TW200524585A - Human β-defensin secretion promoter - Google Patents

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200524585 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於可促進y5防禦素分泌之/3防禦素分泌促 進劑。又，本發明是有關於促進/3防禦素分泌之方法。 5【先前技術】 從以前就已知，在植物、昆蟲、兩棲類、哺乳類等當中存 在有活體内之抗菌物質（抗菌肽）作為與生倶來之活體防禦機 構，稱之為天然免疫，負責局部區域之感染防禦。在人類身上 已知之抗菌肽之一種之防禦素，對細菌、真菌、原蟲、病毒等 10 具有抗菌活性，而與活體内各種活體防禦機構相關連。 顯現於皮膚、肺、氣管、腎臟、生殖器等黏膜上皮之防禦 素，為人知的有/5防禦素。現在，人類/3防禦素已有6種（人 類/5防禦素-1、人類/5防禦素-2、人類Θ防禦素-3、人類冷防 禦素-4、人類0防禦素-5及人類点防禦素-6)已被單離且其構 15 造亦已確定。特別是人類yS防禦素-6，已清楚得知其在皮膚、 肺、氣管及口腔黏膜中尤其強烈地顯現出可在細菌感染或炎症 性細胞介素刺激下顯現衍生這種特徵（參考富田哲治等、「作 為活體防禦機構之防禦素」、曰本老年醫學會雜誌、2001年、 第18卷、第4號、第440-443頁），同時有報告指出其與肺炎 20 等氣管感染症或炎症有著密切關係。 又，近年，也有報告指出，/5防禦素不僅關係到局部之感 染防禦，甚至也藉由使樹狀細胞、T淋巴球、單核白血球等細 胞趨化而與後天性免疫有所關聯。（參考Yang, D·，Chertov, 0·， Bykovskaia, S.N. et al·, ί6 β -Defensins : linking innate and 200524585

Adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6’’，Science， 1999，vol.286、p.525 ; Territo, M.C·，Ganz, T·，Selsted，M.E. et al., “Monocyto- chemotactic activity of defensins from human neutrophils’’，J· Clin. Invest·，1989, vol.84, p.2017 ; Lillard，J.W·， 5 Jr·, Boyaka，P.N·，Chertov O. et al·, “Mechanisms for induction of acquired host immunity by neutrophil peptide defensins", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A·，1999，vol.96，p.651 ;長岡功等、 「Defensin在感染防禦與免疫應答之角色」、臨床免疫、2000 年、第33卷、第577頁）。 10 目前為止，已知炎症性細胞介素或脂多醣具有促進人類/3 防禦素分泌之作用。然而，關於人類/5防禦素之產生、分泌之 機制，仍未能充分清楚解釋，且除上述物質以外，亦未知可促 進人類yS防禦素分泌之方法機制。 【發明内容】 15 因此，本發明之目的係提供可促進人類/5防禦素分泌之冷 防禦素分泌促進劑。又，本發明之目的在於提供可以外用劑、 内用劑、食品等各種型態來使用之人類冷防禦素分泌促進劑。 又，本發明之目的是提供可有效促進人類々防禦素分泌之 方法。 20 本發明人為了解決上述課題而專心研討，結果發現，有機 酸具有可促進人類/5防禦素分泌之作用。本發明即是以該發現 為基礎再經過反覆研究而開發者。 亦即，本發明是以下揭示之人類Θ防禦素分泌促進劑： 1 · 一種人類/5防絮素分泌促進劑，係以有機酸為有效成分。 200524585 2.如第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，其中前述有機酸 為選自於由延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、醋 酸、己二酸、酒石酸、桂皮酸、麩胺酸及琥珀酸構成之群之至 少一種。 5 3.如第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，其中前述有機酸 為選自於由延胡索酸、蘋果酸、擰檬酸及酒石酸構成之群之至 少一種。

4.如第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，其中作為分泌促 進對象之人類/5防禦素為人類/3防禦素-2。 10 5.如第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，係使用於口唇部 或口腔内。 6. —種人類/3防禦素分泌促進用之外用組成物，含有第1~4 項中任一項之人類点防禦素分泌促進劑。 7. —種人類冷防禦素分泌促進用之内用組成物，含有第1〜4 15 項中任一項之人類/3防禦素分泌促進劑。

