、掉觸媒，並在真空中移除溶劑，得到無色固 體之標題化合物（〇·41 g)。MS(m/e) : 233·1(Μ+Η+)。
實例AF 2-[4-(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫11比呼_1_基】·苄腈
按照程序丑，自2-六氫。比4-1-基_节腈[11 1373-〇3-6]與2-峨 -5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題化合物；Μ+Η=496 °
實例AG 4-[4-(2-蛾-5-甲磺醯基-苯甲酿基）_六氮0比呼小基】-节赌
Ο I
〇 气口比崎-1-基-卞猜[68104-63-2]與2 -蛾-5· 按照程序E，自4-六乳 w逆你丨C)合成標題化合物；M+H=496 ° 甲磺醯基-苯甲酸（爲例’ 94954.doc -57- 200526601 實例1 1-(4-乙醯基-2_氟-5_甲基苯基）·4-(2•氟-5-硝基苯甲醯基）_ 六氫吼畊 已知化合物，CAS號：[3 13377-35-4]。
程序C 實例2 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲醯基）·六氫吼畊_1_基卜苯 基}-乙嗣 用三乙胺（0.073 mL· 0·522 mmol)處理2_氟_5_硝基-苯甲醯氯 (CAS: 7304-32-7; Feng，Y·; Burgess，K·; Chem.Europ.J·; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272)(0.054 g，0.261 mmol)於二 11惡院（1 ml) 中之溶液，並接著用1-(3-氟-4-六氳吡啡-1-基-苯基）-乙酮 (CAS ·· 189763-57-3 ; WO9714690)(58 mg，0.261 mmol)於 二噁烷（1 ml)中之溶液進行處理。將混合物在室溫下攪拌3 〇 分鐘。在真空中移除溶劑。使粗油吸收於水中。用CH2C12 萃取含水層3次。在Na2S04上乾燥組合萃取物，過濾，並在 真空中移除溶劑。在Si〇2(庚烷/AcOEt 0%-20%(10分鐘），接 著20%(5分鐘））上純化粗膠狀物以提供淡黃色固體之一 石肖基-苯甲醯基）-六氫。比p井基卜苯基卜乙 酮（69 mg，68%)，（Μ+Η+ ·· 390.2)。
程序D 實例3 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-六氫n比呼_ι_幾基卜4_漠节腈 將1，1’_羰基二咪唑（148 mg，0.885 mmol)逐滴添加至2-漠-5 94954.doc -58- 200526601 氰基-苯曱酸（200 mg，0.885 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液 中。當C〇2停止放出時，將混合物加熱至5〇°C歷時15分鐘。 將混合物冷卻至室溫。逐份添加1-(3-氟-4-六氫吡呼-:^基· 苯基）-乙酮（198 mg，0.885 mmol)。將混合物在室溫下擾掉 1小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中。 用水洗務 >谷液兩次’在Na2 S Ο4上乾燥，過遽，並在直空中 移除溶劑。在Si〇2(庚烷/AcOEt 0%、30%(10分鐘））上純化粗 油以提供白色固體之3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）_六氫吡畊 炭基]-4-漠、苄腈（185 mg，49ο/〇)(Μ+430·3)。 實例4 1_{4_[4_(2_溴-5·硝基_苯甲醯基）_六氫吼畊基】·3氟苯 基}-乙酮 根據實例2所描述之程序C，自丨气弘氟^-六氫吡啡“―基-苯 基）_乙酮與2_溴_5_硝基苯甲醯氣（CAS: 8〇88'〇1_〇; Grohmann，Chem.Ber·; 24; 1891; 3814)製備標題化合物 (81%產率’黃色固體，M+ : 450.0)。 實例5 -1-基]冬氟-
1-(4-[4-(2-氣_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫啦畊 苯基}•乙酮 根據實例2所描述之程序D，自吵氟冰六氫心井小基_苯 基)·乙晒與2-氯_5_甲績醯基_苯甲酸(實例B)製備標題化合 物（72〇/〇，白色固體，Μ+ϋ+ ·· 439.1)。 實例6 3-14.(4-乙酿基_2_氟_苯基).六氳外⑽基】^氣_苯項酿胺 94954.doc •59· 200526601 根據實例2所描述之程序D，自1-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基·苯 基）_乙酮與2-氯-5-胺石黃醯基·苯甲酸（CAS: 97-04-1; Basu; D._G·; J.Indian Chem.Soc.; 16; 1939; 1〇〇，1〇6)製備標題化 合物（42%，白色固體，M-Η : 438.1)。 實例7 3-[4-(4-乙酿基—2-氟-苯基）-六氫《比_-1-叛基]-4-氣-]>^-甲基-苯磺醯胺 根據實例2所描述之程序D，自1_(3_氟-4-六氫吡畊-1-基-苯 基）-乙酮與2-氯_5_甲基胺磺醯基-苯甲酸（CAS: 68901-09-7; BE 620741)製備標題化合物（69%，淡黃色泡沫，M-H ·· 452.1) 〇 實例8 1-{4_[4-(2-氣_5_硝基-苯甲醯基）-六氫吼畊_1_基】-3-氟_苯 基} •乙嗣 根據實例2所描述之程序d，自1-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基-苯 基）-乙酮與2_氯-5-硝基-苯甲酸（CAS : 2516_96-3)製備標題 化合物；MS(ISP) : 406.2 MH+。
程序E 實例9 (2-碘_5_甲磺醯基_苯基三氟甲基-苯基）_六氫《比呼-L 基】-甲酮 將 TBTU(3.8 g，11 ·5 mmol)、N-乙基二異丙胺（8.0 ml，46.0 mmol)與1-(4-三氟甲基苯基）六氫吡畊（ABCR F07741NB， [3 0459-17-7]，2.5 g，11·〇 mmol)相繼添加至 2-填·5-甲石黃醯 94954.doc -60- 200526601 基-苯甲酸（貫例C，3.0 g，9.2 mmol)於二甲基甲醯胺（2〇 ml) 中之溶液中。接著，將反應在室溫下攪拌兩小時，然後在 真空中濃縮，並藉由管柱.層析（Si〇2，5〇 g， CH2Cl2/MeOH/NH3 = l〇〇/〇/〇至 95/4.5/0.5)進行純化，得到淡 褐色泡沫之標題化合物；MS(m/e) ·· 539·1(Μ+Η+)。 丁8丁1；=2_(111-笨幷三唑-1_基）-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸 -轉〇 實例10 (2-氣-5-甲磺醜基·苯基Η4_(4-三氟甲基-苯基）_六氫c比畊ι 基卜甲酮 根據實例9所描述之程序]E，自ι_(4-三氟甲基苯基）六氫吡唯 (ABCRF07741NB，[30459-17-7]與 2-氯-5-(甲基磺醯基 > 笨 曱酸（CAS : 89938-62-5)製備標題化合物；MS(m/e): 464·3(Μ+ΝΗ/) 〇 實例11 1-{4_[4-(2_氣_5-四唑-1-基-苯甲醯基）_六氫吡畊-1-基】_3_氟_ 苯基}-乙嗣 根據實例2所描述之程序ε，自ΐ-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基_笨 基）_乙酮與2-氣-5-四唑-1-基·苯甲酸（CAS : 19027(M(M ; 商用）製備標題化合物（50%，白色固體，M+H : 429.2)。 實例12 1-{4_[4_(2,6·二氣_3_硝基-苯甲醯基六氫咕畊_1_基]氟· 苯基卜乙嗣 根據實例9所描述之程序e，自2,6-二氯-3-硝基-苯曱酸 94954.doc -61 · 200526601 (CAS: 55775-97-8;商用）與1-(3-氟-4-六氬吡畊小基.笨美) 乙S同製備標題化合物：無色固體，m.p. 209J11。0 MS(ISP) : 440.1 MH+。 實例82 2-氟_4-[4-(5•甲磺醯基-2-噻唑-2-基·苯甲醯基）_六氫吡啩^ 基l·苄腈
根據實例9所描述之程序E，自氟-4-六氫吡_-^基·节赌 [204192-45-0]與5-曱磺醯基-2-噻唑-2-基-笨甲酸（實例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 471.0 MH+。 實例83 4-[4-(5-甲項醯基噻唑-2-基-苯甲醯基）-六氫吼啩基】_ 苄腈 根據實例9所描述之程序E，自4-六氫吡畊-1 -基-节腈 [68 104-63-2]與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（實例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 453.5 MH+。
實例84 3_氟_4-[4-(5·甲磺醯基_2-噻唑_2_基-苯甲醯基）_六氫°比畊-1_ 基l·苄腈 根據實例9所描述之程序e，自3-氟-4-六氫吡畊基-苄腈 [182181-3 8-0]與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（貫例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 471.4 MH+。 實例85 氟-4_[4_(5-曱績醯基-2-噻唑-2-基-苯甲醯基）_六氫吡 呼_1_基】_笨基卜乙酮 94954.doc -62 - 200526601 根據實例9所描述之程序e，自1_(3_氟_4_六氫吡，井I基-笨^ 基）乙11¾ [189763-:57-3]與5-甲石黃酿基-2-嗟唑-2-基-苯甲如 ' (貫例0)‘備標題化合物。Μ§(isp) : 488.5 MH+。 實例86 [4 (3_氟_4_二氟甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-(5-甲續酿矣2 噻唑-2-基-苯基）_甲酮 根據實例9所描述之程序E，自1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）一 '、氮°比呼（實例P)與5-甲磺醯基-2“塞峻-2-基-苯甲酸（實例〇)參 製備標題化合物。MS(ISP) : 514.5 MH+。 實例87 [(氟4_一氟甲基·苯基）_六氫n比呼基卜(5_甲續酿基 售峻-2-基-苯基）_甲酮 根據實例9所描述之程序£，自1_(2-氟-4-三氟甲基-苯基）一 氫吡啡（實例F)與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（實例〇) 製備標題化合物。MS(ISP) : 514.3 MH+。 實例88 鲁 [4_(2_氟_4*"甲磺醯基·苯基）-六氫吹啡-1-基】-(5-甲磺醯基-2-隹唾_2_基-苯基）_甲酮 根據貫例9所描述之程序E，自1-(2-氟-4-甲續S蠢基-苯基）-^氣°比呼（實例Q)與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯曱酸（實例0) 製備標題化合物。MS(ISP) : 524.3 MH+。 · 實例98 (4_甲項醮基-聯笨-2-基H4-苯基-六氫咕畊-1_基）_甲酮 根據貫例9所描述之程序E，自苯基六氫吡畊[189457-54-3] 94954.doc •63- 200526601 與4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例V)製備標題化合物。 MS(ISP) : 421.3 MH+。 實例99 [4-(4-幾基·苯基）_六氫基】-(4-甲績酿基-聯苯-2·基）_ 甲酮 根據實例9所描述之程序E，自4-(4-羥基苯基）-六氫吡啡 [5662 1-48-8]與4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 437.4 MH+。 實例100 (4_甲磺醯基-聯苯-2-基）-[4-(4-甲氧基-苯基）_六氫吡畊-1 基】·甲辆 根據實例9所描述之程序E，自，1-(4-甲氧基苯基）-六氫吡呀 [3 8212-30-5]與4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 451.1 MH+。 實例101 (4-甲磺醯基-聯苯基）_[4-(4-三氟甲基_嘧啶-2-基卜六氣 吼畊-1-基卜甲酮 根據實例9所描述之程序E，自2-六氫吡畊-1-基_4_三氟甲義 •。密啶[179756-91-3]與4_甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 491.1 MH+。 