MXPA05001433A - Ligandos de receptores canabinoides. - Google Patents

Ligandos de receptores canabinoides.

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MXPA05001433A
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (Ver Formula) un profarmaco del mismo, o una sal, solvato o estereoisomero para uso farmaceutico del compuesto o de dicho profarmaco, que exhiben actividad anti-inflamatoria e inmunomoduladora; tambien se presentan composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y metodos de uso de los compuestos para el tratamiento de diversas enfermedades y condiciones.

Description

LIGANDOS DE RECEPTORES CANABINOIDES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta es una continuación en parte del documento de E.U.A. No de serie 10/072,354, presentado el 6 de febrero de 2002, que reclama prioridad a la solicitud provisional de E.U.A. 60/267,375, presentada el 8 de febrero de 2001.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a ligandos de receptores canabinoides y, más particularmente, a compuestos que se unen a receptores canabinoides (CB2). Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben por lo general actividad anti-inflamatoria e inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de condiciones caracterizadas por la inflamación y las irregularidades inmunomoduladoras. Ejemplos de condiciones que pueden tratarse incluyen, pero sin ser limitativos, la artritis reumatoide, asma, alergia, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, glaucoma, osteoporosis, isquemia renal, infarto cerebral, isquemia cerebral y nefritis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Los receptores canabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Se clasifican en receptores predominantemente neuronales CB1 y receptores predominantemente periféricos CB2. Mientras que los efectos de los receptores CB1 están asociados principalmente con el sistema nervioso central, se cree que los receptores CB2 tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, la ¡nmunomodulación y la inflamación. Como tal, un agente selectivo de unión a los receptores CB2 se espera que tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con la inflamación, la ¡nmunomodulación y la constricción bronquial tales como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio tales como la obstrucción reversible de las vías respiratorias, el asma crónico y la bronquitis (ver, por ejemplo, R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635). Se ha informado de diversos compuestos desarrollados que interactúan con los receptores CB2 y/o que tienen, entre otras, actividad antiinflamatoria asociada con los receptores canabinoides. Ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,338,753, 5,462,960, 5,532,237, 5,925,768, 5,948,777, 5,990.170, 6,013,648 y 6,017,919.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I: o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la cual: R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiINH-, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R2)2, -N(R2)arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno a tres X, en donde cada R2 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un R2 presente; R2 se selecciona del grupo integrado por H y alquilo de ?-?-?ß; R3 es 1 -3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por H, alquilo de Ci-Ce, Cl, F, CF3, OCF2H, OCF3, OH y alcoxi de d-C6, en donde R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un R3 presente; R4 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo, alquenilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariINH-, heteroarilNH-, cicloalquiINH-, -N(R2)2 o -N(R2)arilo, dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, pi din-N-óxido y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres X, en donde X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; R5 es H o alquilo de Ci-Ce, R6 es H o alquilo de Ci-Ce; o R5 y R6 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; L1 es RV II Rl vc v ( -C(R2)2-, -C(O)-, -CHOR2-, -C=NOR5-, -S02-, -SO-, -S-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NR2-, -N(R2)C(0)-, -CHCF2- o -CF2-; L2 es un enlace covalente, alquileno de C1-C6, -C(R )2-, -CHOR2-, -C(R2)OH, -C=NOR5-, -S02-, -N(R2)S02-, -SO-, -S-, -O-, -S02N(R2)-, -N(R2)2-, -C(0)N(R2)- o -N(R2)C(0)-; X se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, CF3, CN, OCF2H, OCF2CF3, OCF3, OR2, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi de C1-C6, alcox¡C C6alcoxi, O-cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiialcoxi, heteroalquilo, -OS02R2, -COOR2, -CON(R )2, N(R2)2 y NR2arilo, en donde X puede ser igual o diferente, y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y es un enlace covalente, -CH2-, -S02- o -C(O)-; Z es un enlace covalente, -CH2-, -S02- o -C(O)-; o Y, R1, Z y R2 pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; con las siguientes salvedades: L2 y R4, cuando se toman conjuntamente, no pueden tener dos heteroátomos unidos covalentemente entre si; cuando R2 es H, Z no puede ser -S(O)-, -SO2- o -C(O)-; y cuando Y es un enlace covalente, R no puede formar un enlace N-N con el átomo de nitrógeno. Los ligandos de los receptores canabinoides de acuerdo con la presente invención tienen actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas condiciones médicas que incluyen, por ejemplo, el linfoma de células T cutáneas, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o bronquitis. Se considera que uno o más compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de más de una de las enfermedades enumeradas.
Además, uno o más compuestos de la presente invención pueden co-administrarse con o usarse en combinación con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) tales como el metotrexato, azatioprina leflunomida, penicilamina, sales de oro, mofetil micofenolato, ciclofosfamida y otros fármacos similares. Uno o más compuestos de la invención pueden también co-administrarse con o usarse en combinación con uno o más NSAIDS tales como el piroxicam, naproxeno, ¡ndometacina, ibuprofeno y similares; uno o más inhibidores selectivos de COX-2 tales como Vioxx® y Celebrex®; uno o más inhibidores de COX-1 tales como Feldene; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamicina, muromonab-CD3 (OKT3), Basiliximab y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRMs) tales como Enbrel, Ramicade, antagonistas de la IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de antiadhesión y similares; y otros agentes anti-inflamatorios tales como los inhibidores de p38 cinasa, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de quimiocinas, Talidomida y/u otros inhibidores micromoleculares de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Uno o más compuestos de esta invención pueden también co-administrarse con o usarse en combinación con uno o más antagonistas de H1 tales como Claritine, Clarinex, Zyrtec, Allegra, Benadryl y otros antagonistas de H1. Otros fármacos con los cuales los compuestos de la invención pueden coadministrarse o usarse en combinación incluyen al Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidine, Aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Cortone Acetato, Cuprimine, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hidrocortone, Imuran, Indocin, Lodine, Motrin, Miocrisine, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelone, Relafen, Solución-Medrol, Tolectin, Trilisate y/o Voltarén. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, uno o más compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con Avonex, Betaseron, Rebif y/o Copaxone. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. Para el tratamiento de la psoriasis, uno o más compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con esteroides, metotrexato, ciclosporina, Xanelin, Amivere, análogos de la vitamina D, retinoides tópicos, compuestos anti-TNF- y/u otros fármacos indicados para esta condición. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. Para el tratamiento del asma, uno o más compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con Singulair, Accolate, Albuterol y/u otros fármacos indicados para esta enfermedad. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. Para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la enfermedad de Crohn, uno o más compuestos de la invención pueden coadministrarse o usarse en combinación con sulfasalazine, budesonide, mesalamine y/u otros fármacos indicados para estas enfermedades. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I en uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se defina de otra manera, las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de la descripción y reivindicaciones. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R2) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de su definición en toda otra aparición. También, están permitidas combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene entre aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos de la presente invención son grupos alquilo inferiores. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 2 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen a etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y se prefieren más fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro. "Haloalquilo" o "alquilo halogenado" significa alquilo que tiene uno o más átomos de halógeno como sustituyentes. Ejemplos no limitativos incluyen a -CH2CI, -CHCI2, -CCI3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CHCI2 y -CHCI-CH2CI. "Heteroalquilo" significa una cadena alquilica lineal o ramificada según se definió más arriba, que comprende 1 o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo integrado por N, O y S.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son lo que se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen a bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo. El aralquilo está unido a una porción adyacente a través del alquilo. "Sustituyente de un sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible del sistema anular. Los sustituyentes de un sistema anular pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio y cicloalquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico fusionado que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, con preferencia de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, con mayor preferencia de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de un sistema anular", que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen al 1-decalinilo, norbornenilo, adamantilo y similares. "Cicloheteroalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico fusionado que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, con preferencia de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, con mayor preferencia de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, en el cual el cicloheteroarilo tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre O, S o N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclica, con la condición de que los anillos no contengan átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. El cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de un sistema anular", que pueden ser ¡guales o diferentes, y son lo definido anteriormente. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "solvato", según se emplea en la presente, significa un agregado que consiste en un soluto iónico o molecular con una o más moléculas de solvente, por ejemplo un hidrato que contiene dichos iones. Según se emplean en la presente, los términos "composición" y "formulación" pretenden abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, como así también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo que contiene uno o más heteroátomos. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen a fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de un sistema anular", que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido anteriormente. "Heteroarilo" significa un grupo heteroaromático de anillo único o benzofusionado de 5 a 10 átomos constituido por 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo integrado por N, O y S. También están incluidos los N-óxidos de los nitrógenos anulares, como así también compuestos en los cuales un nitrógeno del anillo está sustituido por un grupo alquilo de C1-C6 para formar una amina cuaternaria. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo único son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se consideran todos los isómeros de posición, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
"Alcoxi" significa un radical alquilo unido por un oxígeno, es decir grupos alcoxi que tienen de 1 a 9 átomos de carbono. "Oxima" significa una porción que contiene un radical CH(:NOH). El término "profármaco", según se utiliza en la presente, representa a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto relacionado de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se brinda una discusión completa en T. Higuchi y V. Steila, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan, ambas, a la presente a modo de referencia. "Paciente" incluye tanto a seres humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. Los grupos vinculantes tales como L1, L2, Y y Z son divalentes. En un grupo preferido de compuestos de fórmula I, L1 es -S02-, -CH2-, -CHCH3-, -C(O)-, -C=NOR5-, -C(CH3)2-, -CHOH-, -O-, -S- o -S(O)-; — c— L2 es -S02-, -C(O)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ¿H CH3 -NH-, -O-, -NHSO2-, -NHC(O)- o — C— OH ; R es H, -CH3NH2, -CH2CF3, -NHC3H7, -NHC2H6, -NHC4H9> alquilo de C1-C6, -CF3, -CH(CH2)2, tiofenilo, morfolinilo, ciclopropilo, bencilo, naftiio, -C(CH3)3, NHfenilo, 3,5-difluorofenilo, feniio, N-ciclopentilo o N(CH3)2; R2 es H o CH3; R3 es OH; R4 es furanilo, piridilo, pirimidilo, tiofenilo, quinolilo, t-butoxi, alcoxilo, ciclohexilo, feniio, tolilo, C3H7, pirimidilo, metoxifenilo, morfolinilfenilo o CH3; con la salvedad de que cuando R4 es t-butoxi, L2 debe ser -C(O)-, -CH2-, -CHCH3-, -C(CH3)2- o _c_ CH2 sustituidos todos los anteriores en forma opcional con uno a tres X, en donde los X pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente cuando hay más de un X presente; R5 y R6 son independientemente H o CH3; Y es un enlace covalente, -S02- o -C(O)-; Z es un enlace covalente; o R1, Y, R2 y Z tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolinilo. En una modalidad más preferida de la invención, X es halógeno, OH o ciclopropilo; R3 es OH; R5 y R6 son independientemente H o CH3; X es H, halógeno, CF3, OCH3, OH, OCF3, OCF2H, CH3 o cicloalquilo de C-i-Ce", Y es un enlace covalente; Z es -SO2- o -C(O)-; R1 es CH3 o CF3; y R4 es fenilo, pihmidilo o piridilo, dichos grupos fenilo, pirimidilo o piridilo sustituidos en forma opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-C6, OH, CF3 y halógeno, en donde dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente cuando hay más de un sustituyente. Con mayor preferencia, el fenilo está sustituido con OCH3 o halógeno seleccionado entre flúor y cloro. Los compuestos de la invención pueden tener al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, todos los isómeros, incluyendo diastereómeros e isómeros rotacionales, se consideran parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+)- y (-)- tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse utilizando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar opcionalmente materiales de partida puros u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de fórmula I. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de fórmula I, un isómero puede exhibir mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como el agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de esta invención. Los compuestos de la invención con un grupo básico pueden formar sales aceptables para uso farmacéutico con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son el clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, mélico, fumárico, succinico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma básica libre puede regenerarse tratando la sal con una solución acuosa diluida de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma básica libre difiere un tanto de su respectiva sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero la sal es en otros sentidos equivalente a su respectiva forma básica libre a los fines de la invención. Ciertos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, compuestos en donde R2 es un hidrógeno unido covalentemente a N). Los compuestos ácidos de acuerdo con la presente invención pueden formar sales aceptables para uso farmacéutico con bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de tales sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, zinc, litio, oro y plata. También se incluyen sales formadas con aminas aceptables para uso farmacéutico tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, piperazinas y otras aminas. Los compuestos de la presente invención por lo general se preparan por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por los procedimientos descritos más abajo. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los procedimientos y esquemas: ac (acuoso), anhidro (anh.), n-butillitio (n-BuLi), dibromometilhidantoína (DBDMH), diisopropiletilamina (DIPEA), dietil éter (Et20), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida clorhidrato (EDCI), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAc), 2-propanol (IPA), grupo saliente (GS), hexametildisilazida de litio (LHMDS), ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA), ácido metansulfónico (MsOH), cloruro de metansulfonilo (MsCI), N-yodosuccinimida (NIS), cromatografía preparativa en capa fina sobre placas de sílice de Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridinio (PCC), piridina (Py), anhídrido trifluoroacético (TFAA), anhídrido tríflico (Tf20), tetrahidrofurano (THF), cromatografía en gel de sílice (sgc), cromatografía en capa fina (TLC), temperatura ambiente (t.a.), horas (hs.), minutos (min.), molar (M), libras por pulgada cuadrada (psi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera).
ESQUEMA GENERAL I Preparación de compuestos derivados de aril-bis-sulfona Las condiciones de reacción se muestran a la Condiciones A izquierda de todas las flechas verticales y Descripción de reacciones - esquema general I En el paso 1 , se disuelve anhídrido trifluoroacético en un solvente inerte adecuado tal como cloruro de metileno y se hace reaccionar con una bencilamina a temperatura ambiente durante 1-5 horas. Se agrega MsOH (2 eq.) seguido de DBDMH y la mezcla de reacción se agita hasta el día siguiente a temperatura ambiente y se somete a tratamiento acuoso. El producto crudo se recristaliza de una mezcla de Et20 y hexanos o se purifica mediante cromatografía. En el paso 2, el producto del paso 1 se disuelve en THF, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con metillitio y luego con n-BuLi. El dianión resultante puede atraparse con un fluoruro de sulfonilo o un disulfuro. Si el agente atrapador es un disulfuro, el producto resultante se oxida con MCPBA en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 1-6 horas. El producto puede purificarse mediante cromatografía o cristalización. En el paso 3, el producto del paso 2 se disuelve en THF y se trata con n-BuLi a -78°C para formar un dianión que se atrapa con un electrófilo adecuado. De manera alternativa, en el paso 3 el producto del paso 2 se disuelve en THF tratado con n-BuLi a -78°C para formar un dianión que se atrapa con yodo para dar el producto yodo-sustituido. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización. El producto yodado puede convertirse en un producto similar por sustitución nucleofílica aromática con una variedad de nucleófilos, incluyendo aminas, alcoholes y tioles.
