TW200409767A - Improved process for hydroxyazapirones - Google Patents
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200409767 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係說明一種自式π之氮雜吡羅酮製備式I之 羥基氮雜毗羅酮之製法。 【先前技術】
已證明特定的氮雜吡羅酮(如式II化合物)在以羥基 形成式I之羥基氮雜吡羅酮時具有治療潛效性。兩種裡g 氮雜毗羅酮實例係6-羥基布斯吡羅酮(131^?&01^)(11]及R2 係 I,4- 丁烷二基,以及 η係 4)及 3 -羥基吉吡羅醜 (gepironeMR1及R2係甲基,以及η係4)。最初係發現代
謝物(參考 May 〇1 等人之 Clin. Pharmacol. T her. 19855 37 210 及 Kerns 等人之 J. P harm aceut and Biomedical Analysis 1 999, 2 0; 1 15-128),目前相信這些化合物具有生 物活性,並已揭示彼等在治療憂慮症及抑鬱症之用途 (Mayol,R· F. U.S.專利 6 5 1 5 0 5 3 6 5 ? 200 0 ; Rider, P.H. PCT 申請案WO 02/1 63 4 7,2002)。因爲這些化合物展示有希望 的治療法,故可自用於生產彼等的改良製法得到利益。
(2) 200409767 已揭示使式Π之氮雜吡羅酮以選擇性經化成爲式1 之羥基氮雜吡羅酮之製法(May〇1,R· F. u.s.專利 6,150,365,2000; Rider,P.H. PCT 申請案 WO 02/16347, 2 0 0 2 )。以流程1例證一種使布斯吡羅酮及吉吡羅酮兩者 羥基化之製法。在該製法中,產生自亞胺11衍生之亞胺 烯醇鹽,並以過氧化二碳酸二· 4 -硝苯甲酯[(P N B 0 C 0 )2 ]補 集,產生中間物X。在以色層分離法純化之後’以中間物 X之氫化作用供給式I化合物。 流程1
1. UHMDS, -78 DC 2. (PNBO)?COt -78 °C 3. 色層分離法
以流程2所示的第二種方法用於布斯吡羅酮經基化作 用。在該製法中,以自式Π衍生之亞胺烯醇鹽與2-(苯磺 醯基)-3-苯基氧雜氮丙啶(戴維斯(Davis)試劑)反應’形成 指定的中間物V。以酸性整理提供式I產物。 ( -0 - (3) 200409767 這兩種製法的缺點包括要求合成原料試劑及必須以色 層分離法純化產物。 流程2
第三種涉及在特定的哺乳類肝微粒體中的酵素轉化之 製法不易完成大規模的合成作用。 相對之下’以下所揭示的本發明係利用一步驟法改良 這些製法’其係使用市售的商品試劑及空氣。該製法也提 供直接的產物結晶作用,而不是色層分離純化作用。 【發明內容】 #發明係說明一種用於特別有用的氮雜吡羅酮精神試 齊!J (如布斯吡羅酮及吉吡羅酮)之羥基化作用的改良式單罐 裝製t去^該製法係使用市售的商品試劑及空氣。自反應混 合物直接結晶純產物,以及該製法易完成大規模的合成作 (4) (4)200409767 用。 【實施方式】 本發明係提供一種自式II之氮雜吡羅酮製備式I之 羥基氮雜吡羅酮之製法,
其中 R1及R2係獨立爲氫或烷基,或其中 以 R】與 R2 — 起係- CH2(CH2)〇-5CH2-,及 η係從2至5之整數,
以流程3展示該製法。扼要言之,將式II之氮雜吡 羅酮化合物溶解在包括]-5當量適合的還原劑之適當的溶 (5) (5)200409767 劑中。加入強鹼,產生式III之亞胺烯醇鹽。加入氧源 直到完成式I化合物之生產作用爲止。在實驗整理期間 將產物結晶及分離。在以下詳細說明該製法。