實例102 H-(4-環丙烧項醯基-2-氟·苯基）_六氫η比畊基】-(4-曱續醜 基-聯苯-2-基）-甲酮 根據實例9所描述之程序Ε，自1-(4-環丙炫確醯基-2、氣、笨 94954.doc •64- 200526601 基）-六氫吡畊（實例W)與4-甲磺醯基-聯苯_2•羧酸（實例v)製 備標題化合物。MS(ISP) : 543.3 MH+。 實例103 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氟甲氧基-苯基六氫β比畊 -1 -基]-甲嗣 根據實例9所描述之程序Ε，自1-(4-三氟甲氧基_苯基）·六氫 °比畊[1 87669-62-1]與4-甲績醯基-聯苯_2·叛酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 505.4 MH+。 實例104 [4-(4_二甲基胺基-苯基)-六氫〇比畊小基】_(4甲磺醯基聯苯 基）-甲網 根據實例9所描述之程序E，自二甲基_(4•六氳吡畊·^基·苯 基）-胺[91703-23-0]與4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 464.3 MH+。 實例105 [4_(4_二甲基胺基-[I，3,5】三畊-；2-基）_六氣吡畊^基】_(4甲 磺醯基-聯苯-2-基）-甲酮 根據實例9所描述之程序E，自二甲基-(4-六氫吡畊 三畊-2-基）-胺（實例X)與4-甲磺醯基-聯笨羧酸（實例”製 備標題化合物。MS(ISP) : 467.4 MH+。 實例106 (4_甲確酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-甲氧基_[1，3,5]三呼基卜a 氫吼啩_1_基]-甲酮 根據實例9所描述之程序E，自2-甲氧基_4_六氫吡畊基 94954.doc -65- 200526601 一[1，3,5]三畊[59215_45-1]與4_甲磺醯基-聯苯羧酸（實例V) 製備標題化合物。MS(ISP) : 454.5 MH+。 實例108 [4_(2-1_4_三氟甲基苯基）_六氫β比畊小基卜(2-蛾-5_甲磺釀 基_苯基）-甲嗣 根據貫例9所描述之程序Ε，自1-(2-氟-4-三氟$基-笨基）-六氫吡啩（實例F)與2_碘·甲磺醯基_苯甲酸（實例F)製備標 題化合物。MS(ISP) : 556.9 MH+。 實例134 (4_f磺醢基-聯苯基）-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-六氣 11比呼-1-基】·甲酮 根據實例9所描述之程序e，自2-六氫吡啡-1-基-5-三氟甲基-β密啶（實例AE)與4-甲確醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 431.1 ΜΗ+。
程序F 實例13 外消旋-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-笨 基）-六氫吡畊-1-基】-甲酮 將三氟乙酸（丨ml)添加至外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-笨 基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（實例D，95 mg，0.27 mmol) 於二氣甲烷（2 ml)中之溶液中，並將反應混合物在室溫下授 拌3 0分鐘。在該時間後，在真空中濃縮反應混合物，並將 殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（3 ml)中。將2-碘-5-甲磺醯基_ 笨曱酸（實例C，81 mg，0.25 mmol)、N_乙基二異丙胺（〇·29 94954.doc -66- 200526601 md，1.7 mmol)與 TBTU(99 mg ’ 〇·3 mmol)添加至該溶液中。 接著，使反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著，在真空中 ?辰細反應混合物’並猎由管柱層析（Si〇2 ’ 20 g，庚烧/Et〇Ac 0-100%)來純化殘餘物，得到淺褐色固體之標題化合物（135 mg) ; MS(m/e) : 553·1(Μ+Η+) 〇 TBTU=2-(1H-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲四氟硼酸 鹽 〇 程序G : Suzuki偶合 實例17 (4·甲項酿基-聯苯-2-基）-[4·(4-三氟甲基·苯基六氫0比_小 基卜甲萌 在（2-蛾-5 -甲績醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊-1_基]•甲酮（實例 13 ; 70 mg，0·130 mmol)於二噁烧（2 ml) 中之溶液中添加苯基侧酸（3 1 mg，0 ·260 mmo 1)，然後添加 碳酸鉋（85 mg)與四（三苯基膦）鈀（〇)。接著，將反應混合物 在100°C下攪拌24小時。接著，在矽藻土上過濾反應混合 物’並在真空中濃縮，且藉由製備性HPLC(MeCN， Η2Ο+0·005 N HCOOH)純化殘餘物。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自（2-碘-5-甲石頁酿基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫σ比井-1-基]-甲 _ (貫例9)與侧酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生物包 含（表 2)中之實例 17-27、3 8-42、45-55、65 與 107。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自 1 -{4-[4-(2 -溴-5-硝基-苯曱酿基）-六氫。比呼-基]-3-敗-苯 94954.doc -67- 200526601 基}-乙酮與三甲基硼氧酯（trimethylboroxine)(實例14)或苯 基蝴酸（實例1 5)合成另外的衍生物（表2)。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自[4-(2-氟 -4-三氟甲基-苯基）_六氫吼啡-1-基]-(2-碘_5_甲磺醯基-苯 基）-甲酮（實例N)與硼酸（實例62-64)合成另外的衍生物。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自[4-(3-氯-5-二氟甲基·12比咬-2-基）_六氫咐^井-1-基]-(2-埃-5-甲石黃酿基-笨 基）-甲酮（實例Y)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍 生物包含（表2)中之實例108-116。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自[4-(2-氟_ 笨基）-六氫。比畊-1-基]-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-曱酮（實例z) 與石朋酸或S旨合成另外的衍生物，且該等衍生物包含（表2)中 之實例117-121。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自1-{3-氟 -4-[4-(2_碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫咕畊-1-基]_笨基卜 乙_ (實例AA)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生 物包含（表2)中之實例丨22-124。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自3_敗 -4-[4-(2-碘_5-T磺醯基-苯甲醯基）_六氫峨畊-1-基]_苄腈 (貝例ΑΒ)與蝴酸或g旨合成另外的衍生物，且該等衍生物包 含（表2)中之實例ι25與實例126。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自 1-{4-[4-(2-碘甲磺醯基_苯曱醯基兴六氫。比畊-1-基卜笨 基卜乙’（實例AC)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等 94954.doc -68- 200526601 衍生物包含（表2)中之實例127。 根據貫例17之合成中所描述的以上程序G，已自[心（2 ^ 二I苯基）-六氫。比_小基H2冬5-甲續醯基.苯基）_甲酮 (實例AD)與领酸或g旨合成另外的衍生物’且該等街生物包 含（表2)中之實例128-133。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自 破-5-甲石黃醯基-苯甲醯基卜六氫^比呼小基]节腈（實例af)與 硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生物包含（表2)中之 實例 135-138。 程序 H : Leadbeater Suzuki 變體 實例29 1_{3_氟-4-[4-(4，-甲基_4_硝基·聯苯_2_羰基）_六氫„比畊 基】-苯基}•乙網 類似於由Leadbeater等人所描述之程序[Ν·Ε· Leadbeater，Μ. Marxo, Org· Lett· 4, 2973 (2002)]，藉由微波照射}分鐘在密 封管中將1當置1 - {4-[4-(2-漠-5-石肖基-苯甲醯基）·六氫σ比啡 -1-基]-3-氟-苯基卜乙酮（實例4)、1.05當量4-曱基苯基侧 酸、1當量四丁基溴化銨、2.5當量碳酸鈉與〇·〇ι當量pd(〇Ac)2 於水（每mmol 20 ml)中之攪拌混合物加熱至150°C。接著，用 水稀釋反應混合物，用AcOEt萃取，在Na2S04上乾燥所匯 合之有機萃取物，過濾並蒸發。藉由在具有乙腈/水+〇1 % 蟻酸梯度之YMC Combiprep ODS-AQ管柱上·進行製備性 HPLC來純化粗產物，得到標題化合物（表2)。 根據實例29之合成中所描述的以上程序Η，已自 94954.doc -69- 200526601 l-{4»[4-(2-漠-5 -石肖基-苯甲^基）-六氮。比^7井-1-基]-3 -氧-苯 基}-乙酮與测酸合成另外的衍生物（實例29-32)。 程序I ·· Stille偶合 實例44 (2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫 ϋ比呼-1_基】-甲酮
將（2-碘-5-甲磺醯基-苯基Η4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊-1-基]•甲酮（實例9 ; 100 mg，0.186 mmol)、三丁基-異丙 細基-錫烧（CAS· 100073-15-2; 74 mg，0.223 mmol)、參（-亞卞基丙嗣）·一纪氣仿錯合物（15.4 mg，0.0149 mmol)、三 苯基胂（27 mg，0.0856 mmol)、碘化銅（3·2 mg, 0.0167 mmol) 於N，N-二甲基甲酿胺（1 ml)中之混合物於9(rc下加熱乃分 知。將混合物冷卻至室溫，並在高度真空下蒸發Dmf。將 殘餘物溶解於乙酸乙酯中，並添加4 mL 3〇%的氟化鉀溶 液。將混合物攪拌30分鐘。接著，分離水相，並用乙酸乙
西曰萃取2次。組合有機相，用水洗滌，藉由NkS〇4乾燥，過 濾，並条幹。在Si〇2(庚烷/Et〇Ac 〇%至3〇%，經15分鐘）上 層析如此獲彳于之殘餘物以提供標題化合物（59 ，為 黃色固體）。 根據實例44之合成中轿> 取T所描述的以上程序I，已自（2-碘- 甲石頁基-苯基—备田甘 L 二鼠曱基-苯基）_六氫，比畊-；μ基]· 酮與錫烷合成另外的杵4 的竹生物（貫例28、34-37、57-60)。 根據實例44之合忐由仏t σ成中所描述的以上程序I，已 1 _{ 4- [4-(2-漠-5 -石肖基-絮田 本曱基）-六氫α比ντ井-1_基]-3 -氟- 94954.doc •70- 200526601
