MXPA05001545A - Proceso mejorado para hidroxiazapironas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para preparar hidroxiazapironas de Formula 1, a partir de azapironas de Formula II. El proceso comprende tratar azapironas con una base fuerte, monitorear la formacion de enolato de la azapirona por espectroscopia de IR, y hacer reaccionar el enolato con una fuente de oxigeno molecular en la presencia de un agente reductor. El proceso es adecuado para produccion a gran escala de hidroxiazapironas.

Description

PROCESO MEJORADO PARA HIDROXIAZAPIRONAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertas azapironas, tales como los compuestos de Fórmula II, han sido mostradas por tener potencial terapéutico cuando son hidroxiladas para formar hidroxiazapironas de Fórmula I. Dos ejemplos de hidroxiazapironas son 6-hidroxibuspirona (R1 y R2 son 1/4- butandiilo y n es 4) y 3-hidroxigepirona (R1 y R2 son metilo y n es 4). Inicialmente descubiertos como metabolitos (véase Mayol et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1985 37, 210 y Kerns et al. J. Pharmaceut and Biomedical Analysis 1999 20, 115-128), estos compuestos se cree ahora que son biológicamente activos y se ha descrito su uso en trastornos de ansiedad y depresión (Mayol, R.F., Patente estadounidense 6,150,365, 2000; Rider, P.H. Solicitud PCT WO 02/16347, 2002). Como estos compuestos muestran promesa en terapia, podrían ser de beneficio, métodos mejorados para su producción.

REF. : 161658 Se han descrito procesos los cuales selectivamente hidroxilan azapironas de Fórmula II en hidroxiazapironas de Fórmula I (Mayol, R.F. Patente estadounidense 6,150,365, 2000; Rider, P.H. Solicitud PCT WO 02/16347, 2002). Un proceso para hidroxilar tanto buspirona como gepirona se ilustra en el Esquema de Reacción 1. En este proceso, el enolato de imida derivado de imida II se generó y atrapó por peroxidicarbonato de di-4-nitrobencilo [(PNBOCO)2]Í para producir el intermediario X. Después de la purificación cromatográfica, la hidrogenación del intermediario X proporcionó el compuesto de Fórmula I. Esquema de Reacción 1. 1. H2, 10% Pd/C 2. cromatografía Un segundo proceso, mostrado en el esquema de reacción 2, se empleó para hidroxilación de buspirona. En este proceso, el enolato de imida derivado de II, se hizo reaccionar con 2- (fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (el reactivo Davis) para formar el intermediario V postulado. El funcionamiento acidico proporciona el producto de Fórmula I. Las desventajas de ambos de estos procesos, incluyen el requerimiento para sintetizar los reactivos iniciadores y la necesidad de purificar cromatográfacámente los productos. Esquema de Reacción 2.

Un tercer proceso que involucra una conversión enzimática en ciertos microsomas de hígado de mamífero, no es receptivo para la síntesis a gran escala. Por el contrario, la invención descrita abajo, mejora después de estos procesos empleando un procedimiento de una etapa usando reactivos y aire comercialmente disponibles. El proceso también proporciona cristalización directa del producto, preferentemente, purificación cromatográfica . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe un proceso de un envase mejorado por hidroxilación, de ciertos agentes psicotrópicos de azapirona útiles, tales como buspirona y gepirona. El proceso usa reactivos y aire comercialmente disponibles. El producto puro es directamente cristalizado de la mezcla de reacción, y el proceso es receptivo para la síntesis a gran escala . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidroxiazapironas de Fórmula I, I en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6, o en donde R1 y R2 tomados en conjunto son -CH2 (CH2) 0-5CH2-, y n es un número entero de 2 a 5, de azapironas de Fórmula II . ? proceso se muestra en el esquema de reacción Brevemente, un compuesto de azapirona de Fórmula II se disuelve en un solvente apropiado que contiene de 1-5 equivalentes de un agente reductor adecuado. Se agrega una base fuerte, generando un enolato de imida de Fórmula III. Se agrega una fuente de oxigeno hasta que la generación del compuesto de Fórmula I se completa. En el curso del levantamiento experimental, el producto es cristalizado y aislado. Este proceso se describe en detalle abajo. Esquema de Reacción 3.

