JP2007505062A - 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体 - Google Patents

精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2007505062A
JP2007505062A JP2006525700A JP2006525700A JP2007505062A JP 2007505062 A JP2007505062 A JP 2007505062A JP 2006525700 A JP2006525700 A JP 2006525700A JP 2006525700 A JP2006525700 A JP 2006525700A JP 2007505062 A JP2007505062 A JP 2007505062A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
fluoro
piperazine
methanesulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006525700A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4563387B2 (ja
Inventor
アルベラティ−ジャンニ，ダニエーラ
ヨリドン，ジネーゼ
ナルキジアン，ロベール
ネッテコフェン，マサイアス・ハインリヒ
ノークロス，ロジャー・ディヴィッド
ピナール，エマニュエル
スタルダー，ヘンリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2007505062A publication Critical patent/JP2007505062A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4563387B2 publication Critical patent/JP4563387B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

精神病、疼痛、記憶および学習の神経変性機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の式（Ｉ）〔式中、Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；他の置換基は請求項に定義されている〕で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩に関する。

Description

本発明は、式
Figure 2007505062
〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素であるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒に５員環ヘテロアリール基を形成し；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩に関する（ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除外する）。これらの排除された化合物は、商業的に入手可能な製品である。
本発明は、一般式Ｉの化合物、それらを含む医薬組成物、ならびに神経および神経精神医学的疾患の処置におけるその使用に関する。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、そしてグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を示すことが判明した。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などの突発性陽性症状、ならびに感情の平板化、注意障害および社会的引きこもりなどの持続性陰性症状、ならびに認知障害により特徴づけられる、進行的で荒廃的な神経疾患である（Lewis DAおよびLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。何十年間も「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究の焦点が当てられており、これによりドーパミン作動系の遮断を含む治療介入をもたらしてきた（Vandenberg RJおよびAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato AおよびOkuyama Sら、Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチでは、機能的結果の最善の予測判断材料である陰性および認知症状はあまり解決されない（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (補刊28): 44-51, 1999)。
非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタメート系の遮断により引き起こされる精神異常発現作用に基づいて、統合失調症の補完的モデルが１９６０年代中頃に提案された。興味深いことに、健康試験志願者において、ＰＣＰ誘導精神異常発現作用は、陽性および陰性症状ならびに認知機能不全を合併し、従って、患者における統合失調症に極めて類似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルの低下したトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導した統合失調症モデルに観察されるものと類似した挙動異常を示し、ＮＭＤＡ受容体活性の低下したモデルでは、統合失調症に似た挙動が起こることが支持される（Mohn ARら、Cell, 98:427-236, 1999)。
グルタメート神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶に重要な役割を果たしており、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値を開口する段階的スイッチとして作用するようである（Wiley, NY;Bliss TVおよびCollingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993)。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、亢進したシナプス可塑性ならびに学習および記憶における優れた能力を示す（Tang JPら、Natur, 401-63-69, 1999)。
従って、グルタメート不足が、統合失調症の病態生理に関与しているならば、グルタメート伝達の亢進、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての亢進が、抗精神病作用および認知増強作用の両方をもたらすと予測されるだろう。
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有していることが知られている。それは阻害性アミノ酸として作用し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合し、それはまた興奮性活性にも影響を及ぼし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体機能に関してグルタメートと共に実質的な共同アゴニストとして作用する。グルタメートは、シナプス終末から活性依存的様式で放出されるが、グリシンは、より一定したレベルで明らかに存在し、グルタメートに対するその応答に関して受容体を調節／制御するようである。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御する最も効果的な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより神経伝達物質輸送体は、その細胞外寿命を制御し、これによりシナプス伝達の大きさを調節できる（Gainetdinov RRら、Trends in Pharm.Sci., 23(8): 367-373, 2002)。
神経伝達物質輸送体のナトリウムおよびクロライドファミリーの一部を形成しているグリシン輸送体は、シナプス後グリシン作動性作用の終結、ならびにシナプス前神経終末および周辺の細かいグリア過程へのグリシンの再取り込みによる低い細胞外グリシン濃度の維持に重要な役割を果たしている。
２つの別個のグリシン輸送体遺伝子（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）が哺乳動物の脳からクローニングされ、これから約５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つの輸送体が得られる。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシングおよび選択的プロモーター利用から生じる４つのアイソフォームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄ）。これらのアイソフォームの２つだけが、げっ歯類脳に見出された（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２はまたある程度の異種性を提示する。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａおよび２ｂ）が、げっ歯類脳において同定された。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳおよび末梢組織に局在することが知られており、一方、ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、圧倒的にグリアに分布し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、これらの領域の外にも見出され、ここでＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与していると推定されている（Lopez-Corcuera Bら、Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001)。従って、ＮＭＤＡ受容体活性を亢進する１つの戦略は、ＧｌｙＴ−１輸送体の阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon Rら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L.ら、J. Neurophysiol. 89(2): 691-703, 2003)。
グリシン輸送体阻害剤は、神経および神経精神疾患の処置に適している。関与する疾患状態の大半は、精神病、統合失調症（Armer REおよびMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001)、精神病性気分障害、例えば重度の大うつ病性障害、精神病疾患に関連した気分障害、例えば急性躁病、または双極性疾患に関連したうつ病、および統合失調症に関連した気分障害、（Pralong ETら、Prog. Neurobiol. 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans, 105: 525-535, 1998)、認知疾患、例えば認知症（年齢に関連した認知症およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）、ヒトを含む哺乳動物の記憶疾患、注意欠陥障害および疼痛（Armer REおよびMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001)である。
従って、ＧｌｙＴ−１阻害を介してのＮＭＤＡ受容体の活性化増強により、精神病、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病を処置する薬剤がもたらされ得る。
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化に関連した疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づいた医薬およびその生産、ならびに精神病、記憶および学習の機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病などの病気の制御または予防における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害、およびアルツハイマー病である。
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー、および／または光学異性体を含む。
本明細書に使用したような「アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖または分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書に使用したような「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む、不飽和直鎖または分岐鎖基を示し、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む不飽和直鎖または分岐鎖基を示す。
「シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和した環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロヘプテニルを示す。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
「アリール」なる用語は、少なくとも１個の環が芳香族性である、１つ以上の縮合環からなる一価の環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示す。
「１、２、または３つの窒素原子を含む６員環ヘテロアリール」なる用語は、一価芳香族炭素環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルを示す。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを示す。
「５または６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）」なる用語は、一価芳香族炭素環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルを示す。
「医薬的に許容されうる酸付加塩」なる用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
式Ｉの好ましい化合物は、式
Figure 2007505062
〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０であり；
ｐは、１、２、または３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、またはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、水素であり；
Ｒ５は、ＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である。
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、Ｒ２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が前記した通りであるもの、例えば、以下の化合物：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
３−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、または
３−フルオロ−４−［４−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルである。
式Ｉ−１のさらに好ましい化合物群は、Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルであるもの、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−クロロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、Ｒ２がヘテロシクロアルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、または
４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルである。
式Ｉ−１のさらに好ましい化合物群は、Ｒ２が、非置換であるかまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であるもの、例えば、以下の化合物：
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン、または
１−｛４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンである。