將式II化合物以較佳的1 0-20毫升/公克之比例溶解 在適合的質子惰性溶劑中。適合於烯醇鹽生產作用之溶劑 包括醚溶劑,如二乙醚、1 5 2 -二甲氧基乙烷、二噁烷及2 -甲基四氫呋喃。四氫呋喃(THF)係該反應較佳的溶劑。將 適合的還原劑以1 - 5當量之範圍加入溶液中。適合的還原 劑係那些使有機氫過氧化物還原成醇之還原劑。這些還原 劑包括亞磷酸三(C】.8)烷基酯與其它還原劑,如亞磷酸三 芳基酯、三芳基-和三烷基膦、硫脲、硼氫化鈉、具有硫 酸鐵(II)之氯化銅(Π)、氯化鐵(III)、異丙醇鈦、二甲硫、 二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和醋酸及1 -丙 嫌。雖然可在該製法的任何方便的階段加入還原劑,但是 以在進行充氧反應時出現較佳。將溶液冷卻至_4〇至-100 t,以在-6 8至-7 5 t之範圍內較佳,並允許溶液完全穩定 -9- (6) (6)200409767 加入約1當量適當的強鹼。以鹼介入亞胺烯醇鹽陰離 子(III)之去質子化作用及形成作用。適合於該去質子化型 式的較佳的鹼包括二矽氮烷,如雙(三甲基甲矽烷基)醯胺 鋰、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉及雙(三甲基甲矽烷基)醯 胺鉀。可以使用的其它強鹼包括二烷基醯胺鹼(如二異丙 基醯胺鋰)、金屬氫化物及烷醇金屬。 產生化學計算量烯醇鹽的作用係使引起差的轉化作用 之烯醇鹽產生不足及回收原料之製法達到完善的關鍵,同 時加入過量的鹼會引起二羥基化副產物的產生。使用反應 監控解決該問題,特別係使用FTIR直接觀察使亞胺原料 成爲對應之烯醇鹽的轉化作用。以直接觀察陰離子的產生 作用允許鹼放電,直到原料的IR信號不再衰退爲止,顯 示原料已完全消耗。接著使原料漸漸增加放電,直到觀察 到原料穩定的IR信號爲止,顯示沒有任何過量的鹼存在 。以此提供具有稍微過量的原料(1 %至3 %)之烯醇鹽溶液 。因爲過量的原料比二羥基化副產物(在有過量鹼的存在 時所生成的雜質)更容易淸除,這是較佳的情況。以自動 化校正鹼滴定度、水含量及亞磷酸鹽品質的變化,因爲亞 磷酸鹽係在鹼之前放電。 通常當場形成式111之烯醇鹽化合物,並與親電子劑 立即反應。但是,本發明包括穩定的烯醇化合物,接著可 將其再活化。例如,烯醇醋酸鹽及烯醇甲矽烷係適合於該 製法的基質。 在產生_醇鹽之後,將空氣或氧沖入反應混合物中, -10- (7) (7)200409767 以控制初沖入速度維持反應混合物的溫度小於-40 °C。持 續沖入,直到以HPLC顯示反應完成爲止。雖然空氣及氧 氣係較佳的分子氧之來源,但是_可以使用其它的氧源’包 括含分子氧之氣態混合物、液態氧及含液態氧之溶液。 將混合物以適合的溶劑稀釋,如以甲基特丁醚 (Μ T B E)、醋酸乙醋或2 -甲基-T H F,溫熱至室溫及以1克 分子量氫氯酸中和,直到pH係6.0至7·〇爲止,以6.5 至6.9較佳。可以使用其它的酸,並也可以各種鹼(如磷 酸鈉)調整最終的pH。接著將反應混合物分溶,並將有機 層分開。以異丙醇置換有機溶劑,並將溶液冷卻,使產物 結晶。正常係分離出具有大於95%純度之64-90%之產物 〇 有時反應產物包括回收的原料或6,丨〇_二羥基化副產 物。在這些情況中,以兩種結晶步驟的其中之一改良純度 。在特殊的具體實施例中說明這些步驟。 特殊的具體實施例的說明 實例1 6 -經基布斯批羅酮 將布斯吡羅酮(8-[4 · [4-(2-嘧啶基)-卜六氫吡畊基]丁 基]-8-氮雜螺旋(4.5)-癸烷-7,9-二酮)(24 6.5公克,63 9.6 毫莫耳)裝入配備機械攪拌器及React-IR探針之在惰性氣 體下的12公升燒瓶中。裝入四氫呋喃(4.3 8 3公斤,60.8 莫耳,4.93 0公升,2 0毫升/公克),並將混合物在室溫下 -11 - (8) (8)200409767 攪動,直到均勻爲止。