8. —種人類yS防禦素分泌促進用之食品，含有第1〜4項中 任一項之人類0防禦素分泌促進劑。 又，本發明是以下揭示之人類Θ防禦素分泌促進方法： 9. 一種人類Θ防禦素分泌促進方法，係對對象投予有效量 20 之有機酸或使對象攝取有效量之有機酸。 10. 如第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，其中前述有機 酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、 醋酸、己二酸、酒石酸、桂皮酸、麩胺酸及琥珀酸構成之群之 至少一種。 7 200524585 11. 如第9項之人類yS防禦素分泌促進方法，其中前述有機 酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸及酒石酸構成之群之 至少一種。 12. 如第9項之人類/5防禦素分泌促進方法，其中作為分泌 5 促進對象之人類yS防禦素為人類0防禦素-2。 13. 如第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，係在口唇部或 口腔内促進人類Θ防禦素分泌。 14. 如第9項之人類石防禦素分泌促進方法，係使用第1〜5 項中任一項之人類点防禦素分泌促進劑作為前述有機酸。 10 15.如第9項之人類冷防禦素分泌促進方法，係使用第6項 之内用組成物作為前述有機酸。 16. 如第9項之人類冷防禦素分泌促進方法，係使用第7項 之食品作為前述有機酸。 17. 如第9項之人類冷防禦素分泌促進方法，係使用第8 15 項之外用組成物作為前述有機酸。 又，本發明是以下使用態樣： 18. —種有機酸之用途，係用以製造人類防禦素分泌促進 劑。 19. 一種有機酸之用途，係用以製造人類/3防禦素分泌促進 20 用内用組成物。 20. —種有機酸之用途，係用以製造人類/5防禦素分泌促進 用食品。 21. —種有機酸之用途，係用以製造人類yS防禦素分泌促進 用外用組成物。 200524585 22.—種有機酸之用途，係用以促進人類yS防禦素之分泌。 圖式簡單說明 第1圖是顯示試驗例1中，於口腔内使用各有機酸時，唾 液中業經促進分泌之人類/5防禦素-2之量（ng/min)之圖。 5 第2圖是顯示試驗例2中，於口腔内使用各有機酸時，唾 液中業經促進分泌之人類冷防禦素-2之量（ng/min)之圖。 第3圖是顯示試驗例3中，於口腔内使用各種量之蘋果酸 時，唾液中業經促進分泌之人類冷防禦素-2之量（ng/min)之 圖。 10【實施方式】 用以實施發明之形態 (1)人類yS防禦素分泌促進劑 本發明之人類点防禦素分泌促進劑中，作為分泌促進對象 之人類/5防禦素中，包含了人類冷防禦素-1、人類/5防禦素-2、 15 人類/5防禦素-3、人類/3防禦素-4、人類；3防禦素-5及人類冷 防禦素-6任一種。其中，尤其可有效促進人類占防禦素-2之分 泌，因此成為最適當之分泌促進對象。 本發明之Θ防禦素分泌促進劑之有效成分為有機酸。本發 明中所使用之有機酸，只要是藥學上、香粧學上或食品衛生上 20 可容許者，皆無特別限制。本發明所使用之有機酸之一例，可 舉蟻酸、醋酸、丙酸、酪酸、纈草酸、己酸、辛酸、癸酸、月 桂酸、肉莖蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、丙烯酸、丙醯酸、桂皮酸、 咖啡酸等單羧酸；草酸、丙二酸、琥珀酸、麩酸、己二酸、庚 二酸、延胡索酸、順丁稀二酸、苯二甲酸、異苯二甲酸、對苯 200524585 二甲酸等二羧酸；麩胺酸、天冬胺酸等胺基酸；乙二醇酸、雜 果酸、酒石酸、異酒石酸、檸檬酸、異檸檬酸、乳酸、羥丙稀 酸、α -羥酪酸、丙三醇酸、羥基丙二酸、水楊酸、五倍孑酸、 托品酸、抗壞血酸、葡糖酸等羥酸；葉酸；泛酸、菸鹼酸’ 5 及其他糖衍生物等之有機酸。其中又以延胡索酸、蘋果酸、 檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、醋酸、己二酸、酒石酸、桂皮酸、 麩胺酸及琥珀酸為佳，更以延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸及酒石 酸為佳。這些有機酸可單獨使用1種，或任意組合2種以上來 使用。又，本發明中，有效成分除上述有機酸外，還可使用藥 10學上、香粧學上或食品衛生上可容許之上述有機酸之鹽，或使 其鹽與上述有機酸結合。 又，上述有機酸可不需使用精製者，只要含有上述有 作為成分之-者’即可作為本發明之人類彡㈣素分泌促 之有效成分來使用。 15 20