En el paso 4, el producto del paso 3 se disuelve en un solvente adecuado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se agrega un hidróxido o carbonato de metal alcalino tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio ya sea en forma de solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5-24 h. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización. En el paso 5, se disuelve una combinación del producto del paso 4 y una amina terciaria básica en un solvente adecuado tal como CH2CI2 o dioxano, a temperatura ambiente, se enfría y se agrega un electrófilo adecuado. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y 100°C durante 0.5 a 48 horas. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización. En el paso 6, el producto del paso 5 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como THF o CH2CI2 y se trata con una base adecuada tal como NaH o trietilamina. Se añade un electrófilo y la mezcla de reacción se agita entre 0°C y 100°C durante 0.5 a 48 horas. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización.
ESQUEMA GENERAL II Preparación de compuestos con vinculantes metilénicos Descripción de reacciones - esquema general II En el paso 1 , se disuelve anhídrido trifluoroacético en un solvente inerte adecuado tal como cloruro de metileno y se trata con una bencilamina a temperatura ambiente; luego se agita durante 1-5 horas. Se agrega ácido metansulfonico (2 eq.) seguido de dibromodimetilhidantoína y la mezcla de reacción se agita hasta el día siguiente a temperatura ambiente y se somete a tratamiento acuoso. El producto puede purificarse mediante cromatografía o cristalización.
En el paso 2, el producto del paso 1 se disuelve en THF, se enfría en un baño de hielo seco/acetona (-78°C) y se trata con metillitio, y luego con n-BuLi. El dianión se trata luego con una solución en THF que contiene el aldehido (i). La mezcla resultante se entibia hasta t.a. y se agita durante 10 hs. El producto se purifica mediante cromatografía. En el paso 3, el producto alcohólico del paso 2 se disuelve en cloruro de metileno y se trata con un exceso de diez veces de trietilsilano seguido de un ligero exceso de trifluoruro de boro-eterato. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se purifica mediante cromatografía. En el paso 4, el producto del paso 3 se disuelve en un solvente adecuado tal como dioxano, etanol o THF y se agrega un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio ya sea en forma de solución acuosa o como sólido. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 0.5-24 hs. En el paso 5, se disuelve el producto del paso 4 en una mezcla de un solvente inerte adecuado tal como CH2CI2 o dioxano y una amina terciaria básica, y se agrega un electrófilo adecuado. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y 100°C durante 0.5 a 48 hs. En el paso 6, el producto del paso 5 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como THF o CH2CI2 y se trata con una base adecuada tal como NaH o trietilamina. Se agrega un electrófilo y la mezcla de reacción se agita entre 0°C y 100°C durante 0.5 a 48 hs.
El aldehido (i) utilizado en el paso 2 se preparó por uno de los dos procedimientos siguientes: 1 ) orto litiación regioselectiva de un benzaidehído 4-sustituido y el templado con un fenil disulfuro sustituido seguido de oxidación con ácido metacloroperoxibenzoico a la sulfona; 2) desplazamiento de fluoruro promovido por base de un orto-fluorobenzaldehído por parte de un tiofenol, fenol o anilina.
ESQUEMA GENERAL III Preparación de compuestos con vinculantes cetónicos y olefinicos Descripción de reacciones - esquema general III En el paso 1 , el alcohol secundario, el producto del paso 2 del esquema II se oxida a carbonilo con PCC, en un solvente inerte adecuado tal como CH2CI2, por agitación a t.a. durante 18 hs. En el paso 2, la cetona se trata con el iluro obtenido por tratamiento con base del bromuro de metiltrifenilfosfonio seco, dando el producto exo metilénico. En el paso 3, el grupo trifluoroacetamida puede hidrolizarse con la base y hacerse reaccionar con una variedad de reactivos de aciiación, suifonilación, aiquiiación u otros reactivos electrofílicos. El producto cetónico puede tratarse con clorhidrato de hidroxilamina en piridina y calentarse a 80°C durante 24 hs. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina a presión reducida. Tras el procesamiento y la purificación, se obtiene la oxima.
ESQUEMA GENERAL IV Preparación de compuestos con oxígeno como vinculante 1 ) CH3L¡/THF/-780C 2) n-Bul_i 3) R4- LrLG O Descripción de reacciones - esquema general IV En el paso 1 , se disuelven 2-bromo-4-clorofenol y un 4-fluorobenzonitrilo en un solvente polar aprótico tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se calienta durante 0.5-7 días. Las temperaturas preferidas son mayores de 60°C. La mezcla de reacción se diluye con un solvente de extracción adecuado tal como dietil éter y se lava con agua. Los solventes se eliminan y el producto se purifica mediante sgc. En el paso 2, el producto del paso 1 se disuelve en una solución de diborano en THF. La reacción se agita a reflujo durante 1-24 hs., luego se templa con agua y se reparte entre EtOAc y NaOH ac. Los solventes se evaporan y el producto se purifica por formación de la sal de clorhidrato en dietil éter. En el paso 3, el producto del paso 2 se suspende en CH2CI2 y se agrega una base adecuada tal como trietilamina. La mezcla de reacción se enfría y se agrega TFAA. La mezcla de reacción se agita entre 0.5 a 8 hs., luego se somete a tratamiento acuoso. El producto crudo se purifica mediante sgc. En el paso 4, el producto del paso 3 se disuelve en THF y se trata con metil litio, luego n-BuLi a -78°C para formar un dianión que se bloquea con un electrófilo adecuado. La mésela de reacción se detiene con una fuente de protones adecuada tal como NH4CI ac. o regulador de pH de fosfato y luego se extrae con EtOAc. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización. En el paso 5, el producto del paso 4 se disuelve en un solvente adecuado tal como dioxano, etanol o THF y se agrega un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio ya sea en forma de solución acuosa o como sólido. La mezcla de reacción se agita a ta. durante 0.5-24 hs. En el paso 6, se disuelve el producto del paso 5 en una mezcla de un solvente inerte adecuado tal como CH2CI2 o dioxano y una amina terciaria básica, y se agrega un electrófilo adecuado. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y 100°C durante 0.5 a 48 horas. En el paso 7, el producto del paso 6 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como THF o CH2CI2 y se trata con una base adecuada tal como NaH o trietilamina. Se agrega un electrófilo y la mezcla de reacción se agita entre 0°C y 100°C durante 0.5 a 48 horas.
ESQUEMA GENERAL V Preparación de compuestos con azufre como vinculante Descripción de reacciones - esquema general V En el paso 1 , se disuelven 1-cloro-4-fluorobenceno en THF anh. y se trata con n-BuLi a -78°C para formar un anión que se bloquea con un electrófilo adecuado. El producto se puede purificar mediante sgc o cristalización. En el paso 2, el producto del paso 1 se disuelve en un solvente polar adecuado tal como acetonitrilo o DMA. Se agrega un ácido benzoico que contiene una porción nucleofílica tal como un OH, NHR o SH y se agregan dos o más equivalentes de una base adecuada tal como hidróxido de potasio o hidruro de sodio. La mezcla de reacción se puede agitar durante 1 -24 hs. a temperaturas que oscilan entre 0°C y 150°C. La mezcla de reacción se reparte entre agua y un solvente adecuado tal como EtOAc. El producto se puede purificar mediante sgc o cristalización.
En el paso 3, el producto del paso 2 se disuelve en CH2CI2. Se agregan pentafluorofenol y EDCI. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 0.5-24 hs., luego se reparte entere agua y CH2CI2. Los solventes se evaporan. El producto se puede purificar mediante sgc o cristalización. En el paso 4, el producto del paso 3 se disuelve en un solvente adecuado tal como CH2CI2. Se agrega una amina básica tal como DIPEA o trietilamina, seguida de una amina primaria o secundaria. La mezcla de reacción se puede agitar durante 1-24 hs hasta el día siguiente a t.a. La mezcla de reacción se somete luego a tratamiento acuoso y aislamiento y el producto se purifica mediante sgc. En el paso 5, si la porción nucleofilica del paso 2 contiene una función oxidable, el producto del paso 4 se disuelve en un solvente adecuado tal como CH2CI2 y se agrega MCPBA. La mezcla de reacción puede agitarse durante 0.5-48 hs., luego repartirse entre un solvente adecuado tal como CH2CI2 o EtOAc y una base acuosa tal como a2C03. El solvente se evapora y el producto se purifica mediante sgc.
ESQUEMA GENERAL VI Reacciones químicas de adición/eliminación Descripción de reacciones - esquema general VI En el paso 1 , se disuelve anhídrido trifluoroacético en un solvente inerte adecuado tal como cloruro de metileno y se hace reaccionar con una bencilamina a t.a. durante 1-5 hs. Se agrega ácido metansulfónico (2 eq.) seguido de N-yodosuccinamida. La mezcla de reacción se agita hasta el día siguiente a t.a., luego se somete a tratamiento acuoso. El producto crudo se recristaliza de isopropanol y agua. En el paso 2, se disuelve CuCI en ácido acético glacial. El matraz se enfría a 0°C y se burbujea SO2 gaseoso con agitación durante 40 min. En un matraz separado, se disuelve 2-fluoro-4-cloroanilina en ácido acético glacial y HCI concentrado. La solución resultante se enfría a 0°C y se trata con una solución acuosa de NaNC^. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. a 0°C y los contenidos se agregan al matraz que contiene la solución de S02, provocando una vigorosa evolución de gas. Se permite luego que la reacción se entibie hasta t.a. El producto se aisla vertiendo la mezcla de reacción en hielo picado, filtrando luego el sólido resultante. En el paso 3, el producto del paso 2 se disuelve en acetona. Se agrega una solución acuosa de KF (2 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante 12-24 hs. a t.a. La mezcla de reacción se extrae con un solvente adecuado tal como CH2CI2 o Et20 y el solvente se evapora para dar el producto. En el paso 4, el producto del paso 1 se disuelve en THF y se agrega TMEDA. El matraz se coloca bajo atmósfera de N2 y se enfría a 0°C. Se agrega una solución de cloruro de isopropil magnesio en THF y la mezcla de reacción se agita durante 1 -4 hs. La solución resultante se agrega a un matraz que contiene el producto del paso 3 que se enfrió con un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se agitó durante 1-3 hs. La reacción se detiene con NH4CI acuoso y se extrae con EtOAc. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purifica mediante sgc. En el paso 5, el producto del paso 4 se disuelve en un solvente adecuado tal como dioxano, etanol o THF y se agrega un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio ya sea en forma de solución acuosa o como sólido. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 0.5-24 h. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización.
En el paso 6, el producto del paso 5 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como CH2CI2 o acetonitrilo y se agrega una amina terciaria básica y un anhídrido tríflico. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y t.a. durante 0.5 a 48 horas. El producto puede purificarse mediante sgc o cristalización. En el paso 7, el producto del paso 6 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como dioxano y se agrega un tiol. Se agrega una base tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio o NaHMDS y la mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada entre 50°C y 100°C durante 4-24 hs. La mezcla de reacción se templa con agua y se extrae con un solvente adecuado. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica mediante sgc. En el paso 8, el producto del paso 7 se disuelve en un solvente inerte adecuado tal como CH2CI2. Se agrega Na2HP04 y un complejo entre urea y peróxido de hidrógeno, seguido de TFFA. La mezcla de reacción se refluye durante 4-16 hs., luego se reparte entre agua y CH2CI2. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica mediante sgc. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que pueden llevarse a cabo reacciones similares a las descriptas en los esquemas anteriores en otros compuestos de fórmula I en tanto los sustituyentes presentes no sean susceptibles a las condiciones de reacción descritas. Los materiales de partida para los procedimientos anteriores se adquieren en el comercio, se conocen en la técnica o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Se exponen en el cuadro I siguiente compuestos ejemplificadores de fórmula I. CB significa enlace covalente.
CUADRO 1 GM CF3 H H H CH3 S02 so2 OCH so2 CB 495 (CH3) 923 H H a. 2 GN CF3 494 867 CF3 H H a, H CH3 so2 so2 so2 CB GO so2 OCH3 c=o CB 355 145 CB es un e cnlacee H CH3 so2 covalente - significa que el sustituyente no está presente En una modalidad preferida, se describen compuestos de la fórmula tí o un profármaco del mismo, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto o de dicho profármaco; en el cual X, R1 y R4 son lo que se muestra en el cuadro que sigue: Ejemplo X R ' A OCH3 CH3 C OCF2H CH3 En otra modalidad preferida, se describen compuestos de fórmula o un profármaco del mismo o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto o de dicho profármaco; en el cual X, Y-R1 y R4 son lo que se muestra en el cuadro que sigue: Compuesto A SCH 412702: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.54 (d, J = 6.9Hz 3H), 2.67 (s, 3H), 4.72 (q, J = 5Hz 1 H), 4.86 (br. d, J = 5Hz,1 H, NH), 7.08-8.42 (m. 11 H).
Compuesto C SCH 414093: 1H NMR (400 MHz. CDCI3) 1.51 <d, J = 7.2Hz 3H), 2.67 (s, 3H), 4.702 (q, J = 6.8Hz 1 H), 5.05 (br. d, J = 6.4Hz,1 H, NH), 6.71 (t, J = 71.6 Hz, CF2H) 7.07-8.47 {m, 1 1 H).
