TW200413298A

TW200413298A - Cannabinoid receptor ligands

Info

Publication number: TW200413298A
Application number: TW092121502A
Authority: TW
Inventors: Joseph A Kozlowski; Neng-Yang Shih; Brian J Lavey; Razia K Rizvi; Bandarpalle B Shankar; M Spitler James; Tong Ling; L Wolin Ronald; K Wong Michael
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-06
Publication date: 2004-08-01
Also published as: CA2494827A1; JP2005534715A; PE20040754A1; EP1539662A1; JP2010024251A; US20030232859A1; US7067539B2; AU2003257172A1; WO2004014825A1; AR040803A1; MXPA05001433A

Description

200413298 玖、發明說明：請案之夺叉參考本申請案為2002/2/6申請之美國專利第1〇/〇72,354號之連 '、申。3术，本申s青案主張2〇〇 1/2/8申請之美國臨時申請案 60/267,375之優先權。【發明所屬之技術領域】本發明係關於類大麻酚受體配體，尤其是關於與類大麻酡（CB2)文體結合之化合物。本發明之化合物通常呈現消炎及免疫調節活性，且可用於治療特徵為發炎及免疫調節不規則之症狀。可治療症狀之實例包含（但不限）風濕性關節灸、氣喘、過敏、牛皮癖、科隆氏（Cr〇hn，s)症、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、糖尿病、癌症、青光眼、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、大腦中風、大腦局部缺血及腎炎。本發明亦關於含該化合物之醫藥組合物。【先前技術】類大麻齡受體屬於與受體偶合之G-蛋白之總族。其亦可分類成主要神經源CB1受體及主要之末梢CB2受體。維然 C B 1义拉之作用主要係與中框神經系統結合，c B 2受體相作具有與之氣管收縮、免疫調節及發炎相關之末梢作用。就其本身而言，選擇性CB2受體結合劑期望具有控制因發炎、免疫調節及支氣管收縮產生之疾病之治療用途，如風濕性關節炎、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、糖尿病、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、大腦中風、大腦局部缺血、腎炎、肺部及腸胃道發炎，及呼吸道疾病如逆流呼吸道阻塞、慢性氣喘 K6784 200413298 及支氣管炎（例如見 r G. Pertwee，Curr. Med. Chem. 6(8)， (1999)，635)。曾經報導發展出各種化合物，其均可與CB2受體作用，及 /或特別具有與類大麻酚受體結合之消炎活性。例如見美國專利第 5,338,753 ，5,462,960，5,532,237 ，5,925,768， 5,948,777，5,990，170，6,013,648及 6,017,919號。【發明内容】本發明係關於下式〗之化合物，或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物： R5 R6

其中：

Rl係選自由Η、烷基、鹵基CrQ烷基、環烷基、環烷基 NH-、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、-N(R2)2-、-N(R2)芳基、未經取代之芳基及以一至三個X取代之芳基組成之群組、其中當含有一個以上之R2時，各R2可為相同或不同，且係獨立的選擇； 2 R係選自由H&C1-C6烷基組成之群組；為選自由 Η、Ci-C6燒基、Cl、F、CF3、〇CF2H、〇CF3、〇H及CrC6烷氧基組成之群組之i-3取代基，其中當含有一個以上之R3時，R3可為相同或不同，且係獨立的選擇； R係自由Η、C1 - C 6奴基、C1 - C 6燒氧基、環少完基、缔基、 S67S4 200413298 芳基、芊基、雜芳基、雜環烷基、芳基NH-、雜芳基NH… 環烷基NH-、N(R2)2或N(R2)芳基組成之拜組，該烷基、烷氧基、環烧基、缔基、苯基、p比淀-氧化物及視情況以一至三個X取代之雜芳基，其中當含有一個以上之X時，X可為相同或不同，且係獨立選擇； R5為Η或Ci-C6烷基； R6為Η或C〗-C6坑基；或 R5及R6與其所附接之碳原子一起形成羰基； RVR2 L1 為，-C(R2)2-、-C(〇)-、-CH〇R2-、-C=N〇R5-、 -S〇2-、-SO-、-S-、-〇-、-N(R2)-、-C(〇)NR2-、-N(R2)C(〇)-、 -CHCF2-或-CF2*·， L2為共價鍵、Ci-C6伸烷基、-C (R2)2-、、-CHOR2-、 -C(R2)〇H、-C=N〇R5-、-S〇2-、-N(R2)S〇2-、-S〇-、-S-、-〇-、 -S〇2N(R2)-、-N(R2)2-、-C(〇)N(R2)-或-N(R2)C(〇)-; X係選自由N、鹵素、CF3、CN、〇CF2H、〇CF2CF3、〇CF3、〇R2、CVC6烷基、環烷基、環烷氧基、CVC6烷氧基、烷氧基(^-06纟完氧基、〇-環燒基、環燒基胺基、環垸基垸氧基、雜烷基、-〇S〇2R2、-C〇〇R2、-C〇N(R2)2、N(R2)2及NR2芳基組成之群組，其中當含有超過一個X時，X可為相同或不同，且係獨立選擇； Y為共價鍵、-CH2-，-S02-或-c(〇)-; Z為共價鍵、-CH2-，-S〇2-或-C(〇)-;或 200413298 丫、R1、Z及R2可與其所附接之焉任<虱原子一起形成雜環烷基，其條件如下：當L2及R4—起時，不可具有子；個共價鍵結在一起之雜原當 R2為 Η時，Z不為-S(0)·、4〇2_或<(〇)_;且當Y為共價鍵時，R1不與氮原子形成N_N鍵結。本發明之類大麻酚受體配體具有消炎活性及/或免疫調節活性’且可用於治療各.種藥物症狀，包含例如皮膚τ細胞淋巴瘤、風濕性關節炎、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、青光眼、糖尿病、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、心肌梗塞、大腦中風、大腦局部缺血、腎炎、肝炎、絲球體腎炎、原因不明之纖維化肺泡炎、牛皮癣、遺傳性皮膚炎、血管炎、過敏、季節過敏性皮膚炎、科隆氏症、腸發炎疾病、逆流呼吸道阻塞、成年人呼吸不順徵候群、氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)或支氣管炎。預期一或多種本發明化合物可用於治療一種以上之所列疾病。另外，本發明之一或多種化合物可與一或多種疾病改善之治風濕症藥物（DMARDS)結合共投藥或併用，如氨甲噪呤 (methotrexate)，阿硫平（azathioprine)、利氟諾脈 (leflunomide)、盤尼西胺（penicillamine)、金鹽、霉驗酸鹽莫分替（mofetil)、環磷醯胺及其他類似藥物。本發明之一或多種化合物亦可為一或多種NSAIDS，如吡哈西坎 (piroxicam)、系内普森（naproxen)、、消炎痛（mdomethacm)、愛丁普分（ibuprofen)等；一或多種C0X-2選擇性抑制劑如維索 86784 -10 - 200413298 (Vioxx⑧）及瑟雷貝（Celebrex⑧）；一或多種COX-1抑制劑如費丁（Feldene);免疫抑制劑如類固醇、環J色/素（cycl〇Sp〇rine)、塔可力姆（丁acrolimus)、雷帕黴素（raparnycni)、姆羅猛奈 (muromonab)-CD3(〇KT3)、貝西森脈（Basiliximab)等；生物反應改質劑（BRMs)如恩伯（Enbrel)、雷密卡（Remicade)、IL-1 拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-黏著分子等；及其他消炎劑如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、TACE抑制劑、化學趨活素受體拮抗劑、泰多脈（Thalldoimde)及/或發炎前細胞素製造之其他小分子抑制劑共同投藥或併用。本發明之一或多種化合物亦可與一或多種H1拮抗劑共同投藥或併用’如卡灯* (Claritin)、卡林奈（Clarinex)、查奈克（Zyrtec)、過敏嘉（Allegra)、斑納催（Benadryl)及其他HI拮抗劑。可與本發明化合物共同投藥或併用之其他藥物包含愛納普 (Anaprox)、阿羅瓦（Arava)、阿扰泰（Arthrotec)、阿魯非啶 (Azulfidme)、阿斯匹靈、卡特非（cataflam)、赛勒酮舒潘 (Celestone Soluspan)、可林諾（Clinonl)、可酮乙酸鹽（Cortone Acetate)、枯比明（Cuprimine)、代普（Daypro)、代可隆 (Decadron)、代潘（Depen)、代普-曼醇（Depo-Medrol)、代沙喜（Disalcid)、多羅必（Dolobid)、納普希（Naprosyn)、堅葛氟 (Gengraf)、氫可體松（Hydrocortone)、姆隆（Imuran)、印多辛 (Indocm)、羅啶（Lodine)、莫汀（Motrin)、米催辛 (Myochrysme)、哪吩（Nalfon)、納普藍（NapreUn)、尼歐羅 (Neoral)、歐魯第（〇rudis)、歐魯瓦（〇ruvaii)、佩地普雷 (Pediapred)、普雷坤尼（Piaquenil)、普隆（pre丨〇ne)、雷拉分 86784 -11 - 200413298 (Relafen)、舒脈多（Solu-Medrol)、技雷汀（T〇iectin)、催利沙特（Trilisate)及/或瓦雷特（Volataren)。此等包含所述藥物之任一調配物。針對多發性硬化之治療，可將本發明之一或多種化合物與阿伯尼（Avonex)、倍他瑟隆（Betaseron)、雷必（Rebif)及/ 或克配隆（Copaxone)共同投藥或併用。此等包含所述藥物之任何調配物。針對牛皮癬之治療，本發明之一或多種化合物可與類固醇氨甲某吟、環抱/素、山争（Xanelin)、愛米瓦（Amivere)、維他命D類似物、局部用類視黃醛（retm〇lds)、抗-TNF_ j化合物及/或針對該症狀指示之其他藥物共同投藥或併用。此等包含所述藥物之任何調配物。針對氣％之μ療，本發明之一或多種化合物可與辛谷艾 (Singulair)、阿可雷（Accolate)、歐補特醇（Albuter〇1)及 / 或針對眾疾病指示之其他醫藥共同投藥或併用。此等包含所述樂物之任何調配物。針對腸發炎之疾病或科隆氏疾病’本發明之一或多種化合物可與沙法沙井（sulfasalazine)、佈代松奈（budes⑽㈣、美沙明（mesa丨amine)及/或針對此等疾病之其他醫藥共同投藥或併用。此等包含所述藥物之任何調配物。本發明另-目的係關於包括治療有效量之一或多種幻化合物及-或多種醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。【實施方式】除非另有定義’否則說明書及中請專利範圍中將全部使 S6784 -12 - 200413298 用下列定義。 §任一 ’交數（例如R2)在任一例中發生一次以上時，其定義在每一次發生與每一其他發生之定義彼此獨立。而且，取代基及/或變數之組合均可能，只要該組合可獲得安定化合物即可。 ’烷基’’意指可為直鏈或支鏈，且鏈中包括1至2〇個碳原子之脂系烴基。較佳之烷基鏈中含丨至約12個碳原子。更好之烷基鏈中含1至約6個碳原子。支鏈烷基意指直鏈烷基鏈上附接一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基。"低級烷基 π意指直鏈或支鏈支鏈中具有約！至約6個碳原子之基。本發明中較佳之烷基為低級烷基。適用之烷基非限制實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、三氟甲基及環丙基甲基。 "烯基”意指含至少一個碳-碳雙鍵，且可為直鏈或支鏈及鏈中包括2至15個碳原子之脂系烴基。較佳之缔基鏈中具有 2至12個碳原子，且更好鏈中具有2至6個碳原子。支鏈意指直鏈烯基上附接一或多個低級烷基，如甲基、乙基戋丙芙。 "低級烯基”意指鏈中具有2至6個碳原子，且可為直鏈或支鏈。適用之烯基非限制實例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3 -甲基丁-2-烯基及正戊錦基。 1基’’意指IL、1、溴或琪。較佳者為氟、氯或溪，且更好者為氟及氯。 "函素"意指氣、a、溴或碘。較佳者為氟、氯或漠，且更好者為氟及氯。 86784 -13 - 200413298 M鹵烷基’’或π鹵化之烷基π意指具有一或多個鹵基原子取代基之烷基。非限制實例包含-CH2C1、-CHC12、-CC13、 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2-CH2C1、-CH2-CHC12 及 -CHCl-CH2Cb

’’雜烷基’’意指包括1或多個可相同或不同，且係獨立選自由N、〇及S組成群組之雜原子之上面定義直鏈或分支烷基 W 鏈。 ’’芳烷基"或’’芳基烷基”意指芳基烷基-基，其中之芳基及烷基均如先前所述。較佳之芳烷基包括低級烷基。使用之鲁芳烷基非限制實例包含芊基、苯乙基及蓁甲基。芳烷基係經烷基與相鄰基團键連。 "環系統取代基’’意指與芳系或非芳系環系統附接，且取代例如環系統上可用之氫之取代基。環系統取代基可相同或不同，各個均可獨立選自由芳基、雜芳基、芳烷基、烷基胺基、芳基胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基氧 0 基、si：基、芳醯基、1¾基、硝基、氰基、竣基、燒氧基談基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基環醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基及環烷基組成之群組。 "環烷基”意指包括3至10個環碳原子，較好3至7個環碳原子，更好3至6個環碳原子之非芳系單-或多環稠合之環系統。環烷基可視情況以一或多個可相同或不同且如上述之 86784 -14- 200413298 "環系統取代基"取代。適用之單環環烷基之非限制實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。適用之多環環烷基之非限制實例包含卜莕烷基、原冰片烯基、金剛烷基等。 ’’環雜烷基π意指包括3至1 〇個環碳原子，較妤3至7個環碳原子，更好3至6個環碳原子，且其中之環雜芳基具有1或2 個獨立選自〇、S或Ν之雜原子，且該雜原子係插在碳環結構中，且使環不含相鄰之氧及/或硫原子之非芳系單-或多環綱合之環系統。環雜烷基可視情況以一或多個相同或不同且定義如上之"環系統取代基，，取代。視情況取代"一詞意指以特定之基、游離基或基團視情況取代。 . 至於本文中所用之"溶劑化物”一詞意指由具有一或多個，如含該離子之 ’容劑分子之溶質離子或分子組成之凝聚物水合物。至於本文中所用之"組合物"及，，及Μ調配物”一詞將包含包括特定成分以1由特定成份直接或間接產生之任何產物之產

系統取代基"取代。取代。

亦包含環氮之Ν-氧化物，單環或苯并稠以及其中環氮以 -15 - 200413298

Ci-C6烷基取代，以形成四級胺之化合物。單環雜芳基之實例為吡啶基、啰唑基、異呤唑基、呤二唑基、呋喃基、吡 p各基、違吩基、咪也基、吡唑基、四唑基、p塞唑基、異噻唆基、遠一峻基、井基、嘴淀基、璉呼基及三唆基。芙并稠合雜芳基之實例為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酜呼基、苯并噻吩基（亦即硫代莕基）、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并崎唑基及苯并呋咱基。包含所有位置異構物，例如孓吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。 ’’烷氧基’’意指以氧附接之烷基，亦即具有丨至9個碳原子之烷氧基。 π月亏π意指含基團之CH(:NOH)基。本文中所用之”前藥"一詞代表可在活體内輕易轉化成上式母體化合物，例如藉由於血液中水解轉化之化合物。全邵討論均示於A.C.S.研討會系列中7 Higuchi及v SteUa之新穎輸送系統用之前藥（Pr〇-drugs as N〇vel DeUwy Systems)，卷14,及美國醫藥協會及派拉蒙出版社中Edward B. Roche編輯之藥物設計中之生物可逆載劑（Bi〇reversibie

Camera hi Drug Design)，1987中，二文獻均在此提出供參考。 "病患"包含人類及動物。 "哺乳動物"意指人類或其他哺乳動物。鍵連基如L1，L2，Y及Z均為二價。較佳式I化合物之群組中， L 為-S〇2-、-CH2-、-CHCH3-、-c(〇)-、-C=N〇R5-、 86784 -16 - 200413298 -C(CH3)2-、-CH〇H-、-〇-、-S-或-s(〇）-; 〜C— L2為-so2-、-c(〇)-、-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2，、ch2 ^ CH3 ——c— -NH-、-〇-、-NHS〇2-、-NHC(〇）-、或 0H ; R1 為 H、-CH3NH2、-CH2CF3、-NHC3H7、-NHC2H6、 -NHC4H9、Ci_C6垸基、-CF3、-CH(CH2)2、口塞吩基、嗎淋基、環丙基、芊基、苯基、-C(CH3)3、NH苯基、3,5-二氟苯基、苯基、N-環戊基或N(CH3)2 ; R2 為 Η或 CH3 ; R3為〇H ; R4為呋喃基、吡啶基、嘧啶基、P塞吩基、喹啉基、第三丁氧基、烷氧基、環己基、苯基、甲苯基、c3H7、吡啶基、甲氧基苯基、嗎啉基苯基或CH3、其條件為當r4為第三丁氧基時，L2必須為-C(〇>，_Ch2·，-CHCHr，或 g :上逑又全邵均可視情況以一至三個X取代，其中X可為相同或不同，且當含有一個以上之X時，其係獨立選擇；及R6獨立為h^ch3 ; γ為共價鍵、-s〇2-或-C(〇）_ ; Z為共價鍵，·或 R、Y、R2及Z與氮原子一起形成嗎啉基。依本發明更好之具體例， X為自素、OH或環丙基； V為〇H ; R及反6獨立為Η或CH3 ; 86784 -17 - 200413298 X為 Η、鹵素、CF3、〇CH3、〇H、〇CF3、〇CF2H、CH3或 c 1 - C 6環燒基； Y為共價键； Ζ為-S〇2-或-C(〇)-; L1 為-S〇2-或-CH2-; L 為-S〇2-， R1為CH3或CF3 ;且 R4為苯基、啥症基或ϊτ比咬基，該苯基、喊淀基或吨咬基均可視情況β —至三個選自由CkQ烷基、（^-(：6烷氧基、〇H、CF3及鹵素之取代基取代，其中該取代基可相同或不同，且當含一個以上取代基時，其係獨立選擇。更妤’苯基以OCH3或選自氟及氯之鹵素取代。本發明之化合物可具有至少一非對稱碳原子，且因此所有異構物包含非立體異構物及旋轉異構物均為本發明之一部分。本發明包含形式及預混合物之（+)及㈠異構物，且包 ’藉由使視情況純

、硫酸、磷酸、乙含消旋混合物。異構物可使用一般技術，的或光學上富含之起始物質反應，或藉由構物分離製備。熟習本技藝者應了解對於其一異構物可S ί目4· 4人甘A @@ . 86784 -18 - 200413298 酸擰檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、馬來酸、甲燒續酸及熟習本技藝者習知之其他無機及羧酸。鹽係藉由使游離鹼形式與足量之所需酸接觸產生鹽。游離驗形式可藉由以適用之稀驗水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理鹽再生。游離鹼形式之特定物理性質與其個別鹽形式稍許不同，如在極性溶劑中之溶解度，但該鹽係等於供本發明目的用之其個別游離鹼形式。本發明之特定化合物為酸（例如R2為氫共價键結於N之化合物）。本發明之酸性化合物可與無機及有機鹼形成醫藥可接受性鹽。該鹽之實例為鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鋅、鋰、金及銀鹽。亦包含者為與醫藥可接受性胺形成之鹽，如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基胍胺、哌啩及其他胺。本發明之化合物一般係以技藝中已知之方法，例如以下述方法製備。以下簡寫係用於程序及反應圖中：水溶液（aq)、無水 (anhyd)、正丁基魏（n-BuLi)、二溴二曱基乙内醯脲 (DBDMH)、二異丙基乙胺（DIPEA)、乙醚（Et2〇）、二甲基乙醯胺（DMA)、二甲基亞颯（DMSO)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙醇（EtOH)、乙酸乙酯 (EtOAc)、2-丙醇（IPA)、離去基（LG)、六甲基二矽胺鋰 (LHMDS)、間-氣過氧苯甲酸（MCPBA)、甲垸續酸（Ms〇H)、甲烷磺醯氯（MsCl)、N-碘丁二醯胺（NIS)、在Merck-矽膠板上之製備用薄層層析（PTLC)、苯基（Ph)、氯鉻酸吡啶（PCC)、吡啶（Py)、三氟乙酸酐（TFAA)、三氟甲烷磺酸酐（Tf2〇）、四 86784 -19 - 200413298 氫呋喃（THF)、矽膠層析（sgc)、薄層層析（TLC)、室溫（i*t)、小時（h)、分鐘（mm)、莫耳（Μ)、镑每平方英吋（psi)、飽和氯化納水溶液（食鹽水）。