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、さらに、Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２が、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であるもの、例えば、化合物２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである。
式Ｉの好ましい化合物は、式
Figure 2007505062
〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０であり；
ｏは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、水素であり；
Ｒ５は、ＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である。
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物は、Ｒ２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が前記した通りであるものであり、例えば以下の化合物：
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、または
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンである。
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物群は、Ｒ２が、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であるもの、例えば以下の化合物：
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである。
本発明の１つの実施形態は、式
Figure 2007505062
〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはＮ原子と一緒になって、５員環ヘテロアリール基（所望によりハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されている）を形成している〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である〔ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く〕。
本発明の別の実施形態は、式Ｉａ
Figure 2007505062
（式中、
Ａｒは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｎ原子と一緒になってテトラゾール環を形成している）
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩であるが、ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く。
さらなる実施形態は、式Ｉａ
（式中、
Ａｒは、ハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択された１、２、または３つの置換基により置換された、フェニルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソプロペニル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−ＣＯＯＣＨ３、フェニル、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１または２つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのフェニル、シクロプロピル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、メチル、ＣＦ３、またはメトキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、またはテトラゾールである）
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩であるが、ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２がハロゲンである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンまたは
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドである。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２が所望によりフルオロにより置換されたフェニルである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２′，４′−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミドである。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２がシクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である化合物であり、例えば以下の化合物：
２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２が、所望によりメチルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である化合物であり、例えば以下の化合物：
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである。
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ２がヘテロシクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物：
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノンである。
式Ｉの本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩は、当分野で既知の方法により、例えば、下記の方法により調製でき、この方法は、
ａ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を式
Figure 2007505062
で示される化合物と反応させて、式
Figure 2007505062
（式中、Ｚはヒドロキシまたはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｂ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２Ｂ（ＯＲ）２で示される化合物と反応させて、式
Figure 2007505062
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｃ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でＲ２ＳｎＢｕ３またはＲ２ＳｎＭｅ３と反応させて、式
Figure 2007505062
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｄ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を、式
Figure 2007505062
で示される化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、式
Figure 2007505062
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｅ）式
Figure 2007505062
（式中、Ｒは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルである）
で示される化合物を水素化して、式
Figure 2007505062
（式中、Ｒ′は（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルである）
で示される化合物とするか、または
ｆ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて、式
Figure 2007505062
で示される化合物とするか、または
ｇ）式
Figure 2007505062
で示される化合物を、銅の存在下で式ＴＭＳＣＦ３の化合物と反応させて、式
Figure 2007505062
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とし、所望であれば、得られた化合物を医薬的に許容されうる酸付加塩へと変換することを含む。
式Ｉの化合物は、変法ａ）〜ｇ）および以下のスキーム１〜８に従って製造してもよい。
出発物質は商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従って調製し得る。
Figure 2007505062
ＡｒおよびＲ１〜Ｒ６は、前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）またはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）のような活性化剤の存在下で、式ＩＩのピペラジンを、式ＩＩＩ（Ｚ＝Ｃｌ）またはＩＩＩ（Ｚ＝ＯＨ）の化合物と反応させることにより調製できる。式ＩＩのピペラジンは、対応するピペラジンをＡｒＸと共に加熱することにより、またはパラジウム触媒の存在下で対応するＮ保護ピペラジンをＡｒＸと反応させ、次いで保護基を除去することにより調製できる。保護基は、典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
Figure 2007505062
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ１〜Ｒ６は前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、スズキ条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）および塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム）の存在下で、対応する式Ｉｂのアリールハライドをホウ酸またはエステルと反応させることにより調製できる。
Figure 2007505062
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ１〜Ｒ６は前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、スティル条件下で、パラジウム触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体）、リガンド（例えばトリフェニルアルシン）およびヨウ化銅の存在下で、式Ｉｂのアリールハライドを有機スタンナンと反応させることにより調製できる。
Figure 2007505062
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ１およびＲ３〜Ｒ６は前記した通りである。
一般式Ｉｃの化合物は、ソナガシラ（Sonagashira）条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、ヨウ化銅、および塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、式Ｉｂのアリールハライドをエチニルトリメチルシランと反応させ、次いで、塩基処理して化合物Ｉｃを得ることにより調製することができる。
Figure 2007505062
ここでのＲは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルであり、Ｒ′は（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、Ａｒ、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ６は前記した通りである。
不飽和を含まない一般式Ｉｅの化合物は、水素および触媒（例えばパラジウム炭素またはラネーＮｉ）の存在下で、式Ｉｄ（Ｒは不飽和を含む）で示される誘導体を水素化することにより調製できる。
Figure 2007505062
ＡｒおよびＲ１およびＲ３〜Ｒ６は、前記した通りである。
式Ｉｇのメチル−シクロプロピル化合物は、コーリーの条件下で、トリメチルスルホキソニウムおよび塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、式Ｉｆのイソプロペニル化合物を反応させることにより調製できる。
Figure 2007505062
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ１およびＲ３〜Ｒ６は、前記した通りである。
一般式Ｉｈの化合物は、銅触媒（例えばＣｕＩ）およびフッ化カリウムの存在下で、式Ｉｂのアリールハライドを（トリフルオロメチル）トリメチルシランと反応させることにより調製できる。
Figure 2007505062
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｚは、ＯＨである。
ＡｒおよびＲ２〜Ｒ６は、前記した通りである。
式ＩＩＩ（Ｚ＝ヒドロキシ）の中間化合物は、スズキ条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）および塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム）の存在下で、式ＩＩＩａのアリールハライドをホウ酸またはエステルと反応させることにより調製できる。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどでの処理により、対応する遊離塩基に変換してもよい。
式Ｉの化合物およびその医薬的に利用できる付加塩は、価値ある薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、グリシン輸送体Ｉ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが判明した。
化合物は、以下に記載した試験に従って調べた。
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ヒグロマイシン０．６mg／ml（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mMヘペス−トリス、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロゲンカタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目にｍＧＬｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡをトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレート中にてヒグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中に、４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２日目に、培地を吸引し、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。その後、細胞を２０分間２２℃で、（ｉ）潜在的競合剤の非存在下、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシンの存在下、（ｉｉｉ）ある濃度の潜在的阻害剤の存在下のいずれかでインキュベートした。一連の濃度の潜在的阻害剤を使用して、効果の５０％が得られる阻害剤濃度（例えば、ＩＣ５０、グリシン取り込みを５０％阻害する競合剤の濃度）を計算するためにデータを作成した。その後、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci／mmol）および２５μＭの非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。プレートを、穏やかに振とうしながらインキュベートし、反応を、混合物の吸引および氷冷ＵＢで（３回）洗浄することにより停止した。細胞をシンチレーション液体で溶解し、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンターを使用して計測した。
好ましい化合物は、０．０４未満のＧｌｙＴ−１のＩＣ５０（μM）を示した。
Figure 2007505062
式Ｉの化合物および式ｌの化合物の医薬的に許容される塩は、医薬品として、例えば医薬調製物の形態で使用できる。医薬調製物は、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で投与できる。しかし、投与は、直腸、例えば坐剤の形態で；非経口的に、例えば注射溶液の形態で行なうこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬調製物の製造のために、医薬的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要ではない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然および硬化油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