基}-乙酮合成實例16。 程序J 實例33 (2-乙炔基_5_甲續醯基·苯基）_ [4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫ϋ比 呼-1-基】-甲網 將1^2(：03(4 mg，0.0289 mmol)添加至實例L之（5-曱磺醯基 -2-三甲基矽烷基乙炔基_苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基兴六氫 °比畊-1-基]-甲酮（45 mg，0.0885 mmol)於曱醇（0.5 ml)中之 溶液中。將混合物在rt下攪拌1小時。在真空中移除溶劑。 在8丨02(溶離劑：庚烧/八〇(^1:0%-40°/。（10分鐘），接著40%(5 分鐘））上純化殘餘物以提供提供標題化合物U6 mg，42%， 黃色泡沫），Μ+Η=437·1。 程序Κ :氫化 實例56 (2-異丙基-5 -甲績醯基-苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基）-六氫《比 哨 -1-基]-甲嗣 將Pd/C 10%(1 mg)添加至（2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4•三氟甲基-笨基）-六氫吼啩-1-基]-甲酮（實例44, 20 mg，0.0442 mmol)於乙酸乙酯（1 ml)中之溶液中。將混合物 在rt下氫化1小時。接著，添加Pd/C 10%(10 mg)與乙酸乙酯 (5 mL)，並將混合物在回流溫度下氫化1小時。用MeCl2稀 釋混合物，過濾，並在真空中濃縮濾液。在Si02(溶離劑： 庚烷/AcOEt 0%至40%(20分鐘））上純化粗混合物以提供標 題化合物（14 mg，70%，黃色固體）；Μ+Η=455·2。 94954.doc -71 - 200526601 程序L :氫化 實例67 [5-甲磺醯基-2-(四氫比喃-4-基）-苯基】_[4-(4_三氟甲基·苯 基）-六氫β比呼-1-基]-甲酮 用醚中之HC1溶液將實例60之[2-(3,6-二氫_2Η-吡喃-4-基）·5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4_三氟甲基-苯基）-六氫吼啡-1-基;l·甲酮（30 mg，0.0607 mmol)於甲醇（1.5 ml)中之懸浮液酸 化至pH值=1。將混合物蒸幹，並使殘餘物吸收於甲醇（5 mL) 中。接著，添加Pd/C 10%(15 mg)，並將混合物在回流溫度 下氫化20小時。用MeOH稀釋混合物，過濾，並在真空中濃 縮渡液。在Si02(溶離劑：庚烷/EtOAc 0%至70%(20分鐘）， 接著70°/。（ 1 〇分鐘））上純化所得混合物以提供標題化合物（j 9 mg ’白色固體；固體；M+H=497.2)。 根據貫例67之合成中所描述的以上程序L，已自實例89合成 實例92。 根據貫例67之合成中所描述的以上程序L，已自實例9丨合成 實例93。 程序環丙烷化，Corey反應 實例61 [5_甲項酿基-2-(1-甲基·環丙基）_苯基】-[4(4三氟甲基笨 基）-六氫ϋ比畊_1_基】·甲酮 :: 丁氧化鉀（11.3 mg，0·101 mmol)逐份添加至碘化三 :基氧化疏⑵力叫^議⑷於乾燥應犯⑽❻㈣中之 …予液中。早獨製備實例44之（2•異丙烯基_5_甲㈣基·苯 94954.doc •72- 200526601 基）-[4-(4•二氣甲基-本基）-六風°比p井-1 _基]-甲嗣（2〇 mg， 0-0442 mmol)於乾燥THF(200 μΙ〇中之溶液，接著在室溫下 將其逐滴添加至以上懸浮液中。將反應混合物在室溫下授 拌1小時，並接著在60°C下攪拌20小時。接著，將其冷卻至 rt ’並緩慢添加碘化三甲基氧化疏（2 1.9 mg，0.1 mm〇i)與第 三丁氧化_(11.3 mg，0.101 mmol)於乾燥 DMSO(300 pL)中 的溶液。添加水，並用乙酸乙酯萃取溶液2次。用水洗滌（3 次）組合有機相，在Na〗S〇4上乾燥，過渡，並在真空中移除 溶劑。在Si〇2(溶離劑：庚烷/EtOAc)上層析殘餘物以提供標 題化合物（4.2 mg，20%，白色固體；固體；m+H=467.2)。 程序N:三氟甲基化 實例66 5-甲磺醯基_2_三氟甲基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基六氫 吼畊-1-基卜甲酮 在室溫下、氬下，將實例9之（2-碘-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(4-二氟曱基-苯基）-六氫。比畊-1_基]-甲_(5〇 mg，0.0929 mmol)、（三氟甲基）三甲基矽燒（27 μ1，〇·186 mmol)、氟化 鉀（7.5 mg , 〇·13 mmol)、碘化銅（28 mg，0.149 mmol)與 1- 曱基吡咯啶酮（0.25 ml)於N，N-二甲基甲醯胺（〇·25 ml)中 之/匕合物在选封管中稅拌17小時。將水添加至溶液中，並 用乙酸乙醋萃取反應混合物。組合有機層，在Na2S〇4上乾 燥，過濾並蒸幹。在si〇2(溶離劑：庚烷/Et0Ac 0%至1〇〇%(1〇 为4里））上將此油純化為標題化合物（4〇 mg，90%產率，褐色 泡沫，Μ+Η=481·1)。 94954.doc -73- 200526601 實例43 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）_六氫°比畊-1-羰基卜4-硝基-苯甲 睃甲酯 按照程序D，藉由使4-硝基鄰苯二甲酸甲酯[90072-77-8]與 1-(3-默_4-六氫吼17井-1-基-苯基）-乙酮反應來製備標題化合 物（m.p. 189-191°C，MS(ISP) ·· 429.4 Μ+Η+)。 實例68 1-{4-[4_(2-環己-1-烯基_5_甲磺醢基-苯甲醢基）_六氫吡呼 •1-基]-3-氟-苯基卜乙酮 按照程序E，自2-環己-1 -烯基-5 -曱績酸基·苯甲酸（實例◦) 與1-(3 -氟-4-六氫吼畊-1-基-苯基）-乙酮製備ι_{4_[4-(2-環 己-1-烯基-5_甲石黃醯基-苯甲醯基）-六氫σ比ρ井-^基]_3_氟_笨 基}•乙酮：淺黃色膠狀物，MS(ISP) : 485.3 ΜΗ+。 實例70 1-{3-氟_4-[4-(5•破基-2-三氟甲基-苯甲酿基）六氫β比哜小 基】苯基}-乙嗣 按照程序Ε ’自5-石肖基-2-三默甲基-苯甲酸（實例κ)與ι_(3 氟_4_六氫σ比啡-1-基-苯基）·乙自同製備-氟_4-[4_(5·硝美 •2-三氟甲基-苯甲醯基）-六氫吼畊-丨-基卜苯基卜乙酮：無色 固體，MS(ISP) : 440·2(Μ+Η+) 實例77 (2-環己-1-埽基-5-甲確醯基-笨基）-[4_(4_三氟甲基_苯基） 六氮11比〃井_1-基]-甲嗣 按照程序Ε，自2-環己_1-烯基-5 -甲磺醯基_苯甲酸（實例g) 94954.doc -74- 200526601 與1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吼哜製備（2_環己_卜烯基_5_甲 磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-笨基）_六氫σ比畊―卜基卜甲 酮：無色固體，MS(ISP) : 493.2(Μ+ΙΤ)。 實例71 1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲確醯基·苯甲醯基）_六氫啦啡-工一 基]-3 -氟-苯基}-乙萌 按照程序E，自2-環戊-1-烯基-5-甲績醯基-苯甲酸（實例η) 與1-(3-氟-4-六氫吼畊-1-基-苯基）_乙酮製備ι_{4-[4-(2-環 戊-1-稀基-5-甲石黃酿基·苯甲醯基）-六氫σ比p井-基]-3-氟-苯 基}•乙酮：無色泡沫，MS(ISP) ·· 471·4(Μ+Η+)。 實例74 (2 -環戍-1 -稀基-5-甲項酿基-苯基）-[4-(4 -三氣甲基-苯基）_ 六氮β比呼-1 -基】·甲網 按照程序Ε，自2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基·苯甲酸（實例Η) 與1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊製備（2-環戊-卜烯基_5_甲 磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基）-六氫啦畊-卜基]-甲 酮··無色泡沫，MS(ISP) : 479·5(Μ+Η+)。 實例72 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基）-5-甲磺醯基-苯甲酿 基】-六氮11比喷-1-基}-3_氣-苯基）-乙嗣 按照程序E，自2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）-5-甲磺酸基·苯甲 酸（貫例J)與1 -(3-氟-4-六氫σ比呼-1 _基-苯基）-乙國衣備 1-(4-{4-[2_(3,6-二氫-2Η-σ比喃-4-基）-5-甲石黃醯基-苯甲醯 基]-六氫。比畊基卜氟-苯基乙酮··淡黃色晶體， 94954.doc -75- 200526601 MS(ISP) ·· 487·4(Μ+Η+)。 實例75 (2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基】-甲酮 按照程序E，自2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例I)與 1-(4·三氟甲基-苯基）-六氫吨畊製備（2-環庚-1-烯基-5-甲磺 醯基-苯基）-[4-(4•三氟甲基-苯基）-六氫α比π井-1-基]-甲嗣：無 色晶體，MS(ISP) ·· 507·5(Μ+Η+)。 實例73 1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基卜3_氟-苯基卜乙酮 按照程序Ε，自2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸與1-(3-氟-4-六氫。比畊-1-基-苯基）-乙酮製備1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-曱石黃醯基-苯甲醯基）-六氫。比呼-1-基]-3-氟-苯基卜乙酮：無 色泡沫，MS(ISP) ·· 499·4(Μ+Η+)。 實例69 (2-環己基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-乙基-2_氟-苯基）_六氫 ϋ比哨 -1 _基]-甲網 按照程序Κ，使用曱醇替代乙酸乙酯作為溶劑，自 1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-曱磺醯基-苯甲醯基）_六氫吡g井 -1-基]-3-氟-苯基}-乙酮（實例68)製備（2-環己基_5-曱磺酿基 -本基）-[4-(4 -乙基- 2-1-苯基）-六氫σ比呼-1_基]•甲g同：無色 固體，MS(ISP) : 474.0 MH+。 實例78 94954.doc •76- 200526601 (2-環己基_5_甲項醜基苯基）丨4 (4三氟甲基苯基）六氫吼 啩-1-基卜甲_ 才女知、私序K ’使用甲醇替代乙酸乙酯作為溶劑，自（2-環己-1 _ 婦基5甲石戸、g赴基β苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基）_六氫。比呼_1_ 基]'甲酮（實例77)製備（2-環己基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）_六氫吡畊-1-基]-甲酮：無色固體， MS(ISP) : 495.9 MH+，537.0(M+H+MeCN)+。 程序Ο 實例76 2_[4-(4_三氟甲基-苯基广六氫^比畊_1β羰基卜聯苯_心磺酸甲 醯胺 在4-氯甲基_3_[4-(4·三氟甲基-苯基）-六氫处畊-1-羰基 本石頁酿胺（貫例Μ ; 30 mg，0.065 mmol)於二。惡烧（2 ml)中之 >谷液中添加苯基棚酸（12 mg，0.098 mmol)，然後添加I化 鉀（12mg)與雙（三-第三丁基膦）鈀。接著，將反應混合物在 9〇°C下攪拌19小時。在該時間後，再次添加（每24小時）相同 量的苯基硼酸、氟化鉀與雙（三-第三丁基膦）鈀。3天後，用 乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾，並在真空中濃縮。藉由 製備性HPLC(MeCN，Η20+0·005 N HCOOH)純化殘餘物， 得到標題化合物（7·4 mg)。（Μ+Η+ : 504·4)。 程序Ρ 實例79 (2-環戊基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基·苯基）-六氫《比 畊-1-基]-甲酮 94954.doc -77- 200526601 在10% Pd/C存在下，於50巴之氫壓、50°C下，在MeOH中氯 化（2-ί哀戍-1-稀基-5-甲石黃酿基-苯基）-[4-(4 -三氟甲基-苯 基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮（實例74)歷時18 h。過濾，蒸發溶 劑，並藉由在具有E^O/MeCN梯度之C_18管柱上進行製備性 HPLC來純化殘餘物，提供了 94%產率的無色泡床之（2_環戊 基-5-甲石黃醯基-苯基）-[4 _(4_三氟甲基-苯基）_六氫 基 l· 甲酮（M+H+ : 481.5)。