一般反應圖I 芳基-雙-颯化合物之製備

反應條件列於所有垂直及斜角箭頭之左邊條件A

反應敘述-一般反應圖I 86784 -20 - 200413298 V風1中’係將三氟乙酸酐溶於適當之惰性溶劑如二氯甲烷中，且在罜溫下以苄基胺處理卜5小時。添加(2當里）接著添加DBDMH，且使混合物在室溫下攪拌隔夜，且進仃水溶液終止反應。粗產物自玢山及己烷之混合物再結晶’或經由層析純化。步驟2中，係將步驟丨之產物溶於thf中，在乾冰πρΑ浴中 Q郃，且以甲基鋰處理，再以n_BuU處理。所得二陰離子可以〜醯氟或二硫醚捕集。若使用二硫醚為捕集劑，則所侍產物在1：溫下，於Cj^Ch中以MCpBA氧化丨_6小時。產物可經層析或結晶純化。步驟3中，係將步驟2之產物溶於THF中，且在_78勺下以 n BuLi處理，形成二陰離子，再以適當之親電子基捕集。另外，步驟3中係將步驟2中之產物溶於THF中，且在_78 C下以η-BuU處理，形成二陰離子產物，再以碘捕集，形成碘取代之產物。該產物可以sgc或結晶純化。碘基產物可藉由具有各種親核基之親核芳系取代轉化成類似產物，包含胺、醇及硫醇。步驟4中，係將步驟3之產物溶於適用之溶劑如二吟烷、乙醇、甲醇或THF中，jl以水溶液或固體形式添加驗金屬氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鋰或碳酸鉀。反應混合物在 1：溫下攪拌0.5-24小時。產物可以sgc或結晶純化。步驟5中，係將步驟4之產物及三級胺鹼於室溫下溶於適當之溶劑中，如或二吟烷中，經冷卻且添加適用之親電子基。反應混合物在-78 °C及lOOt間攪拌〇 5至48小 86784 -21 - 200413298 時。產物可以sgc或結晶純化。步騾6中，係將步驟5之產物溶於適當之惰性溶劑如THF 或CH2C12中，且以適當之鹼如NaH或三乙胺處理。添加親電子基，且使反應混合物在〇°C至10(TC間攪拌〇.5至48小時。產物可以sgc或結晶純化。一般反應圖II 伸甲基鍵連化合物之製備

1) TFAA/CH2a2 2) DBDMH/MsOH

1) CH3U/THF/-73°C 2) η-Βυϋ 3) 0)

Rs

RrY 七 G

BF3.OEt2/Et3SiH ΟΗ2〇\2 * 1.0MLOH 二17号烷

驗/溶劑 R2-V-LG

反應之敘述-一般反步驟1中’係將三氟乙酸㈣於適#之惰性溶劑如二氯甲燒中’且在周圍溫度下以爷基胺處理，接著授拌^小時。添加甲烷磺酸（2當量）拯ι、夭^ ^ 、、"I)接耆添加二溴二曱基乙内醯脲，且使反應〉吧合物在rt下彳警神{xs ^ 覽斗隔仗，且以水溶液終止反應。產物可以層析或結晶純化。 86784 -22- 中，係將步驟1之產物溶於thf中，於乾冰/丙酉同浴 ' C )中4郃，且以甲基鋰處理，再以}BuU處理。二陰離子再以㈣⑴之挪溶液處理。所得混合攪拌i〇h。產物以層析純化。立步：3中’係將步騾2之醇產物溶於二氯甲烷中，且以十、里之一乙基矽烷處理，接著以稍過量之三氟化硼醚酸鹽處理。所得混合物在室溫下攪拌411，且以層析純化。

〔％ 4中係將步驟3中之產物溶於適當溶劑如二_燒、 =予或THF中，且添加水溶液或固態之驗金屬氫氧化物如氫氧化鐘。使反應混合物在rt下攪拌〇 5至24h。、y馭5中，係將步驟4之產物溶於適當惰性溶劑如ch2Cu 或一了虼及二級胺鹼之混合物中，且添加適當之親電子基。反應混合物於_78。〇至l〇〇°C間攪拌0.5至48 h。

、步知6中，係將步騾5之產物溶於適當之惰性溶劑如或cHWh中，且以適當之鹼如NaH或三乙胺處理。添加親電子基，且使反應混合物在間攪拌〇.5至48小時。步騍2中所用之醛⑴係藉由以下二程序之一製備·· 1)使4一取代之苯醛乂體選擇性在鄰位鋰化，且以經取代之苯基二硫醚終止反應，接著以間氣過氧苯甲酸氧化成颯。2)以硫酚、酚或苯胺使鄰-氟苯甲醛進行氟之鹼催化置換反應。 S67S4 -23 - 200413298 一般反應圖III 酮及烯烴鍵連化合物之製備

LHDMS R5 R6

NHCOCF3 〆 1. LiOH, L4二哼烷 2. 驗，W-Y-LG 1. LiOH，1，4二哼烷 2. 鹼，R!-Y-LG ch2ci2 ch2ci2

反應敘述^一般反應圖ITT 步驟1中，係在適當惰性溶劑如CH2C12中，於rt中藉由攪拌，以pcc氧化二級醇（反應圖π中步騾2之產物）18小時成羰基。步騍2中，以乾燥甲基三苯基鱗溴化物鹼處理製備之炔化物處理酮，獲得挂伸甲基產物。步驟3中，可以驗使三氣乙L胺基水解，且與各種醯化、磺醯化、烷化及其他親電子試劑反應。 /同產物可於峨咬中以輕基胺鹽酸鹽處理，且在8(TC下加寺口物冷郃至室溫，且減壓移除溶劑。終止反應且純化後，獲得肟。 867Η4 -24 - 200413298 一般反應圖ιν 氧鍵連化合物之製備

CI

OH Br +

ΚΟΗ DMA

〇 1) BH3/THF。1丫1] 人 cf3 2) "tFAA/CH2CI2 Br 1) CH3Li/THF/-78°C- 2) n-BuLi

3) R4-L2-LG

—般反离圖iv V騾1中’係在適當鹼如氫氧化鉀存在下，將2_溴氯酚及扣氟苄腈溶於極性非質子溶劑如DMA中。反應混合物加熱〇,5-7天。較佳之溫度大於6(rc。反應混合物以適當之萃取命h彳如乙醚稀釋，且以水洗滌。移除溶劑且以純化產物。步驟2中，係將步驟丨之產物溶於含二硼烷之thf溶液。反應於迴流下攪拌i_24 h，接著以水終止反應且分配在 EtOAc及NaOH水溶液中。蒸發溶劑且藉由於乙醚中形成hci 鹽純化產物。步驟3中，係將步驟2之產物懸浮於c^ci〗中，且添加適 86784 -25 - 200413298 當之驗如三乙胺。使反應混合物冷卻且添加TFAA。使反應混合物攪拌0.5至8 h，接著進行水性終止反應。粗產物以sgc 純化。步騾4中，係將步驟3之產物溶於THF中，且在-78°C下以甲基鋰處理，接著以n-BuLi處理，形成二陰離子，其再以適當之親電子基補集。反應混合物以適當之質子源如NH4C1 水溶液或磷酸鹽緩衝液終止反應，且以EtOAc萃取。產物可以sgc或結晶純化。步驟5中，係將步驟4之產物溶於適當溶劑如二崎燒、乙醇或THF中，且添加驗金屬氫氧化物之水溶液或固體，如氫氧化鋰。使反應混合物於rt下攪拌0.5-24 h。步騾6中，係將步驟5之產物溶於適當惰性溶劑如CH2C12 或二噚烷及三級胺鹼之混合物中，且添加適當之親電子基。反應混合物於-78°C至l〇〇°C間攪拌0.5至48 h。步驟7中，係將步驟6之產物溶於適當惰性溶劑如THF或 CH2C12中，且以適當之鹼如NaH或三乙胺處理。添加親電子基，且使反應混合物在〇°C至l〇〇°C間攪拌0.5至48小時。 86784 -26 - 200413298 一般反應圖v 硫鍵連化合物之製備

反應之敘述-一般反廄1[ V 步驟1中’係將1-氯-4-氟苯溶於無水THF中，且在-78°C下以n-BuLi處理，形成陰離子，且以適當之親電子基捕集。產物可以sgc或結晶純化。步驟2中’係將步驟1之產物溶於適當之極性溶劑如乙腈或DMA中。添加含親核基團如〇h、NHR或SH之苯甲酸，且添加二或更多當量之適當驗如氫氧化_或氫化勒。反應混合物可在0°C至150°C間之溫度範圍内攪拌i-24h。將反應混合物分配在水及適當溶劑如Et〇Ac中。產物可以sgC或結晶純化。步驟3中，係將步驟2之產物溶於中。添加五氟驗及EDCI〇反應混合物於rt下攪拌〇.5-24h，接著分配在水及 CH2C12中。蒸發溶劑。產物可以sgc或結晶純化。 H6784 -27- 200413298 步驟4中，係將步驟3之產物溶於適當溶劑如CH2CI2中。添加胺鹼如DIPEA或三乙胺，接著添加一級或二級胺。反應混合物可在rt下攪拌1 -24 h。反應混合物接著進行水溶液終止反應且分離，且以sgc純化產物。步驟5中，若步騾2中之親核基團含可氧化之官能度，則將步驟4之產物溶於適當溶劑如CH2CI2中且添加MCPBA。反應混合物可攪拌0.5-48 h，接著分配在適當溶劑如CH2C12或 Et〇Ac及驗水溶液如Na2C〇3之中。蒸發溶劑且以sgc純化產物0 一般反應圖VI 加成消去化學反應

R3

1) TFAA/CH2CI2 2) MsOH/NIS~~

R5 R6 Ο γ 、nA〇f 1)i-PrMgCl/TMEDATrHF 2)

cT〇 R3 0¾ R5x/^6 〇 Li OH "nXCF3 二口咢垸

1) NaN02/AcOH/HCI ^ nh2 2) cuci/ac〇h/so2 KF/丙酮/ΗΌ ;三氟甲烷丨磺酸酐 Et3N/CH2Cl2

反應敘述-一般反應圖VI 步驟1中，係將三氟乙酸酐溶於適當之惰性溶劑如二氣甲烷中，且在rt下與苄基胺反應1-5 h。添加甲烷磺酸（2當量）， 86784 -28 - 200413298 嘁者添加N-碘丁二醯胺。反應混合物於^下攪拌隔夜，接著進仃水落液終止反應。粗產物自異丙醇及水再結晶。 ,i 2中係將CuCl溶於冰醋酸中。將瓶冷卻至〇。。，且在攪拌下使SO:氣體形成氣泡40分鐘。於另一瓶中，將2_氟氣苯胺溶於冰醋酸及濃鹽酸中。所得溶液冷卻至，且以NaN〇2水溶液處理。反應混合物於〇艺攪拌％分鐘，且將内容物加於含S〇2溶液之瓶中，造成劇烈釋出氣體。再使反 a升/皿土主’狐。產物藉由將反應混合物倒於片狀之冰上分離’接著過濾所得之固體。步驟3中，係將步驟2之產物溶於丙酮中。添加含kf (2當量）之水溶液，且使反應混合物於rt下攪拌12_24 h。反應混 «物以適當落劑如CI^C!2*玢2〇萃取，且使溶劑蒸發獲得產物。步驟4中，係將步驟丨之產物溶於THF中，且添mtmeda。將該瓶充以n2’且冷卻至π。添加含氯化異丙基鎂/thf 之溶液，且使反應混合物攪拌丨^ h。將所得溶液添加於以冰-水浴冷卻之含步驟3產物之瓶中。反應混合物攪拌 h。反應以NHqCl水溶液終止反應，且以设〇心萃取。蒸發溶劑後，粗產物以Sgc純化。步驟5中，係將步驟4之產物溶於適當溶劑如二呤烷、乙 S予或THF中，jl以水溶液或固態添加驗金屬氫氧化物如氮氧化鐘。反應混合物於rt下授拌〇 5-24h。產物可以sgc或結晶純化。 ‘ 6中，係將步驟5之產物溶於適當惰性溶劑如 86784 -29 - 200413298 或乙腈及三級胺鹼中，且添加三氟甲烷磺酸酐。反應混合物於-7 8°C及rl:間撥拌0.5至48 h。產物可以sgc或結晶純化。步驟7中，係將步騾6之產物溶於適當惰性溶劑如二哼烷中，且添加硫醇。添加鹼如氫化鈉、氫氧化鈉或NaHMDS，且使反應混合物在50 °C至100 °C間之適當溫度下攪拌4-24 h。反應混合物以水終止反應，且以適當溶劑萃取。蒸發溶劑且以sgc純化粗產物。步驟8中，係將步騾7之產物溶於適當惰性溶劑如CH2C12 中。添加Na2HP〇4及尿素氫過氧化物錯合物，接著添加 TFAA。反應混合物迴流4-16 h，接著分配在水及CH2C12中。蒸發溶劑且以sgc純化粗產物。熟習本技藝者應了解與上述反應圖中所述類似之反應可對式I之其他化合物進行，只要存在之取代基不致於對所述之反應條件太過敏即可。上述製程之起始物質為市售、技藝中已知、或以技藝中習知之程序製備。列舉之式I化合物均列於下表I中。CB意指共價键。 86784 -30- 200413298 表i

R1 R2 R3 R4 R5 R5 L1 L2 X Y z A 412 702 ch3 H H (^ F H ch3 S〇2 S〇2 och3 S〇2 CB B 225 336 ch3 H H rKY ch3 H ch3 S〇2 s〇2 〇ch3 S02 CB C 414 093 ch3 H H (^ F H ch3 S02 S〇2 〇cf2h S〇2 CB D 416 580 ch3 H H t-butoxy H ch3 S〇2 CO och3 S〇2 CB E 425 084 ch3 H H <w^ F H ch3 ch2 S〇2 ocf3 S〇2 CB F 406 921 ch3 H H H ch3 S〇2 S〇2 〇ch3 S〇2 CB G 425 800 ch3 H H F H ch3 S02 S〇2 ch3 S〇2 CB H 457 497 cf3 H H \ ^ F H ch3 · ch2 s〇2 cf3 S02 CB 86784 -31 - 200413298

K6784 -32 - 200413298

R1 R2 R3 R4 R5 Rs L1 L2 X Y z V 466 042 cf3 H H 9 F H ch3 ch2 S〇2 cf3 S〇2 CB W 414 428 cf3 H H ά H ch3 so2 S〇2 Cl S〇2 c巳 X 443 902 cf3 H H C ch3 ch3 ch2 so2 OCF3 s〇2 CB Y 226 592 c4h9 H H ch3 H ch3 S〇2 so2 OCH3 c=〇 CB Z 406 919 ch3 H H H ch3 so2 S〇2 OCH3 s〇2 CB AA 362 059 ch3 H H C3H7 H ch3 so2 S〇2 OCH3 S〇2 CB AB 425 741 ch3 H H 0 H ch3 S〇2 S〇2 cf3 s〇2 CB AC 428 016 ch3 H H ό H ch3 so2 S〇2 cf3 S〇2 CB AE 428 017 cf3 H H ό H ch3 so2 S02 cf3 S〇2 CB AF 361 884 ch3 H H c,-〇^ H ch3 S〇2 S〇2 cf3 S〇2 CB AG 466 724 cf3 H H c H ch3 S〇2 S〇2 cf3 s〇2 CB AH 468 221 cf3 H H ch3 ό H ch3 S〇2 S〇2 cf3 S〇2 CB Al 354 270 ch3 H H FjC-〈 H ch3 S〇2 S〇2 cf3 S〇2 CB AK 383 624 ch3 H H F H ch3 ,so2 S〇2 Cl S〇2 CB -33 - 86784 200413298 R1 R2 R3 R4 R5 AM 414 513 CH3

Rs ~ch7 S02 L2 S〇2

Cl c AO 397 385 AQ 406 920 AR 479 748 AS 390 364 AT 442 333 AU 356 674 AV 356 035 AW 382 716 AX 387 876 AY 418 169 AZ 425 054 BA 414 568 BB 414 386 CH3 CH3 CF3 CF3 N(CH3)2 CH3 CH3 CF3 CH3 CF3 CF3 CH3 CH3 86784 ch3 S〇2 S〇2

Cl c CH3 S02 S02 Cl 〇 c

CF3

h3c CH3

c3h7

ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 S02 S02 S02 S02 s〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S02 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2

Cl

Cl 〇 c c c 02 〇〇=c c c c c

-34 - ch3 ch3 S02 s〇2 S02 S〇2 〇CF3 〇cf3 〇 c c 200413298 BC414555 BD48:01£ IBG406921 H1:r B 4 4 BJ4446 B3i3: B3i Β3ί6· E 3 o R1 R2 R3 R4 R5 CH3 cf3 ch3 cf3 CF3 cf3 cf3 NHC3H7 CF3 ch3 ch3 ch3 CH3 CF3 CH3 CH3 86784 f3c〇

C3H7

h3co

H3CO

R6 CH3 ch3 ch3 H CH3 ch3 ch3 S02 s〇2 S〇2 S02 L2 S02 S〇2 so2 S02 _X_ OCF3" OCF3 0CH3 OCH3 S02 S〇2 S〇2 c=〇

CB

CB ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 S〇2 S〇2 S〇2 so2 S〇2 S〇2 S〇2 OCH3 S02 OCH3 so2 S〇2 S02 S〇2 S〇2 c=〇

CB

CB OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 c=o c=〇 c=〇 S〇2

CB

CB ch3 h3co

ch3 ch3 S〇2 S〇2 OCH3 S〇2

CB ch3 ch3 h.co

S02 S02 OCH3 S〇2

CB h3co

S〇2 s〇2 OCH3 S〇2

CB h3c〇'

ch3 so2 S〇2 OCH3 c=〇

CB

H,CO

CH3 S02 S02 OCH3 S02

CB

H-jCO

ch3 so2 S〇2 OCH3 S〇2

CB 35 200413298 BZ425801

116C CB44:10· cc35e091835752c CE42i19i CC3536 Q3f9c c3i3: c 3 o R1 R2 R3 R4 R5 CF3 cf3 ch3 cf3 ch3 ch3 -ch(ch3)2 nh2 c4h9 -CHCF3

CH〇

86784

R6 CH3 S〇2 L2 S〇2 ch3 S〇2

CB H]C_

ch3 C3H7

h3co

H3co

h3co

h^co

-36- ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 S〇2 S〇2 so2 S〇2 s〇2 s〇2 S〇2 so2 S〇2 ch3 s〇2 ch3 S〇2 S〇2 s〇2 S〇2 S〇2 s〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 S〇2 ch3 ch3

Ci S〇2 S〇2 c=〇

Cl so：

Cl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 0CH3

CB

CB so2

CB S〇2

CB S02

CB so2

CB so.