医薬調製物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、その製造方法もそうであり、これには、１種以上の式Ｉの化合物および／または医薬的に許容されうる酸付加塩と、所望であれば１種以上の他の治療的に価値ある物質とを、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態に取り込むことを含む。
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病の治療または予防である。
投与量は、幅広い制限範囲内で変更することができ、もちろん、各々の特定の症例において個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、約０．０１mg／日から約１０００mg／日の一般式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の対応量まで変更し得る。１日量は、１回量としてまたは分割量で投与してもよく、さらに、上限は適応されると判明した場合には超過することもできる。
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を説明するものである。全ての温度は摂氏温度で記載される。
中間体
実施例Ａ
２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸
Figure 2007505062
アセトニトリル（３０ml）中の臭化銅（II）（１．６ｇ、７．１mmol）の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル（１．１５ml、８．６３mmol）を０℃で２分以内に滴下して加えた。２−アミノ−５−シアノ−安息香酸（CAS : 99767-45-0 ; W09518097）（１．０ｇ、６．１７mmol）を、０℃で１０分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒の半分を真空下で除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）及び酢酸エチル（３０ml）に取った。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ml）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃）、２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（０．９２ｇ、６６％）黄色の固体、Ｍ＋Ｈ+＝２２７．１を得た。
実施例Ｂ
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（CAS : 51546-12-4 ;２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液をメタノール（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキソン（２１．９ｇ、３５．５mmol）を５分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（２００ml）に注いだ。水層をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル（３０ml）で撹拌し、濾過し、乾燥させて（高真空下、５０℃）、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（１．９６ｇ、７０％）をベージュ色の固体、Ｍ−Ｈ：２３２．９として得た。
実施例Ｃ
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｋ、工程１参照）４．２６mmol、銅粉末０．３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を１２５〜１３０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて（高真空下（ＨＶ）、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmolの懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を、温度が３℃を超えないような速度で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩの３．０mmolの溶液を、０℃で滴下して加えた。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰ヨウ素を、亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、破壊した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例Ｄ
rac−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007505062
トルエン（１０ml）中の３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３mmol）及び１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．４mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート（０．６ｇ、６．２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３１mg、８９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（２３mg、２２mmo１）を加えた。次に、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（０．４７ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例Ｅ
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007505062
トルエン５０ml中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン５ｇ（２０mmol）、ｎ−Boc−ピペラジン４．６ｇ（２４．７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体１０６mg（０．１mmol）、ナトリウム−t−ブトキシド２．７７ｇ（２８．８mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１４４mg（０．４mmol）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をアイソリュート（Isolute）ＨＭ−Ｎの１５ｇで処理し、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、蒸発させた後、標記化合物４．５４ｇ（６３％）を白色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例Ｆ
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Figure 2007505062
ジオキサン２０ml中の４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１１ｇ（９mmol）の混合物を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの８．９３mlで８０℃にて２時間処理した。混合物を濃縮し、水２０ml、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3２０mlで処理し、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌの３０mlで洗浄した。全ての水相を合わせ、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２．１ｇ（９５％）を褐色を帯びた結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（ＭＨ+、１００％）。
手順Ａ：スズキ−ミヤウラカップリング
実施例Ｇ
２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
Masuda et al. ［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］により記載された手順と同様にして、ジオキサン（１mmol当たり０．２ml）中の２−シクロヘキサ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１当量、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸０．８当量、３Ｍ ＫＯＨ水溶液２当量及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨＣｌ3の０．０３当量の撹拌混合物を８０℃に５時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水相を２Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、プールした有機抽出物をＮａ2ＳＯで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２７９．８、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｈ
２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
手順Ａに従って、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロペンタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２６４．８、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｉ
２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
手順Ａに従って、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロヘプタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２９２．９、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｊ
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2007505062
手順Ａに従って、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロヘプタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２８０．８、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｋ
５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2007505062
５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸を、Aeberli et al. ［P. Aeberli, P. Eden, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)］により記載された手順に従って、酢酸／水／硫酸 混合物中の三酸化クロムで、既知の２−メチル−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを酸化することにより調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２３３．９、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｌ
手順Ｂ：Sonoghashira反応
（５−メタンスルホニル−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2007505062
トリエチルアミン（０．４ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、実施例９（１００mg、０．１８６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg、０．００９３mmol）、ＣｕＩ（１．８mg、０．００９３mmol）及びエチニルトリメチルシラン（３２ul、０．２２３mmol）の混合物を８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。褐色の粗油状物をＳｉＯ2で精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％、１５分間）、標記化合物を得た。（５０mg、５３％、黄色の泡状物）；Ｍ＋Ｈ＝５９０．２
実施例Ｍ
４−クロロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン及び２−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸から調製した（CAS = ［68901- 09-7］）；Ｍ−Ｈ＝４６０．１。
実施例Ｎ
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５５６．９。
実施例Ｏ
５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2007505062
（ａ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
Figure 2007505062
手順Ｄに従って、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルを、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）及びメタノールから調製した。収率８６％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．８（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
Figure 2007505062
手順Ｉに従って、５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステルを、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル及び２−トリブチルスタンニル−チアゾール（CAS : 121359-48-6）から調製した。無色の油状物、収率６５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：（ＭＨ＋、１００％）。
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸
５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステを、ジオキサン及びエタノールの混合物中の水酸化ナトリウム（２Ｎ）の存在下で、８０度で３０分間鹸化することにより、５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸を調製した。褐色の固体、収率５０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例Ｐ
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Figure 2007505062
（ａ）４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007505062
ナトリウムtert−ブトキシド（０．６８ｇ、６．９mmol）、酢酸パラジウム（II）（１１mg、０．０５mmol）、２−（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４９mg、０．４９mmol）、tert−ブチル−１−ピペラジン−カルボキシラート（１．１ｇ、５．９mmol）及び４−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（１ｇ、４．９４mmol）の混合物に、脱ガスしたトルエン（１０ml）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１５分かけてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％）に付して、標記化合物（１．０５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
（ｂ）１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Figure 2007505062
標記化合物を、実施例Ｆについて記載した手順に従って、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。（９８％、褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例Ｑ