Compuesto G Sch 425800; 1H NMR {300 MHz, CDCI3) 8.43-8.41 (m, 1H), 8.36 (d. 8Hz, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.96-7.92 (m.2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d,7Hz, 3H). Compuesto L Sch 356036; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.61-5.97 (m, 2H), 8.40 (d, 8 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.96 (d, 8 Hz, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, 8 Hz, 2H).7.45-7.40 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.71 (s. 3H).1.56 (d, 7Hz, 3H). Compuesto R Sch 425742; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.89-8.87 (m, 1H), 8.58 (d, 8Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H). 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 5.62 (d, 8 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 1.63 (d, 7 Hz, 3H). Compuestos Sch 414319; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.61-8.59 (m, 1H), 8.39 (d, 8 Hz, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.99 (d, 8 Hz, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H).7.67-7.62 (m, 1H). 7,49 (d, 8H2, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H).4.89-4.84 (m, 1H), 1.65 (d, 6 Hz, 1H). Compuesto AB Sch 425741; ? NMR (300 MHz, CDCI3) 8.88-8.86 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.15-8. 1 (m, 1H), 8.00-7.96 (m,2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.54 (d, 7Hz, 3H). Compuesto AT Sch 442333; H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.51 (br s 1 H), 8.39 (d, 8 Hz, 2H), 7.99 (d, 8 Hz, 2H), 7.86-7.83 (m, H).7.61-7.50 (m, 1H), 7.49 (d, 8 Hz), 7.05-6.99 (m.1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).2.57 (s, 3H), 1.50 (d, 7 Hz, 3H). Compuesto BA SCH 414568: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.54 (d, J = 6.9 Hz 3H), 2.7 (s, 3H), 4.72 (q, J = 5.5Hz 1H), 5.05 (br. d, J = 5Hz,1H, H), 7.1 -8.55 (m, 11H).
Compuesto BD Sch 483018; '? NMR (300 MHz, CDCI3) 8.51 (d, 9 Hz, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.51 (d, 8 Hz, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 1.64 (d, 7 Hz, 3H). Compuesto BZ Sch 425801; ? NMR (300 MHz, COCI3) 8.43 (br s, 1H), 8.32 (d, 8 Hz, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.94 (d, 8 Hz, 2H).7.68-7.58 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.72 (d, 8 Hz, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.60 (d, 7 Hz, 3H).
Compuesto CD Sch 357520; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 8.82-8.78 (m, 1H), 8.23 (d, 7 Hz, 2H), 821-8.07 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, 7 Hz, 2H). 7.40-7.32 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.55 ¡d, 7 Hz, 2H).
Compuesto FS Sch412570: ? NMR (300 MHz, CDCI3) 8.66-8.62 (m, 1H), 8.51-847 (m.1H).8.29-8.24 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H).7.93-7.89 (m, 2H), 7.67-7.53 (m 1H) 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.13-7.C7 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 461-459 (m, 1 H), 2.70 (s, 3H), 1.56 (d, 7 Hz, 3H). Compuesto FY Sch 442660; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.66-8.63 (m, 1H), 8.49-846 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.01 (d, 8 Hz, 2H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.65-7.58 (m 1H) 7.56 (d, 8 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.18 (d, 6 Hz, 1H), 490-480 (m, 1H), 1.66 (d, 7 Hz, 3H).
Compuesto GG Sch 487885; 7H NMR (300 MHz, CDCI3): 8.88 (d, 1.2 Hz, 1H), 8.51- 8.56 (m, 2H), 8.31 (dd, 8 Hz, 1Hz.1 H), 8.18 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.08-7.96 (m, 3H), 7.62-7.48 (m, 3H), 5.51 (d, 9 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 1.62 (d, 7 Hz, 3H). Compuesto GH Sch 487886; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 8.63 (d, 2 Hz), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.07-7.98 (m, 3H), 8.35 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 5.34 (d, 8 Hz, 1H), 4.9-4.8 (m, 1H), 1.64 (d, 6 Hz, 3H).
Compuesto GQ/XXIX. Sch 508195: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.56-8.52 (m.1H), 8.32-8.21 (m, 3H), 8.02-7.92 (m, 4H), 5.42 (d, 9 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 4H), 5.42 (d, 1H, 9 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.50 (d, 7Hz, 3H), 1.20-1.17 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 1H). Compuesto GR/XXX, Sch 507685: H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.33-8.22 (m, 3H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 1H), 5.160 (d, 9 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.65 (d, 7 Hz, 3H).1.28-1.20 (m, 2H), 0.97-0.90 (m,2H). Compuesto GS/XXXI, Sch 543473: ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.38-8.29 (m, 2H), 8.17 (d, 8 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.56-7.36 (m, 5H), 6.11 (d, 8 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.57 (d, 7Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.92-0.86 (m,2H), Compuesto GW/XXXVI. Sch 525814 : H NMR (300 MHz, CDCI3): d 10.19 (d, 7.8 Hz, 1H), 8.27-8.42 (m, 4H), 8.13 (dd, 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.S3 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, 8.4 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 1.44 (d, 6.9 Hz, 3H). Compuesto HO/XXXXXV, Sch 515552 : 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.56 (d, 3.9 Hz, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H).8.124 (d, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.92 (d, 8.4 Hz, 2H), .750-7.45 (m, 1 H), 7.92 (d, 8.4 Hz, 2H).7.27-7.23 (m, 2H), 5.8 (d, H, 1 H), 4.85-4.75 (rr,, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (d, 7.2 Hz, 3H). Compuesto HP/XXXXXVI, Sch 541887: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.56-8.52 (m, 1H), 8.31-8.23 (m, 3H), 8.02-7.90 (M, 4H), 4.87-4.78 (d, 7 Hz, 1H),4.69 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.51 (d, 7 Hz, 3H), 1.27 -1.17 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad antiinflamatoria y/o inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas condiciones médicas que incluyen, por ejemplo, la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, psoriasis, alergia, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal tales como la enfermedad de Crohn y trastornos del tracto respiratorio tales como la obstrucción reversible de las vias respiratorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis. Esta utilidad se manifiesta según se demuestra a través de la actividad en la siguiente ensayo. Los ligandos potenciales de los receptores canabinoides se seleccionaron por su capacidad para competir con el [3H] CP-55,940 en la unión a receptores canabinoides recombinantes. Los compuestos de prueba se diluyeron en forma seriada en regulador de pH diluyente (Tris 50 m de pH 7.1 , EDTA 1 mM, MgCI2 3 mM, BSA 0.1 %, DMSO 10%, metilcelulosa (Sigma M-6385)) 0.36% a partir de soluciones de reserva preparadas en DMSO 100%. Se transfirieron alícuotas (10 µ?) a placas de microtitulación de 96 pozos. Se diluyeron preparados de membrana del receptor canabinoide humano recombinante CB2 (Receptor Biology #RB-HCB2) o del receptor canabinoide humano recombinante CB1 (Receptor Biology #RB-HCB1 ) a 0.3 mg/ml en regulador de pH de unión (Tris 50 mM de pH 7.2, EDTA 1 mM, MgCI2 3 mM, BSA 0.1%). Se agregaron alícuotas (50 µ?) a cada pozo de la placa de microtitulación. Las reacciones de unión se iniciaron por agregado de [3H] CP-55.940 (New England Nuclear # NET 1051 ; actividad específica = 180 Ci/mmoles) a cada pozo de la placa de microtitulación. Cada 100 µ? de mezcla de reacción contenían 0.48 nM de [3H] CP-55,940, 15 g de proteínas de membrana en regulador de pH de unión que contenía 1 % de DMSO y 0.036% de metilcelulosa. A continuación de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, las reacciones se filtraron a través de placas filtrantes GF/C recubiertas de 0.5% de polietilenimina (UniFilter-96, Packard) con un Cosechador TomTec Mark 3U (Hamden, CT). La placa filtrante se lavó 5 veces con regulador de pH de unión, se rotó 180°, luego se re-lavó 5 veces con regulador de pH de unión. Se midió cuantitativamente a radioactividad fijada a continuación del agregado de 30 µ? de reactivo de centelleo Packard Microscint 20 en un contador de centelleo para microplacas Packard TopCount NXT. El análisis de regresión no lineal de los datos resultantes se realizó utilizando Prism 2.0 (GraphPad, San Diego, CA). Los ligandos de los receptores canabinoides de acuerdo con la presente invención tienen actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas condiciones médicas que incluyen, por ejemplo, el linfoma de células T cutáneas, artritis reumatoide, lupus eritematoso slstémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o bronquitis. Se considera que un compuesto de esta invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades enumeradas. Además, uno o más compuestos de la presente invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) tales como el metotrexato, azatioprina leflunomida, penicilamina, sales de oro, mofetil micofenolato, ciclofosfamida y otros fármacos similares. Uno o más compuestos de la invención pueden también co-administrarse con o usarse en combinación con uno o más NSAIDS (fármacos anti-inflamatorios no esferoidales) tales como el piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; uno o más inhibidores selectivos de COX-2 tales como Vioxx® y Celebrex®; uno o más inhibidores de COX-1 tales como Feldene; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamicina y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRMs) tales como Enbrel, Ramicade, antagonistas de la IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de anti-adhesión y similares; y otros agentes anti-inflamatorios tales como los inhibidores de p38 cinasa, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de quimiocinas, Talidomida y otros inhibidores micromoleculares de la producción de citocinas pro-inflamatorias. Otros fármacos con los cuales los compuestos de la invención pueden coadministrarse o usarse en combinación incluyen al Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidine, Aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Cortone Acetato, Cuprimine, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hidrocortone, Imuran, Indocin, Lodine, Motrin, Miocrisine, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelone, Relaten, Solu-Medrol, Tolectin, Tnlisate y/o Voltarén. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos arriba nombrados. Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, uno o más compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con Avonex, Betaseron y/o Copaxone. Para el tratamiento combinado con más de un agente activo, cuando los agentes activos se encuentran en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse separadamente o en forma conjunta. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con, o posterior a la administración de los otros agentes. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I y uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional conocida por aquellos con experiencia en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando excipientes y aditivos convencionales aceptables para uso farmacéutico y técnicas convencionales. Dichos excipientes y aditivos aceptables para uso farmacéutico incluyen a rellenos, ligantes, desintegrantes, reguladores de pH, presen/adores, anti-oxidantes, lubricantes, saborizantes, agentes colorantes, emulsionantes no tóxicos y similares. Se consideran todas las vías de administración, incluyendo, sin ser limitativos, la parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular, sublingual, por inhalación, rectal y tópica. De esta manera, las formas unitarias apropiadas de administración incluyen formas orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, comprimidos de disolución oral, granulos y soluciones o suspensiones, formas sublinguales y bucales de administración, aerosoles, implantes, formas subcutáneas, intramusculares, intravenosas, intranasales, infraoculares o rectales de administración. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, por ejemplo, puede agregarse un agente humectante tal como el lauril sulfato de sodio a los compuestos micronizados o no micronizados de fórmula I y mezclarse con un vehículo farmacéutico tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o similares. Los comprimidos pueden recubrirse con sacarosa, diversos polímeros u otras sustancias apropiadas. Los comprimidos pueden tratarse como para que tengan una actividad prolongada o demorada y como para que liberen una cantidad predeterminada del principio activo en forma continua o a intervalos predeterminados, por ejemplo utilizando resinas iónicas y similares. Puede obtenerse una preparación en forma de cápsulas de gelatina, por ejemplo, mezclando el principio activo con un diluyente, tal como un glicol o éster de glicerol, e incorporando la mezcla resultante a cápsulas de gelatina blandas o duras. Una preparación en forma de jarabe o elíxir puede contener el principio activo junto con, por ejemplo, un edulcorante, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, agentes saborizantes y un colorante apropiado. Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado, por ejemplo, con dispersantes, agentes humectantes o agentes para suspensión, tales como polivinilpirrolidona, como así también con edulcorantes y/u otros agentes saborizantes. La administración rectal puede ser provista utilizando supositorios que pueden prepararse, por ejemplo, con ligantes que fundan a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral, ¡ntranasal o intraocular pueden ser provistas utilizando, por ejemplo, suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen dispersantes y/o solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa para inyección intravenosa, es posible usar un co-solvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrofílico tal como Tween® 80. Una solución oleosa inyectable para uso intramuscular puede prepararse, por ejemplo, solubilizando el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol. La administración tópica puede ser provista utilizando, por ejemplo, cremas ungüentos o geles. La administración transdérmica puede ser provista utilizando parches en forma de multilaminado, o con un reservorio, que contenga el principio activo y un solvente apropiado. La administración por inhalación puede ser provista utilizando, por ejemplo, un aerosol que contiene trioleato de sorbitán o ácido oleico, por ejemplo, junto con triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o cualquier otro gas propelente biológicamente compatible; también es posible usar un sistema que contenga el principio activo, solo o asociado con un excipiente, en forma de polvo. El principio activo también puede formularse como microcápsulas o microesferas, por ejemplo liposomas, opcionalmente con uno o más vehículos o aditivos. Los implantes están entre las formas de liberación prolongada que pueden utilizarse en el caso de tratamientos crónicos. Pueden prepararse en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o condición citada anteriormente es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de dosificación es, por lo tanto, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, suministrado en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, es determinada por el médico interviniente y depende de la potencia del compuesto administrado, de la edad, peso, condición y respuesta del paciente. EJEMPLO I Compuesto 1 Compuesto 1 Se disolvió TFAA (67 mi, 0.474 moles) en CH2CI2 (300 mi) y se enfrió en baño de agua helada. Se agregó una solución de (S)-a-metilbencilamina (56.4 g, 0.465 moles) disuelta en CH2CI2 (100 mi) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 hs. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo y se agregó MsOH (80 mi, 1.23 moles) seguido de DBDMH (65 g, 0.227 moles). La mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente a t.a. y luego se templó con NaHS03 ac 1 M. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSC y se concentró para dar 130 g de un sólido blanco. El producto bruto se recristalizó de Et20 y hexanos, dando 46 g (32%) del compuesto 1 intermediario en forma de sólido.
Compuesto 2 Compuesto 2 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 1 (12.35 g, 41.2 mmoles) en THF seco (165 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó metillitio (1.4 M en Et20, 30 mi, 42 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se agregó n-BuLi (1.6 M en hexanos, 26 mi, 42 mmoles) seguido 10 min. después por fluoruro de p-metoxibencensulfonilo (8.64 g, 45.4 mmoles), que se preparó por métodos estándar. El baño refrigerante se retiró después de 10 min. y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta t.a. en 45 min., luego se templó con regulador de pH de fosfato de sodio (1 M, 100 mi, 100 mmoles) de pH 7. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó con MgSO,». Después de la evaporación del solvente, el producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos 20%-50%) para dar 10.39 g (65%) del compuesto 2 en forma de sólido.