程序Q 實例80 [4_(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫”比畊-1_基]_[5_甲磺醯基_2_(四 氫_。比喃-4-基）_苯基】-甲酮 在雷耐鎳存在下，於100巴之氫壓、l〇〇t下，在Et〇H中氫 化1-(4_{4-[2-(3,6_二氫-211-吡喃-4-基）-5-甲磺醯基-苯甲醯 基]-六氫。比畊-1-基卜3-氟-苯基）-乙酮（實例72)歷時18 h。過 濾，蒸發溶劑，並藉由在具有H2〇/MeCN梯度之C-1 8管柱上 進行製備性HPLC來純化殘餘物，提供了 41 %產率的無色晶 體之[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫吼畊-1-基]-[5-甲磺醯基 -2-(四氫-吡喃_4_基）-苯基]-甲酮（M+H+ : 475.5)。
程序R 實例81 (2-環庚基-5-甲磺醯基·苯基）-[4-(4-三氟曱基·苯基）_六氫吼 畊_1_基卜甲酮 在10% Pd/C存在下，於1〇〇巴之氫壓、l〇〇°C下，在MeOH 中氫化（2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基_苯基）-[4-(4-三氟甲基- 200526601 苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮（實例75)歷時18 h。過濾，蒸發 溶劑，並藉由在具有H2〇/MeCN梯度之C-18管柱上進行製備 性HPLC來純化殘餘物，提供了 73%產率的無色膠狀（2-環庚 基-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(4-三氟曱基-苯基）-六氫呢畊-1-基]-甲酮（M+H+ ·· 509.6)。
程序S 實例89 [2-(3,6-二氮-211_|1比味-4_基）-5-甲項酿基-苯基】-[4-(2_敗-4-甲磺醯基-苯基）-六氫啦啡-l-基卜甲酮 按照程序I，自[4-(2-氟-4-甲續醯基-苯基）-六氫σ比啡-1-基]-(2•碘-5-甲磺醯基-苯基）-甲酮（實例R)與三丁基-(3,6-二 氫_211_ 吡喃-4-基）-錫烷（CAS : 535924_69_7)製備 〇(3,6-二 氫- 基）-5 -甲績醯基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲石黃酸基_ 本基）"·六鼠°比p井-1 -基]-甲嗣。42%產率，淡黃色泡沐 (M+NH/ : 540.3) 〇 實例90 4-{4-[2_(3,6-二氫比喃-4-基）-5-甲磺醯基苯甲醯基】· 六氫*比呼_1-基}-3_氟-节赌 按照程序I，自3-氟-4-[4_(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫 °比畊-1-基]-苄腈（實例S)與三丁基-(3,6-二氫-2HK：喃-4-基）-錫烷（CAS : 535924-69-7)製備 4-{4_[2-(3,6_ 二氫-2H-吡 喃-4-基）-5·曱磺醯基-苯甲醯基]-六氫α比畊- l-基}-3 -氟-苄 腈。36%產率，白色泡沫（Μ+Η+ ·· 470.1)。 實例91 94954.doc -79- 200526601 [2-(3,6_二氫-211_喃。比_4_基）-5-甲磺醯基-苯基】-[4-(2-氟-4_ 三氟甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮
按照程序I，自[4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-六氫吼畊-卜 基]-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基甲酮（實例N))與三丁基-(3,6-二氫-2H-喃吡-4_基）-錫烷（CAS : 535924-69-7)製備[2-(3,6-二氮- 2Η-σιΐ^ι^-4 -基）-5 -甲石黃酿基-苯基]-[4-(2 -氣-4-三氣甲 基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮。40%產率，白色泡沫 (M+H+ : 513.2) 〇 程序T 實例94 [5-甲磺醯基-2_(4-甲基-噻唑_2_基）-苯基】-[4-(4-三氟甲基_ 苯基）_六氮**比啡-1-基]-甲嗣 將（5-甲磺醯基-2-三甲基錫烷基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-六鼠0比口井-1-基]-甲 S同（實例T，100 mg，0.17 mmol)、2- 碘-4-甲基-噻唑（CAS : 34203-25-3 ; 43 mg，0.19 mmol)、 雙（二亞苄基丙顯1)1巴（8 mg，0·01 mmol)、三苯基胂（25 mg， 0.08 mmol)與碘化銅（3 mg，0·02 mmol)於N，N-二甲基曱醯 胺（2 ml)中之混合物於1 〇〇°c下加熱1小時。將混合物冷卻至 室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。藉由^^七8〇4乾 燥組合有機相，過濾並蒸幹。在Si〇2(甲醇/二氣甲烷〇〇/〇至 0.5%)上層析殘餘物以提供淡黃色固體之標題化合物（22 mg，25%)。MS(ISP) : 510.5 MH+。 實例95 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-嗟唑-2-基）-苯基】-[4-(4-三氟甲基- 94954.doc -80- 200526601 苯基）-六氫11比畊基】-甲酮 按照程序T，自（5-甲石黃驢基-2 —三甲基錫烧基-苯基）-[4、(4_ 三說甲基-苯基）-六氫σ比P井小基]-甲_(實例T)與2-峨-5-甲 基_α塞嗤（實例U)製備[5 -甲石黃醯基-2-(5 -甲基-售a坐-2-基）_笨 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫ϋ比啡-1-基]•甲酮：灰白色固 體，MS(ISP) ·· 510·3(Μ+Η+)。 實例96 [5-甲磺醢基-2-(2-甲基比啶-4_基）-苯基】-[4-(4_三氟甲基_ 苯基）-六氮β比命-1-基卜甲酮 按照程序Τ，自（5-甲磺醯基-2-三甲基錫烷基-苯基）_[4j4_ 三氟甲基·苯基）-六氫。比畊-1_基]-甲酮（實例T)與4-溴-2-甲 基-吡啶（CAS: 22282-99-1)製備[5-甲磺醯基-2-(2-甲基·吡咬 -4-基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫11比_-1_基卜甲_: 灰白色固體，MS(ISP) ·· 504·0(Μ+Η+)。 實例97 [5-甲績醯基-2_(1·甲基-1Η-咪唑-4-基）-苯基]_[4-(4-三氟甲 基-苯基）-六氫0比畊-1-基]-甲酮 按照程序Τ，自（5-甲磺醯基-2-三曱基錫烷基-苯基）_[4_(4_ 三氟曱基-苯基）-六氫。比畊-1-基]_甲酮（實例τ)與碘-；1_甲 基-1Η-咪唑（CAS : 71759-87_0)製備[5_甲磺醯基-2_(1_甲基 -1Η-咪唑4-基）-苯基Η4-(4-三氟曱基_苯基）_六氫。比畊 基]-甲酮：淡黃色固體，MS(ISP) : 493·3(Μ+Η+)。
程序U 實例139 94954.doc -81- 200526601 4-{4-[2-((£)-2-氰基-乙烯基）_5-甲磺醯基-苯甲醯基卜六氫 β比畊-1_基}•苄腈 將0.5 mmol 4-[4-(2-填-5-甲磺酿基-苯甲驢基）_六氫σ比ρ井-1 — 基]-卞腈（貫例AG)、6.3 mmol丙烯腈、9.0 mmol三乙胺與〇·2 mmol雙-(三苯基膦）-二氣化鈀（π)於1〇 ^1二甲基甲醯胺中 之混合物在氬、8 0 C下保持2小時。濃縮反應混合物。層析 (Si〇2 ;環己烷/乙酸乙酯9·· 1)產生微黃色固體之標題化合物 (105 mg) 〇 (M+H+ : 421.2) 〇 實例140 (E)-3_{2-[4_(4-氰基-苯基）-六氫啦畊-1_羰基】_4_甲磺醯基-苯基}-丙烯酸甲酯 與實例139類似，自4-[4-(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫 吡畊-1-基]-苄腈（實例AG)與丙烯酸甲酯進行製備。層析 (Si02 ;環己烷/乙酸乙酯3:7)產生微黃色固體之標題化合 物。(M+H+ : 454.3)。 表1
結構 MW M+H+ 系統名稱 程序 1 九〇。 ch3 ch3 403.383 ΝΑ 1-(4-乙酿基-2-氣-5-曱基苯 基)-4-(2-氟-5-硝基苯曱醯基)-六 氫°比畊 已知 2 〇-% 0 389.3 390.2 l-{3- Il-4-[4-(2-氟-5-石肖基-苯曱 酿基六氫°比呼小基]-笨基}-乙 酮 C 94954.doc -82 - 200526601 3 Ο 430.274 430.3 3-[4-(4-乙酸基-2-默-苯基)·六氫 。比畊-1-羰基]冬溴-苄腈 D 4 0Χ0 0 450.261 450.0 1-{4-[4-(2-漠-5-硝基-苯甲酿基)-六氫°比畊-1-基]-3-氟苯基}-乙酮 C 5 o=s=o ι ^ 438.904 439.1 1-{4-[4-(2-氯-5-曱石黃醯基-苯甲 醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-氟-苯 基]-乙嗣 D 6 439.893 438.1 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-六氫 °比畊-1-羰基]-4-氯-苯磺醯胺 D 7 方0¾ Η3°γΛ^ 0=S=0 453.92 452.1 3-[4-(4-乙醯基-2-1-苯基)-六氫 。比畊小羰基]-4-氣-Ν-甲基-苯磺 醯胺 D 8 Η3〇γΛ^ 〇-% Ο 405.811 406.2 1-{4-[4-(2-氣-5-硝基《•苯甲醯基)-六氫°比_-1-基]-3-氟-苯基}-乙網 D 9 νΟΓ。1^ o=s=o 538.322 539.1 (2-碘-5-甲磺醯基-苯基)-[4-(4-三 氟甲基-苯基：l·六氫α比畊-1-基]-甲 酮 Ε 10 〇=s=〇 446.875 464.3 (+NH4+) (2-氣-5-曱磺醯基-苯基)-[4-(4-三 氟甲基-苯基)-六氫α比呼-1-基]-甲 嗣 Ε 11 0 Cl λ〇νΛΨ Λ 0 N—N 428.852 429.11 1 -{4-[4-(2-氣-5-四 〇坐-1-基-苯甲 酿基)-六氣°比ρ井-1 -基]-3-鼠-笨 基}·-乙西同 Ε^ 12 0 Cl Π 0 440.256 440.1 1 -{4-[4-(2,6-二氯-3-石肖基-苯甲 醯基)-六氫σ比畊-1-基]-3-氟-笨 基}-乙酮 Ε 94954.doc -83- 200526601 13 0 1 552.348 553.1 (2-备5-甲磺醯基·苯基)-[3-甲基 F -4-(4-三氟曱基-苯基> 六氫。比畊 ch3 o=s=o -1-基]-甲綱
表2 結構 MW M+H+ 名稱 程序 14 0 385.4 386.1 l-{3-氟-4-[4-(2•甲基-5-硝基-苯 甲醯基)-六氫吡_-1-基]-苯基卜 乙酮 G 15 〇X、〇 0 447.5 448.3 1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-聯苯-2-羰 基)-六氫°比畊-1-基]-苯基卜乙酮 G 16 H3Cy^ 〇-% 0 411.4 412.2 1 -{4-[4-(2-環丙基-5-石肖基-苯甲 醯基)-六氫吼啩-1-基]-3-氟-苯 基}-乙酮 I 17 CF々 〇=?=〇 488.5 489.2 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基H4-(4-三 氟甲基-苯基)-六氫吼畊小基]-甲 酮 G 18 F V ch3 506.5 524.3 (+NH，） (4’-氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 他畊小基]-甲酮 G 19 502.6 503.1 (4-甲磺醯基-4f-甲基-聯苯-2-基)-[4-(4-二氣甲基-苯基)-六鼠 。比畊-1-基]-曱酮 G 94954.doc -84- 200526601