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Figure 2007505062
標記化合物は市販されている。
実施例Ｒ
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（Peakdaleから市販）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５６７．０（１００％）。
実施例Ｓ
３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（W09625414,［182181-38-0］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１４．０。
実施例Ｔ
（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2007505062
テトラヒドロフラン（１５ml）及びトリエチルアミン（０．７５ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９、２．６２ｇ、４．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４８mg、０．２１mmol）、酢酸パラジウム（II）（７７mg、０．３４mmol）及びヘキサメチルジスタンナン（１．７２ml、８．２７mmol）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン ０／９８／２〜１８／８０／２）に付して、標記化合物（９９０mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例Ｕ
２−ヨード−５−メチル−チアゾール
Figure 2007505062
テトラヒドロフラン（５０ml）中のジイソプロピルアミン（６．７８ml、２１．７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（９．８３ml、１９．７mmol）中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、５−メチルチアゾール（１．００ｇ、１０．１mmol）を加え、更に１時間撹拌を続け、そこにテトラヒドロフラン（５０ml）中のヨウ素（６．５３ｇ、２５．７mmol）の溶液を滴下して加えた。更に１時間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１００ml）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １／１）に付して、標記化合物（１．９５ｇ、８６％）を褐色の油状物として得た。
実施例Ｖ
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2007505062
（ａ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦの２５０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、１０．０ｇ、３０．７mmol）に、ＣＤＩ（５．５０ｇ、３３．７mmol）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次に、メタノール（１２．４ml、３０７mmol）を加え、混合物を７０℃で更に１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン ４：１）に付して、標記化合物（８．９５ｇ、８６％）を白色の結晶質固体として得た。
（ｂ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、３．５３mmol）、フェニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１．２７ml、３．８８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（２２６mg、０．２５mmol）、トリフェニルアルシン（１０８mg、０．３５mmol）及びヨウ化銅（３０９mg、１．６２mmol）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン勾配）に付して、標記化合物（１．０２ｇ、９９％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．０、ＭＨ+。
（ｃ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
ＴＨＦの５ml中の４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．４４mmol）に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．５８ml、３７．９mmol）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記化合物（９０３mg、９５％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２７５．１、Ｍ−Ｈ-。
実施例Ｗ
１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
Figure 2007505062
（ａ）３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸
水８０ml中の亜硫酸ナトリウム（２２．２ｇ、１７６mmol）に、ジオキサン４０ml中の３，４−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニル（５．００ｇ、２３．５mmol）の溶液を室温で２０分かけて加えた。次に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ml）を、反応混合物がｐＨ１４になるまで滴下して加え、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4を、反応混合物がｐＨ１になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、標記化合物（４．２１ｇ、９７％）を白色の結晶質固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：１７７．１、Ｍ−Ｈ-。
（ｂ）４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦの１０ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸（５００mg、２．８１mmol）及びトリエチルアミン（０．４３ml、３．１０mmol）に、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．４３ｇ、７．００mmol）を加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：５０）に付して、標記化合物（３００mg、４２％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２｛37Ｃｌ｝ＭＨ+、２５５．１｛35Ｃｌ｝ＭＨ+。
（ｃ）４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＴＨＦの１０ml中の４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（３００mg、１．１８mmol）に、ＴＨＦ（３．６５ml、３．３２mmol）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド０．９Ｍ溶液を−７８℃で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温に暖め、室温で更に３０分間撹拌を続けた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ml）及び水（１０ml）を加えてクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１０）に付して、標記化合物（９０mg、３７％）をオフホワイトの無定形固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．２、ＭＨ+。
（ｄ）１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml中の４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（４０mg、０．１８mmol）に、ピペラジン（４７mg、０．５５mmol）を加え、混合物を８０℃で９０分間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（２７mg、５２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０、ＭＨ+。
実施例Ｘ
ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
Figure 2007505062
（ａ）４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２，４−ジクロロトリアジン（WO02/083654）１１mmolの溶液を冷やし、トリエチルアミン１１mmol及びＮ−BOC−ピペラジン１１mmolで処理した。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間撹拌した。ブライン１００mlを加え、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得て、それを酢酸エチルで混練して、精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール中の２Ｍジメチルアミン１５ml中の４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２mmolの溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．１（ＭＨ+、１００％）。
（c）ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
ジクロロメタン１０ml中の４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１mmolの溶液を冷やし、トリフルオロ酢酸１４mmolで処理した。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．０（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ+、１００％）。
実施例Ｙ
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（［132834-59-4］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５７４。
実施例Ｚ
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（［1011-15-0］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４８９。
実施例ＡＡ
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［189763-57-3］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５３１。
実施例ＡＢ
３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［182181-38-0］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１４。
実施例ＡＣ
１−｛４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［51639-48-6］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１３。
実施例ＡＤ
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン［115761-79-0］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５０７。
実施例ＡＥ
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2007505062
（ａ）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル（１０mL）中の（３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−アリリデン）−ジメチル−塩化アンモニウム（［176214-18-9］、０．６０ｇ）の溶液に、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボキサミジン塩酸塩（［7773-69-5］、０．６６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８７mL）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．７９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ+）
（ｂ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
メタノール中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．６３ｇ）の溶液に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N ; ５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で６０℃にて加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を無色の固体として得た（０．４１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＡＦ
２−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［111373-03-6］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４９６。
実施例ＡＧ
４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2007505062
手順Ｅに従って、標記化合物を、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［68104-63-2］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４９６。
実施例１
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン
既知の化合物、CAS No.:［313377-35-4］
手順Ｃ
実施例２
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ジオキサン（１ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ−塩化ベンゾイル（CAS : 7304-32-7 ; Feng, Y. ; Burgess, K. ; Chem. Europ.J. ; EN ; 5 ; 11 ; 1999 ; 3261-3272）（０．０５４ｇ、０．２６１mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．０７３ml、０．５２２mmol）、次にジオキサン（１ml）中の１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（CAS : 189763-57-3 ; W09714690）（５８mg、０．２６１mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗油状物を水に取った。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗ガムをＳｉＯ2（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜２０％（１０分間）、次に２０％（５分間））上で精製して、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（６９mg、６８％）を明黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ＋、３９０．２）。
手順Ｄ
実施例３