CB S〇2

CB S02

CB H CH3 ch3 S02 S〇2 S02 S〇2 OCH3 OCH3 S02

CB S〇2

CB 200413298 o' 5 5 >2 3 c 2 3 R1 R2 R3 R5 CH3 H3C0

R6 CH3 S02 L2 S〇2 _X_ OCH3 c=〇 C3 i S87, CQ226591 CR2259 s 4 7 CS4151 CT3533 cusg 6 9 19 >46 /V6 3 ^52 c 3 9 <2 1 ^15 c 4 8 CZ355842

D 3592 ??5179 ch2/\ h2c-ch2 C3H7 CH3 h3c〇'

ch3 H CH3 S〇2 S〇2 S〇2 S02 OCH3 OCH3 C=〇 C=〇

CB

CB -C—CH3 I CH3 NH-(CH2)2 ch3

NH

H3CO

ch3 S〇2 S〇2 0CH3 c=o

CB h3cq

H3C0

ch3 ch3 ch3 ch3 S02 so. so2 S〇2 S02 OCH3 S〇2 s〇2 s〇2 C=〇

CB

Cl c=〇

CB 〇ch3 OCH3 c=〇 c=〇

CB

CB cf3 ch3 CH3 CF3 ch3 cf3 86784 h3c—c—〇 ch3

ch3 h3c — c—〇' ch3 .37 - ch3 S02 c=〇

OH C=〇

CB ch3 S〇2 S〇2

OH S〇2

CB ch3 ch3 ch3 ch3 S02 S〇2

OH S02

CB S〇2 S〇2 S〇2 s〇2 s〇2 c=〇〇cf2h

OCF2H OCH3 c=〇 S〇2 S〇2

CB

CB 200413298

R1 R2 R3 R4 R5 Rs L1 L2 X Y z DD 416 579 cf3 H H ch3 I H3C- C-〇/V\A ch3 H ch3 S02 c=〇 OCH3 c=〇 CB DE 425 174 ch2 h2c---ch2 H H ch3 1 H3C — C—〇/vxn. ch3 H ch3 S02 c=o OCH3 c=o CB DF 413 958 ch3 H H ch3 1 H3C— C— ch3 H ch3 S02 c=〇 C! so2 CB DG 446 123 cf3 H H ch3 1 H3C C— ch3 H ch3 S02 c=〇 Cl S〇2 CB DH 412 854 ch3 H H H ch3 S02 ch2 Cl S〇2 CB Dl 413 395 ch3 H H a， H ch3 S〇2 c=〇 a S〇2 CB DJ 414 379 ch3 H H 0 H ch3 S02 ch2 Cl s〇2 CB DK 414 389 ch3 H H 0 H ch3 S〇2 c=〇 Cl S〇2 CB DL 415 209 ch3 H H 0 H ch3 so2 c=ch2 Cl S〇2 CB DM 416 498 cf3 H H XT H ch3 S〇2 ch3 I J —c— OH Cl c=〇 CB DN 405 613 cf3 H H \ NH O H ch3 S〇2 c=〇 Cl c=〇 CB DP 418 083 cf3 ch3 H xr H ch3 S02 c=ch2 Cl 〇〇 CB D〇 419 092 ch3 H H ch3 ch3 — L_。/ 1 ch3 ch3 ch3 S〇2 c=o Cl so2 CB DR 413 578 ch3 H H Cl〆 0 H ch3 s〇2 NH Cl S〇2 CB -38 - 86784 200413298

R R2 R3 R4 R5 DS4170

R6 ~ch7 L2 S〇2

Ci c=〇

CB DU353361 H3C0

ch3 ch2 S〇2 OCH3 S〇2

CB /44 DV4132 7 7 )v5 9 D 4 4 <73 ))<5 6 D 4 6 /»7 8 )v7 2 D 4 1 cr> c

ch3 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 ch2 ch2 S〇2 S〇2 S02 s〇2

Cl cf3 cf3 cf3 S〇2 s〇2 so2 S〇2

CB

CB DZ477129 ch3 ch2 S〇2 cf3 S〇2

CB

0 8 -7 CO -46

ch3 ch2 S〇2 cf3 S〇2

CB 二 6 5 EC4632 D 6 1 ED4172 EE4183 6 5 E 4 7 . 8 2 EI4625

CF 86784

*ocf3

39 - ch3 ch2 S〇2 cf3 S〇2

CB ch3 ch3 ch3 ch3 CH3 ch2 S〇2 0CF3 c=〇

CB ch2 S〇2 OCF3 S〇2

CB ch2 s〇2 OCF3 S〇2

CB ch2 ch2 S〇2 S02 OCF3 OCF3 S〇2 s〇2

CB

CB 200413298 R1 R2 R3 R4 R5 EJ 468 880 CH3

〇cf3 R6 CH3 ch2 L2 S〇2 _x_ ~ocf7 S〇2

CB EK 447 774 CF3 ch3 ch2 s〇2 〇cf3 S〇2

CB EL 364 967 EN 442 993 EP 428 781 EU 417 265 EV 353 393 EW 425 736 EX 226 359 EY 434 537 EZ 417 265 FA 351 597 FB 351 600 FC 417 266 CH3 CF3 CH3 CH3 CF3 CF3 CF3 CF3 CH3 cf3 CF3 CF3 h3co

-CH2 I I h3c-CH2 CH3

H3C0

h3co

h3CO

ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 CH3 ch3 ch3 ch3 CH2 ch2 ch2 C=〇 c=o C=〇 00 c=o c=〇 c=〇 c=〇 c=ch2 S02 S02 S02 S02 S〇2 〇 S〇2 nhso2

NHCO S〇2 〇CH3 〇CF3 〇CF3 OCF3 OCH3

Cl OCF3 OCF3 S〇2 C=〇 S〇2 S〇2 S〇2 C=0 c=o 〇〇 c=〇 c=〇 C=〇 C=〇 C3

CB

86784 -40 - 200413298 R1 FE 421 309 FF 441 847 FG 415 462 FH 360 186 FI 443 908 FJ 483 359 FK 483 774 FL 483 776 FM 483 778 FN 484 873 F〇 484 874 FP 484 875 FQ 484 878 FR 413 596 FS 412 570 CF3 CH3 CH3 CF3 CH3

H CH3 CH3 CH3 CH3 ★R1, 丫，Zand R2 combine to form morpholinyl Y, Zand R2 combine to form morpholinyl

C=N〇 H C(CH3 )2 C=〇 S=〇 S〇2 S02 S〇2 S02 S02 S02 L2

X

Y c=〇 S〇2 S02 S〇2 S02 S02 S02 S02 S02 S02 S〇2 S〇2 S〇2 S02 S02 S02 〇cf3 OCF3

Cl OCH3

Cl

Cl S〇2 S02 s〇2 C=0 S02

CB

CB S〇2 S〇2

CB

CB 86784 -41 - 200413298 ϋ 1 5 4 8 GF4609 GI4818 FTi04e FV41711 W1714 FY 4280 1397 GA446122 84457 GG486885 Η 7 6 >8 8 G 4 8 J 4 2 G4887

86784 -42 - 200413298

R1 R2 R3 R4 R5 Rs L1 L2 X Y z GK 491 471 cf3 H H ch3 h3c—|—Ow cf3 H 1 ch3 S〇2 c=o och3 S〇2 CB GL 491 673 cf3 H H c H ch3 s〇2 S〇2 OH S〇2 CB GM 495 923 cf3 H H 0 H ch3 s〇2 S〇2 OCH (CH3)2 S〇2 CB GN 494 867 cf3 H H 0 H ch3 S02 S〇2 Λ /° S〇2 CB GO 355 145 cf3 H H cc H ch3 S〇2 S〇2 〇ch3 c=〇 CB C B為共價键 -意指並不含取代基較佳具體例中，係揭示下式之化合物或其前藥，或該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽或溶劑化物

其中X、R1及R4列於下表中：實例 X R1 R4 A och3 ch3 oc C 〇cf2h— ch3 cx -43 - 86784 200413298

實例 X R1 R4 G ch3 ch3 cx L Cl ch3 cx R cf3 cf3 aF S Cl cf3 aF AB cf3 ch3 oc AT Cl n(ch3)2 aF BA ocf3 ch3 aF BD 〇cf3 cf3 aF BZ ch3 cf3 oc CD Cl ch3 oc FS H ch3 aF FY H cf3 aF -44- 86784 200413298

86784 -45 - 200413298 實例 X R1 R4 XXXX 〇ch3 cf3 c / XXXXI OH cf3 c ζ XXXXII yy cf3 0 c XXXXIII Λ 〇 cf3 0 XXXXIV H3C^〇\ cf3 0 XXXXV Η3〇、〇/\/〇\ cf3 0 c LV 〇ch3 cf3 rr LVI ch3 rr 另一較佳具體例中’係揭7F下式之化合物或其前藥該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽或溶劑化物

\ NH

R 其中X、Y-R1及R4列於下表中： 86784 -46 - 200413298 實例 X Y-R1 R4 XXXXVI 气 ch3 Ah3 fV XXXXVII P rr XXXXVI II P rv XXXXIX rr VI OCH3 ch3 人h3 c VII OCH3 〇L> H3c 0 VIII OCH3 〇化合物 A SCH 412702: NMR (300 MHz，CDC13) 1.54 (d， J=6.9Hz，3H)，2.67 (s5 3H)，4.72 (q5 J=5Hz，1H)，4.86 (br. d， J=5Hz，1H，NH), 7.08-8.42 (m，11H)。化合物 C SCH 414093: h NMR (400 MHz，CDC13) 1.51 (d， J=7.2Hz，3H)，2·67 (s，3H)，4.702 (q，J=6.8Hz，1H)，5.05 (br. d， J = 6.4Hz, 1H,皿)，6.71 (t, J=71.6 Hz, CF2H) 7.07-8.47 (m, 11H) 〇化合物 G Sch 425800: 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.43-8.41 86784 -47 - 200413298 (m5 1H)，8.36 (d，8Hz，1H)，8.28-8.22 (m，1H)，7.96-7.92 (m， 2H)，7.69-7.60 (m，2H)，7.52-7.47 (m，2H)，7.43-7.37 (m，1H)， 7.13-7.06 (m，1H)，4.76-4.70 (m，2H)，2‘68 (s，3H)，2.59 (s， 3H)，1.41 (d，7 Hz，3H)。化合物LSch 356036:1HNMR(300 MHz，CDCl3)8.6卜5.97 (m，2H)，8.40 (d，8 Hz，1H)，8.24-8.21 (m，1H)，7.96 (d5 8 Hz， 2H)，7.86-7.83 (m5 1H)，7.70-7.63 (m5 1H)，7.52 (d，8 Hz，2H)， 7.46- 7.40 (m，1H)，7.18-7.12 (m，1H)，4.80-4.70 (m，1H)，2.71 (s，3H)，1.56 (d，7Hz，3H)。化合物 R Sch 425742: 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.89-8.87 (m，1H)，8.58 (d，8Hz，1H)，8.32-8.25 (m，1H)，8·15_8.11 (m， 1H)，8.03-7.98 (m，2H)，7.71-7.63 (m5 1H)，7.52-7.48 (m，2H)， 7.47- 7.41 (m，1H)，7.16-7.09 (m3 1H)，5.62 (d，8 Hz，1H)， 4.90-4.80 (m，1H)，1.63 (d，7 Hz，3H)。化合物 S Sch 414319: 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.61-8.59 (m，1H)，8.39 (d5 8 Hz，1H)，8.29-8.24 (m5 1H)，7.99 (d，8 Hz， 2H)，7.86-7.82 (m，1H)，7.67-7.62 (m，1H)，7.49 (d，8Hz，1H)， 7.46- 7.40 (m，1H)，7.16-7.10 (m，1H)，4.89-4.84 (m，1H)，1.65 (d，6 Hz, 1H)。化合物 AB Sch 425741. 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.88-8.86 (m，1H)，8.62-8.59 (m，1H)，8.30-8.29 (m，1H)，8.15-8.11 (m5 1H)，8.00-7.96 (m，2H)，7.71-7.63 (m，1H)，7,56-7.52 (m，2H)， 7.47- 7.41 (m，1H)，7.16-7.09 (m，1H)，4.99-4.84 (m，1H)， 4.80-4.70 (m，1H)，2.71 (s，3H)，1.54 (d，7Hz，3H)。 86784 -48 - 200413298 化合物 AT Sch 442333: 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.51 (br s， 1H)，8.39 (d，8 Hz，2H)，7.99 (d，8 Hz，2H)，7.86-7.83 (m，1H)， 7.61-7.50 (m，1H)，7.49 (d，8 Hz), 7.05-6.99 (m，1H)， 4.70-4.50 (m，2H)，2.83 (s，3H)，2.57 (s，3H)，1.50 (d5 7 Hz, 3H)。化合物 BA SCH 414568: b NMR (300 MHz，CDC13) 1.54 (d， J=6.9 Hz，3H)，2.7 (s，3H)，4.72 (q，J=5.5Hz，1H)，5.05 (br· d， J=5Hz，1H，胆)，7.1-8.55 (m5 11H)。化合物 BD Sdh 483018·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.51 (d，9 Hz，1H)，8.47-8.45 (m，1H)，8.01-7.97 (m，2H)，7.71-7.63 (m， 2H)，7.52-7.41 (m，3H)，7.17-7.10 (m，1H)，5.51 (d，8 Hz，1H)， 4.90-4.80 (m5 1H)，1.64 (d，7 Hz，3H)。化合物 BZ Sch 425801: h NMR (300 MHz，CDC13) 8.43 (br s， 1H)，8.32 (d，8 Hz，1H)，8.28-8.22 (m，1H)，7.94 (d，8 Hz，2H)， 7,68-7.58 (m，2H)，7.47-7.37 (m，3H)，7.12-7.06 (m，1H)，5.72 (d，8 Hz，1H)，4.86-4.70 (m，1H)，2.59 (s，3H)，1·60 (d，7 Hz， 3H)。化合物 CD Sch 3 57520: !H NMR (300 MHz，CDC13): 8.82-8.7 8 (m，1H)，8.23 (d，7 Hz，2H)，8.21-8.07 (m，1H)，7.81-7.77 (m， 2H)，7.63-7·57 (m，1H)，7.55 (d，7 Hz，2H)，7.40-7.32 (m，1H)， 7.20-7.16 (m，1H)，4.8-4.7 (m，2H)，2.67 (s，3H)，1.55 (d，7 Hz， 2H)。化合物 FS Sch 412570: h NMR (300 MHz，CDC13) 8.66-8.62 (m, 1H)，8.51-8.47 (m，1H)，8.29-8.24 (m，1H)，7.99-7.95 (m， 86784 -49 - 200413298 2H)，7.93-7.89 (m，2H)，7.67-7.53 (m，1H)，7.50-7.44 (m，2H)， 7.42-7.39 (m，1H)5 7.1 3-7.07 (m5 1H)5 4.78-4,73 (m，1H)， 4.61-4.59 (m，lH)，2.70 (s，3H)，1.56 (d5 7 Hz，3H)。化合物 FY Sch 442680: 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.66-8.63 (m5 1H)，8.49-8.46 (m，1H)，8.28-8.25 (m，1H)，8.01 (d，8 Hz， 2H)，7.93-7.89 (m，2H)，7.65-7.58 (m，1H)，7.56 (d，8 Hz，2H)， 7.47-7.41、（m，1H)，7.13-7.07 (m，1H)，5.18 (d，6 Hz，1H)， 4.90-4.80 (m，1H)，1.66 (d，7 Hz，3H)。化合物 GG Sch 487885: 4 NMR (300 MHz，CDC13): 8.88 (d， 1.2 Hz，1H)，8.51-8.56 (m，2H)，8.31 (dd，8 Hz，1Hz，1H)，8.18 (dd，8 Hz，1 Hz，1H)，8.08-7.96 (m，3H)，7.62-7.48 (m，3H)， 5·51 (d，9 Hz，1H)，4.90-4.70 (m，1H)，1.62 (d5 7 Hz，3H)。化合物 GH Sch 487886: 4 NMR (300 MHz，CDC13): 8.63 (d，2 Hz)，8.58-8.55 (m，1H)，8.34-8.28 (m，2H)，8.07-7.98 (m，3H)， 8.35 (dd，8 Hz，2 Hz，1H)，7.55-7.46 (m，3H)，5.34 (d，8 Hz, 1H)，4.9-4.8 (m，1H)，1.64 (d5 6 Hz，3H)。化合物 GQ/XXIX，Sch 508195: NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.56-8.52 (m，1H)，8.32-8.21 (m，3H)，8.02-7.92 (m，4H)，5·42 (d, 9 HZ，1H)，4.84-4.78 (m，1H), 2.16-2.06 (m，1H)，1·60 (d， 7Hz，3H)，1.20-1.17 (m，2H)，0.97-0.89 (m，1H)。化合物 GR/XXX，Sch 507686·屯 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.33-8.22 (m，3H)，8.00-7.94 (m，2H)，7.66-7.58 (m，1H)， 7.53-7.37 (m，4H)，7.16-7.05 (m，1H)，5.160 (d，9 Hz，1H)， 4.88爾4.83 (m，1H)，2.17-2.06 (m，1H)，1.65 (d，7 Hz，3H)， 86784 -50- 200413298 1.28-1.20 (m，2H)，0.97-0.90 (m，2H) 〇化合物 GS/XXXI，Sch 543473: W NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 8.38-8.29 (m，2H)，8.17 (d5 8 Hz，1H)，8.07-8.02 (m，1H)， 7.91-7.85 (m，2H)，7.56-7.36 (m，5H)，6.11 (d，8 Hz，1H)， 4.84- 4.78 (m，1H), 2.12-2.01 (m，1H)，1.57 (d5 7Hz，3H)， 1.21-1.12 (m，2H)，0.92-0.86 (m，2H)。化合物〇—/^父从1，3(：11 525814:巾顺11(300 1^1^€〇(：13): δ 10.19 (d，7.8 Hz，1H)，8.27-8.42 (m，4H)，8.13 (dd，7.8 Hz， 2·1 Hz，1H)，7.93 (d，8·4 Hz，2H)，7.78-7.63 (m5 2H)，7.59 (d， 8.4 Hz，2H)，4.80 (m，1H)，1.44 (d5 6·9 Hz，3H)。化合物 HO/XXXXXV，Sch 515552·· NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.56 (d5 3·9 Hz，1H)，8.31-8.22 (m，2H)，8.124 (d5 2·7 Hz， 1H)，8.05-7.95 (m，1H)，7.92 (d，8.4 Hz，2H)，·750_7.45 (m， 1H)，7.92 (d5 8.4 Hz，2H)，7·27-7.23 (m，2H)，5.8 (d5 NH，1H)， 4.85- 4.75 (m，1H)，3.99 (s，3H)，1.58 (d，7.2 Hz，3H)。化合物 HP/XXXXXVI，Sch 541 887: ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.56-8.52 (m，1H)，8.31-8.23 (m，3H)，8.02-7.90 (m， 4H)，4.87-4.78 (d，7 Hz，1H)，4.69 (m，1H)，2.66 (s5 3H)， 2.16-2.06 (m，1H)，1·51 (d，7 Hz，3H)，1.27-1.17 (m，2H)， 0.96-0.90 (m，2H) 〇本發明化合物呈現消炎及/或免疫調節活性，且係用於治療各種醫療症狀，包含例如風濕性關節炎、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、青光眼、糖尿病、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、大腦中風、大腦局邵缺血、腎炎、牛皮癖、過敏症、肺部 86784 -51- 200413298 及腸胃道發炎如科隆氏症，及呼吸道疾病如逆流呼吸道阻塞、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)及支氣管炎。該用途如藉由下列分析中之活性證明般顯而易見。潛在之類大麻酚受體配體係針對與與重組之類大麻酚受體接合之[3H] CP-55,940抗衡之能力過濾。試驗之化合物於在100% DMSO中製備之原料之稀釋緩衝劑（50 mM Tns pH 7.1、1 mM EDTA、3 mM MgCl2、 0.1 % BSA、1 0% DMSO、 0.36%甲基纖維素（Sigma M-6385))中連續稀釋。將母液（10 微升）轉移到96洞微型版中。將重組人類類大麻酚CB2受體 (Receptor Biology #RB-HCB2)或重組人類類大麻驗CB1受體 (Receptor Biology #RB-HCB1)之薄膜製劑在結合緩衝劑（50 mM Tris pH 7.2、1 mM EDTA、3 mM MgCl2、0.1% BSA)中稀釋至0.3毫克/毫升。將母液（50微升）添加於微型版之各洞中。結合反應藉由添加[3H] CP-5 5，940 (New England Nuclear # NET 1051 ;比活性=180 Ci/毫莫耳）於微型版之各洞中起始。每一 100微升反應混合物中含有於含1% DMSO及0.036% 甲基纖維素之結合緩衝液中之0.48 iiM [3H] CP-55,940，15 微克薄膜蛋白質。在室溫下培養2小時後，反應經具有丁om丁ec Mark 3U捕集器（Hamden，C丁）之0.5%聚乙烯亞胺-塗覆之GF/C過濾版（UniFilter-96, Packard)過濾。過濾板以結合緩衝液洗滌5次，旋轉180度，接著再以結合緩衝液洗滌5 次。結合之放射活性係在添加30微升之Packard Microscint 20閃爍劑後，於Packard TopCount NXT微型版閃爍計數器中定量。所得數據之非線性回歸分析係使用Prism 2.0b 86784 -52- 200413298 (GraphPad，San Diego，CA)進行。本發明之類大麻酚受體配體具有消炎活性及/或免疫調節活性，且可用於治療各種醫療症狀，包含例如皮膚T細胞淋巴瘤、風濕性關節炎、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、青光眼、糖尿病、敗血症、中風、骨質疏鬆、自發性肺部纖維化、支氣管及肺部障礙、視網膜疾病、肉狀瘤症、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、心肌梗塞、大腦中風、大腦局部缺血、腎炎、肝炎、絲球體腎炎、原因不明之纖維化肺泡炎、牛皮癬、遺傳性皮膚炎、血管炎、過敏、季節過敏性皮膚炎、科隆氏症、腸發炎疾病、逆流呼吸道阻塞、成年人呼吸不順徵候群、氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)或支氣管炎。本發明之化合物期望可用於治療一種以上所列之疾病。另外，本發明之一或多種化合物可結合一或多種疾病改善之抗風濕症藥物（DMARDS)共投藥或使用，如氨甲喋呤、阿硫平利氟諾脈、盤尼西胺、金鹽、霉酚酸酯默分替 (mofetil)、環磷酿胺及其他類似之藥物。本發明之一或多種化合物亦可結合一或多種NSAIDS共投藥或使用，如吡咯西坎、納普森、消炎痛、愛丁普分等；一或多種COX-2選擇性抑制劑如維索（Vioxx®)及瑟雷貝（Celebrex®); —或多種 COX-1抑制劑劑如費丁；免疫抑制劑如類固醇、環素、塔可力姆、雷帕黴素等，生物反應改質劑（BRMs)如恩伯、雷密卡、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-黏著分子等；及其他消炎劑如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、 TACE抑制劑、化學趨活素受體拮抗劑、泰多脈及其他發炎 -53 - 86784 200413298 =胞素製造之小分子抑制劑。可與本發明之化合物共同投头或併用之其他藥物包含愛納普、阿羅瓦、阿托泰、阿魯=哫、阿斯匹靈、卡特非、赛勒酮舒潘、可林諾、可嗣 ί㈣二枯比明 '代普、代可隆、代潘、代普-曼醇、代沙吾、夕羅必、納普希、堅葛氟、氫可體松、姆隆、印多辛、㈣、莫汁、米催辛、哪分、納普藍、尼歐羅、歐魯第、歐魯瓦、佩地普雷、普雷坤尼、普隆、雷拉分、舒脈多、托雷汀、催利沙特及/或瓦雷特。此等包含上述命名之藥物之任何調配物。針對多發性硬化之治療，本發明之一或多種化合物可與阿伯尼、倍他瑟隆及/或克配隆共同投藥或併用。針對與超過一種活化劑（其中之活化劑為個別劑形之調配物）之結合治療，活化劑可分開或配合投藥。另外，其一成分之投藥可在其他藥劑投藥之前、同時或之後。本發明亦關於包括一或多種式〗化合物及一或多種醫藥可接丈性載劑I醫藥組合物。式][之化合物可依熟習本技藝者已知之任何慣用之劑型投藥。含式〗化合物之醫藥組合物可使用慣用之醫藥可接受性㈣型劑及添加劑及慣用之技術製備。該醫藥可接受性賦型劑及添加劑包含無毒可相容填料、結合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、加味劑、增稠劑、染色劑、乳化劑等。所有投藥路徑均可用，包含（但不限）非經腸胃、經皮、經皮下、經肌肉、經舌下、吸入、直腸及局部。因此’投藥之適當單位劑型、包含口服形式如錠劑、膠 86784 * 54 - 200413298 囊、粉末、藥片、細粒及溶液或懸浮液、投藥之舌下或頰内形式、投藥之氣溶膠、灌入、經皮下、經肌肉内、經靜脈、經鼻、經眼内或直腸形式。當固態組合物製備成錠劑形式時，可將例如濕潤劑如月桂基硫酸鋼添加讀米化或非微米化幻化合物中，且與較藥載劑如氧化碎、明膠殿粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石:、：拉伯膠等混合。該錠劑可塗佈蔗糖、各種聚合物或其他適用之物質。錠劑可經處理，使之具有延長或延遲之活性，且使之連續或在預定之時段㈣出敎量之活性成分，例如藉由使用離子樹脂等。明膠膠囊形式之製齋j可々丨』^ 表剜j猎由例如使活性成分與稀釋劑如二醇或二醇酯混合，且將所得混合物加於軟或硬質明膠膠囊中製備。 ν Θ 糖漿或甘草劑形式之製劑可含與例如增甜劑、甲基對羥基苯甲酸g旨及聚對輕基苯甲酸g旨作為抗菌劑、加味劑及適當著色劑一起之活性成分。水分散性粉末或細粒可含與分散劑、濕潤劑或懸浮劑如聚乙烯基吡咯啉酮，以及與增甜劑及/或其他加味劑混合物之活性成分。直腸投藥可藉由使用栓劑進行，其可與例如在直腸溫度下融化之結合劑例如可可亞奶油或聚乙二醇製備。非經腸胃、經鼻或眼内投藥可藉由使用例如含醫藥可接受性分散劑及/或溶解劑（例如丙二醇或聚乙二醇）之水性雜浮液、等滲壓鹽水溶液或殺菌及可注射之溶液。 86784 -55 - 200413298 因此，為製備靜脈注射用溶液，可能使用共溶劑，例如 §予如乙醇，或一醇如聚乙二醇或丙二醇，及親水性界面活性劑如TWeen、〇。可於肌肉内注射之油狀溶液可藉由例如使活性成分與三酸甘油酯或丙三醇酯溶解製備。局部投藥可藉由使用例如乳霜、軟膏或凝膠進行。經皮投藥可藉由使用含活性成分及適當溶劑之多重積層物形式之貼片，或以儲藥器進行。吸入投藥可藉由使用例如含三梨糖醇甘油酸酉旨或油酸，與例如三氯氟甲垸、二氯㈣燒、二氯四氟乙垸或任何其他生物可相各之推進劑氣體_起之氣溶膠進行，其亦可使用含活性成分’藉由其本身或與佐藥，以粉末形式進行。活f成刀亦可與一或多種載劑或添加劑一起調配成微膠囊或微球型，例如脂質。灌注為延長釋出$形斗、、足形式，其可用於慢性治療之情況。其巧-依油狀懸浮液开；守+、 7式或依含微球型之等滲壓介質之懸浮液形式進行。式I化合物用於治底、、、療上述疾病或症狀之每日劑量約為〇 001至約100臺吞/八匕“ 見；斤目豆重/天，且較好約0.001至約10毫克 /公斤。針對7〇公斤 > 也 π <干均體重，其每日劑量因此約為〇. 1 至約700.毫克之藥铷 η 、朱物’且可以單一劑量或分成2_4次之劑量 ^仏、Υ、、而正確之劑量係由臨床醫師決定，且依投藥化合物之效力、年齡、體重、症狀及病患之反應而定。實例1 86784 -56- 200413298