Compuesto 3 Compuesto 3 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 2 (11.09 g, 28.6 mmoles) en THF anh. (100 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 24 mi, 60 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Se agregó disulfuro de bis-4-metoxifenilo (8.76 g / 31.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 min., luego entre -15°C y -30°C durante 5 hs., luego se templó con regulador de pH de fosfato de sodio (1 M, 120 mi) de pH 7.0. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. La fase orgánica combinada se lavó con Na2CÜ3 ac. Y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró a sequedad. El producto bruto (13.8 g de una espuma amarilla) se disolvió en CH2CI2 (120 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (18.5 g, aprox. 107 mmoles), seguido de CH2CI2 adicional (40 mi). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se agregaron NaHCC>3 (200 mi) y CH2CI2 y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHS03, NaHCC>3, H2O y salmuera y luego se secó con MgS04. El producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos de 30% a 50%) para dar 7.21 g (45%) del compuesto 3.
Compuesto 4 Compuesto 4 El compuesto 3 (4.47 g, 8.02 mmoles) se disolvió en p-dioxano (16 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó LiOH (1.0 M ac, 10 mi, 10 mmoles) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 hs. y luego se concentró. Se agregaron CH2CI2 (100 mi) e NaOH (1.0 M ac, 10 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional y la fase orgánica combinada se secó con MgSC y se concentró. El producto bruto se purificó mediante sgc (fase móvil con gradiente de MeOH (NH3)/CH2CI2 2%-10%), para dar 3.23 g (87%) del compuesto 4.
Compuesto I Compuesto I El compuesto 4 (3.08 g, 6.67 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (33 mi) y trietilamina (1.40 mi, 10.0 mmoles), luego se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (569 µ?, 7.34 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y 15 min. Se agregaron ácido cítrico (0.5 M, 40 mi) y CH2CI2 adicional y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico, NaHC03 y salmuera, luego se secó con MgS04. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos 40%-70%), para dar 3.44 g (96%) del compuesto I en forma de sólido.
Compuesto II Compuesto II El compuesto 4 (27.5 mg, 0.0595 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (226 µ?) y DIPEA (12 µ?). Se agregó una solución de cloruro de propionilo disuelto en 1.2-dicloroetano (1 M, 75 µ?, 0.075 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó tris(2-aminoetil)amino poliestireno (4.1 mmoles N/g, aprox. 60 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó por una hora adicional a t.a. El producto bruto se concentró, luego se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un SepPak de gel de sílice (Waters Corp.). El filtrado resultante se concentró para dar 9 mg (29%) del compuesto II.
Compuesto III Compuesto III El compuesto 4 (25 mg, 0.054 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (270 µ?). Se agregó una solución de fenil isocianato disuelto en tolueno (1.0 M, 65 mi, 0.065 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se agregó tris(2-aminoetil)amino poliestireno (4.1 mmoles N/g, aprox. 60 mg) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó por 40 min. adicionales a t.a. Se agregó EtOAc y la mezcla de reacción se filtró a través de un SepPak de gel de sílice (Waters Corp.). El filtrado resultante se concentró para dar 18 mg (57%) del compuesto III.
EJEMPLO II Preparación de Sch 356036, Sch 414319 y Sch 442680 Compuesto 5 Compuesto 5 En un matraz de tres bocas secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 1 (40.0 g, 134 mmoles) en THF anh. (535 mi) y se enfrió a -75°C (temperatura interna). Se agregó una solución de metillitio (1.4 M en dietil éter, 105 mi, 147 mmoles) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura interna por debajo de los -60°C. La reacción se agitó durante 15 min. y se agregó una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 62 mi, 155 mmoles) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura interna de la reacción por debajo de los -65°C. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min. y se agregó una solución de disulfuro de bis(4-clorofenilo) (42 g, 146 mmoles) disuelto en THF anh. (90 mi) por medio de una ampolla de carga a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 3 hs., luego se templó con HCI (1 M ac, 200 mi, 200 mmoles). Se agregó EtOAc (500 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 500 mi de EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con KOH ac. 1M, agua y salmuera. Después de secar con MgSC>4, el solvente se evaporó para dar 54.1 g de un sólido. El producto bruto (52.3 g) se disolvió en CH2CI2 (750 mi) y se enfrió a 2°C (temperatura interna). Se agregó CPBA (60%, 184 g) por partes a lo largo de 1 hora y 20 min., manteniendo la temperatura interna por debajo de los 15°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. adicionales. Se agregaron NaOH (1 M ac, 500 mi) y CH2CI2 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 300 mi adicionales de CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M ac, agua y salmuera, luego se secó con MgS04. después de la evaporación del solvente, se obtuvo un sólido (65 g). El producto bruto se purificó parcialmente por trituración a partir de Et20/hexanos para dar 33.3 g de un sólido que se purificó posteriormente mediante sgc (EtOAc/hexanos 20%-25%) para dar 30 g (57%) del compuesto 3 en forma de sólido.
Compuesto 6 Compuesto 6 En un matraz de tres bocas secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 5 (44 g, 112 mmoles) en THF anh. (450 mi) y se enfrió en baño de hielo seco/IPA. Se agregó una solución de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 92 mi, 230 mmoles) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura interna de la reacción por debajo de los -60°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de fluoruro de 2-fluorobencensulfonilo (22.3 g, 125 mmoles) disuelto en THF anh. (20 mi) y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente y se dejó entibiar hasta la t.a. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se templó con cloruro de amonio ac. saturado (300 mi). Se agregaron EtOAc (600 mi) y salmuera (25 mi) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgSC . Los solventes se evaporaron dando una espuma (62 g). el producto se purificó mediante sgc (fase móvil de EtOAc/hexanos 20%-25%), dando 9.1 g (15%) del compuesto 6.
Compuesto 7 Compuesto 7 Se disolvió el compuesto 6 (6.77 g, 12.3 mmoles) en dioxano (15 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 M, 15 mi, 15 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró, luego se repartió entre CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional y la fase orgánica combinada se secó con MgS04. La evaporación del solvente dio 5.66 g de una espuma que se purificó mediante sgc (10% MeOH (M-y/Ch^Oy para dar 4.27 g del compuesto 7 (77%).
Compuesto IV Compuesto IV El compuesto 7 (2.66 g, 5.86 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (28 mi) y trietilamina (0.98 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (0.499 mi, 6.45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 hs. La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional y la fase orgánica combinada se secó con MgSCv La evaporación del solvente dio 3.0 g de una espuma que se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos 40%-50%), para dar 2.77 g (89%) del compuesto IV.
Compuesto IV Sch 356036: ? NMR (300 MHz, COCI3) 8.61-5.97 (m, 2H), 8.40 (d, 8 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.96 (d, 8 Hz, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, 8 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.56(d,7Hz, 3H).
Compuesto V Compuesto V Sch 414319 El compuesto 7 (26.1 g, 57.4 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y trietilamina (20 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó anhídrido tríflico (10.45 mi, 62.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 hs. La reacción se detuvo con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con gS04. El solvente se evaporó para dar 42 g de una espuma. El producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos 33%-50%), para dar 29.7 g (88%) del compuesto V. Compuesto VSch414319: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.61-8.59 (m, 1H), 8.39<(d, 8 Hz, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.99 (d, 8 Hz, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, 8Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H).7.16-7.10 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 1.65 (d 6 Hz, 1H).
Compuesto VI El compuesto V (300 mg, 0.512 mmoles) se disolvió en metanol (60 mi). Se agregaron bicarbonato de sodio (720 mg, 8.57 mmoles) y paladio al 5% en carbón (480 mg). La mezcla de reacción se agitó en un aparato Parr a 358524.4 Pa (52 psi) de hidrógeno gaseoso hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó. El material resultante se repartió entre EtOAc y NaHCC-3 ac. La fase orgánica se secó con MgS04 y los solventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante sgc (EtOAc/hexanos 33%) para dar 257 mg (91%) del compuesto VI.
EJEMPLO III Preparación de Sch 414428 Compuesto 8 Compuesto 8 En un matraz de tres bocas secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 5 (35.7 g, 91 mmoles) en THF anh. (360 mi) y se enfrió en baño de hielo seco/IPA. Se agregó una solución de n-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 76 mi, 190 mmoles) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura interna de la reacción por debajo de los -60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de fluoruro de 2,6-difluorobencensulfonilo (19.47 g, 99.28 mmoles) disuelto en THF anh. (60 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 hs., luego se templó con NH4CI ac. saturado (400 mi). Se agregó EtOAc (500 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con MgS04. El solvente se evaporó para dar 60.7 g de un aceite que se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos 15%-40%), dando 14.4 g (28%) del compuesto 8.
Compuesto 9 Compuesto 9 Se disolvió el compuesto 8 (21.1 g, 37.2 mmoles) en dioxano (47 mi) y se agregó hidróxido de litio ac. (1.0 M, 41 mi, 41 mmoles). Después de 5.5 hs., se agregó LiOH adicional (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y se repartió entre CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional y la fase orgánica combinada se secó con MgS04. Los solventes se evaporaron para dar 17.6 g de una espuma y el producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de MeOH (NH3)/CH2CI2 1 %-3%) para dar 12.2 g (69%) del compuesto 9.
Compuesto VII Compuesto VII Se disolvió el compuesto 9 (10.7 g, 22.6 mmoles) en una mezcla de CH2CI2 (90 mi) y trietilamina (8 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó anhídrido tríflico (3.80 mi, 22.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. La reacción se templó con NaHCOa ac. saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con MgSC Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc para dar 9.88 g (73%) del compuesto VII.
EJEMPLO IV Preparación de Sch 425742 Compuesto 5 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 1 (39.2 g, 132 mmoles) en THF anh. (1 I) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó una solución de metillitio (1.6 M en Et20, 82.7 mi, 132 mmoles) seguida de una solución de n-BuLi (2.5 en hexanos, 53 mi, 133 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 25 min. y se agregó una solución de disulfuro de bis(4-trifluorometilfenilo) (46.9 g, 132 mmoles) disuelto en THF (200 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 hs., luego se dejó entibiar hasta la t.a. hasta el día siguiente. La reacción se detuvo con agua y se concentró. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó con MgS04. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc (20% EtOAc/hexanos) para dar 49.2 g (95%) de un sólido. Este material se disolvió en CH2CI2 (1.2 I) y se enfrió en baño de hielo. Se agregó CPBA (60%, 90 g) en porciones pequeñas. Después de 1 hora, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso al 10%. La fase orgánica combinada se lavó con agua y se secó con Na2S04. Se evaporó el solvente y el producto bruto se purificó mediante sgc (25% EtOAc/hexanos) para dar 46.3 g (85%) del compuesto 5.
Compuesto 10 Compuesto 10 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 5 (21.55 g, 50.7 mmoies) en THF anh. (300 mi) y se enfrió en baño de hielo seco/IPA. Se agregó una solución de metillitio (1.6 M en Et20, 32 mi, 51 mmoies) seguida de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 20.3 mi, 50.7 mmoies) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se agregó una solución de disulfuro de bis(2-fluorofenilo) (14.2 g, 55.7 mmoies) disuelto en THF y la mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. a -78°C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la t.a. y se dejó agitando hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se templó con NH4CI ac. saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SC>4 y los solventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante sgc (25% EtOAc/hexanos) para dar 23.2 g de un sólido. Este material se disolvió en CH2CI2 (400 mi) y se enfrió en baño de hielo. Se agregó MCPBA (60%, 30.3 g) en varias porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se repartió entre CH2CI2 y a2CÜ3 acuoso al 5%. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con Na2S04. Se evaporaron los solventes y el producto bruto se purificó medíante sgc (25% EtOAc/hexanos) para dar 10.84 g (44%) del compuesto 10.
Compuesto 11 Compuesto 11 El compuesto 10 (11.88 g, 20.36 mmoles) se disolvió en dioxano (200 mi) y se agregó hidróxido de litio (1.0 M, 400 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 hs. y se repartió entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se secó con Na2SC>4 y se concentró para dar 9.34 g (99%) del compuesto 1 1.
Compuesto VIII Compuesto VIII El compuesto 11 (0.63 g, 1.29 mmoles) se disolvió en una mezcla de CH2CI2 (60 mi) y trietilamina (0.27 mi) y se enfrió en baño de hielo. Se agregó anhídrido tríflico (0.55 g, 1.95 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó 3 hs. adicionales. La reacción se repartió entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con NajSC - El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc (20% EtOAc/hexanos) para dar 0.53 g (66%) del compuesto VIII.
CompuestoVIÜ Sch 425742: 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.89-8.87 (m, 1 H), 8.58 (d, 8Hz, 1 H), 8.32-8.25 (m, 1 H), 8.15-8.1 1 (m, 1 H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.71 -7.63 (m. 1 H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.16-7.09 (m. 1 H), 5.62 (d, 8 Hz, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1H), 1.63 (d, 7 Hz, 3H).
EJEMPLO V Preparación de Sch 443908 Se agregaron hidróxido de potasio (3.1 g, 55.2 mmoles), 2-bromo-4-clorofenol (9.52 g, 45.9 mmoles) y 4-fluorobenzonitrilo (5.73 g, 47.3 mmoles) a DMA (25 mi) y la mezcla de reacción se agitó entre 100°C y 110°C durante una semana. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante dos días adicionales. Los solventes se eliminaron parcialmente en el evaporador rotativo y la mezcla resultante se repartió entre agua y solución 3:1 de Et20/hexanos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó con MgS04. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc (20%-30% CH2CI2/hexanos) para dar 1 1.96 g (81 %) de un aceite.
Compuesto 12 Compuesto 12 El producto del paso anterior (5.90 g, 19.1 mmoles) se colocó bajo atmósfera de N2 y se agregó una solución de borano en THF (1.0 M, 21 mi, 21 mmoles) provocando exotermia. Una vez que la mezcla de reacción había vuelto a la ta., se calentó a reflujo y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. Se agregó borano en THF adicional (1.0 M, 20 mi, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 26 horas adicionales y luego se dejó enfriar a t.a. Se agregó agua (55 mi) y la mezcla de reacción se concentró parcialmente. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc e NaOH ac. (1.0 M). La fase orgánica se secó con MgS04 y se concentró para dar 6.2 g de un aceite. Este material se disolvió en Et20 y se agregó una solución de HCI en Et20, provocando la precipitación del compuesto 12 (5.2 g, 78%) en forma de sólido.