本發明之人類㈣絮素分泌促進劑可以是由上述有 分形成者，而除上財效齡外1可含«他食品衛生 樂學上或香粧學上可容許之基劑1體或添加物等其 本發明之人類万防禦素分泌促進劑之適用對象 _，可以是活體内之任〜部位或纟颂。從較優1之二類: ^素之分泌促進這個觀點來看，畠 ^ 1 ”、口腔内、咽頭、眼睛、生:Γ、肛門部、氣管内 較適宜之對象。其中，在口唇部及化器官内: 促進作用特別優異，因此口唇部及二=⑽素: 禦素分泌促進劑之最適宜之適用對象:。為本·明之人類‘ 10 200524585 本發明之人類沒防禦素分泌促進劑可混合於食品、内用醫 藥品、内用醫藥部外品等，作為人類冷防禦素分泌促進用之食 品或内用組成物來使用。又，本發明之人類万防禦素分泌促進 劑，可混合於外用醫藥品、外用醫藥部外品、香粧品、外用品 5 (綷創嘗）等，作為人類点防禦素分泌促進用之外用組成物來 使用。 含有本發明之人類石防禦素分泌促進劑之人類石防禦素 分泌促進用外用組成物之調製，除上述有效成分外，還可混合 藥學上或香粧學上可容許之基劑或載體，調製成所希望之形態 10即可。又，該外用組成物中，在不損壞本發明之效果之範圍内， 可混合各種界面活性劑、色素（染料、顏料)、香料、防腐劑、 救菌劑（抗菌劑）、增稠劑、抗氧化劑、金屬堵劑、清涼化劑、 防臭劑、pH調整劑等各種添加劑。又，亦可因應需要，添加保 …、S]各外線及收劑、紫外線漫射劑、維他命類、植物精華液、 皮膚收斂^、抗炎症劑（消炎劑）、美白劑、細胞賦活劑、血 &擴張劑、血行促進劑、抗生素劑等可混合於外用劑之眾所周 知之藥效成分。 上述外用組成物，只要可使用於皮膚或黏膜，其形狀並無 2〇寺別限制例如可舉液狀、乳液狀、粉末狀、懸浮液狀、霜狀、 車人用狀、幕斯狀、膠狀、抹醬狀、糊狀、床狀、片狀、噴霧狀、 嘴淋狀、濃_、面膜劑、貼附劑等形狀。又，上述外用组成 物之形狀可因應投予對象部位來適宜設定。 、 又上述外用組成物只要以發揮人類y?防禦素之分泌 作用為限度，亦& 乃了為具有人類防禦素分泌促進作用以外之作 200524585 用之外用組成物、具體來說，可舉創傷治癒劑、輕拭劑、清淨 (例士洗顏料、洗面乳、身體洗淨料等）、基礎化妝料（例 如乳液、乳霜、化妝水、油及面膜等）、刷牙劑、洗口劑、口 中清涼劑、口中用貼附劑等形態之外用組成物。尤其是從適用 於口腔内而可發揮人類錄紫素分泌促進作用之觀點來看，以 口中用貼附劑、刷牙劑、洗口劑或口中清涼劑之形態為佳。 又，上述外用組成物亦可為淀腸製劑、點眼劑、點鼻劑等 形態。又’使«散性有賊作為人_防㈣分泌促進劑之 有效成分時’藉由使有效成分揮發（蒸發）並吸取，亦可適用 於鼻腔内、口腔内或支氣管内。以這種形態來使用之方法，可 舉例如將δ有有效成分之水>谷液加熱等，吸取所得到之蒸氣這 種方法。亦可以如此使有效成分蒸發來使用之形態調製上述外 用組成物。調製為這種形態時，上述外用組成物可因應需要 藉由含有芳香成分’作為芳香液來使用。作為人類万防紫素分 15