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ml）中の２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（２００mg、０．８８５mmol）の溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１４８mg、０．８８５mmol）を滴下して加えた。ＣＯ2の発生が停止したとき、混合物を５０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（１９８mg、０．８８５mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をＳｉＯ2（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜３０％（１０分）上で精製して、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモベンゾニトリル（１８５mg、４９％）を白色の固体として得た。（Ｍ+、４３０．３）。
実施例４
１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｃに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−ブロモ−５−ニトロ−塩化ベンゾイル（CAS : 80887-01-0 ; Grohmann, Chem. Ber. ; 24 ;1891 ; 3814）から調製した（収率８１％、黄色の固体、Ｍ＋：４５０．０）。
実施例５
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ）から調製した（７２％、白色の固体、Ｍ＋Ｈ＋：４３９．１）。
実施例６
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（CAS : 97-04-1 ; Basu ; D.-G. ;J. Indian Chem. Soc. ; 16 ; 1939 ;100, 106）から調製した（４２％、白色の固体、Ｍ−Ｈ：４３８．１）。
実施例７
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（CAS : 68901-09-7 ; BE 620741）から調製した（６９％、明黄色の泡状物、Ｍ−Ｈ：４５２．１）。
実施例８
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS : 2516-96-3）から調製した；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．２、ＭＨ+。
手順Ｅ
実施例９
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、３．０ｇ、９．２mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（３．８ｇ、１１．５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．０ml、４６．０mmol）及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB, ［30459-17-7］、２．５ｇ、１１．０mmol）を連続して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝１００／０／０〜９５／４．５／０．５）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として得た；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
実施例１０
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB,［30459-17-7］）及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−安息香酸（CAS : 89938-62-5）から調製した；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
実施例１１
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸（CAS : 190270-10-1；市販）から調製した（５０％、白色の固体、Ｍ＋Ｈ：４９２．２）。
実施例１２
１−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−安息香酸（CAS : 55775-97-8 ; 市販）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した：無色の固体、融点２０９〜２１１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．１、ＭＨ+。
実施例８２
２−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［204192-45-0］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．０、ＭＨ+。
実施例８３
４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［68104-63-2］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．５、ＭＨ+。
実施例８４
３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［182181-38-0］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４、ＭＨ+。
実施例８５
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［189763-57-3］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８８．５、ＭＨ+。
実施例８６
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｐ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１４．５、ＭＨ+。
実施例８７
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１４．３、ＭＨ+。
実施例８８
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｑ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．３、ＭＨ+。
実施例９８
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、フェニルピペラジン［189457-54-3］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．３、ＭＨ+。
実施例９９
［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、′１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン［56621-48-8］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．４、ＭＨ+。
実施例１００
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、′１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン［38212-30-5］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．５、ＭＨ+。
実施例１０１
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン［179756-91-3］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９１．１、ＭＨ+。
実施例１０２
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｗ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．３、ＭＨ+。
実施例１０３
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン［187669-62-1］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５．４、ＭＨ+。
実施例１０４
［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン［91703-23-0］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４．３、ＭＨ+。
実施例１０５
［４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（実施例Ｘ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．４、ＭＨ+。
実施例１０６
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン［59215-45-1］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．５、ＭＨ+。
実施例１０８
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｆ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．９、ＭＨ+。
実施例１３４
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例ＡＥ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３１．１、ＭＨ+。
手順Ｆ
実施例１３
rac−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２ml）中のrac−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ、９５mg、０．２７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３ml）に溶解した。溶液に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、８１mg、０．２５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９ml、１．７mmol）及びＴＢＴＵ（９９mg、０．３mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（１３５mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
手順Ｇ：スズキカップリング
実施例１７
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジオキサン（２ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１３、７０mg、０．１３０mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（３１mg、０．２６０mmol）、続いて炭酸セシウム（８５mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した（ＭｅＣＮ、Ｈ２０＋ ０．００５Ｎ ＨＣＯＯＨ）。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１７〜２７、３８〜４２、４５〜５５、６５及び１０７を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン及びトリメチルボロキシン（実施例１４）又はフェニルボロン酸（実施例１５）（表２）から合成した。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｎ）及びボロン酸（実施例６２〜６４）から合成した。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｙ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１０８〜１１６を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｚ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１１７〜１２１を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（実施例ＡＡ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２２〜１２４を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＢ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２５及び１２６を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（実施例ＡＣ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２７を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例ＡＤ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２８〜１３３を包含する。
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、２−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＦ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１３５〜１３８を包含する。
手順Ｈ：Leadbeaterスズキバリエーション（variation）
実施例２９
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４'−メチル−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
Leadbeaterら［N. E. Leadbeater, M. Marco, Org. Lett. 4, 2973(2002)］により記載された手順と同様にして、水（１mmol当たり２０ml）中の１当量の１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例４）、１．０５当量の４−メチルフェニルボロン酸、１当量のテトラブチルアンモニウムブロミド、２．５当量の炭酸ナトリウム及び０．０１当量のＰｄ（ＯＡｃ）2の撹拌混合物を密閉管中で、マイクロ波照射により１５０℃に１分間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、プールした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、アセトニトリル／水 ＋０．１％ギ酸勾配を用いたYMC Combiprep ODS-AQカラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（表２）。
実施例２９の合成について記載した上記手順Ｈに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン及びボロン酸（実施例２９〜３２）から合成した。
手順Ｉ：Stilleカップリング
実施例４４
（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９；１００mg、０．１８６mmol）、トリブチル−イソプロペニル−スタンナン（CAS : 100073-15-2；７４mg、０．２２３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１５．４mg、０．０１４９mmol）、トリフェニルアルシン（２７mg、０．０８５６mmol）、ヨウ化銅（３．２mg、０．０１６７mmol）の混合物を９０℃で７５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、３０％フッ化カリウム溶液４mLを加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。そのようにして得られた残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィーに付して（１５分かけて、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％）、標記化合物を得た。（５９mg、７０％、黄色の固体として）
実施例４４の合成について記載した上記手順Ｉに従って、更なる誘導体を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及びスタンナン（実施例２８、３４〜３７、５７〜６０）から合成した。
実施例４４の合成について記載した上記手順Ｉに従って、実施例１６を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンから合成した。
手順Ｊ
実施例３３
（２−エチニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