加入亞磷酸三乙酯(3 7〗· 9公克, 2.2 3 8莫耳,3 8 3·8毫升,、3·5當量),並將混合物冷卻至· 6 8至-7 5 °C。將混合物在該溫度下攪動至少1 〇分鐘,允 許R e a c t -1 R信號穩定。將在τ H F中的1 . 〇克分子量雙(三 甲基甲5夕院基)醯胺鈉(600.4公克,664.1毫莫耳,664.1 耄升’ 1 . 0 0當量)以維持溫度小於—6 0 °C的這種速度裝入混 合物中。將少量的雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉裝入混合物 中’直到布斯吡羅酮的之IR信號達到最小爲止,顯示已 完成布斯吡羅酮的去質子化作用。接著將額外在THF中 的布斯批羅酮(1 〇 - 2 0毫升/公克)以小量增加的方式裝入反 應混合物中,直到IR信號顯示出〇 . 5 %或5 %過量的布斯 吡羅酮爲止。將空氣沖入反應混合物中,控制初沖入速度 ’以維持反應混合物溫度小於-6 0 °C。持續沖入,直到以 HPLC顯示反應完成爲止。加入甲基特丁醚(384.8公克, 4.365莫耳’ 520.0毫升),接著加入;[克分子量氫氯酸 ( 1 3 5 0.8公克’ 1.3 2 8毫莫耳,1 3 2 8毫升)及將溶液溫熱至 室溫。使用氫氯酸及Na3P〇4將pH調整至介於6.5至6.9 之間。將相分開,並將有機相以食鹽水(5 4 2.3公克,4 9 3 毫升)淸洗兩次。接著以異丙醇置換富含有機層之溶劑, 並將溶液冷卻,使反應產物結晶。有另一選擇係在約54 至5 6 °C時以0 · 0 1至5 °/。布斯吡羅酮接種。接著將結晶漿過 濾,並將濕塊以異丙醇淸洗及乾燥,提供6 -羥基布斯吡 羅酮(22 0.0 公克,82%),熔點 109.5°C。 或者以迨兩種方法的其中之一可使產物結晶:(a)以 -12 - (9) (9)200409767 濃縮及將溶劑置換成庚烷或己烷,或(b)將溶劑置換成 EtOAc,並以冷卻與力卩入庚烷或己烷之組合方式結晶。 實例2 以6 ·羥基布斯吡羅酮的結晶作用減少6,1 0 ·二羥基布斯吡 羅酮及布斯吡羅酮 將6-羥基布斯吡羅酮(35.0公克,90.8毫莫耳)以茴香 醚( 3 8 5毫升,11毫升/公克,可以使用10-15毫升/公克) 製成泥漿。將混合物加熱至8 0- 1 00 °C及攪拌,獲得澄淸 溶液。接著將溶液冷卻至7 5 - 8 5 ,然後加入6,1 0 -二羥基 布斯吡羅酮種子(87.5毫克,0.25重量%,可以使用 0-2 重量%)。接著將混合物經2-6小時冷卻至室溫及攪拌隔夜 。將所得泥漿過濾及將過濾塊濃縮成其最初體積的約一半 。接著經1小時加入庚烷(4 0 0毫升),並將所得泥漿在室 溫下攪拌隔夜。將泥漿過濾及將所得濾塊以庚烷淸洗。在 乾燥之後,獲得2 3.04公克6-羥基布斯吡羅酮(66%回收率 )。在一些實驗中,以該再結晶作用減少從〜9 %至〜1 .5 %之 6,1 0 -二羥基布斯吡羅酮。 實例3 以6 -趨基布斯吡羅酮的結晶作用減少布斯吡羅酮 將6-羥基布斯吡羅酮(220.〇公克,54 7.9毫莫耳)在配 備機械攪拌器的3 -頸圓底燒瓶中以絕對乙醇或異丙醇 (2.20公升,1〇毫升/公克,可以使用10-20毫升/公克)製 -13 - 200409767 no) 成泥漿。將·混合物從室溫加熱,形成溶液(5 5 )。接 著將所得溶液冷卻’形成泥漿。將固體過濾‘,淸洗及乾燥 ’提供純化的6 -經基布斯卩j±羅酮(1 6 5.0公克,7 5 %回收率 )。在—些貪驗中’以該再結晶作用減少從〜3 %至〜〗· 4 %之 布斯吡羅酮。 實例4 6 -羥基布斯吡羅酮的替換樣本 將布斯卩比維酮(3 5 0 · 〇公克,〇 . 9 0 8莫耳)溶解在氬氣下 的1 0公升容器中的T H F ( 6.9公升)中。將混合物使用乾冰 /ΙΡΑ浴冷卻至- 70C。