泌促進劑之有效成分來使用之蒸散性有機酸可舉例如醋酸、丙 酸、蟻酸、酷酸、線草酸等。

上述人類Θ防禦素分泌促進用之外用組成物中之上述人類 冷防禦素分泌促進劑之混合比例，可因應該組成物之形態、有 效成分之種類、對象者之年齡或性別、所期待之效果等來適宜 20 地設定。例如，相對於上述外用組成物之總重量，上述人類冷 防素分泌促進劑之有效成分之比例可舉以總量〇·〇〇 1重量％ 以上為佳，又以0·005〜99重量％為佳，又以0·01〜99重量％更佳。 本發明之人類々防禦素分泌促進劑藉由使用於皮膚或黏 膜，可發揮人類/5防禦素分泌促進作用。使用該人類万防禦素 12 200524585 分泌促進劑之量及次數，可因應有效成分之種類或濃度、使用 者之年齡或性別、使用形態、所期待之程度等來適宜地設定。 例如，以一日1~10次之程度，於皮膚或黏膜使用人類/3防禦素 分泌促進劑之有效成分O.lmg以上，又以0.5〜lOOOOmg為佳。 5 又，調製含有本發明之人類防禦素分泌促進劑之人類石

防禦素分泌促進作用之食品時，在一般之食品製造中，以上述 有效成分為成分之一混合於食品（包含飲料）中即可。又，人 類石防禦素分泌促進用食品中，可適當含有食品衛生上可容許 之各種食品添加物。 10 上述食品可舉例如特定保健用食品、營養補助食品、病患

用食品等。更具體來說，可例舉飲料（碳酸飲料、清涼飲料、 乳飲料、酒精飲料、果汁飲料、茶類、營養飲料等）、粉末飲 料（粉末果汁、粉末湯等）、點心類（口香糖、糖果、餅乾、 膠質點心、仙貝、比斯吉、果凍、牛奶糖、擰檬劑糖、可食性 15 片材、可食性薄片、喉鍵:等）、口中清涼劑（口香糖、始、膠 質點心、可食性片材、可食性薄片、喉錠等）、乳製品（乳酪、 優格等）、趣包、麵類、五榖、調味料（醬汁、調味汁等）等。 從促進口腔内人類yS防禦素之分泌這個觀點來看，其中適宜的 可有口香糖、膠質點心、檸檬劑、糖果、可食性片材及可食性 20 薄片。 上述人類/3防禦素分泌促進用食品中，所混合之人類/3防 禦素分泌促進劑之比例，可因應有效成分之種類、對象者之年 齡、性別、所期待之效果等來適宜地設定。例如，相對於上述 食品之總重量，上述人類yS防禦素分泌促進劑之有效成分之比 13 200524585 例可舉以總量0.01重量％以上為佳，又以〇·〇2〜100重量％為佳， 又以0.05〜100重量％更佳。 關於上述人類/3防禦素分泌促進用食品一日之攝取量，可 因應有效成分之種類或濃度、使用者之年齡或性別、食品之形 5 態、所期待之效果，來適宜地設定促進人類/5防禦素分泌所需 要之有效量。例如，該食品一曰之攝取量，可舉人類石防禦素 刀/必促進劑之有效成分O.lmg以上，又以〇·5〜lOOOOmg之量為 佳。 又’調製含有本發明之人類/3防禦素分泌促進劑之人類万 1〇 防集P素分泌促進作用之内用醫藥品組成物或内用醫藥部外品 組成物時’除上述有效成分之外，再混合藥學上可容許之基劑 或載體，調製成所希望之形態即可。又，可因應需要任意配合 結合劑、崩解劑、滑澤劑、濕潤化劑、緩衝劑、保存劑、香料 等藥學上可容許之添加劑。 15 上述内用醫藥品組成物或内用醫藥部外品組成物之形態， 並無特別限制，不過宜為可在黏膜上、特別是口香内熔解者。 例如，可舉薄片劑、喉錠、咀嚼錠、粉劑、錠劑、顆粒劑、膠 /糖水劑等。其中，從可在口腔内轉這個觀點來看，以 舉薄片劑、喉旋及咀嚼旋為佳。 御關於上述内用醫藥品或内用醫藥部外品組成物中，人類冷 =素^促進劑之混合比例，可因應有效成分之種類、組成 定之=1象者之年齡或性別、所期待之效果等來適宜地設 總重量，相對於上述内用醫藥品或内用醫藥部外品組成物之 述人類/3防t素分泌促進劑之有效成分之比例為總 14 200524585 量〇.01重量％以上為佳，又以〇.02〜99重量％為佳，又以〇〇5~99 重量％更佳。 關於上述内用醫藥品或内用醫藥部外品組成物人類之一日 之投藥量，會隨著有效成分之種類或濃度、使用者之年齡或性 5別、組成物之形狀、投藥方法、所期待之程度等而不同，因此 ’ 不能統—規定。不過只要是可促進人類点防禦素分泌之有效量 P可例如’一日投藥卜10次’每—次之投藥量為人類/3防禦 素刀泌促進劑之有效成分0.lmg以上，又以0_5~10000mg之量為 佳。 籲 10 如W所述，有機酸具有促進人類/3防禦素分泌之作用。因 此’本發明更提供有機酸之用於製造人類防禦素分泌促進用 之外用組成物或内用組成物之用途。 (2)人類)S防禦素分泌促進方法 如前所述，有機酸可有效促進人類Θ防禦素之分泌。因此， 15本發明提供利用有機酸促進人類0防禦素之分泌之方法。 本發明之人類/3防禦素分泌促進方法’係藉由針對目的欲 _ 促進人類万防禦素分泌之身體部位以外用形態投予有機酸來 實施。又，本發明之人類/3防禦素分泌促進方法可藉由以内用 形態投予有機酸，或使對象攝取有機酸來實施。本發明之方法 · 2〇係藉由使用上述（1)之人類防禦素分泌促進劑、尤其是人 - 類yS防禦素分泌促進用之外用組成物、内用組成物或食品來實 施0 本發明方法中，被促進分泌之人類Θ防^素、使用之有機 酸、該有機酸之投藥量或投藥次數、作為分泌促進對象之身體 15 200524585 部位（或組織）等，如前（1)所記載。 藉由使用有機酸，可有效促進人類/3防禦素之分泌。因此， 本發明更是提供有機酸之用以促進人類/3防禦素分泌之用途。 (3)人類冷防禦素分泌促進方法-2 5 又，本發明人發現，藉由使口腔内環境暫時呈現酸性，即