20 cf3 CF/J 〇1? 556.5 557.0 (4-甲石夤酸基-4f-二鼠甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 鼠σ比p井-1-基]_甲晒 G 21 Cl να0# 入人> °=f=〇 523.0 523.2 (4f-氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 22 556.5 557.1 (4-甲石黃酿基-3 ^二氣甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟k甲基-苯基)-六 鼠°比哨*-1-基]-甲嗣 G 23 vaG令 F^F CH3 506.5 507.2 (2匕亂-4-甲石夤酸基-聯苯-2_ 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 °比呼-1-基]-甲嗣 G 24 523.0 523.2 (2，-氯-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-甲酮 G 25 :，脅 518.6 519.2 (4-甲磺醯基-2^甲氧基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 26 ，音 557.4 557.0 (2、咎二氯斗甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-曱酮 G 27 入〇=s=o 557.4 557.0 (3\5匕二氯-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 94954.doc •85- 200526601
28 入〇=甲=〇 489.5 490.1 (5-甲石黃酿基-2- 0比唆-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比^井-1-基]-甲綱 I 29 〇 461.5 462.2 1-{3-氟-4-[4-(4f-甲基-4-硝基-聯 苯-2-纟炭基)-六氮°比併-1 -基]-苯 基}-乙酮 Η 30 Cl 方 〇-% 0 481.9 482.1 l-{4-[4-(4f-氣-4-硝基-聯苯-2-爹炭 基)-六氫井-1-基]-3-氣·"苯基}-乙酮 Η 31 印ο-% 0 477.5 478.1 1 -{3-氟-4-[4-(4’-甲氧基-4-硝基- 聯苯-2-幾基)-六氮吼17井-1-基]-苯 基}-乙嗣 Η 32 Cl :^6 v 〇-% 0 516.4 516.1 1 _{4-[4-(3’，养二氯-4-硝基-聯苯 -2-幾基)-六氮°比'?井-1-基]-3-說-苯 基}-乙綱 Η 33 CH 436.5 437.1 (2-乙炔基-5-曱磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 0比17井-1-基]-甲嗣 J 34 。9 νχτ〇Ν》 〇=f=〇 490.5 491.2 丨、5-甲石黃酿基-2-σ密淀-2-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊小基]-曱酮 I 94954.doc -86- 200526601
35 Op 490.5 491.2 (5-甲磺醯基-2-吼畊-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 η比哜小基]-甲酮 I 36 Γ=\ ο 丫 FVa〇^〇 479.5 480.1 (5-甲石黃酸基-2-。惡σ坐-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比_-1-基]-甲明 I 37 452.5 453.1 (2-壞丙基-5-曱石黃酿基-苯 基Μ4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 I 38 506.5 507.2 (3匕氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]•甲酮 G 39 523.0 523.2 (3匕氣斗甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 40 Fva°"f 502.6 503.1 (4-甲磺醯基-3’-甲基-聯苯-2-基Μ4-(4-三It甲基-苯基)-六氫 °比畊-1-基]-甲酮 G 41 νσ〇1^ 557.4 557.0 (3Ά-二氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 口比畊-1-基]-甲酮 G 42 0杏 Fva° 〇V〇 549.6 550.3 [2-(2,6-二甲氧基^比啶-3-基)-5-甲石黃3盛基-苯基]-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六鼠叶!^井-1-基]-甲嗣 G 94954.doc -87- 200526601
43 0 429.4 429.4 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-六氫 。比畊-1-羰基]-4-硝基-苯曱酸甲 酯 D 44 〇h3c 丫ch2 να〇Ν々 0=s=0 452.5 453.1 (2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三象甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 I 45 。各 or0》 〇=s=〇 524.5 525.2 (2f，4f-二亂-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 46 。払 FvJa〇 V 〇=s=o 541.0 541.2 (2匕氣-4’-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟1甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 47 520.6 521.2 (4，-氣-4-曱石黃龜基-2，-甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 氮σ比ρ井-1-基]-甲綱 G 48 。扣 F^a°4〇 524.5 525.2 σ，4’-二氟-4-甲石黃醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 49 。扛1 七人^ 〇=s=〇 541.0 541.2 (3’-氣-4’-氣-4-曱石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 50 。扩 ^0¾ 520.6 521.2 丨、4’-氟-4-甲石黃酸基-3丨_甲基-耳葬苯 -2-基)-[4-(4-三敗甲基-苯基)-六 G 94954.doc -88- 200526601
51 :令 F rrN^ τ 入人^ 〇=f=o 542.5 543.2 (3^4’，5^三氟-4-甲石黃醯基-聯苯-2-基)-[4- (4-三就甲基-苯基)-六氫 G 52 FV^ °T 494.6 495.1 (5-甲石黃驢基-2-σ塞吩-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 53 Fva〇i^|〇 494.6 495.1 (5-甲石黃酿基-2-σ塞吩-3-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-甲酮 G 54 Fva〇J^〇 508.6 509.2 [5-甲磺醯基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-曱酮 G 55 508.6 509.1 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比呼-1-基]-甲嗣 G 56 ，丫 ch3 V J ch3 454.5 455.2 (2-異丙基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-曱酮 Κ 57 r=\ 〇γ F3CU 〇1=〇 495.5 496.2 (5-甲石黃酿基-2- °塞σ圭-2-基-苯 基)-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-曱酮 I 58 。？ F rrN^ Y 入人> o=s=o 489.5 490.1 (5-甲石黃醋基-2- °比σ定-3-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-曱酮 I 94954.doc -89- 200526601 59 489.5 490.1 (5-甲石黃酸基-2- °比°定-4-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比啡小基]-甲酮 I 60 入人y o=s=o 494.5 495.2 [2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基)-5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六鼠σ比呼-1-基]-甲嗣 I 61 466.5 467.2 [5-甲磺醯基-2-(1-甲基-環丙基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 氫°比畊-1-基]-甲酮 Μ 62 506.5 507.2 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比呼-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-甲酮 G 63 0—S—0 524.5 525.2 (4匕氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫σ比畊-1-基]-甲酮 G 64 力04 0—S—0 512.5 513.2 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比1?井-1-基]-(5-甲石夤酷基-2-11塞吩 -3-基-苯基)-曱酉同 G 65 Γ身 〇_S—0 502.6 503.1 (4-曱磺醯基-2’-曱基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟1甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-曱酮 G 66 F 480.4 481.1 (5-甲磺醯基-2-三氟甲基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-甲酮 Ν 94954.doc -90- 200526601 67 496.6 497.2 [5-甲石黃酿基-2-(四鼠-σ比喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]甲酮 L 68 〇Φ〇 484.6 485.3 1 -{4-[4-(2-壞己-1-婦基-5-曱石黃 醯基-苯甲醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-亂-苯基}-乙嗣 Ε 69 Η3^ 。令 472.6 474.0 (2-環己基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-乙基-2-氣-苯基)-六氮 "比畊-1-基]-甲酮 Κ 70 F 0 439.4 440.2 1 -{3-氟-4-[4-(5-硝基冬三氟甲 基-苯甲酿基)-六灸井-1-基]-苯 基}-乙酮 Ε 71 ο^ο 470.6 471.4 1 -{4-[4-(2-環戍-1-婦基-5-甲石黃 醯基-苯甲醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-敗-苯基}-乙酮 Ε 72 486.6 487.4 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基)-5-曱磺醯基-苯曱醯基]-六氫 〇比啡-1-基}-3-氣-苯基)-乙嗣 Ε 73 >0咩 。令 498.6 499.4 1 -{4-[4-(2-環庚-1-稀基-5-甲石黃 醯基-苯曱醯基)-六氫σ比畊小 基]-3-敗-苯基}-乙酮 Ε 74 νσ0$ 478.5 479.5 (2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-甲酮 Ε 94954.doc -91 - 200526601 75 να0"? f^f ch, 506.6 507.5 (2-壞庚-1 -炸基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 Ε 76 F F H3C/N 503.5 504.4 2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫吼 畊-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲醯胺 0 77 492.6 493.2 (2-壤己-1-細基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 Ε 78 νσ〇θ 494.6 495.9 (2-環己基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比哜-1-基]-甲酮 Κ 79 F 480.5 481.5 (2-環戍基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]甲酮 Ρ 80 0个0 474.5 475.5 [4-(4-乙基-2-氣j-苯基)-六鼠0比呼 -1-基]-[5-甲續基-2-(四氮-口比 喃-4-基)-苯基]-曱酮 Q 81 O个。 F 508.6 509.6 (2-環庚基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三1甲基-苯基)-六氫 口比基]-曱酮 R 82 。〒 °T° 470.5 471.0 2-氟-4-[4-(5-曱磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲醯基)-六氫α比畊-1-基]-苄 腈 Ε