メタノール（０．５ml）中の（５−メタンスルホニル−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、実施例Ｌ（４５mg、０．０８８５mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４mg、０．０２８９mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％（１０分間）、次に４０％（５分間））、標記化合物（１６mg、４２％、黄色の泡状物）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３７．１。
手順Ｋ：水素化
実施例５６
（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
酢酸エチル（１ml）中の（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例４４、２０mg、０．０４４２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１mg）を加えた。混合物を室温で１時間水素化した。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）及び酢酸エチル（５mL）を加え、混合物を還流温度で１時間水素化した。混合物をＭｅＣｌ2で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％（２０分間））、標記化合物（１４mg、７０％、黄色の固体）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５５．２。
手順Ｌ：水素化
実施例６７
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
メタノール（１．５ml）中の［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例６０、（３０mg、０．０６０７mmol）の懸濁液を、エーテル中のＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝１に酸性化した。混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノール（５mL）に取った。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５mg）を加え、混合物を還流温度で２０時間水素化した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた混合物をＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％（２０分間）、次に７０％（１０分間））、標記化合物（１９mg、白色の固体、固体、Ｍ＋Ｈ＝４９７．２）を得た。
実施例６７の合成について記載した上記手順Ｌに従って、実施例９２を、実施例８９から合成した。
実施例６７の合成について記載した上記手順Ｌに従って、実施例９３を、実施例９１から合成した。
手順Ｍ：シクロプロパン化、Corey反応
実施例６１
［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
乾燥ＤＭＳＯ（３００uL）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１．９mg、０．１mmol）の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（１１．３mg、０．１０１mmol）を少量ずつ加えた。（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；乾燥ＴＨＦ（２００uL）中の実施例４４（２０mg、０．０４４２mmol）の溶液を別個に調製し、次に室温で上記懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、乾燥ＤＭＳＯ（３００uL）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１．９mg、０．１mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１１．３mg、０．１０１mmol）の溶液をゆっくりと加えた。水を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し（３回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物（４．２mg、２０％、白色の固体、固体、Ｍ＋Ｈ＝４６７．２）を得た。
手順Ｎ：トリフルオロメチル化
実施例６６
５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９；５０mg、０．０９２９mmol）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２７ul、０．１８６mmol）、フッ化カリウム（７．５mg、０．１３mmol）、ヨウ化銅（２８mg、０．１４９mmol）及び１−メチル−２−ピロリドン（０．２５ml）の混合物を、アルゴン下、密閉管中で室温にて１７時間撹拌した。水を溶液に加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この油状物をＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％（１０分間））、標記化合物（４０mg、収率９０％、褐色の泡状物、Ｍ＋Ｈ＝４８１．１）を得た。
実施例４３
２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例Ｄに従って、メチル４−フタル酸ニトロ［90072-77-8］を１−（３フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンと反応させることにより標記化合物を調製した（融点 １８９−１９１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．４、Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６８
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｇ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。明黄色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３、ＭＨ+。
実施例７０
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンを、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例Ｋ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．２、Ｍ＋Ｈ+。
実施例７７
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｇ）、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７１
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｈ）、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７４
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｈ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７２
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
実施例Ｅに従って、１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノンを、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｊ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。明黄色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７５
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｉ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７３
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６９
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｋに従って、溶媒として酢酸エチルの代わりにメタノールを使用して、（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例６８）から調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０、ＭＨ+。
実施例７８
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｋに従って、溶媒として酢酸エチルの代わりにメタノールを使用して、（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７７）から調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．９、ＭＨ+、５３７．０（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）+。
手順Ｏ
実施例７６
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド
ジオキサン（２ml）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｍ;３０mg、０．０６５mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（１２mg、０．０９８mmol）、続いてフッ化カリウム（１２mg）及びビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウムを加えた。次に、反応混合物を９０℃で１９時間撹拌した。その後、再び同量のフェニルボロン酸、フッ化カリウム及びビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウムを加えた（２４時間毎）。
３日後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（ＭｅＣＮ、Ｈ２０＋ ０．００５Ｎ ＨＣＯＯＨ）、標記化合物（７．４mg）を得た。（Ｍ＋Ｈ＋：５０４．４）。
手順Ｐ
実施例７９
（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７４）を、ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、５０barの水素圧下で、５０℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、収率９４％で無色の泡状物として得た。（Ｍ＋Ｈ+：４８１．５）。
手順Ｑ
実施例８０
［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−メタノン
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（実施例７２）を、ＥｔＯＨ中、ラネーニッケルの存在下、１００barの水素圧下で、１００℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−メタノンを、収率４１％で無色の結晶として得た。（Ｍ＋Ｈ+：４７５．５）。
手順Ｒ
実施例８１
（２−シクロヘプチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７５））を、ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１００barの水素圧下で、１００℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、収率７３％で無色のガムとして得た。（Ｍ＋Ｈ+：５０９．６）。
手順Ｓ
実施例８９
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｉに従って、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｒ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率４２％、明黄色の泡状物（Ｍ＋ＮＨ４＋：５４０．３）。
実施例９０
４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例Ｉに従って、４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルを、３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例Ｓ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率３６％、白色の泡状物（Ｍ＋Ｈ＋：４７０．１）。
実施例９１
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｉに従って、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｎ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率４０％、白色の泡状物（Ｍ＋Ｈ＋：５１３．２）。
手順Ｔ：
実施例９４
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ、１００mg、０．１７mmol）、２−ヨード−４−メチル−チアゾール（CAS : 34203-25-3；４３mg、０．１９mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８mg、０．０１mmol）、トリフェニルアルシン（２５mg、０．０８mmol）及びヨウ化銅（３mg、０．０２mmol）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０〜０．５％）に付して、標記化合物（２２mg、２５％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１０．５、ＭＨ+。
実施例９５
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（実施例Ｔ）及び２−ヨード−５−メチル−チアゾール（実施例Ｕ）から調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９６
［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（CAS : 22282- 99-1）から調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：５０４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９７
［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS :71759-87-）から調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
手順Ｕ
実施例１３９
４−｛４−［２（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド１０ml中の４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＧ）０．５mmol、アクリロニトリル６．３mmol、トリエチルアミン９．０mmol及びビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）０．２mmolの混合物を、アルゴン下で８０℃にて２時間保持した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体（１０５mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ＋：４２１．２）。
実施例１４０
（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−メタンスルホニル−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
実施例１３９と同様にして、４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＧ）及びアクリル酸メチルから調製。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；シクロヘキサン／酢酸エチル ３：７）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ＋：４５４．３）。
Figure 2007505062
Figure 2007505062
Figure 2007505062
Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062