可促進口腔内之人類/3防禦素分泌。依據該發現，本發明更提 供促進口腔内人類/3防禦素分泌之方法。藉該方法，欲促進人 類冷防禦素分泌，

口腔内環境暫時呈現酸性，具體來說使口腔内之pH保持在7 10 以下即可，又以6.2以下為佳。又，該方法中，使口腔内環境保 持酸性之時間，是促進人類yS防禦素分泌之有效時間即可。 又，該方法中，欲使口腔内環境成為酸性，例如只需在口腔内 投予前述有機酸即可。該方法之適當實施形態之一例，可舉在 口腔内投予前述人類防禦素分泌促進劑之方法。藉該方法， 15 可保持口腔内健康，因此，該方法對預防及緩和牙周病、口内 炎、齟齒、口臭等是有用的。 又，上述（1)之人類0防禦素分泌促進劑之用途、或上述 (2)之人類石防禦素分泌促進方法中，皮膚或黏膜上之pH條 件並無特別限制。 20 實施例 以下舉實施例及試驗例說明本發明，然而本發明並不受限 於這些實施例。又，以下，人類yS防禦素亦僅表記為hBD-2。 實施例1 口香糖 依據一般方法製造下述處方之口香糖。 16 200524585 混合量（重量％) 擰檬粉末 5.0 (擰檬粉末中含檸檬酸75重量％ ) 口香糖基質 (主成分：醋酸乙烯） 22.0 木糖醇 35.0 麥芽糖醇 27.0 香料 適量 合計 100重 實施例2 擰檬劑糖果 依據一般方法製造下述處方之檸檬劑糖果 混合量（重量％) 蘋果酸 7.5 碳酸氫鈉 7.5 木糖醇 40.0 麥芽糖醇 30.0 玉米澱粉 15.0 合計 100重量％ 實施例3 口中清涼旋（液狀） 依據一般方法製造下述處方之口中清涼錠 混合量（重量％) 乳酸 0.2 1-薄荷醇 1.0 乙醇 40.0 丙三醇 20.0 單月桂酸十丙三醇 〇·5 香料 0.1 精製水 殘量 合計 100重量％ 實施例4 口中清涼錠（喉錠）

U

10 依據一般方法製造下述處方之口中清涼旋（喉鍵） 17 200524585 酒石酸 1 -薄荷醇 碳酸氫鈉 乳糖 蔗糖脂肪酸酯 風味劑 甘味劑 合計 混合量（重量％) 45 1 24 25 3 1 1 100重量％ 實施例5 食品（喉錠） 依據一般方法製造下述處方之食品（喉錠）。 混合量（重量％)