94954.doc -92- 200526601
83 °τ° 452.5 453.5 4-[4-(5-甲，g骚卷々-a塞唾-2-基-苯 甲醯基)-六氫吡啡小基]_节^ E 84 lT V °Τ° 470.5 471.4 3-氟-4-[4-(5-甲確醯基_2-嗟唾-2-基-苯甲醢基)-六氫°比畊-1-基H 腈 E 85 γλ }Ύ rV〇 V 〇=|=〇 ο 487.5 488.5 1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺醯基-2-噻唑 -2-基-苯甲醯基)_六氫^比畊-1β 基]-苯基}-乙酮 E 86 r=\ 〇 丫 wOnAV 0=1=0 513.5 514.5 [4-(3-氟·4·三氟甲基苯基)·六氫 吡畊-1-基]-(5-曱磺醯基_2-噻唑 -2-基-苯基)-甲綱 E 87 Y 〇=|=〇 513.5 514.3 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基 > 六氫 吡畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-噻唑 -2-基-苯基)-甲綱 E 88 ίν〇ΛΦ >{^ °τ。 523.6 524.3 [4-(2-敦-4-甲續g盘基-苯基)·六氫 0比_-1-基]-(5-甲石黃酿基-2-嗟嗤 -2-基-苯基)-甲嗣 E 89 522.6 540.3 (m+nh4+) [2-(3,6-二氫-2H- °比喃-4-基)-5-曱磺醯基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺 醯基-苯基)-六氫吼畊-1-基]-甲酮 S 90 Ν〆^ o=r 469.5 470.1 4-{4-[2-(3,6-二氫 _2H-吼喃-4-基)-5-甲磺醯基-苯曱醯基]-六氫 氟-节猜 S 91 〇=s=o 512.5 513.2 [2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）-5-甲石頁&&基-本基]-[4-(2-氣-4-二敗 甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-甲酮 S 94954.doc -93- 200526601
92 〇，=〇 、、0 524.6 525.4 [4-(2-氣-4-曱石黃酿基-苯基)-六氮 口比畊-1-基]-[5-甲磺醯基-2-(四氫-°比喃-4-基)-本基]-甲嗣 L 93 ^ V 〇=s=〇 514.5 515.3 [4-(2-氟斗三氟甲基-苯基)-六氫σ比畊-1-基]-[5-甲磺醯 基-2-(四氮-口比喃-4-基)-苯基]-甲 嗣 L 94 V=\ ο Vs V 0=S=0 F F 509.5 510.5 [5-甲磺醯基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三H甲基-苯基)-六氫°比呼-1-基]-甲酮 T 95 /=( 0 丫 jT0乂 〇，=〇 F F 509.5 510.3 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-曱酮 T 96 〇=s=〇 F F 503.5 504.0 [5-甲磺醯基-2-(2-甲基-。比啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫巧匕117井-1-基]-甲_ T 97 。、〒 V 〇=s=〇 F F 492.5 493.3 [5-甲磺醯基-2-( 1-甲基-1Η-咪唑 -4-基)-苯基]-[4-(4-三敗甲基-苯 基)-六氣处'1井-1-基]-甲綱 T 98 σ〇^ 420.5 421.3 (4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-(4-苯基-六氫σ比畊-1-基)-甲酮 E 99 ja〇4 HOiJ T 436.5 437.4 [4-(4-羥基-苯基)-六氫吡畊-1-基]-(4-曱石黃驢基-聯苯-2-基)-甲 嗣 E 94954.doc • 94· 200526601
100 U o=ro 450.5 451.1 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲 乳基-苯基)-六藏/比11 井-1-基]-甲晒 E 101 490.5 491.1 (4-甲石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-二 氟甲基-嘧啶-2-基)-六氫吼_小 基]-甲酮 E 102 °τ° 542.6 543.3 [4-(4-¾丙烧石黃酿基-2-鼠-苯基)_ 六鼠井-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯 苯-2-基)-曱酮 E 103 Fy.0A^ οτο 504.5 505.4 (4-甲確酿基-聯苯-2-基)-[4-(4-二 11曱氧基-苯基)-六氫°比'1井-1-基]-甲國 E 104 ^XJ °τ° 463.5 464.3 [4-(4-二曱基胺基-苯基)-六氫吼 呼-1-基]-(4-甲續酿基-聯苯-2-基)-甲酮 E 105 ιι^ι 〇τ〇 466.5 467.4 [4-(4-二甲基胺基-[1，3,5]三畊-2-基)-六氫吼畊-1-基]-(4-甲磺醯基 -聯苯-2-基)-曱網 E 106 ivvON1^ °το 453.5 454.5 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲 氧基-[1，3,5]三畊-2-基)-六氫。比畊 -1-基]-曱酌 E 107 χ5^ 507.5 508 [2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-笨基)-六鼠。比17井-1-基]-曱嗣 G 108 556.3 556.9 [4-(2-氟-4-三氟i甲基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-(2-碘-5-曱磺醯基-苯 基)-曱酮 E 94954.doc 95- 200526601
109 0 558.4 558 (4f-氣-4-甲石黃酿基-聯本-2-基H4-(3-氯-5-三氟甲基比啶-2-基)-六鼠^比15井-1-基]-甲嗣 E 110 s NY^c. 0 558.4 無MS (2’-氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(3-氯-5-三氟曱基-啦啶-2-基)_六鼠。比^1井-I-基]-甲嗣 E 111 0 541.9 542 [4-(3-氯-5-三氟曱基-α比啶-2-基)-六氫啦畊-1-基]-(2’-氟-4-甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲綱 E 112 0 541.9 542 [4-(3-氣-5-三氟甲基-°比咬-2-基)-六氫啦畊小基K心氟-4-甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲銅 E 113 0 1 553.9 554 [4-(3-氣-5-三氟甲基-吡唆-2-基)-六氫吡畊小基]-(4-甲磺醯基-2’-甲氧基-聯苯-2-基)-甲酮 E 94954.doc 96- 200526601
114 F F--F 0 523.9 524 [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氫吼畊小基]-(4-曱磺醯基-聯 苯-2-基)-曱酮 E 115 $。， 0 F 541.9 542 [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氫吼畊-1-基]-(3’-氟斗甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲酮 E 116 〇 F 529.9 530 [4-(3-氯-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-六氮°比啡-1-基]-(5-甲石黃酿基-2-σ塞吩-3-基-苯基)-甲酮 E 117 0 472.9 473 (4匕氣-4-曱石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(2-氣-苯基)-六氮ϋ比哨*-1-基]-甲酮 E 118 0 438.5 439 [4-(2-亂-苯基）-六氮味-1-基]-(4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-甲 嗣 E 94954.doc 97- 200526601
119 0 F 456.5 457 (3匕氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氣-苯基丨-六氮啦^井-!·-基]-曱酮 E 120 0 456.5 457 (4，-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-六氫吼畊-1 -基]-甲酮 E 121 0 456.5 457 (2f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-六氫吼畊小 基]-甲酮 E 122 0 515.0 515 1-{4-[4-(2匕氣-4-甲磺醯基-聯苯 -2-幾基)-六氮σ比併-1-基]-3-乳-苯 基}-乙綱 E 123 0 498.5 499 1 -{3-氟-4-[4-(4f-氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-羰基)-六氫咐畊-1-基]-苯 基}-乙酮 E 200526601
124 ύ 480.5 481 1-{3-氣-4-[4-(4-甲石黃醒基-聯苯 -2-幾基)-六氮°比呼-1-基]-苯基}_ 乙酮 E 125 463.5 464 3-氣-4-[4-(4-甲石黃酸基-聯苯-2-罗炭 基)-六氫。比畊-1-基]-爷腈 E 126 481.5 482 3-氟_4-[4-(2^氟斗甲磺醯基-聯 苯-2-幾基)-六氫吼^井小基]-节猜 E 127 h< 468.6 469 1 -{4-[4-(5-曱磺醯基-2-噻吩-3-基-苯甲酿基)-六氫17!^井-1-基]-苯 基}-乙酮 E 128 0 490.9 592 (Μ+Η+ TEA) (4，-氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2,4-二苯基)-六氫α比畊 -1-基]-曱酮 E 129 0 474.5 576 (Μ+Η+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氩吡畊-1 -基]-(4^-氣-4-甲石夤酿基-聯苯-2-基)-甲酮 E 94954.doc -99- 200526601 130 ύ 456.5 457 [4-(2,4-二敦-苯基)-六氫α比畊-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-甲 嗣 Ε 131 〔） 474.5 576 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氫吼畊-1-基]-(2f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-甲酮 Ε 132 〇 F 462.5 564 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二敗-苯基)-六氫咕畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-噻吩-3-基-苯 基)-甲酮 Ε 133 0 486.5 588 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氫吼畊-1-基]-(4-甲石黃8篮基-2^甲氧基-聯苯 -2-基)-曱酮 Ε 134 0=1=0 F F 490.5 491.1 ι、4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(5-二 氟甲基-σ密咬-2-基)-六氫°比畊-1-基]-甲酮 Ε 135 <Q^n 445.5 446 2-[4-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-_炭基)-六氫井-1-基]-节猜 Ε 200526601