Br 化合物1 化合物1·將TFAA (67毫升，0.474莫耳）溶於Ch2C12 (300 堂升）中，且於冰水浴中冷卻。添加含（S)-a-甲基苄基胺（56.4 克，0.465莫耳）之CHiCU (100毫升）溶液，且移開冰浴。反應混合物於rt下攪拌3 h。反應混合物於冰浴中冷卻，且添加MsOH (80毫升，1.23莫耳），接著添加DBDMH (65克，0.227 莫耳）。使反應混合物於rt下攪拌隔夜，再以1 M NaHS〇3水落液終止反應。有機層以水及食鹽水洗滌，以Mgs〇4脫水，及濃縮，獲得130克白色固體。粗產物自Et2〇及己烷再結晶，獲得46克（32%)固態中間物化合物1。

化合物2 化合物2.在充以N2之火焰乾燥瓶中，將化合物i (12 35 克，41.2毫莫耳）溶於無水THF (165毫升）中，且冷卻至_78 3c。添加曱基鋰（以…中^ M，30毫升，42毫莫耳），且使反應混合物攪拌5分鐘。添加n_BuLl(己烷中16M，26毫升， 42毫莫耳），接著於10分鐘後添加以標準方法製備之對-甲氧基苯績錢（8.64克’ 45.4毫莫耳）。_鐘後移開冷卻浴， 86784 -57 - 200413298 且使反應混合物於45分鐘内升溫至rt，接著以pH 7之磷酸鈉緩衝液（1 Μ，100毫升，1〇〇毫莫耳）終止反應。反應混合物以EtOAc萃取且所得有機層以食鹽水洗滌，且以MgS〇4脫水。溶劑蒸發後，粗產物以SgC (2〇%-50% EtOAc/己烷梯度）純化，獲得10.39克（65%)固態化合物2。

CH

I ' 〇、化合物3 化合物3.在充以N2之火焰乾燥瓶中，將化合物2 (11.09 克，28·6毫莫耳）溶於無水THF (100毫升）中，且冷卻至-78 °C。添加n-BuLi溶液（己燒中2.5 Μ，24毫升，60毫莫耳），且使反應混合物挽拌40分鐘。添加雙-4-甲氧基苯二硫酸 (8.76克/31.5毫莫耳），且使反應混合物在下攪拌40分鐘，接著在至-30°C間攪拌5h，然後以pH 7·〇之磷酸鈉緩衝液（1 ·0 Μ，120毫升）終止反應。反應混合物分配在EtOAc 及水中。水層以額外EtOAc萃取。合併之有機層以Na2C〇3 水溶液及食鹽水洗滌，接著以MgSCU脫水且濃縮至乾。將粗產物（13.8克，黃色發泡體）溶於CHzCl2 (120毫升）中，且冷卻至〇°C。添加MCPBA (18.5克，約107毫莫耳），接著添加額外之CH2Ch(40毫升）。移開冰浴且在rt下攪拌所得混合物隔夜。添加NaHC〇3水溶液（200毫升）及CH2C丨2，且使層分 86784 -58 - 200413298 離。有機層以NaHS〇3水溶液、NaHC〇3、H2〇及食鹽水洗滌’ 再以MgS〇4脫水。粗產物以SgC (30%至50% EtOAc/己烷梯度）純化，獲得7.21克（45%)化合物3。 CH 6.

化合物4 化合物4·將化合物3 (4.47克，8.02毫莫耳）溶於對-二咩烷 (16毫升）中，且冷卻至〇°c。添加LiOH(1.0M水溶液，10毫升，10毫莫耳），且移開冰浴。反應混合物於rt下攪拌6 h，接著濃縮。添加CH2C12(100毫升）及Na〇H (1.0 Μ水溶液，10 毫升），且將層分離。水層以额外CH2C12萃取，合併之有機. 層以MgS〇4脫水且濃縮。粗產物以sgc (2%_1〇% MeOH (1^出)/(：112€12，梯度移動相）純化，獲得3.23克（87%)化合物4。

〇、〇 S々 ίί

化合物I 化合物I·將化合物4 (3 ·〇8克，6.67毫莫耳）溶於ch2C12 (33 毫升）及三乙胺（1.40毫升，10.0¾莫耳）中，接著冷卻至〇°c。 86784 -59- 200413298 添加MsCl (569微升，7.34毫莫耳），且使反應混合物於〇°c 下攪拌lh又15 min。添加檸檬酸（〇5 Μ，4〇毫升）及額外之 CH2C12，且使層分離。有機層以檸檬酸、NaHC〇3及食鹽水洗滌，接著以MgS〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc (40%-7 0% EtOAc/己烷梯度）純化，獲得3 44克（96%)固態化合物I。

化合物II 化合物II.將化合物4 (27.5毫克，0.0595毫莫耳）溶於二氯甲坑（226微升）及DIPEA (12微升）中。添加含丙酿氯之ι，2_ 二氯乙烷溶液（1 Μ，75微升，0.075毫莫耳），且使反應混合物於室溫下搖晃隔夜。將參（2-胺基乙基）胺聚苯乙烯（4 . j毫莫耳N/g，約60毫克）添加於反應混合物中。使反應混合物在rt下搖晃1小時。濃縮粗產物，接著溶於Et〇Ac中，且經矽膠SepPak (Waters Corp.)過濾。濃縮所得濾液獲得9毫克 (29%)化合物Π。

化合物III 86784 -60 - 200413298 化合物III·將化合物4(25毫克，0.054毫莫耳）溶於CH2Cl2 (270微升）中。添加含異氰酸苯酯之甲苯溶液（1〇 M，65毫升，0.065毫莫耳），且使反應混合物於室溫下搖晃隔夜。將參（2-胺基乙基）胺聚苯乙烯（41毫莫耳N/g，約6〇毫克）添加於反應混合物中，且使反應混合物在rt下再搖晃4〇分鐘。添加EtOAc，且使反應混合物經石夕膠SepPak (Waters c〇rp)過濾。濃縮所得濾液獲得18毫克（57%)化合物in。

實例II

Sch 356036，Sch 414319 及 Sch 442680 之製備

Π Cp3 化合物5 化合物5.於充以N2之3-頸火焰乾燥瓶中，將化合物丨（4〇〇克，134φ莫耳）溶於無水丁]^(535毫升）中，且冷卻至巧5它 (内概）。以使内溫維持在_6〇艺以下之速率添加甲基鋰溶液 (乙醚中1.4 Μ，105毫升，147毫莫耳）。使反應混合物攪拌 15分鐘，且以使反應内溫維持在以下之速率添加 n-BuLmw己烷中2.5 M，62毫升，155毫莫耳)。使反應混合物攪拌40分鐘，且經滴加漏斗於丨小時内添加含雙（4•氣苯基）二硫醚（42毫克，146毫莫耳）之無水THF(9〇毫升）溶液。使反應混合物攪拌3h，接著以HC1(1 乂水溶液，2〇〇毫升，毫莫耳）終止反應。添加Et〇Ac (5〇〇毫升）且使層分離。 86784 -61 - 200413298 水層以500毫升EtOAc萃取，且合併之有機層以1 Μ K〇H水溶液、水及食鹽水洗〉條。以MgS〇4脫水後，蒸發溶劑獲得 54.1克固體。將粗產物（52.3克）溶於CH2C12 (750毫升）中，且冷卻至2 °C (内溫）。於1小時20分鐘内逐步添加MCPBA (60%，184克），使内溫維持在15°C以下。反應混合物再攪拌2小時，添加Na〇H (1 Μ水溶液，500毫升）及CH2C12，且使層分離。水層以另外3 00毫升CH2CI2萃取。合併之有機層以1 M Na〇H水溶液、水及食鹽水洗蘇，接著以MgS〇4脫水。蒸發溶劑後，獲得固體（65克）。粗產物藉由分散於Et2〇/己烷中部分純化，獲得33.3克固體，再以sgc (20%-25% EtOAc/ 己烷）純化，獲得30克（57%)固態化合物5。

化合物6 化合物6.於充以N2之3-頸火焰乾燥瓶中，將化合物5 (44 克，112毫莫耳）溶於無水THF (450毫升）中，且於乾冰/IPA 浴中冷卻。再使内反應溫度維持在-60°C以下之速率添加正丁基鋰溶液（己烷中2.5 Μ，92毫升，230毫莫耳），且使反應混合物攪拌1 h。添加溶於無水THF (20毫升）之2-氟苯磺醯氟（22.3克，125毫莫耳），且使反應混合物攪拌隔夜且升溫 86784 -62 - 200413298 至rt。將反應混合物冷卻至01，且以飽和氣化铵水溶液（3 00 毫升）終止反應。添加Et〇Ac (600毫升）及食鹽水（25毫升），且使層分離。有機層以水及食鹽水洗務，再以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得發泡體（62克）。產物以sgc (20%-25% EtOAc/ 己烷移動相）純化，獲得9.1克（15%)化合物6。

化合物7 化合物7.將化合物6 (6.77克，12.3毫莫耳）溶於二呤烷（15 毫升）中，且以冰浴冷卻。添加氫氧化41水溶液（1 Μ，1 5毫升，1 5毫莫耳），且使反應混合物攪拌隔夜。反應混合物經. 濃縮，再分配於CH2C12及水中。水層以额外CH2C12萃取，且合併之有機層以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得5.66克發泡體，以5@(：(1〇%1^0〇：《(1>1；«3)/(^2〇12)純化，獲得4.27克化合物 7(77%) 〇

化合物IV 86784 -63 - 200413298 化合物IV.將化合物7 (2.66克，5.86毫莫耳）溶於CH2Cb (28 毫升）及三乙胺（0.98毫升）中，且冷卻至〇°C。添加MsCl (0.499毫升，6.45毫莫耳），且使反應混合物於〇C下揽掉6h。反應混合物分配在水及CH2C12中。水層以额外之CH2C12萃取，且合併之有機層以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得3·〇克發泡體，其以3@(：(40%-50%£1八〇(：/己烷梯度）純化，獲得2.77 克（89%)化合物IV。化合物 IV Sch 3 5603 6 : 4 NMR (300 MHz，CDC13) 8.61-5.97 (m，2H)，8·40 (d，8 Hz，1H)，8.24-8.21 (m5 1H)，7·96 (d5 8 Hz， 2H)，7.86-7.83 (m，1H)，7.70-7.63 (m，1H)，7.52 (d，8 Hz，2H)， 7.46-7.40 (m，1H)，7.18-7.12 (m，1H)，4.80-4.70 (m，1H)，2.71 (s，3H)，1.56 (d，7Hz，3H)。

〇\\P

化合物V 化合物V Sch 414319.將化合物7 (26.1克，574毫莫耳）溶於CH2CI2 (200¾升）及二乙胺（20¾升）中，且冷卻至-78 °C。添加三氟曱烷磺酸酐（10.45毫升，62.1毫莫耳），且使反應混合物攪拌3h。反應以水終止且使層分離。有機層以水及食鹽水洗滌，再以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得42克發泡體。粗產物以sgc (33%-50% EtOAc/己烷梯度）純化，獲得29 7克 86784 -64- 200413298 (88%)化合物V。化合物 V Sch 414319 : NMR (300 MHz，CDC13) 8.61-8.59 (m? 1H)? 8.39 (d, 8 Hz, 1H)? 8.29-8.24 (m5 1H)5 7.99 (d, 8 Hz5 2H)，7.86-7.82 (m，1H)，7.67-7.62 (m，1H)，7.49 (d，8Hz，1H)， 7.46-7.40 (m，1H)，7.16-7.10 (m，1H)，4.89-4.84 (m，1H)，1.65 (d? 6 Hz5 1H) ^

化合物VI 化合物VI.將化合物V (300¾克，0.512毫莫耳）溶於甲醇 (60毫升）中。添加碳酸氫鈉（720毫克，8.57毫莫耳）及5%免/ 碳（480毫克）。反應混合物在52 psi氫氣中於Parr裝置上搖晃隔夜。反應混合物經過濾且蒸發溶劑。所得材料分配在 Et〇Ac及NaHC〇37jc溶液中。有機層以MgS〇4脫水且蒸發溶劑。粗產物以5$(：(330/(^1八〇(：/己烷）純化，獲得257毫克（91%) 化合物VI。

實例III

Sch 414428之製備 86784 200413298

化合物8

攪拌ih。添加溶於無水THF(60毫升）中之2,6_二氟苯磺醯氟 (19.47克，99.28毫莫耳）。使反應混合物攪拌25 h，接著以飽和NH4C1溶液（400毫升）終止反應。添加Et〇Ac (5〇〇毫升），且使層分離。水層以EtAOc萃取，且合併之有機層以食鹽水洗條且以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得60.7克油狀物，其以sgc (15%-40% EtOAc/己烷梯度）純化，獲得14.4克（28%)化合物