Figure 2007505062
Figure 2007505062
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 2007505062
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (25)

  1. 式
    Figure 2007505062
    〔式中、
    Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
    Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素であるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５員環ヘテロアリール基を形成し；
    ｎは、０、１、または２である〕
    で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩（ただし、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
    １−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く）。
  2. 式
    Figure 2007505062
    〔式中、
    Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
    Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはＮ原子と一緒になって５員環ヘテロアリール基（場合によりハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されている）を形成している〕
    で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩（ただし、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
    １−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く）。
  3. 請求項１に記載の式Ｉ−１
    Figure 2007505062
    〔式中、
    Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    ｐは、１、２、または３であり；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、水素であり；
    Ｒ５は、ＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    ｎは、０、１、または２である〕
    で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩。
  4. Ｒ２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が請求項１に記載の通りである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
  5. 化合物が、１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    （４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
    （４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
    ３−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、または
    ３−フルオロ−４−［４−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルである、請求項４に記載の式Ｉ−１の化合物。
  6. Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
  7. 化合物が、１−｛４−［４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    （２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    （２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
    （２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項６に記載の式Ｉ−１の化合物。
  8. Ｒ２がヘテロシクロアルキルである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
  9. 化合物が、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、または
    ４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルである、請求項８に記載の式Ｉ−１の化合物。
  10. Ｒ２が、非置換であるかまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
  11. 化合物が、（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン、または
    １−｛４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンである、請求項１０に記載の式Ｉ−１の化合物。
  12. Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子がＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２が、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９である、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
  13. 化合物が、２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである、請求項１２に記載の式Ｉ−１の化合物。
  14. 式
    Figure 2007505062
    〔式中、
    Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    ｏは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、水素であり；
    Ｒ５は、ＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮＲ７Ｒ８であり；
    ｎは、０、１、または２である〕
    で示される請求項１に記載の式Ｉ−２の化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩。
  15. Ｒ２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が請求項１に記載の通りである、請求項１４に記載の式Ｉ−２の化合物。
  16. 化合物が、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンまたは、
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンである、請求項１５に記載の式Ｉ−２の化合物。
  17. Ｒ２が、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である、請求項１４に記載の式Ｉ−２の化合物。
  18. 化合物が、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである、請求項１７に記載の式Ｉ−２の化合物。
  19. 式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
    ａ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を式
    Figure 2007505062
    で示される化合物と反応させて、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｚはヒドロキシまたはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
    で示される化合物とするか、または
    ｂ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２Ｂ（ＯＲ）２で示される化合物と反応させて、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
    で示される化合物とするか、または
    ｃ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でＲ２ＳｎＢｕ３またはＲ２ＳｎＭｅ３と反応させて、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
    で示される化合物とするか、または
    ｄ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を、式
    Figure 2007505062
    で示される化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
    で示される化合物とするか、または
    ｅ）式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｒは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルである）
    で示される化合物を水素化して、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｒ′は（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルである）
    で示される化合物とするか、または
    ｆ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて、式
    Figure 2007505062
    で示される化合物とするか、または
    ｇ）式
    Figure 2007505062
    で示される化合物を、銅の存在下で式ＴＭＳＣＦ３の化合物と反応させて、式
    Figure 2007505062
    （式中、
    Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
    で示される化合物とし、
    所望であれば、得られた化合物を医薬的に許容されうる酸付加塩へと変換することが含まれる、方法。
  20. 請求項１９に記載の方法によりまたは等価な方法により製造される、請求項１に記載の化合物。
  21. 請求項１に記載の１種以上の化合物、または
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
    １−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン
    および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬。
  22. グリシン取り込み阻害剤に基づいた病気の処置のための、請求項２１に記載の医薬。
  23. 病気が、精神病、疼痛、記憶および学習の機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２２に記載の医薬。
  24. 精神病、疼痛、記憶および学習の神経変性機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物および
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
    １−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンの使用。
  25. 本明細書において前記した本発明。
JP2006525700A 2003-09-09 2004-08-31 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体 Active JP4563387B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03019682 2003-09-09
PCT/EP2004/009699 WO2005023261A1 (en) 2003-09-09 2004-08-31 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007505062A true JP2007505062A (ja) 2007-03-08
JP4563387B2 JP4563387B2 (ja) 2010-10-13