II ai Se disolvió un compuesto de Fórmula II en un solvente aprótico adecuado a una relación preferida de 10-20 mL/g. Solventes adecuados para la generación de enolato incluyen solventes etéreos tales como dietiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano y 2-metiltetrahidrofurano.

Tetrahidrofurano (THF) , es un solvente preferido para esta reacción. Un agente reductor adecuado en el intervalo de 1-5 equivalentes se agrega a la solución. Los agentes reductores adecuados son aquellos que reducen hidroperóxidos orgánicos a alcoholes. Estos agentes reductores incluyen trialquilfosfitos (Ci-8) , asi como también otros agentes reductores tales como triarilfosfitos , triaril y trialquil fosfinas, tiourea, borohidruro de sodio, cloruro de cobre (II) con sulfato de hierro (II) , cloruro de hierro (III) , isopropóxido de titanio, dimeti1sulfuro, dietildisulfuro, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, zinc y ácido acético, y 1-propeno. Mientras el agente reductor puede ser agregado en cualquier etapa conveniente del proceso, está preferiblemente presente cuando la reacción de oxigenación procede. La solución es enfriada de -40 hasta -100°C, preferiblemente a un intervalo de -68 a 76°C, y se deja estabilizar completamente. Se agrega aproximadamente un equivalente de una base fuerte apropiada. La base media la desprotonación y formación de un anión enolato de imida (III) . Las bases preferidas adecuadas para este tipo de desprotonación incluyen disilazanos, tales como bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, y bis (trimetilsilil) mida de potasio. Otras bases fuertes las cuales pueden ser usadas incluyen, bases de dialquilamida (tal como diisopropilamida de litio) , hidruros metálicos y alcóxidos metálicos . La generación de una cantidad esteguiométrica de enolato es crítica para optimizar el proceso de sobre generación de enolato que resulta en escasa conversión y material iniciador recuperado, mientras la adición excesiva de base resulta en la producción de productos colaterales dihidroxilados . El uso de monitoreo de reacción, en particular, empleando FTIR, para observar directamente la conversión de la imida iniciadora al enolato correspondiente, soluciona este tema. La observación directa de la generación de anión, permite a la base ser cargada hasta que la señal IR para el material iniciador no declina más, indicando completo consumo del material iniciador. El material iniciador fue entonces incrementadámente cargado hasta que se observó una señal IR lista de material iniciador, indicando que no estuvo presente exceso de base. Esto proporcionó una solución del enolato con un ligero exceso de material iniciador (1% a 3%) . Debido a que el exceso de material iniciador fue más fácil de purgar que los productos colaterales dihidroxilados (las impurezas que resultan cuando estuvo presente el exceso de base) , esta fue entonces la situación preferida. Variaciones en el titulador base, contenido de agua, y calidad de fosfito, fueron automáticamente corregidas debido a que el fosfito se cargó antes de la base. En general, el compuesto enolato de Fórmula III, fue formado in situ y se hizo reaccionar inmediatamente con electrófilo. Sin embargo, la invención incluye compuestos de enol estables, los cuales pueden ser después reactivados. Por ejemplo, acetatos de enol y enolsilanos, son sustratos adecuados para el proceso . Después de la generación del enolato, el aire u oxígeno se roció en la mezcla de reacción, controlando la relación inicial de rociado para mantener la temperatura de la mezcla de reacción menos de -40 °C. El rociado se continuó hasta que la reacción fue completa como se indica por CLAR. Aunque el gas de oxígeno y aire son fuentes preferidas de oxígeno molecular, pueden ser usadas otras fuentes de oxígeno incluyendo, mezclas gaseosas que contienen oxígeno molecular, oxígeno líquido y soluciones que contienen oxígeno líquido. La mezcla fue diluida con un solvente adecuado tal como terc-butiléter metílico (MTBE) , acetato de etilo, o 2-metil-THF, calentada a temperatura ambiente, y neutralizada con 1M de ácido clorhídrico, hasta que el pH fue - de 6.0 a 7.0, preferiblemente 6.5 a 6.9. Otros