Compuesto 13 Compuesto 13 El compuesto 12 (5.13 g, 16.6 mmoles) se suspendió en una mezcla de CH2CI2 (40 mi) y trietilamina (7.5 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se agregó TFAA (2.35 mi, 16.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 20 min. y el baño de hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y 20 min. adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con ácido cítrico ac. (0.5 M), NaHC03 ac. saturado, agua y salmuera, y luego se secó con MgS0 . Los solventes se evaporaron y el producto bruto (5.22 g) se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos de 10%-20%) para dar el compuesto 13.
Compuesto 14 Compuesto 14 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 13 (1.00 g, 2.47 mmoles) en THF anh. (13 mi) y se enfrió en baño de hielo seco/IPA. Se agregó metillitio (1.4 M en Et20, 2.3 mi, 3.22 mmoles), seguido de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.3 mi, 3.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó una solución de fluoruro de 2,6-difluorobencensulfonilo (1.10 g, 5.60 mmoles) disuelto en THF y la mezcla de reacción se agitó durante 4 hs. La mezcla de reacción se templó con regulador de pH de fosfato de sodio de pH 7 (1.0 M) y se agregó EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con MgS04- Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó medíante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos de 20%-33%) para dar 76 g del compuesto 14.
Compuesto 15 Compuesto 15 El compuesto 14 (59 mg, 0.12 mmoles) se disolvió en 700 µ? de dioxano y se agregó LiOH (1.0 , 300 µ?, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 hs., luego se repartió entre CH2CI2 e NaOH ac. 1.0 M. La fase orgánica se secó con MgS04 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC (placas de sílice de Merck, 3% de (MeOH/NH3)/CH2Cl2) para dar el compuesto 15 buscado. (21 mg, 45%).
Compuesto IX Compuesto IX El compuesto 15 (17 mg, 0.042 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (166 µ?) y DIPEA (20 µ?). El matraz se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó MsCI (12 µ?, 0.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y 30 min. La mezcla resultante se repartió entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgSO,. El producto bruto se purificó mediante PTLC (50% EtOAc/hexanos) para dar 10 mg (50%) del compuesto IX.
EJEMPLO VI Preparación de Sch 412851 Compuesto X El Compuesto 16 (0.116 g, 0.22 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó solución de BBr3 (1.0 en CH2CI2, 0.66 mi) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 hs. y luego se templó con agua a -78°C. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la fase orgánica resultante se lavó con aHC03 acuoso, H20 (3 x 5 mi) y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó al vacío para dar 0.09 g del producto bruto. El producto se aisló por PTLC (5% CH3OH/CH2CI2) para dar el compuesto X (0.01 g, 8.8%). Compuesto 16 SCH 412702: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.72 (q, J = 5 Hz, 1 H), 4.86 (br, d, J = 5 Hz, 1 H, NH), 7.08-8.42 (m, 11 H).
EJEMPLO VII Preparación de Sch 414093 Compuesto 17 El Compuesto 17 se convirtió en el compuesto 18 utilizando el procedimiento del ejemplo VI.
Compuesto 18 Compuesto 19 El Compuesto 18 (0.34 g, 0.64 mmoles) se disolvió en DMF (11 mi), se agregó carbonato de cesio (0.84 g, 2.58 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 15°C. Se introdujo bromodifluorometano gaseoso seco en la solución y se burbujeó durante 15-20 min. El avance de la reacción se monitoreó mediante TLC y, al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi), se lavó con agua (4 x 10 mi) y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre aaSC y se concentraron a presión reducida para dar 0.36 g de un aceite. El producto bruto se purificó mediante PTLC (50% EtOAc/hexanos) para dar 0.31 g (83%) del compuesto 19.
Compuesto XI El compuesto 19 se convirtió en el compuesto XI utilizando el procedimiento del ejemplo II. Compuesto XI SCH 414093: H NMR (400 Hz, CDCI3) 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.702 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.05 (br, d, J = 6.4 Hz, 1 H, NH), 6.71 (t, J = 71.6 Hz, CF2H), 7.07-8.47 (m, 11 H).
EJEMPLO VIII Preparación de Sch 416580 Compuesto 20 Compuesto 20 A una solución del compuesto 2 (5.00 g, 12.9 mmoles) en THF anh. a -78°C se agregó n-BuLi (13 ml, 2.5 M en hexanos, 32 mmoles) gota a gota en un lapso de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se agregó una solución de di-terbutil dicarbonato (3.10 g, 14.2 mmoles) en THF anh. (25 ml) en una porción por medio de una cánula. La reacción se dejó proceder durante 4 hs. a -78°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (-250 ml) y se lavó sucesivamente con NaHS04 ac. saturado (-100 ml), agua (-100 ml) y salmuera (-100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSC>4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido. La posterior se purificación del sólido mediante sgc (25% de EtOAc/hexanos) dio 5.32 g (84%) del compuesto 20 en forma de sólido.
Compuesto XII Compuesto XII El compuesto 20 (2.06 g, 4.23 mmoles) se disolvió en metanol (40 ml) y se agregó una solución de carbonato de potasio (2.92 g, 21.1 mmoles) en agua (10 ml). La reacción se dejó proceder durante 18 horas. Luego se eliminó el solvente por evaporación a presión reducida. El sólido blanco resultante se repartió entre agua (-100 ml) y EtOAc (-400 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (-100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (-500 ml), luego se secaron sobre MgSC anh. y se filtraron. La evaporación del solvente dio 1.22 g (74%) de 2-[(4-(1(S)-aminoetil)fenil]sulfonil-5-metoxibenzoato de terbutilo, un aceite, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Se agregó MsCI (242 µ?, 357 mg, 3.12 mmoles) gota a gota a una solución de 2-[(4-(1(S)-aminoetil)fenil]sulfonil-5-metoxibenzoato de terbutilo bruto (1.22 g, 3.12 mmoles) y trietilamina (522 µ?, 379 mg, 3.75 mmoles) en CH2CI2 anh. (3.0 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min., luego se dejó entibiar hasta la t.a. y posteriormente se agitó durante 3 hs. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (-50 mi) y se lavó sucesivamente con HCI 1 (-50 mi), agua (3 x -50 mi) y salmuera (-50 mi). La solución orgánica se secó sobre MgS04 anh., se filtró y concentró para dar un sólido. La purificación posterior del producto bruto mediante sgc (25% de EtOAc/hexanos) dio 1.41 g (96%) del compuesto XII en forma de sólido.
EJEMPLO IX Preparación de Sch 414379 Compuesto 21 Compuesto 21 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 el compuesto 5 (400 mg, 1.0 mmoles) en THF seco (5 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-BuLi (1.0 M en hexanos, 1.9 mi, 1.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se agregó 2-fluorobenzaldehído (200 mg, 1.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 hs.
La mezcla de reacción se templó entonces con NH4CI ac. saturado (20 mi). Se agregó cloruro de metileno (30 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante sgc (25% de EtOAc hexanos) para dar 330 mg (62%) del compuesto 21 en forma de polvo.
Compuesto 22 Compuesto 22 El compuesto 21 (10 mg) se disolvió en CH2CI2 (10 mi). Se agregó trietilsilano (40 µ?, 0.25 mmoles) seguido de BF3»Et20 (20 µ?, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Después de eliminar el solvente, el producto bruto se purificó mediante PTLC (25% en EtOAc/hexanos) para dar 6.0 mg (62%) del compuesto 22 en forma de aceite.
Compuesto XIII Compuesto XIII El compuesto 22 (12 mg) se disolvió en metanol (2 mi) a t.a. Se agregó NaOH (1.0 M, 2 mi, 2.0 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hs. Se eliminó el solvente, se agregaron CH2CI2 (15 mi) y salmuera (15 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (15 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se disolvió luego en CH2CI2 (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (14 µ?, 0.18 mmoles), seguido del agregado de piridina (30 µ?, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó salmuera (15 ml) y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (25% de EtOAc/hexanos) para dar 10 mg (86%) del compuesto XIII en forma de aceite.
EJEMPLO X Preparación de Sch 414389 y Sch 415209 Compuesto 23 Compuesto 23 El compuesto 21 (330 mg, 0.64 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) a t.a. Se agregó Celite (450 mg) seguido del agregado de PCC (450 mg, 2.1 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. hasta el día siguiente. El sólido se eliminó por filtración y la fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre a2SO,t y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante sgc (33% de EtOAc/hexanos) para dar 310 mg (94%) del compuesto 23 en forma de polvo.
Compuesto XIV Compuesto XIV El compuesto 23 (15 mg) se disolvió en metanol (2 mi) a t.a. Se agregó NaOH (1.0 M, 2 mi. 2.0 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hs. Se eliminó el solvente y se agregaron CH2CI2 (15 mi) y salmuera (15 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (15 mi) y la fase orgánica combinada se secó sobre a2SÜ y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se disolvió luego en CH2CI2 (10 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (15 µ?, 0.19 mmoles), seguido del agregado de piridina (30 µ?, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó salmuera ( 5 mi) y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (33% de EtOAc/hexanos) para dar 9 mg (62%) del compuesto XIV en forma de aceite.
Compuesto 24 Compuesto 24 Se agitaron bromuro de metiltrifenilfosfonio secado en horno (430 mg, 1.2 mmoles) y LHDMS (1.0 M en hexanos, 1.8 mi, 1.8 mmoles) en THF seco (5 mi) a 0°C durante 20 min., luego se entibiaron hasta t.a. y se agitaron durante 10 min. Se agregó gota a gota una solución del compuesto 23 (300 mg, 0.58 mmoles) en THF (1 mi). La mezcla se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se agregó EtOAc (20 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (25% de EtOAc/hexanos) para dar 260 mg (87%) del compuesto 24 en forma de aceite.
Compuesto XV Compuesto XV El compuesto 24 (200 mg, 0.39 mmoles) se disolvió en metanol (3 mi) a t.a. Se agregó NaOH (1.0 M, 3 mi, 3.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hs. Se eliminó el solvente, se agregaron CH2CI2 (20 mi) y salmuera (20 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (15 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2SÜ4 y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se disolvió luego en CH2CI2 (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (200 µ?, 2.5 mmoles), seguido del agregado de piridina (400 µ?, 4.9 mmoles). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó salmuera (15 mi) y se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (50% de EtOAc/hexanos) para dar 160 mg (82%) del compuesto XV en forma de aceite.
EJEMPLO XI Preparación de Sch 420411 Compuesto 25 Compuesto 26 Compuesto 26 El compuesto 25 (1.3 g, 2.7 mmoles) se agitó a t.a. con una mezcla de CH2CI2/TFA (2:1 , 30 mi) durante 3 hs. La mezcla de reacción se vertió luego en salmuera (40 mi). Las fases se separaron, La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en CH2CI2 (30 mi). Se agregaron EDCI (0.75 g, 3.9 mmoles) y pentafluorofenol (0.73 g, 4.0 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se extrajo con NaOH ac. diluido y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante sgc (33% de EtOAc/hexanos) para dar 1.15 g (72%) del compuesto 26 en forma de espuma.
Compuesto XVI Compuesto XVI El compuesto 26 (50 mg) se disolvió en CH2CI2 (2 mi). Se agregó 1-adamantanamina (21 mg, 0.14 mmoles) seguido del agregado de DIPEA (0.05 mi, 0.29 mmoles). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se sometió luego a la resina Amberlyst 15 (00 mg, carga 4.1 mmoles/g) y se agitó nuevamente hasta el día siguiente. La resina se eliminó por filtración. El filtrado se sometió a la resina de carbonato MP (Argonaut Technologies) (100 mg, carga de 2.64 mmoles/g) durante 4 hs. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar 33 mg (70%) del compuesto XVI en forma de polvo.
EJEMPLO XII Preparación de Sch 413578 y Sch 414706 Compuesto 27 Compuesto 27 El compuesto 5 (500 mg, 1.3 mmoles) se disolvió en THF (6 mi) a t.a. Se agregó NaH (53 mg, 60%, 1.3 mmoles) y fa mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a -78°C y se agregó gota a gota n-BuLi (1.0 en hexanos, 1.5 mi, 1.5 mmoles) en atmósfera de N2. La reacción se agitó a -78°C durante 40 min. Se agregó gota a gota una solución de l2 (390 mg, 1.5 mmoles) en THF (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 hs., luego se templó con NH4CI ac. saturado (20 mi). Se agregó EtOAc (30 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre a2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto (640 mg) se utilizó sin ulterior purificación. El producto bruto (60 mg) se disolvió en tolueno (2 mi) y se agregaron Pd(OAc)2 (2 mg), PtBu3 (1 gota), NaOtBu (14 mg, 0.15 mmoles) y p-cloroanilina (13 mg, 0.11 mmoles). La mezcla se mantuvo en un tubo sellado y se calentó a 120°C durante 20 hs. Después de enfriar, se agregaron cloruro de metileno (30 mi) y salmuera (20 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (20% de EtOAc/hexanos) para dar 18 mg (30%) del compuesto 27 en forma de polvo.
Compuesto XVII Compuesto XVII El compuesto 27 (12 mg) se disolvió en metanol (2 mi) a t.a. Se agregó NaOH (1.0 M, 2 mi, 2.0 mmoles) y la mezcla se agitó a t..a. durante 3 hs. Se eliminó el solvente, se agregaron CH2CI2 (20 mi) y salmuera (20 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (15 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC*4 y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se disolvió luego en CH2CI2 (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (15 µ?, 0.19 mimóles) y piridina (30 µ?, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó salmuera (15 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (33% de EtOAc/hexanos) para dar 6.0 mg (52%) del compuesto XVII en forma de aceite.