化合物9 化合物9·將化合物8 (21.1克，37.2毫莫耳）溶於二呤烷（47 毫升）中，且添加氫氧化鋰水溶液（1·〇 Μ，41毫升，41毫莫 86784 -66 - 200413298 耳）。5.5 h後，添加额外之Li〇H (20毫升），且使反應混合物攪拌隔夜。反應混合物以CH2C12萃取，且分配在CH2C12及水中。水層以額外之CE^Cl2萃取，且合併之有機層以MgS〇4 脫水。蒸發溶劑獲得17.6克發泡體，且粗產物以sgc (1%-3% 1^〇取1^3)/(^20：12梯度）純化，獲得12.2克（69%)化合物9。

〇

F

化合物VII 化合物VII·將化合物9 (10.7克，22.6毫莫耳）溶於CH2C12 (90毫升）及三乙胺（8毫升）之混合物中，且冷卻至_78。〇。添加二氟甲燒磺酸酐（3·80毫升，22·6毫莫耳），且使反應混合物攪拌2 h。反應以飽和NaHC〇3水溶液終止且使層分離。水層以CH2Ch萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌，再以MgS〇4 脫水。蒸發溶劑，且粗產物以sgc純化，獲得9 88克（73 %) 化合物VII。

實例IV

Sch 425742之製備化合物5·在充以&之火焰乾燥瓶中，將化合物！（39 2克， 132毫莫耳）溶於無水丁^^ (1升）中，且於乾冰/丙酮浴中冷卻。添加甲基鋰溶液（EhO中1.6M，82.7毫升，132毫莫耳），接著添加正丁基鋰溶液（己烷中2 5 Μ，53毫升，133毫莫 86784 -67 - 200413298 耳）。反應混合物攪拌25分鐘，且添加溶於THF (200毫升）中之雙（4-三氟甲基苯基）二硫醚（46.9克，132毫莫耳）溶液。反應混合物攪拌2h，再使其升溫至rt隔夜。以水終止反應且濃縮。所得混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌且以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc (20% EtAOc/己烷）純化，獲得 49.2克（95%)固體。該物質（49.2克）溶於CH2C12(1.2升）中，且於冰浴中冷卻。以小部份添加MCPBA (60%，90克）。1 h後，移開冰浴且使反應混合物於rt下攪拌隔夜。反應混合物分配在CE^Cl2及10% NaHC〇3水溶液中。合併之有機層以水洗務且以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物&sgc (25% EtOAc/己烷）純化，獲得46.3克（85%)化合物5。

化合物10 化合物10.於充以N2之火焰乾燥瓶中，將化合物5 (21.55 克，50.7毫莫耳）溶於無水THF (300毫升）中，且於乾冰/IPA 浴中冷卻。添加曱基鋰溶液（Et2〇中1.6M，32mL，51毫莫耳），接著添加正丁基鋰（己烷中2.5M，20.3毫升，50.7毫莫耳），且使反應混合物攪拌10分鐘。添加溶於THF中之雙-(2-氟苯基）二硫醚（14.2克，55.7毫莫耳）溶液，且使反應混合物於-78 C攪拌2 h。移開冰浴且使反應混合物升溫至rt，且攪;拌隔 86784 -68- 200413298 夜。反應混合物以飽和NH4C1水溶液終止反應且以EtOAc萃取。有機層以Na2S〇4脫水且蒸發溶劑。粗產物以sgc (25% EtOAc/己烷）純化，獲得23.2克固體。該物質溶於CH2C12(400 毫升）中，且於冰浴中冷卻。依數份添加MCPBA (60%，3 0,3 克），且使反應混合物攪拌1 h。移開冰浴且使反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物分配在CH2CI2及5% Na2C〇3水溶液中。有機層以水洗條且以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc (25% EtOAc/己烷）純化，獲得10.84克（44%)化合物10。

化合物11 化合物11.將化合物10 (11.88克，20.36毫莫耳）溶於二吟烷 (200毫升）中，且添加氫氧化鋰（1.0 Μ，400毫升）。反應混合物攪拌3h，接著分配在CH2C12及水中。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮，獲得9.34克（99%)化合物11。

化合物VIII 86784 -69 - 200413298 化合物VIII·將化合物11(0.63克，1.29毫莫耳）溶於CH2C12 (60毫升）及三乙胺（0.27毫升）之混合物中，且以冰浴冷卻。添加三氟甲燒續酸(0.5 5克，1.95毫莫耳），且使反應混合物攪拌lh。移開冰浴，再使反應混合物攪拌3 h。將反應混合物分配在水及CH2C12中。有機層以水洗滌且以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc(20%Et〇Ac/己烷）純化，獲得 0.53 克（66%)化合物 VIII。化合物 VIII Sch 425742 ： lU NMR (300 MHz? CDC13) 8.89-8.87 (m，1H)，8.58 (d，8Hz，1H)，8·32_8·25 (m，1H)， 8.15-8.11 (m，1H)，8.03-7.98 (m，2H)，7.71-7.63 (m，1H)， 7.52-7.48 (m，2H)，7.47-7.41 (m，1H)，7.16-7.09 (m，1H)， 5.62 (d，8 Hz，1H)，4.90-4.80 (m，1H)，1.63 (d，7 Hz，3H)。

實例V

Sch 443908之製備

將氫氧化鉀（3·1克，55.2毫莫耳）、2-溴-4-氣酚（9.52克， 45.9毫莫耳）及4-氟芊腈（5.73克，47.3毫莫耳）添加於DMA (25毫升）中，且使反應混合物於i〇〇°C及11(rc間攪拌一週。反應混合物於rt下再授拌二天。在旋轉蒸發器上部分移除溶劑’且使所得混合物分配在水及3:1 Et2〇/己燒溶液中。有機層以水及食鹽水洗滌，再以MgS〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以58〇(20%-30%<3出(：12/己烷）純化，獲得11.96克（81%) 86784 -70 - 200413298 油狀物0

化合物12 化合物12.在N2氣體中放置上述步騾之產物（5.90克，19.1 毫莫耳），且添加含硼烷之THF溶液（1.0 Μ，21毫升，21毫莫耳），造成放熱。反應混合物回復至室溫後，加熱至迴流且在迴流下隔夜。添加額外含硼烷之THF (1·0 Μ，20毫升， 2〇毫莫耳），且使反應混合物於迴流下再攪拌26小時，且使其冷卻至rt。添加水（55毫升），且使反應混合物部分濃縮。將所得混合物分配在EtOAc及NaOH水溶液（1.0 M)中。有機層以MgS〇4脫水且濃縮，獲得6.2克油狀物。將該物質溶於 Eh〇中且添加含HC1之EhO溶液，使沉澱出固態化合物12 (5.2克，78%) 〇

化合物13 化合物13.將化合物12(5.13克，16.6毫莫耳）懸浮於(：112(：12 (40毫升）及三乙胺（7.5毫升）之混合物中。混合物於冰·水浴中冷卻’且添加丁？八八（2.35毫升，16.6毫莫耳），使反應混合物擾拌1 h又20 min，且移開冰浴。再使反應混合物於n 下揽拌1 h又20 min。反應混合物以CH2C12 (1〇〇毫升）稀釋且 -71 - 200413298 以檸檬酸水溶液（0.5 Μ)、飽和NaHC〇3水溶液、水及食鹽水洗條’再以MgS〇4脫水。蒸發溶劑且以SgC (丨〇❶/()-2〇% EtOAc/ 己烷梯度）純化粗產物（5.22克），獲得化合物13。

化合物14 化合物14·在充以N2之火焰乾燥瓶中，將化合物(1.00 克，2.47毫莫耳）溶於無水THF (13毫升）中，且於乾冰/IPA 浴中冷卻。添加甲基41溶液（Et20中1.4 Μ，2.3毫升，3.22 毫莫耳），接著添加正丁基鋰溶液（己烷中2.5Μ，1.3毫升， 3.25毫莫耳）。使反應混合物在_78°(：下攪拌111。添加溶於 THF中之2,6-二氟苯磺醯氟（1.10克，5.60毫莫耳）溶液，且使反應混合物攪拌4 h。反應混合物以pH 7磷酸鈉緩衝液（1.〇 M)終止反應，且添加EtOAc。使層分離且以額外EtOAc萃取水層。合併之有機層以食鹽水洗滌且以MgS〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc(20%-33%Et〇Ac/己烷梯度）純化，獲得 76毫克化合物14。

化合物15 86784 -72 - 200413298 化合物15,將化合物14 (59毫克，0.12毫莫耳）溶於700微升二3号燒中，且添加LiOH(1.0M’ 300微升，0.3毫莫耳）。反應混合物在rt下攪拌24 h，接著分配在CH2C12及1.0 M Na〇H 水溶液中。有機層以MgS〇4脫水且濃縮。粗產物以PTLC (Merck-矽膠版，3% (Me〇H/NH3)/CH2Cl2)純化，獲浔所需化合物15(21毫克，45%)。

F

化合物IX 化合物IX.將化合物15 (17毫升，0.042毫莫耳）溶於 CH2C12(166微升）及DIPEA (20微升）中。使該瓶於冰/水浴中冷卻，且添加MsCl (12微升，0.15毫莫耳）。反應混合物於0 °C攪拌1 h又30 min。將反應混合物分配在水及CH2C12中。有機層以水及食鹽水洗滌，再以MgS〇4脫水。粗產物以PTLC (50%Et〇Ac/己烷）純化，獲得10毫克（50%)化合物IX。

實例VI

Sch 412851之製備

化合物16 86784 -73 - 200413298

將化合物16 (0.116克，0.22毫莫耳）溶於CH2C12 (4毫升）中’且冷卻至〇°C。添加BBr3溶液（CH2C12中1.0 Μ，0.66毫升）’且移開冰浴。反應混合物於rt下擴:拌4 8小時，接著於 -7 8°C下以水終止反應。反應混合物以CH2C12稀釋且所得有機層以NaHC〇3水溶液、H20 (3X5毫升）及食鹽水洗滌。有機層以Na2S04脫水，且真空去除溶劑，獲得0.09克粗產物。該產物以PTLC (5% CH3〇H/CH2C12)分離，獲得化合物X (0.01 克，8.8%)。化合物 16 SCH 412702·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) 1.54 (d， J=6.9Hz 3H)，2.67 (s，3H)，4.72 (q，J=5Hz 1H)，4.86 (br· d5 J=5Hz，1H，細，7.08-8.42 (m，11H)。

實例VII

Sch 414093之製備

化合物1 7 86784 -74- 將化合物17轉化成化合物18。使用實例VI中之程序

cf3

將化合物18 (0.34克，0.64毫莫耳）溶於DMF (11毫升）中，添加碳酸铯（0.84克，2.58毫莫耳），且使反應混合物冷卻至 1 5 C。將典水溴一氟甲燒導入溶液中，且形成氣泡1 5-20 min。反應過程以TLC監控，完全後以EtOAc (20毫升）稀釋反應混合物，以水（4 X 1〇毫升）及食鹽水洗滌。有機物以 Na2S〇4脫水且減壓濃縮，獲得0.36克油狀物。粗產物以PTLC (50% EtOAc/己烷）純化，獲得0.31克（83%)化合物19 HCF2〇

F n^〇 S'': Ο Ο 〇

化合物Χί 75 200413298 使用實例II之程序，將化合物19轉化成化合物XI。化合物XI SCH 414093: b NMR (400 MHz，CDC13) 1.51 (d， J=7.2Hz 3H)，2.67 (s，3H)，4.702 (q5 J=6.8Hz 1H)，5.05 (br. d， J=6.4Hz，1H，祖)，6.71 (t，J=71.6Hz，CF2迁）7.07-8.47 (m， 11H) 〇

實例VIII

Sch 416580之製備

化合物20 化合物20.在-7 8 °C下，於10 min内在含化合物2 (5.00克， 12.9毫莫耳）之無水丁册（75毫升）溶液中滴加11-：8111^(13毫升，己烷中2·5 Μ，32毫莫耳）。使反應混合物攪拌30 min。以滴管一次添加含二碳酸二-第三丁酯（3· 1〇克，14.2毫莫耳）之無水THF (25毫升）溶液。使反應於_78°C下進行4 h。反應混合物在以EtOAc (〜250毫升）稀釋，且依序以飽和NaHS〇4 水溶液（〜100毫升）、水（〜100毫升）及食鹽水（〜1〇〇毫升）洗滌。有機層以無水MgSCU脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得固體。固體以sgc (25% Et〇Ac/己烷）進一步純化，獲得5.32 克（84%)固態化合物20。 16 200413298 ch3〇、〇\\ //0 fS、CH3 // \\ 〇〇

化合物XII 化合物XII.將化合物20 (2.06克，4·23毫莫耳）溶於甲醇（40 毫升）中，且添加含碳酸卸（2.92克，21.1毫莫耳）之水（1〇毫升）溶液。使反應進行1 8小時。接著減壓蒸發去除溶劑。將所得白色固禮分配在水（〜100毫升）及Et〇Ac (〜400毫升）中。水層以EtOAc (〜100毫升）進一步萃取。合併之有機層以食鹽水（〜500毫升）洗滌，再以無水MgS〇4脫水且過濾。蒸發溶劑獲得I.22克（74%)油狀2-[(心（1⑻胺基乙基）苯基]績醯基-5-甲氧基苯甲酸第三丁酯，其可為經純化用於下一步騾中。在〇°C下，將MsCl(242微升，357毫克，3.12毫莫耳）滴加於含粗2-[(4-(1 (S)-胺基乙基）苯基]續醯基_5_甲氧基苯甲酸第三丁酯（1.22克，3.12毫莫耳）及三乙胺（522微升，379毫克’ 3.75¾莫耳）之無水CHKl2 (3.0毫升）溶液中。使反應混合物在〇°C下授拌5 min，再使其升溫至室溫，且連續擾拌3 h。反應混合物以CH2C12 (〜50毫升）洗滌，且以1 μ HC1 (〜50 毫升）、水（3 X〜50毫升）及食鹽水（〜50毫升）洗滌。有機溶液以MgSCU脫水，經過濾且濃縮，獲得固體。粗產物再以sgc (25% EtOAc/己烷）純化，獲得1.41克（96%)固態化合物ΧΙΙ σ

A^JIX

Sch 414379之製備 86784 -77 - 200413298

化合物21 化合物21 ·在充以N2之火焰乾燥瓶中，將化合物5 (400毫克，1.0毫莫耳）溶於無水THF (5毫升）中，且冷卻至-78。(：。添加n-BuLi溶液（己垸中1.0M，1.9毫升，19毫莫耳），且使反應混合物攪拌30分鐘。添加2-氟苯醛（2〇〇毫克，1 6毫莫耳）’且使反應混合物在-7 8 C下攪:掉3 h，反應混合物再以 ΝΗβΙ水溶液（20毫升）終止反應。添加二氯甲燒（3〇毫升），且使層分離。有機層以食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物以sgc (25% EtOAc/己烷）純化，獲得33〇毫克（62%)粉末狀化合物21。

化合物22 化合物22·將化合物21 (10毫克）溶於CH2C12 (1〇毫升）中。添加三乙基矽烷（40微升，0,25毫莫耳），接著添加BF3.Et2〇 U〇微升，0.16毫莫耳）。反應混合物在rt下攪拌隔夜。去除 86784 -78 - 200413298 溶劑後，粗產物以PTLC (25% EtOAc/己烷）純化，獲得6·〇毫克（62%)油狀化合物22。

化合物XIII 化合物XIII.在rt下將化合物22 (12毫克）溶於甲醇（2毫升）中。添加NaOH (1.0 Μ，2毫升，2·0毫莫耳），且使混合物在 rt下擾掉2h。去除;谷劑’添加CH2Cl2(15毫升）及食鹽水（15 毫升），且使層分離。水層以额外iCH2Cl2 (15毫升）萃取，且合併之有機層以NaJCU脫水且濃縮至乾。粗產物再溶於 CH2C12(10毫升）中，且冷卻至〇。〇。添加MsC1(14微升，〇 18 毫莫耳），接著添加吡啶（30微升，0.37毫莫耳）。反應混合物缓慢升溫至rt且擾拌隔夜。添加食鹽水（15毫升）且萃取。有機層以NaJC»4脫水且濃縮至乾。粗產物以pTLC (25% EtOAc/己烷）純化，獲得1〇毫克（86%)油狀化合物χιπ。

tMX

Sch 414389 及 Sch 415209 之製備

化合物23 200413298 化合物23.在rt下將化合物21 (330毫克，〇·64毫莫耳）溶於 CH2C12 (20毫升）中。添加矽藻土（450毫克）接著添加pcc (450毫克，2]毫莫耳）。混合物在忖下攪拌隔夜。過濾移除固體，且以NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌有機層。有機層以 Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物以5§(：(33。/()£1：〇八〇/己垸）純化’獲得310毫克（94%)粉末狀化合物23。

化合物XIV 化合物XIV·在rt下將化合物23 (15毫克）溶於甲醇（2毫升）中。添加NaOH (1.0M，2毫升，2.0毫莫耳），且使混合物在 rt下攪拌2 h。去除溶劑且添加CH2Cl2〇5毫升）及食鹽水（15 耄升），且使層分離。水層以额外CH2C12 (15毫升）萃取，合併之有機層以NazSCU脫水且濃縮至乾。粗產物再溶於 CH2C12 (10¾升）中’且冷卻至〇ac。添加MsCi (15微升，〇 19 *莫耳），接著添加吡啶（30微升，〇 37毫莫耳）。反應混合物緩慢升溫至rt，且攪拌隔夜。添加食鹽水（15毫升）且萃取。有機層以NaiSO4脫水且濃縮至乾。粗產物以pTLc (33% EtOAc/己烷）純化，獲得9毫克（62%)油狀化合物XIV。 <V)784 -80 - 200413298

化合物24 化合物24.在(TC下於無水THF (5毫升）中攪拌烘箱乾燥之甲基三苯基鳞溴化物（430毫克，丨.2毫莫耳）&LHDMS(己烷中1·0 Μ，1.8笔升，1.8¾莫耳）20 min，接著升溫至rt，且攪拌10 mm。滴加含化合物23 (300毫克，0 58毫莫耳）之THF (1毫升）溶液。混合物在rt下攪拌隔夜。添加Et〇Ac(2〇毫升）且以食鹽水洗滌有機溶液。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物以PTLC (25% Et〇Ac/己烷）純化，獲得26〇毫克 (87%)油狀化合物24。

化合物XV.在rt下將化合物24 (200毫克，039毫莫耳）溶於甲醇（3毫升）中。添加NaOH (1·0 Μ，3毫升，3.〇毫莫耳），且使混合物在50°C下攪拌2 h。去除溶劑，添加CH2Ci2 (2〇毫升）及食鹽水（20¾升），且使層分離。水層以额外(15毫 81 200413298 升）萃取，合併之有機層以叫5〇4脫水且濃縮至乾。粗產物再溶於CH2CM15毫升）中，且冷卻至〇t。添加MsC1 (2〇〇微升，2.5毫莫耳）’接著添加吡啶（4〇〇微升，4 9毫莫耳卜反應混合物緩慢升溫至rt且攪拌隔夜。添加食鹽水（15毫升）且分離有機層’以¥〇4脫水且濃縮至乾。粗產物以ρτιχ (5〇%EtOAc/己垸）純化，獲得16〇毫克（82%)油狀化合物χν。

Sch 420411之製備

化合物25

°χχ /〇 M^sC H CH3 化合物26 兄，2.7毫奚斗 CH2Cl2/TFA 混合物（2:1，3〇毫 J規件3 h。接著將反應: 物倒入食鹽水（40毫升）中。使層分曰刀離。水層以CH2C12 (3 -82 - 200413298 愛升）萃取’合併之有機層以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物溶於CH2C12(30毫升）中。添加EDCI (0.75克，3.9毫莫耳）及五氟酚（0.73克，4.0毫莫耳），且使混合物在rt下攪拌隔夜。反應混合物以婦NaOH水溶液萃取且以食鹽水洗綠。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物以sgc (33% EtOAc/ 己烷）純化，獲得1.1 5克（72%)發泡狀化合物26。