136 463.5 464 2-[4-(3f-亂-4-甲石黃酿基-聯苯-2- M基)-六氮吼12井-1-基]-节猜 E 137 〇 % 463.5 464 2-[4-(2^亂-4-甲石黃酸基-聯苯-2-罗炭基)-六鼠°比味-1-基]-节猜 E 138 V s〇 451.5 452 2-[4-(5-甲續酸基-2-σ塞吩-3-基-苯 甲醯基)-六氫α比畊-1-基]-苄腈 E 139 N o一T—o 420.4 421 4-{4-[2-((Ε)-2-氰基-乙烯基)-5-甲磺醯基-苯甲醯基]-六氩吼畊 -l-基}-节猜 U 140 。r /wO y °=r° 453.5 454 (E)-3-{2-[4-(4-氰基-苯基)-六氫 口比畊-1-羰基]-4-曱磺醯基-苯基}-丙烯酸甲西旨 U 錠劑調配物(濕式造粒) 項成份 毫克/旋 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I之化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 製造程序 167 167 167 831 1.混合項1、2、3及4，並用純淨水造粒； 200526601 2. 在50°C下乾燥顆粒； 3. 使顆粒穿過合適的研磨設備； 4. 添加項5並混合三分鐘；在合適的壓機上壓縮。 膠囊調配物 項 成份 毫克/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I之化合物 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 - 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600 製造程序 1. 將項1、2及3在合適的混合器中混合30分鐘； 2. 添加項4與5並混合3分鐘； 3. 裝填入合適的膠囊中。 94954.doc 102-

Claims (1)

  1. 200526601 十、申請專利範圍： 1· 一種下式I之化合物 〇 P2
    其中 Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之 未經取代或經取代之6員雜芳基，且其中該等芳基與 雜芳基可經一或多個選自由下列各基團組成之群的 取代基取代··羥基、鹵素、CN、（CVCd-烷基、經_ 素取代之（CVC6)-烧基、（Cl-C6)-烷氧基、經鹵素取代 之（Ci-Cd-烷氧基、NR7R8、C(0)R9 或 s〇2r10 ; R 為氮或（C1-C6)-烧基， R為_素、（c^c：6)-烷基、（cvc：6)-烯基，其中氫原子可 經 CN、C(0)-R9 或（CVC6)·烷基置換，或 R2 為（C2_C6)· 炔基、經i素取代之（CVC6)-烧基、-(CH2)n-(C3-C7> 環烷基、_(CH2)n-雜環烷基、_c(〇)_R9、_(CH2)n_芳基 或含有一個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群 的雜原子之-(CH2)n-5員或6員雜芳基，其中芳基、環 烷基、雜裱烷基與雜芳基未經取代或經一或多個選自 由下列各基團組成之群的取代基取代··羥基、齒素、 (cvg)-烷基、經_素取代之（Ci_C6)_烷基或（Ci_c+ 烷氧基； R、R與R彼此獨立為氫、經基、_素、（cvc 士烧基或 94954.doc 200526601 (Ci_C6)_烧氧基； R5 為 N02、CN、c(〇)R9、s〇2R1()或 NR"R12 ; R7與R8彼此獨立為氳或（Ci-C6>烷基； R9 為（CVC+烷基、（C3_c6)_環烷基、（CVC6)_烷 nr7r8 ; " ^ R 為（<^-(36)-垸基、（C3_C6)_ 環烷基或 NR7R8 ; R11與R12彼此獨立為氫，或與其附接原子一起形成5 員雜芳基； / n 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外 乳硝基苯曱醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫吼畊， (2氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4_氯苯基六氫^比畊， 丄U氟硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基;]_ 六氫吼u井， 上U氟硝基苯甲醯基）-4-[2_氟-4-(1-氧代丙基）苯基]- 六氫％ p井， (2氯·5_硝基苯甲醯基）-‘(2,3-二甲基苯基）-六氫吼畊， (2氯-5_硝基苯甲醯基χ(3_氯苯基六氳。比呼， 2-^0 Λ=Τ 1氣-5-硝基苯甲醯基>4_(2_乙氧基苯基 > 六氫吼畊， (乙醯基氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-六氫吼 畊， Κ(2_氯硝基苯甲醯基）_4_(4_氟苯基 >六氫π比畊， (2氯硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）-六氫处畊，及 200526601 1 (4-乙酸基_2 -氟-5 -甲基苯基）-4-(2 -氟-5_硝基苯甲驢基）- 六氯°比p井。 2. 一種下式IA之化合物
    IA 其中 Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之 未經取代或經取代之6員雜芳基，且其中該等芳基與 雜芳基經一或多個選自由下列各基團組成之群的取 代基取代：羥基、4素、CN、（Ci_C6)_烷基、經画素 取代之（eve：6)-烷基、（Ci-C6)·烷氧基、經鹵素取代之 (C1_C6)-烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 s〇2R10 ; Rl為氫或（CVC6)-烷基； R2 為鹵素、（Cl-c6)-烷基、（c2_C6)_烯基、（c2_C6)_炔基、 經i素取代之（CVC6)-烷基、-(eve7)·環烷基、雜環烷 基、（cvc6)-烧基-(C3_C7)-環貌基、（Ci_c6)_烧基-雜環 烧基、-C(0)-R9、芳基或含有一個、兩個或三個選自 由乳、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基， 其中芳基、環烧基、雜環烧基與雜芳基未經取代或經 一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基2 代：羥基、鹵素、（CVC6)·烷基、經齒素取代之 烧基或（Ci-C6)-燒氧基； R3、R4與R6彼此獨立為氫、經基、齒素、CN、（ky 94954.doc 200526601 烧基、（CVC6)-烷氧基或nr7r8 ; R 為 N02、CN、C(〇)R9、s〇2R10或 NRUR12 ; R7與R8彼此獨立為氫或（Ci-C6)_烷基； R9 為經基、（cvc6)-烧基、（c3-c6)-環烧基、（Ci-C6)-烧 氧基或NR7R8 ; R10 為（cvd-烧基、（c3-C6)-環烧基*NR7r8 ; Rl1與R12彼此獨立為氫、c(0)_(c广c6)_烷基、s〇2_(Ci_C} 烷基，或與N原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基視情 況經鹵素、（q-C6)-烷基、經鹵素取代之（Cl_C6)_烷基 或（〇3_〇6)-壞烧基取代； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外 1-(2-氯-5_硝基苯甲醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫。比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）-六氫。比啡， ^(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]· 六氫0比ρ井， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基）苯基]- 六氫α比呼， 1-(2-氣硝基苯曱醯基）-4-(2,3-二甲基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氯苯基）-六氫咐^井， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(2-乙氧基苯基）-六氫。比啡， (4·乙隨基-2 -氟苯基）-4-(2-1-5-頌基苯甲醯基）-六氫°比 口井， 1-(2 -氣-5-石肖基苯甲酷基）-4-(4-氟苯基）_六氫α比ρ井’ 94954.doc «· zl * 200526601 1-(2_氯硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）_六氫批畊，及 1兴4-乙醯基氟甲基苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）- 六氫°比TT井。 3·如請求項1之化合物係式1-1之化合物 Ο R2
    R為經基、鹵素、CN、（Ci-Cs)-烷基、經鹵素取代之 (CrC6)-烧基、（Cl_c6)_烷氧基、經鹵素取代之（cvc6)_ 院氧基、NR7R8、（：(0)119或 so2r10 ; P 為1、2或3 ; R 為氣； R 為ii素、（cvc6>烷基、（C2-c6)-烯基，其中一氫原子 可經CN、c(〇)-R9或（cvco-烷基置換，或R2為（c2-c6)-快基、經 i 素取代之（Cl_C6)<_烷基、-(CH2)n_(C3_C7)_ 環燒基、-(CH2)n_雜環烷基、-c(o)-r9、芳基或含有一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子 之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與 雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（Cl-C6)-烷基、 經i素取代之（Ci-Q)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 no2 或 so2R10; 94954.doc 200526601 r7與R8彼此獨立為氫或（Ci-C6)-烷基； R 為（Cl_C6)-烷基、（C3-C0)-環烷基、（Ci-C6)-烷氧基-NR7R8 ; ^ Rl0 為（CVC6)-烷基、（C3-C6)_ 環烷基或 NR7R8 ; n 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 月求員3之式I-1之化合物’其中r2為未經取代或經一或 夕個選自由下列各基團組成之群的取代基取代之芳基： I基鹵素、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之（Ci-C6)·烷基或 (Ci-C6l·烷氧基；且其它取代基如請求項1所述。 5·如請求項4之式1_1之化合物，該等化合物為 1 (3氟_4_[4_(4-硝基-聯苯_2_羰基）_六氫吼畊基卜苯 基} '乙S同， (4_甲磺醯基-聯苯_2_基H4_(4_三氟甲基_苯基）_六氫吼啡 -1-基]_甲g同， 2’-氟甲磺醯基-聯苯-2_基H4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫°比畊基]·甲酮， [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊一-基]〆‘甲磺醯基_ 聯笨-2-基）_甲酮， (4氟_4_甲磺醯基_聯苯-2-基）_[4气孓氟-心三氟甲基_苯 基）_六氫。