Compuesto 28 Compuesto 28 El compuesto 5 (500 mg, 1.3 mmoles) se disolvió en THF seco (6 mi) a t.a. Se agregó NaH (53 mg, 60%, 1.3 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota n-BuLi (1.0 M en hexanos, 1.5 mi, 1.5 mmoles) en atmósfera de N2t y la reacción se mantuvo a -78°C durante 40 min. Se agregó gota a gota una solución de l2 (390 mg, 1.5 mmoles) en THF (2 mi). La reacción se agitó a - 78°C durante 3 hs. La mezcla de reacción se templó con NH4CI ac. saturado (20 mi). Se agregó EtOAc (30 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre NaaSC y se concentró hasta sequedad. El producto bruto (640 mg) se utilizó sin ulterior purificación. El producto bruto (60 mg) se disolvió en tolueno (2 mi) y se agregaron NaH (5 mg, 60%, 0.12 mmoies), CuBr»Me2S (34 mg, 0.17 mmoies) y p-clorofenol (15 mg, 0.12 mmoies). La mezcla de reacción se mantuvo en un tubo sellado y se calentó a 120°C hasta el día siguiente. Después de enfriar, se agregaron CH2CI2 (30 mi) y salmuera (20 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre ajSO, y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (20% de EtOAc/hexanos) para dar 9 mg (31 %) del compuesto 28 en forma de polvo.
Compuesto XVIII Compuesto XVIII El compuesto 28 (15 mg, 29 µs???) se disolvió en metanol (2 mi) a t.a. Se agregó NaOH (1.0 M, 2 mi, 2.0 mmoies) y la mezcla se agitó a t..a. durante 2 hs. Se eliminó el solvente y se agregaron CH2CI2 (20 mi) y salmuera (20 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (15 mi) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se disolvió luego en CH2CI2 (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MsCI (20 µ?, 0.25 mmoles) seguido del agregado de piridina (20 µ?, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó salmuera (15 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante PTLC (50% de EtOAc/hexanos) para dar 7.0 mg (48%) del compuesto XVIII en forma de aceite.
EJEMPLO XIII Preparación de Sen 425084 Compuesto 29 Compuesto 29 A una solución de ?,?,?-trimetiletilendiamina (1.2 mi, 8.6 mmoles) en THF (8 mi) a -20°C se agregó n-BuLi (1.6 M, 5.4 mi, 8.6 mmoles) gota a gota. Después de 15 min, se agregó 4-trifluorometox¡benzaldehído (1.5 g, 7.8 mmoles) en THF (8 mi). La mezcla se agitó durante 15 min. y se agregó n-BuLi (1.6 M, 14.6 mi, 23 mmoles) adicional. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 hora, luego se colocó en el congelador a -20°C durante 20 hs. La mezcla se enfrió a -~40°C y se agregó una solución de bis(2-fluorofenil)disulfuro (4.0 g, 15.7 mmoles) en 30 mi de THF. La mezcla de reacción se vertió en HCI 0.5 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró hasta dar un aceite. La purificación mediante sgc (3% de EtOAc/hexanos) dio 1.55 g (62%) del compuesto 29 en forma de sólido. compuesto 30 Compuesto 30 Se agregó metillitio (3.25 mi, 5 mmoles, 1.4 M en éter) a una solución del compuesto 1 (1.22 g, 4 mmoles) a -70°C. Después de 10 min., se agregó n-BuL¡ (1.6 en hexanos, 2.83 mi, 5 mmoles) y se agitó durante 30 min. Se agregó una solución del compuesto 29 (1.44 g, 4.55 mmoles) disuelto en THF ( 5 mi). La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 2.5 hs., se templó con agua, se entibió hasta 0°C, luego se extrajo con 2 X 50 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SC>4), se filtró y concentró hasta dar un aceite. La purificación mediante sgc (EtOAc:hexanos) dio el compuesto 30 (1.4 g, 58%) en forma de goma.
Compuesto 31 Compuesto 31 Se agregó trietilsilano (3.5 mi, 22.5 mmoles) a una solución del compuesto 30 (0.6 g, 1.125 mmoles) en CH2CI2 (30 mi), seguido del agregado de trifluoruro de boro eterato (0.32 mi, 1.94 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 15 min., la mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido. La purificación mediante PTLC (25% de EtOAc/hexanos (1 :3)) dio el compuesto 31 (0.47 g, 89%) en forma de sólido.
Compuesto 32 Compuesto 32 Se agregó MCPBA (1.56 g (56%), 5.09 mmoles) a una solución del compuesto 31 (0.47 g, 0.9 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) a t.a. Después de agitar durante 16 hs., la reacción se lavó con NaHS03 ac. 5%, NaHCC>3 ac. y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 32 (0.4 g, 82%) en forma de sólido.
Compuesto 33 Compuesto 33 Se agregó LiOH ac. 1 M (9.7 mi, 9.7 mmoles) a una solución del compuesto 32 (1.78 g, 3.2 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi). La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mi de CH2CI2 y se lavó con 10 mi de salmuera. La fase orgánica se secó sobre a2SC>4, se filtró y se concentró hasta dar un aceite, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Compuesto 34 Compuesto 34 Se agregó trietilamina (0.28 mi, 2 mmoles) a una solución del compuesto 33 (0.18 g, 0.4 mmoles) en CH2CI2 a t.a., seguido del agregado de MsCI (0.061 mi, 7.9 mmoles) en 0.2 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó hasta el día siguiente, luego se lavó con 2 X 10 mi de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta dar un aceite. El aceite se purificó mediante PTLC utilizando EtOAc.hexanos (1:1) como solvente para dar el compuesto 34 (0.137 g, 65%) en forma de sólido.
Compuesto XIX Se agregó trietilamina (0.296 mi, 2.1 mmoles) a una solución del compuesto 33 (0.4 g, 0.9 mmoles) en 8 mi de CH2CI2, se enfrió a 0°C, seguido del agregado de una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (0.54 g, 1.9 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 hs., se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto XIX bruto. El producto bruto se purificó mediante PTLC utilizando 33% de EtOAc:hexanos para dar el compuesto XIX en forma de sólido (0.32 g, 62%).
EJEMPLO XIV Preparación de Sch 445578. Sch 445579 y Sch 446122 Compuesto XX Compuesto XX Se agregó trietilamina (0.018 mi, 0.129 mmoles) a una solución del compuesto 33 (0.05 g, 0.11 mmoles) en CH2CI2 (1.5 mi), seguido del agregado de cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencensulfonilo (0.02 mi, 0.118 mmoles) en CH2CI2 a t.a. La agitación se continuó durante 10 hs. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante PTLC (33% de EtOAc: exanos) para dar el compuesto XX en forma de sólido (0.048 g, 65%).
Compuesto XXI Compuesto XXI Se agregó trietilamina (0.012 mi, 0.086 mmoles) a una solución del compuesto 33 (0.033 g, 0.073 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) a -5°C. Se agregó una solución de cloruro de acetilo (0.0057 mi, 0.08 mmoles) en 0.5 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó hasta el día siguiente a t.a. La fase orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante PTLC (EtOAc) para dar el compuesto XXI en forma de sólido (0.009 g, 25%).
Compuesto XXII Compuesto XXII Se agregó ciclopentil ¡socianato (0.0135 g, 0.12 mmoles) en forma de solución en CH2CI2 (0.5 mi) a una solución del Compuesto 33 (0.05 g, 0.11 mmoles) en CH2CI2 (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se sometió a PTLC (EtOAc/hexanos 1 :2) para dar el Compuesto XXII (0.04 g, 65%).
EJEMPLO XV Preparación de Sch 479395 Compuesto XXIII Compuesto XXIII Se agregó N-Boc-piperazina (0.5 g, 2.68 mmoles) a una solución del Compuesto XIX (0.2 g, 0.34 mmoles) en CH3CN (10 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 72 hs. Se agregó N-Boc-piperazina adicional (0.25 g, 1.34 mmoles) y se calentó a 80°C durante otras 16 hs. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante PTLC (50% de EtOAc.hexanos) para dar el Compuesto XXIII en forma de sólido (0.096 g, 37%).
EJEMPLO XVI Preparación de Sch 418027 y Sch 441847 Compuesto 35 Compuesto 35 Se agregó clorocromato de piridinio (0.194 g, 0.899 mmoles) a una mezcla del Compuesto 30 (0.4 g, 0.75 mmoles) y Celite (0.4 g) en CH2CI2 (10 ml). La mezcla se agitó durante 18 hs., se filtró a través de Celite y se concentró. El material bruto se purificó mediante PTLC utilizando 33% de EtOAc:hexanos ).
Compuesto 36 Compuesto 36 Se agregó MCPBA (1.29 g (56%), 4.18 mmoles) a una solución del Compuesto 35 (0.4 g, 0.75 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) y se agitó a ta. durante 18 hs. La reacción se lavó con NaHS03 ac. 5%, NaHC03 5% y agua. La fase orgánica se secó sobre a2S0 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante PTLC utilizando EtOAc:hexanos (1 :1 ) para dar el Compuesto 36 (0.34 g, 80%).
Compuesto 37 Compuesto 37 El Compuesto 36 se convirtió en el Compuesto 37 utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo II.
Compuesto 38 Compuesto 38 Se agregó LHMDS (0.9 mi, solución 1 M en THF, 0.896 mmoles) a una suspensión de bromuro de metiltnfenilfosfonio (0.215 g, 0.6 mmoles) en THF anh. (10 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min., luego durante 10 minutos a t.a. Se agregó una solución del Compuesto 36 (0.17 g, 0.3 mmoles) en THF (8 mi) y la agitación continuó por 10 hs. a t.a. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante PTLC utilizando EtOAc:hexanos (1 :3) para dar el Compuesto 38 en forma de sólido (0.09 g, 54%).
Compuesto XXIV Compuesto XXIV El Compuesto 38 se convirtió en el Compuesto XXIV utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo II.
Compuesto XXV Compuesto XXV Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.076 g, 1.09 mmoles) a una solución del Compuesto 37 (0.03 g, 0.055 mmoles) en piridina (0.5 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 hs. La mezcla se enfrió a t.a. y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 mi de CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el Compuesto XXV bruto, que se purificó mediante PTLC (EtOAc/hexanos, :3) para dar el Compuesto XXV en forma de sólido (0.01 g, 33%).
EJEMPLO XVII Preparación de Sch 355365 Compuesto 39 Compuesto 39 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de 2 el Compuesto 2 (4.00 g, 10.32 mmoles) en THF anh. (41 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 8.25 mi, 20.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 min. Se agregó disulfuro de bis(4-clorofenilo) (3.10 g/10.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 hs., luego entre -78°C y -10°C durante 3 hs. La mezcla de reacción se templó con solución reguladora de pH de fosfato de sodio (1.0 , 50 mi) de pH 7. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó con Na2S04 y se concentró a sequedad. El producto bruto (5.44 g de espuma) se disolvió en CH2CI2 (120 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (7.24 g). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se agregaron NaHC03 acuoso y CH2CI2 y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHSOa acuoso, NaHC03, H20 y salmuera, luego se secó con MgS04. El producto bruto se purificó mediante sgc (gradiente de EtOAc/hexanos de 35%-40%) para dar 1.86 g (32%) del Compuesto 39.
Compuesto 40 Compuesto 40 El Compuesto 39 (1.52 g, 2.70 mmoles) se disolvió en dioxano (9 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó LiOH (1.0 M ac., 3 mi, 3 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente, lapso durante el cual se entibió hasta t.a. Los solventes se evaporaron. Se agregaron CH2CI2 y NaOH ac. y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional y la fase orgánica combinada se secó con Na2S04 y se concentró para dar 0.85 g (68%) del Compuesto 40.
Compuesto XXVI Compuesto XXVI. El Compuesto 40 (143 mg, 0.307 mmoles) se disolvió en dioxano y se agregó sulfamida (0.128 g, 1.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 hs., luego se dejó enfriar a t.a. y se concentró. La mezcla de reacción se purificó mediante PTLC (5% de MeOH/CH2CI2), dando 54 mg (32%) del Compuesto XXVI.
Compuesto 41 Compuesto 41 En un matraz secado a la llama se disolvió bajo atmósfera de N2 1 -cloro-4-fluorobenceno (7.36 g, 56.4 mmoles) en THF anh. y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 22.5 mi, 56.3 mmoles) y la reacción se agitó durante 50 min. Se agregó fluoruro de 2- fluorobencensulfonilo (10.3 g, 57.8 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente, lapso durante el cual se entibió hasta t.a. Se agregó NH4CI ac. saturado (100 ml),seguido de EtOAc (100 mi) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS04. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc (10% de EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto 41 (2.55 g, 16%) en forma de sólido.
Compuesto 42 Compuesto 42 Se disolvió ácido 4-mercaptobenzoico (0.54 g, 3.50 mmoles) en DMA (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.30 g, 7.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El matraz se enfrió a 0°C nuevamente y se agregó el compuesto 41 (1.0 g, 3.46 mmoles) disuelto en DMA (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min., luego se dejó entibiar hasta t.a. y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HCI ac. al 5%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y los solventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante sgc (5% de MeOH/CH2CI2) para dar el Compuesto 42 en forma de sólido (1.04 g. 71 %).
Compuesto 43 Compuesto 43 Se disolvieron pentafluorofenol (0.91 g, 4.94 mmoles) y el Compuesto 42 (1.04 g, 2.46 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 y se agregó EDCI. La reacción se agitó hasta el día siguiente y se diluyó con agua y CH2CI2. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se secó con Na2S04. El producto bruto se purificó mediante sgc (5% de EtOAc/hexanos) para dar Compuesto XXVII Compuesto XXVII Se disolvió el Compuesto 43 (0.15 g, 0.25 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). Se agregaron morfolina (44 mg, 0.51 mmoles) y DIPEA (49 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 hs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. al 5%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con a2S04 y se evaporaron los solventes. El producto bruto se purificó mediante sgc (50% de EtOAc/hexanos) para dar 98 mg (77%) del Compuesto XXVII.
Compuesto XXVIII Compuesto XXVIII El Compuesto XXVII (72 mg, 0.146 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (3 mi) y se agregó MCPBA (aprox. 50%, 0.11 g, aprox. 0.36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente, luego se diluyó con CH2CI2. La mezcla de reacción se lavó con a2CÜ3 ac. y agua, luego se secó con Na2SC"4. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc (60% de EtOAc/hexanos) para dar 61 mg (79%) del Compuesto XXVIII en forma de sólido.