化合物XVI 化合物XVI.將化合物26 (50毫克）溶於CH2C12 (2毫升）中。添加1-金剛烷胺（21毫克，0.14毫莫耳），接著添加DIPEA (0.05毫升，0.29毫莫耳）。反應混合物搖晃隔夜。再使反應混合物經過Amberly st 15樹脂（300毫克，負載4.1毫莫耳/ 克），且再搖晃隔夜。以過漉去除樹脂。濾液經過MP碳酸鹽樹脂（Argonaut Technologies) (100毫克，負載2.64毫莫耳/ 克）4 h。以過濾移除樹脂，且濃縮濾液獲得33毫克（70%)粉末狀化合物XVI。

實例XII 3。11 413578及3(：11 414706之製備 200413298

化合物27 化合物27.在rt下將化合物5 (500毫克，1·3毫莫耳）溶於 THF (6毫升）中。添加NaH (53毫克，60%，1.3毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪拌1 h。反應混合物再冷卻至-78°C，且在A氣體中滴加n_BuLi(己烷中i.om，1.5毫升，1.5毫莫耳）。反應在-7 8°C下攪拌40分鐘。滴加含12 (390毫克，1.5 毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。反應混合物在-78°C下攪拌3 h ’接著以飽和NH4C1(20毫升）水溶液終止反應。添加EtOAc (30毫升）且使層分離。有機層以食鹽水洗滌，接著以Na2S〇4 脫水且濃纟宿至乾。粗產物（640毫克）未經進一步純化使用。將粗產物（60毫克）溶於甲苯（2毫升）中，且添加Pd(〇Ac)2 (2 毫克）、PlBu3 (1滴）、NaC^Bu (14毫克，〇·15毫莫耳）及對-氯笨胺（13毫克，0.11毫莫耳）。將混合物置於密封管中，且加熱至120°C 20 h。冷卻後，添加二氯甲烷（30毫升）及食鹽水（20 毫升），且使層分離。有機層以食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水，且濃縮至乾。粗產物以PTLC (20% EtOAc/己烷）純化，獲得18毫克（30%)粉末狀化合物27。 200413298

〇\\/P N’S'CH H 化合物XVII 化合物XVII·在rt下將化合物27 (12毫克）溶於甲醇（2毫升）中。添加Na〇H (1·0 Μ，2毫升，2.0毫莫耳），且使混合物在-rt下攪拌34ι。_去除溶劑，添加CH2C12 (20毫升）及食鹽水（20 毫升），且使層分離。水層以額外CH2C12 (15毫升）萃取，合併之有機層以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物再溶於 CH2C12(15毫升）中，且冷卻至0°C。添加MsCl(15微升，0.19 毫莫耳）及吡啶（30微升，0.37毫莫耳）。反應混合物緩慢升溫至rt，且攪拌隔夜。添加食鹽水（15毫升），且以（：112〇12萃-取反應混合物。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物.. 以PTLC (33% EtOAc/己燒）純化，獲得6.0毫克（52%)油狀化合物XVII。

化合物28 化合物28.在rt下將化合物5 (500毫克，1.3毫莫耳）溶於無 867S4 -85 - 200413298 水THF (6毫升）中。添加NaH (53毫克，60%，1.3毫莫耳），且使混合物在rt下攪拌1 h。反應混合物冷卻至-78°C，且在氣體中滴加n-BuLi (1·〇Μ，1.5毫升，1.5毫莫耳），且使溫度維持在-78°C下40分鐘。滴加含ι2 (390毫克，1.5毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。反應在_78^下攪拌3 h。反應混合物以飽和ΝΗβΙ水溶液（20毫升）終止反應。添加Et〇Ac (30毫升）且使層分離。有機層以食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水且濃縮至乾。粗產物（640毫克）未經進一步純化使用。將粗產物-(60毫克）溶於甲苯（2毫升）中，且添加NaH (5毫克，60%，0.12 毫莫耳）、CuBi:.Me2S (34毫克，〇·17毫莫耳）及對·氯酚（15毫克’ 0.12毫莫耳）。反應混合物置於密封管中，且加熱至丨2〇 °C隔夜。冷卻後，添加CH2Cl2(3 0毫升）及食鹽水（20毫升），且使層分離。有機層以食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水，且濃縮至乾。粗產物以PTLC (20% EtOAc/己烷）純化，獲得19· 毫克（31%)粉末狀化合物28。

化合物XVIII 一 , 化合物XVIII.在rt下將化合物28(15毫克，29微莫耳）溶於甲醇（2毫升）中。添加Na〇H (1.0M，2毫升，2.0毫莫耳），且使混合物在rt下攪拌2 h。去除溶劑，添加CF^C!2 (20毫升） 86784 -86- 200413298 及食鹽水（20毫升），且使層分離。水層以額外ch2C12 (1 5毫升）萃取，合併之有機層以NS〇4脫水且濃縮至乾。粗產物再溶於CH2Ch (15毫升）中，且冷卻至〇°c。添加MsCl (20微升，0.25毫莫耳），接著添加咕淀（20微升，025毫莫耳）。反應混合物緩慢升溫至rt，且攪拌隔夜。添加食鹽水（1 5毫升），且以CHiCl2萃取。有機層以Na2S04脫水且濃縮至乾。粗產物以PTLC (50% EtOAc/己燒）純化，獲得7.0毫克（48%) 油狀化合物XVIII。

實例XIII

Sch 425084之製備

化合物29 化合物29,在-20°C下，於含N，N，N-三甲基乙二胺（1.2毫升，8·6毫莫耳）之THF (8毫升）溶液中滴加n_BuLi (1.6 Μ，5.4 毫升。8·6毫莫耳）。15分鐘後，，添加含4-三氟甲氧基苯甲醛（1.5克，7.8毫莫耳）之THF (8毫升）。使混合物攪拌15分鐘，且添加額外之11-8111^(1.6]^[，14.6毫升，23毫莫耳）^_ 反應混合物在-20°C下攪拌1 h，接著置於-20°C之冷凍庫 20 h。使混合物冷卻至-40°C，且添加含雙（2-氟苯基）二硫醚 (4.0克，15.7毫莫耳）之30毫升THF溶液。反應混合物在-35 °C下攪拌3h。將反應混合物倒入0.5 N HC1中，且以EtOAc 86784 -87- 200413298 萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以NaeCU脫水，經過漉且濃縮成油狀物。以sgc (3% EtOAc/己烷）純化，獲得1.55 克（62%)固態化合物29。

OH 化合物3 0 化合物30.在-70C下將曱基經（3.25毫升，5毫莫耳，乙酸中1.4 M)添加於化合物1之溶液（1.22克，4毫莫耳）中。1〇分鐘後，添加n-BuLi (己烷中1.6 Μ，2.83毫升，5毫莫耳），且攪拌30分鐘。添加含化合物29 (丨44克，4 55毫莫耳）之 (15毫升）溶液。所得混合物在巧〇。〇下攪拌2 5 h，以水終.止反應，升溫至0°C，再以2X50毫升EtOAc萃取。有機層以水洗滌，經脫水（N^SOO、過濾且濃縮成油狀物。以sgc (EtOAc ··己烷）純化，獲得膠體狀化合物3〇〇 4克，58%)。

化合物31 22.5¾美耳）添加於含化合物31·將三乙基矽烷（3 5毫升 86784 -88 - 200413298 化合物30(0.6克，1.125毫莫耳）之(：112(：12(30毫升）溶液中，接著添加三氟化硼醚酸鹽（0.32毫升，1.94毫莫耳）。在rt下攪拌15 min後，以50毫升CH2C12稀釋反應混合物，以水洗滌，以Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮，獲得固體。以PTLC (25% Et〇Ac/己烷（1:3))純化，獲得固態化合物31 (0.47克，89%)。

化合物32 化合物32·在rt下將MCPBA (1.56克（56%)，5·09毫莫耳）添加於含化合物31 (0.47克，0.9毫莫耳）之CH2CI2 (30毫升）溶液中。攪拌16h後，反應以5%NaHS〇3水溶液、NaHC〇3水溶液及水洗廉。有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮，獲得固態化合物31(0.4克，82%)。

化合物33 化合物33.將1 M Li〇H水溶液（9.7毫升，9.7毫莫耳）添加於含化合物32(1.78克，3.2毫莫耳）之i，4-二呤烷（15毫升）溶液 86784 -89- 200413298 中。使所得混合物擦娃二悦择隔仗。減壓去除溶劑，且將殘.留物溶於50毫升CH2Cl，rb n 12宁，且以10毫升食鹽水洗滌。有機層以

Na2S〇4脫水，經過、、虐也巧遽且 >辰縮成油狀物，其可未經進一步純化用於下一步驟中。

化合物34 化合物34.在η下將三乙胺毫升，2毫莫耳）添加於含化合物33 (0.18克，0.4毫莫耳）之CH2cl2溶液中，接著添加含^^(：1(0.061毫升，7.9毫莫耳）之〇.2毫升（：112012。使混合物攪拌隔夜，接著以2X10毫升水洗滌，以Na2S〇4脫水，經· 過濾且濃縮，獲得油狀物。該油狀物使用EtOAc :己烷（I:” 作為溶劑，以PTLC純化，獲得固態化合物34 (0.137克， 65%)。

化合物XIX 化合物XIX.將三乙胺（0.296毫升，2.1毫莫耳）添加於含化 86784 -90- 200413298 合物33(0·4克，0.9毫莫耳）之8毫升CH2CI2溶液中，冷卻至〇 °C，接著添加含三氟甲烷磺酸酐（0.54克，I.9毫莫耳）之 CH2C12 (5毫升）溶液。使混合物在下攪拌3 h，以水洗滌且以Na2S04脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得粗化合物XIX。粗產物以PTLC使用33% EtOAc :己烷純化，獲得固態化合物 XIX (0,32克，62%)。

實例XIV

Sch 445578、Sch 445579 及 Sch 446122 之製備〜/〇

化合物XX 化合物XX·將三乙胺（〇·〇18毫升，〇 129毫莫耳）添加於含化合物33 (0.05克，0.11毫莫耳）之ch2C12 (1.5毫升）溶液中，接著在rt下添加含4-(三氟甲氧基）苯磺醯氯（0 〇2毫升，〇 118 耄莫耳）之CHWl2。持續攪拌10 h。反應混合物以5〇毫升 CHzCl2稀釋，以水洗滌，以Na〗s〇4脫水，經過濾且減壓濃縮。粗產物以PTLC (33% EtOAc :己烷）純化，獲得固態i 合物 XX (0.048克，65%)。 — 86784 • 91 - 200413298

化合物XXI.在-5 °c下，將三乙胺（0.012毫升，0.086毫莫耳）添加於含化合物33 (0.033克，0.073毫莫耳）之CH2C12(1毫升）溶液中。、添力口含乙酿氯（0 0057毫升，〇·〇8毫莫耳）之〇.5毫升 CHiCh溶液。使混合物在rt下攪拌隔夜。有機層以水洗滌，再以Na2S〇4脫水，經過濾且減壓濃縮。所得粗產物以PTLC (EtOAc)純化，獲得固態化合物XXI (0.009克，25%)。

化合物XXII 化合物XXII.將異氰酸環戊酯（0.0135克，0.12毫莫耳）之 CHbCldOJ毫升）溶液添加於含化合物33 (0.05克，0.11毫基耳）之CI^CU (1毫升）溶液中。使反應混合物在rt下攪拌^ 夜。減壓去除溶液，且粗產物進行PTLC (EtOAc/己烷，1，獲得化合物XXII (0.04克，65%)。

實例XV 86784 -92- 200413298

Sch 479395之製備 CF3〇xv^^

〇t

Ύ。

- 化合物XXIII 化合物XXIII.將N-Boc-哌啡（0.5克，2.68毫莫耳）添加於含化合物XIX(0.2克，0.34毫莫耳）之CH3CN(10毫升）溶液中。反應於80°C下加熱72 h。添加額外之N-Boc-哌畊（0.25克， 1.34毫莫耳），且在80°C下再加熱16h。減壓去除溶劑，且粗產物以PTLC (50% EtOAc :己烷）純化，獲得固態化合物-XXIII (0.096克，37%)。

實例XVI

Sch 418027 及 Sch 441847 之製備

化合物35 化合物35.在rt下，將吡錠氯鉻酸鹽（0.194克，0.899毫莫 -93 - 86784 200413298 耳）添加於含化合物30(0·4克，0·75毫莫耳）及矽藻土（0·4克）之CH2C12 (10毫升）混合物中。使混合物攪拌18 h，經矽藻土過濾且濃縮。粗物質以PTLC，使用33% EtOAc ··己烷純化，獲得化合物35 (0.4克，100%)。

化合物36 化合物36.將MCPBA (1.29克（56%)，4.18毫莫耳）添加於含化合物35 (0.4克，0.75毫莫耳）之CH2C12(20毫升）溶液中，且在rt下攪拌18 h。反應以5% NaHS〇3水溶液、5%NaHC〇3及水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮。粗產物以-PTLC，使用EtOAc:己燒（1:1)純化，獲得化合物36 (0.34克， 80%) 〇

F

V if、叫化合物37 化合物37.使用於實例II中所述類似之程序，將化合物36 轉化成化合物37。 86784 -94- 200413298

化合物38 化合物38.在0°C下，將LHMDS (0.9毫升，1 M THF溶液， 0.896毫莫耳）添加於含甲基三苯基鱗溴化物（0.21 5克，0.6毫莫耳）之無〜水THF (10毫升）溶液中。混合物在下攪拌20 min，接著在rt下授拌1 0 min。添加含化合物36(0.17克，0.3 毫莫耳）之THF (8毫升）溶液，且在rt下持續攪拌10 h。混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。有機層以無水Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮。粗產物以PTLC，使用EtOAc :己烷（1:3)純化，獲得固態化合物38 (0.09克，54%)。

化合物XXIV > 化合物XXIV.使用與實例II中所述類似之程序，將化合物 38轉化成化合物XXIV。 86784 -95 - 200413298

化合物XXV 化合物XXV.將護基胺鹽酸鹽（0.076克，1.09毫莫耳）添加於含化合物37 (0.03克，0.055毫莫耳）之峨淀（〇5毫升）溶液中。使混·合物在80°C下加熱24h。使混合物冷卻至忖，且減壓去除溶劑。殘留物溶於5 0毫升CH2C12中，且以水及食鹽水洗滌。有機層以NaiSCU脫水，經過濾且濃縮，獲得粗化合物XXV ’其以PTLC (EtOAc/己燒，1:3)純化，獲得固態化合物 XXV(0.01 克，33%)。

實例XVII

Sch 355365之製備

化合物3 9 一化合物39.在充以κ之經火焰烘乾之瓶中，使化合物2 (4.〇〇克，10.32毫莫耳）溶於無水THF(41毫升）中，且冷卻至 -78°C。添加n-BuU溶液（己烷中25m，8 25毫升，2〇 6毫莫 86784 -96 - 200413298 耳）’且使反應混合物揽掉25 min。添加雙-4-氯苯基二硫酸 (3.10克/10.8毫莫耳），且使反應混合物在_78。^：下攪拌3}1，接著在-78°C及-1(TC間攪拌3 h。反應混合物以pH 7.0之磷酸鈉緩衝液（1.0 Μ，5 0毫升）終止反應。將反應混合物置於 EtOAc及水中。有機層以食鹽水洗滌，再以Na2s〇4脫水，且濃縮至乾。粗產物（5.44克發泡體）溶於CH2C12 (120毫升）中，且冷卻至0°C。添加MCPBA (7.24克）。移開冰浴且使反應混合物在rt下攪拌隔夜。添加NaHC〇3水溶液及CH2C12，且使層分離。有機層以NaHS〇3水溶液、NaHC〇3、H20及食鹽水洗滌，再以MgS04脫水。粗產物以sgc (35%-40% EtOAc/己燒梯度）純化，獲得1.86克（32%)化合物39。

化合物40 化合物40.將化合物39 (1.52克，2.70毫莫耳）溶於二4燒（9 毫升）中，且冷卻至0°C。添加LiOH(1.0M水溶液，3毫升， 3毫莫耳），且使反應混合物授拌靜置隔夜，且於期間升溫土 rt °蒸發溶劑。添加CH2CI2及Na〇H水溶液，且使層分離。水層以額外之CH2C12萃取，合併之有機層以Na2S〇4脫水且濃縮，獲得0.85克（68%)化合物40。 86784 -97- 200413298

、叫

化合物XXVI

化合物XVI.將化合物40 (143毫克，0.307毫莫耳）溶於二吟烷中，且添加硫醯胺（0.128克，1.33毫莫耳）。反應混合物於迴流下攪拌24 h，使其冷卻至rt且濃縮。反應混合物以PTLC (5%Me〇H/CH2Cl2)純化，獲得54毫克（32%)化合物XXVI。

實例XVIII

化合物41 化合物41.在充以N2之火焰乾燥瓶中，將1-氯-4-氟苯（7.36 克，56.4毫莫耳）溶於無水THF中，且於乾冰/丙酮浴中冷卻。添加11-；811]^1(己烷中2.5“，22.5毫升，56.3毫莫耳），且使反應混合物攪拌50分鐘。添加2-氟苯磺醯氟（10.3克，57.8毫莫耳），且使反應混合物攪拌靜置隔夜，期間升溫至rt。添ί口飽和NH4C1水溶液（100毫升），接著添加EtOAc (100毫升），且使層分離。有機層以水及食鹽水洗滌，再以MgS〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc (10% EtOAc/己烷）純化，獲得固態 86784 -98- 200413298 化合物 41 (2.55 克，16%)。

化合物42 化合物42.將4- 氫硫基笨曱酸（〇54克，3.50毫莫耳）溶於 DMA (10毛升）中’且於冰浴中冷卻。添加氮化鋼（油中⑼％心浮液0·30克’ 7.5毫莫耳），且使反應混合物攪拌2〇。移開冰浴且使反應混合物攪拌111。再度將瓶冷卻至〇艺，且添加溶於1>^八（5毫升）中之化合物41(1〇克，3 46毫莫耳）。反應混合物於(TC下攪拌30分鐘，再使之升溫至忖，且攪拌隔夜。反應混合物以CHAh稀釋且以5% HC1水溶液、水及· 食鹽水洗滌。有機層以NajO4脫水且蒸發溶劑。粗產物以 sgc (5% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得固態化合物42 〇4克， 71%)。

化合物4 3

86784 -99- 200413298 (1,04克，2.46毫莫耳）溶於30毫升0出(：12中，且添加£0(：1。反應混合物攪：拌隔夜，且以水及CH2CI2稀釋。使層分離，有機層以水洗）條，且以Na2S〇4脫水。粗產物以sgc (5% EtOAc/己烷）純化，獲得0.9克（62%)固態化合物43。

化合物XXVII 化合物XXVII.將化合物43 (0.15克，0.25毫莫耳）溶於 CH2C12(5毫升）中。添加嗎啉（44毫克，0.51毫莫耳）及DIPEA (49毫克，0.38毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪拌2 h。反應混合物以EtOAc稀釋，且以5% NaHC〇3水溶液、水及食鹽. 水洗條。有機層以Na2S〇4脫水且蒸發溶劑。粗產物以sgc (50% EtOAc/己烷）純化，獲得98毫克（77%)化合物XXVII。〇

F

化合物XXVIII 化合物XXVIII.將化合物XXVII (72毫克，0.146毫莫耳）溶於CH2C12(3毫升）中，且添加MCPBA(約50%，0.11克，約0.36 86784 -100 - 200413298 毫莫耳）。反應混合物攪拌隔夜再以ch2ci2稀釋。反應混合物以Na2C〇3水溶液及水洗)條，再以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc (60% EtOAc/己烷）純化，獲得61毫克（79%) 固態化合物XXVIII。

實例XIX

化合物44 化合物44·將環丙基苯（48.5克，410毫莫耳）、冰醋酸（510 毫升）及乙酸鈉（38.9克，474毫莫耳）添加於圓底瓶中。該瓶於冰-水浴中冷卻。於90分鐘内滴加含溴（66.3克，414毫莫耳）之105毫升乙酸溶液。反應混合物在〇°c至l〇°c之溫度下攪拌5 h。再使反應升溫至rt隔夜。添加己烷（13 〇〇毫升）及水 (250毫升）。添加NaHSCb水溶液（1 M)，直到反應混合物由黃色變成透明為止。使層分離。有機層以水、1 M Na2C〇3 φ ，水溶液及食鹽水洗滌，再以NaiSCU脫水。蒸發溶劑且粗產 - 物以sgc(使用己烷作為移動相）純化，獲得17克對-環丙基溴 · 苯（21%)(化合物44)。棒