抗壞血酸 乳糖 木糖醇 蔗糖脂肪酸酯 風味劑 合計 5.0 85.5 5.0 4.0 0.5 100重量％ 實施例6 液體刷牙劑 依據一般方法製造下述處方之液體刷牙劑。

延胡索酸 1-薄荷醇 碳酸氫納 混合量（重量％) 45 1 24 乳糖 25 蔗糖脂肪酸酯 3 風味劑 甘味劑 1 合計 100重量％ 10 實施例7 芳香液 依據一般方法製造下述處方之芳香液。 18 200524585 混合量（重量％) 精製水 54 無水乙醇 40 檸檬萃取 4 葡萄柚萃取 1 醋酸 1 香料 適量 合計 100重量％ 實施例8 點鼻劑

依據一般方法製造下述處方之點鼻劑。 成分名 氯化納 檸檬酸 pH調整劑 精製水 合計 混合量（重量％) 0.9 1.0 適量 殘餘 100重量％ 實施例9 點眼劑 依據一般方法製造下述處方之點眼劑。

成分名 氣化納 氯化鉀 黃素腺二核苷酸 透明質酸 檸檬酸 pH調整劑 精製水 合計 混合量（重量％) 0.9 0.1 0.05 0.1 1.0 適量 殘餘 100重量％ 試驗例1 /3防禦素分泌促進確認試驗-1 10 為了評價各種有機酸之/3防禦素分泌促進效果，以健常人1 名為受驗者進行下述試驗。 19 200524585 藉吐出法回收業已處於安靜之受驗者在3分鐘内所分泌之 唾液（以下記為控制組）。然後，於口腔内放入延胡索酸50mg， 保持1分鐘後，與分泌出之唾液一起回收。藉ELISA法，測定所 回收之唾液中之人類防禦素-2濃度，依據下記計算式，計算 5 出在1分鐘内藉該有機酸而分泌之人類/3防禦素-2之量。但是， 下記計算式中之唾液量（ml)係以唾液重量lg=唾液量lml，而 從業已回收之唾液之重量（g)算出。前述相同試驗，亦分別 利用抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、己二酸、醋酸及酒石 酸取代延胡索酸來進行。又，乳酸及醋酸之情況，係藉由在口 10 腔中置入業已在該有機酸50mg中添加水以調整全量為lg者，來 進行上述試驗。 計算式 [1分鐘被分泌之hBD-2之量（ng/min)]= {[唾液中之hBD-2濃度（ng/ml) ] X[唾液量（ml) ]}/[唾液回收時間（min)] 15 #唾液回收時間，在控制組為3分鐘，在投予有機酸後之情況為1分鐘。