EJEMPLO XIX Compuesto 44 Compuesto 44 Se agregaron ciclopropilbenceno (48.5 g, 410 mmoles), ácido acético glacial (510 mi) y acetato de sodio (38.9 g, 474 mmoles) a un matraz de balón. El matraz de balón se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó gota a gota una solución de bromo (66.3 g, 414 mmoles) disuelto en 105 mi de ácido acético a lo largo de 90 min. La mezcla de reacción se agitó a temperaturas entre 0°C y 10°C durante 5 hs. Luego se permitió que la reacción alcanzara la t.a. hasta el día siguiente. Se agregaron hexanos (1300 mi) y agua (250 mi). Se agregó NaHS03 acuoso (1 M) hasta que la mezcla de reacción cambió de amarilla a incolora. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, Na2CC>3 ac. 1 y salmuera, luego se secaron con Na2S04. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc usando hexanos como fase móvil para dar 17 g de p-ciclopropil-bromobenceno (21%) (Compuesto 44).
Compuesto 45 Compuesto 45 Se secó un matraz con llama bajo atmósfera de 2. Se agregó el Compuesto 44 (10.0 g, 50.7 mmoles), seguido de THF seco (100 mi). La solución resultante se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de n-butil litio en hexanos (2.27 M, 22.35 mi, 50.7 mmoles) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se burbujeó SO2 gaseoso en la mezcla de reacción hasta que el pH de una muestra de la mezcla de reacción fue <1 al mezclarse con agua. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a -78°C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la t a. La mezcla de reacción se agitó por un lapso adicional de 30 min. a t.a. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido. Se agregaron CH2CI2 (500 mi) y N-clorosuccinamida (10.2 g, 76 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 hs. a t.a. Se agregaron agua y CH2CI2 y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS04. La solución se filtró y los solventes se evaporaron para dar 13.3 g de cloruro de p-ciclopropilbencen-sulfonilo bruto (Compuesto 45).
Compuesto 46 El compuesto 45 bruto (13.3 g) se disolvió en 200 mi de acetona y 60 mi de agua. Se agregó fluoruro de potasio (7.12 g, 122 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a t a. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad para dar 9. 80 g (97%) de fluoruro de p-ciclopropil-bencensulfonilo bruto (Compuesto 46).
Compuesto 47 Compuesto 47 Se secó un matraz con llama bajo atmósfera de N2. Se agregó el Compuesto 1 (44.29 g, 150 mmoles), seguido de 500 mi de THF anh. El matraz se enfrió a -78°C y se agregó una solución de n-butil litio en hexanos (1.77 M, 154 mi, 272 mmoles) en un lapso de 40 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hs. a -78°C, luego se transfirió mediante una cánula a una solución de fluoruro de p-ciclopropilbencensulfonilo bruto (27.2 g, 135 mmoles) disuelto en 200 mi de THF anh. en un lapso de 1.5 hs. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó agua, seguida de EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NH4CI ac, agua y salmuera, luego se secó con Na2S04. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc (fase móvil con gradiente de 25%-33% de EtOAc/Hexanos) para dar 24.5 g (45%) del compuesto 47.
Compuesto 48 Compuesto 48 Se secó un matraz con llama bajo atmósfera de N2. Se disolvió el Compuesto 47 (16.33 g, 41.1 mmoles) en 400 mi de THF anh. y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de n-butil litio en hexanos (2.3 , 35.7 mi, 82.1 mmoles) por medio de una jeringa La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hs. a -78°C, Se agregó una solución de 2,2 -ditiodipiridina (8.89 g, 41.1 mmoles) disuelta en 40 mi de THF y la mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. Se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la t.a. hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo-agua y la reacción se templó con 10 mi de agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI ac. saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante sgc utilizando EtOAc/Hexanos 1 :2 como fase móvil, dando 15.49 g (74%) del Compuesto 48.
Compuesto 49 Compuesto 49 Se disolvió el Compuesto 48 (15.49 g, 30.6 mmoles) en 1 I de CH2CI2 y el matraz se colocó en un baño de agua a t.a. Se agregó MCPBA (22.0 g, aprox. 74 mmoles) por partes y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta el día siguiente a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCOa ac. al 10%, agua y salmuera, luego se secó con Na2SCy El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc usando un gradiente de 20%-50% de EtOAc/Hexanos como fase móvil. El Compuesto 49 (9.4 g, 57%) se aisló como un sólido.
Compuesto 50 Compuesto 50 Se disolvió el Compuesto 49 (10.16 g, 18.87 mmoles) en 300 mi de p-dioxano y se agregaron 300 mi de LiOH ac. 1.0 M. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 hs. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con a2S04. Los solventes se evaporaron para dar 9.0 g del Compuesto 50 bruto.
Compuesto XXIX Compuesto XXIX Se disolvió el compuesto 50 bruto (7.74 g, 17.5 mmoles) en CH2CI2 (250 mi). Se agregó diisopropiletilamina (2.71 g, 21 mmoles) y el matraz se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de anhídrido tríflico (5.97 g, 21.1 mmoles) disuelto en CH2CI2 (50 mi) en un lapso de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. a -78°C. Se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la t.a. hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y los solventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante sgc usando EtOAc/THexanos 1 :1 como fase móvil para dar 8.61 g (85%) del Compuesto XXIX. Compuesto XXIX: 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.52 (m, 1H), 8.32-8.21 (m, 3H), 8.02-7.92 (m, 4H), 5.42 (d, 9 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.60 (d, 7 Hz, 3H), 1.20-1.17 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 1H).
Compuesto XXX Compuesto XXX El Compuesto XXX se preparó a partir del compuesto 47 utilizando los procedimientos del ejemplo II. Compuesto XXX: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.33-8.22 (m, 3H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 1H), 5.160 (d, 9 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.65 (d, 7 Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H).
Compuesto XXXI Compuesto XXXI La sal potásica del compuesto XXIX (56 mg, 0.09 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y se agregaron Na2HP04 (0.13 g, 0.91 mmoles) y complejo urea-peróxido de hidrógeno (85 mg, 0.90 mmoles). Se agregó ácido trifluoroacético (47 mg, 0.22 mmoles) y la mezcla de reacción se reflujo durante 4 hs., luego se dejó agitando hasta el día siguiente a t.a. Se agregaron cantidades adicionales de complejo urea-peróxido de hidrógeno (85 mg, 0.90 mmoles) y TFAA (0.56 mmoles) y la mezcla de reacción se reflujo durante 6 hs. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la t.a. y se diluyó con CH2CI2 y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SC>4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante PTLC en sílice usando EtOAc como fase móvil, para dar 34 mg (64%) del compuesto XXXI. Compuesto XXXI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.38-8.29 (m, 2H), 8.17 (d, 8 Hz, 1 H), 8.07-8.02 (m, 1 H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.56-7.36 (m, 5H), 6.11 (d, 8 Hz, 1 H), 4.84-4.78 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.57 (d, 7 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
Compuesto XXXII Compuesto XXXII Se agregaron a un matraz de 25 mi el compuesto V (0.50 g, 0.85 mmoles), cianuro de zinc (II) (65 mg, 0.55 mmoles), zinc en polvo (11 mg, 0.17 mmoles), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (21 mg, 0.04 mmoles) y tris-(dibencilidenacetona) dipaladio (17 mg, 0.129 mmoles). Se agregó dimetilacetamida y la mezcla de reacción se colocó en atmósfera de 2 y se calentó a 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 4 hs., luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con hidróxido de amonio 2M, agua y salmuera, luego se secó con MgS04. La evaporación del solvente dio 0.49 g de un aceite que se purificó mediante sgc usando una fase móvil en gradiente de 20%-25% de EtOAc/Hexanos para dar el compuesto XXXII (0.20 g).
Compuesto XXXIII Compuesto XXXIII Se agregaron a un matraz Schlenck bajo atmósfera de N2 el compuesto V (0.51 g, 0.87 mmoles), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (40 mg, 0.04 mmoles), 2-(dic¡clohexilfosfino)-bifenilo (36 mg, 0.103 mmoles) y terbutóxido de sodio (204 mg, 2.12 mmoles). Se agregó tolueno (2.5 mi), seguido de benzofenona imina (210 mg, 1.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 70°C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la t.a. y se agregó HCI ac. 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgSO,. El material resultante se filtró y concentró para dar 0.37 g de un aceite. El producto bruto se purificó mediante sgc usando una fase móvil en gradiente de 25%-50% de EtOAc/Hexanos, seguida de una fase móvil de 5%MeOH/45%EtOAc/50%Hexanos, para dar 0.11 g de un aceite como producto.
Compuesto XXXIV Compuesto XXXIV Se agregaron a un matraz Schlenck bajo atmósfera de N2 el compuesto V (264 mg, 0.45 mmoles), terbutóxido de sodio (103 mg, 1.07 mmoles), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (107 mg, 0.116 mmoles) y 2-(di-terbutilfosf¡no)bifenilo (61 mg, 0.20 mmoles). Se agregaron THF (1.5 ml) y ciclopropilamina (0.6 g, 10.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 hs. a t.a. Se agregaron EtOAc y HCI ac. 1 M y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCI ac. 1 M, agua y salmuera, luego se secó con MgS04. La filtración y evaporación de los solventes dio un aceite que se purificó mediante sgc usando como fase móvil 25% EtOAc/Hexanos. El Compuesto XXIV (109 mg) se obtuvo en forma de espuma.
Compuesto XXXV Compuesto XXXV El Compuesto XXXV se preparó a partir del compuesto 5 de acuerdo con los procedimientos del ejemplo XIX. Compuesto XXXV: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (d, 1.2 Hz, 1 H), 8.51-8.56 (m, 2H), 8.31 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.08-7.96 (m, 3H), 7.62-7.48 (m, 3H), 5.51 (d, 9 Hz, 1 H), 4.90-4.70 (m, 1 H), 1.62 (d, 7 Hz, 3H).
Compuesto XXXVI Compuesto XXXVI El Compuesto XXXVI se preparó a partir del compuesto XXXV de acuerdo con el procedimiento del ejemplo XIX.
Compuesto XXXVI: 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 10.19 (d, 7.8 Hz, 1 H), 8.27-8.42 (m, 4H), 8.13 (dd, 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, 8.4 Hz, 2H), 4.80 (m, 1 H), 1.44 (d, 6.9 Hz, 3H).
Compuesto XXXVII Compuesto XXXVII El Compuesto XXXV (0.312 g, 0.548 mmoles) se disolvió en 2-propanol (20 mi) y se agregó NaOH ac. 1.0 M (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperaturas entre 80°C y 84°C durante seis días. La mezcla de reacción sé dejó entibiar hasta la t.a. y se concentró parcialmente. Se agregó EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con H2SO4 ac. 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con MgSC y se concentró para dar 0.29 g de un aceite. El producto bruto se purificó mediante sgc usando un gradiente de 25%-33% de EtOAc/Hexanos como fase móvil. La fracción que contenía el Compuesto XXXVII se repurificó mediante sgc usando 3% de MeOH/CH2Cl2 como fase móvil para dar 0.05 g (15%) del Compuesto XXXVII en forma de sólido.
Compuesto XXXVIII Compuesto XXXVIII El Compuesto XXXVIII se preparó a partir del compuesto XXXV de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto XXXII.
Compuesto XXXIX Compuesto XXXIX El Compuesto XXXII (0.10 g, 0.17 mmoles) se disolvió en acetona (1.5 mi) y agua (1 mi). Se agregaron carbonato de potasio (3 mg, 0.022 mmoles) y complejo urea-peróxido de hidrógeno (0.16 g, 1.70 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante PTLC sobre S¡02 usando 50% EtOAc/Hexanos como fase móvil para dar el Compuesto XXXIX (75 mg, 73%) en forma de sólido.
Compuesto XXXX Compuesto XXXX El Compuesto XXXX se preparó a partir del compuesto 2 de acuerdo con los procedimientos del ejemplo II.
Compuesto XXXXI Compuesto XXXXI El Compuesto XXXXI se preparó a partir del compuesto XXXX de acuerdo con el procedimiento utilizado para convertir el compuesto 16 en el compuesto X.
Compuesto XXXXII Compuesto XXXXII El Compuesto XXXXI (0.15 g, 0.264 mmoles) se disolvió en DMA (5 mi). Se agregaron ioduro de potasio (0.22 g, 1.30 mmoles), carbonato de cesio (0.19 g, 0.58 mmoles) y 2-bromopropano (49 mg, 0.398 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a t.a. el fin de semana. Se agregó EtOAc y la mezcla de reacción se lavó con NH4CI ac. saturado y agua. La fase orgánica se secó con a2S04 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante sgc usando 3% Et20/CH2Cl2 como fase móvil para dar 83 mg (51 %) del Compuesto XXXXII.
Compuesto XXXXI II Compuesto XXXXIII El Compuesto XXXXI (0.10 g, 0.176 mmoles) se disolvió en DMF (2 mi). Se agregaron hidruro de sodio (7 mg, aprox. 1.2 eq.) y bromometilciclopropano (26 mg, 0.19 mmoles) y la reacción se agitó a 50°C durante 4 hs., luego se dejó enfriar a t.a. Se agregaron EtOAc y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con Na2S04. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc usando 33% EtOAc/Hexanos como fase móvil para dar 15 mg (14%) del Compuesto XXXXIII.
Compuesto XXXXIV Compuesto XXXXIV El Compuesto XXXXIV se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Compuesto XXXXIII utilizando yoduro de etilo como electrofilo y agitando la reacción a t.a. hasta el día siguiente antes del procesamiento.
Compuesto XXXXV Compuesto XXXXV El Compuesto XXXXI (0.40 g, 0.70 mmoles) se disolvió en DMF (8 mi) y se agregó NaH (62 mg, aprox. 2.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se agregaron ioduro de sodio (0.52 g, 3.46 mmoles) y 2-cloroetil metil éter (80 mg, 0.85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a t.a., luego 5 hs. a 110°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. Se agregaron EtOAc y NH4CI ac. saturado y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con NaaSG . La evaporación del solvente, seguida de sgc usando 50% EtOAc/Hexanos como fase móvil, dio 0.21 g (48%) del Compuesto XXXXV.
Compuesto XXXXVI Compuesto XXXXVI El Compuesto 50 (50 mg, 0.11 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (3 mi) y ácido acético (7 mg). Se agregaron acetona (6 mg, 0.13 mmoles) y NaBH(OAc)3 (36 mg, 0.169 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando a t.a. hasta el día siguiente. Se agregó EtOAc y la mezcla de reacción se lavó con a2CÜ3 al 10% y agua. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante PTLC en Si02 usando EtOAc como fase móvil. El producto resultante se disolvió en EtOAc y se agregó HCI en Et20 provocando la formación de un precipitado blanco. Se eliminó el solvente y el precipitado se lavó con Et20 y se secó al vacío para dar 32 mg (49%) del Compuesto XXXXVI en forma de sólido.