將12分鐘加入NaHMDS之THF溶 液(0.908莫耳,1·〇〇當量[以0.7 62莫耳滴定成0.95 3克分 子量及以0.146莫耳滴定成〇·91克分子量]),同時使溫度 維持在小於-4 0 °C。經約1分鐘加入一份亞磷酸三乙酯 (3 . 1 8莫耳,3 . 5當量)。將溶液在· 6 0 °C下攪拌約4 5分鐘 。接著將溶液冷卻至-70 °C。將氧氣(超高純度[UHP])使用 氣體分散管起泡流入反應混合物中(注意:使起泡器及氮 入口建構成會使氮在整個反應期間流經容器)。發現約5 °C的放熱現象,並控制氧氣的沖入速度,以維持溫度小 於-6 4 · 6 °C。使用以取出一份反應混合物及中止成有機移 動相的Η P L C方式監控反應。當原料的A Ρ不再衰退時 (AP約2),則將反應以HC1(6克分子量,0.5公升,在約-1 〇 °C時測得約3之pH)中止,並允許溫熱至室溫隔夜。將 Ρ H以加入的N a Ο Η ( 2當量,4 0毫升)調整成約2.0,並發 -14 - (11) (11)200409767 現溶液成霧狀及有時不均勻。以HPLC的分析顯示出。羥 基布斯啦羅酮(92.6AP)及布斯吡羅酮(1.27AP)。將混合物 轉移至配備機械攪拌器、氣體接應管、回流濃縮器及熱電 偶之3頸的22公升套層燒瓶中。加入水(65 0毫升),並將 混合物加熱。混合物在約3 5 t時變均勻(注意:或者可以 加入2.5克分子量HC1代替6克分子量HC1及水,將pH 調整成2.0)。接著將混合物溫熱至約5 8 °C經總共約3 0小 時,並在該溫度下維持約1 24小時。在加熱期間,定期取 出用於3IP NMR及HPLC分析之樣品(監控亞磷酸二乙酯 水解成HP(0)(0H)(0Et)的程度及 6-羥基布斯吡羅酮之 HPLC分析)。 接著將溶液以緩慢(25分鐘)加入的NaOH/飽和食鹽水 溶液(3.5當量,1.0公升[700毫升之10.0當量NaOH及加 入直到使體積達到2 · 0公升之飽和食鹽水])中和成6.8 4之 pH。加入MTBE(6 5 0毫升)及飽和食鹽水(5 0 0毫升),以便 於幫助相分裂。將水層移除(2 9 0 0毫升)及存放以供分析, 也將有機層樣品存放以供分析。將飽和食鹽水(65 0毫升) 及MTBE( 150毫升)加入有機層中,並允許相分開。將第 二個水層移除(800毫升)及存放以供分析。將相的樣品經 由31P NMR(監控亞磷酸二乙酯含量)及HPLC(監控在所提 供的相之內的6 -羥基布斯吡羅酮量)分析。 將3 8 00毫升溶液裝入配備機械攪拌器、濃縮器及熱 電偶(爲了兩個批組及蒸餾物溫度)之4公升圓筒狀玻璃反 應器中。在減壓下進行蒸餾作用(壓力係在從-]9 · 5至 -15- (12) (12)200409767 2 OHg之範圍內),直到體積約5 0 0毫升爲止。加入富含殘 餘產物之有機相及重新開始蒸餾,使體積減少至約1 000 毫升。加入IP A (20 00毫升),並在減壓下重新開始蒸餾, 直到體積減少至約].〇 〇 〇毫升爲止。加入額外1 0 0 0毫升 IPA,使體積達到約 2000毫升(經由 GC未偵測出任何 THF及測出0.1 3 %之水含量)。將混合物加熱至75t:,以 溶解所有的固體,並接著再分成以下以A和B詳細說明 的兩個批組。 批組 A。將約1 〇 〇 〇毫升轉移至配備磁攪拌器之容器 中及加入水(15毫升,Karl Fischer滴定顯示3.94%之水) 。接著將該溶液緩慢冷卻至室溫及同時攪拌,並以6-羥 基布斯吡羅酮(約20毫克)接種。在稍後將混合物在4-6 微米玻璃燒結過濾器上過濾7天,並將母液留存(740毫 升)以供分析。接著將灰白色固體以IPA淸洗(2x260毫升) 。將白色固體經1小時抽氣乾燥及接著放入在4 5 °C之烘 箱中(2 7 Hg之壓力,以N2流經69小時)。