所得到之結果顯示於第1圖。可清楚得知，藉由在口腔内適 用有機酸，而增加了唾液中所分泌之人類防禦素-2量。從該 結果，確認了有機酸具有促進活體内人類0防禦素-2之分泌之 作用，尤其在口腔内之人類/5防禦素-2之分泌促進作用上很優 20 異。 試驗例2 yS防禦素分泌促進確認試驗-2 為了評價各種有機酸之yS防禦素分泌促進效果，以健常人6 名為受驗者進行下述試驗。有機酸係使用檸檬酸、蘋果酸、延 胡索酸、L-麩胺酸、反桂皮酸、L ( + )-抗壞血酸、琥珀酸、 20 200524585 DL-酒石酸、己二酸、L-乳酸及醋酸。 藉吐出法回收業已處於安靜之受驗者在3分鐘内所分泌之 唾液（以下記為控制組）。然後，於口腔内放入有機酸50mg， 保持1分鐘後，與分泌出之唾液一起回收。藉ELISA法，測定所 5 回收之唾液中之人類yS防禦素-2濃度，依據下記計算式，計算 出在1分鐘内藉該有機酸而分泌之人類卢防禦素-2之量。但是， 下記計算式中之唾液量（ml)係以唾液重量lg=唾液量lml，而 從業已回收之唾液之重量（g)算出。又，乳酸及醋酸之情況， 係藉由在口腔中置入業已在該有機酸50mg中添加水以調整全 10 量為lg者，來進行上述試驗。 計算式 [1分鐘被分泌之hBD-2之量（ng/min)]= {[唾液中之hBD-2濃度（ng/ml) ] X[唾液量（ml ) ]}/[唾液回收時間（min )] #唾液回收時間，在控制組為3分鐘，在投予有機酸後之情況為1分鐘。 15 所得到之結果顯示於第2圖。從該結果可清楚得知，與試驗 例1之結果同樣地，藉由在口腔内適用有機酸，而增加了唾液 中所分泌之人類万防禦素-2量。 試驗例3 0防禦素分泌促進確認試驗-3 (濃度依賴性） 為了評價有機酸之yS防禦素分泌促進效果與濃度依賴性之 20 關係，以健常人3名為受驗者進行下述試驗。 藉吐出法回收業已處於安靜之受驗者在3分鐘内所分泌之 唾液（以下記為控制組）。然後，於口腔内放入0.01重量％蘋果 酸水溶液lml (蘋果酸攝取量O.lmg)。保持1分鐘後，與分泌出 之唾液一起回收。藉ELISA法，測定所回收之唾液中之人類冷 21 200524585 防禦素-2濃度，依據下記計算式，計算出在1分鐘内藉攝取該蘋 果酸而分泌之人類yS防禦素-2之量。但是，下記計算式中之唾 液量（ml)係以唾液重量lg=唾液量lml，而從業已回收之唾液 之重量（g)算出。進一步，分別利用〇·〇5、0·1、0·2、0.5及1 5 重量％蘋果酸水溶液（攝取量0.5、1、2、5、10mg)進行。 計算式 [1分鐘被分泌之hBD-2之量（ng/min)]= {[唾液中之hBD-2濃度（ng/ml)] X[唾液量（ml)]}/[唾液回收時間（min)] #唾液回收時間，在控制組為3分鐘，在投予有機酸後之情況為1分鐘。 10 所得到之結果顯示於第3圖。從第3圖可清楚得知，唾液中 所分泌之人類/3防禦素-2量係蘋果酸水溶液之濃度依賴性而增 大。從該結果，確認了有機酸之人類/3防禦素-2分泌促進效果 具有濃度依賴性，即使為0.01%濃度（攝取量O.lmg)，也具有 人類Θ防禦素-2分泌衍生效果。 15 產業上可利用性 人類/3防禦素因具備以下優異特性而為人所知：（a)由於 其自身具有抗菌性，因此可在短時間内發揮抗菌作用；（b)由 於在活體内分泌，因此對習知抗菌劑難以利用外用或内用形態 來投藥之部位，也可發揮優異抗菌作用；（c)使樹狀細胞或記 20 憶T淋巴球趨化（chemotaxis )(亦即，動員免疫負責細胞而與 後天免疫有關）。 本發明之人類0防禦素分泌促進劑可在適用之部位促進/3 防禦素之分泌，尤其是促進人類0防禦素-2之分泌。因此，藉 本發明之人類/3防禦素分泌促進劑，可促進yS防禦素之分泌， 22 200524585 增強活體内之抗菌作用或免疫作用，藉此，可提高活體之防禦 機制。因此，本發明之人類yS防禦素分泌促進劑對預防或緩和 起因於細菌、真菌、病毒、原蟲感染所造成之症狀上很有效。 尤其是可有效利用在預防異位性皮膚炎之二次感染、預防面皰 5 粉刺、防止口臭、防止足臭、預防剃鬚或脫毛後之二次感染、 預防尿布疹之二次感染、預防痱子之二次感染、預防燙傷之二 次感染、預防因使用類固醇造成之易感染性等護膚上。又，對 起因於細菌、真菌、病毒、原蟲感染所造成之皮膚粗糙、皮膚 乾燥、富貴手等護膚上也有效。 10 又，本發明之人類yS防禦素分泌促進劑，可期待其依據人 類冷防禦素分泌促進作用所帶來的藥理效果。因此，本發明之 人類/5防禦素分泌促進劑，例如投藥於眼内時，可預防或治療 病毒性結膜炎、細菌性結膜炎、麥粒腫等；投藥於鼻腔内或咽 頭時，可預防或治療感冒、流行性感冒等；投藥於鼻腔内時， 15 可預防或治療鼻炎、膿性鼻漏、副鼻腔炎等；使用於口腔内時， 可預防或治療牙周病、口内炎、齟齒等，使用於口唇部時，可 預防或治療單純泡疹等；使用於皮膚時，可預防香港腳、治療 泡療、疲贅、傳染性軟屬腫、水痘、性器官泡療病毒感染症、 念珠菌症、帶狀泡疹、單純泡疹、面皰、異位性皮膚炎、創傷 20 等；使用於其他部位時，可作為肺炎、胃炎、腫瘤、後天性免 疫缺乏症、錐蟲病等疾病之預防或治療劑。這些疾病當中，作 為與細菌、真菌、病毒、原蟲等有關之疾病之預防或治療劑尤 其有用。 又，本發明之人類yS防禦素分泌促進劑，在口腔内及口唇 23 200524585 部可發揮進一步的/3防禦素分泌促進作用，因此作為牙周病、 口内炎、齟齒、口臭、單純泡疹等之預防或治療劑特別有效。 因此，本發明之人類石防禦素分泌促進劑可適當使用在用以保 持健康口腔環境之護膚製品。 5【圖式簡單說明】 第1圖是顯示試驗例1中，於口腔内使用各有機酸時，唾 液中業經促進分泌之人類冷防禦素-2之量（ng/min)之圖。 第2圖是顯示試驗例2中，於口腔内使用各有機酸時，唾 液中業經促進分泌之人類Θ防禦素-2之量（ng/min)之圖。 10 第3圖是顯示試驗例3中，於口腔内使用各種量之蘋果酸 時，唾液中業經促進分泌之人類/5防禦素-2之量（ng/min)之 圖。 【主要元件符號說明】 無 24