ácidos pueden ser usados y el pH final puede también ser ajustado con varias bases que incluyen fosfato de sodio. La mezcla de reacción entonces fue dividida, y la capa orgánica separada. Los solventes orgánicos fueron reemplazados por isopropanol, y la solución se enfrió para cristalizar el producto. El producto fue normalmente aislado en 64-90% con más de 95% de pureza. Ocasionalmente, el producto de reacción contiene el material iniciador recuperado, o un producto colateral 6,10-dihidroxilado . En estos casos, uno de los dos procedimientos de cristalización mejoró la pureza. Estos procedimientos se describen en la sección de Modalidades Especificas. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS EJEMPLO 1 6-Hidroxibuspirona Se cargó buspirona (8- [4- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] butil] -8-azaespiro (4.5) -decan-7, 9-diona) (246.5 g, 639.6 mmol) , a un matraz de 12L equipado con un agitador mecánico y una sonda Reac-IR bajo gas inerte. Se cargó tetrahidrofurano (4.383 kg, 60.8 mol, 4.930 L, 20 mL/g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente con homogeneidad. Se agregó trietilfosfito (371.9 g, 2.238 mol, 383.8 mL, 3.5 equivalentes) y la mezcla se dejó enfriar de -68 hasta -75°C. La mezcla fue agitada a esta temperatura por al ¦ menos 10 minutos para dejar estabilizar la señal Reac-IR. Se cargó a la mezcla, 1.0M de bis (trimetilsilil ) amida de sodio en THF (600.4 g, 664.1 mmol, 664.1 mL, 1.00 equivalentes), a tal relación para mantener la temperatura menos de -60°C. Se cargaron pequeñas cantidades de bis (trimetilsilil) amida de sodio a la mezcla, hasta que la señal IR para buspirona alcanzó un mínimo, indicando la completa desprotonación de buspirona. Se cargó entonces a la mezcla de reacción, buspirona adicional en THF (10-20 mL/g) en incrementos menores hasta que la señal IR indicó un 0.5% a 5% de exceso de buspirona. Se roció aire en la mezcla de reacción, controlando la relación inicial de rociado para mantener la temperatura de la mezcla de reacción menos de -60°C. El rociado se continuó hasta que la reacción fue completa como se indica por OIAR. Se agregó terc-butil éter metílico (384.8 g, 4.365 mol, 520.0 mL) , seguido por ácido clorhídrico 1M (1350.8 g, 1.328 mmol, 1328 mL) , y la solución se calentó a temperatura ambiente. El pH se ajustó entre 6.5 y 6.9 usando ácido clorhídrico y Na3P0. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada dos veces con salmuera (542.3 g, 493 mL) . El solvente de la capa orgánica rica, fue entonces reemplazado por alcohol isopropxlico y la solución se enfrió para cristalizar el producto de reacción. Hubo una opción para impregnar con 0.01 a 5% de buspirona a aproximadamente 54 a 56°C. La suspensión cristaliza fue entonces filtrada y la pasta húmeda fue lavada con alcohol isopropílico y secada para proporcionar 6-hidroxibuspirona (220.0 g, 82%), pf 109.5°C.

Alternativamente, el ' producto puede ser cristalizado ya sea por estos dos métodos: (a) concentración y reemplazo de solvente en heptano o hexanos, o (b) reemplazo de solvente en EtOAc y cristalización por la combinación de enfriamiento y adición de heptano o hexanos . EJEMPLO 2 Cristalización de 6-hidroxibuspirona para reducir 6,10- dihidroxibuspirona y buspirona Se formó en suspensión 6-hidroxibuspirona (35.0 g, 90.8 mmol) con anisol (385 mL, 11 mL/g, pueden ser usados 10-15 mL/g) . La mezcla se calentó a 80-100°C y se agitó para obtener una solución clara. La solución entonces se enfrió a 75-85°C antes fueron agregadas impregnaciones de 6,10-dihidroxibuspirona (87.5 mg, 0.25% p, pueden ser usados 0-2% en p) . La mezcla fue entonces enfriada a temperatura ambiente durante 2-6 horas y se agitó durante la noche. La suspensión resultante fue filtrada y lo filtrado se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen inicial. Se agregó entonces heptano (400 mL) durante 1 hora y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión fue filtrada y la pasa de filtro resultante fue lavada con heptano. Después de secar, se obtuvo 23.04 g de 6-hidroxibuspirona (66% de recuperación) . En algunos experimentos, esta recristalización redujo. 6,10-dihidroxibuspirona de ~9% a ~1.5%.