獲得成爲灰白 色固體之6 -羥基布斯吡羅酮(166.0公克,純度=99AP,布 斯吡羅酮AP = 0.35及反式二元醇副產物ΑΡ = 0·54) ° 批組Β。允許殘餘的溶液(〇 .〗3 %之水含量)冷卻至室 溫,並在約56t下以6-羥基布斯吡羅酮(20毫克)接種。 在稍後將混合物在4 - 6微米玻璃燒結過濾器上過濾7天’ 並將反應器沖洗(以母液沖洗4次,以回收所有的固體)。 將母液留存(6 2 0毫升)以供分析。接著將灰白色固體以 I P A淸洗(2 X 2 6 0毫升)。將白色固體經1小時抽氣乾燥及 -16- (13) (13)200409767 接著放入在4 5 °C之烘箱中(2 7 H g之壓力,以N 2流經6 9小 時)。獲得成爲灰白色固體之6 -羥基布斯吡羅酮(丨5 6.6公 克,AP = 99及反式二元醇副產物AP = 0.54)。 實例5 3-羥基吉吡羅酮 將吉吡羅酮(4,4-二甲基- i-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-六氫吡 畊基]丁基;六氫吡啶二酮)(ΐ〇·〇公克,27·8毫莫耳) 裝入配備機械攪拌器及R e a c t -1 R探針之在惰性氣體下的 500毫升燒瓶中。裝入四氫呋喃(25〇毫斤,25毫升/公克) ,並將混合物在室溫下攪動,直到均勻爲止。加入亞磷酸 三乙酯(28.9公克,174毫莫耳,29.8毫升,6.25當量), 並將混合物冷卻至-65至-80 °C。將混合物在該溫度下攪動 至少10分鐘,允許React-IR信號穩定。將在THF中的 1 ·〇克分子量雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(27.8毫升,27.8 毫莫耳,1·〇〇當量)以維持溫度小於_60它的這種速度裝入 混合物中。將少量的雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉裝入混合 物中,直到布斯吡羅酮之IR信號達到最小爲止,顯示已 完成吉吡羅酮的去質子化作用。接著將額外在THF中的 吉吡羅酮(2 5毫升/公克)以小量增加的方式裝入反應混合 物中,直到IR信號顯示出3.24%過量的吉吡羅酮爲止。 將空氣沖入反應混合物中,控制初沖入速度,以維持反應 混合物溫度小於-60 °C。持續沖入,直到以HP LC顯示反 應完成爲止。加入甲基特丁醚(4 0.0毫升),接著加入1克 (14) 200409767 分子量氫氯酸(4 5.0毫升)及將溶液溫熱至_ 酸及Na3PO4將pH(在20.6°C時9.48)調整 6.9之間(在22.7T:時ρΗ = 6·95)。將相分関 以25重量%之食鹽水(40.0毫升)淸洗兩次。 置換富含有機層之溶劑,並將溶液冷卻至室 物結晶。接著將結晶漿過濾,並將濕塊以I 升)淸洗兩次及乾燥,提供3 -羥基吉吡羅· 8 9 % ),熔點 1 2 8 °C。 溫。使用氣氣 至介於6.5至 ,並將有機相 接著以異丙醇 溫,使反應產 丙醇(1 5.0毫 H (9.32 公克, -18 -
Claims (1)
- 200409767 拾、申請專利範圍 !·. 一種製備式I之羥基氮雜吡羅酮之方法*其中 R 1及R2係獨立爲氫、C ^6烷基,或 以 R1 與 R2 — 起係- CH2(CH2)〇_5CH2-,及 η係從2至5之整數, 其包含使式ΠΙ化合物.(CH2)n ©Μ (其中Μ㊉係鹼金屬或鹼土金屬陽離子)與分子氧在還原劑 的存在下反應,提供式I產物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法,其中分子氧之來 源係空氣或氧氣。 3. 如申請專利範圍第]項之方法,其中還原劑係選 -19 - (2) 200409767 自亞磷酸三芳基酯、三烷基-和三芳基膦、硫脲、砸氯化 鈉、具有硫酸鐵(11)之氯化銅(11 )、氯化鐵(111)、舞丙醇銶 、二甲硫、二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和醋 酸及1-丙烯。 