化合物4 5 化合物45.於充以N2之火焰烘乾瓶中添加化合物44 (ι〇〇 86784 -101 - 200413298 克，50·7毫莫耳），接著添加無水THF(100毫升）。所得溶液冷卻至-78 °C。經注射筒滴加含正丁基鋰之己烷溶液（2.27 Μ，22.35毫升，50.7毫莫耳）。使反應混合物攪拌10 min。將S〇2氣體以氣泡加於反應混合物中，直到反應混合物樣品之pH與水混合<1為止。反應混合物在-78°C下攪拌30 mm。移開冰浴且使反應混合物升溫至rt。反應混合物於rt下再攪拌30 mm。反應混合物經濃縮獲得固體。添加CH2C12 (500 毫升）及N -氯丁二酸胺（10.2克，76毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪:拌4 h。添加水及CH2CI2且使層分離。有機層以水及食鹽水洗條，再以MgS〇4脫水。溶液經過遽且蒸發溶劑，獲得13.3克粗對-環丙基苯磺醯氯（化合物45)。

A ^^so2f 化合物46 化合物46.將粗化合物45 (13.3克）溶於200毫升丙酮及60 毫升水中。添加氟化钾（7.12克，122毫莫耳）且使反應混合物在rt下攪:拌隔夜。反應混合物以Et〇Ac稀釋且以水洗務。有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮至乾，獲得9.80克（97%) 粗對-環丙基苯磺醯氯（化合物46)。

// \\ 〇〇化合物47 86784 -102 - 200413298 化合物47.於充以N2之火焰烘乾瓶中添加化合物1 (44.29 克，150毫莫耳），接著添加500毫升無水丁HF。使瓶冷卻至 -78°C ’且於40 min内添加含正丁基鋰之己烷溶液（1 77 Μ， 154毫升，272毫莫耳）。反應混合物於-78°C下攪拌1.5 h，接著經移液管於1·5 h内移入含粗對-環丙基苯磺醯氟（27.2 克’ 135毫莫耳）之200毫升無水THF溶液中。使反應混合物攪拌lh。加水接著添加EtOAc。使層分離，有機層以NH4C1 水溶液、水及食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc-(25%-33% EtOAc/己烷梯度移動相）純化，獲得 24.5克（45%)化合物47。

化合物48 化合物48.在A下以火焰烘乾瓶。將化合物47 (16 33克， 41.1毫莫耳）溶於400毫升無水THF中且冷卻至-78t：。以注射筒滴加含正丁基鋰之己烷溶液（2 3 M，35 7毫升，82丨毫莫耳）。使反應混合物在-78°C下攪拌1.5 h 1 •5 h。添加含 2,2’-二硫二·-

稀釋且以飽和NHaCI水溶液、水及食鹽水洗 86784 -103 - 200413298 滌。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮。粗產物以Sgc (使用1 :2 EtOAc/己烷作為移動相）純化，獲得1 5.49克（74%)化合物48。

化合物49 化合物49、將化合物48 (15.49克，30.6毫莫耳）溶於1升 CH2C12中，且將瓶置於rt水浴中。逐步添加MCPBA (22.0克，約74毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪拌靜置隔夜。反應混合物以CH2C12稀釋且以10%NaHC〇3水溶液、水及含鹽水洗務’再以NaJCU脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc(使用 20 50 /) Et〇Ac/己坑梯度作為移動相）純化，分離出固银化合物 49 (9.4克，57%)。

化合物50 化合物50.將化合物49 (10.ι6克，18 87毫莫耳）溶於3〇〇毫升對-二嘮烷中，且添加3⑻毫升1〇M U〇H水溶液。反應混合物於rt下攪拌3 h。反應混合物以CHKh稀釋。使層分離 86784 -104- 200413298 且有機層以水及食鹽水洗滌，再以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，獲得9.0克粗化合物5 0。

化合物XXIX 化合物XXIX·將粗化合物50 (7.74克，17.5毫莫耳）溶於 CH2C12 (250毫升）中。添加二異丙基乙胺（2 71克，21毫莫耳）且使瓶冷卻至-78 °C。於1 h内滴加含三氟甲烷磺酸酐（5.97 克，21.1毫莫耳）之CH2C12(50毫升）溶液。反應混合物在-78 °C下擾拌2 h。移開冷卻浴，且使反應混合物升溫至rt隔夜。反應混合物以CH^Ch稀釋且以水及食鹽水洗滌。有機層以 NaaSO4脫水且蒸發溶劑。粗產物以sgc(使用1:2 Et〇Ac/己烷作為移動相）純化，獲得8 61克（85%)化合物χχιχ。化合物 XXIX: 4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13): δ 8.56-8.52 (m， 1H)，8.32-8.21 (m，3H)，8 〇2_7 92 (m，4H)，5 42 (d，9 HZ，iH)， 8.02_7·92 (m，4H)，5·42 (d, 1H，9 Hz)，4.84-4.78 (m，1H)， 2.16-2.06 (m，1H)，1.60 (d，7Hz，3H)，1.20-1.17 (m，2H)， 0.97-0.89 (m，1H) 〇一 86784 -105 - 200413298

化合物XXX 化合物XXX.使用實例II中之程序，由化合物47製備化合物 XXX 〇化合物 ΧΧΧ:?Η NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.3 3,8.22 (m，3H) 8.00-7.94 (m， 2H)， 7.66-7.58 (m， 1H)， 7.53-7.37 (m，4H)， 7.16- 7.05 (m，1H)，5·160 (d，9 Hz, 1H)，4.88-4.83 (m，1H)， 2.17- 2.06 (m，1H)，1.65 (d，7 Hz，3H)，1.28-1.20 (m，2H)，〇.97·〇.90 (m，2H)。

化合物XXXI 化合物XXXI·將化合物XXIX之鉀鹽（56毫克，〇〇9毫莫耳) /合於CH2C12(5毫升）及Na2Hp〇4(〇 13克，〇 91毫莫耳）中，i :加尿素-過氧化氫錯合物（85毫克，〇9〇毫莫耳卜添加三 1酸（47毛克’ 〇 22愛莫耳），且使反應混合物迴流4 h，再下ί見拌靜置隔仗。添加額外之尿素過氧化氫錯合物（85 86784 -106 - 200413298 毫克，〇,9毫莫耳）及TFAA (0.56毫莫耳），且使反應混合物迴流6 h。使反應混合物冷卻至rt，且以CH2C12及水稀釋。使層分離且有機層以水洗條，以Na2S〇4脫水且濃縮。粗產物以PTLC(矽膠，使用EtOAc作為移動相）純化，獲得34毫克 (64%)化合物 XXXI。化合物 XXXI: 4 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 8.38-8.29 (m， 2H)，8.17 (d，8 Hz，1H)，8.07-8.02 (m，1H)，7.91-7.85 (m，2H)， 7.56-7.36 (m，5H)，6.11 (d5 8 Hz，1H)，4.84-4.78 (m，1H)， 2.12-2.01 (m，ih)，1.57 (d，7Hz，3H)，1.21-1.12 (m，2H)， 0.92-0.86 (m，2H)。

化合物XXXII 化合物XXXII.將化合物V (0.50克，0.85毫莫耳）、氰化鋅 (II) (65毫克，0.55毫莫耳）、鋅粉（11毫克，〇·17毫莫耳）、u，-雙（二苯基膦酸基）二茂鐵（21毫克，0.04毫莫耳）及參（二苄叉丙酮）二鈀（17毫克，0.129毫莫耳）添加於25毫升瓶中。添加二甲基乙醯胺，且使反應混合物充以N2，且加熱至ll〇tf。反應混合物在110°C下攪拌4 h，接著分配在EtOAc及水中。有機層以2 Μ氫氧化铵、水及食鹽水洗滌，接著以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得0.49克油狀物，其以sgc(使用2〇%-25% 86784 -107 - 200413298

EtOAc/己烷梯度移動相）純化，獲得化合物XXXII (0.20克）。

化合物XXXIII 化合物XXXIII.在充以N2下將化合物V (0.51克，0.87毫莫耳）、參（二爷-叉丙酮）二鈀（40毫克，0.04毫莫耳）、2-(二環己基磷基）聯苯（36毫克，0.103毫莫耳）及第三丁氧化鈉（204毫克，2.12毫莫耳）添加於3〇11161^]<瓶中。添加甲苯（2.5毫升），接著添加苯酮亞胺（210毫克，1.15毫莫耳）。使反應混合物於N2及70 °C下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至rt，且添加1 Μ HC1水溶液。反應混合物以EtOAc稀釋，且使層分離。有機層以水及食鹽水洗)條，以MgS〇4脫水。所得物質經過遽且濃縮，獲得0.37克油狀物。粗產物以sgc(使用25%-50% EtOAc/己烷梯度移動相，接著以5% Me〇H/45% Et〇Ac/50% 己燒移動相））純化，獲得ο. Π克油狀產物。

化合物XXXIV 86784 -108 - 200413298 化合物XXXIV.在N2下將化合物v (264毫克，0.46毫莫耳）、第三丁氧化鈉（103毫克，1.07毫莫耳）、參（二芊叉丙酮）二鈀（107毫克，0.116毫莫耳）及2_(二-第三丁基膦醯基）聯苯 (61毫克，0.20毫莫耳）添加於Schlenck瓶中。添加THF (1.5 毫升）及環丙基胺（0.6克，10.5毫莫耳），且使反應混合物在 rt下攪拌24 h。添加EtOAc及1 M HC1水溶液，且使層分離。有機層以1 M HC1水溶液及食鹽水洗滌，再以MgS04脫水。經過濾且蒸發溶劑，獲得油狀物，以sgc(使用25% EtOAc/ 己烷作為移動相）純化。獲得發泡狀化合物XXXIV (1〇9毫克）。

化合物XXXV 化合物XXXV.依據實例XIX之程序，由化合物5製備化合物XXXV。化合物 XXXV:巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.88 (d5 1 2 Hz 1H)，8.51-8.56 (m，2H)，8.31 (dd，8 Hz, 1 Hz，1H)，8·ι8 (dd 8 Hz，1 Hz，1H)，8.08-7.96 (m，3H)，7.62-7.48 (m，3H)，5.51 (d 9Hz，1H)，4.90垂4·70 (m，1H)，1.62 (d，7 Hz，3H)。 86784 -109- 200413298

化合物XXXVI 化合物XXXVI.依據實例XIX之程序，由化合物XXXV製備化合物XXXV卜化合物 XXXVL· 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 10.19 (d，7.8 Hz，1H)，8.27-8.42 (m，4H)，8.13 (dd，7.8 Hz，2.1 Hz, 1H)， 7.93 (d5 8.4 Hz，2H)，7.78-7.63 (m5 2H)，7.59 (d，8·4 Hz，2H)， 4.80 (m，1H)，1.44 (d，6.9 Hz，3H)。

化合物XXXVII 化合物XXXVII.將化合物XXXV (0.312克，0.548毫莫耳）溶於2丙醇（20毫升）中，且添加1.0 M Na〇H水溶液（10毫升）。反應混合物在80°C至84°C間之溫度下攪拌6天。使反應混合物冷卻至rt且部分濃縮。添加EtOAc且使層分離。水層以1 M H2S〇4水溶液酸化且以EtOAc萃取。合併之有機層以MgS〇4脫水且濃縮，獲得0.29克油狀物。粗產物以sgc(使用25%-33% EtOAc/己烷梯度作為移動相）純化。含化合物 86784 -110 - 200413298 XXVII之顧份以sgc(使用3% Me〇H/CH2Cl2作為移動相）純化，獲得0.05克（15%)固態化合物XXXVII。

化合物XXXVIII 化合物XXXVIII.依據製備化合物XXXII所用之程序，由化合物XXXV製備化合物XXXVIII。

化合物XXXIX 化合物XXXIX.將化合物XXXII (0.10克，0.17毫莫耳）溶於丙酮（1.5毫升）及水（1毫升）中。添加碳酸鉀（3毫克，0.022毫莫耳）及尿素-過氧化氰錯合物（0.16克，1.70毫莫耳），且使反應混合物在rt下授拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。蒸發溶劑且粗產物以PTLC(矽膠，使用50% Et〇fc/ 己烷作為移動相）純化，獲得固態化合物XXXIX (75毫克， 73%) ° 86784 -111 -

化合物xxxx 化合物XXXX.依據實例II中之程序，由化合物2製備化合物 XXXX。

化合物XXXXI 化合物XXXXI.依據將化合物16轉化成化合物X所用之程序，由化合物xxxx製備化合物XXXXI。

200413298

巧匕合物XXXXII 化合物XXXXII·將化合物XXXXI (0.15克，0.264毫莫耳）溶於DMA (5毫升）中。添加碘化鉀（0.22克，1.30毫莫耳）、 86784 -112 - 200413298 碳酸铯（0，19克，0.58毫莫耳）及2-溴丙烷（49毫克，0.398毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪拌靜置隔週。添加EtOAc，反應混合物以飽和NH4C1水溶液及水洗滌。有機層以Na2S〇4 脫水且濃縮。粗產物以sgc(使用3% EhO/CHiCl2作為移動相）純化，獲得83毫克（51%)化合物χχχχπ。

化合物XXXXIII 化合物XXXXIII·將化合物XXXXI (010克，〇 176毫莫耳）溶於DMF (2毫升）中。添加氫化鈉（7毫克，約ι·2當量）及溴甲基環丙烷（26毫克，0.19毫莫耳），且使反應混合物在5〇t 下攪拌4 h，接著使之冷卻至rt。添加Et〇Ac及水，且使層分離。有機層以水洗條且以Nad〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc(使用33% EtOAc/己烷作為移動相）純化，獲得15毫克 (14%)化合物 ΧΧΧΧΙΠ。

化合物XXXXIV 86784 -113 - 200413298 化合物XXXXIV.依據化合物XXXXIII所用之程序，使用乙基碘作為親電子基且在終止反應前使反應在rt下攪拌隔夜，製備化合物XXXXIV。

化合物XXXXV 化合物XXXXV.將化合物XXXXI (0.40克，0.70毫莫耳）溶於DMF (8毫升）中，且添加NaH (62毫克，約2.2當量）。使反應混合物攪拌30 min。添加碘化鈉（0.52克，3.46毫莫耳）及 2-氯乙基曱基醚（80毫克，0.85毫莫耳）。反應混合物在rt下攪拌1 h，接著在110°C下攪拌5 h。使反應混合物冷卻至rt。添加EtOAc及飽和NH4C1水溶液，且使層分離。有機層以水洗務且以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，接著以sgc(使用50% EtOAc/己烷作為移動相）純化，獲得0.21克（48%)化合物 XXXXV。

4匕合物XXXXVI 86784 -114- 200413298 化合物XXXXVI.將化合物50 (50毫克，0.11毫莫耳）溶於 CH2C12 (3毫升）及乙酸（7毫克）中。添加丙酮（6毫克，0.13毫莫耳）及NaBH(〇Ac)3(36毫克，0.169毫莫耳），且使反應混合物在rt下攪拌靜置隔夜。添加EtOAc且反應混合物以10% Na2C〇3及水洗滌。蒸發溶劑，粗產物以PTLC (Si02，使用 EtOAc作為移動相）純化。所得產物溶於EtOAc中，且添加含 HC1之Et2〇，形成白色沉澱物。去除溶劑，沉澱物以Et2〇洗滌，且真空乾燥獲得32毫克（49%)固態化合物XXXXVI。

化合物XXXXVII 化合物XXXXVII.依據製備化合物XXXXVI所用之程序，使用環戊酮作為羰基源製備化合物XXXXVII。

化合物XXXXVIII 化合物XXXXVIII.依據製備化合物XXXXVI所用之程序，使用環己酮作為羰基源製備化合物XXXXVIII。 86784 -115 - 200413298

化合物XXXXIX 化合物XXXXIX.依據製備化合物XXXXVI所用之程序，使用環丙烷甲醛作為羰基源製備化合物XXXXIX。

化合物L 化合物L·蔣化合物XXVIII (0.10克，0.197毫莫耳）溶於含硼烷之THF溶液（1.0M，1.0毫升，1.0毫莫耳）中。使反應混合物迴流4 h，再使其冷卻至rt。溶液經濃縮。添加曱醇（5 毫升）及1 M HC1水溶液（5毫升），且使所得溶液在rt下攪拌5 h。濃縮反應混合物且添加EtOAc。所得溶液以Na〇H水溶液及水洗滌，再以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且粗產物以PTLC(使用40% EtAOc/己烷作為移動相）純化。將自該步驟分離之產物溶於Et〇Ac中，且添加含HC1之Et20，形成沉殿物。去除溶劑且以Et2〇洗滌沉澱物，且於真空中乾燥，獲得22毫克 (21%)固態化合物L。 86784 -116 - 200413298

化合物51 化合物51係依據實例11之程序，自化合物2製備。

化合物LI 化合物LI.依據製備化合物XXXXVI所用之程序，自化合物51製備化合物LI。

化合物LII 化合物LII.依據製備化合物XXXXVI所用之程序，使用1-甲基-2-嘧吩甲醛作為羰基源，自化合物51製備化合物LII。 86784 -117 - 200413298

化合物LIII 化合物LIII.依據製備化合物XXXXVI所用之程序’使用苯甲醛作為談基源，自化合物51製備化合物LIII。

化合物52 化合物52.使用實例Π中之程序，以苯磺醯氟作為起始親電子基，自化合物2製備化合物52。

化合物LIV 化合物LIV.在充以N2下將化合物52 (0.29克，0.67毫莫耳）、碳酸铯（0.44克，1.35毫莫耳）、參（二爷叉丙酮）二鈀（31 晕克，0.034毫莫耳）、dppp (28毫克，0.068毫莫耳）及2-溴吡 86784 -118 - 200413298 啶（0,16克，l.oi毫莫耳）溶於n毫升甲苯中。使反應混合物於80 C及N2下攪拌隔夜，再使之冷卻至rt。添加CH2Ci2，反應混合物以2 M NaHC〇3水溶液、水及食鹽水洗滌。有機層以NazSO4脫水且蒸發溶劑。粗產物以sgc(使用Et〇Ac作為移動相）純化。所得物質溶於Et〇Ac中，且添加HCl/Et2〇溶液。蒸發溶劑獲得145毫克（42%)固態化合物LIV。

化合物LV 化合物LV.將化合物χχχν (0.92克，1.67毫莫耳）溶於甲醇 (40毫升）中，且添加丨〇MNa〇H水溶液（20毫升）。反應混合物在70°C下攪拌21 h。濃縮反應混合物且以EtOAc萃取。有機層以1 M HC1水溶液、水及食鹽水洗滌，再以MgS〇4脫水。_ 蒸發溶劑且粗產物以sgc(使用25%·33% EtOAc/己烷作為移動相）純化。分離出油狀化合物LV (0.82克，90%)。化合物 XXXXV: NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.56 (山 3·9 Hz，叫，8.31-8.22 (m，2H)，8.124 (d，2·7 Hz，1Η)，8.05-7.95 (m， 1H)，7.92 (d，8.4 Hz，2H)，7.50-7.45 (m，1H)，7.92 (d，8.4 Hz， 2H)，7.27-7.23 (m，2H)，5.8 (d，NH，1H)，4.85-4.75 (m，1H)， 3.99 (s，3H)，TL58 (d，7.2 Hz，3H)。 86784 -119 - 200413298

化合物LVI 化合物LVI.依據實例Η中之程序，將化合物50轉化成化合物 LVI。化合物 LVI: 1-H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.56-8.52 (m，1H)， 8.31-8.23 (m，3Η)，8.02-7.90 (Μ，4Η)，4.87-4.78 (d，7 Ηζ，1Η)， 4.69 (m，1 Η)，2·66 (s5 3Η)，2.16-2.06 (m，1Η)，1·51 (d，7 Ηζ， 3H)，1.27-1.17 (m，2H)，0.96-0.90 (m，2H)。