Claims (1)

1. 200524585 十、申請專利範圍： 1. 一種人類yS防禦素分泌促進劑，係以有機酸為有效成分。 2. 如申請專利範圍第1項之人類/5防禦素分泌促進劑，其中前 述有機酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、擰檬酸、抗壞血 5 酸、乳酸、醋酸、己二酸、酒石酸、桂皮酸、麩胺酸及琥 珀酸構成之群之至少一種。 3. 如申請專利範圍第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，其中前 述有機酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、擰檬酸及酒石酸 構成之群之至少一種。 10 4.如申請專利範圍第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，其中作 為分泌促進對象之人類防禦素為人類万防禦素-2。 5. 如申請專利範圍第1項之人類/3防禦素分泌促進劑，係使用 於口唇部或口腔内。 6. —種人類卢防禦素分泌促進用之外用組成物，含有申請專 15 利範圍第1〜4項中任一項之人類卢防禦素分泌促進劑。 7. —種人類/3防禦素分泌促進用之内用組成物，含有申請專 利範圍第1〜4項中任一項之人類冷防禦素分泌促進劑。 8. 一種人類防禦素分泌促進用之食品，含有申請專利範圍 第1〜4項中任一項之人類yS防禦素分泌促進劑。 20 9. 一種人類/3防禦素分泌促進方法，係對對象投予有效量之 有機酸或使對象攝取有效量之有機酸。 10.如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，其中 前述有機酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、抗壞 血酸、乳酸、醋酸、己二酸、酒石酸、桂皮酸、麩胺酸及 25 200524585 琥珀酸構成之群之至少一種。 11.如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，其中 前述有機酸為選自於由延胡索酸、蘋果酸、擰檬酸及酒石 酸構成之群之至少一種。 5 12.如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，其中 作為分泌促進對象之人類/9防禦素為人類/5防禦素-2。 13. 如申請專利範圍第9項之人類石防禦素分泌促進方法，係在 口唇部或口腔内促進人類/3防禦素分泌。 14. 如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，係使 10 用申請專利範圍第1〜5項中任一項之人類石防禦素分泌促 進劑作為前述有機酸。 15. 如申請專利範圍第9項之人類石防禦素分泌促進方法，係使 用申請專利範圍第6項之内用組成物作為前述有機酸。 16. 如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，係使 15 用申請專利範圍第7項之食品作為前述有機酸。 17. 如申請專利範圍第9項之人類/3防禦素分泌促進方法，係使 用申請專利範圍第8項之外用組成物作為前述有機酸。 18. —種有機酸之用途，係用以製造人類yS防禦素分泌促進劑。 19. 一種有機酸之用途，係用以製造人類0防禦素分泌促進用 20 内用組成物。 20. —種有機酸之用途，係用以製造人類yS防禦素分泌促進用 食品。 21. —種有機酸之用途，係用以製造人類防禦素分泌促進用 外用組成物。 26 200524585 22· —種有機酸之用途，係用以促進人類/5防禦素之分泌。 27