Family

ID=34259148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006525700A Active JP4563387B2 (ja) 2003-09-09 2004-08-31 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7462617B2 (ja)
EP (1) EP1703909B1 (ja)
JP (1) JP4563387B2 (ja)
KR (1) KR100774621B1 (ja)
CN (1) CN100522171C (ja)
AR (1) AR045587A1 (ja)
AT (1) ATE428424T1 (ja)
AU (1) AU2004269892B2 (ja)
BR (1) BRPI0413536B8 (ja)
CA (1) CA2538135C (ja)
CO (1) CO5680430A2 (ja)
DE (1) DE602004020674D1 (ja)
DK (1) DK1703909T3 (ja)
ES (1) ES2322651T3 (ja)
HK (1) HK1100483A1 (ja)
HR (1) HRP20090265T1 (ja)
IL (1) IL174075A (ja)
MX (1) MXPA06002672A (ja)
MY (1) MY140470A (ja)
NO (1) NO20060975L (ja)
NZ (1) NZ545613A (ja)
PL (1) PL1703909T3 (ja)
PT (1) PT1703909E (ja)
RU (1) RU2355683C2 (ja)
SI (1) SI1703909T1 (ja)
TW (1) TW200526601A (ja)
WO (1) WO2005023261A1 (ja)
ZA (1) ZA200601988B (ja)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
DE602004009323T2 (de) * 2003-09-09 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034446A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
TW200626592A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580781A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP4762250B2 (ja) * 2004-12-09 2011-08-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニル−ピペラジンメタノン誘導体
ES2338139T3 (es) * 2004-12-15 2010-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
MX2007008190A (es) * 2005-01-06 2007-08-07 Hoffmann La Roche Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos.
JP5006799B2 (ja) * 2005-01-07 2012-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経疾患及び精神神経疾患の処置用のグリシントランスポーター１（ｇｌｙｔ−１）阻害剤としての［４−（ヘテロアリール）ピペラジン−１−イル］−（２，５−置換フェニル）−メタノン誘導体
BRPI0606730A2 (pt) * 2005-01-18 2009-07-14 Hoffmann La Roche derivados de fenil metanona 2,5-di-substituìdos como inibidores do transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúbios neurológicos e neuropsiquiátricos
JP4829900B2 (ja) * 2005-01-26 2011-12-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルメタノン誘導体及びグリシントランスポーター１阻害剤としてのこれらの使用
DK1848694T3 (da) * 2005-02-07 2010-01-25 Hoffmann La Roche Heterocykliske substituerede phenylmethanoner som inhibitorer af glycintransporter
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2602626A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Method of treating schizophrenia prodrome
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4937347B2 (ja) 2006-06-22 2012-05-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルメタノン誘導体
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101627028B (zh) * 2006-12-01 2013-03-27 默沙东公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
JP5619609B2 (ja) 2007-08-22 2014-11-05 アボット ゲーエムベーハーウント カンパニー カーゲー ４−ベンジルアミノキノリン類、これらを含む医薬組成物およびこれらの使用
KR101198582B1 (ko) 2007-12-11 2012-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 스테아로일-ｃｏａ 불포화화 효소의 억제제
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
JP5219086B2 (ja) * 2009-03-24 2013-06-26 国立大学法人九州大学 トリフルオロメチルアレーン類の製造方法
JP2013513628A (ja) 2009-12-14 2013-04-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スフィンゴシンキナーゼの阻害薬
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2929747C (en) 2013-12-13 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MA39888A (fr) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience Cayman Ltd Composés de 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole et 4,5,6,7-tétrahydro-2 h-pyrazolo [4,3-c] pyridine utilisés comme inhibiteurs de glyt1
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3215500A1 (en) 2014-11-05 2017-09-13 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
CN112225728A (zh) * 2020-08-18 2021-01-15 四川农业大学 一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52136146A (en) * 1976-03-18 1977-11-14 Richter Gedeon Vegyeszet Sulfonamide benzoic acid derivatives
JP2007505060A (ja) * 2003-09-09 2007-03-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
EE200000482A (et) * 1998-03-06 2002-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glütsiini ülekannet pärssiva ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks, ühend, seda sisaldav kompositsioon ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks
AU2002344951A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
US20060052597A1 (en) * 2002-10-22 2006-03-09 Best Desmond J Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
CA2534675C (en) * 2003-08-11 2013-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52136146A (en) * 1976-03-18 1977-11-14 Richter Gedeon Vegyeszet Sulfonamide benzoic acid derivatives
JP2007505060A (ja) * 2003-09-09 2007-03-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PT1703909E (pt) 2009-05-27
MXPA06002672A (es) 2006-06-06
AR045587A1 (es) 2005-11-02
US7462617B2 (en) 2008-12-09
KR20060087550A (ko) 2006-08-02
CA2538135A1 (en) 2005-03-17
BRPI0413536B1 (pt) 2019-03-19
NZ545613A (en) 2009-11-27
BRPI0413536B8 (pt) 2021-05-25
PL1703909T3 (pl) 2009-09-30
AU2004269892A1 (en) 2005-03-17
JP4563387B2 (ja) 2010-10-13
CN100522171C (zh) 2009-08-05
NO20060975L (no) 2006-04-06
ES2322651T3 (es) 2009-06-24
CN1878554A (zh) 2006-12-13
KR100774621B1 (ko) 2007-11-14
DK1703909T3 (da) 2009-06-22
DE602004020674D1 (de) 2009-05-28
US20050059668A1 (en) 2005-03-17
TW200526601A (en) 2005-08-16
HK1100483A1 (en) 2007-09-21
WO2005023261A1 (en) 2005-03-17
CO5680430A2 (es) 2006-09-29
MY140470A (en) 2009-12-31
CA2538135C (en) 2015-01-27
RU2355683C2 (ru) 2009-05-20
ATE428424T1 (de) 2009-05-15
IL174075A (en) 2011-12-29
HRP20090265T1 (en) 2009-06-30
EP1703909B1 (en) 2009-04-15
AU2004269892B2 (en) 2010-03-11
RU2006111582A (ru) 2007-10-27
SI1703909T1 (sl) 2009-08-31
IL174075A0 (en) 2006-08-01
BRPI0413536A (pt) 2006-10-10
ZA200601988B (en) 2007-05-30
EP1703909A1 (en) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4563387B2 (ja) 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体
JP4252598B2 (ja) Ｏｒ置換フェニル基を有するピペラジン及びｇｌｙｔ１阻害剤としてのこれらの使用
JP4563386B2 (ja) 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体
EP1828154B1 (en) Phenyl-piperazin methanone derivatives
JP2008526795A (ja) 神経障害および神経精神疾患を処置するためのグリシントランスポータ１（ｇｌｙｔ−１）阻害物質としての、スルファニル置換フェニルメタノン
JP4738421B2 (ja) Ｇｌｙｔ−１阻害剤としてのベンゾイル−テトラヒドロピリジン

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091104

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100316

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100609

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100706

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100728

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4563387

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250