4.如申請專利範圍第1項之方法,其中還原劑係亞 磷酸三(Cbd烷基酯。5 ·如申請專利範圍第4項之方法,其中還原劑係亞 磷酸三乙酯。 6.如申請專利範圍第1項之方法,其中R1及R2係 獨立選自氣及C 1 . 6院基。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法,其中R1及R2係 甲基,以及η係4。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中以R1與R2 一起係-CH2(CH2)0_5CH2-。9.如申請專利範圍第8項之方法,其中以R1與R2 一起係-CH2CH2CH2CH2-,以及 η 係 4。 1 〇 · —種製備式I之羥基氮雜吡羅酮之方法其中 -20- (3) (3)200409767 Rl及R2係獨立爲氫、C!.6烷基,或其中 以 R1 與 R2 —起係 _Ch2(CH2)().5Ch2•,及 η係從2至5之整數, 其包含 吏式II之氮雜吡羅酮化合物與強鹼反應’形成式ΠΙ之中間物亞胺烯醇鹽陰離子,(b)使亞胺烯醇鹽m與分子氧在還原劑的存在下反應 〇 11·如申請專利範圍第i 〇項之方法,其中分子氧之 來源係空氣或氧氣。 12.如申請專利範圍第1 〇項之方法,其中強鹼係選 自雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺 -21 - (4) (4)200409767 鈉、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀、二烷基醯胺鋰、二院基 醯胺鈉、二烷基醯胺鉀、胺基鈉(sodamide )、烷醇鋰、 烷醇鈉、烷醇鉀、氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法,其中鹼係雙(三 甲基甲矽烷基)醯胺鈉。 i 4 .如申請專利範圍第1 0項之方法,其中使用光譜 法監控Π成爲III之轉化作用,使亞胺烯醇鹽陰離子πΐ 形成作用達到最大。 1 5 ·如申g靑專利朝圍第1 4項之方法,其中使用IR光 譜法監控Π成爲III之轉化作用。 1 6.如申請專利範圍第1 0項之方法,其中還原劑係 選自亞隣酸二芳基醋、三院基-和三芳基膦、硫脲、硼氫 化鈉、具有硫酸鐵(11)之氯化銅(11 )、氯化鐵(111 )、異丙醇 鈦、一甲硫、二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和 醋酸及1 -丙烯。 1 7 ·如申請專利範圍第1 0項之方法,其中還原劑係 亞磷酸三烷基酯。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法,其中還原劑係 亞磷酸三乙酯。 19.如申請專利範圍第1項之方法,其中及R2係 獨立選自氫及C!.6烷基。 2 0.如申請專利範圍第19項之方法,其中R】及R2 係甲基,以及η係4。 2】.如申請專利範圍第I 〇項之方法,其中以R1跑 -22- (5) 200409767 R2 — 起係-CH2(CH2)〇.5CH2-。 22.如申請專利範圍第21項之方法,其中以R1與 R2 —起係- CH2CH2CH2CH2-,以及 η 係 4。 -23 - 200409767 柒、(一)、本案指定代表圖為:無 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明:無 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:-4 -
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