Compuesto XXXXVII Compuesto XXXXVI I El Compuesto XXXXVII se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Compuesto XXXXVI utilizando ciclopentanona como fuente de carbonilo.
Compuesto XXXXVI II Compuesto XXXXVI II El Compuesto XXXXVI I se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Compuesto XXXXVI utilizando ciciohexanona como fuente de carbonilo.
Compuesto XXXXIX Compuesto XXXXIX El Compuesto XXXXIX se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Compuesto XXXXVI utilizando cicloppropan-carboxaldehído como fuente de carbonilo.
Compuesto L Compuesto L El Compuesto XXVIII (0.10 g, 0.197 mmoles) se disolvió en una solución de borano en THF (1.0 M, 1.0 mi, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se reflujo durante 4 hs., luego se dejó enfriar a t.a. La solución se concentró. Se agregaron metanol (5 mi) y HCI ac. 1 M (5 mi) y la solución resultante se agitó durante 5 hs. a t.a. La mezcla de reacción se concentró y se agregó EtOAc. La solución resultante se lavó con NaOH ac. y agua, luego se secó con Na2S04. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante PTLC usando 40% EtOAc/Hexanos como fase móvil. El producto aislado en este paso se disolvió en EtOAc y se agregó HCI en Et20 provocando la formación de un precipitado. Se eliminó el solvente y el precipitado se lavó con Et20 y se secó al vacío para dar 22 mg (21%) del Compuesto L en forma de sólido.
Compuesto 51 El Compuesto 51 se preparó a partir del Compuesto 2 de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 11.
Compuesto Ll Compuesto Ll El Compuesto Ll se preparó a partir del Compuesto 51 de el procedimiento utilizado para preparar el compuesto XXXXVI.
Compuesto Lll Compuesto Lll El Compuesto Lll se preparó a partir del compuesto 51 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto XXXXVI utilizando 3-metil-2-tiofencarboxaldehído como fuente de carbonilo.
Compuesto LUI Compuesto LUI El Compuesto LUI se preparó a partir del compuesto 51 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto XXXXVI utilizando benzaldehído como fuente de carbonilo.
Compuesto 52 Compuesto 52 El Compuesto 52 se preparó a partir del Compuesto 2 utilizando los procedimientos del Ejemplo II, con el fluoruro de bencensulfonilo como electrófilo inicial.
Compuesto LIV Compuesto LIV Se disolvieron en 1 1 mi de tolueno bajo atmósfera de N2 el Compuesto 52 (0.29 g, 0.67 mmoles), carbonato de cesio (0.44 g, 1.35 mmoles), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (31 mg, 0.034 mmoles), dppp (28 mg, 0.068 mmoles) y 2-bromopiridina (0.16 g, 1.01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 80°C bajo atmósfera de N2, luego se dejó enfriar a t.a. Se agregó CH2CI2 y la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 ac. 2M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó el solvente. El producto bruto se purificó mediante sgc usando EtOAc como fase móvil. El material resultante se disolvió en EtOAc y se agregó una solución de HCI/Et20. Los solventes se evaporaron para dar 145 mg (42%) del Compuesto LIV en forma de sólido.
Compuesto LV Compuesto LV El Compuesto XXXV (0.92 g, 1.67 mimóles) se disolvió en metanol (40 mi) y se agregó NaOH ac. 1.0 M (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 21 hs. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI ac. 1 M, agua y salmuera, luego se secó con MgSCv El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc usando 25%-33% de EtOAc/hexanos como fase móvil. El Compuesto LV (0.82 g, 90%) se aisló en forma de aceite. Compuesto LV: 1H N (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, 3.9 Hz, 1 H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.124 (d, 2.7 Hz, 1 H), 8.05-7.95 (m, 1 H), 7.92 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.8 (d, NH, 1H), 4.85-4.75 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (d, 7.2 Hz, 3H).
Compuesto LVI Compuesto LVI El Compuesto 50 se convirtió en el compuesto LVI de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo II. Compuesto LVI: 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.31-8.23 (m, 3H), 8.02-7.90 (m, 4H), 4.87-4.78 (d, 7 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.51 (d, 7 Hz, 3H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
Compuesto 53 Compuesto 53 Se disolvió 2-fluoro-4-cloroanilina (22.90 g, 151 mmoles) en 120 mi de AcOH y se agregaron 80 mi de HCI concentrado con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó en un lapso de 10 min. una solución de NaN02 (27.2 g, 0.4 mol) disuelto en 40 mi de H20. La mezcla de reacción se agitó por 30 min. a 0°C. En un matraz separado, se disolvieron 500 mg de CuCI en 200 rnl de AcOH. El matraz se enfrió a 0°C y se burbujeó S02 gaseoso en la solución durante 40 min. El contenido del matraz de "anilina" se agregó al contenido del segundo matraz en un lapso de 20 min. provocando una vigorosa evolución de gas. Una vez completado el agregado, se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta t.a. La mezcla de reacción se vertió en 500 g de hielo picado y los sólidos resultantes se recogieron, se lavaron y secaron para dar 26.1 g (73%) del compuesto 53.
Compuesto 54 Compuesto 54 Se disolvió el Compuesto 53 (4.0 g, 17.5 mmoles) en acetona (80 mi) y se agregó una solución de fluoruro de potasio (2.03 g, 35 mmoles) en agua (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se concentró parcialmente en el evaporador rotativo, luego se repartió entre CH2CI2 y agua. La evaporación del solvente produjo el Compuesto 54 (2.60 g, 70%) en forma de aceite.
Compuesto 55 Compuesto 55 El Compuesto 55 se preparó a partir de a-metil bencilamina utilizando un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 1. La N-iodosuccinimida sustituyó a la DBDMH y el producto se recristalizó de isopropanol/agua.
Compuesto 56 Compuesto 56 El Compuesto 55 (4.33 g, 12.5 mmoles) se disolvió en THF (50 mi) y se agregó TMEDA (5.6 mi, 37 mmoles). El matraz se colocó bajo atmósfera de N2 y se enfrió a 0°C. Se agregó mediante jeringa en un lapso de 6 minutos una solución de cloruro de isopropil magnesio (2.0 M en THF, 15 mi, 30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La solución resultante se transfirió mediante una cánula a un matraz que contenía el compuesto 53 (15 mmoles) en un baño de hielo-agua en un lapso de 15 min. La mezcla de reacción se dejó agitando a 0°C durante 1.5 hs. Se agregó NH4CI ac. y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con gSC Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc usando EtOAc/Hexanos 1 :4 como fase móvil. Se obtuvo el compuesto 56 (3.5 g, 68%) sólido.
Compuesto 57 Compuesto 57 El Compuesto 56 se convirtió en el compuesto 57 utilizando procedimientos de hidrólisis y sulfonilación similares a los descritos en el Ejemplo II.
Compuesto 58 Compuesto 58 El Compuesto 57 (0.10 g, 0.22 mmoles) se disolvió en 1 mi de dioxano y se agregó 2-mercaptoimidazol (28 mg, 0.28 mmoles). Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 18 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 8 hs. La mezcla de reacción se desactivó con hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgS04 y los solventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante sgc usando una fase móvil de MeOH/CI-bCb 5:95 para dar como producto 18 mg (15%) del compuesto 58.
Compuesto LVII Compuesto LVII El Compuesto 57 se oxidó al compuesto LVII utilizando un procedimiento similar al usado para oxidar el Compuesto XIX al Compuesto XXI. Se comprenderá que pueden hacerse diversas modificaciones a las modalidades y ejemplos expuestos en la presente. Por lo tanto, la memoria descriptiva anterior no debe considerarse limitativa, sino simplemente ejemplificaciones de modalidades preferidas. Aquellos con experiencia en el arte imaginarán diversas modificaciones dentro del alcance y esencia de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la cual: R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiINH-, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R2)2, -N(R2)arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno a tres X, en donde cada R2 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un R2 presente; R2 se selecciona del grupo integrado por H y alquilo de Ci-Ce; R3 es 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por H, alquilo de Ci-Ce, Cl, F, CF3, OCF2H, OCF3, OH y alcoxi de Ci-C6, en donde R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un R3 presente; R4 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo, alquenilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariINH-, heteroarilNH-, cicloalquiINH-, -N(R2)2 ó -N(R2)arilo, dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, piridin-N-óxido y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres X, en donde X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; R5 es H o alquilo de C C6; R6 es H o alquilo de C C6; ó R5 y R6 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; R7 es alquilo de C1-C6", n es un entero de a partir de 1 a 3; L1 es -C=NOR5-; y L2 es un enlace covalente, -C=NOR5-, -N(R7)S02-, - S02N(R7)-, -N(R7)-, -C(0)N(R7)- ó -N(R7)C(0)-; o L1 es y" -C(R2)2-, -C(O)-, -CHOR2-, -C=NOR5-, -S02-, -SO-, -S-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NR2-, -N(R2)C(0)-, -CHCF2- ó -CF2-; y L2 es -C=NOR5-; X se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, CF3, CN, OCF2H, OCF2CF3, OCF3, OR2, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi de C-i-Ce, alcoxi de C1-C6alcoxi, O-cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilalcoxi, heteroalquilo, -OSO2R2 -COOR2, -CON(R )2, N(R2)2 y NR2arilo, en donde X puede ser igual o diferente, y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y es un enlace covalente, -CH2-, -S02- ó -C(O)-; Z es un enlace covalente, -CH2-, -S02- ó -C(O)-; o Y, R , Z y R2 pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; con las siguientes salvedades: L2 y R4, cuando se toman conjuntamente, no pueden tener dos heteroátomos unidos covalentemente entre sí; cuando R2 es H, Z no puede ser -S(O)-, -S02- ó -C(O)-; y cuando Y es un enlace covalente, R1 no puede formar un enlace N-N con el átomo de nitrógeno. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 es -S02-, -CH2-, -CHCH3-, -C(O)-, -C=NOR5-, -C(CH3)2-, -CHOH-, -O-, -S- ó -S(O)-; y L2 es -C=NOR5-; R1 es H, -CH3NH2, -CH2CF3, -NHC3H7, -NHC2H6, -NHC H9, alquilo de CrC6, -CF3, -CH(CH2)2, tiofenilo, morfolinilo, ciclopropilo, bencilo, naftilo, -C(CH3)3, NHfenilo, 3,5-difluorofenilo, fenilo, N-ciclopentilo ó N(CH3)2; R2 es H ó CH3; R3 es OH; R4 es furanilo, piridilo, pirimidilo, tiofenilo, quinolilo, terbutoxi, alcoxilo, ciclohexilo, fenilo, tolilo, C3H7, pirimidilo, metoxifenilo, morfolinilfenilo ó CH3; sustituidos todos los anteriores en forma opcional con uno a tres X, en donde los X pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente cuando hay más de un X presente; R5 y R6 son independientemente H ó CH3; Y es un enlace covalente, -S02- ó -C(O)-; Z es un enlace covalente; ó R1, Y, R2 y Z tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolinilo. 3. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. 4. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 2 y uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. 5. - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 1 , para preparar un medicamento para estimular receptores canabinoides CB2 en un paciente. 6.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias. 7.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para tratar un medicamento para tratar linfoma de células T cutáneas, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, sepsis, choque, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis Abrasante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, colitis, enfermedad arterial coronaria, melanoma, rechazo a trasplantes, enfermedad injerto versus huésped, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, miastenia gravis o síndrome de Goodpasture. 8.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rinitis alérgica estacional y enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente. 9. - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar la artritis reumatoide, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, un inhibidor de COX-1 , un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. 10. - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar la artritis reumatoide, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, un inhibidor de COX-1 , un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a, un inhibidor de PDE IV u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. 1 1.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el inhibidor de COX-2 es Celebrex o Vioxx, el inhibidor de COX-1 es Feldene, el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o emicade. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el inhibidor de COX-2 es Celebrex o Vioxx, el inhibidor de COX-1 es Feldene, el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF- es Enbrel o Remicade. 13. - Una composición para el tratamiento de la artritis reumatoide que comprende uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, un inhibidor de COX-1 , un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF- u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide y uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 1. 14. - Una composición para el tratamiento de la artritis reumatoide que comprende uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, un inhibidor de COX-1 , un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide y uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 2. 15. - La composición de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizada además porque el inhibidor de COX-2 es Celebrex o Vioxx, el inhibidor de COX-1 es Feldene, el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o Remicade. 16. - La composición de conformidad con la Reivindicación 14, caracterizada además porque el inhibidor de COX-2 es Celebrex o Vioxx, el inhibidor de COX-1 es Feldene, el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF- es Enbrel o Remicade. 17 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar esclerosis múltiple, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de Avonex, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. 18 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 2 para preparar un medicamento para tratar esclerosis múltiple, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de Avonex, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. 19. - Una composición para el tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende uno o más compuestos seleccionados de Avonex, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple y uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 1. 20. - Una composición para el tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende uno o más compuestos seleccionados de Avonex, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple y uno o más compuestos de la Reivindicación 2. 21.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar la psoriasis, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la psoriasis. 22 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 2 para preparar un medicamento para tratar la psoriasis, en donde dicho medicamento es co-administrable con uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la psoriasis. 23. - El uso como se reclama en la Reivindicación 21, en donde el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o Remicade. 24. - El uso como se reclama en la Reivindicación 22, en donde el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esteroide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o Remicade. 25.- Una composición para el tratamiento de la psoriasis que comprende uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la psoriasis y uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 1. 26.- Una composición para el tratamiento de la psoriasis que comprende uno o más compuestos seleccionados de la clase que consiste en un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-a u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la psoriasis y uno o más compuestos de conformidad con la Reivindicación 2. 27. - La composición de conformidad con la Reivindicación 25, caracterizada además porque el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esferoide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o Remicade. 28. - La composición de conformidad con la Reivindicación 26, caracterizada además porque el inmunosupresor es metotrexato, leflunimide, sulfasalazine o ciclosporina, el esferoide es ß-metasona y el compuesto anti-TNF-a es Enbrel o Remicade.
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