化合物53 化合物53·將2-氟-4-氯苯胺（22.90克，151毫莫耳）溶於12〇 Φ升Ac〇H中，且攪拌添加8〇毫升濃HC1。使反應混合物冷部至〇 C，且於1〇 min内添加含^^心⑺（27 2克，〇 4毫莫耳） <4〇耄升％〇溶液。使反應混合物在〇°C下攪拌30 mni。另。瓶中’將500毫克CuC1溶於2〇〇毫升Ac〇H中。經瓶冷卻^ 〇^C且使S〇2乳體氣泡加於溶液中40 min。將”苯胺，，瓶之内 =物万；^ mm内加於第二瓶中，使氣體劇烈釋出。添加完 / ^開冰/合且使反應混合物升溫至rt。將反應混合物倒 86784 -120 - 200413298 ，經洗滌且乾燥，獲得26.1 入500克碎冰中，且收集所得固體克（73%)化合物53。

化合物5 4 化合物54·將化合物53(4 〇克，17 5毫莫耳）溶於丙酮（8〇毫升）中，且添加含氟化鉀（2·〇3克，35毫莫耳）之水（4〇毫升） /谷液。反應混合物在rt下攪拌隔夜。使其在旋轉蒸發器上部分濃縮，接著分配在CHei2及水中。蒸發溶劑，獲得油狀化合物 54 (2·60克，70%)。

化合物5 5 化合物55·使用與製備化合物1所用類似之程序，自α -甲基苄基胺製備化合物55。使用Ν-碘丁二醯胺取代DBDMH，且產物自異丙醇/水再結晶。叉

化合物5 6 化合物56.將化合物55 (4.33克，12.5毫莫耳）溶於THF (50 Η6784 -12J - 200413298 毫升）中，且添加1^£0八（5.6毫升，37毫莫耳）。以1^2沖洗違瓶，且冷卻至0°C。於6 min内以注射筒添加氯化異丙基錢（THF中2.0 Μ，15毫升，30毫莫耳）。反應混合物在〇t下攪拌1 h。在冰-水浴中，於1 5 min内將所得溶液以移液管傳送到含化合物53 (15毫莫耳）之瓶中。反應混合物在〇它下攪拌1.5h。添加ΝΗβΙ水溶液，且以EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層以食鹽水洗滌且以MgS04脫水。蒸發溶劑且粗產物以sgc(使用1:4 EtOAc/己烷作為移動相）純化。獲得固態化合物56 (3.5克，68%)。

化合物57 化合物57.使用與實例Π中所述類似之水解及磺醯化程序，將化合物56轉化成化合物57。

化合物58 化合物58.將化合物57 (0.10克，0.22毫莫耳）溶於1毫升2 吟烷中，且添加2-氫硫基麥唑（28毫克，0.28毫莫耳）。添加氫化鈉（礦物油中60%分散液，18毫克），且使反應混合物在 l〇〇°C下攪拌8 h。反應混合物以冰終止反應，且以EtOAc萃 86784 -122 - 200413298 取。有機層以MgSCU脫水，且蒸發溶劑。粗產物以sgc(使用 5:95 MeOH/C^Ch移動相）純化，獲得18毫克（15%)之產物化合物5 8。

化合物LVII 来化合物LVII·使用與將化合物χιχ氧化成化合物聊斤用』《私序’將化合物57氧化成化合物LVII。鮮可針對本又中之具體例及實例進行改良。因此，上迷並不視同限崔 ’僅說明較佳具體例。孰習本技蔹4 應了解所有改良均台a ‘、·、白本技蛰者中。句匕含於附屬申請專利範圍之範圍及精神 -R3-

Claims

200413298 拾、申請專利範圍： 1 一種下式之化合物 R5 R6

或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： R係選自由Η、垸基、鹵基燒基、環垸基、環嫁基NH-、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、-N(R2)2-、-N(r2) 芳基、未經取代之芳基及經一至三個X取代之芳基組成之群組、其中當含有一個以上之R2時，各R2可為相同或不同，且係獨立的選擇； R2係選自由HKCrG烷基組成之群組； R3為選自由 h、CrC6燒基、cn、f、cf3、〇cf2h、〇cf3、〇H及C1-C6烷氧基組成之群組之1-3取代基，其中當含有一個以上之R3時，R3可為相同或不同，且係獨立選擇； R4係選自由Η、CVC6烷基、（VC6烷氧基、環烷基、烯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環烷基、芳基ΝΗ-、雜芳基 ΝΗ-、環烷基ΝΗ-、N(R2)2或N(R2)芳基組成之群組，該烷基、燒氧基、環燒基、缔基、苯基、响淀-N -氧化物及視情況經一至三個X取代之雜芳基，其中當含有一個以上之 X時，X可為相同或不同，且係獨立選擇； R5為《[或匕-匕烷基； R6為H<Ci-C6燒*基，或 H67H4 200413298 及R6與其所附接之碳原子一起形成羰基； RVR2 L1 為 \^士\/ ，-C(R2)2-、-c(〇）-、-CHOR2-、-C=N〇R)-、 -S〇2-、-SO-、-S-、_0-、-N(R2)-、-C(〇）NR2-、-N(R2)C(〇）-、 -CHCF2-或-CF2-; 〇 L2為共價鍵、CVQ伸烷基、-c (R2)2-、、-CHOR2-、 C(R~)〇H、-ΟΝΟΕΛ、-s〇2-、-N(R2)S〇2-、-SO·、-S-、 -〇-、-S〇2N(R2)-、-N(R2)2-、-C(〇)N(R2)-或-N(R2)C(〇)-; X係選自由 N、鹵素、CF3、CN、0CF2H、〇CF2CF3、〇CF3、〇R2、CVC6燒基、環虎基、環垸氧基、Ci_c6燒氧基、烷氧基C「C6垸氧基、〇-環烷基、環烷基胺基、環烷基烷氧基、雜燒基、-〇S〇2R2、-C00R2、·〇〇Ν(Κ2)2、N(R2)9及 NR芳基組成之群組’其中當含有一個以上之χ時，χ可為相同或不同，且係獨立選擇； Y為共價鍵、-CHr，-S02_或-C(〇)-; Z為共價鍵、-CH2_5 -S〇2-或-(：(〇)·；或 Y、R、Z及R可與其所附接之氮原子一起形成雜環烷基，但條件如下：當L2及R4—起時，不具有二個共價鍵結在一起之雜原子；當R2為Η時，Z不為-S(〇)-、_s〇2-或-C(〇)_ ;且一當Y為共價鍵時，R1不與氮原子形成N_N鍵結。如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ll 為-SCV、一CHr、-CHCH3-、-C(〇）…心N〇R5… -I- 200413298 -C(CH3)2-、-CH〇H-、-〇-、-S-或-s(〇）-; ——c—— L2為-S〇2-、-C(〇)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、Gh2 ch3 I 0 一c— I 、-NH-、-〇-、-NHS〇2-、-NHC(〇）-、或 OH ; R1為 H、-CH3NH2、-CH2CF3、-NHC3H7、-NHC2H6、 -NHC4H9、Cu烷基、-CF3、-CH(CH2)2、噻吩基、嗎啉基、環丙基、芊基、莕基、-C(CH3)3、NH苯基、3,5-二氟苯基、苯基、N-環戊基或N(CH3)2 ; R2為 Η或-CH3 ; R3為 OH ; R4為吱喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹淋基、第三丁氧基、烷氧基、環己基、苯基、甲苯基、c3h7、P比啶基、甲氧基苯基、嗎啉基苯基或CH3、其條件為當R4為第三丁氧基時，L2必須為-c(〇）-，-CH2-，-CHCH3-， ——c—— II -C(CH3)2_或CH2，上述之基均可視情況經一至三個乂取代，其中當含有一個以上之X時，χ可為相同或不同，且係獨立選擇； R5及R6獨立為Η或CH3 ; y為共償键、-S〇2_或- C(〇> ; Z為共價鍵；或 ··… R、Y、R及Z與氮原子一起形成嗎啉基。如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X為齒素、OH或環丙基； ^6784 200413298 R3為〇H ; R5及R6獨立為H或CH3 ; X為 Η、鹵素、CF3、〇CH3、〇H、〇CF3、〇CF2H、CH3 或C 1-6環坑基， Y為共價键； Ζ為-S〇2-或-C(〇）-， L1 為-S 〇 2-或* C Η 2 -， L>2 為-S 〇2 -， R1為CH3或CF3 ;及 R4為苯基、嘧啶基或吡啶基，該苯基、嘧啶基或g比咬基可視情況經一至三個選自由CrC6烷基、CrC6統氧基、〇H、CF3及鹵素組成之群組之取代基取代，其中當含一個以上之取代基時，該取代基可相同或不同，且係獨三延擇。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中r4中之苯基係經 OCH3或鹵素取代。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中鹵素係選自氟及氯。 6，如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

86784 200413298 其中X及R4均如下表中所示：實例 X R4 A OCH3 OC B OCH3 h3c〇-^~^- C OCF2H Οζ F OCH3 867H4 200413298 實例 X R4 G ch3 0 / 、F 1 och3 Cl J 〇cf3 L Cl D ; 〇 Cl F、 P och3 ch3 Q ch3 T Cl cv U och3 A Z och3 CH AA 〇ch3 C3H7 AB cf3 j Q / 、F 86784 200413298 實例 X R4 AC cf3 6 / 、F AF cf3 Al cf3 AK Cl XX H3co^y^ F AM Cl F、 AO Cl or A〇 Cl (Ή AU Cl 0 V cf3 / AV Cl AX Cl C3H7 BA OCF3 1 / 、F BB OCF3 os 86784 200413298 實例 BC X 〇CF3 R4 F3ccr 巳G OCH3 BX CB CD CE CW cx DA FR FS 86784 OCH3 CH3 Cl Cl OH OH OCF2H H H h3cct 、ch3 Cl

F F

F cr Cl· 下 F

F 下 200413298 實例 X R4 FT Η FV Η FW Η 0CF3 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

n/S、cf3 Η 3 其中X及R4均如下表中所示：實例 X R4 R cf3 0 S Cl 0 w Cl ό 86784 200413298

86784 -10- 200413298

8.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式： 86784 -11 - 200413298

實例 X R1 R4 A och3 ch3 cc C 〇cf2h ch3 〇c G ch3 ch3 〇c L Cl ch3 〇c R cf3 cf3 aF S Cl cf3 cc AB CFs CHs aF AT Cl N(CH3)2 aF 86784 12 200413298 實例 X R1 R4 BA ocf3 ch3 GC BD ocf3 cf3 (X BZ ch3 cf3 oc CD Cl ch3 rr FS H ch3 aF FY H cf3 aF GG Cl cf3 a GH cf3 cf3 rr XXIX cf3 rr XXX 气 cf3 oc XXXI cf3 rr ^n、〇 XXXII CN cf3 aF -13 - 86784 200413298 實例 X R1 R4 XXXIII nh2 cf3 oc XXXIV H cf3 cx XXXV Cl cf3 rr XXXVI Cl cf3 ^N、〇 XXXVII yy cf3 rr XXXVIII CN cf3 σ XXXIX -c〇nh2 cf3 cc xxxx -〇ch3 cf3 or χχχχι -OH cf3 χχχχιι yy cf3 oc XXXXIII cf3 oc XXXXIV H3C^〇\ cf3 cc

86784 14 200413298 實例 X R1 R4 XXXXV cf3 Η3〇、〇^χ^〇\ XXXXXV och3 cf3 (TV XXXXXVI 气 ch3 rr 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物’其為下式：

〇 R t \s 〇\ / NH 其中X為〇CH3且R1為CH3。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物’其為下式：

其中X為〇CF2H且R1為CH3。 86784 -15 - 200413298 11.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

〇 R St o:NH 其中X為CH3且R1為CH3。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

v〇 N』、R1 Η 1 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

S； F Η 其中X為CF3且R1為CF3。 86784 -16 - 200413298 1 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

1 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

F 其中X為CF3且R1為CH3。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中y為C1且R1為N(CH3)2。 86784 -17 - 200413298 1 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為〇CF3且R1為CH3。 1 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為〇CF3且R1為CF3。 1 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

〇 R t \\s o\ - NH 其中X為（:出且以1為cf3。 86784 -18 - 200413298 2 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為環丙基且R1為CF3。 2 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

T 0\\ 々〇 iTs、R1 其中X為Η且R1為CH3。 22.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物’其為下式：

Τ >ts、r Η 其中X為Η且R1為CF3。 86784 -19 - 200413298 23.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為C1且R1為CF3。 24.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為CF3且R1為CF3。 25.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為環丙基且R1為CF3。 86784 -20 - 200413298 26.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式：

其中X為C1且R1為CF3。 27.如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性鹽溶劑化物，其為下式：

其中X為環丙基且Ri為ch3。 28.如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性睡落劑化物，其為下式： ^

〇\\ S NH R1 ”中X為環丙基且R1為CF3。 86784 -21 - 200413298 29.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其為下式

其中X為環丙基且R1為CH3。 30· —種醫藥組合物，包括一或多種如申請專利範圍第1項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。 .一種醫藥組合物，包括一或多種如申請專利範圍第7項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。 J 2 · 種用於刺激病患之類大麻紛CB2受體之醫藥組合物，該醫藥組合物包括有效CB2受體刺激量之一或多種如申請專利範圍第1項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。 33. —種用於治療癌症、發炎性疾病、免疫調節之疾病或呼吸道疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包括一或多種如申凊專利範圍第1項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。。4. 一種用於治療皮膚τ細胞淋巴瘤、風濕性關節炎、全身狼瘡紅斑、多發性硬化、青光眼、糖尿病、敗血症、中風、骨質疏鬆、自發性肺部纖維化、支氣管及肺部障礙、視網膜疾病、肉狀瘤症、骨質疏鬆、腎臟局部缺血、心肌梗塞、大腦中風、大腦局部缺血、腎炎、肝炎、絲球體 86784 -22 - 200413298 腎炎、原因不明之纖維化肺泡炎、牛皮癖、遺傳性皮膚炎、血管炎、過敏、季節過敏性皮膚炎、科隆氏（Cr〇hn，s) 症、肪發炎疾病、逆流呼吸道阻塞、成年人呼吸不順徵候群、氣喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、支氣管炎、結腸炎、冠狀動脈疾病、黑色素瘤、移植性排斥、移植對宿主之疾病、橋本氏（Hashimoto，s)甲狀腺炎、葛雷伯（Graves) 疾病、肌典力或肺出血腎炎（G〇ocipasture，s)徵候群之醫藥組合物，包括如申請專利範圍第〗項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。 35. 36. 37. 38. 39. 如申請專利範圍第32項之醫藥組合物，其中所治療之疾病症狀係選自風濕症關節炎、多發性硬化、季節性過敏性鼻炎及慢性阻塞性肺部疾病。一種醫藥組合物，其係藉由將-或多種如申請專利範圍第1項之化合物及-或多種醫藥可接受性載劑結合製成。 :種製造醫藥組合物之方法’包括結合如申請專利範圍第1項之化合物及一或多種醫藥可接受性載劑。如申請專利範圍第i項之化合物，其係與選自由cox_2抑制劑、·1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗_TNF_a 化合物組成之類型，每iL Λ具他可用於治療風濕性關節炎之化合物類型之一或多種化人物处人口物〜a使用以治療風濕性關節炎。如申請專利範圍第7項之化合物，其係與選自由聊_2抑制劑、⑶X]抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF_a 化合物、PDE IV抑制劑組成之類型，或其他可用於治療 -23 - 86784 200413298 40. 41. 42. 43. 44. 風濕性關節炎之化合物類型之一或多種化合物結合使用以治療風濕性關節炎。如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中c〇x_2抑制劑為瑟雷貝（Celebrex)或維索（Vl〇xx)，⑶X]抑制劑為費= (Feldene)，免疫抑制劑為氨甲喋呤、利氟諾脈 (leflunimide)少法莎井（sulfasalazine)或環素 (cydosponn)，類固醇為 β_ 美沙松（methas〇ne)，及抗-丁化合物為恩伯（Enbrel)或雷蜜卡（Remicade)。如申請專利範圍第39項之化合物，其中c〇x_2抑制劑為瑟雷貝或維索，COX，制劑為費丁，免疫抑制劑為；甲；呤、利氟諾脈、莎法莎井或環范y素，類固醇為卜美沙松，及抗_TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。一種治療風濕性關節炎之組合物，該組合物包括選自由 COX-2抑制劑、c〇X-i抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗 -TNF-a化合物之類型，或其他可用於治療風濕性關節炎 l化合物類型之一或多種化合物及一或多種如申請專利範圍第1項之化合物。一種治療風濕性關節炎之組合物，該組合物包括選自由 COX 2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗 -TNF-a化合物之類型，或其他可用於治療風濕性關節炎之化a物讀型之一成多種化合物及一或多種如申請專利範圍第7項之化合物。如申請專利範圍第42項之化合物，其中c〇X-2抑制劑為瑟雷貝或維索，cox-ι抑制劑為費丁，免疫抑制劑為氨甲喋 86784 -24- 200413298 45. 46. 47. 48. 49. 50. 吟、利氟諾脈、莎法莎井或環志主少可〇衣^7素，類固醇為卜美沙松，及抗-TNF-α化合物為恩伯或雷蜜卡。如申請專利範圍第43項之化合具T LOX-2抑制劑為瑟雷貝或維索，COX]抑制劑為費丁，免疫抑制劑為氨甲喋呤、利氟諾脈、莎法莎井或環^素，類固醇為卜美沙松，及抗-TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。如申請專利範圍第1項之化合物，其係與一或多種選自阿伯尼（Av〇nex)、倍他瑟隆（Betaser〇n)、克配隆（c〇pax〇ne) 之化合物或其他可用於治療多發性硬化之化合物組合使用以治療多發性硬化。如申’專利範圍第7項之化合物，其係與一或多種選自阿伯尼、倍他瑟隆、克配隆之化合物或其他可用於治療多發性硬化之化合物組合使用以治療多發性硬化。一種治療多發性硬化之組合物，該組合物包括一或多種選自阿伯尼、倍他瑟隆、克配隆之化合物或其他可用於治療多發性硬化之化合物以及一或多種如申請專利範圍第1項之化合物。一種治療多發性硬化之組合物，該組合物包括一或多種選自阿伯尼、倍他瑟隆、克配隆之化合物或其他可用於治療多發性硬化之化合物以及一或多種如申請專利範圍第7項之化合物。如申請專利範圍第1項之化合物，其係與選自由免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物組成之類型、或其他可用於治療牛皮癬之化合物類型之一或多種化合物組合使用 86784 -25 - 200413298 以治療牛皮癬。〕1 .如申請專利範圍第7項之化合物，其係與選自由免疫抑制 Μ、類固醇、抗-TNF-α化合物組成之類型、或其他可用於治療牛皮癬之化合物類型之一或多種化合物組合使用以治療牛皮癬。

53. 54. 55.

如申睛專利範圍第5 〇項之化合物，其中免疫抑制劑為氨甲喋呤、利氟諾脈、莎法莎井或環素，類固醇為卜美 /少松’及抗-TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。如申請專利範圍第5 1項之化合物，其中免疫抑制劑為氨甲喋呤、利氟諾脈、莎法莎井或環素，類固醇為卜美 /少松’及抗-TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。一種治療牛皮癖之組合物，該組合物包括選自由免疫抑制劑、類固醇、抗_TNF-a化合物組成之類型、或其^可用於治療牛皮癖之化合物類型之一或多種化合物，及一或多種如申請專利範圍第1項之化合物。一種治療牛皮癖之組合物，該組合物包括選自由免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-a化合物組成之類型、或其2可用於治療牛皮癖之化合物類型之—或多種化合物，及一或多種如申請專利範圍第7項之化合物。如申請專利範圍第54項之化合物，其中免疫抑制劑為^ 甲噪呤、利氟諾脈、莎法莎井或環氣素，類固醇為卜沙松，及抗-TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。 ’ 如申請專利範圍第55項之化合物，其中免疫抑制劑為』甲嚷呤、利氟絲、莎法莎井切細，_醇為卜沙松，及抗-TNF-a化合物為恩伯或雷蜜卡。 ' 86784 -26 - 200413298 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R5 R6

S6784