EJEMPLO 3 Cristalización de 6 -hidroxibuspirona para reducir buspirona Se formó en suspensión 6-hidroxibuspirona (220.0 g, 547.9 mmol) con alcohol etílico absoluto o alcohol isopropllico (2.20 L, 10 mL/g, pueden ser usados 10-20 mL/g) , en un matraz de bola de 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico. La mezcla fue calentada de temperatura ambiente para formar una solución (55-70°C) . La solución resultante fue entonces enfriada para formar una suspensión. El sólido se filtró, se lavó y se secó para proporcionar 6-hidroxibuspirona purificada (165.0 g, 75% de recuperación). En algunos experimentos, esta recristalización reduce la buspirona de -3% a -1.4%. EJEMPLO 4 Protocolo alterno para 6-hidroxibuspirona Se disolvió buspirona (350.0 g, 0.908 mol) en THF (6.9 L) en un recipiente de 10L bajo argón. La mezcla se enfrió a -70°C usando un baño de hielo seco/lPA. Se agregó una solución de THF de NaHMDS (0.908 mol, 1.00 equivalentes [0.762 mi, titulada para ser 0.953 M y .0.146 mol, titulada para ser 0.91 ] ) durante 12 minutos, mientras se mantiene la temperatura por debajo de -40°C. Se agregó trietilfosfito (3.18 mol, 3.5 equivalentes) en una porción durante aproximadamente un minuto. La solución se agitó a --60°C por aproximadamente 45 minutos. La solución fue entonces enfriada a -70°C. Se burbujeó oxígeno (pureza ultra alta [UHP] ) en la mezcla de reacción usando un tubo de dispersión de gas . (Nota: el burbujeador y una entrada de Nitrógeno fueron configurados de manera que el nitrógeno pasa a través del recipiente durante la reacción completa) . Un exoterma de aproximadamente 5°C fue observado y la relación de rociado de oxígeno fue controlada para mantener la temperatura por debajo de -64.6°C. La reacción se monitoreó usando CLAR tomando alícuotas, de la mezcla de reacción y enfriándola en la fase móvil orgánica. Cuando el AP del material iniciador no declinó más (AP aproximadamente 2) , la reacción se enfrió rápidamente con HCl (6M, 0.5 L, el pH fue medido por ser aproximadamente de 3 hasta aproximadamente -10 °C) , y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a aproximadamente 2.0 por la adición de NaOH {2N, 40 mL) y la solución se observó por ser turbia y algo heterogénea. El análisis de CLAR indicó 6-hidroxibuspirona (92.6 AP) y buspirona (1.27 AP) . La mezcla fue transferida a un matraz de 3 cuellos enchaquetado de 22L, equipado con un agitador mecánico, adaptador de gas, condensador de reflujo, y termopar. Se agregó agua (650 mL) y la mezcla se calentó. A aproximadamente 35°C, la mezcla llegó a ser homogénea. (Nota: alternativamente, se pueden agregar 2.5 M de HCl en lugar de 6M de HCl y agua para ajustar el pH a 2.0) . La mezcla fue entonces calentada a aproximadamente 58 °C para un total de aproximadamente 30 horas y mantener a temperatura ambiente por aproximadamente 124 horas. Durante el calentamiento, las muestras fueron periódicamente tomadas para análisis de 31P RMN y CLAR (monitoreando para la extensión de hidrólisis de dietilfosfito a HP(O) (OH) (OEt) y análisis de CLAR de 6-hidroxibuspirona) . La solución fue entonces neutralizada a pH de 6.84 por la adición lenta (25 min) de una solución de NaOH/salmuera saturada (3.5 N, 1.0 L [700 mL de 10.0 N NaOH y salmuera saturada agregada hasta que el volumen alcanzó 2.0 L) . Se agregaron MTBE (650 mL) y salmuera saturada (500 mL) para asistir en la división de fase. La capa acuosa (2900 mL) se removió y reservó para análisis y una muestra de la capa orgánica se reservó para análisis también. A la capa orgánica fue agregada salmuera saturada (650 mL) y MTBE (150 mL) y las fases fueron dejadas separarse. La segunda capa acuosa se removió (800 mL) y se reservó para análisis. Las muestras de las fases fueron analizadas vía 31P RMN (monitoreando para contenido de dietilfosfito) y CLAR (monitoreando la cantidad de 6-hidroxibuspirona dentro de una fase dada) . Un reactor de vidrio, cilindrico de 4L, equipado con un agitador mecánico, condensador y termopar (para temperaturas tanto del lote como destilado) , se cargó con 3800 mL de la solución. La destilación se condujo bajo