比啩-1-基]·甲酮， 2 [4 (‘二氟甲基_苯基兴六氫。比啡_丨_羰基]_聯苯_心磺酸 甲醯胺， 3氟-4-[4-(4-甲磺醯基-聯苯-2-羰基）_六氫σ比畊β1_基]_苄 94954.doc 200526601 腈，或 3_氟-4-[4-(2^氟-4-甲績1蠢基-聯苯-2-幾基）_六氫。比呼-1-基]-苄腈。 如請求項3之式Μ之化合物，其中R2為（C3-C7)-環烷基。 如請求項6之式1-1之化合物，該等化合物為 1-{4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲醯基）_六氫°比畊-1-基]-3-氟-苯基}-乙_， 1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺醯基-苯曱醯基）-六氫吼畊-1- 基]-3 -氟-苯基卜乙酮， (2-環己基甲磺醯基-苯基）-[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫 °比_ -1 _基]_曱酉同， 1-{4-[‘(2_環戊_1_烯基-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫咕畊-1-基]-3 -鼠《苯基}_乙酮， 1-{4_[‘(2-環庚q-烯基_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫σ比畊-；1_ 基]_3_氟-笨基卜乙酮， (2-環庚-1-烯基_5_甲磺醯基_苯基）_[4-(4-三氟甲基·苯基）_ 六氫17比啩-1 _基卜甲酮， (2環己-1·烯基巧_甲磺酸基-苯基）_[4·(4·三氟甲基-苯基）_ 六氫°比啩-1-基]-甲酮， (2環己基_5 -曱石黃酸基-苯基）-[4-(4-三氟甲基_苯基）_六氫 吡畊_1-基]-曱酮，或 (2-環戊基甲磺醯基-苯基)-[4_(4-三氟甲基-笨基)_六氫吼畊4_基]_甲 酮0 如請求項3之式μ!之化合物，其中R2為雜環烷基。 ioc 200526601 如請求項8之式1-1之化合物，該等化合物為 f-(3,6-二氫·2H_吡喃_4_基）_5•甲磺醯基-苯基]_[4作三 氟曱基-笨基）-六氫吼畊-1-基]_甲g同， [^甲續酿基·2-(四氫_。比喃_4•基）_笨基H4_(4_三氟甲基- 笨基 > 六氫啦畊-1-基]-曱酿], 丄例崎仰-二氫孤吨喃_4•基）_5_甲伽基_苯甲酿 基]-六氫吧啡-1-基}_3_氟_苯基）_乙§同，或 MM2_(3,6-二氫m4_基）七甲伽基苯甲酿基]- 六氫°比啩基卜3·氟-苄腈。 :凊亡項3之式Η之化合物，其中r2為含有一個、兩個或 二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5或6員雜芳 基咬該雜芳基未經取代或經(C1_C6)_烷基取代。 如明求項10之式1-1之化合物，該等化合物為 (”磺酸基-2-噻吩_2·基-苯基)_[4_(4_三氟甲基·苯基)_六 氫吡畊基]_甲酮， (5_甲石fSt基·2_售吩_3备苯基）_[4_(4三氣甲基-苯基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮’ 甲石只％基_2-(5-甲基-噻吩_2_基）_苯基]—[4_(4_三氟曱基 苯基）-六氫。比畊-1-基]-甲酮， (j-曱磺醯基-2-吡啶_4•基_苯基H4_(4_三氟甲基-苯基）_六 氫吡畊U基]-甲酮， [(氟二氟甲基··苯基）_六氫σ比畊d•基]甲磺醯基 2塞分、3·基-苯基）-甲酮，或 1 Η [4、（5·甲磺醯基噻吩_3_基-苯甲醯基）·六氫σ比畊 200526601 -1-基]-笨基}_乙酮。 12·如請求項3之式^之化合物，其中“為^素、（Ci_c 士烷 基、（C2-C6)-烯基，其中氫原子可經CN、c(〇）_r9或（Ci^)- 烧基置換，或R為（CrC6)-炔基、經鹵素取代之（c^c^ 烷基或-C(0)-R9。 13. 如請求項丨2之式1-1之化合物，該化合物為 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-六氫吼啡_1-羰基]_4_硝基_笨 甲酸甲酯。 14. 如請求項丨之化合物，係式1-2之化合物， 0 R2
    R 為羥基、鹵素、CN、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之 (Ci_C6)-烷基、（CVC6)-烷氧基、經_素取代之 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; Ο 為 0、1、2或 3 ; R1為氫； R 為鹵素、（C1-C6)-烧基、（C2-C6)-烯基’其中氫原子可 經 CN、C(0)-R9 或（CVC6)-烷基置換，或 R2 為（C2-C6> 炔基、經鹵素取代之（CVC6)-烧基、-(CH2)n-(C3-C7)_ 環烷基、-(CH2)n-雜環烷基、-C(0)-R9、芳基或含有一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氣組成之群的雜原子 之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與 94954.doc 200526601 雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（Ci-C：6)-烷基、 經鹵素取代之（Ci_C6)-烷基或（Ci-Cd-烷氧基； R3、R4與R6為氫； R"為 N02、s〇2R10 ; R與R彼此獨立為氫或（C1-C6) -炫基， r9為（cvd-烷基、（C3_c6)-環烷基、（cvcd-烷氧基或 NR7R8 ; R g(CVC6)_ 烷基、（c3-C6)-環烷基或 nr7r8 ; n為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 1 5·如請求項Μ之式1-2之化合物，其中R2為未經取代或經一 或多個選自由下列各基團組成之群的取代基取代之芳 基：羥基、鹵素、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之 烧基或（Ci-C6)-院氧基；且其它取代基如請求項1所述。 16·如請求項15之式1-2之化合物，該等化合物為 [4 (3_氯三氟甲基-°比°定基）-六氫σ比畊基]_(2，_氟 甲石只Si&基-聯苯2 -基）-甲顯I，或 [4_(3_氯_5-三氟甲基_〇比啶_2_基）_六氫吡畊基Η*-甲碚 醯基·'聯苯-2-基）-甲酮。 17.如請求項14之式1-2之化合物，其中r2為含有一個、兩個 或一個^自由氧、硫或氮組成之群的雜 芳美。 τ 丁文5或6貝雜 18·如請求項17之式1-2之化合物，該化合物為[4·(3•氯_5_二一 94954.doc -10- 200526601 甲基-吡啶-2-基）-六氫吡畊-丨-基]_(5_甲磺醯基噻吩q 基-苯基）-甲酮。 19. 該 一種製備式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽的方法， 方法包含 a)使式II之化合物 Ar
    NH R II 與式III之化合物反應 Q R:
    III 以形成式I之化合物 〇 R
    RJ R4 其中，z為羥基或i素，且其它取代基如請求項1中戶斤& 義，或 b)在把觸媒存在下，使式lb之化合物 〇 X
    .R3 與式R2B(OH)2或R2B(OR)2之化合物進行反應，以形成式I 之化合物 94954.doc • 11 - 200526601 O R"
    RJ R4 其中’ X為鹵素’且其它取代基如請求項1中所定義 c)在把觸媒存在下，使式ib之化合物
    RJ R4 lb 與R2SnBu3或R2SnMe3進行反應以形成式i之化合物 R3 R4
    其中，X為i素，且其它取代基如請求項1中所定 d)在絶觸媒與驗存在下，使式lb之化合物 〇 X
    FT lb 義 與式之化合物進行反應，以形成式丨〇之化合物
    R° R4 Ic 其中’ X為1¾素’且其它取代基如請求項1中所定義 e)使式Id之化合物氫化 94954.doc -12- 200526601
    其中，R為（C2-C6)-烯基或（C2-C6)-炔基 以形成式Ie之化合物 〇 R'
    其中，R’為（C2-C6)-烷基或（C2-C6)-烯基 f)在驗存在下，使式If之化合物
    與碘化三甲基氧化銃進行反應 以形成式Ig之化合物
    g)在銅存在下，使式lb之化合物 Ar
    lb 94954.doc -13- 200526601 與式TMSCF3之化合物進行反應以形成式让之化合物
    其中，X為i素，且其它取代基如請求項丨中所述， 右而要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受 之酸加成鹽。 20.如明求項丨之化合物，其係藉由如請求項D之方法或藉由 一等效方法製得。 種3有一或多種如請求項i之化合物或含有下列各物 及醫藥上可接受之賦形劑的藥物 1 (2氯-54肖基苯甲酿基曱氧基苯基）_六氯σ比畊， Κ2-氣硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）_六氫^比畊， W2-氣硝基苯甲醯基）·‘[2•氟_4_(1_氧代丁基）苯基]_ 六氩°比0井， 1-(2_氟-5-硝基苯甲醯基）·4，[2_氟（卜氧代丙基）苯基]· 六氫°比啡， Κ2-氣硝基苯甲醯基）_4_(2,3_二甲基苯基）_六氫〇比啡， 1-(2-氯-5·硝基苯甲醯基）_4_(3_氯苯基）_六氫。比畊， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）_六氫吼畊， 1-(4-乙醯基_2_氟苯基）_4_(2_氟_5_硝基苯甲醯基）·六氫。比 啡， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4_(4_氟苯基）_六氫。比畊， 94954.doc -14- 200526601 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）_六氫吧畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基笨基）-4_(2_氟_5_硝基笨甲醯美 六氫°比p井。 土 22. 如請求項21之藥物，其係用於治療基於甘胺酸攝取抑制 劑之疾病。 23. 如請求項22之藥物，其中該等疾病為精神病、疼痛、呓 憶力與學習力之機能失常、精神分裂症、癡呆及其它2 知過程受損之疾病，諸如注意力缺失症或阿茲海默氏2 (Alzheimer’s disease)。 24. —種如請求項丨之化合物及下列各物用於製造藥物之用途 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4·(4_甲氧基苯基）_六氫。比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）·六氫^比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1-氧代丁基）苯基]_ 六氳σ比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基-氧代丙基）苯基]_ 六氫σ比畔， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_4_(2,3_二平基苯基）_六氫^比畊， 1_(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4·(3_氣苯基）_六氫ij比啼， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）_六氫吼畊， 1-(4-乙醯基·2-氟苯基氟巧-硝基苯甲醯基）_六氫〇比 畊， 1-(2-氯硝基苯甲醯基）_‘(4_氟苯基）_六氫π比畊， 1-(2-乳_5-硝基苯甲醯基）-4_(2-甲氧基苯基）·六氫^比畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基苯基）_4_(2_氟_5_硝基苯甲醯基）_ 94954.doc -15-
    200526601 六氫σ比呼， 其中該等藥物係用於治療精 中之袖絲α , ’肩、疼痛、記憶力盥學習 中之神經退化性機能失常、精神八列、广产/、予1 知過程受損之疾病，諸如 正、癡呆及其它認 〆Μ力缺失症或阿茲海默氏症。
    94954.doc 16- 200526601 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94954.doc
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