presión reducida (la presión varió de -19.5 a -20 en Hg) , hasta que el volumen fue de aproximadamente 500 mL. La fase orgánica rica en producto restante se agregó y la destilación se resumió, reduciendo el volumen a aproximadamente 1000 mL. Se agregó IPA (2000 mL) y la destilación a presión reducida fue resumida hasta que el volumen se redujo a aproximadamente 1000 mL. Se agregó 1000 mL adicionales de IPA llevando el volumen a aproximadamente 2000 mL (no fue detectable THF via GC y el contenido de agua fue medido por ser 0.13%) . La mezcla se calentó a 75 °C para disolver todos los sólidos y después se subdividió en dos lotes detallados en A y B abajo. Lote A. Aproximadamente 1000 mL fueron transferidos a un recipiente equipado con un agitador magnético y se agregó agua (15 mL, titulación Karl Fischer indicó 3.94% de agua) . Esta solución fue entonces enfriada lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba, y se impregnó con 6-hidroxibuspirona (aproximadamente 20 mg) . La mezcla fue filtrada siete días después en un filtro sinterizado de vidrio de 4-6 micrones y se reservó el licor madre para análisis (740 mL) . El sólido blancuzco fue subsecuentemente lavado con IPA (2 x 260 mL) . El sólido blanco fue succionado en seco por 1 h y después colocado en un horno a 45°C (27 en Hg con una purga de N2 por 69 horas) . Se obtuvo 6-hidroxibuspirona como un sólido blancuzco (166.0 g, pureza = 99 AP, buspirona AP = 0.35, y un producto colateral trans-diol AP = 0.54) .

Lote B. El resto de la solución (contenido de agua 0.13%) se dejó enfriar a temperatura ambiente y se impregnó con 6-hidroxibuspirona (20 mg) a aproximadamente 56°C. La mezcla se filtró siete días después en un filtro sinterizado de vidrio de 4-6 micrones y el reactor se enjuagó (cuatro veces con el licor madre para recuperar todos los sólidos) . El licor madre se reservó para análisis (620 mL) . El sólido blancuzco fue subsecuentemente lavado con IPA (2 x 260 mL) . El sólido blanco .fue succionado en seco por 1 hora y después colocado en un horno a 45 °C (27 en Hg con una purga de N2 por 69 horas) . Se obtuvo 6-hidroxibuspirona como un sólido blancuzco (156.6, ?? = 99, buspirona AP = 0.35, y un producto colateral trans-diol AP = 0.54). EJEMPLO 5 3 -Hidroxigepirona Se cargó Gepirona (4 , 4-dimetil-l- [4- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] butil] -2 , 6-piperidindiona) (10.0 g, 27.8 mmol) , a un matraz de 500 mL equipado con un agitador mecánico y una sonda Reac-IR bajo gas inerte. Se cargó tetrahidrofurano (250 mL, 25 mL/g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta ser homogénea. Se agregó trietilfosfito (28.9 g, 174 mol, 29.8 mL, 6.25 equivalentes) y la mezcla se enfrió de -65 hasta -80 °C. La mezcla fue agitada a esta temperatura por al menos 10 minutos para dejar estabilizar la señal Reac-IR. Se cargó a la mezcla, 1.0M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (27.8 mL, 27.8 mmol, 1.00 equivalentes) a tal relación para mantener la temperatura menos de -60°C. Se cargaron pequeñas cantidades de bis (trimetilsilil) amida de sodio a la mezcla, hasta que la señal IR para buspirona alcanzó un mínimo, indicando la completa desprotonación de gepirona. Se cargó entonces a la mezcla de reacción, gepirona adicional en THF (25 mL/g) en incrementos menores hasta que la señal IR indicó un 3.24% de exceso de gepirona. Se roció aire en la mezcla de reacción, controlando la relación inicial de rociado para mantener la temperatura de la mezcla de reacción menos de -60°C. El rociado se continuó hasta que la reacción fue completa como se indica por CLAR. Se agregó terc-butil éter metílico (40.0 mL) , seguido por ácido clorhídrico 1 (45.0 mL) , y la solución se calentó a temperatura ambiente. El pH (9.48 a 20.6°C), se ajustó entre 6.5 y 6.9 usando ácido clorhídrico y Na3P04 (pH = 6.95 a 22.7°C). Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada dos veces con 25% en peso de salmuera (40.0 mL) . El solvente de la capa orgánica rica, fue entonces reemplazado por alcohol isopropílico y la solución fue enfriada a temperatura ambiente para cristalizar el producto de reacción. La suspensión cristaliza fue entonces filtrada y la pasta húmeda fue lavada dos veces con alcohol isopropílico (15.0 mL) y secada para proporcionar 3-hidroxigepirona (9.32 g, 89%), pf 128°C.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para preparar hidroxiazapironas de
2. Fórmula I , caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6, o R1 y R2 tomados en conjunto son -CH2 (CH2) 0-5CH2-, y n es un número entero de 2 a 5, que comprende hacer reaccionar un compuesto de de Fórmula III ra en donde ?? es un catión de metal álcali o alcalinotérreo con oxigeno molecular en la presencia de un agente reductor para proporcionar un producto de Fórmula I . 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente de oxigeno molecular es aire o gas de oxígeno .
3. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente reductor se selecciona del grupo que consiste triarilfosfitos , triaril y trialquil fosfinas, tiourea, borohidruro de sodio, cloruro de cobre (II) con sulfato de . hierro (II) , cloruro de hierro (III) , isopropóxido de titanio, dimetilsulfuro, dietildisulfuro, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, zinc y ácido acético, y 1-propeno.
4. 4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente reductor es trialquilfosfito
5. 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente reductor es trietilfosfito . 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cx-
6. 6.
7. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 y R2 son metilo y n es 4.
8. 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados en conjunto son ~C¾ (CH2) 0-5CH2- .
9. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 y R2 tomados en conjunto son -CH2CH2CH2CH2- y n es 4. 10. Proceso para preparar hidroxiazapironas de
10. Fórmula I , caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C]_6, o en donde R1 y R2 tomados en conjunto son -CH2 (CH2) 0-5CH2-, y n es un número entero de 2 a 5, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto azapirona de
11. Fórmula II con una base fuerte pará formar un anión enolato imida intermediario de Fórmula III (b) hacer reaccionar el enolato de imida III con oxígeno molecular en la presencia de un agente reductor. 11. Proceso de conformidad . con la reivindicación 10, caracterizado porque la fuente de oxígeno molecular es aire o gas de oxígeno.
12. 12. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la base fuerte se selecciona del grupo que consiste de bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, dialquilamida de litio, dialquilamida de sodio, dialquilamida de potasio, sodamida, alcóxido de litio, alcóxido de sodio, alcóxido de potasio, hidruro de litio,, hidruro de sodio e hidruro de potasio.
13. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base es bis (trimetilsilil) amida de sodio .
14. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la formación del anión enolato de imida III es maximizada por el uso de espectroscopia para monitorear la conversión de II a III.
15. 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la espectroscopia de IR es usada para monitorear la conversión de II a III.
16. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente reductor se selecciona del grupo que consiste triarilfosfitos , triaril y trialquil fosfinas, tiourea, borohidruro de sodio, cloruro de cobre (II) con sulfato de hierro (II) , cloruro de hierro (III) , isopropóxido de titanio, dimetilsulfuro, dietildisulfuro, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, zinc y ácido acético, y 1-propeno.
17. 17. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente reductor es trialquilfosfito (Cx-3) .
18. 18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente reductor es trietilfosfito .
19. 19. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C%-s.
20. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R1 y R2 son metilo y n es 4.
21. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 y R2 tomados en conjunto son -C¾ (CHa) o-5CH2- .
22. 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 y R2 tomados en conjunto son -CH2CH2CH2CH2- y n es 4.